JP2504708B2 - 化学中間体 - Google Patents
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は薬理学的活性を有する新
規ベンゾピラン類の製造に使用する中間体に関するもの
である。
規ベンゾピラン類の製造に使用する中間体に関するもの
である。
【0002】
【発明の概要】すなわち、本発明は、一般式(XI
V),化2
V),化2
【0003】
【化2】 (式中、R1′及びR2′の一方は水素であり、そして
他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、
ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシスル
フィニル、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部
分が1または2個のアルキル基で置換されていてもよい
アミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノ
カルボニル、またはアルキルスルフィニルアミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ
もしくはアルコキシスルホニルアミノ、または末端がア
ルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換さ
れたエチレニル、または−C(アルキル)NOHもしく
は−C(アルキル)NNH2からなる群から選択され、
ここでアルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分
は1〜6個の炭素原子を有しており、R3およびR4の
一方は水素または1〜4個の炭素原子を有するアルキル
であり、他方は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
あるか、あるいはR3及びR4はそれらが結合している
炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子を有するスピロ
アルキルであり、そして置換されたアミノ基、即ちHN
CO(CH 2 ) n+2 L 3 基、はOR 5 基に対してトラ
ンスであり、
他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、
ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシスル
フィニル、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部
分が1または2個のアルキル基で置換されていてもよい
アミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノ
カルボニル、またはアルキルスルフィニルアミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ
もしくはアルコキシスルホニルアミノ、または末端がア
ルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換さ
れたエチレニル、または−C(アルキル)NOHもしく
は−C(アルキル)NNH2からなる群から選択され、
ここでアルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分
は1〜6個の炭素原子を有しており、R3およびR4の
一方は水素または1〜4個の炭素原子を有するアルキル
であり、他方は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
あるか、あるいはR3及びR4はそれらが結合している
炭素と一緒になって3〜6個の炭素原子を有するスピロ
アルキルであり、そして置換されたアミノ基、即ちHN
CO(CH 2 ) n+2 L 3 基、はOR 5 基に対してトラ
ンスであり、
【0004】R5は水素、1〜3個の炭素原子を有する
アルキルまたは1〜8個の炭素原子を有するアシルであ
り、そしてnは1または2であり、L 3 はクロルであ
る)で表される化合物を提供するものである。本発明に
おいて、血圧降下活性を有するベンゾピラン類が見出さ
れた。この化合物はベンゾピランを4位で置換している
窒素含有環上にオキソ基が存在することを特徴とする。
従って、本発明は、式(I),化3
アルキルまたは1〜8個の炭素原子を有するアシルであ
り、そしてnは1または2であり、L 3 はクロルであ
る)で表される化合物を提供するものである。本発明に
おいて、血圧降下活性を有するベンゾピラン類が見出さ
れた。この化合物はベンゾピランを4位で置換している
窒素含有環上にオキソ基が存在することを特徴とする。
従って、本発明は、式(I),化3
【0005】
【化3】 (式中、R1及びR2の一方は水素であり、他方はアル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノまたはアミノ部分が1または
2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボニ
ル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレニ
ル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C(アル
キル)NNH 2 からなる群から選択され、ここでアルキ
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜6個の
炭素原子を有し、R3およびR4の一方は水素または1
〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は1〜
4個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはR
3及びR4はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って3〜6個の炭素原子を有するスピロアルキルであ
り、R5は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル
または1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そし
てnは1または2であり、ラクタム基はOR5基に対し
てトランスである)
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
ボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シ
アノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、
アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノまたはアミノ部分が1または
2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルフ
ィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボニル、
またはアルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノまたはアルコ
キシスルホニルアミノ、または末端がアルキルカルボニ
ル、ニトロもしくはシアノにより置換されたエチレニ
ル、または−C(アルキル)NOHもしくは−C(アル
キル)NNH 2 からなる群から選択され、ここでアルキ
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は1〜6個の
炭素原子を有し、R3およびR4の一方は水素または1
〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は1〜
4個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいはR
3及びR4はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って3〜6個の炭素原子を有するスピロアルキルであ
り、R5は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル
または1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そし
てnは1または2であり、ラクタム基はOR5基に対し
てトランスである)
【0006】で表される化合物を製造するための中間体
を提供する。R1及びR2の一方は水素であるときの他
方は好ましくはアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシ
メチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
る。
を提供する。R1及びR2の一方は水素であるときの他
方は好ましくはアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシ
メチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
る。
【0007】R1及びR2のうち他方に関して、アルキ
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は好ましくは
メチルまたはエチルである。
ル基またはアルキル含有基のアルキル部分は好ましくは
メチルまたはエチルである。
【0008】R3及びR4は好ましくはいずれも1〜4
個の炭素原子を有するアルキルである。特に、それらは
いずれもメチルまたはエチルであり、好ましくはいずれ
もメチルである。
個の炭素原子を有するアルキルである。特に、それらは
いずれもメチルまたはエチルであり、好ましくはいずれ
もメチルである。
【0009】R5がアルキルであるとき、その好ましい
例にはメチル、エチル及びn−プロピルが含まれ、その
うちメチルが最も好ましい。R5がアシルであるとき、
好ましい一群は非置換カルボキシル系アシル、例えば、
脂肪族アシルまたはベンゾイルである。しかしながら、
R5は好ましくは水素である。
例にはメチル、エチル及びn−プロピルが含まれ、その
うちメチルが最も好ましい。R5がアシルであるとき、
好ましい一群は非置換カルボキシル系アシル、例えば、
脂肪族アシルまたはベンゾイルである。しかしながら、
R5は好ましくは水素である。
【0010】式中(I)に包含されるのは下記式(I
I),化4、で表される;下位概念の一群の好ましい化
合物である。
I),化4、で表される;下位概念の一群の好ましい化
合物である。
【0011】
【化4】
【0012】式中、R1及びR2の一方は水素であり、
そして他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメ
チル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され、ア
ルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分がメチル
またはエチルであり、そしてnは1または2である。
そして他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメ
チル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され、ア
ルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分がメチル
またはエチルであり、そしてnは1または2である。
【0013】式(II)で表され、式中、R1及びR2
の一方が水素であり、そして他方がニトロまたはシアノ
である化合物が大いに好ましい。更に、式(II)で表
され、R2が水素であり、そしてR1が上記で定義した
置換基の一員である化合物が好ましい。結果として、最
も好ましい化合物は、R1がニトロまたはシアノであ
り、そしてR2が水素であるものである。
の一方が水素であり、そして他方がニトロまたはシアノ
である化合物が大いに好ましい。更に、式(II)で表
され、R2が水素であり、そしてR1が上記で定義した
置換基の一員である化合物が好ましい。結果として、最
も好ましい化合物は、R1がニトロまたはシアノであ
り、そしてR2が水素であるものである。
【0014】式(I)及び(II)で表される化合物は
ピペリドン置換基(n=2のとき)及びピロリドン置換
基(n=1のとき)の両者を包含する。
ピペリドン置換基(n=2のとき)及びピロリドン置換
基(n=1のとき)の両者を包含する。
【0015】式(I)及び(II)で表される化合物は
実質的に純粋な形態をしているのが好ましい。式(I)
で表される化合物の製造方法を説明する。この方法は式
(III),化5
実質的に純粋な形態をしているのが好ましい。式(I)
で表される化合物の製造方法を説明する。この方法は式
(III),化5
【0016】
【化5】 (式中、R1′及びR2′の一方は水素であり、そして
他方はR1及びR2の他方について上記で定義した置換
基からなる群の一員またはそれに転換されうる基または
原子であり、R3〜R5及びnは上記と同一の意義を有
し、L1は離脱基であり、また置換されたアミノ基はO
R5基に対してトランスである)
他方はR1及びR2の他方について上記で定義した置換
基からなる群の一員またはそれに転換されうる基または
原子であり、R3〜R5及びnは上記と同一の意義を有
し、L1は離脱基であり、また置換されたアミノ基はO
R5基に対してトランスである)
【0017】で表される化合物またはR5が水素のとき
その金属塩を閉環し、R1′及びR2′の一方が水素に
転換されうる基または原子であるとき、この基または原
子を水素に転換し、R1′及びR2′の他方がR1及び
R2の他方について上記で定義した置換基に転換されう
る基または原子を定義した置換基の群の一員に転換し、
そしてR5が式(I)で表される化合物において水素で
あるとき、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するア
ルキル化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化
剤によりアルキル化またはアシル化することを含む。
その金属塩を閉環し、R1′及びR2′の一方が水素に
転換されうる基または原子であるとき、この基または原
子を水素に転換し、R1′及びR2′の他方がR1及び
R2の他方について上記で定義した置換基に転換されう
る基または原子を定義した置換基の群の一員に転換し、
そしてR5が式(I)で表される化合物において水素で
あるとき、所望ならば、1〜3個の炭素原子を有するア
ルキル化剤または1〜8個の炭素原子を有するアシル化
剤によりアルキル化またはアシル化することを含む。
【0018】離脱基L1は二級アミノ親核基により置換
されうる基である。このような基の好ましい例にはヒド
ロキシ及び特にC1−4アルコキシ、例えば、エトキシ
が含まれる。
されうる基である。このような基の好ましい例にはヒド
ロキシ及び特にC1−4アルコキシ、例えば、エトキシ
が含まれる。
【0019】閉環は通常式(III)で表される化合物
を不活性溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で
還流加熱することにより行う。
を不活性溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で
還流加熱することにより行う。
【0020】式(III)で表される化合物の金属塩を
用いる場合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、
金属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜなら
ば、特に、これにより離脱副反応が避けられるからであ
る。
用いる場合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、
金属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜなら
ば、特に、これにより離脱副反応が避けられるからであ
る。
【0021】R1及びR2の一方が水素であるとき、他
方の芳香族基または原子をR1及びR2の他方について
上で定義した基の群の一員に転換することが一般に知ら
れている。例えば、この反応を行うとき、いかなる非置
換末端アミノ部分も、例えば、R1及びR2の他方がア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニルであるような場合、保護剤で保護するのが好まし
い。保護剤の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含
まれる。
方の芳香族基または原子をR1及びR2の他方について
上で定義した基の群の一員に転換することが一般に知ら
れている。例えば、この反応を行うとき、いかなる非置
換末端アミノ部分も、例えば、R1及びR2の他方がア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニルであるような場合、保護剤で保護するのが好まし
い。保護剤の例にはアシル基、例えば、アセチル基が含
まれる。
【0022】非置換末端アミノ部分の保護は式(II
I)で表され、式中、R1′及びR2′の一方が水素で
あり、そして他方がアミノスルフィニル、アミノスルホ
ニルまたはアミノカルボニルである化合物を、例えば、
塩化アシルと反応させることにより行う。アシル保護剤
の閉環反応後塩基加水分解により行う。
I)で表され、式中、R1′及びR2′の一方が水素で
あり、そして他方がアミノスルフィニル、アミノスルホ
ニルまたはアミノカルボニルである化合物を、例えば、
塩化アシルと反応させることにより行う。アシル保護剤
の閉環反応後塩基加水分解により行う。
【0023】R1及びR2の一方が水素に転換されうる
基または原子であるとき、他方の芳香族基または原子を
R1及びR2の他方について上記で定義した基の群の一
員に転換することも一般によく知られている。例えば、
水素原子は、式(III)で表され、式中、R1′及び
R2′の一方が水素であり、そして他方がアセトアミド
である化合物を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物
を加水分解し、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換
し、最後にそれを分解することにより、ニトロ基に置換
でき、かくして、式(I)で表され、式中、R1及びR
2の一方が水素であり、そして他方がニトロである化合
物が得られる。
基または原子であるとき、他方の芳香族基または原子を
R1及びR2の他方について上記で定義した基の群の一
員に転換することも一般によく知られている。例えば、
水素原子は、式(III)で表され、式中、R1′及び
R2′の一方が水素であり、そして他方がアセトアミド
である化合物を公知の方法でニトロ化し、次いで化合物
を加水分解し、得られたアミンをジアゾニウム塩に転換
し、最後にそれを分解することにより、ニトロ基に置換
でき、かくして、式(I)で表され、式中、R1及びR
2の一方が水素であり、そして他方がニトロである化合
物が得られる。
【0024】しかしながら、上述したように、いかなる
転換も始めの方の段階で行うのが好ましい。
転換も始めの方の段階で行うのが好ましい。
【0025】好ましくは、アルキル化剤はヨウ化アルキ
ルであり、反応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で
塩基、例えば、カリウムt−ブトキシドの存在下で行
う。
ルであり、反応は不活性溶媒、例えば、トルエン、中で
塩基、例えば、カリウムt−ブトキシドの存在下で行
う。
【0026】好ましくは、アシル化剤はカルボン酸また
はその誘導体、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキ
シル系溶媒中で、縮合促進剤、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で行う。式(III)で表さ
れる化合物は式(IV),化6
はその誘導体、例えば無水物であり、反応は非ヒドロキ
シル系溶媒中で、縮合促進剤、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で行う。式(III)で表さ
れる化合物は式(IV),化6
【0027】
【化6】
【0028】(式中、R1′及びR2′及びR3及びR
4は上記と同一の意義を有する)で表される化合物を式
(V),化7
4は上記と同一の意義を有する)で表される化合物を式
(V),化7
【0029】
【化7】 (式中、n及びL1は上記と同一の意義を有する)
【0030】で表される化合物を反応させることにより
製造できる。反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温
で行う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールでよい。
製造できる。反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温
で行う。溶媒はアルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールでよい。
【0031】L1がヒドロキシルであるとき、反応は、
還流エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよく
進行する。L1がC1−4アルコキシであるとき、反応
は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で
行う。
還流エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行うとよく
進行する。L1がC1−4アルコキシであるとき、反応
は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウムの存在下で
行う。
【0032】条件によっては、式(III)で表される
化合物は自ら閉環して式(I)で表される化合物を形成
する。式(IV)で表される化合物は、式(VI),化
8
化合物は自ら閉環して式(I)で表される化合物を形成
する。式(IV)で表される化合物は、式(VI),化
8
【0033】
【化8】
【0034】(式中、R1′及びR2′及びR3及びR
4は上記と同一の意義を有し、そしてヒドロキシル基は
ブロム基に対してトランスである)で表される化合物を
塩基、例えば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキ
サン溶液中で反応させることにより、好ましくは現場
で、生成される。あるいは、式(III)で表される化
合物は式(VII),化9
4は上記と同一の意義を有し、そしてヒドロキシル基は
ブロム基に対してトランスである)で表される化合物を
塩基、例えば、水酸化カリウムとエーテルまたはジオキ
サン溶液中で反応させることにより、好ましくは現場
で、生成される。あるいは、式(III)で表される化
合物は式(VII),化9
【0035】
【化9】 (式中、R1′.R2′,R3及びR4は上記と同一の
意義を有しそしてアミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである)で表される新規化合物を式(VII
I),化10
意義を有しそしてアミノ基はヒドロキシル基に対してト
ランスである)で表される新規化合物を式(VII
I),化10
【0036】
【化10】
【0037】(式中、n及びL1は上記と同一の意義を
有し、そしてL2は離脱基である)で表される化合物と
反応させることにより製造できる。
有し、そしてL2は離脱基である)で表される化合物と
反応させることにより製造できる。
【0038】離脱基、L 2 は第一アミノ親核基により置
換されうる基である。このような基の好ましい例にはハ
ロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれる。
換されうる基である。このような基の好ましい例にはハ
ロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれる。
【0039】式(VII)で表される化合物は式(I
V)で表される化合物をエタノール性水酸化アンモニウ
ム溶液と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式(IX),化11
V)で表される化合物をエタノール性水酸化アンモニウ
ム溶液と反応させることにより製造できる。あるいは、
それらは式(IX),化11
【0040】
【化11】 (式中、R1′,R2′,R3及びR4は上記と同一の
意義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基に対して
トランスである)
意義を有し、そしてアジド基はヒドロキシル基に対して
トランスである)
【0041】で表される化合物を亜鉛及び塩酸で還元す
ることにより製造できる。そして、この式(IX)で表
される化合物は式(IV)で表される化合物からアジ化
ナトリウムと、硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造できる。
ることにより製造できる。そして、この式(IX)で表
される化合物は式(IV)で表される化合物からアジ化
ナトリウムと、硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホル
ムアミド中で反応させることにより製造できる。
【0042】更に別の式(I)で表される化合物の製造
方法を説明する。これは本発明の式(XIV),化12
方法を説明する。これは本発明の式(XIV),化12
【0043】
【化12】 (式中、R1′,R2′,R3〜R5及びnは上記と同
一の意義を有し、L3は、離脱基であり、そして、置換
されたアミノ基はOR5基に対してトランスである)
一の意義を有し、L3は、離脱基であり、そして、置換
されたアミノ基はOR5基に対してトランスである)
【0044】で表される化合物を閉環し、R1′及びR
2′の一方が水素に転換されうる基または原子であると
き、この基または原子を水素に転換し、R1′及び
R2′の他方がR1及びR2の他方について上で定義し
た置換基からなる群の一員に転換されうる基または原子
であるとき、この基または原子を定義した置換基からな
る群の一員に転換し、そして、R5は式(I)で表され
る化合物において水素であるとき、所望ならば、1〜3
個の炭素原子を有するアルキル化剤または1〜3個の炭
素原子を有するアシル化剤によりアルキル化またはアシ
ル化することを含む。
2′の一方が水素に転換されうる基または原子であると
き、この基または原子を水素に転換し、R1′及び
R2′の他方がR1及びR2の他方について上で定義し
た置換基からなる群の一員に転換されうる基または原子
であるとき、この基または原子を定義した置換基からな
る群の一員に転換し、そして、R5は式(I)で表され
る化合物において水素であるとき、所望ならば、1〜3
個の炭素原子を有するアルキル化剤または1〜3個の炭
素原子を有するアシル化剤によりアルキル化またはアシ
ル化することを含む。
【0045】離脱基L3はカルボニル官能基に隣接した
二級アミノ親核基により置換されうる基である。好まし
い例はクロルである。閉環反応は好ましくはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナト
リウム、の存在下で行う。
二級アミノ親核基により置換されうる基である。好まし
い例はクロルである。閉環反応は好ましくはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナト
リウム、の存在下で行う。
【0046】本発明の式(XIV)で表される化合物は
式(VII)で表される化合物を式(XV),化13
式(VII)で表される化合物を式(XV),化13
【0047】
【化13】 (式中、L3及びnは上記と同一の意義を有し、そして
L4は離脱基である)
L4は離脱基である)
【0048】で表される化合物と反応させ、そして、所
望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアルキル化剤ま
たは1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤でアルキル
化またはアシル化することにより製造できる。離脱基、
L4は、カルボニル官能基に隣接しているとき、一級ア
ミノ親核基で置換されうる基である。
望ならば、1〜3個の炭素原子を有するアルキル化剤ま
たは1〜8個の炭素原子を有するアシル化剤でアルキル
化またはアシル化することにより製造できる。離脱基、
L4は、カルボニル官能基に隣接しているとき、一級ア
ミノ親核基で置換されうる基である。
【0049】反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは
塩化メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウ
ム水溶液の存在下で行う。
塩化メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウ
ム水溶液の存在下で行う。
【0050】式(IV)で表されるエポキシドとの反応
においては、トランス異性体が特異的に形成される。
においては、トランス異性体が特異的に形成される。
【0051】式(IV)で表される化合物は公知の方法
に従って、例えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従
って次の表1のように製造できる。
に従って、例えば、前記の米国特許や欧州特許公告に従
って次の表1のように製造できる。
【0052】
【表1】
【0053】(a)室温、NaOH/40%水酸化ベン
ジルトリメチルアンモニウム、メタノール中、 (b)0−ジクロルベンゼン (c)N−ブロムスクシンイミド/ジメチルスルホキシ
ド/水 (d)四塩化炭素中臭素、及び (e)アセトン/水
ジルトリメチルアンモニウム、メタノール中、 (b)0−ジクロルベンゼン (c)N−ブロムスクシンイミド/ジメチルスルホキシ
ド/水 (d)四塩化炭素中臭素、及び (e)アセトン/水
【0054】上記の方法は、環形成に2個の位置が使用
できるため、反応(b)においては化合物の混合物を製
造しうる。従って、いかなる望ましくない化合物も反応
(c)または(d)の前に、例えば、クロマトグラフィ
ーにより除去するのがよい。
できるため、反応(b)においては化合物の混合物を製
造しうる。従って、いかなる望ましくない化合物も反応
(c)または(d)の前に、例えば、クロマトグラフィ
ーにより除去するのがよい。
【0055】基または原子の水素への転換、あるいは基
または原子の、R1及びR2の他方について定義した置
換基からなる群の一員への転換を、式(III)で表さ
れる化合物の閉環後に行う代わりに、このような転換は
より早い段階で、好ましくは反応(b)後に生成したク
ロメンに対して、行うのが非常に好ましい。すなわち、
本発明方法においてはR1′及びR2′が各々R1及び
R2であるのが好ましい。
または原子の、R1及びR2の他方について定義した置
換基からなる群の一員への転換を、式(III)で表さ
れる化合物の閉環後に行う代わりに、このような転換は
より早い段階で、好ましくは反応(b)後に生成したク
ロメンに対して、行うのが非常に好ましい。すなわち、
本発明方法においてはR1′及びR2′が各々R1及び
R2であるのが好ましい。
【0056】前述したように、式(I)で表される化合
物は光学的活性形態として存在し、式(I)で表される
化合物の製造方法はこのような形態の混合物を製造す
る。個々の異性体は不斉相を用いるクロマトグラフィー
により互いに分離できる。あるいは、非対称合成ならば
個々の形態への経路を与えるであろう。
物は光学的活性形態として存在し、式(I)で表される
化合物の製造方法はこのような形態の混合物を製造す
る。個々の異性体は不斉相を用いるクロマトグラフィー
により互いに分離できる。あるいは、非対称合成ならば
個々の形態への経路を与えるであろう。
【0057】式(I)で表される化合物が実質的に純粋
な形態で単離されるのが好ましい。
な形態で単離されるのが好ましい。
【0058】本発明の式(XIV)で表される化合物は
式(I)で表される化合物の中間体である。
式(I)で表される化合物の中間体である。
【0059】上述したように、式(I)で表される化合
物及び特に式(II)で表されるものは血圧降下活性を
有することが見出された。従って、これらは高血圧の治
療における医薬として潜在的に有用である。
物及び特に式(II)で表されるものは血圧降下活性を
有することが見出された。従って、これらは高血圧の治
療における医薬として潜在的に有用である。
【0060】以下、実施例により式(I)で表される化
合物の中間体である本発明化合物の製造を、そして参考
例により式(I)で表される化合物の製造を説明する。
合物の中間体である本発明化合物の製造を、そして参考
例により式(I)で表される化合物の製造を説明する。
【0061】参考例16−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕−ピラン
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕−ピラン
【0062】4−シアノフェノール(19.60g)、
水酸化ナトリウム(9.90g)、40%水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムのメタノール中溶液(34.
50g)及び3−メチル−3−クロルブチン(25.5
0g)を水(150ml)及びジクロルメタン(150
ml)中で室温で5.5日間攪拌した。層分離後、水性
相をクロロホルムで2回抽出し、合わせた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテル中に
取り、10%水酸化ナトリウム溶液で3回、次いで水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶
媒を除去することによりIR(薄膜)で2100,22
20及び3290cm−1に吸収を有する粘性液体を得
た。この液体(20.91g)をO−ジクロルベンゼン
(40ml)中で還流温度で窒素雰囲気中で1.5時間
加熱した。溶媒を蒸留し、110〜114℃/0.02
mmHgで沸騰する画分(16.57g)を集めた。こ
れは放置しておくと、2230cm−1にIR吸収を有
する沸融点固体を形成した。
水酸化ナトリウム(9.90g)、40%水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムのメタノール中溶液(34.
50g)及び3−メチル−3−クロルブチン(25.5
0g)を水(150ml)及びジクロルメタン(150
ml)中で室温で5.5日間攪拌した。層分離後、水性
相をクロロホルムで2回抽出し、合わせた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテル中に
取り、10%水酸化ナトリウム溶液で3回、次いで水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶
媒を除去することによりIR(薄膜)で2100,22
20及び3290cm−1に吸収を有する粘性液体を得
た。この液体(20.91g)をO−ジクロルベンゼン
(40ml)中で還流温度で窒素雰囲気中で1.5時間
加熱した。溶媒を蒸留し、110〜114℃/0.02
mmHgで沸騰する画分(16.57g)を集めた。こ
れは放置しておくと、2230cm−1にIR吸収を有
する沸融点固体を形成した。
【0063】(M.Harfenist and E.
Thcm,,J.Org.Chem.,841(197
2).引用融点36〜37℃参照)。
Thcm,,J.Org.Chem.,841(197
2).引用融点36〜37℃参照)。
【0064】この6−シアノクロメン(16.50g)
を水(3.24ml)を含有するジメチルスルホキシド
(150ml)に溶解し、これに強攪拌冷却下でN−ブ
ロムスクシンイミド(31.90g)を添加し、次いで
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア
セトン(300ml)及び水(100ml)中で5時間
沸騰させることにより存在する少量の3,4−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより6−シ
アノ−トランス−3−ブロム−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−4−オール
を白色固体(24.37g)として得た。少量試料は、
60〜80℃石油エーテルから再結晶して、128〜1
28.5℃の融点を有していた。
を水(3.24ml)を含有するジメチルスルホキシド
(150ml)に溶解し、これに強攪拌冷却下でN−ブ
ロムスクシンイミド(31.90g)を添加し、次いで
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物をア
セトン(300ml)及び水(100ml)中で5時間
沸騰させることにより存在する少量の3,4−ジブロミ
ドを加水分解した。溶媒を蒸発させることにより6−シ
アノ−トランス−3−ブロム−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−4−オール
を白色固体(24.37g)として得た。少量試料は、
60〜80℃石油エーテルから再結晶して、128〜1
28.5℃の融点を有していた。
【0065】Nmr(CDCl3)δ1.43(3
H),1.62(3H),7.48(1H,交換可
能),4.07(1H,d,J=9),4.87(1
H,d,J=9),6.80(1H,d,J=8),
7.43(1H,q,J=8,2),7.78(1H,
d,J=2)。元素分析C12H12NO2Brの理論
値:C,52.07;H,4.26;N,4.96;B
r,28.37実験値:C,50.95;H,4.3
8;N,5.03;Br,28.39%
H),1.62(3H),7.48(1H,交換可
能),4.07(1H,d,J=9),4.87(1
H,d,J=9),6.80(1H,d,J=8),
7.43(1H,q,J=8,2),7.78(1H,
d,J=2)。元素分析C12H12NO2Brの理論
値:C,52.07;H,4.26;N,4.96;B
r,28.37実験値:C,50.95;H,4.3
8;N,5.03;Br,28.39%
【0066】このブロムヒドリン(24.30g)を水
(250ml)及びジオキサン(200ml)中で水酸
化ナトリウムペレット(5.00g)と共に室温で3時
間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去
することにより6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピ
ラン(16.02g)をIRにおいて2230cm−1
に吸収を有するガム状物質として得た。
(250ml)及びジオキサン(200ml)中で水酸
化ナトリウムペレット(5.00g)と共に室温で3時
間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除去
することにより6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピ
ラン(16.02g)をIRにおいて2230cm−1
に吸収を有するガム状物質として得た。
【0067】Nmr(CCl4)δ1.26(3H),
1.54(3H),3.40及び3.80(各々1H,
d,J=4),6.77(1H,d,J=8),7.4
3(1H,q,J=8,2),7.58(1H,d,J
=2)。
1.54(3H),3.40及び3.80(各々1H,
d,J=4),6.77(1H,d,J=8),7.4
3(1H,q,J=8,2),7.58(1H,d,J
=2)。
【0068】参考例26−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−アミノ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−
オール
ランス−4−アミノ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−
オール
【0069】表題化合物は、6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシー2H−ベ
ンゾ〔b〕ピランを水酸化アンモニウムのエタノール溶
液を室温で薄膜クロマトグラフィーが出発エポキシドの
消費を示すまで攪拌することにより製造した。
ドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシー2H−ベ
ンゾ〔b〕ピランを水酸化アンモニウムのエタノール溶
液を室温で薄膜クロマトグラフィーが出発エポキシドの
消費を示すまで攪拌することにより製造した。
【0070】実施例1 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(1−ケト−4−クロルブチルアミノ)−
2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
ランス−4−(1−ケト−4−クロルブチルアミノ)−
2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0071】参考例2で得たアミノクロマノール(1.
40g)を、水酸化ナトリウムペレット(0.26g)
を含有するクロロホルム(20ml)及び水(10m
l)中で室温で攪拌した。4−クロロブチリルクロリド
(0.72ml)を添加し、反応物を0.5時間強攪拌
した。層を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色固体として得た。
40g)を、水酸化ナトリウムペレット(0.26g)
を含有するクロロホルム(20ml)及び水(10m
l)中で室温で攪拌した。4−クロロブチリルクロリド
(0.72ml)を添加し、反応物を0.5時間強攪拌
した。層を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色固体として得た。
【0072】参考例3 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(4,4−ジエトキシブチルアミノ)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
ランス−4−(4,4−ジエトキシブチルアミノ)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0073】6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラ
ン(200mg)及び4−アミノブチルアルデヒドジエ
チルアセタール(200mg)を100℃に1.5時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタ
ールを薄黄色油状物質(291mg)として得た。
ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラ
ン(200mg)及び4−アミノブチルアルデヒドジエ
チルアセタール(200mg)を100℃に1.5時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成された。
冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、アミノアセタ
ールを薄黄色油状物質(291mg)として得た。
【0074】参考例4 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−
2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
ランス−4−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−
2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0075】参考例3にて製造した油状アセタールをジ
オキサン(2ml)に溶解し、2.5MHCl(1m
l)で処理した。30分後、反応物をエーテルで希釈
し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
オキサン(2ml)に溶解し、2.5MHCl(1m
l)で処理した。30分後、反応物をエーテルで希釈
し、炭酸ナトリウム溶液で中和した。
【0076】二相を分離し、水性相を更にエーテルで抽
出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。有機相を濾過し、Kieselgel
60(10g)に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−トリ
エチルアミン(10:20:2)で溶離した。表題化合
物を含有する3画分(合計128mg)を得た。TLC
(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミ
ン(10:20:2)は各画分中に様々な量の2種の位
置異性体の存在を示した。
出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。有機相を濾過し、Kieselgel
60(10g)に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−トリ
エチルアミン(10:20:2)で溶離した。表題化合
物を含有する3画分(合計128mg)を得た。TLC
(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミ
ン(10:20:2)は各画分中に様々な量の2種の位
置異性体の存在を示した。
【0077】IR(KBrデイスク)3画分共に345
0,2230cm−1・マススペクトル(イソブタン及
びアンモニウムC.I.)は3画分いずれの場合もm/
e271(MH+−H2O)を示した。
0,2230cm−1・マススペクトル(イソブタン及
びアンモニウムC.I.)は3画分いずれの場合もm/
e271(MH+−H2O)を示した。
【0078】参考例5 6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3,4−
エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン
エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン
【0079】p−ニトロフェノール(49.3g)、3
−ブロムブト−1−イン(39.0g)、炭酸カリウム
(66g)及びヨウ化カリウム(3.1g)を窒素雰囲
気中で20時間加熱撹拌した。混合物を冷却し、濾過
し、蒸発させ、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリ
ウム溶液(10%)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過及び蒸発によりフェノキシブチンを黄色油
状物質(39.03g)として得た。
−ブロムブト−1−イン(39.0g)、炭酸カリウム
(66g)及びヨウ化カリウム(3.1g)を窒素雰囲
気中で20時間加熱撹拌した。混合物を冷却し、濾過
し、蒸発させ、残渣をエーテル中に取り、水酸化ナトリ
ウム溶液(10%)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過及び蒸発によりフェノキシブチンを黄色油
状物質(39.03g)として得た。
【0080】この粗製フェノキシブチン(30g)をO
−ジクロルベンゼン(1リットル)中で窒素雰囲気中で
24時間加熱した。溶媒を除去し、60〜80℃石油エ
ーテルから再結晶することにより2−メチル−6−ニト
ロクロメンを油状固体で得た。ニトロクロメン(6.1
0g)を、水(1.12ml)を含有するジメチルスル
ホキシド(50ml)に溶解し、N−ブロムスクシンイ
ミド(11.40g)を1回で添加し、強攪拌すること
により処理した。0.5時間後、反応混合物を水(50
0ml)に注加し、酢酸エチルで抽出することにより、
ブロムヒドリン(7.4g)を粘着性固体として得た。
酢酸エチル−石油−エーテルから再結晶することにより
融点159℃の試料を得た。ブロムヒドリン(2.27
g)をエーテル(500ml)中で水酸化カリウムペレ
ット(2.2g)と共に48時間攪拌した。濾過によ
り、3,4−エポキシ−2−メチルクロマンを黄色結晶
性固体(1.05g)として得た。
−ジクロルベンゼン(1リットル)中で窒素雰囲気中で
24時間加熱した。溶媒を除去し、60〜80℃石油エ
ーテルから再結晶することにより2−メチル−6−ニト
ロクロメンを油状固体で得た。ニトロクロメン(6.1
0g)を、水(1.12ml)を含有するジメチルスル
ホキシド(50ml)に溶解し、N−ブロムスクシンイ
ミド(11.40g)を1回で添加し、強攪拌すること
により処理した。0.5時間後、反応混合物を水(50
0ml)に注加し、酢酸エチルで抽出することにより、
ブロムヒドリン(7.4g)を粘着性固体として得た。
酢酸エチル−石油−エーテルから再結晶することにより
融点159℃の試料を得た。ブロムヒドリン(2.27
g)をエーテル(500ml)中で水酸化カリウムペレ
ット(2.2g)と共に48時間攪拌した。濾過によ
り、3,4−エポキシ−2−メチルクロマンを黄色結晶
性固体(1.05g)として得た。
【0081】参考例6 6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2−メチル−トランス
−4−(エトキシカルボニルプロピルアミノ)−2H−
ベンゾ〔b〕−ピラン−3−オール
−4−(エトキシカルボニルプロピルアミノ)−2H−
ベンゾ〔b〕−ピラン−3−オール
【0082】参考例5のエポキシド(1.03g)を4
−アミノ酪酸エチル塩酸塩(0.84g)及び水酸化ナ
トリウムペレット(0.20g)と共にエタノール(5
0ml)中で10時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロ
マトグラフィーによる精製によりガム状物質(1.10
g)を得、これを2N塩酸に溶解し、酢酸エチルで3回
抽出した。水性相を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま参考例8
において使用した。
−アミノ酪酸エチル塩酸塩(0.84g)及び水酸化ナ
トリウムペレット(0.20g)と共にエタノール(5
0ml)中で10時間沸騰させた。濾過、蒸発及びクロ
マトグラフィーによる精製によりガム状物質(1.10
g)を得、これを2N塩酸に溶解し、酢酸エチルで3回
抽出した。水性相を塩基性化し、酢酸エチルで抽出する
ことにより粗製エーテルを得、これをそのまま参考例8
において使用した。
【0083】参考例7 7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(3−カルベトキシプロピルアミノ)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
ランス−4−(3−カルベトキシプロピルアミノ)−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール
【0084】7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラ
ン(0.48g、この製造は英国特許第1,548,2
11号の実施例1に記載されている)、4−アミノ酢酸
エチル塩酸塩(0.34g)及び水酸化ナトリウムペレ
ット(0.08g)をエタノール(50ml)中で12
時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロンクロマト
グラフィー(2mmシリカゲルHF254.ペンタン−
酢酸エチルで勾配溶離)により、エポキシド(0.20
g)を回収し、かつトランス−4−(3−カルベトキシ
プロピルアミノ)−7−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール(0.21g)を
ガム状物質を得、これをそのままで参考例9において使
用した。
ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラ
ン(0.48g、この製造は英国特許第1,548,2
11号の実施例1に記載されている)、4−アミノ酢酸
エチル塩酸塩(0.34g)及び水酸化ナトリウムペレ
ット(0.08g)をエタノール(50ml)中で12
時間還流した。濾過、蒸発及びクロマトトロンクロマト
グラフィー(2mmシリカゲルHF254.ペンタン−
酢酸エチルで勾配溶離)により、エポキシド(0.20
g)を回収し、かつトランス−4−(3−カルベトキシ
プロピルアミノ)−7−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール(0.21g)を
ガム状物質を得、これをそのままで参考例9において使
用した。
【0085】参考例8 6−クロル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−3−ブロム−4−ヒドロキシ−2H−ベンゾ
〔b〕ピラン
ランス−3−ブロム−4−ヒドロキシ−2H−ベンゾ
〔b〕ピラン
【0086】表題化合物は参考例1の3−プロム−4−
ヒドロキシ化合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固
体を得た。
ヒドロキシ化合物の製造と同様に製造し、粗製結晶性固
体を得た。
【0087】NMR(CDCl3):δ1.35(3
H,s),1.53(3H,s),3.22(1H,
m),4.00(1H,d,J=9Hz),4.77
(1H,d,J=9Hz),6.51(1H,d,J=
8Hz),7.03(1H,q,J=8,2Hz),
7.30(1H,狭いm)。
H,s),1.53(3H,s),3.22(1H,
m),4.00(1H,d,J=9Hz),4.77
(1H,d,J=9Hz),6.51(1H,d,J=
8Hz),7.03(1H,q,J=8,2Hz),
7.30(1H,狭いm)。
【0088】参考例9 6−クロル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン
3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕ピラン
【0089】参考例8の粗製結晶性固体(10.27
g)をジメチルスルホキシド(50ml)に溶解し、水
素化ナトリウム(1.06g,油中80%分散液)で1
時間攪拌した。得られた物質はこのままで式(I)で表
される化合物の製造に直ちに使用した。
g)をジメチルスルホキシド(50ml)に溶解し、水
素化ナトリウム(1.06g,油中80%分散液)で1
時間攪拌した。得られた物質はこのままで式(I)で表
される化合物の製造に直ちに使用した。
【0090】参考例10 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ−〔b〕−ピラン−3−オール,式(E1),
化13
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ−〔b〕−ピラン−3−オール,式(E1),
化13
【0091】
【化13】
【0092】参考例10において製造した6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキ
シ−2H−ベンゾ−〔b〕−ピラン(0.50g)、4
−アミノ酪酸(1.25g)及び炭酸水素ナトリウム
(1.00g)をエタノール(15cc)及び蒸留水
(2.5cc)中で10時間加熱した。反応物を濾過
し、蒸発させ、残渣を25gのKieselgel 6
0を用いるクロマトグラフィーにかけた。MeOH−ク
ロロホルム(1:3)で溶離することにより132mg
の最も極性のある生成物を得た。これをトルエン(10
cc)中で2時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を
5gのKieselgel 60を用いるクロマトグラ
フィーにかけ、MeOH−クロロホルム(1:3)で溶
離することにより表題化合物を白色固体(90mg)、
融点230〜231℃として得た。
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキ
シ−2H−ベンゾ−〔b〕−ピラン(0.50g)、4
−アミノ酪酸(1.25g)及び炭酸水素ナトリウム
(1.00g)をエタノール(15cc)及び蒸留水
(2.5cc)中で10時間加熱した。反応物を濾過
し、蒸発させ、残渣を25gのKieselgel 6
0を用いるクロマトグラフィーにかけた。MeOH−ク
ロロホルム(1:3)で溶離することにより132mg
の最も極性のある生成物を得た。これをトルエン(10
cc)中で2時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を
5gのKieselgel 60を用いるクロマトグラ
フィーにかけ、MeOH−クロロホルム(1:3)で溶
離することにより表題化合物を白色固体(90mg)、
融点230〜231℃として得た。
【0093】IR(KBrデイスク):3260,22
20,1651cm−1; NMR(CDCl3)δ1.28(3H);1.55
(3H);2.11(2H,m);2.57(2H,
m);3.22(3H,1)交換可能なH,広いm);
3.64(1H,d,J=10);5.26(1H,
d,J=10);6.87(1H,d,J=9);7.
24(1H,狭いm);7.45(1H,q,J=9.
2); 元素分析(C16H18N2O3として) 理論値:C,67.12;H,6.34;N,9.78% 実験値:C,66.83;H,6.17;N,9.50%
20,1651cm−1; NMR(CDCl3)δ1.28(3H);1.55
(3H);2.11(2H,m);2.57(2H,
m);3.22(3H,1)交換可能なH,広いm);
3.64(1H,d,J=10);5.26(1H,
d,J=10);6.87(1H,d,J=9);7.
24(1H,狭いm);7.45(1H,q,J=9.
2); 元素分析(C16H18N2O3として) 理論値:C,67.12;H,6.34;N,9.78% 実験値:C,66.83;H,6.17;N,9.50%
【0094】参考例11 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ−〔b〕−ピラン−3−オール、式(E1) 参考 例1で得た6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕−
ピラン(1.00g)、4−アミノ酪酸エチル塩酸塩
(0.84g)、エタノール(50ml)及び水酸化ナ
トリウムペレット(0.20g)を室温で8日間攪拌
し、次いで40℃で3時間撹拌した。冷却し、蒸発後、
残渣を酢酸エチル中に取り、濾過した。濾液を蒸発させ
ることによりガム状物質(1.46g)を得、これをク
ルマトトロンを用いるクロマトグラフィーにかけた(2
mmシリカゲルHF254板、2回、溶媒流速6ml/
分)。2%メタノールクロホルム混合物で溶離すること
により出発エポキシド(0.23g)を得、次いでより
極性なエステル画分(0.64g)及び混合物(0.1
5g)を得、これを同一の条件下で更にクロマトグラフ
ィーにかけることにより参考例1で得たものと同一のN
MRスペクトルを有する6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1
−ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オ
ールを得た。
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ−〔b〕−ピラン−3−オール、式(E1) 参考 例1で得た6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−3,4−エポキシ−2H−ベンゾ〔b〕−
ピラン(1.00g)、4−アミノ酪酸エチル塩酸塩
(0.84g)、エタノール(50ml)及び水酸化ナ
トリウムペレット(0.20g)を室温で8日間攪拌
し、次いで40℃で3時間撹拌した。冷却し、蒸発後、
残渣を酢酸エチル中に取り、濾過した。濾液を蒸発させ
ることによりガム状物質(1.46g)を得、これをク
ルマトトロンを用いるクロマトグラフィーにかけた(2
mmシリカゲルHF254板、2回、溶媒流速6ml/
分)。2%メタノールクロホルム混合物で溶離すること
により出発エポキシド(0.23g)を得、次いでより
極性なエステル画分(0.64g)及び混合物(0.1
5g)を得、これを同一の条件下で更にクロマトグラフ
ィーにかけることにより参考例1で得たものと同一のN
MRスペクトルを有する6−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1
−ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オ
ールを得た。
【0095】エステル画分(150mg)の一部を少量
のエタノールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノ
ール性HClで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉末
化することにより融点198〜200℃のトランス−4
−(3−カルベ卜キシ−プロピルアミノ)−6−シアノ
−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−
オール塩酸塩(138mg)を得た。
のエタノールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノ
ール性HClで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉末
化することにより融点198〜200℃のトランス−4
−(3−カルベ卜キシ−プロピルアミノ)−6−シアノ
−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−
オール塩酸塩(138mg)を得た。
【0096】NMR(CD3OD):1.23(s,3
H)下記のものと重複、1.26(t,J=8.8 3
H);1.58(s,3H);2.19(m,2H);
2.53(m,2H);2.85−3.45(不規則
m,2H);4.02(d,J=10,1H)下記の2
項と重複、4.16(q,J=8,8,8 2H)及び
3.75−4.65(m,3H,交換可能);4.53
(3,J=10,1H);7.00(d,J=9,1
H);7.60(q,J=9,2,1H);8.15
(d,J=2,1H); 元素分析C18H25N2O4として 理論値:C,58.61;H,6.83;N,7.59% 実験値:C,58.55;H,6.80;N,7.29%
H)下記のものと重複、1.26(t,J=8.8 3
H);1.58(s,3H);2.19(m,2H);
2.53(m,2H);2.85−3.45(不規則
m,2H);4.02(d,J=10,1H)下記の2
項と重複、4.16(q,J=8,8,8 2H)及び
3.75−4.65(m,3H,交換可能);4.53
(3,J=10,1H);7.00(d,J=9,1
H);7.60(q,J=9,2,1H);8.15
(d,J=2,1H); 元素分析C18H25N2O4として 理論値:C,58.61;H,6.83;N,7.59% 実験値:C,58.55;H,6.80;N,7.29%
【0097】エステル部分の残りをキシレン(50m
l)中で7.25時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾
過することにより、6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オー
ル(425mg)を融点226℃を有し、参考例10の
化合物と同一のNMRスペクトル及びt.l.c.特性
を有する結晶として得た。
l)中で7.25時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾
過することにより、6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピロリジニル)−2H−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オー
ル(425mg)を融点226℃を有し、参考例10の
化合物と同一のNMRスペクトル及びt.l.c.特性
を有する結晶として得た。
【0098】参考例12 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール、式(E1)
ランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ〔b〕ピラン−3−オール、式(E1)
【0099】実施例1で製造した6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(1−ケ
ト−4−クロルブチルアミノ)−2H−ベンゾ〔b〕ピ
ラン−3−オール(0.76g)を水素化ナトリウム
(0.15g)のテトラヒドロフラン(20ml)中の
懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で3時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出することにより、参
考例1の化合物のものと同一のNMRスペクトル及びt
lc特性を有する表題化合物540mlを得た。
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(1−ケ
ト−4−クロルブチルアミノ)−2H−ベンゾ〔b〕ピ
ラン−3−オール(0.76g)を水素化ナトリウム
(0.15g)のテトラヒドロフラン(20ml)中の
懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中で3時間攪拌し
た。水を添加し、酢酸エチルで抽出することにより、参
考例1の化合物のものと同一のNMRスペクトル及びt
lc特性を有する表題化合物540mlを得た。
【0100】薬理学的データ(表2) I.M.Claxton,M.G.Palfreyma
n,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European,Journal of Pharm
acology,37,179(1976)により記載
された尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定し
た。W+W BP記録系8005型を用いて脈博を表示
した。全ての測定に先立ち、ラットを加熱した環境(3
3.5±0.5℃)下に置いた後で拘束樫に移した。血
圧の各決定は少なくとも6回の読みの平均である。収縮
期血圧170mmHgを有する目発性高血圧のラットを
高血圧とみなした。
n,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European,Journal of Pharm
acology,37,179(1976)により記載
された尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定し
た。W+W BP記録系8005型を用いて脈博を表示
した。全ての測定に先立ち、ラットを加熱した環境(3
3.5±0.5℃)下に置いた後で拘束樫に移した。血
圧の各決定は少なくとも6回の読みの平均である。収縮
期血圧170mmHgを有する目発性高血圧のラットを
高血圧とみなした。
【0101】
【表2】
【0102】*4及び6時間目にはラットは測定可能な
脈博を示さなかった。他の参考例の化合物も同様に試験
し、やはり活性であることが分かった。
脈博を示さなかった。他の参考例の化合物も同様に試験
し、やはり活性であることが分かった。
【0103】毒性 上記試験において何等特性作用は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロビン エドウイン バツキンガム イギリス国 ハートフオードシヤー州 ウエルウインガーデンシテイ ネラロー ド291番 (72)発明者 ケネス ウイルコツクス イギリス国 エセツクス州 ハーロウ パーソネイジレイズ100番
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式(XIV),化1 【化1】 (式中、R1′及びR2′の一方は水素であり、そして
他方はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、
ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメチル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシスル
フィニル、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、またはアミノ部
分が1または2個のアルキル基で置換されていてもよい
アミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノ
カルボニル、またはアルキルスルフィニルアミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ
もしくはアルコキシスルホニルアミノ、または末端がア
ルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノにより置換さ
れたエチレニル、または−C(アルキル)NOHもしく
は−C(アルキル)NNH2からなる群から選択され、
ここでアルキル基またはアルキル含有基のアルキル部分
は1〜6個の炭素原子を有しており、 R3およびR4の一方は水素または1〜4個の炭素原子
を有するアルキルであり、他方は1〜4個の炭素原子を
有するアルキルであるか、あるいはR3及びR4はそれ
らが結合している炭素と一緒になって3〜6個の炭素原
子を有するスピロアルキルであり、置換されたアミノ基
はOR 5 基に対してトランスであり、 R5は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまた
は1〜8個の炭素原子を有するアシルであり、そして nは1または2であり、L3はクロルである)で表され
る化合物。
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---|---|---|---|
GB8129064 | 1981-09-25 | ||
GB8206400 | 1982-03-04 | ||
GB29064 | 1982-04-08 | ||
GB10490 | 1982-04-08 | ||
GB6400 | 1982-04-08 | ||
GB8210490 | 1982-04-08 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2138152A Division JPH0314573A (ja) | 1981-09-25 | 1990-05-28 | 化学中間体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05310729A JPH05310729A (ja) | 1993-11-22 |
JP2504708B2 true JP2504708B2 (ja) | 1996-06-05 |
Family
ID=27261315
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2138152A Granted JPH0314573A (ja) | 1981-09-25 | 1990-05-28 | 化学中間体 |
JP4100440A Expired - Lifetime JPH0780875B2 (ja) | 1981-09-25 | 1992-03-26 | 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 |
JP4185633A Expired - Lifetime JP2504708B2 (ja) | 1981-09-25 | 1992-06-03 | 化学中間体 |
JP4185632A Expired - Lifetime JP2504707B2 (ja) | 1981-09-25 | 1992-06-03 | 化学中間体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2138152A Granted JPH0314573A (ja) | 1981-09-25 | 1990-05-28 | 化学中間体 |
JP4100440A Expired - Lifetime JPH0780875B2 (ja) | 1981-09-25 | 1992-03-26 | 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4185632A Expired - Lifetime JP2504707B2 (ja) | 1981-09-25 | 1992-06-03 | 化学中間体 |
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EP (1) | EP0076075B1 (ja) |
JP (4) | JPH0314573A (ja) |
KR (1) | KR880001943B1 (ja) |
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CA (1) | CA1174682A (ja) |
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DK (1) | DK170165B1 (ja) |
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FI (1) | FI73675C (ja) |
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MX (3) | MX174531B (ja) |
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PH (1) | PH18691A (ja) |
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PT (1) | PT75598B (ja) |
SG (1) | SG98587G (ja) |
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---|---|---|---|---|
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EP0091748B1 (en) * | 1982-04-08 | 1986-06-18 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
EP0093535B1 (en) * | 1982-04-28 | 1986-12-30 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
EP0093534A1 (en) * | 1982-04-28 | 1983-11-09 | Beecham Group Plc | Novel chromanols |
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