JP2859348B2 - 化学的方法 - Google Patents
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- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を有する化学化合物の一つ
の異性体の形を製造する方法に関する。
の異性体の形を製造する方法に関する。
ヨーロツパ特許公開第0076075号明細書は、4位にオ
キソ−ピロリジニル又はオキソ−ピペリジニル置換基を
有する一群の3,4−ジヒドロベンゾピラノール及び対応
するエステル及びエーテルを開示している。これらの化
合物は、血圧低下活性を有すると開示されている。
キソ−ピロリジニル又はオキソ−ピペリジニル置換基を
有する一群の3,4−ジヒドロベンゾピラノール及び対応
するエステル及びエーテルを開示している。これらの化
合物は、血圧低下活性を有すると開示されている。
ヨーロツパ特許公開第0120428号明細書は、上述の化
合物の(3S,4R)−異性体が(3R,4S)−異性体より大き
な血圧低下活性を有することを開示している。
合物の(3S,4R)−異性体が(3R,4S)−異性体より大き
な血圧低下活性を有することを開示している。
ヨーロツパ特許公開第0120428号明細書に開示されて
いる化合物は、一般式(A) (式中R1及びR2の一つは水素でありそして他はアルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロロ、トリフルオロメチル、アルキルスルフイニ
ル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、ア
ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノであるか又はアミノスルフイニ
ル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであつてア
ミノ部分は任意に1又は2個のアルキル基により置換さ
れていてもよく、又はアルキルスルフイニルアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミ
ノ又はアルコキシスルホニルアミノであるか又はアルキ
ルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端で置換され
ているエチレニルであるか又は−C(アルキル)NOH又
は−C(アルキル)NNH2であつて、アルキル基又はアル
キル含有基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有す
る群から選ばれ; R3及びR4の一つは水素又は1〜4個の炭素原子を有す
るアルキルであつて他は1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルであるか、又はR3及びR4は一緒になつてC2〜5ポ
リメチレンであり; R5は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル又は
1〜8個の炭素原子を有するアシルであり; そして nは1又は2である) の化合物である。
いる化合物は、一般式(A) (式中R1及びR2の一つは水素でありそして他はアルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロロ、トリフルオロメチル、アルキルスルフイニ
ル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、ア
ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノであるか又はアミノスルフイニ
ル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであつてア
ミノ部分は任意に1又は2個のアルキル基により置換さ
れていてもよく、又はアルキルスルフイニルアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミ
ノ又はアルコキシスルホニルアミノであるか又はアルキ
ルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端で置換され
ているエチレニルであるか又は−C(アルキル)NOH又
は−C(アルキル)NNH2であつて、アルキル基又はアル
キル含有基のアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有す
る群から選ばれ; R3及びR4の一つは水素又は1〜4個の炭素原子を有す
るアルキルであつて他は1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルであるか、又はR3及びR4は一緒になつてC2〜5ポ
リメチレンであり; R5は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル又は
1〜8個の炭素原子を有するアシルであり; そして nは1又は2である) の化合物である。
式(A)の化合物の(3S,4R)−異性体は、式
(A′) (式中可変基は式(I)で規定した通りである)の化
合物である。
(A′) (式中可変基は式(I)で規定した通りである)の化
合物である。
式(A)の化合物の(3S,4R)−異性体は、負の旋光
を有する式(B) の化合物の鏡像異性体のそれと同じ立体配置を有する。
式(B)のOH及びピロリドン−1−イル基は相互にトラ
ンスである。式(B)の化合物は、クロマカリム(crom
akalim)としても周知のトランス−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピ
ロリジニル)ペンゾ〔b〕ビラン−3−オールであり、
その(−)−異性体はレマカリム(lemakalim)として
周知である。
を有する式(B) の化合物の鏡像異性体のそれと同じ立体配置を有する。
式(B)のOH及びピロリドン−1−イル基は相互にトラ
ンスである。式(B)の化合物は、クロマカリム(crom
akalim)としても周知のトランス−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピ
ロリジニル)ペンゾ〔b〕ビラン−3−オールであり、
その(−)−異性体はレマカリム(lemakalim)として
周知である。
ヨーロツパ特許公開第0120428号明細書には、(−)
−α−メチルベンジルイソシアナートとの反応により得
られるカルバメート誘導体により例示される。分別結晶
によつて(3R,4S)−異性体との混合物から式(A)の
化合物の(3R,4R)−異性体を分離する分割方法が記述
されている。
−α−メチルベンジルイソシアナートとの反応により得
られるカルバメート誘導体により例示される。分別結晶
によつて(3R,4S)−異性体との混合物から式(A)の
化合物の(3R,4R)−異性体を分離する分割方法が記述
されている。
ヨーロツパ特許公開第0120428号明細書において、こ
れらの異性体の混合物を得る一つの方法では、式(A)
の化合物は、式(C)又は式(D) (式中R1′,R2′はR1又はR2又はそれへ転換可能な基
又は原子であり、R1〜R5及びnは前記同様でありそして
L1及びL3は脱離基であり、そして置換アミノ基はOR5基
に対してトランスである)の化合物を環化し、必要なら
ばR1′及び/又はR2′をR1及び/又はR2に転換し;そし
て任意にR5を前記で規定した他のR5へ転換してもよいこ
とにより得られる。
れらの異性体の混合物を得る一つの方法では、式(A)
の化合物は、式(C)又は式(D) (式中R1′,R2′はR1又はR2又はそれへ転換可能な基
又は原子であり、R1〜R5及びnは前記同様でありそして
L1及びL3は脱離基であり、そして置換アミノ基はOR5基
に対してトランスである)の化合物を環化し、必要なら
ばR1′及び/又はR2′をR1及び/又はR2に転換し;そし
て任意にR5を前記で規定した他のR5へ転換してもよいこ
とにより得られる。
脱離基L1は、第二級アミノ求核基により置換可能な基
である。脱離基L3は、カルボニル官能基に隣接した第二
級アミノ求核基により置換可能な基である。
である。脱離基L3は、カルボニル官能基に隣接した第二
級アミノ求核基により置換可能な基である。
式(A)の化合物が、ピロリドニル又はピペリドニル
環が最終の工程として環化により形成される方法により
好ましくは形成される。一方、環化が生ずる前に(3S,4
R)−立体配置物を単離又は濃縮するために分割を行う
のが有利であることが、分かつた。
環が最終の工程として環化により形成される方法により
好ましくは形成される。一方、環化が生ずる前に(3S,4
R)−立体配置物を単離又は濃縮するために分割を行う
のが有利であることが、分かつた。
従つてその最も広い態様では、本発明は、ピロリドニ
ル又はピペリドニル環が(3S,4R)−立体配置に既に分
割した適切なプレカーサー・ジヒドロベンゾピラノール
化合物、又は(3S,4R)−立体配置が(3R,4S)−立体配
置より多い混合物を環化することにより形成される。式
(A)の化合物の純粋な(3S,4R)−異性体を製造する
方法を提供する。
ル又はピペリドニル環が(3S,4R)−立体配置に既に分
割した適切なプレカーサー・ジヒドロベンゾピラノール
化合物、又は(3S,4R)−立体配置が(3R,4S)−立体配
置より多い混合物を環化することにより形成される。式
(A)の化合物の純粋な(3S,4R)−異性体を製造する
方法を提供する。
環化は適切な立体配置の前述の式(C)又は(D)の
化合物について行われる。式(D)における脱離基L3は
好ましくはクロロである環化は、塩基の存在下の溶媒中
例えばジメチルホルムアミド及び水素化ナトリウム、又
はエタノール又はトルエン及びナトリウムメトキシドで
行うことができる。アルカリ金属アルコレート例えばカ
リウム第三級ブトキシド又はナトリウムイソブロポキシ
ドも又好適な塩基である。
化合物について行われる。式(D)における脱離基L3は
好ましくはクロロである環化は、塩基の存在下の溶媒中
例えばジメチルホルムアミド及び水素化ナトリウム、又
はエタノール又はトルエン及びナトリウムメトキシドで
行うことができる。アルカリ金属アルコレート例えばカ
リウム第三級ブトキシド又はナトリウムイソブロポキシ
ドも又好適な塩基である。
好ましくは塩基は環化されるべき化合物に加えられ、
その間後者は後述されるように環化可能な配位子の導入
中に用いられる溶媒中になお存在する(即ち式(C)又
は(D)の化合物はその場で用いられる)。
その間後者は後述されるように環化可能な配位子の導入
中に用いられる溶媒中になお存在する(即ち式(C)又
は(D)の化合物はその場で用いられる)。
式(C)の化合物の環化の詳細は、その製法とともに
ヨーロツパ特許公開第0120428号明細書に見い出され
る。
ヨーロツパ特許公開第0120428号明細書に見い出され
る。
式(C)及び(D)の化合物の所望の異性体又は異性
体に富んだ混合物は、ラセミ体混合物の分割により得る
ことができる。好ましくはそれらはそれぞれ既に所望の
鏡像異性体の立体配置にある式(E) の対応するアミノアルコールと式(F)又は(G) L2(CH2)n+2COL1 (F) L3(CH2)n+2COL4 (G) (式中L2は第一級アミノ求核基により置換可能な脱離基
でありそしてL4はカルボニル官能基に隣接したとき第一
級アミノ求核基により置換可能な脱離基である) の化合物とを反応させることにより得られる。両者は代
表的にはクロロである。
体に富んだ混合物は、ラセミ体混合物の分割により得る
ことができる。好ましくはそれらはそれぞれ既に所望の
鏡像異性体の立体配置にある式(E) の対応するアミノアルコールと式(F)又は(G) L2(CH2)n+2COL1 (F) L3(CH2)n+2COL4 (G) (式中L2は第一級アミノ求核基により置換可能な脱離基
でありそしてL4はカルボニル官能基に隣接したとき第一
級アミノ求核基により置換可能な脱離基である) の化合物とを反応させることにより得られる。両者は代
表的にはクロロである。
この反応は、好ましくは環化の促進のために要求され
る塩基が直接加えられる溶媒中で生ずる。好適な溶媒
は、例えばN−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルイミダゾリジノ
ン、テトラヒドロフラン又は他のエーテル及びトルエン
を含む。
る塩基が直接加えられる溶媒中で生ずる。好適な溶媒
は、例えばN−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルプロピレン尿素、ジメチルイミダゾリジノ
ン、テトラヒドロフラン又は他のエーテル及びトルエン
を含む。
式(C)又は(D)の化合物へのこれらの方法及び別
の経路の詳細は、ヨーロツパ特許公開第0120428号明細
書に示されている。
の経路の詳細は、ヨーロツパ特許公開第0120428号明細
書に示されている。
式(E)の化合物の所望の異性体は、好ましくは好適
な誘導体の分別結晶により得られる。好適な分割剤は、
そのアンモニウム塩として(+)エンド−3−ブロモシ
ョウノウ−9−スルホン酸である。他のショウノウスル
ホン酸又は酸例えば酒石酸、置換酒石酸、マンデル酸及
びニトロタルトラニル酸も又使用できる。好適な溶媒
は、低級(例えばC1〜5)アルコール例えばエタノール
又はプロパン−2−オール(恐らく水を加えた)であ
る、或る酸では、極性有機溶剤例えばエステル及びケト
ンが好適である。
な誘導体の分別結晶により得られる。好適な分割剤は、
そのアンモニウム塩として(+)エンド−3−ブロモシ
ョウノウ−9−スルホン酸である。他のショウノウスル
ホン酸又は酸例えば酒石酸、置換酒石酸、マンデル酸及
びニトロタルトラニル酸も又使用できる。好適な溶媒
は、低級(例えばC1〜5)アルコール例えばエタノール
又はプロパン−2−オール(恐らく水を加えた)であ
る、或る酸では、極性有機溶剤例えばエステル及びケト
ンが好適である。
式(E)のアミノアルコールのラセミ体混合物は、好
ましくは低級アルコール好ましくはC1〜3アルカノール
例えばプロパン−2−オール中の式(H) の対応するエポキシ化合物と水酸化アンモニウムとの反
応により得られる。
ましくは低級アルコール好ましくはC1〜3アルカノール
例えばプロパン−2−オール中の式(H) の対応するエポキシ化合物と水酸化アンモニウムとの反
応により得られる。
アミノアルコールを製造する別法は、ヨーロツパ特許
公開第0120428号明細書に見い出され、それは又式
(H)のエポキシ化合物の製造の詳細を示す。
公開第0120428号明細書に見い出され、それは又式
(H)のエポキシ化合物の製造の詳細を示す。
前述の環化を行つた後、他の転換は、R1′又はR2′が
R1又はR2についての置換基の規定した群へ転換可能な基
又は原子である場合に行うことができる。このような転
換は、一般に当業者にとり周知である。例えば、水素原
子はR1′及びR2′の一つが水素である化合物を周知のや
り方でニトロ化することによりニトロ基によつて置換で
きる。
R1又はR2についての置換基の規定した群へ転換可能な基
又は原子である場合に行うことができる。このような転
換は、一般に当業者にとり周知である。例えば、水素原
子はR1′及びR2′の一つが水素である化合物を周知のや
り方でニトロ化することによりニトロ基によつて置換で
きる。
R1′又はR2′が水素に転換可能な基又は原子である場
合、このような転換も一般に当業者に周知である。例え
ばアセトアミド基は、R1′及びR2′の一つがアセトアミ
ドである化合物を加水分解し、得られたアミドをジアゾ
ニウム塩に転換しそして最後にそれを還元条件下で分解
することにより、水素原子により置換できる。
合、このような転換も一般に当業者に周知である。例え
ばアセトアミド基は、R1′及びR2′の一つがアセトアミ
ドである化合物を加水分解し、得られたアミドをジアゾ
ニウム塩に転換しそして最後にそれを還元条件下で分解
することにより、水素原子により置換できる。
環化後基又は原子R1′又はR2′を水素又はR1及びR2の
他について規定した置換基の群の一つへ転換することを
行う代りに、任意のこのような転換が好ましくは式
(H)のエポキシ化合物の製造前に、初期の段階で行う
ことが非常に好ましい。換言すれば、本発明の方法にと
つてR1′及びR2′はそれぞれR1及びR2であることが好ま
しい。
他について規定した置換基の群の一つへ転換することを
行う代りに、任意のこのような転換が好ましくは式
(H)のエポキシ化合物の製造前に、初期の段階で行う
ことが非常に好ましい。換言すれば、本発明の方法にと
つてR1′及びR2′はそれぞれR1及びR2であることが好ま
しい。
記述した化合物において、R1及びR2の一つは水素であ
る。他は好ましくはアルキルカルボニル、アルコキシカ
ルボニル、ニトロ又はシアノ、特にニトロ又はシアノの
群から選ばれる。
る。他は好ましくはアルキルカルボニル、アルコキシカ
ルボニル、ニトロ又はシアノ、特にニトロ又はシアノの
群から選ばれる。
R1及びR2の他に関してアルキル基又はアルキル含有基
のアルキル部分は、好ましくはメチル又はエチルであ
る。
のアルキル部分は、好ましくはメチル又はエチルであ
る。
R2が水素であつてR1が前記の置換基の群から選ばれる
のが好ましい。R2が水素であつてR1がニトロ又はシアノ
であるのが特に好ましい。R2が水素でありR1がアセチル
であるのも又好ましい。
のが好ましい。R2が水素であつてR1がニトロ又はシアノ
であるのが特に好ましい。R2が水素でありR1がアセチル
であるのも又好ましい。
R1及び/又はR2が又ヨーロツパ特許公開第314446,296
975,312432,298452,273262,308972,340718,277611,2776
12,337179,339562号明細書、英国特許第2204868A号明細
書及び国際出願第89/07103号明細書における対応する可
変基について開示された基から選ぶことができる。
975,312432,298452,273262,308972,340718,277611,2776
12,337179,339562号明細書、英国特許第2204868A号明細
書及び国際出願第89/07103号明細書における対応する可
変基について開示された基から選ぶことができる。
R3及びR4は好ましくは両者とも1〜4個の炭素原子を
有するアルキルである。特にそれらはそれぞれメチル又
はエチル好ましくはそれぞれメチルである。
有するアルキルである。特にそれらはそれぞれメチル又
はエチル好ましくはそれぞれメチルである。
R5がアルキルのとき、その好ましい例はメチル、エチ
ル及びn−プロピルを含み、その中でメチルが最も好ま
しい。R5がアシルのとき、好ましい群は非置換カルボキ
シリツクアシル例えば脂肪族アシル又はベンゾイルであ
る。しかしR5は好ましくは水素である。
ル及びn−プロピルを含み、その中でメチルが最も好ま
しい。R5がアシルのとき、好ましい群は非置換カルボキ
シリツクアシル例えば脂肪族アシル又はベンゾイルであ
る。しかしR5は好ましくは水素である。
好ましくは、式(A)の化合物又は式(C),(D)
又は(E)の中間体の(3S,4R)−異性体は、0〜40
%、0〜30%、0〜20%又は0〜10%の対応する(3R,4
S)−異性体を含む形である。さらに好ましくは、(3S,
4R)−異性体は0〜5%の対応する(3R,4S)−異性体
を含む形である。最も好ましくは、(3S,4R)−異性体
は0%又は検出不可能な量の対応する(3R,4S)−異性
体を含む形である。前述のすべての%は、混合物の重量
%である。(3R,4S)−異性体の存在は、例えば、(3S,
4R)−異性体の純粋なサンプルのそれと異性体混合物の
サンプルの旋光との比較により、又はキラルシフト試薬
又はキラル溶媒和剤の存在下の異性体混合物のサンプル
の1Hnmrスペクトルにより、普通に行われているように
検出できる。
又は(E)の中間体の(3S,4R)−異性体は、0〜40
%、0〜30%、0〜20%又は0〜10%の対応する(3R,4
S)−異性体を含む形である。さらに好ましくは、(3S,
4R)−異性体は0〜5%の対応する(3R,4S)−異性体
を含む形である。最も好ましくは、(3S,4R)−異性体
は0%又は検出不可能な量の対応する(3R,4S)−異性
体を含む形である。前述のすべての%は、混合物の重量
%である。(3R,4S)−異性体の存在は、例えば、(3S,
4R)−異性体の純粋なサンプルのそれと異性体混合物の
サンプルの旋光との比較により、又はキラルシフト試薬
又はキラル溶媒和剤の存在下の異性体混合物のサンプル
の1Hnmrスペクトルにより、普通に行われているように
検出できる。
用語「分割」は、当業者により用いられている従来の
実際上の意味でここでは用いられて、部分的分割即ち化
合物の鏡像異性体の混合物(任意の比)を2種のフラク
シヨンに分離しその一つが最初の混合物に比べて1種の
鏡像異性体に富む分割を含む。分割は、ジアステレオ異
性体の混合物を形成するためにキラル誘導体化剤により
混合物を誘導体化することにより従来通りに行うことが
できる。混合物の成分は次に例えば分別結晶により従来
通り分離できる。分離は完全が又は部分的である。
実際上の意味でここでは用いられて、部分的分割即ち化
合物の鏡像異性体の混合物(任意の比)を2種のフラク
シヨンに分離しその一つが最初の混合物に比べて1種の
鏡像異性体に富む分割を含む。分割は、ジアステレオ異
性体の混合物を形成するためにキラル誘導体化剤により
混合物を誘導体化することにより従来通りに行うことが
できる。混合物の成分は次に例えば分別結晶により従来
通り分離できる。分離は完全が又は部分的である。
3及び4中心の式(A),(C),(D)又は(E)
の化合物のそれぞれの異性体の絶対的立体配置は、その
異性体の単離したジアステレオ異性体の日常行われてい
るX−線結晶学的分析により好都合に求められ、異性体
及びその誘導体の3及び4中心の立体配置も同一であ
る。例えば、R5がHである式(A)の化合物の異性体
は、3及び4中心立体配置を保持しつつキラルエステル
化剤と反応して異性体のジアステレオ異性体エステル誘
導体を形成する。これは、結晶性固体として単離できそ
して結晶は前述のX−線分析に用いられる。前述で規定
したR5がアルキル又はアシルである式(A)の化合物の
異性体は、従来通りに3及び4中心立体配置を保持しつ
つR5がHである式(A)の化合物の対応する異性体に転
換できる。これは次に誘導体化されそしてその絶対的立
体配置は前述のようにして求められる。
の化合物のそれぞれの異性体の絶対的立体配置は、その
異性体の単離したジアステレオ異性体の日常行われてい
るX−線結晶学的分析により好都合に求められ、異性体
及びその誘導体の3及び4中心の立体配置も同一であ
る。例えば、R5がHである式(A)の化合物の異性体
は、3及び4中心立体配置を保持しつつキラルエステル
化剤と反応して異性体のジアステレオ異性体エステル誘
導体を形成する。これは、結晶性固体として単離できそ
して結晶は前述のX−線分析に用いられる。前述で規定
したR5がアルキル又はアシルである式(A)の化合物の
異性体は、従来通りに3及び4中心立体配置を保持しつ
つR5がHである式(A)の化合物の対応する異性体に転
換できる。これは次に誘導体化されそしてその絶対的立
体配置は前述のようにして求められる。
前述の他の化合物の任意のもののどんな同様に分割さ
れしかも単離された鏡像異性体の旋光も、従来の方法に
より従来通りに確認できる。
れしかも単離された鏡像異性体の旋光も、従来の方法に
より従来通りに確認できる。
式(I)の化合物の(3S,4R)−異性体は、対応する
(3R,4S)−異性体よりも良好な血圧低下活性を有す
る。それ故この異性体は、任意に前述の対応する(3R,4
S)−異性体と混合して高血圧の治療に有用である。
(3R,4S)−異性体よりも良好な血圧低下活性を有す
る。それ故この異性体は、任意に前述の対応する(3R,4
S)−異性体と混合して高血圧の治療に有用である。
好適な処方の詳細は、ヨーロツパ特許公開第0120428
号明細書に見い出すことができる。
号明細書に見い出すことができる。
本発明の環化前の分離法の好ましい態様は下記の実施
例で示される。
例で示される。
環化のための他の方法は、実施例1に示され、一つは
環化可能な配位子の導入のための異る溶媒を含みそして
塩基を加えて環化を促進し、他は両方の方法に共通の溶
媒を用いる。
環化可能な配位子の導入のための異る溶媒を含みそして
塩基を加えて環化を促進し、他は両方の方法に共通の溶
媒を用いる。
実施例1の原料即ち(±)−トランス−3−ブロモ−
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−ヒド
ロキシ−2H−ベンゾピランの製造は、ヨーロツパ特許公
開第0076075号明細書の参考例1に記載されている。
6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−ヒド
ロキシ−2H−ベンゾピランの製造は、ヨーロツパ特許公
開第0076075号明細書の参考例1に記載されている。
実施例1 (±)−トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−
オール 水素化ナトリウム(油中80%分散物、13.7g)を乾燥
窒素雰囲気下に置いたテトラヒドロフラン(250ml)中
の(±)−トランス−3−ブロモ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピラン−4−オ
ール(124.3g)の撹拌した溶液に1時間かけて一部ずつ
加えた。混合物をさらに0.5時間撹拌し、次に3,4−エポ
キシドの溶液を得た。エタノール(620ml)次に0.880水
酸化アンモニウム(375ml)を加え、そして得られた混
合物を室温に冷却する前に12時間60〜65℃で撹拌した。
有機溶媒を蒸発させそして含水残渣を5N塩酸(125ml)
により酸性にした。40%水酸化ナトリウム水溶液(80m
l)により塩基性にする前に、ジクロロメタン(合計1.0
l)により十分洗つた。それを次にジクロロメタン(4
×250ml)により再抽出しそして合わせた抽出物を塩水
により1回洗い次に乾燥(Na2SO4)した。蒸発すると結
晶化するガムとして生成物を得た。これを砕きそしてイ
ソプロピルエーテル及びジルクロロメタンの混合物によ
り処理し、次に過しそしてさらにイソプロピルエーテ
ルにより洗つた。生成物を吸引下乾燥しそして最後に真
空下乾燥した。
ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−
オール 水素化ナトリウム(油中80%分散物、13.7g)を乾燥
窒素雰囲気下に置いたテトラヒドロフラン(250ml)中
の(±)−トランス−3−ブロモ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピラン−4−オ
ール(124.3g)の撹拌した溶液に1時間かけて一部ずつ
加えた。混合物をさらに0.5時間撹拌し、次に3,4−エポ
キシドの溶液を得た。エタノール(620ml)次に0.880水
酸化アンモニウム(375ml)を加え、そして得られた混
合物を室温に冷却する前に12時間60〜65℃で撹拌した。
有機溶媒を蒸発させそして含水残渣を5N塩酸(125ml)
により酸性にした。40%水酸化ナトリウム水溶液(80m
l)により塩基性にする前に、ジクロロメタン(合計1.0
l)により十分洗つた。それを次にジクロロメタン(4
×250ml)により再抽出しそして合わせた抽出物を塩水
により1回洗い次に乾燥(Na2SO4)した。蒸発すると結
晶化するガムとして生成物を得た。これを砕きそしてイ
ソプロピルエーテル及びジルクロロメタンの混合物によ
り処理し、次に過しそしてさらにイソプロピルエーテ
ルにより洗つた。生成物を吸引下乾燥しそして最後に真
空下乾燥した。
収量:83.5g(87%)m.p.116〜117℃。
δ(CDCl3):1.21(s,3H);1.51(s,3H);2.10(b,3
H);3.30(d,J=10Hz,1H);3.65(d,J=10Hz,1H);6.82
(d,J8Hz,1H);7.42(m,1H)7.74(m,1H) (±)−トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−
オールの分割 表題化合物(100g)を撹拌しつつしかも70℃に加熱し
つつプロパン−2−オール(500ml)に溶解した。水(2
50ml)次に(+)−アンモニウム3−ブロモショウノウ
−9−スルフオネート(150.5g)を加えた。混合物を撹
拌しそして溶解を行うために70℃に加温した。混合物が
pH5に達するまで5N塩酸(80ml)を次にかなり早く加え
た。それを次に55℃に冷却し、次に純正な結晶性生成物
を接種した。混合物を室温に冷却し、次に生成物を去
してそしてイソプロピルアルコール(50ml)及び水(25
ml)の混合物により洗つた。50℃で風乾燥後表題化合物
の(+)−異性体の3−ブロモ−ショウノウ−9−スル
ホン酸塩の収量は75g(31%)であつた。
H);3.30(d,J=10Hz,1H);3.65(d,J=10Hz,1H);6.82
(d,J8Hz,1H);7.42(m,1H)7.74(m,1H) (±)−トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−
オールの分割 表題化合物(100g)を撹拌しつつしかも70℃に加熱し
つつプロパン−2−オール(500ml)に溶解した。水(2
50ml)次に(+)−アンモニウム3−ブロモショウノウ
−9−スルフオネート(150.5g)を加えた。混合物を撹
拌しそして溶解を行うために70℃に加温した。混合物が
pH5に達するまで5N塩酸(80ml)を次にかなり早く加え
た。それを次に55℃に冷却し、次に純正な結晶性生成物
を接種した。混合物を室温に冷却し、次に生成物を去
してそしてイソプロピルアルコール(50ml)及び水(25
ml)の混合物により洗つた。50℃で風乾燥後表題化合物
の(+)−異性体の3−ブロモ−ショウノウ−9−スル
ホン酸塩の収量は75g(31%)であつた。
〔α〕D 20(C=1,MeOH)=+88.9゜,m.p.288−291℃。
δ(d6−DMSO):0.81(s,3H);1.07(s,3H);1.15(s,3
H);1.10−1.25(m,1H)1.45(s,3H);1.66−1.88(m,2
H)2.05−2.20(m,1H);2.36(d,J=14Hz,1H),2.83
(d,J=14Hz,1H);2.97(ss,J=6,6Hz,1H);3.64(dd,J
=6,10Hz,1H);4.30(d,J=10Hz,1H);5.00(d,J=6Hz,
1H);6.42(d,J=6Hz,1H);7.04(d,J=8Hz,1H)7.76
(m,1H);8.07(bs,1H);8.53(bs,3H). 前記の塩(75g)を水(50ml)中の水酸化カリウム(1
0.3g)の溶液に溶解しそして混合物をジクロロメタン
(4×250ml)により抽出した。合わせた抽出物を塩水
により1回洗いそして乾燥(Na2SO4)した。蒸発させる
とガラス状固体(30.5g,99%)として表題化合物の
(+)−異性体を得た。酢酸エチル・ペトロールにより
結晶化してm.p.85〜86℃のプリズムを得た。
H);1.10−1.25(m,1H)1.45(s,3H);1.66−1.88(m,2
H)2.05−2.20(m,1H);2.36(d,J=14Hz,1H),2.83
(d,J=14Hz,1H);2.97(ss,J=6,6Hz,1H);3.64(dd,J
=6,10Hz,1H);4.30(d,J=10Hz,1H);5.00(d,J=6Hz,
1H);6.42(d,J=6Hz,1H);7.04(d,J=8Hz,1H)7.76
(m,1H);8.07(bs,1H);8.53(bs,3H). 前記の塩(75g)を水(50ml)中の水酸化カリウム(1
0.3g)の溶液に溶解しそして混合物をジクロロメタン
(4×250ml)により抽出した。合わせた抽出物を塩水
により1回洗いそして乾燥(Na2SO4)した。蒸発させる
とガラス状固体(30.5g,99%)として表題化合物の
(+)−異性体を得た。酢酸エチル・ペトロールにより
結晶化してm.p.85〜86℃のプリズムを得た。
〔α〕D 20(C=1,MeOH)+82.4゜ (−)−トランス−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−1−ベンゾピラン−3−オール方法A トリエチルアミン(7.95g)を窒素雰囲気下に保つた
乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中の(+)−トランス
−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(16.35g)の
撹拌した溶液に加えた。混合物を15℃に冷却しそして乾
燥テトラヒドロフラン(9ml)中の4−クロロブチリル
クロリド(11.45g)の溶液を45分にわたつて加え、その
間外部から冷却しつつ反応温度を15℃〜25℃に保つた。
ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−1−ベンゾピラン−3−オール方法A トリエチルアミン(7.95g)を窒素雰囲気下に保つた
乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中の(+)−トランス
−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(16.35g)の
撹拌した溶液に加えた。混合物を15℃に冷却しそして乾
燥テトラヒドロフラン(9ml)中の4−クロロブチリル
クロリド(11.45g)の溶液を45分にわたつて加え、その
間外部から冷却しつつ反応温度を15℃〜25℃に保つた。
添加完了後エタノール(82ml)次にナトリウムメトキ
シド(16.2g)を一部ずつ加え、その間常に撹拌した。
混合物を次に室温で18時間撹拌した。水(800ml)を一
定の流れて撹拌した混合物に加えて生成物を沈澱させ
た。これを次に去しそして水洗し乾燥した。結晶化
を、還流する酢酸エチル(1.1)を用いセライトを通
して清澄化しそして濃縮して少量にすることにより行つ
て、表題化合物(16.8g,78%)を得た。
シド(16.2g)を一部ずつ加え、その間常に撹拌した。
混合物を次に室温で18時間撹拌した。水(800ml)を一
定の流れて撹拌した混合物に加えて生成物を沈澱させ
た。これを次に去しそして水洗し乾燥した。結晶化
を、還流する酢酸エチル(1.1)を用いセライトを通
して清澄化しそして濃縮して少量にすることにより行つ
て、表題化合物(16.8g,78%)を得た。
〔α〕D 20(C=1,CHCl3)=−60.1゜,m.p.244−252
℃。
℃。
方法B トリエチルアミン(10.85g)を窒素雰囲気下に保つた
N−メチルピロリドン(100ml)中の(+)−トランス
−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(21.8g)の
撹拌した溶液に加えた。混合物を5℃に冷却しそして外
部から冷却しつつ反応温度を20℃以下に保ちつつ1時間
かけて4−クロロブチリルクロリド(15.15g)を加え
た。
N−メチルピロリドン(100ml)中の(+)−トランス
−4−アミノ−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−2H−1−ベンゾピラン−3−オール(21.8g)の
撹拌した溶液に加えた。混合物を5℃に冷却しそして外
部から冷却しつつ反応温度を20℃以下に保ちつつ1時間
かけて4−クロロブチリルクロリド(15.15g)を加え
た。
さらに1時間後、反応温度を30℃以下に保ちつつカリ
ウムt−ブトキシド(36.15g)を一部ずつ加えた。反応
混合物を2時間室温で撹拌し次に10℃に冷却しそして温
度を25℃以下に保ちつつ水(400ml)を加えた。沈澱し
た生成物を過により集め、水洗しそして乾燥した。結
晶化を、還流する酢酸エチル(1.5)を用いセライト
を通して清澄化しそして少量(140ml)に濃縮すること
により行つて、表題化合物(23.4g,81.9%)を得た。
ウムt−ブトキシド(36.15g)を一部ずつ加えた。反応
混合物を2時間室温で撹拌し次に10℃に冷却しそして温
度を25℃以下に保ちつつ水(400ml)を加えた。沈澱し
た生成物を過により集め、水洗しそして乾燥した。結
晶化を、還流する酢酸エチル(1.5)を用いセライト
を通して清澄化しそして少量(140ml)に濃縮すること
により行つて、表題化合物(23.4g,81.9%)を得た。
〔α〕D 20(C=1,CHCl3)=−58.5゜.m.p.247℃。
方法C (+)−トランス−4−アミノ−6−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3
−オールの3−ブロモショウノウ−9−スルフオネート
塩(211,6g)を水(710ml)中の水酸化ナトリウム(16.
8g)の溶液に溶解しそして混合物をジクロロメタン(2
×1060ml)により抽出した。蒸発すると遊離の塩基が得
られそれをトルエン(840ml)に溶解した。
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3
−オールの3−ブロモショウノウ−9−スルフオネート
塩(211,6g)を水(710ml)中の水酸化ナトリウム(16.
8g)の溶液に溶解しそして混合物をジクロロメタン(2
×1060ml)により抽出した。蒸発すると遊離の塩基が得
られそれをトルエン(840ml)に溶解した。
トリエチルアミン(42.7g)をこの撹拌した溶液に加
えた。混合物を5℃に冷却しそして外部から冷却しつつ
反応温度を30℃以下に保ちつつ30分かけて4−クロロブ
チリルクロリド(59.6g)を加えた。
えた。混合物を5℃に冷却しそして外部から冷却しつつ
反応温度を30℃以下に保ちつつ30分かけて4−クロロブ
チリルクロリド(59.6g)を加えた。
さらに1時間後、ナトリウムメトキシド(64.1g)を
加えそして混合物を30〜40℃で2〜3時間撹拌した。反
応混合物を次に10℃に冷却しそして水(1350ml)を加え
た。沈澱した生成物を過により集め、水洗しそして乾
燥した。結晶化を、還流するプロパン−2−オール(2.
1)を用いセライトにより清澄化しそして少量(500m
l)に濃縮することにより行つて、表題化合物(97.8g,8
6.8%)を得た。
加えそして混合物を30〜40℃で2〜3時間撹拌した。反
応混合物を次に10℃に冷却しそして水(1350ml)を加え
た。沈澱した生成物を過により集め、水洗しそして乾
燥した。結晶化を、還流するプロパン−2−オール(2.
1)を用いセライトにより清澄化しそして少量(500m
l)に濃縮することにより行つて、表題化合物(97.8g,8
6.8%)を得た。
〔α〕D 20(C=1,MeOH)=−52.0゜.m.p.234−236℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平2−184686(JP,A) 特開 平2−172984(JP,A) 特開 昭59−176282(JP,A) 特開 昭63−196581(JP,A) 特開 昭58−219183(JP,A) 特開 昭58−188880(JP,A) 特開 昭52−83754(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 405/04 CA REGISTRY(STN)
Claims (10)
- 【請求項1】式(A) (式中、R1及びR2の一つは水素であって、他はアルキル
カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ノ、クロロ、トリフルオロメチル、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、ア
ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノであるか、又はアミノスルフィ
ニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであって
アミノ部分は置換されていないかあるは1個又は2個の
アルキル基により置換されており、又はアルキルスルフ
ィニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ
スルフィニルアミノ又はアルコキシスルホニルアミノで
あるか、あるいはアルキルカルボニル、ニトロ又はシア
ノにより末端で置換されているエチレニルであるか、又
は−C(アルキル)NOH又は−C(アルキル)NNH2であ
ってアルキル基又はアルキル含有基のアルキル部分は1
〜6個の炭素原子を有している基である、のクラスから
選ばれ; R3及びR4の一つは水素又は1〜4個の炭素原子を有する
アルキルであって、他は1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルであるか、あるいはR3とR4とは一緒になってC2〜
C5ポリメチレンであり; R5は水素、1〜3個の炭素原子を有するアルキル又は1
〜8個の炭素原子を有するアシルであり;そして nは1又は2である) の化合物の純粋な(3S,4R)−異性体あるいは(3S,4R)
−異性体が(3R,4S)−異性体より多い混合物の製造方
法において、 式(C)又は(D) (式中、R1′,R2′はR1又はR2であるかあるいはそれに
転換可能な基又は原子であり、R1〜R5及びnはまえに定
義したとおりであり、そしてL1及びL3は脱離性基であ
り、そして置換したアミノ基はOR5基に対してトランス
である)の前駆体ジヒドロベンゾピラノール化合物を環
化し、必要ならばR1′及び(又は)R2′をR1及び(又
は)R2に転換しそして任意にR5を他のR5に転換し、 しかも前記前駆体化合物は純粋な(3S,4R)−異性体に
分割されているかあるいは(3S,4R)−異性体が(3R,4
S)−異性体より多い混合物に分解されていることを特
徴とする、上記方法。 - 【請求項2】前記前駆体は、(i)式(E) (式中、NH2部分とOH部分とはトランスであり、R1′,
R2′,R3およびR4は請求項1において定義したとおりで
ある)の化合物を分割して純粋な(3S,4R)−異性体を
得るかあるは(3S,4R)−異性体が(3R,4S)−異性体よ
りも多い混合物を得、そして (ii)式(E)の分割された化合物を式(F)又は式
(G) L2(CH2)n+2COL1 (F) L3(CH2)n+2COL4 (G) (式中、L1〜L4はそれぞれ脱離性基である)の化合物と
反応させて、それぞれ式(C)又は式(D) (式中、R1′,R2′はR1又はR2であるかあるいはそれに
転換可能な基又は原子であり、R1〜R5及びnはまえに定
義したとおりであり、そしてL1及びL3は脱離性基であ
り、そして置換したアミノ基はOR5基に対してトランス
である)の化合物を形成することにより分割されてい
る、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】式(E)の化合物の分割が分割剤として
(+)−エンド−3−ブロモショウノウ−9−スルホン
酸またはアンモニム塩を用いて分別結晶化により達成さ
れる、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】請求項1において定義されているとおりの
式(A)の化合物の純粋な(3S,4R)−異性体が、両方
とも請求項1において定義されているとおりの式(C)
又は式(D)の前駆体ジヒドロベンゾピラノール化合物
(但し、この前駆体は純粋な(3S,4R)−異性体に分割
されている)を環化することにより製造される、請求項
1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項5】環化が式(D)(但し、L3はクロロであ
る)の化合物について行なわれる、請求項1〜3のいず
れか1項に記載の方法。 - 【請求項6】環化されるべき化合物が、前工程から単離
されることなくそのままで用いられる、請求項1〜3の
いずれか1項に記載の方法。 - 【請求項7】(−)−トランス6−シアノ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)ベンゾ〔b〕ピラン−3−オールを製造するた
めの、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項8】NH2部分とOH部分とがトランスであり、そ
して可変基が請求項2において定義したとおりであり、
任意に40%までの対応する(3R,4S)−異性体との混合
状態にある、請求項2において定義したとおり(但し、
R1′はシアノ又はニトロでないことを条件とする)の式
(E)の化合物の(3S,4R)−異性体。 - 【請求項9】任意に0〜5%の対応する(3R,4S)−異
性体との混合状態にある、請求項8に記載の(3S,4R)
−異性体。 - 【請求項10】(+)−トランス−4−アミノ−6−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾ
ピラン−3−オールである、請求項8又は9に記載の
(3S,4R)−異性体。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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GB8902118.2 | 1989-02-01 |
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---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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