HUT58074A - Process for producing optically active 3,4-dihydrobenzopyranol derivatives - Google Patents
Process for producing optically active 3,4-dihydrobenzopyranol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58074A HUT58074A HU90588A HU58890A HUT58074A HU T58074 A HUT58074 A HU T58074A HU 90588 A HU90588 A HU 90588A HU 58890 A HU58890 A HU 58890A HU T58074 A HUT58074 A HU T58074A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás farmakológiai hatással rendelkező vegyületek izomer alakjainak előállítására.
A 0076075 számú európai szabadalmi leírás 3,4-dihidrobenzopiranol-származékokat és ezen vegyületek észtereit és étereit ismerteti; e vegyületek oxo-pirrolidinil vagy oxo-piperidinil szubsztituenst tartalmaznak a piranol-vegyület 4-helyzetében . E vegyületekről ismertté vált, hogy vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak.
A 0120428 számú európai szabadalmi leírásból ismert, hogy a fenti vegyületek (3S,4R)-izomerjei kedvezőbb vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a (3R,4S)-izomerek.
A 0120428 számú európai szabadalmi bejelentés az A általános képletű vegyületeket ismerteti - a képletben
R^ és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-hidroxi-metil-, nitro-, cianocsoport, klóratom, trifluor-metil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-szulfinil-, alkoxi-szulfonil-, alkil-karbonilamino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-szulfinil-, amino-szulfonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoportok adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; továbbá alkil-szulfinil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-szulfinil-amino- vagy alkoxi-szulfonil-amino- vagy etilénil-csoport, amely a lánc végső szénatomján alkil-karbonil-, nitro- vagy ciano-, vagy -C(alkil )N0H- vagy -C(alkil)NNH2-csoportot hordoz, ahol az alkilesöpörtök 1-6 szénatomosak lehetnek;
R3 és R^ közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 • · · szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
és együttesen 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent;
jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos acilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
Az (A) általános képletű vegyület (3S,4R)-izomerjét az A' képlettel jelölhetjük, a képletben a szubsztituensek jelentése az (A) általános képletnél megadottal azonos.
Az (A) általános képletű vegyületek (3S,4R)-izomerjei ugyanolyan konfigurációt mutatnak, mint a (B) képletű negatív optikai forgatóképességet mutató vegyület enantiomerje. A (B) képletű vegyületben lévő pirrolidon-l-il-csoport és az OH csoport transz helyzetű. A (B) képletű vegyületet transz-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti1-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-benzo/b7piran-3-ol-ként nevezhetjük meg, közhasználatú neve cromakalim; e vegyület (-)-izomerjét lemakalim néven ismerjük.
A 01 20 428 számú európai szabadalmi leírásban az (A) általános képletű vegyület (3S , 4R)-izomerjének elkülönítésére ismertetnek eljárást olyan elegyből, amely (3R,4S)-izömért tartalmaz; az elkülönítést frakcionált kristályosítással végzik karbamát-származékon keresztül; e származék előállításához (-)- Ot-metil-benzil-izocianátot használnak.
A 01 20 428 számú európai szabadalmi leírás eljárást ismertet fenti izomerek elegyének előállítására; az (A) általános képletű vegyületeket oly módon állítják elő, hogy (C) vagy (D) általános képletű vegyületeket ciklizálnak. A képletekben • · ·
- 4 Rj’ , ^2' jeler|tése R^ és R2 jelentésével azonos vagy R^1 , F^’ jelentése olyan csoport és atom, amely R^ vagy R2~vé alakítható át, R^ - R^ jelentése és. n értéke a fentiekben megadottal azonos; Lj és Lj jelentése leszakadó csoport; a szubsztituált aminocsoport az OR^ csoporthoz képest transz-helyzetben van; ahol szükséges, R^' és/vagy R2'-1 R·^ és/vagy R2~vé kell alakítani. Az R^ csoport adott esetben egy másik, fent meghatározott R^ jelentésű csoporttá alakítható át.
Az L| leszakadó csoport szekunder nukleofil aminocsoporttal helyettesíthető. Az L-^ leszakadó csoport olyan szekunder nukleofil aminocsoporttal helyettesíthető, amly egy karbonil-csoporthoz képest orto-helyzetben van.
Azt tapasztaltuk, hogy noha az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen a pirrolidonil- vagy piperidonil-csoport ciklizációjával állítják elő, a szintézis utolsó lépésében célszerű a rezolválást vagy a (3S, 4R)-konfiguráció termék betöményítését a ciklizációs lépés előtt végbevinni.
A találmány szerinti megoldás tárgya, hogy az (A) általános képletű vegyületek (3S , 4R)-izomerjeit tiszta állapotban állítsa elő; ennek érdekében a ciklizáció előtt a megfelelő dihidro-benzopiranol-prekurzort (3S,4R)-konfigurációjú vegyületté rezolváljuk, vagy olyan eleggyé, amelyben a (3S,4R)-konfigurációjú termék aránya lényegesen nagyobb, mint a (3R,4S)-konfigurációjúé.
A ciklizációt célszerűen (D) általános képletű megfelelő konfigurációjú vegyületen végezzük; az L-j leszakadó csoport jelentése célszerűen klóratom. A ciklizációt oldószerben, bázis jelenlétében végezzük; bázisként szerepelhet például dimetil5 » · · · · 4 • •4 ·· * · · ·
-formamid vagy nátrium-hidrid, oldószerként etanolt vagy toluolt használunk nátrium-metoxid jelenlétében. Használhatunk alkálifémalkoholátokat is, így kálium-terc-butoxidot vagy nátrium-izopropoxidot.
Az eljárás során célszerűen a ciklizálandó vegyülethez adjuk a bázist, akkor, amikor a ciklizálandó vegyület még oldatban van; (vagyis a (C) vagy (D) általános képletű vegyületet in situ használjuk fel).
A (C) általános képletű vegyület ciklizációjára vonatkozó részleteket a 0120428 számú európai szabadalmi leírás ismerteti; e helyen olvasható e vegyület előállítási eljárása is.
A (C) és (D) általános képletű vegyületekből a keresett izomert vagy izomerben feldúsult elegyet egy racém elegy rezolválásáva kaphatjuk meg. E műveletet az (E) általános képletű vegyület amino-alkohol-származékából kiindulva végezzük. E vegyületet az (F) vagy (G) vegyülettel reagáltatva a megfelelő konfigurációjú enantiomert kapjuk. A képletben l_2 jelentése leszakadó csoport, amely nukleofil primer aminnal helyettesíthető, és l_4 jelentése leszakadó csoport, amely, ha egy karbonil-csoporthoz képest orto-helyzetben van, nukleofil primer amin-csoporttal helyettesíthető. Mindkét csoport tipikus képviselőjeként a klóratomot említjük.
Az eljárást célszerűen oldószerben végezzük. Az oldathoz közvetlenül adjuk a bázist, amely a ciklizációt van hivatva elősegíteni. Oldószerként használhatunk például N-metil-pirrolidont, dimetil-formamidot, dimetil-propilén-karbamidot, dimetil-imidazolidinont, tetrahidrofuránt vagy más étert, továbbá toluolt.
Az eljárásra vonatkozó egyéb részleteket a 01 20 420 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
Az (E) általános képletű vegyület izomerjét célszerűen frakcionált kristályosítással állítjuk elő megfelelő származékból kiindulva. A rezol váláshoz alkalmazhatunk (+)endo-3-bróm-kámfor-9-szulfonsavat, ammóniumsó formájában. Egyéb kámfor-szulfonsavat is használhatunk, vagy savakat, így borkősavat, szubsztituált borkősavat, mandulasavat, nitro-borkősavat. Oldószerként használhatunk rövidszénláncú, 1-5 szénatomos alkoholokat, így etanolt vagy propán-2-olt, célszerűen víz hozzáadásával. Némely sav esetében célszerű poláros szerves oldószert használni, így észtereket vagy ketonokat.
Az (E) általános képletű amino-alkohol racém elegyét célszerűen a megfelelő, (H) általános képletű epoxi-származékból kiindulva állíthatjuk elő ammónium-hidroxid segítségével; a műveletet rövidszénláncú alkoholban, célszerűen 1-3 szénatomos alkanolban, mint propán-2-ol, végezzük.
Az amino-alkohol más módon történő előállítására a 0 120 428 számú európai szabadalmi leírás ad utalást, amely a (H) általános képletű epoxi-származék előállítását is részletesen ismerteti.
A fentiekben leírt ciklizációt elvégezve egyéb átalakítást is végrehajthatunk, aholis R^' vagy R2 1 csoportok közül az egyiket R^-gyé vagy R2~vé alakítjuk. Az ilyen átalakítások az irodalomból ismertek. így például hidrogénatomot nitrálással nitrocsoporttal helyettesíthetünk ismert módon olyan vegyületben, ahol R^' és R2' jelentése hidrogénatom.
Olyan átalakítást, amelynek során R^' vagy R2' csoportot hidrogénatommal helyettesítünk, szintén jól ismert az irodalomból. így például acetamido-csoportot hidrolizálva, azt hidrogénatommal helyettesíthetjük; e művelet során R^' és R2' közül az egyik helyén álló acetamido-csoportot hidrolizáljuk, az így kapott amint diazónium-sóvá alakítjuk, majd reduktív körülmények között a sót elbontjuk.
Ahelyett, hogy az R^' vagy R2’ csoportoknak hidrogénatommal való helyettesítését a ciklizálás után végeznénk, általában előnyös, ha egy ilyen átalakítást egy korábbi stádiumban hajtunk végre, célszerűen a (H) általános képletű epoxi-vegyület előállítása előtt. Más szavakkal kifejezve, célszerű, ha a kiindulási lépésben felhasznált vegyületben R^' és Rj' jelentése már R^ illetőleg R£A fentiekben ismertetett vegyületeknél R^ és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom. A másik csoport jelentése célszerűen alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, nitro- vagy cianocsoport, előnyösen nitro- vagy cianocsoport.
A fentiekben említett alkilcsoportok jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom és R^ jelentése a fentiekben megadottal azonos. Különösen előnyös, ha R2 jelentése hidrogénatom és R^ jelentése nitro- vagy cianocsoport. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R^ jelentése acetilcsoport.
Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R^ és/vagy
R2 jelentése megegyezik az alább megadott irodalmi helyeken felsorolt jelentésekkel: 31 44 46, 29 69 75 és 31 24 32, 29 84 52, • «
32 62, 30 89 72, 34 07 18, 27 76 11, 27 76 12, 33 71 79,
95 62 számú európai szabadalmi leírás, 22 04 868A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a 89/07103 számú PCT bejelentés nemzetközi közrebocsátási irata.
R3 és jelentése célszerűen egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös a metil- vagy etil-, célszerűen metilcsoport jelentés.
Abban az esetben, ha R^ jelentése alkilcsoport, e csoport célszerű jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, amelyek közül a metilcsoport a legkedvezőbb. Abban az esetben, ha R^ jelentése acilcsoport, jelentése előnyösen szubsztituenst nem hordozó karboxilcsoport, így alifás acil vagy benzoilcsoport. R^ jelentése azonban előnyösen hidrogénatom.
Az (A) általános képletű vegyület (3S,4R)-izomerje vagy a (C) , (0) vagy (E) általános képletű közbenső termékek 0-40¾ 0 - 30 %, 0 - 20 % vagy 0-10 %-ban tartalmazzák a megfelelő (3R,4S)-izomert. Még előnyösebb, ha a (3S,4R)-izomer csak 0-5 %-ban tartalmazza a megfelelő (3R, 4S)-izomert. Legelőnyösebb, hogyha a (3S, 4R)-izomer csak 0 %-ban, vagy nem kimutatható mennyiségben tartalmazza a megfelelő (3R,4S)-izomert.
A fent megadott százalékos értékek az elegy tömegére vonatkoznak. A (3R,4S)-izomer jelenlétét az optikai forgatóképesség összehasonlítása révén állapíthatjuk meg; az összehasonlításhoz tiszta (3S,4R)-izomer mintát használunk; az izomerek arányát '’H-NMR spektrum vizsgálatával is megállapíthatjuk. A vizsgálathoz chirális reagenst vagy ilyen szolvatálószert használunk.
A rezoÍv álás fogalmát hagyományos gyakorlati értelemben alkalmazzuk, amely magában foglalja a parciális rezolválást • « · • · · · · · ··· *· ·« · «
- 9 is, vagyis egy enantiomer elegynek olyan két frakcióra való bontását, ahol az egyik frakció a kezdeti összetételhez képest az egyik enantiomer vonatkozásában feldúsul. A rezolválást hagyományos módon úgy végezhetjük, hogy egy elegyet chirális derivatizálószerrel dlasztereomer elegyet képezünk. Az elegy komponenseit ezután hagyományos módon választhatjuk szét, így például frakcionált kristályosítással. Az elkülönítés lehet teljes vagy parciális.
Az (A), (C), (D) vagy (E) általános képletű vegyületek abszolút konfigurációját a 3- és 4-centrumban ismert vizsgálattal állapíthatjuk meg. Erre a célra röntgen krisztallográfiás analízist végzünk az izomer elkülönített dlasztereomer származékát alkalmazva, minthogy az izomer és ennek származéka azonos konfigurációval rendelkezik a 3 és 4 asszimetria centrumban. így például egy (A) általános képletű vegyület izomerjét, ahol jelentése hidrogénatom, olyn chirális észterezőszerrel reagáltatunk, amely a 3- és 4-centrum konfigurációját megőrzi, ily módon az izomer dlasztereomer észter-származékát kapjuk.
A képződött származékot kristályos szilárd termékként elkülönítjük, és a kapott kristályokat röntgen-analízishez használjuk. Valamely (A) általános képletű vegyület izomerjét, amelyben R^ jelentése alkil- vagy acilcsoport, ismert módon alakíthatunk át olyan (A) általános képletű izomerré, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, és ahol a 3- és 4-centrum konfigurációja változatlan. E vegyületet azután valamely származékká alakítjuk át és a fentiek szerint határozzuk meg az abszolút konfigurációt.
A rezolvált és elkülönített enantiomerek optikai forgatóképességét ismert módon állapíthatjuk meg.
• · · • ··
- 10 Az (I) általános képletű vegyületek ( 3S , 4R)-izomerjei kedvezőbb vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a megfelelő (3 R,* S)-izomerek. Ennek következtében a (3S,4R)-izomereket magas vérnyomás kezelésére használjuk, adott esetben a megfelelő (3R ,4S)-izomerrel elegyítve is.
A formulázás részleteit a 0 120 428 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
A ciklizációt megelőző találmány szerinti rezolválási eljárást az alábbi példák szemléltetik.
A ciklizációs eljárás kétféle megoldását ismerteti az
1. példa; az egyik esetben eltérő oldószert használunk a ciklizálandó oldallánc bevitelénél és a bázis adagolásánál (a ciklizáció elősegítésére), a másik esetben mindkét lépésnél azonos oldószert használunk.
Az 1. példában kiindulási vegyületként alkalmazott (+.)-transz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-hidroxi-2Hbenzopirán előállítását ismerteti a 0 076 075 számú európai szabadalmi bejelentés.
1. Példa (4;)-transz-4-Amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dime til-2H-l-benzopiran-3-ol előállítása
13,7 g, 80 %-os, olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk részletekben mintegy 1 óra alatt keverés közben 124,3 g (Όtransz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopiran-4-olnak 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, miközben a reakcióelegyet vízmentes nitrogén atmoszférában tartjuk. Az elegyet az adagolás befejezése után további fél óra hosszat kevertetjük, amikoris 3,4-epoxidot tartalmazó oldatot kapunk.
Ehhez az oldathoz 620 ml etanolt, majd 375 ml (0,880) ammóniumhidroxidot adunk, majd a kapott elegyet 60 - 65 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük; ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A szerves oldószert elpárologtatjuk, a vizes maradékot 125 ml 5n sósavval savanyítjuk. Ezután az elegyet diklór-metánnal alaposan mossuk (összesen 1,0 liter oldószert használva), ezután az elegyet 80 ml 40 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet 4 x 250 ml diklór-metánnal újra extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-klórid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva gumiszerű terméket kapunk, ami kikristályosodik. A kapott anyagot eldörzsöljük izopropil-éter és diklór-metán elegyével, majd leszűrjük, és további izopropil-éter adagolásával mossuk. A kapott anyagot leszűrjük, végül vákuumban szárítjuk. Hozam: 83,5 g (87 %)
Op. : 116 - 117 °C.
J(COC13): 1,21 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,10 (b, 3H), 3,30 (d, = 10 Hz, 1H), 3,65 (d, 3 = 10 Hz, 1H), 6,82 (d, 3 = 8 Hz,
1H), 7,42 (m, 1H), 7,74 (m, 1H) .
Gb)-transz-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3-ol rezolválása
100 g cím szerinti vegyületet 500 ml propán-2-olban oldunk, miközben az elegyet kevertetjük és 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldathoz 250 ml vizet,, majd 150,5 g (+)-ammónium-3-bróm-kámfor-9-szulfonátot adunk. Az elegy hőmérsékletét keverés közben ismét 70 °C-ra állítjuk, így a hozzáadott anyag feloldódását biztosítjuk. Ezután gyorsan 80 ml 5 n sósavat adunk az elegyhez, ily módon a pH-t 5 értékre állítjuk. Ezután az elegyet 55 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd analitikailag tiszta kristályos termékkel beoltjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük, a kapott terméket 50 ml izopropil-alkohol és 25 ml víz elegyével mossuk. Ezután a kapott anyagot levegőn 50 °C hőmérsékleten szárítjuk; így 75 g, a cím szerinti vegyület 3-bróm-kámfor-9-szulfonsav-sóját kapjuk (+)-izomer formájában (31¾).
S (d.-DMSO): 0,81 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,10-1,25 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,66-1,88 (m, 2H) , 2,05-2,20 (m, 1H), 2,36 (d, 3 = 14 Hz, 1H), 2,83 (d, 3 = 14 Hz, 1H), 2,97 (ss, J = 6,6 Hz, 1H), 3,64 (dd, 3 = 6,10 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,00 (d, □ = 6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,04 (d, 3 = 8 Hz, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 8,07 (széles s, 1H) , 8,53 (széles s, 3H) .
(c = 1, MeOH) = +88,9°, op.r 288-291 °C g fenti sót 10,3 g kálium-hidroxidnak 50 ml vízzel készült oldatában feloldunk, majd az oldatot 4 x 250 - 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot betöményítve a 30,5 g (99 %) cím szerinti vegyület ( +)-izomerjót kapjuk üveges szilárd termék formájában. A kapott anyagot etil-acetát/petrol-éter-ből átkristályosítva prizmás kristályokat kapunk.
Op.: 85 - 86 °C.
/^7g° (c = 1, MeOH) = +82,4° (-)-transz-6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidini1)-2H-l-benzopiran-3-ol
A eljárás • » · · V ··»····« • · · · · · V • ··« ··4 · ♦ • · · · · · ·········
7,95 g trietil-amint.adunk keverés közben 16,35 g (+)-transz-4-amino-6-ciáno-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3-olnak 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén atmoszférában. Az elegyet 15 °C-ra lehűtjük, majd 11,45 g 4-klór-butánsav-kloridnak 9 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatához adjuk mintegy 45 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 15 - 25 °C hőmérsékleten tartjuk.
Az adagolás befejeződése után 82 ml etanolt, majd 16,2 g nátrium-metoxidot adagolunk részletekben keverés közben az elegyhez. Ezután az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk keverés közben. 800 ml vizet adunk a kevert elegyhez állandó áramlásban, ily módon csapadék válik le. A kapott anyagot ezután leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott anyagot forrásban lévő etil-acetátból (1,1 liter) átkristályosítjuk, celiten átszűrjük, az oldatot betöményitjük. Ily módon 16,8 g (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 244-252 °C /07^° (c = 1, CHCip = -60,1°.
B eljárás
10,85 g trietil-amint adunk keverés közben 21,8 g (+)-transz-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3-ol-nak 100 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatához nitrogén atmoszférában. Az elegyet 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, 15,15 g 4-klór-butánsav-kloridot adunk hozzá mintegy 1 óra alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés segítségével 20 °C alatt tartjuk.
óra eltelte után 36,15 g kálium-terc-butoxidot adunk részletekben a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet 30 • · *··· ···· • *« • · · * • ·« · · • « · • · · ·
- 14 °C alatt tartjuk.A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd 10 °C-ra lehűtjük. 400 ml vizet adagolunk hozzá, miközben az elegy hőmérsékleét 25 °C alatt tartjuk. A kicsapódó terméket szűréssel elkülönítjük,vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott terméket forrásban lévő etil-acetáttal átkristályosítjuk (1,5 liter) celiten való átszűrés után, majd az oldatot 140 ml térfogatra betöményítjük. Ily módon 23,4 g (81,9 %) cím szerinti terméket kapunk.
/£7g° (c.= V, CHCip = -58,5°
Op.: 247 °C.
C módszer
211,6 g (+)-transz-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3-ol 3-bróm-kámfor-9-szulfonát-sóját 16,8 g nátrium-hidroxidnak 710 ml vízzel készült oldatához adjuk, majd az elegyet kétszer 1060 ml diklór-metánnal extraháljuk.
Az extraktumot bepárolva megkapjuk a szabad bázist, amit 840 ml toluolban feloldunk. Az oldathoz 42,7 g trietil-amint adunk, keverés közben. Az elegyet ezután 5 °C-ra lehűtjük, 59,6 g 4-klór-butánsav-kloridot adagolunk hozzá 30 perc alatt, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk külső hűtés segítségével.
Egy további 1 óra eltelte után 64,1 g nátrium-metoxidot adunk az elegyhez, majd 2-3 óra hosszat 30 - 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 10 °C-ra lehűtjük, majd 1350 ml vizet adunk hozzá. A leváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott anyagot 2,1 liter forrásban lévő propán-2-ollal átkristályosítjuk celiten való szűrés után; majd 500 ml-re betöményítjük. Ily módon 97,8 g (86,8 %-os hozam) cím szerinti .vegyületet kapunk.
Op.: 234-236 °C /<χ7θ° <c = !> Me0H) = -52,0°.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (A) általános képletű vegyületek tiszta (3S,4R)-izomerjeinek előállítására - a képletbenR^ és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-hidroxi-metil-, nitro-, cianocsoport, klóratom, trifluor-metil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-szulfinil-, alkoxi-szulfonil-, alkil-karbonilamino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-szulfinil-, amino-szulfonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoportok adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; továbbá alkil-szulfinil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-szulfinil-amino- vagy alkoxi-szulfonil-amino- vagy etilénil-csoport, amely a lánc végső szénatomján alkil-karbonil-, nitro- vagy ciano-, vagy -C(alkil) NOH- vagy -C(alkil)NNH2-csoportot hordoz, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak lehetnek;R-j és R^ közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagyR^ és R^ együttesen 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent;R^ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos acilcsoport, n értéke 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy az (A) általános képletű vegyület előállításánál a közbenső termék ciklizáciőját már előzőleg • »· «» ···« ···· ·* · · « * · * ··♦ ·«· · · • · · · · · ····· ·· · · rezolvált dihidrobenzopiranol származékkal végezzük, amely tiszta (3S,4R) konfigurációjú termékből vagy olyan elegyből áll, amelyben a (3S,4R) konfigurációjú termék aránya a (3R,4S) konfigurációjú termékhez viszonyítva túlsúlyban van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemez- v e , hogy (C) vagy (D) általános képletü vegyületet - a képletekbenR^ és R2 jelentése R^ és R2 jelentésével azonos, az 1. igénypontban megadottak szerint, vagyR| és R2 jelentése R^ és R2~vé alakítható csoport, n és R^ - R^ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és L-j jelentése leszakadó csoport, ahol a szubsztituált aminocsoport az OR^ csoporthoz képest transz helyzetben van ciklizálunk, majd a kapott vegyületekben kívánt esetben az vagyR| és/R2 csoportokat R^ és/vagy R2 csoporttá alakítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületekben az R^ csoportot egy másik jelentésű R^ csoporttá alakítjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (D) általános képletü vegyületet ciklizálunk, amelyben L-j jelentése klóratom, R£, R^? n, R-j, R^, R^ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
- 4. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy a ciklizálást in situ előállított kiindulási anyaggal végezzük.
- 5. Eljárás (A) általános képletü vegyületek előállítására, a képletbenR^ és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelenté18 ·· *·· • · • ·· •ν ···· ···· • · ·9 ··· · · • ·· ·· ·» se alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-hidroxi-metil-, nitro-, cianocsoport, klóratom, trifluor-metil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-szulfinil-, alkoxi-szulfonil-, alkil-karbonilamino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-szulfinil-, amino-szulfonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoportok adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; továbbá alkil-szulfinil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-szulfinil-amino- vagy alkoxi-szulfonil-amino- vagy etilénil-csoport, amely a lánc végső szénatomján alkil-karbonil-, nitro- vagy ciano-, vagy -C(alkil)NOH- vagy -C(alkil)NNH2-csoportot hordoz, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak lehetnek;R3 és R^ közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagyR^ és R^ együttesen 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent;R^ jelentése hidrogénatom,·1 - 3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos acilcsoport, n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogyi) valamely (E) általános képletű vegyületet - a képletben az NH2 és OH csoportok transz helyzetben vannak,R3 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott,R| és RJ> jelentése az R^ és R2 jelentésével azonos, vagy jelentésük· R^ és R2 jelentésű csoporttá alakítható csoport rezolválunk, majd a kapott (3R,4R) izomert elkülönítjük, • ·· ·· · • ··· • · ♦ ··· ·· w · ··· ·· ···· ···· • · • · « · • · ii) az (E) általános képletű vegyület fentiek szerint kapott (3R,4R) izomerjét (F) vagy (G) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben L? jelentése egy leszakadó csoport, amit nukleofil primer aminnal helyettesíthetünk, jelentése leszakadó csoport, amelyet ha egy karbonil csoporthoz képest szomszédos helyzetben van, nukleofil primer aminnal helyettesíthetünk, és jelentése leszakadó csoport, majd iii) a kapott vegyületet ciklizáljuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (E) általános képletű vegyület rezolválását frakcionált kristályosítással végezzük (+)endo-3-bróm-kámfor-9-szulfonsav vagy e vegyület ammóniumsójának segítségével.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (-)-transz-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-benzo/b7piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontban leírtak szerint járunk el.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898902118A GB8902118D0 (en) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900588D0 HU900588D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT58074A true HUT58074A (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=10650905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90588A HUT58074A (en) | 1989-02-01 | 1990-01-30 | Process for producing optically active 3,4-dihydrobenzopyranol derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126460A (hu) |
| EP (1) | EP0385584B1 (hu) |
| JP (1) | JP2859348B2 (hu) |
| KR (1) | KR0179364B1 (hu) |
| AT (1) | ATE123029T1 (hu) |
| AU (1) | AU626376B2 (hu) |
| CA (1) | CA2008940C (hu) |
| DE (1) | DE69019554T2 (hu) |
| DK (1) | DK0385584T3 (hu) |
| ES (1) | ES2074532T3 (hu) |
| FI (1) | FI900499A0 (hu) |
| GB (1) | GB8902118D0 (hu) |
| GR (1) | GR3017077T3 (hu) |
| HK (1) | HK1006308A1 (hu) |
| HU (1) | HUT58074A (hu) |
| IE (1) | IE66738B1 (hu) |
| IL (1) | IL93229A0 (hu) |
| MA (1) | MA21741A1 (hu) |
| NO (1) | NO900420L (hu) |
| NZ (1) | NZ232289A (hu) |
| PT (1) | PT92999B (hu) |
| TW (1) | TW206213B (hu) |
| ZA (1) | ZA90660B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095016A (en) * | 1989-08-11 | 1992-03-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
| US5276168A (en) * | 1990-06-18 | 1994-01-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| CA2589363A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Eli Lilly And Company | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| KR101351454B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2014-01-14 | 아메데온, 인코포레이티드 | 위장 및 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 입체이성질체 화합물의 합성 방법 및 중간 생성물 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
| GB1548222A (en) * | 1976-12-17 | 1979-07-04 | Beecham Group Ltd | Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives |
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8308063D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8313679D0 (en) * | 1983-05-18 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| EP0139992B1 (en) * | 1983-09-01 | 1988-12-28 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives |
| US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| IL86798A (en) * | 1987-06-23 | 1992-12-01 | Sanofi Sa | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| GB8918298D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1989
- 1989-02-01 GB GB898902118A patent/GB8902118D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-30 HU HU90588A patent/HUT58074A/hu unknown
- 1990-01-30 CA CA002008940A patent/CA2008940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 ZA ZA90660A patent/ZA90660B/xx unknown
- 1990-01-30 IE IE34290A patent/IE66738B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 AU AU48921/90A patent/AU626376B2/en not_active Ceased
- 1990-01-30 PT PT92999A patent/PT92999B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 NO NO90900420A patent/NO900420L/no unknown
- 1990-01-30 MA MA22003A patent/MA21741A1/fr unknown
- 1990-01-30 US US07/472,012 patent/US5126460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 NZ NZ232289A patent/NZ232289A/en unknown
- 1990-01-31 JP JP2019402A patent/JP2859348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-31 IL IL93229A patent/IL93229A0/xx unknown
- 1990-01-31 FI FI900499A patent/FI900499A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-01-31 KR KR1019900001246A patent/KR0179364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-01 TW TW079100668A patent/TW206213B/zh active
- 1990-02-01 AT AT90301063T patent/ATE123029T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-01 ES ES90301063T patent/ES2074532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-01 EP EP90301063A patent/EP0385584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-01 DE DE69019554T patent/DE69019554T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-01 DK DK90301063.5T patent/DK0385584T3/da active
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402205T patent/GR3017077T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-16 HK HK98105432A patent/HK1006308A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE66738B1 (en) | 1996-02-07 |
| FI900499A0 (fi) | 1990-01-31 |
| ZA90660B (en) | 1992-05-27 |
| HU900588D0 (en) | 1990-04-28 |
| DK0385584T3 (da) | 1995-07-17 |
| NO900420L (no) | 1990-08-02 |
| DE69019554T2 (de) | 1995-09-28 |
| NZ232289A (en) | 1992-09-25 |
| IE900342L (en) | 1990-08-01 |
| KR900012931A (ko) | 1990-09-03 |
| DE69019554D1 (de) | 1995-06-29 |
| NO900420D0 (no) | 1990-01-30 |
| JP2859348B2 (ja) | 1999-02-17 |
| CA2008940C (en) | 2000-12-05 |
| JPH02240079A (ja) | 1990-09-25 |
| CA2008940A1 (en) | 1990-08-01 |
| AU626376B2 (en) | 1992-07-30 |
| IL93229A0 (en) | 1990-11-05 |
| EP0385584A1 (en) | 1990-09-05 |
| PT92999B (pt) | 1995-12-29 |
| MA21741A1 (fr) | 1990-10-01 |
| KR0179364B1 (ko) | 1999-03-20 |
| PT92999A (pt) | 1990-08-31 |
| US5126460A (en) | 1992-06-30 |
| GR3017077T3 (en) | 1995-11-30 |
| AU4892190A (en) | 1990-08-09 |
| ES2074532T3 (es) | 1995-09-16 |
| EP0385584B1 (en) | 1995-05-24 |
| GB8902118D0 (en) | 1989-03-22 |
| ATE123029T1 (de) | 1995-06-15 |
| TW206213B (hu) | 1993-05-21 |
| HK1006308A1 (en) | 1999-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2504708B2 (ja) | 化学中間体 | |
| US4610992A (en) | Trans-4-(2-thiaoxo-1-pyrrolidinyl or piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol derivatives useful in treating hypertension | |
| US5017701A (en) | Process for the preparation of purine derivatives | |
| CA1284150C (en) | (3s,4r)-trans-4-pyrrolidon/piperidon-1-yl-3,4-dihydro-2h- benzo ¬b|pyran-3-olderivatives | |
| HUT58074A (en) | Process for producing optically active 3,4-dihydrobenzopyranol derivatives | |
| JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
| EP0039780B1 (fr) | Xanthines di- ou trisubstituées ayant des propriétés neuroleptiques, procédés de préparation et médicament les contenant | |
| EP1383770A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,6-diaminopyrimido 5,4-d]pyrimidinen | |
| AU2010272364B2 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
| AU2003281046B8 (en) | Process for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine | |
| HU207319B (en) | New process for producing 9-/dialkoxy-alkyl/-purine derivatives from 9-/2,2-di/alkoxy-carbonyl/-cyclopropyl/-purine derivatives | |
| CA2280596A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indane-1-ol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DE69115138T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ergolinderivaten. | |
| EP1207160A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one | |
| JP2726653B2 (ja) | ジアミノピリミジン誘導体 | |
| PL156615B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 6-deoksyguaniny PL PL | |
| JPH083143A (ja) | ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| EP0969002A1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-piperidine compound and process for preparing the same | |
| JPH0662618B2 (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 | |
| JP2002533325A (ja) | アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法 | |
| BG98904A (bg) | Метод за получаване на буспирон и негов хидрохлорид с висока чистота | |
| CH303835A (fr) | Procédé de préparation d'une 2-oxazoline substituée, antibiotiquement active. | |
| HU183488B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |