PT92999B

PT92999B - Processo para a preparacao de derivados de benzopiranol

Info

Publication number: PT92999B
Application number: PT92999A
Authority: PT
Inventors: Erol Ali Faruk
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1989-02-01
Filing date: 1990-01-30
Publication date: 1995-12-29
Also published as: EP0385584A1; MA21741A1; IE66738B1; KR0179364B1; CA2008940A1; ZA90660B; GR3017077T3; HUT58074A; NZ232289A; DE69019554T2; JPH02240079A; AU4892190A; DE69019554D1; TW206213B; CA2008940C; IL93229A0; US5126460A; EP0385584B1; GB8902118D0; KR900012931A

Description

BEECHAH GROUP u , 1 "PPCÕEGOLj PARA A ” ;'ARAç;

;£ EEEU/ADCS RCi'·!

AUOL

π ER

DESCEITIVA

Resumo 0 presente invento dic respeita a um processo pera a preparação de um (-5S, 4R-isómero pura de uni composto com a furou Ia ( A ) :

Ξ.ΥΠ O U O a :T: de en tr-2 Ri e e hl droqénio s o é seis cc icr-atío cl c? Pf! ’1 ' a cia ru — de alquil r — r con ilc. e 1 c c ·:. i c s r L on i i c , alquil- ·._ -d : bar, ã. I a x , a I q L : i I -hid rc ;· ime ti Ia, nit r a, cxa π a, cloro, c c“ i f I l; o -

i' OmO V. L i O Si Cj u 1 ί ; -! i ? IΗ 1 Cj , S I Q Li Λ I o L; 1 T O" 1 i C: , β. 1 C O >í .1 SSL! I í 1Π i 1 O a I Cu x eu ] loruio, a I qux i ca. r bon x I am mo , a 1 co i c a rbon i Iam i η o ou \

aminossu 1 f i.ni 1 α , amincssulfonilo ou aninocarbcn i lo , sendo a porção amino subs ti tuica. f acu 1 tati var-sn te por um ou dois grupos alquilo,, ou. alquilsuifiniisniino, a Iqui1suIfoni1—amino, ·::·. 1 o o; : :: ·- sulfinilamino ou a 1 c o :< i ssu 1 f cn i 1 am i n o ou eti leni lo substituído te r m mal men te per a Iqui 1 carbon i 1 o , nitro ou ciano, ou — ir a 1 qu i1 ) NuH ou — C {a 1 qui I ) NNH_,, tendo os qrupos alquilo ou porçSes alquilo dos grupos· contendo alquilo de 1 a 6 átomos de arbo.no i; um de entre R_ e R, á nidrooér, 4 i o ou alquilo tendo de 1 a átomos de carbono e o outro é alquilo U lt ndo de 1 a 4 átomos d e arbono, ou R_ e R . em con i unto são i 4 c.-. doI imeti leno q F:_ é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a átomos de carbono ou aoilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono; a n a 1 ou 2. 0 referido processo consiste em se formar o anel pirrol idoni lo oli piperidonxlo por cic 1 izapãío de um composto d i-h.i.d roben copi rano 1 precursor apropriado que tenha já sido resolvido na contiguraçáo (33,4R), ou uma mistura em que a c on f iqu r a ç áío o·a , 4R! p red om i n e η o que so r s f e r e á c on f í qu r ac 3o (3R,4 o) .

par·:?: 0 presente invento reia.ciona—se com um processo prsparaçSo de ume forma. iscmérica de compostos químicos tende activida.de farmacológica, EP—fi— vv 7 óv75 (Bescham Srcup apresenta uma classe de 3,4~dihidrobenzcpiranois, e ésteres e éteres correspondentes, com um sufcsti tuints οκο—pirro1idini 1 o ou o::d—piperidimlc na posição—4. Estes compostos são aoresentados como tendo uma actividade que faz descer a pressão sanguínea., h.r —A—\y 1 2é42S (Beechs.m Group' p „ 1 . c . / indica que o ' 3 a , A fi > — isc-mero dos compostos an t ar i o rmen t a referidos apresenta uma maior act.ividade que faz descer a pressão sanguínea que o isumero (3R,4S)—isómero.

Os compostos indicados em EF’-A-0120428 tem a fórmula geral (fi);

uni de entre R, e R, έ hidrogénio e o outro é se 1eccionada de entre a c 1 asse de àlçuilcarbcn Lio. a 1 ccricarbon i 1 o, alqui 1 carbo- niloxi, a iqui 1 hid ror os ti. 1 o , nitro, cis.no, cloro, tri 11 ucroma ir -lo, alquiIsulfinilo, a 1 qui 1 eu 1 tcn i 1 c , a 1 co ;·; i su 1 f i η 11 e , alcoxisul-fonilo, al qui 1 carbon i 1 amime , alcor icarbjni lamino ou aminossu 1 f i- n i 1 o , aminassu 1 f oni 1 o ou. ao: :endo metade a.cnmo substituída facul tativamente por um ou dois qrupos a Iqui. lo , ou a Iqui 1 sul fini lamino , a 1 qui. I cu 1 f on i 1 -ami no , al co;;isul f ini 1 amino ou alcoKisul fonilami.no ou eti. leni. lo substituído termina I. oerite por a1qui1carboni1o, nitro ou ciano, ou -C1 a1qui1)KDH ou -C(alquil) — NNrU , tendo os grupas alquilo ou metades alquilo dos grupos contendo alquilo de 1 a ò átomos da oarbono:; um de entre R_. e R, é hidrogénio ou alquilo tendo da 1 a 4 ácomas de carbono e o outro έ alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, ou R., e R, em conjunto são C^_,_ pol imsti leno; R«- é hidrogénio, alquilo tendo de la 3 átomos de carbono ou acilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono; a n é 1 ou 2. 0 ( 3S , 4R ) — i sófiis r o de um comDosto com a fórmula (A: co::: a flí la (A ) ; /—<CV„

(A' )

Siii qua as variáveis saa tal como foram definidas na fórmula (I).

Os < 3S j 4R ) — i séssrcs da compostas- com a fórmula. (A) tem a mesma configuração que c; snantionsro de um composto com a fórmula (B) que tem Lima rotação óptica negativa:

(B) sendo os qrupos OH a pirroIidon-i-i1 o na fórmula ÍB) mútuamente erans. U compos to com a tórmu i a ( Eu'1 è trans-ò^ciano-O , 4-di hid rn--2,2-d i me ti 1 -4 - ( 2-cro - 1 - cirro 1 idini 1 ) ben o o r b ] pi ran -3-· o 1 , também conhec ido cwo c ronsk a 1 cm sendo o seu isomero—(~) conhecido como ira = i~ tarais ·, eeairi tu em EP—η—y 120420 u.m processo de separagao para separar o ( 3S , -1R > — i sórnero de compostos coííi a tcmsiu i a !,h) oe Lima mis tu ra com o ( 3R , 43 ) - isóraero cor meio de cnstaíizaçdO fraccionadae:: emp i i. ficada por um derivada cs.rbame-to o b v. i d o por reacçao com i soc i an s to de ( — )—a—meti 1 benzi lo. t.m tr-f-ç idyflb, num processo, para obter uma mistura destes is-ómeros, o composto com a fórmula (A> é obtido nnr cicliiação de um composto cora a fórmula CC) ou fórmula (D);:

(C)

sm que R , R? são R^ ou R.-, ou uni grupo ou átomo neles convsrti-veis., R * a R,_ e π são tal como -foram aqui anterior.mente referidos s Lj e L-, são grupos separáveis, e em pua o grupo amino substituído é trans s:n relação ao grupo CR_; quando necassário convertendo R ^ e/ou R0 em R1 e/ou R0 5 e convertendo f acu.l tati vansn te R c· num outro Re- tal como foi aqui s.r teriormente definido. u grupo separável L^ é um çru.oo que é deslocável por meio de um nucleóf ilo amime secundar io. O qrupo separável L-r é um grupo que è deslocável por meio de un: nucleófilc! amino secundário adjacente a uca f arção car ben 1 o

Varif icou-se ac tua Imer; te que., embora. copocís tos cum a r ,T; o1 a ; h : sejam da prs ^ artrca '"ornados por caio da um processo em que c anel pirrol .idoni lo ou piperidonilo é fer/nado por cicli-caçao como um passo tmal. 2 vantajoso real ic ar a separação a fim

de isolar ou concentrar a con f içursçãc- ( 3i>, 4h') antes de se dar cio 11oação -

Assim hcí seu proporciona um processo puro de um composto com asserto rnaj.s amplo o presente invento para a prspsraoáo de um í. 33 , 4R ) -isóínero a fórmula (A) em que o anel pirrolidonilo ou pipsridcnj.la e formado por ciclização de um composto dihidro-ben zopiranol precursor que tenha já sido separado na confiqura-çao-( 3S , 4R ) , ou de uma mistura em que a con f iguração-( 3B 4R ) predomine no que se referes à coníiqursção—(3ft,43).

Da preferência a cic1izaçãc é real içada num composto com a fórmula (D) tal como foi definido anteriormente da configuração apropriada. 0 -grupo separável !__. é de preferência cloro. A cic 1ização pode sei" real i. 2 a d a n u m s o 1 v ente n a p r e s e n çd e u m a base, par exemplo dimeti1formamida e hidreto de sódio, ou etanol ou tolueno e metóxido de sódio. São também bases apropriadas álcoolatos de metal alcalino tais como terc butóxido de potássio ou isoprapó;·: ida de sódio.

De preferência a base é adicionada ao composto a ser cic1izado enquanto este dl timo se encontra ainda no solvente usado duram te a introdução do 1iqando cicli sável, tal como é descri to mais abaixo, (isto á o composto com a fórmula (C) ou (D) é usado in situ). u S‘ x x' i i sxr s a u z i i i c ec a o o o c o ;n q-- o s c o con a 1' ο γϊι i a ( C ) podem ser encon trados eu ER—Α*··ό 12d42’ó„ jun tansen te com processos peva a sua prapsraçSo. D isómero desejado ou mistura de isómeros enriquec ida. de compostos com a fórmula (C) e (D) podem ser' obtidos por separação de uma mistura racemica > De preferência sSo obtidos

rescec ti vamen ta por reacraa do corresponden te aoinos1ccg1 coai fôrma la. (E ) s

(E) qua st: apresei; ta j =; iia desajsda cuntigLira^So snantioniérica, coo um composto com a. fórmula (F) ou <6> : i ' rw mí ( F ' “2 2'n+2“ 1 ' L3(CH2^n+2C0L4 (G) onde L0 é um grupo deslocâvel por um nucleofi 1 o e.icino primário, e Lí, e um grupo ssparáveí o qual, qLiando adjacente a uma. funcSo carbonilo, é deslocável por meio de um nucíeofilo amino primário. Ambos podem ser típicamente cloro.

Esta reaccdO tem lugar Ce p:'ãf srãnc ia num solvente ao qual a base requerida para prontoçgo da. c i.c I i. c ação pode ser ad-LCLonada d i rec te. me π te, Solventes apropriados inc luem por e;;emp lo, Π-;τκ ti 1 pirroí idona, dimeti 1 formamida, di.neti 1 ρropa i ene ureia, diretilieidazoi idincna. tstra furano ou. outros éteres-, e to1ueno

Outros detalhes destes processos s uso alternativas pura urn corpos to com a fórmula (Γ:) ou (D) são indicados sm t.s~‘—A — y i... ·..·-· ._>·, 0 isómeí_o desejado do composto com a fórmula (E) é de preferência obtido por meio de cristalização fraccicnada de um derivado apropriado. Um agente de separação apropriado é ácido í + ) sndo-3-broãiOcân f ora-9-sul f ón ic o sob a forra do esu sal de amónio. Podem ser usados outros ácidos sulfón icos de cSnfora, ou ácidos tais como ácidos tartâricos, ácidos tartáricos substitui-dos, ácidos mandeiicos e ácidos nitrotartraní1icos. Solventes apropriados são álcoois inferiores (por eremplo Ct ) tais como etanol ou prcpan-2-ol , possíve 1 mer;ts com água adicionada. Com alguns ácidos, podem ser apropriados solventes orqSnicos polares tais como ésteres s oetonas.

Uma mistura racémica do é.lccol a mi no com a fórmula (E) ® obtido de preferência por raacção do composto epo:-:i correspondem te com a fórmula (H);

3 4 (H) oor i iidro/‘ idu ut a.ii-óiiio, rum S.Icduí j.nfcrior, de preferência o1 _-r ai cano I , tal como crooan-2-ol , 10

ai ternativos aííiini podem ser encontndas em indicar detalhes da preparação do (H ) . para a preparação do álcool EP-A—O12042S, que também pode composto SDo:d com a fórmula

Depois de realizar a cic1ização anteriormente descrita, podem ser realizadas outras conversões no caso em que um da entre R1 ou R.-; é um grupo ou um átomo zcnvartívsl na classe definida de subst í tu.in tes para R ou R._, „ Essas conversões são gerai mente bem conhecidas na técnica. Por exemplo, um átomo de hidrogénio pode ser substituído por um grupo π .1 tro por a cotação de um composto por um método conhecido, hiclrocénio.

em que um de entre R e R-,

No caso em que R ou R.^ é um grupo ou. átomo converti — vel em hidrogénio, essas conversões sito também geral mente bem conhecidas na técnica» Por exemplo,, d grupo acetamido pode ser substituído por um átomo de hidrogénio por hidrolisaçSo ds um composto em que um oe entre R, e R.-, é acetamido, convertendo a amina resultante num sal de diacónio, e finalmente de compcndo-o em condiçóss redutoras - de um grupo ou átomo P,

Em vez de realizar a ccnversã ou R0 em hidrogénio ou. numa das classes de substi tuin tes definidos para o outro R^ e R0 após ciclicação, é grandemente preferido que qualquer uma dessas conversões seja realizada num estádio precoce, de preferencia antes da preparação do composto epori com a fórmula (H>, Por outra.s palavras, é preferido que, para os processos- do invento R., e R.., sejam E, e R._ respectiva.mente.

Nua compostos d o s u f itos, um ds entre R, e κ.-, s hidroqé— nio, 0 outro é de preferência seleccionado de entre a classe de

al quilcarbonilo, a1c ο x i c arboni1c, nitre r_ J_ ... , . 1 S. ;· 1 s.J n π 3 qrupes al quilo ou metades a alquilo.. no que se rs fere ao outro de preferãn C X e. meti lo cu — a_ ; τ _ Ld >_ i. i. U = _i. in O3 T 0 Γ 1 d O Q U 3 K, - seja hidreq nado de en t: H rTt cr ube ti tuintes ir x o r m e ” ir .C; i'- 3 t 3 Γ1. d O « é. par t icu.Iarmer.te h 1.0 ΓΟΜΟ O 1 o a R.j seja Γ; i t ro ou ciano. e = ^ ‘ - -J .· U(J enco a rtl s eia ac etilo. C erá tomado 3 »Ti C Ο Γi sidsraçao qu ser sele CC1 onados de entre o s v a 1 o r e correspQ ndentes ·/ a r i á v eiõ em LP—h—314446 Corparat ion ), EP—A—296 975 e 3124 32 (S Hof f ma.nn -La Roche and Co. ) , EP-A-27326

apresentados para as (American Home Products anofi), EP—A-293452 (F. U , Eh—A—UB^ 7o e 34U71S 277612 e 337179 (Hoechst e h i tcm i p ha rmaceu. tical Limited) e WQ 39/Θ71Θ3 (Merck Katent GmbH), EP-A-27761 i , t.P-A-AktiengeselIschaft), EP—A—339562 (Yd

Industries Ltd.), GB 22Θ4863Α (Sandoz <Nissan Chemical Industries Ltd,).

Rq e R4 3-á-j de praferênci a ambos alquilo tendo de 1 a 4 =* tiJIHUÍ ,-j ... •.arbono. ÈliTi rticular =1 as sao ca0s an d.sí ss met.i lo ou e t i 1 o , de srefersn r i a c a. da u m dei es meti 1 o.

De preferência , o (33,4R)—isómern de um composto com a fórmula CA) ou. um in termed i ario com a fórmula 1 C ) CD) cu (Ξ), apresenta — ee sob tuna forma contendo de ê a 40/1, 0 a. 3011, 0 a 20% ou O a lO/l do c orrespcn d s n te C 3R,43)-i só me r o „ Com maior preferência, o (33,4R)-isómero apresenta—se soo uma forma contendo 0 a '3", do cor responcien te ( 3R , 43)-isómero . Com a maior preferência, o (3S, 4R) —isómero apresenta -se sob uma forma contende; 011 ou nenhuma quantidade detestável do correspondente (3R,43)-isómera. Todas as percentagens aqui anteriormente indicadas são percentagens da mistura em peso, A presença de í3R,43)-isómero pode, por exemplo, ser detectada por rotina pela comparação da rotação cpuca de uma amostra da mistura isomérica com a de uma amostra pura da í3S,4R)· -isómero, ou pelo espectro de rmn *H de uma amostra da mistura isomér ica na presença de um reagente de desvio qu.ira.1 ou agente de solvatação quiral. A expressão "separação" é aqui utilizada no sentido prático convencional usado na técnica para incluir separação parcia1, isto é, a separação de uma mistura de enantiómeros de um composto Cem qualquer ta;;a) em duas fraoçóes, uma das quais; e enriquecida num er.antiómero em relação á mistura inicial . A separação pode ser realizada convencionalmente derivatizando a mistura com um agente de derivatização quiral, a fim de formar uma mis tu;·-a de diasterómeros. Os componentes da mistura podem então ser separados convencionalmente, por exemplo por meio de c r i. s t a 1 i zação t r accion a d a , A s e p a r a o -ã o p o d e s e r c o í η p 1 e t a , o u. pareial , ri L_ tlí : Ê í L. Ll Li Γ :rt L- ,~í Cj com a fórmula (A.) , ( C) , convsncionalrsnts ser de isolado diastereomérico absoluta da caca isómero de CD) ou CE), nos centros-terminada por análise de raios X desse cristã;, oc rá fc o de um composto 3 e —4 pode rotina s por um derivado isómer configuração nos

cen t.ros — 3 e -4 do isómero e sendo· 0 seu der! vada 0 ÍTiÕSiilO Por exemplo, isómero ds um composto com a f órmu1 a (A) em que P.... e H □ 0 d e s e r reagido com um agente de esteri í i cação quiral com retenção de configuração de centro-3 s -4 a fim de formar um derivado do éster riiastereomérico da isómero. Este pode ser i S O 1 d d Q S lj u cl forma de um sói ido r r 1 s t a 1 i ne os cristais foram usados para a análise por raios X anterior. Um isómero de um composto com a fórmula < A) em que R,_ á um qrup .. Ί -r. A quilo ou aci 10 tal remo foi aqui anteriormsnts referido pode ser convertido convencional men te no isómero correspondem te de um composta com a. fórmula (Ai em que Ε_ é B, com retenção da configuração do centra--3 e -4. Este pode então ser darivatieado 3 a sua confiqu-raçâo absoluta pode ser determinada tal como foi referido aqui e.n t a r i o r m ente. A rotação optica de qualquer enantiómero separado e isolado de um modo semelhante de qualquer um dos outros compostos an tenormente referidos pode ser venf içada rotineiramente por métodos convencionais. U <33,4R>-isómero de um composto com a fórmula (I) apresenta uma me 1hor actividade para fassr descer a pressão íãnguinsí). do qus o correspondente (ÓK , 4d ? -isómero . Este isómero è assim útil no tratamento da hipertensão, facultativamente misturado com o corres ponden te (3F>:, 43 ) — 1 sómero tal como foi aqui anteriormente definido»

Detalhes d· EP--A-Ê120428. formu. 1 ? c - ;:· 1: · z. ao ·. ícqsiti ser encontra- an teria;· í-»pí-ese·.: .a.çóes ore tendas do processo de separação ã ciciicsção deste invento são ilustradas nos Exemplos q ·.· e irj sequem.

no

Processos alternativos para a ciclizaceo sSo ilustrados Exemplo ij un snvclvsnjo diferentes szlvsntss para introdução do ligando ciclicável e adicionando a base a fim ds promover a 1 iidçij i! o outro uaír.do um soí. vence comum para amoos os processos. A preparação do material de partida no exemplo 1, ( ± ) -trans-3-hromo"-6~c i ano—-3,4-d ihidro-2 ,, 2-dimeti 1 - 4-hid ror i ~2H-b-ensopirano é descrita na "Descrição 1“ em EP~A--oõ75o75 no nome de Beecham Group p . 1 . c .

( ± ) - t.r an s-4-Amino—ó—c 1 ar,ο—3 ·· - .: 1 h id "· o — d r. d- d i.r.a t i 1 — 2H-1 -bgnzppi rar. -3-c? 1

Hidrato is sódio (dispersão a 343 em óleo, 13,7 q) foi adicionado em porçoes durante 1 hora a uma solução agitada de < 1:) ~ trar.s-3 ~ b r o m c - ó - c i a η o ~ 3,4-d i h i d ro-2 , 2-d i me ti 1-2H-benzo pi ran-4—ol )124,3 g) em tetrahid rofura.no (250 ml) mantida sob uma. atmosfera de azoto saco, A mistura foi agitada durante 0,5 hora adicional após o que resultou uma solução cio 3,4-epóxido. Adicionou-se stanol í620 ml) seguindo—se y,S30 de hidróxido ds amónio (375 ml), e a mistura resultante foi agitada, a 60-ó5°C durante 12 horas antes de arre fecΛmento ate à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram eliminados por evaporação e o resíduo aquoso foi acidificado ccm ácido clorídrico 5N (125 ml).. A mistura foi então lavada bem com d ic 1 orometa.no (total usado - 1,0 L) antes de basificação ccm hidróxido de sódio aquoso a 407 Í80 ml’. Foi então re-extraids com d .ic lorometa.no (4 250 ml? e os svtractas combinados foram lavados uma vez com solução salina sendo entalo secos (Na^SO^ > . A evaporação drcporcionου o produto sob a forma de uma goma a qual cristalizou. Esta foi fragmentada e triturada com uma mistura da éter isoprccí. 1 icc s diclorcmstano antes de seoaração por filtração e lavagem com outro éter isopro-pí1ico. U produto toi seco sob sucção e finalmente sob vácuo.

Rendimento: ó3 , b u (3/3) puf. 1 16-1 1 ~7 ,:,u . 10 íb, 3H)5 3,34 (d, J -id, J - 3Hz, 1H?; 7,42 SÍCDCI-):: 1,21 (s, 3H) ; 1,51 í=, 3H > ; 10Hz, 1H); 3,65 íd, J = 10Hz, 1H), ó (m, 1H > 7,74 (m, 1H)

Separação de ( í > -tr-5RS~4~A;nino~à~c i.?.nc-3,4-d ihidr o~2 , 2-d ima ti 1-2S-I- l-bgnzspi ran-Í-o 1 0 composto do título (1Θ0 g) foi dissolvido em propan--2-ol (500 ml) com agitação e aquecimento até 70°C= Adicionou-se água ( 250 ml > seguindo-se 3-bromo-c'ã:n fora~9-su 1 fone. to de ( + )-amónio (159,5 g). A mistura foi agitada e aquecida de novo até 70°C para ef ectuar a dissolução, Adicionou.-se então com bas tsnte rapidez ácido clorídrico ΞΝ (Sã ml) até a aisturs atingir pH 5„ Foi então arrefecida até 55'-'C antes de semear com o produto cristalino aut?n tico- A mistura foi arre fseida até à temperatura ambiente antes de separação do produto por filtração e lavagem com uma mistura de álcool isopropílico ( 50 ml) e água (25 ml ) . Após secagem ao ar a 50'-C o rendimento do sal do ácido 3-bromo--o:Snfora-9-sul f Snico do isdmero- (+ ) do composto do título foi de 75 ç (315), ί:η(]~'"Γ, <C=1 , fieOH) = 83,9-,, p.f . 283-291-8. ã { r! , -ΓιΜηΠ i ;; Õ a ,31 í s , 3H ) 5 1 , Õ7 (s, 3H); 1 , 15 (s, 3H); 1 ,1 0-1,2 (η, í H) ; 1,45 (3, 3H); 1,66-1,88 (m, 2H>5 2,05 -2,20 (m. 1H) J -4- ·; (d, J = 14Hz, 1H) 5 2,33 (d, J = 1 4H:: , 1H) a O G7 !5s, J - ο , òH £ 1H) ; 3,64 (d d , o = 6 , IO Hz „ 1H ) 4,30 (d, J = IOHc, LH) r ~ '.1 w h 00 (d J = ÓHz, ÍH); 6,42 (d, J = 6Hz, 1H)5 7,04 (d, J = 314 c , i H ) ; τ -7 ' :l ·’ (η , 1H) ; S , 07 (bs, 1H); 3,53 (bs , 3H) . 0 sal anterior foi dissolvido numa solução de hidré;· ido ce potássio ί !n,i g> em água. ' 58 rr: 1 ) e a mistura foi extraída com cic 1 αrometano (4 r 250 ml) - Os sitractos combinados foram lavados; .síria ves coa solução sal i, n a s secos (Ns2S0 ,i' . A evaporaele propor- clanou o isómero—(+’ 1 do C OODOStO do tí tu 1 c· sob a forma, de um sólido vítreo (30,5 G ) ) 7 ) » A cri stalicação a partir de acetato de eti 1 u-gas-o 1 ina proporcionou prismas com p.f. 85—Bó-C. — .....s.. ._ J. ... i _ r-' u I _ 1 4 ·; . ) -trar.-T; —=i-L;iar;D-3 A-dihidro-r,2-di:ng t: I pirrcl idin.il ) -21-1-1 ~ben zodxrsp-3-cl

Adicionou-se trietilamina (7,95 g > a uma solução agitada de ( + ) - trans—i~am ί.πο-ά-c ia no--3,4-d i hi d ro-2 , 2—d ime ti. 1 -2H---1-ben::opira.n-3-ο 1 (16,35 g) em tetrahidrofura.no seco (40 ml) mantida sob uma atmosfera de azoto,, A mistura foi arrefecida até 15'~'C e adicionou-se uma solução de cloreto de 4-c lorobutir i lo (11,45 q) em tetrahidrofurano seco (9 ml) durante 45 minutos mari tendo-se entretanto a temperatura da. reacção a 15-25°C com

Depois da adição ficar completa, adicionou-se etancl (82 ml) seguindo-se metóKido de sódio (16,2 g) fraccicnadamente mantendo entretanto uma agi tação constante, A mistura foi então deirada agitar durante 13 horas à temperatura ambiente. Adicionou—se água (8d0 ml) è. mistura agitada numa corrente uniforme a fim ds precipitar o produto. Este foi então separado por filtração e lavado com água antes da. secagem „ A cristal i zacão foi realizada a partir de acetato de etilo sob rafluxo (1,1 L) com c 1 ar λ τ i c açao através de cel i te e concentrado até um pequeno volume a fim de proporcionar o composto do titulo 16,8 q (78"/.) „

D 1 ,, CHC1 1

Adicionou-se tristi 1 amina (10,93 :: ' a ama solução agitada de (+) - trans-4 - a. m i n d - 6 - c i an α - 3 , 4-d i hidro-2,2-d imeii I-2H--l-benzQpi ran-3-oi (2:1.3 g) em M-ns ti 1 p i r ro 1 j. d ona ( t 22 ml;

VvV mantida sob uma atmosfera de azoto. 4 mistura foi arrefecida até 5°C e adicionou-se cloreto de 4-cIorcbucirilj (15,15 q) durante 1 hora mantendo a temperatura da reacçãc abaixo de 20’:,C com arrefecimento ar terno.

Após ma is 1 hora , adicionou —se t-tu té ri do de potássio ; -'· I'·, í u g / í í'" a. o x w n a o aí ;Tf S! π t e cantando a 7. a u p ea t a a da raacçdc abaixo de 30°C. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sendo então arrefecida até 10*C e adicionou-se água (422 mi·1 mantendo a tempera tu r a abai xo de 25 °C. 0 produto precipitado foi recolhido por filtração, lavada com água e seco. A cristalicação foi realizada a partir de acetato de etilo sob ref lu>; u 1,51) com clarificacão através de ceiite concentração até um pequeno volume (140 ml> α composto do titulo 23,4 q ¢31,92). fim de proporcionar n \u - 1, CHC1_> - -53,5° C .. 7

Método C U sal .5—brumocSn fura—v~s>u..l tonato de (+) — trans—4—amino— -ó-o i ano-3,4-d i hid ro-2,2-d :.ms 111 -2H- ;. -ben zo p i. ran-3 -o 1 ( 21 1 , A q ) foi dissolvido numa solução de hidróuido ds sódio (16,3 q) em água (712 ml) e a mistura foi eíítraida cor, dio iorometano (2 · Í0õu ml . h evsoorsçáG proporc loncii a base livre a qual foi (340 ml). d 1 USu ] v X d a cU7’ to 1 LU· · o

:“i 3 --—- - - . OU — - ; I. 1' *—i. - ~ O ' “ O. , .· \^ Oj. U;T U'.J agi tida . A mistura, foi arrefecida até 5 '-C s adicionou—se cloreto de 4-c lorobutiri lo (59,6 q) durante 3Θ minutos mantendo a ternps--rsturj da reacção abai ko de 30':‘C coo ar ref sc imsn to externo, — UO U iT!-3 I b 1 hora, adicicnou-c ma túmido de s ódiO ( 64,1 g) e e mistura foi agi tada durante 2-3 horas a 30-40°C , A íti í s t u r a da reacção foi. então arrefecida até ld°C e adi cicn cu.—se áqu-a <1350 nli. 0 produto precipitado foi recolhido por fi1traçao, 1 a vaco com à. q u a e seco .. A cristal i.zação foi realizada a p a r t i r u e propari-2-ol sob ref ks ·· o (2,1 L.) com clarif icação através de celite e concentração até um pequeno volume (oOõ η1) a f:í.m de proporei on a r o composto da titulo v / , B q (86,8/() . [al^ ( c 01 , Me OH / = -52,9t p.í. 234-236 C'C ,

Claims

RE IVIND ICAõSES is, - Processe para a preparação de um isémero de um composto com a fórmula (A);

de entre Rj e Eé hidrogénio s o outro é seieceionado de entre a classe de alqui1carbeniIc, alcoxicarbonilo, alquii-carboniloxi , alqui 1 --hiciroxinietilc , nitro , ciano , cloro , tri f 1 uorometi 1 o , a 1 qui 1 su 1 f ini 1 o ,, a 1 qui 1 su 1 f oni 1 o ,, alcoxis-sultinilo, alcaxisulfonila, alquilcarbonilamino, alcoxicar-bani lamino cu aminossulfinilo, aminossu1foni1□ ou aminocar— bcnilo, sendo a porção amino substituída f ao u 1 ta ti. vsoen te por um ou dois grupos alquilo, ou ai qui 1 su 1 f ini I amino a 1 qu11 suI f on11 -amino , alccxissul f ini lamino ou alcoxissu. 1 f o-n i I a, iii.no ou etilanilo substituído termina 1 nen te por alqui 1-carbonilo, nitro ou ciano, ou ~C ( a 1 qu i 1 > biQH ou -Cía.iquil)-ΝΝΗ,-,,, tendo os grupos alquilo ou porçóss alquilo dos grupos contendo alquilo de 1 a ó átomos de carbono;

(C) HNCO(CH2)n+2L3

0RC R-R , (D) ΘΠ! qijp R ' , R_ ' s'é.o R ou ou uni qrupo ou átomo nele converti-1 O .1 vg 1 R, 3. Rj» o n são ta. I corno tord!?, aqui antsriDr^GntG dof in .idno e L, e 1__, 5Ãn qr upos ssoaré veiz, e er que o grupo amino ξ u. b s t i — r ! í r ri η -*-* Itapc em rei acSc a. o q rupo 0R,_; quando neces çq p i i”. pq conversão de R^' !=1 / ·“i f_l R ' em Fd s/ol! R-,; e -Facultativa men te a. conversão de Rc Pi. ST, OUtrc h ta. 1 como foi definido na. rei v i n d i c a - '-í ção 1 . *yd _ Processo do éA c o r d o c o ~ a reivindicação 2 ., carac- t e r i s a Η ο ρ o r a cic 1 iz e.ç ãa ser reali cada num composto com a. dicaçoes i, 2 ou 3., car r_j , j fcf r iV- r ! ·£?.dO ρΟΓ O COMDOS t O .-3. ΟΟΓ ( , i v .1 n .c 3. izad

COL^ (C)

em que Rl' , R0‘ são F j oij. P,-, ou um grupo ou átomo nele converti. - vs 1 , R 1 - RC| e n são tal c o m o f o r a m a q u i cinte ri o r m e n t e definidos e L 1 to Á12 f ' J. ‘ j' O '5 sspa rivais, 3 em qu e o grupo amino substi- tuido e trans em relação ao grupo. CR^:; quando nsoessário a conversão de R ' e/cu R„' em R, e/OL t R0 5 a facu 1tativamente a conversão de Plcr num outro f :U tal como foi definido na reivindica- Cão 1. 3«í» — PrGcesso de acordo com a. reivindicação 2, cara.c — terizado por a cicli.s ação ser realizada num composto com a fórmula (D> em que L-^ é cloro. caractericado por o composto 4s. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3-, carac te ri cada per o composto a ser ciclizado ser usado in si Lu, p.ara 5£·. - Processo para a preparação de um composto com fórmula (A) tal como foi definido na reivindicação 1, caractsri cado por compreenders a resolução de um comoeste com a fórmula (E)

(E) em que o ΜΗ_, e as parçSas OH são trans e R-, , ' e ' οΐία tal como foram definidos na reivindicarão 1, a fim de isolar α isómero (3S,4R); Ϊ a. Γ U — — _r O d O 1 — o-r t íê Γ OO ,, i r\ > d O _ O";, o _ O O O _ <j m a ; o r W 1 a \ E ) com o ligando cic 1 isável e para formar um precursor" tal como foi definido na rsivindicaçao 1 ; a iii) a ciciicação do composto resultante tal como foi definido na reivindicação 1. ,;íj - Processe de a .co rdo cc:m a rei vind i c a c s o 5 , c ar οη- teriçado por a resolução de um composto com a formula ( Ε) se conseguida por cristalicaçao -P } raccionads usando ácido (+ -ando- —3—bromo—canfo ro —9 — su1f ónico ou o seu sal de am όπιο ΗΟΠί'· n pen t de resolução.

re i vc n -
75, - Procs55G de acordo com qualquer uca das dicaçSes 1 a 5, cara.c teri zado por se preparar o ( - ) -1 rans-6-c ia-πα-3,4-d i-hidro-2,2-d xoe ti 1 - 4- ( 2-oxo-1 — pi rro 1 id in 11 5 fcen :o [ □ 3 pirar;---3--0]. ,
33, - Processo de acordo com a rs 1 v ..n::·i c açao 5„ passo i), cara.c ter i sado por se to c:cm a fórmula ;E>: preparar c isómero (33,4R) de um c cm pos- (E) sSc em ern que o i\'H^ e as ρ*_·ι çceu OH sSc trar.s e os grupos variáveis 1 S I C O íVi O 1' Ο Γ Θ. O d O T 1 Π 1 d O S Π 3. Γ 0 1 V IndiCícS O 1 , T8.C U I t ã 11 V S. ff! Ο Π t O Tii.st.ura coo até 422 do correspondente asòmsro (38,43). võ» - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-i.eriza.do por se preparar o i.sòmero (33,4,8) , facul tativaniente em iíustuí-d com y a 52 do correspondem te isómero (33,43). c ;cm a reivindicação 8 ou ?, ser c ( 4-) - trans-4—amino—6- ! 'vê. - Precesso de acordo caracterizado por o isóraro (3S,4R) ~c j.ano--3,4-d i —πidro-2,2-d xme t i. 1 -2H- 1

Lisboa, 34 de Janeiro de 1 ?9<? Agentd Oficial ia Frapricdauo Industrial rua vicToa conoen, 10-A. 1.* 1200 LISBOA