KR0179364B1 - 치환된 디히드로벤조피란올의 (3s,4r)-이성체를 제조하는 방법 - Google Patents

치환된 디히드로벤조피란올의 (3s,4r)-이성체를 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR0179364B1
KR0179364B1 KR1019900001246A KR900001246A KR0179364B1 KR 0179364 B1 KR0179364 B1 KR 0179364B1 KR 1019900001246 A KR1019900001246 A KR 1019900001246A KR 900001246 A KR900001246 A KR 900001246A KR 0179364 B1 KR0179364 B1 KR 0179364B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
isomer
compound
alkyl
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1019900001246A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900012931A (ko
Inventor
앨리 페루크 에롤
Original Assignee
데이빗 로버츠
비이참 그루우프 피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이빗 로버츠, 비이참 그루우프 피이엘시이 filed Critical 데이빗 로버츠
Publication of KR900012931A publication Critical patent/KR900012931A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0179364B1 publication Critical patent/KR0179364B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 디히드로벤조피란올의 (3S,4R)-이성체를 제조하는 방법
본 발명은 약리학적 활성을 가지는 화학적 화합물의 한가지 이성체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
EP-A-0076075 (비이참 그루우프 피이. 엘. 시이)는 4-위치에 옥소-피롤리디닐 또는 옥소-피페리디닐 치환체를 갖는 3,4-디히드로벤조피란올 및 상응하는 에스테르 및 에테르 류를 기술하고 있다. 이 화합물들을 혈압저하 활성을 갖는 것으로 공개되어 있다.
EP-A-0120428 (비이참 그루우프 피이. 엘. 시이)는 상기 화합물의(3S,4R)-이성체가 (3R,4S)-이성체보다 더 높은 혈압 저하 활성을 가진다고 공개하고 있다.
EP-A-0120428에서 공개된 화합물은 하기 일반식 (A)를 갖는다:
Figure kpo00001
상기식에서,
R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬히드록시메틸, 니트로, 시아노, 클로로, 트리플로오로메틸, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시술피닐, 알콕시술포닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 아미노술피닐, 아미노 술포닐 또는 아미노카르보닐(이때, 아미노 부분은, 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 임의로 치환됨)이거나 또는 알킬술피닐아미노, 알킬술포닐-아미노, 알콕시술피닐아미노 또는 알콕시술포닐아미노이거나 또는 알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 말단 치환된 에틸레닐이거나 또는 -C (알킬) NOH 또는 -C (알킬) NNH2(이때, 알킬기 또는 알킬-함유기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐) 부류로부터 선택되며;
R3및 R4중의 하나는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 다른 하나는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나 R3및 R4는 함께 C2-5폴리메틸렌이며;
R5는 수소, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 아실이고;
n은 1 또는 2이다.
일반식(A) 화합물의 (3S,4R)-이성체는 하기 일반식(A')을 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서, 가변기들은 일반식(I)에서 정의된 것과 같다.
일반식(A) 화합물의 (3S,4R)-이성체는 음(-) 광회전을 가지는 일반식(B) 화합물의 거울상 이성체와 같은 입체 배치를 갖는다:
Figure kpo00003
상기식에서, 일반식(B)에 있는 OH 및 피롤리돈-1-일(yl)기는 상호 트란스이다. 일반식(B)의 화합물은 트란스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤조[b]피란-3-올이며, 이는 또한 크로말칼림(cromakalim)으로도 알려져 있고, 이들의(-)-이성체는 레마칼림(lemakalim)으로 알려져 있다.
또한 EP-A-01200428에 기술된 것은, 분별 경정화에 의해 일반식(A) 화합물의 (3S,4R)-이성체를 (3R,4S)-이성체와의 혼합물로부터 분리하는 방법이며, 이는 (-)-α-메틸 벤질 이소시아네이트와의 반응에 의해 얻어진 카르바메이트 유도체에 의해 예시된다.
EP-A-0120428에 있는 이들 이성체들의 혼합물을 얻기 위한 한가지 과정에서, 일반식(A)의 화합물은 하기 일반식(C) 또는 일반식(D)의 화합물을 환화(環化)시킴으로써 얻어진다:
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1', R2'는 R1또는 R2이거나 또는 이들로 전환가능한 기 또는 원자이며, R1내지 R5및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, L1및 L3는 이탈기이며, 여기서, 치환된 아미노기는 OR5기에 대해 트란스이며;
필요한 경우, R1' 및/또는 R2'를 R1및/또는 R2로 전환시키며; R5를 상기에 정의된 또다른 R5로 임의로 전환시킨다.
이탈기 L1은 이차 아미노친핵기에 의해 치환될 수 있는 기이다. 이탈기 L3는 카르보닐 관능기에 근접한 이차 아미노 친핵기에 의해 치환될 수 있는 기이다.
본원에 이르러, 피롤리도닐 또는 피페리도닐 환이 최종단계로서 환화에 의해 형성되어지는 과정에 의해 일반식(A)의 화합물이 바람직하게 형성되는 경우, 환화가 일어나기 전에 (3S,4R)-입체 배치를 단리하거나 농축시키는 것이 분해(resolution)를 수행함에 있어 유리하다고 밝혀졌다.
따라서, 광범위한 면에서 본 발명은, 이미(3S,4R)-입체 배치로 분해된 적절한 전구체 디히드로벤조피란올 화합물을 환화시킴으로써 피롤리도닐 또는 피페리도닐 고리가 형성되는, 일반식(A)화합물의 순수한 (3S,4R)-이성체를 제조하는 방법 또는 (3S,4R)-입체 배치가 (3R,4S)-입체 배치보다 우세한 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 환화는 상기에서 정의된 것과 같은 적절한 입체 배치의 일반식(D) 화합물상에서 실행된다. 이탈기 L3는 바람지하게 클로로이다. 환화는 염기, 예컨대, 디메틸포름아미드 및 수소화 나트륨, 또는 에탄올 또는 톨루엔 및 메톡시화나트륨이 존재하는 용매 내에서 행해질 수 있다. 칼륨 삼차 부톡시드 또는 나트륨 이소프로폭시드와 같은 알킬리 금속 알콜레이트도 또한 적절한 염기이다.
바람직하게, 염기는 환화되는 화합물에 첨가되는데 이때 화합물은 하기에 기술된 것과 같이 환화될 수 있는 배위자의 도입 동안 사용된 용매 내에 여전히 존재한다. (즉, 일반식(C) 또는 (D) 화합물은 현장에서(in situ) 사용된다.)
일반식(C) 화합물의 환화에 대한 상세한 설명은, 이의 제조 과정과 함께 EP-A-0120428에서 찾을 수 있다.
일반식(C) 및 (D) 화합물의 바람직한 이성체 또는 풍부한 이성체 혼합물은 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 바람직하게 그들은 이미 바람직한 거울상 이성체 입체 배치로 존재하는 하기 일반식(E)의 상응하는 아미노알코올과 하기 일반식(F) 또는 (G)화합물의 반응에 의해 각각 얻어진다:
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
여기서, L2는 일차 아미노 친핵기에 의해 치환될 수 있는 이탈기이고, L4는 카르보닐 관능기에 근접했을 때 일차 아미노 친핵기에 의해 치환될 수 있는 이탈기이다. 양자 모두 전형적으로 클로로일 수 있다.
이 반응은, 환화의 촉진을 위해 요구되는 염기가 직접 첨가될 수 있는 용매 내에서 바람직하게 일어난다. 적절한 용매는 예를 들면 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸프로필렌 요소, 디메틸이미다졸리디돈, 테트라히드로푸란 또는 기타 에테르, 및 톨루엔을 포함한다.
이러한 과정 및 일반식(C) 또는 (D)의 화합물에 대한 대안적 방법의 더욱 상세한 설명은 EP-A-0120428에 주어진다.
일반식(E)의 화합물의 바람직한 이성체는 적절한 유도체의 분별 결정화에 의해서 바람직하게 얻어진다. 적절한 분해제는 이의 암모늄 염으로서 (+) 엔도-3브로모캄포르-9-술폰산이다. 다른 캄포르술폰산, 또는 타르타르산, 치환된 타르타르산, 만델산 및 니트로타르트란일산과 같은 산도 또한 사용될 수 있다. 적절한 용매는 에탄올 또는 프로판-2-올과 같은 저금(예를 들어 C1-5) 알코올로서, 물도 첨가될 수 있다. 일부 산과 함께 에스테르 및 케톤과 같은 극성 유기 용매가 적절할 수 있다.
일반식(E)의 아미노알콜의 라세미 혼합물은 저급알코올, 바람직하게 프로판-2-올과 같은 C1-3알칸올 내에서 하기 일반식(H)이 상응하는 에폭시 화합물과 수산화 암모늄과의 반응에 의해 바람직하게 얻어진다:
Figure kpo00009
아미노 알콜올의 다른 제조 방법은 EP-A-0120428에서 찾을 수 있으며, 이는 또한 일반식(H)의 에폭시 화합물의 제조에 대한 상세한 내용을 제공한다.
상기에서 기술된 환화를 실행한 후에, R1' 또는 R2' 중의 하나가 R1또는 R2에 대한 치환체의 정의된 부류로 전환가능한 기 또는 원자인 경우에, 다른 전환이 행해질 수 있다. 이러한 전환은 일반적으로 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 수소원자는 알려진 방법으로 R1' 및 R2' 중의 하나가 수소인 화합물을 니트로화함으로써 니트로기에 의해 대체될 수 있다.
R1' 또는 R2'가 수소로 전환가능한 기 또는 원자인 경우에, 이러한 전환은 또한 일반적으로 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 아세트아미도기는, R1' 및 R2' 중의 하나가 아세트아미도인 화합물을 가수분해시키고, 결과의 아민을 디아조늄염으로 전환시키고 최종적으로 그것을 환원 조건하에서 분해시킴으로써 수소원자에 의해 대체될 수 있다.
환화 후, R1' 또는 R2'기 또는 원자를 수소로 또는 R1및 R2중 다른 하나에 대해 정의된 치환체의 부류중의 하나로 전환시키는 대신에, 임의의 이러한 전환을 초기 단계에서, 바람직하게는 일반식(H)의 에폭시 화합물의 제조전에 수행하는 것이 매우 바람직하다. 다른 말로 하면, 본 발명의 방법에 있어서 R1' 및 R2'는 각각 R1및 R2인 것이 바람직하다.
기술된 화합물에서, R1및 R2중의 하나는 수소이다. 다른 하나는 바람직하게 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 니트로 또는 시아노, 특히 니트로 또는 시아노의 부류로부터 선택된다.
R1및 R2중 다른 하나에 대해, 알킬기 또는 알킬-함유기의 알킬 부분은 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
R2가 수소이고 R1이 상기에 정의된 바와 같은 치환체의 부류로부터 선택되는 것이 바람직하다. R2가 수소이고 R1이 니트로 또는 시아노인 것이 특히 바람직하다. 또한 R2가 수소이고 R1이 아세틸인 것도 바람직하다.
R1및/또는 R2는 또한 EP-A-314446 (American Home Products Corporatio n), EP-A296975 및 312432 (Sanofi), EP-A-298452 (F. Hoffmann-La Roche and Co.), EP-A-273262, EP-A-308972 및 340718 (Merck Patent GmbH), EP-A-277611, EP-A-277612 및 337179 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-339562 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.), GB 2204868A (Sandos Limited) 및 WO 89/07103 (Nissan Chemical Industries Ltd.)에 있는 상응하는 가변기에 대해 공개된 값들로부터 선택될 수도 있는 것으로 고려될 것이다.
R3및 R4는 모두 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이 바람직하다. 특히 그것들은 각각 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 각각 메틸이다.
R5가 알킬인 경우, 그들의 바람직한 예들은 메틸, 에틸 및 n-프로필을 포함하는데, 이중에서 메틸이 매우 바람직하다. R5가 아실인 경우에, 바람직한 부류는 지방족 아실 또는 벤조일과 같은 비치환된 카르복실 아실이다. 그러나 R5는 바람직하게 수소이다.
바람직하게, 일반식(A) 화합물의 (3S,4R)-이성체 또는 일반식(C), (D) 또는 (E)의 중간체는, 상응하는 (3R,4S)-이성체의 0 내지 40%, 0 내지 30%, 0 내지 20% 또는 0 내지 10%를 포함하는 형태로 존재한다. 더욱 바람직하게, (3S,4R)-이성체는 상응하는 (3S,4R)-이성체의 0 내지 5%를 포함하는 형태로 존재한다. 매우 바람직하게, (3S,4R)-이성체의 상응하는 (3S,4R)-이성체를 0% 또는 검출할 수 없는 양으로 포함하는 형태로 존재한다. 상기의 모든 퍼센트는 중량%에 의한 혼합물의 퍼센트이다. (3R,4S)-이성체의 존재는, 예컨대, 이성체 혼합물의 시료의 광회전과 (3S,4R)-이성체의 순수한 시료의 광회전을 비교하거나, 키랄 이동 시약 또는 키탈 용매화제의 존재하에서 이성체 혼합물의 시료의 1H nmr 스펙트럼에 의해 일상적으로 검출될 수 있다.
'분해(resolution)'라는 용어는 여기에서는 당분야에서 사용되는 통상적인 실제적 의미로 사용되는 것으로, 이는 부분 분해, 즉 화합물의 거울상 이성체의 혼합물을 (임의의 비율로) 두 개의 분획으로 분리하는 것도 포함하는데 이중 하나는 초기 혼합물에 비해 하나의 거울상 이성체가 풍부해진다. 분해는 키랄 유도 시약을 가지고 혼합물을 유도하여 부분입체 이성체(diastereomer)의 혼합물을 형성함으로써 통상적으로 실행될 수 있다. 그 다음에 혼합물의 성분은 통상적으로, 예를 들면, 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 분리는 완전하거나 부분적일 수 있다.
일반식 (A), (C), (D) 또는 (E) 화합물의 각 이성체의 3-및 4-중심에서의 절대 입체 배치는, 그 이성체의 단리된 부분입체 이성체 유도체에 대한 일상적 또는 통상적인 X-선 결정 분석에 의해 측정될 수 있으며, 이성체 및 그의 유도체의 3-및 4-중심에서의 입체 배치도 이와 같다. 예를 들면, R5가 H인 일반식(A)의 화합물의 이성체는 3-및 4-중심 입체 배치를 보유하는 키랄 에스테르화 시약과 함께 반응하여, 이성체의 부분입체 이성체 에스테르 유도체를 형성한다. 이것은 전술한 X-선 분석에 사용되는 결정성 고체 및 결정으로서 단리될 수 있다. 상기에 정의된 바와 같이 R5가 알킬 또는 아실기인 일반식(A)의 화합물의 이성체는, 3-및 4-중심 입체 배치를 보유한 채, R5가 H인 상응하는 일반식(A)의 화합물로 통상적으로 전환될 수 있다. 그 다음 이는 유도되고 이의 절대 입체 배치는 상기에 기술된 바와 같이 결정된다.
상기에 언급된 임의의 다른 화합물에 대한 임의의 유사하게 분해되고 단리된 거울상 이성체의 광회전은 통상적인 방법에 의해 일상적으로 확인될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 (3S,4R)-이성체는 상응하는 (3R,4S)-이성체보다 더 우수한 혈압 저하 활성을 갖는다. 따라서 이 이성체는 임의로, 상기에 정의된 상응하는 (3R,4S)-이성체와의 혼합물에서 고혈압의 치료에 유용하다.
적절한 배합에 대한 상세한 설명은 EP-A-0120428에 찾을 수 있다.
본 발명의 예비-환화 분해 방법에 대한 바람직한 실시양태는 하기 실시예에서 설명된다.
환화에 대한 대안적인 방법은 실시예 1에서 설명되며; 한가지는 환화가능한 배위자의 도입을 위해 다른 용매를 수반하고 환화를 촉진하기 위해 염기를 첨가하는 것이고, 다른 한가지는 모든 방법에 대해 공통적인 용매를 사용한다. 실시예 1에서 출발 물질인 (±)-트란스-3-브로모-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-히드록시-2H-벤조피란의 제조는 비이참 그루우프 피이. 엘. 시이의 명의로 된 EP-A-0076075에서 '설명 1'에 기술된다.
[실시예 1]
(±)-트란스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올의 제조
수소화 나트륨 (오일내 80% 분산물, 13,7g)을 건조 질소 대기하에서 보관된 테트라히드로푸란(250㎖)내의 (±)-트란스-3-브로모-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-4-올 (124.3g)의 휘저어 섞은 용액에 1시간에 걸쳐 분량으로 첨가했다. 혼합물을 3,4-에폭시드 용액이 생긴 후에 추가의 0.5시간 동안 휘저어 섞었다. 에탄올 (620㎖)에 이어 0.880 수산화 암모늄(375㎖)을 첨가하고 결과 혼합물을 12시간 동안 60-65℃에서 휘저어 섞고 나서 실온에서 냉각하였다. 유기용매를 증발시키고 수성 잔사를 5N 염산 (125㎖)으로 산성화하였다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄(전체 사용량=1.0L)으로 잘 세척한 다음, 40% 수성 수산화나트륨(80㎖)으로 염기성화하였다. 이어서 디클로로메탄(4×250㎖)으로 재-추출하였으며, 합한 추출물을 염수로 1회 세척한 다음 건조시켰다( Na2SO4).증발시켜 결정화된 검으로서 생성물을 얻었다. 이것을 부수었고 이소프로필에테르 및 디클로로메탄의 혼합물에 배산시킨 다음 여과하고 이소프로필 에테르로 더 세척하였다. 생성물을 감압하여 건조시켰으며 진공하에서 최종적으로 건조시켰다.
수율: 83.5g(87%) 융점 116-117℃
Figure kpo00010
(±)-트란스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올의 분해
표제 화합물(100g)을 휘저어 섞고 70℃까지 가열하면서 프로판-2-올(500㎖) 내에 용해시켰다. 물(250㎖)에 이어 (±)-암모늄-3-브로모-캄포르-9-설포네이트(150.5g)를 첨가했다. 혼합물을 휘저어 섞고 70℃까지 다시 가온하여 용해시켰다. 이어서, 5N 염산(80㎖)을 혼합물이 pH 5에 이를 때까지 아주 빨리 첨가하였다. 이어서 55℃로 냉각하여 진정한 결정성 생성물을 만들었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 생성물을 여과하고 이소프로필 알콜(50㎖) 및 물(25㎖)의 혼합물로 세척하였다. 50℃의 공기 내에서 건조시킨 후 표제 화합물인 (±)-이성체의 3-브로모-캄포르-9-황산염의 수율은 75g(31%)이었다.
Figure kpo00011
상기의 염(75g)을 물(50㎖)내의 수산화 칼륨(10.3g) 용액 내에 용해시키고, 혼합물을 디클로로메탄(4×250㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 1회 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 증발시켜 표제 화합물의 (+)-이성체를 유리질의 고체(30.5g: 99%)로서 얻었다.
에틸 아세테이트-페트롤로부터의 결정화는 융점 85-86℃의 프리즘을 제공했다.
Figure kpo00012
[방법 A]
트리에틸아민(7.95g)을 질소 대기하에 보존된 건조테트라히드로푸란내의 (+)-트란스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(16.35g)의 휘저어 섞은 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 냉각하였고, 반응 온도를 외부냉각으로 15-25℃에서 유지시키면서 건조-테트라히드로푸란(9㎖) 내의 4-클로로부티릴 클로라이드(11.45g)용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다.
첨가를 다한 후에 일정하게 휘저어 섞으면서 분량으로 에탄올(82㎖)에 이어 나트륨 메톡사이드(16.2g)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 18시간동안 휘저어 섞어두었다. 물(800㎖)을 정상류(steady stream) 내의 휘저어 섞은 혼합물에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이어서 이것을 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켰다. 셀라이트를 통해 정화시킨 에틸아세테이트(1.1L)를 환류시킴으로써 결정화를 수행하였고, 적은 부피로 농축시켜 표제 화합물 16.8g(78%)을 수득했다.
Figure kpo00013
[방법 B]
트리에틸아민(10.85g)을 질소 대기하에 보존된 N-메틸 피롤리돈(100㎖)내의 (±)-트란스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(21.8g)의 교반된 용액에 첨가하였다.
혼합물을 5℃까지 냉각하였고 4-클로로부티릴 클로라이드(15,15g)을 외부 냉각으로 반응 온도를 20℃이하에서 유지하면서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다.
1시간이 더 지난후, 칼륨 t-부톡시드(36.15g)을 반응 온도를 30℃ 이하에서 유지하면서 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 휘저어 섞은 다음, 10℃로 냉각한 후 25℃ 이하의 온도를 유지하면서 물(400㎖)을 첨가하였다. 침전 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 셀라이트를 통해 정화시킨 에틸아세테이트(1.5L)를 환류시킴으로써 결정화를 수행하였고, 적은 부피(140㎖)로 농축시켜 표제 화합물 23.4g(81.9%)을 수득했다.
Figure kpo00014
[방법 C]
(+)-트란스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(211.6g)의 3-브로모캄포르-9-술포네이트염을 물(710㎖)내의 수산화 나트륨(16.8g) 용액 내에 용해시켰으며, 그 혼합물을 디클로로메탄(2×1060㎖)으로 추출하였다.
증발시켜 톨루엔(840㎖)에 용해되는 유리 염기를 얻었다. 트리에틸아민(42.7g)을 이 휘저어 섞은 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 4-클로로부틸릴클로라이드(59.6g)을 외부 냉각으로 반응 온도를 30℃이하에서 유지시키면서 30분에 걸쳐 첨가하였다.
1시간이 더 지난 후, 나트륨 메톡시드(64.1g)을 첨가하였고 그 혼합물을 30-40℃에서 2-3시간 동안 휘저어 섞었다. 이어서 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 물(1350㎖)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였으며, 물로 세척하고 건조시켰다. 셀라이트를 통해 정화시킨 프로판-2-올(2.1L)를 환류시킴으로써 결정화를 수행하였고 적은 부피(500㎖)로 농축시켜 표제 화합물 97.8g(86.8%)을 수득했다.
Figure kpo00015

Claims (10)

  1. 순수한 (3S,4R)-이성체 또는 (3S,4R)-이성체가 (3R,4S)-이성체보다 우세한 혼합물로 분해(resolution)된 하기 일반식 (C) 또는 (D)의 전구체 디히드로벤조피란올 화합물을 환화(環化)시키고, 필요한 경우, 가변기 R1' 또는 R2'를 R1또는 R2로 전환시키고 R5를 또다른 R5로 전환시는 것으로 이루어지는, 일반식 (A)의 화합물의 순수 (3S,4R)-이성체, 또는 (3S,4R)-이성체가 (3R,4S)-이성체보다 우세한 혼합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1및 R2중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬히드록시메틸, 니트로, 시아노, 클로로, 트리플루오로메틸, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시술피닐, 알콕시술포닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐이거나, 이때 아미노 부분은 하나 또는 두 개의 알킬기에 의해 치환되거나 치환되어있지 않으며, 또는 알킬술피닐아미노, 알킬술포닐-아미노, 알콕시술피닐아미노 또는 알콕시술포닐아미노이거나, 또는 알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노에 의해 말단 치환된 에틸레닐이거나, 또는 알킬기 또는 알킬-함유기의 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는, -C(알킬)NOH 또는 -C(알킬)NNH2부류로부터 선택되고; R3및 R4중의 하나는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 다른 하나는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬이거나, 또는 R3및 R4는 함께 C2-5폴리메틸렌이고; R5는 수소, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 아실이고; n은 1 또는 2이며; R1', R2'는 R1또는 R2이거나 또는 이들로 전환가능한 기 또는 원자이고, L1및 L3는 이탈기이고, 여기서 치환된 아미노기는 OR5기에 대해 트란스이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (E)의 화합물을 순수 (3S,4R)-이성체, 또는 (3S,4R)-이성체가 (3R,4S)-이성체보다 우세한 혼합물로 분해시키고; 분해된 일반식 (E)의 화합물을 일반식 (F) 또는 일반식 (G)의 화합물과 반응시켜 일반식 (C) 또는 일반식 (D)의 화합물을 각각 형성시킴에 의하여, 상기 전구체 화합물을 분해시키는 방법;
    Figure kpo00017
    상기식에서, NH2와 OH 부분은 트란스이며; L2및 L4는 모두 이탈기이다.
  3. 제2항에 있어서, (+)-엔도-3-브로모캄포르-9-술폰산 또는 이의 염을 분해제로서 사용하는 분별결정화에 의해 일반식 (E)의 화합물을 분해시키는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 저의된 일반식 (A)의 화합물의 순수 (3S,4R)-이성체를 제1항에 정의된 일반식 (C) 또는 이반식 (D)의 전구체 디히드로벤조피란을 화합물을 환화시킴에 의해 수득하며, 상기 전구체는 이미 순수 (3S,4R)-이성체로 분해되어 있는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L3가 클로로인 일반식 (D)의 화합물상에서 환화를 수행하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환화되는 화합물을 현장에서 사용하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-트란스-6-시아노-3,3-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤조[b]피란-3-올을 제조하는 방법.
  8. 최고 40%까지 상응하는 (3R,4S)-이성체와의 혼합물로 존재할 수 있는, NH2및 OH 부분은 트란스이고, 가변기는 제2항에서 정의된 바와 같은 일반식 (E)의 화합물의 (3S,4R)-이성체.
  9. 제8항에 있어서, 5% 미만의 상응하는 (3R,4S)-이성체와의 혼합물로 존재할 수 있는 (3S,4R)-이성체.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, (+)-트란스-4-아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올인 (3S,4R)-이성체.
KR1019900001246A 1989-02-01 1990-01-31 치환된 디히드로벤조피란올의 (3s,4r)-이성체를 제조하는 방법 KR0179364B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8902118.2 1989-02-01
GB898902118A GB8902118D0 (en) 1989-02-01 1989-02-01 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900012931A KR900012931A (ko) 1990-09-03
KR0179364B1 true KR0179364B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=10650905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900001246A KR0179364B1 (ko) 1989-02-01 1990-01-31 치환된 디히드로벤조피란올의 (3s,4r)-이성체를 제조하는 방법

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5126460A (ko)
EP (1) EP0385584B1 (ko)
JP (1) JP2859348B2 (ko)
KR (1) KR0179364B1 (ko)
AT (1) ATE123029T1 (ko)
AU (1) AU626376B2 (ko)
CA (1) CA2008940C (ko)
DE (1) DE69019554T2 (ko)
DK (1) DK0385584T3 (ko)
ES (1) ES2074532T3 (ko)
FI (1) FI900499A0 (ko)
GB (1) GB8902118D0 (ko)
GR (1) GR3017077T3 (ko)
HK (1) HK1006308A1 (ko)
HU (1) HUT58074A (ko)
IE (1) IE66738B1 (ko)
IL (1) IL93229A0 (ko)
MA (1) MA21741A1 (ko)
NO (1) NO900420L (ko)
NZ (1) NZ232289A (ko)
PT (1) PT92999B (ko)
TW (1) TW206213B (ko)
ZA (1) ZA90660B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5095016A (en) * 1989-08-11 1992-03-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
JP2008523145A (ja) * 2004-12-13 2008-07-03 イーライ リリー アンド カンパニー リポキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ誘導体
BRPI0615691A8 (pt) * 2005-08-31 2017-08-15 Aryx Therapeutics Inc Método para a preparação de 6-((3s,4r)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (r)-quinuclidin-3-ila ou sal do mesmo

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
GB1548222A (en) * 1976-12-17 1979-07-04 Beecham Group Ltd Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
EP0093535B1 (en) * 1982-04-28 1986-12-30 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8313679D0 (en) * 1983-05-18 1983-06-22 Beecham Group Plc Active compounds
DE3475786D1 (de) * 1983-09-01 1989-02-02 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
CH674984A5 (ko) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
IL86798A (en) * 1987-06-23 1992-12-01 Sanofi Sa 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
GB8918298D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02240079A (ja) 1990-09-25
GB8902118D0 (en) 1989-03-22
CA2008940C (en) 2000-12-05
CA2008940A1 (en) 1990-08-01
NO900420L (no) 1990-08-02
AU626376B2 (en) 1992-07-30
MA21741A1 (fr) 1990-10-01
IE900342L (en) 1990-08-01
NZ232289A (en) 1992-09-25
DE69019554D1 (de) 1995-06-29
TW206213B (ko) 1993-05-21
PT92999B (pt) 1995-12-29
NO900420D0 (no) 1990-01-30
US5126460A (en) 1992-06-30
ZA90660B (en) 1992-05-27
ES2074532T3 (es) 1995-09-16
ATE123029T1 (de) 1995-06-15
KR900012931A (ko) 1990-09-03
IL93229A0 (en) 1990-11-05
GR3017077T3 (en) 1995-11-30
HUT58074A (en) 1992-01-28
EP0385584B1 (en) 1995-05-24
DK0385584T3 (da) 1995-07-17
AU4892190A (en) 1990-08-09
DE69019554T2 (de) 1995-09-28
IE66738B1 (en) 1996-02-07
HK1006308A1 (en) 1999-02-19
PT92999A (pt) 1990-08-31
HU900588D0 (en) 1990-04-28
FI900499A0 (fi) 1990-01-31
EP0385584A1 (en) 1990-09-05
JP2859348B2 (ja) 1999-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4582918A (en) Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
SK283895B6 (sk) Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu
AU615275B2 (en) Unsaturated N-benzopyranyllactams
KR0179364B1 (ko) 치환된 디히드로벤조피란올의 (3s,4r)-이성체를 제조하는 방법
KR100209105B1 (ko) 아미노부탄올 유도체로 부터 3-피롤리디놀의 제조방법
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
EP1551839B1 (en) Process for preparing 9-¬4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl -2-aminopurine
US5239090A (en) Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
SE509634C2 (sv) Förfarande för omvandling av 2,3-dihydro-3-hydroxi-2- (4- metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on med cis-(2R,3R)- konfiguration till en blandning av cis-(2R,3R)- och cis- (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-1,5- bensotiazepin-4(5H)-on
EA000122B1 (ru) Способ получения замещенных производных бензола
JPH08169878A (ja) 高い鏡像異性体純度を有する光学活性ピロリジンの製造方法
KR100399854B1 (ko) 살절지동물성옥사디아진중간체
US4952694A (en) Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins
US5977362A (en) Process for the preparation of quinazoline-2,4-diones
HU191682B (en) Process for preparing 1-benzyl-azetidin-3-ol derivatives
US5210231A (en) 4-amino-3-hydroxy-phthalide, and a process for its preparation
CA2276320C (en) L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same
JPH07252258A (ja) エナンチオマー的に純粋な２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０ノナン類の製造法
US5006657A (en) Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins
HU194218B (en) New process for preparing benzothiazine-carboxamides
KR100801269B1 (ko) 9-아미노 치환된 9,10-디하이드로피롤로[2,1-b][1,3]벤조티아제핀의 제조 방법
KR100310786B1 (ko) 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
CZ282094A3 (en) Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones
HU197313B (en) Process for producing 8-azaspiro <4.5> decane-7,9-dione-8-propine-/2/
HU209820B (en) Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee