JPH08169878A - 高い鏡像異性体純度を有する光学活性ピロリジンの製造方法 - Google Patents
高い鏡像異性体純度を有する光学活性ピロリジンの製造方法Info
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- JPH08169878A JPH08169878A JP7179095A JP17909595A JPH08169878A JP H08169878 A JPH08169878 A JP H08169878A JP 7179095 A JP7179095 A JP 7179095A JP 17909595 A JP17909595 A JP 17909595A JP H08169878 A JPH08169878 A JP H08169878A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高い鏡像異性体純度を有する光学活性ピロリ
ジンの製造方法を提供する 【解決手段】 一般式： 【化１】 〔式中Ｒ1は水素又はヒドロキシ基であってよく、Ｒ2は
ベンジル基であり、その芳香族基は１個以上のアルキル
−、アルコキシ−及び／又はハロゲン置換基を有してい
てもよく、＊は、この記号のある炭素原子がヒドロキシ
基を有する場合には、不斉中心である〕で示される、鏡
像異性体純粋の２，５−ピロリジンジオンを還元するこ
とによって、一般式： 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2及び＊は式ＩＩで記載したものを表わ
す〕で示される、高い鏡像異性体純度を有する光学活性
ピロリジンを製造する方法において、還元のために活性
化水素化硼素アルカリを使用する。 【効果】 式ＩＩＩの化合物が高収量及び高鏡像異性体
純度で、容易にかつ安価に得られる。
ジンの製造方法を提供する 【解決手段】 一般式： 【化１】 〔式中Ｒ1は水素又はヒドロキシ基であってよく、Ｒ2は
ベンジル基であり、その芳香族基は１個以上のアルキル
−、アルコキシ−及び／又はハロゲン置換基を有してい
てもよく、＊は、この記号のある炭素原子がヒドロキシ
基を有する場合には、不斉中心である〕で示される、鏡
像異性体純粋の２，５−ピロリジンジオンを還元するこ
とによって、一般式： 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2及び＊は式ＩＩで記載したものを表わ
す〕で示される、高い鏡像異性体純度を有する光学活性
ピロリジンを製造する方法において、還元のために活性
化水素化硼素アルカリを使用する。 【効果】 式ＩＩＩの化合物が高収量及び高鏡像異性体
純度で、容易にかつ安価に得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性の３−ヒ
ドロキシ−又は３，４−ジヒドロキシピロリジンを製造
するための新規方法に関する。
ドロキシ−又は３，４−ジヒドロキシピロリジンを製造
するための新規方法に関する。
【０００２】特に本発明は、一般式：
【０００３】
【化３】
【０００４】〔式中Ｒ1は水素又はヒドロキシ基であっ
てよく、Ｒ2はベンジル基であり、その芳香族基は１個
以上のアルキル−、アルコキシ−及び／又はハロゲン置
換基を有していてもよく、＊は、この記号のある炭素原
子がヒドロキシ基を有する場合には、不斉中心である〕
で示される、鏡像異性体純粋の２，５−ピロリジンジオ
ンを還元することによって、一般式：
てよく、Ｒ2はベンジル基であり、その芳香族基は１個
以上のアルキル−、アルコキシ−及び／又はハロゲン置
換基を有していてもよく、＊は、この記号のある炭素原
子がヒドロキシ基を有する場合には、不斉中心である〕
で示される、鏡像異性体純粋の２，５−ピロリジンジオ
ンを還元することによって、一般式：
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中Ｒ1、Ｒ2及び＊は式ＩＩで記載した
ものを表わす〕で示される、高い鏡像異性体純度を有す
る光学活性ピロリジンを製造する方法に関する。
ものを表わす〕で示される、高い鏡像異性体純度を有す
る光学活性ピロリジンを製造する方法に関する。
【０００７】
【従来の技術】これらの化合物は、化学工業における重
要な中間生成物である。すなわち式ＩＩＩの化合物（Ｒ
1＝Ｈ）から接触水素化によって得られる３−ヒドロキ
シピロリジンの鏡像異性体は、カルバペネム（Ｃａｒｂ
ａｐｅｎｅｍ）−抗生物質の合成の際の成分である〔Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９１，３９（補巻３），
８３頁以下；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８４，２５（２６），２７９３；特開平４−３６２８２
号，（１９９２年２月６日）；特開平３−２７５６８５
号，（１９９１年１２月６日）；Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３（１），７２〕。１−ベ
ンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンの鏡像異性体
は不斉水素化のための金属触媒の配位子として使用され
る光学活性ホスファンの合成の際に使用される（Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１９，３３２６；ドイツ国特
許出願公開第３４４６３０３号，１９．Ｊｕｎｉ １９
８６；ドイツ国特許出願公開第３４０３１９４号，１．
Ａｕｇ．１９８５；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．１９８４，５７（３），８２３）。
要な中間生成物である。すなわち式ＩＩＩの化合物（Ｒ
1＝Ｈ）から接触水素化によって得られる３−ヒドロキ
シピロリジンの鏡像異性体は、カルバペネム（Ｃａｒｂ
ａｐｅｎｅｍ）−抗生物質の合成の際の成分である〔Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９１，３９（補巻３），
８３頁以下；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８４，２５（２６），２７９３；特開平４−３６２８２
号，（１９９２年２月６日）；特開平３−２７５６８５
号，（１９９１年１２月６日）；Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３（１），７２〕。１−ベ
ンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンの鏡像異性体
は不斉水素化のための金属触媒の配位子として使用され
る光学活性ホスファンの合成の際に使用される（Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１９，３３２６；ドイツ国特
許出願公開第３４４６３０３号，１９．Ｊｕｎｉ １９
８６；ドイツ国特許出願公開第３４０３１９４号，１．
Ａｕｇ．１９８５；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ
ｎ．１９８４，５７（３），８２３）。
【０００８】これらの化合物の製造のためには種々の方
法が記載されている。すなわち光学活性３−ヒドロキシ
ピロリジンは、古典的ラセミ分割〔特開平５−２７９３
２６号（１９９３年１０月２６日）；特開平５−２７９
３２５号（１９９３年１０月２６日）；特開平５−３２
６２０号（１９９３年２月９日）；特開平４−１６４０
６６号（１９９２年６月９日）；特開平４−１３６５９
号（１９９２年１月１７日）；特開昭６１−６３６５２
号（１９８６年４月１日）〕又は酵素的ラセミ分割〔特
開平５−２２７９９１号（１９９３年９月７日）；特開
平４−１３１０９３号（１９９２年５月１日）；特開平
１−１４１６００号（１９８９年６月２日）〕によって
得られた。これらの方法の欠点は、不所望の鏡像異性体
をラセミ化によってもとに戻すことができない場合に
は、最大収率は５０％にすぎないことである。
法が記載されている。すなわち光学活性３−ヒドロキシ
ピロリジンは、古典的ラセミ分割〔特開平５−２７９３
２６号（１９９３年１０月２６日）；特開平５−２７９
３２５号（１９９３年１０月２６日）；特開平５−３２
６２０号（１９９３年２月９日）；特開平４−１６４０
６６号（１９９２年６月９日）；特開平４−１３６５９
号（１９９２年１月１７日）；特開昭６１−６３６５２
号（１９８６年４月１日）〕又は酵素的ラセミ分割〔特
開平５−２２７９９１号（１９９３年９月７日）；特開
平４−１３１０９３号（１９９２年５月１日）；特開平
１−１４１６００号（１９８９年６月２日）〕によって
得られた。これらの方法の欠点は、不所望の鏡像異性体
をラセミ化によってもとに戻すことができない場合に
は、最大収率は５０％にすぎないことである。
【０００９】他の方法は光学活性ヒドロキシピロリンの
脱カルボキシル化である〔特開平５−２５５２０４号
（１９９３年１０月５日）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２（８），８２７；Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，(６），８９３；特開昭６
０−２３３２８号（１９８５年２月５日）〕。これは、
適当な光学活性ヒドロキシピロリンが高価で、多量にし
ばしば使用できない出発物質であるかぎり問題がある。
脱カルボキシル化である〔特開平５−２５５２０４号
（１９９３年１０月５日）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２（８），８２７；Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８６，(６），８９３；特開昭６
０−２３３２８号（１９８５年２月５日）〕。これは、
適当な光学活性ヒドロキシピロリンが高価で、多量にし
ばしば使用できない出発物質であるかぎり問題がある。
【００１０】また他の方法は、適当なブタン−又は酪酸
誘導体の環化を基礎にしているが、これらの誘導体は次
に場合によりさらに化学的に変化されねばならない〔ヨ
−ロッパ特許出願公開第４５２１４３号（１９９１年１
０月１６日）；ヨ−ロッパ特許出願公開第４３１５２１
号（１９９１年６月１２日）；ヨ−ロッパ特許出願公開
第３４７８１８号（１９８９年１２月２７日）；特開平
１−４５３６０号（１９８９年２月１７日）；ヨ−ロッ
パ特許出願公開第２６９２５８号（１９８８年６月１
日）。またＬ−グルタミン酸〔Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．
１９８６，１６(１４），１８１５〕もしくはＮ−置換
３−ピロリン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１
（２２），４２９６〕から出発する合成も公知である。
これらの方法は比較的費用のかかる化学をもたらすか又
は容易に得られない前工程から出発する。
誘導体の環化を基礎にしているが、これらの誘導体は次
に場合によりさらに化学的に変化されねばならない〔ヨ
−ロッパ特許出願公開第４５２１４３号（１９９１年１
０月１６日）；ヨ−ロッパ特許出願公開第４３１５２１
号（１９９１年６月１２日）；ヨ−ロッパ特許出願公開
第３４７８１８号（１９８９年１２月２７日）；特開平
１−４５３６０号（１９８９年２月１７日）；ヨ−ロッ
パ特許出願公開第２６９２５８号（１９８８年６月１
日）。またＬ−グルタミン酸〔Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．
１９８６，１６(１４），１８１５〕もしくはＮ−置換
３−ピロリン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１
（２２），４２９６〕から出発する合成も公知である。
これらの方法は比較的費用のかかる化学をもたらすか又
は容易に得られない前工程から出発する。
【００１１】容易にかつ安価に多量に得られる、極めて
好適な抽出物は、光学活性リンゴ酸又は酒石酸である。
これらの酸は、ベンジルアミンと一緒に環化されて相応
のイミドを形成し、このものは次に還元されて光学活性
ヒドロキシピロリジンになりかつ場合により水添分解に
より脱ベンジル化されうる。しかしこの場合キシロール
中での酒石酸とベンジルアミンとの環化は危険である、
それとゆうのも生成されたイミドがこの場合反応の終り
頃に“激しい沸騰下に”晶出するからである(Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１９，３３２７）。イミドを
還元してヒドロキシピロリジンを生成することは原則的
には容易であるが、しかし従来は、比較的高価であっ
て、安全技術的に又は環境保護の観点では部分的に問題
のある試薬、例えば水素化硼素ナトリウム−三弗化硼素
−エーテレート（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１
９，３３２７）、水素化アルミニウムナトリウム（特開
平３−２００７６２号、１９９１年９月２日）、Ｎａ
〔ＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）2〕（特開平１−２５
４６５７号、１９８９年１０月１１日）又は水素化アル
ミニウムリチウム（特開平１−２０７２６６号、１９８
９年８月２１日）を用いてのみ実施可能であった。
好適な抽出物は、光学活性リンゴ酸又は酒石酸である。
これらの酸は、ベンジルアミンと一緒に環化されて相応
のイミドを形成し、このものは次に還元されて光学活性
ヒドロキシピロリジンになりかつ場合により水添分解に
より脱ベンジル化されうる。しかしこの場合キシロール
中での酒石酸とベンジルアミンとの環化は危険である、
それとゆうのも生成されたイミドがこの場合反応の終り
頃に“激しい沸騰下に”晶出するからである(Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１９，３３２７）。イミドを
還元してヒドロキシピロリジンを生成することは原則的
には容易であるが、しかし従来は、比較的高価であっ
て、安全技術的に又は環境保護の観点では部分的に問題
のある試薬、例えば水素化硼素ナトリウム−三弗化硼素
−エーテレート（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１
９，３３２７）、水素化アルミニウムナトリウム（特開
平３−２００７６２号、１９９１年９月２日）、Ｎａ
〔ＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）2〕（特開平１−２５
４６５７号、１９８９年１０月１１日）又は水素化アル
ミニウムリチウム（特開平１−２０７２６６号、１９８
９年８月２１日）を用いてのみ実施可能であった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前記
の従来技術を考慮して、冒頭記載の種類の化合物を製造
するに当たり、容易にかつ安価に得られる抽出物を使用
する場合には、目的とする光学活性ピロリジンを高い鏡
像異性体純度で製造することを許し、同時にできるだけ
少ない費用で実施することのできる、前記化合物を製造
する別の方法を提供することである。
の従来技術を考慮して、冒頭記載の種類の化合物を製造
するに当たり、容易にかつ安価に得られる抽出物を使用
する場合には、目的とする光学活性ピロリジンを高い鏡
像異性体純度で製造することを許し、同時にできるだけ
少ない費用で実施することのできる、前記化合物を製造
する別の方法を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】前記課題は、還元のため
に活性化された水素化硼素アルカリを使用することを特
徴とする、冒頭記載の種類の方法によって解決される。
に活性化された水素化硼素アルカリを使用することを特
徴とする、冒頭記載の種類の方法によって解決される。
【００１４】式ＩＩの化合物の還元のために活性化水素
化硼素アルカリを使用することによって、簡単に実施で
き、特にまた工業的規模でも良好に操作することがで
き、さらに生成物の意外に高い鏡像異性体純度をもたら
す還元方法が提供される。
化硼素アルカリを使用することによって、簡単に実施で
き、特にまた工業的規模でも良好に操作することがで
き、さらに生成物の意外に高い鏡像異性体純度をもたら
す還元方法が提供される。
【００１５】式ＩＩのアミドを還元して相応の光学活性
１−置換−３−ヒドロキシ−又は３，４−ジヒドロキシ
ピロリジン（式ＩＩＩの化合物）を生成する反応は、本
発明の範囲内では、次の模式図：
１−置換−３−ヒドロキシ−又は３，４−ジヒドロキシ
ピロリジン（式ＩＩＩの化合物）を生成する反応は、本
発明の範囲内では、次の模式図：
【００１６】
【化５】
【００１７】により進行する。
【００１８】本発明によれば、還元のために使用される
水素化硼素アルカリは常に活性化しなければならない。
このために好ましく使用できる活性剤は、とりわけヨウ
素、塩化水素及び／又は硫酸である。これらの活性剤の
うち硫酸が本発明にとっては極めて有利である。
水素化硼素アルカリは常に活性化しなければならない。
このために好ましく使用できる活性剤は、とりわけヨウ
素、塩化水素及び／又は硫酸である。これらの活性剤の
うち硫酸が本発明にとっては極めて有利である。
【００１９】本発明で有利に使用できる水素化硼素アル
カリには、、水素化硼素リチウム−−ナトリウム及び−
カリウムが挙げられる。これらのうち水素化硼素リチウ
ム及び−ナトリウムが好ましく、特に水素化硼素ナトリ
ウムが安価のために好ましい。
カリには、、水素化硼素リチウム−−ナトリウム及び−
カリウムが挙げられる。これらのうち水素化硼素リチウ
ム及び−ナトリウムが好ましく、特に水素化硼素ナトリ
ウムが安価のために好ましい。
【００２０】前記の還元系は、簡素でありかつ特にまた
工業的規模でも比較的危険なく操作することができる。
反応後に残っている、前記試薬の残りは、従来使用され
た系（上記参照）と比較すると、比較的容易に処理する
ことができる。
工業的規模でも比較的危険なく操作することができる。
反応後に残っている、前記試薬の残りは、従来使用され
た系（上記参照）と比較すると、比較的容易に処理する
ことができる。
【００２１】Ｒ2基は、既に述べたように、その芳香属
成分が１個以上のアルキル−、アルコキシ−及び／又は
ハロゲン置換基を有していてもよいベンジル基である。
好ましいアルキル基はＣ1〜Ｃ4で、また枝分れしてお
り；好ましいアルコキシ置換基はメトキシ、エトキシ、
プロポキシ及びイソプロポキシである；好ましいハロゲ
ンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
成分が１個以上のアルキル−、アルコキシ−及び／又は
ハロゲン置換基を有していてもよいベンジル基である。
好ましいアルキル基はＣ1〜Ｃ4で、また枝分れしてお
り；好ましいアルコキシ置換基はメトキシ、エトキシ、
プロポキシ及びイソプロポキシである；好ましいハロゲ
ンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【００２２】本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ
2基はベンジル基であり、使用される水素化硼素アルカ
リはＮａＢＨ4である。この場合本発明方法は、次の方
程式により進行する：
2基はベンジル基であり、使用される水素化硼素アルカ
リはＮａＢＨ4である。この場合本発明方法は、次の方
程式により進行する：
【００２３】
【化６】
【００２４】水素化硼素ナトリウム／ヨウ素系は、多数
の化合物群、例えばアミノ酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ． １９９２，３３，３８，５５１７）、Ｎ
−アシル−アミノ酸及びアミノ酸アミド（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３５６８）、カルボン酸
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５９６
４）、エステル、アミド及びニトリル（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，４８（２２），４６２
３）の還元に関して既に公知である。これに対して水素
化硼素ナトリウム／硫酸及び水素化硼素ナトリウム／塩
化水素の系は、アミノ酸及びＮ−アシルアミノ酸を還元
して相応のアミノ−及びＮ−アシルアミノアルコールを
生成する反応に関してのみ既に記載されている（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３（３
８），５５１７）。
の化合物群、例えばアミノ酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ． １９９２，３３，３８，５５１７）、Ｎ
−アシル−アミノ酸及びアミノ酸アミド（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３５６８）、カルボン酸
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５９６
４）、エステル、アミド及びニトリル（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，４８（２２），４６２
３）の還元に関して既に公知である。これに対して水素
化硼素ナトリウム／硫酸及び水素化硼素ナトリウム／塩
化水素の系は、アミノ酸及びＮ−アシルアミノ酸を還元
して相応のアミノ−及びＮ−アシルアミノアルコールを
生成する反応に関してのみ既に記載されている（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３（３
８），５５１７）。
【００２５】ところがこれらの還元系は、本発明によ
り、イミドＩＩａ及びイミドＩＩｂを還元してピロリジ
ンＩＩＩａ及びＩＩＩｂを生成する反応のために極めて
有利に使用することができることが判明した。この際意
外にして有利にも、ヒドロキシ基を有するキラル中心に
こける立体化学が完全に保存されていることが判明し
た。また反応も正確に（ｓａｕｂｅｒ）かつ良好な粗収
量をもって進行する。
り、イミドＩＩａ及びイミドＩＩｂを還元してピロリジ
ンＩＩＩａ及びＩＩＩｂを生成する反応のために極めて
有利に使用することができることが判明した。この際意
外にして有利にも、ヒドロキシ基を有するキラル中心に
こける立体化学が完全に保存されていることが判明し
た。また反応も正確に（ｓａｕｂｅｒ）かつ良好な粗収
量をもって進行する。
【００２６】原則として本発明方法にとっては、同方法
を溶剤中で行うのが有利である。
を溶剤中で行うのが有利である。
【００２７】還元のために使用される溶剤は、使用され
る反応成分に対する十分な溶解力を有するべきである。
特に１，２−ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラン
が好ましいが、また原則としては他のエーテル、アルコ
ール及びアセタールも使用できる。
る反応成分に対する十分な溶解力を有するべきである。
特に１，２−ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラン
が好ましいが、また原則としては他のエーテル、アルコ
ール及びアセタールも使用できる。
【００２８】反応は広い温度範囲（約−２０℃〜溶剤の
沸騰温度）内で行うことができる。しかし好ましくは次
のように行う：イミド（例えば化合物ＩＩａ又はＩＩ
ｂ）を水素化硼素アルカリと一緒に溶剤中に入れ、この
溶剤又は他の適当な溶剤中の活性剤（好ましくはヨウ素
又は硫酸）の溶液を０〜４０℃で、場合により冷却下に
滴加し、次に反応を完結するために最高、使用した溶剤
の沸騰温度になるまで数時間加熱する。化合物ＩＩのイ
ミド１当量当たり、２〜５当量、好ましくは３〜４当量
の還元剤（好ましくは水素化硼素ナトリウム）を使用す
る。有利には水素化硼素アルカリ１当量当たり、１当量
の塩化水素又は１／２当量のヨウ素（Ｉ2として）又は
硫酸を活性剤として加える。
沸騰温度）内で行うことができる。しかし好ましくは次
のように行う：イミド（例えば化合物ＩＩａ又はＩＩ
ｂ）を水素化硼素アルカリと一緒に溶剤中に入れ、この
溶剤又は他の適当な溶剤中の活性剤（好ましくはヨウ素
又は硫酸）の溶液を０〜４０℃で、場合により冷却下に
滴加し、次に反応を完結するために最高、使用した溶剤
の沸騰温度になるまで数時間加熱する。化合物ＩＩのイ
ミド１当量当たり、２〜５当量、好ましくは３〜４当量
の還元剤（好ましくは水素化硼素ナトリウム）を使用す
る。有利には水素化硼素アルカリ１当量当たり、１当量
の塩化水素又は１／２当量のヨウ素（Ｉ2として）又は
硫酸を活性剤として加える。
【００２９】反応終了後、反応混合物をアルコール及び
／又は水で加水分解し、有機溶剤を留去し、残留物を水
中に取り、塩酸又は他の酸を用いて調節して酸性にし、
数時間撹伴し、次に好ましくは苛性ソーダ液を用いて調
節してアルカリ性となし、適当な有機溶剤で式ＩＩＩの
ピロリジンを抽出する。次にこのものを、油状物として
または結晶状で又は塩酸塩として単離し、必要な場合に
はクロマトグラフィー又は再結晶によってさらに精製す
る。
／又は水で加水分解し、有機溶剤を留去し、残留物を水
中に取り、塩酸又は他の酸を用いて調節して酸性にし、
数時間撹伴し、次に好ましくは苛性ソーダ液を用いて調
節してアルカリ性となし、適当な有機溶剤で式ＩＩＩの
ピロリジンを抽出する。次にこのものを、油状物として
または結晶状で又は塩酸塩として単離し、必要な場合に
はクロマトグラフィー又は再結晶によってさらに精製す
る。
【００３０】還元のために使用すべき光学活性２，５−
ピロリジンジオン（式ＩＩ）は、本発明方法の有利な他
の実施態様においては、式Ｉの光学活性化合物を式ＩＶ
の化合物と縮合することによって得られる。この説明の
ためには次の模式図が役立つ：
ピロリジンジオン（式ＩＩ）は、本発明方法の有利な他
の実施態様においては、式Ｉの光学活性化合物を式ＩＶ
の化合物と縮合することによって得られる。この説明の
ためには次の模式図が役立つ：
【００３１】
【化７】
【００３２】前記式中Ｒ1は水素又はヒドロキシ基を表
わし、Ｒ2はその芳香族基がアルキル−、アルコキシ−
及び／又はハロゲン置換基を有していてもよいベンジル
基を表わし、＊は、こような記号のある炭素原子がヒド
ロキシ基を有する場合には、不斉中心を表わす。
わし、Ｒ2はその芳香族基がアルキル−、アルコキシ−
及び／又はハロゲン置換基を有していてもよいベンジル
基を表わし、＊は、こような記号のある炭素原子がヒド
ロキシ基を有する場合には、不斉中心を表わす。
【００３３】本発明の場合、化合物ＩＶとしてはベンジ
ルアミンが極めて好ましい。
ルアミンが極めて好ましい。
【００３４】従ってさらに、光学活性リンゴ酸（Ｉａ）
又は酒石酸（Ｉｂ）はベンジルアミンと一緒に極めて有
利に環化されて、光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキ
シ−（ＩＩａ）又は１−ベンジル−３，４−ジヒドロキ
シ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩｂ）を生成する。
この際意外にして、有利にも、反応がキシロール中では
なく沸騰するクメン（Ｃｕｍｏｌ）中で危険なくかつ良
好に調節可能に行われうるのみならず、水分離の終了と
共にまた実際に定量的に進行しかつ生成されたイミドが
溶剤の留去後にはさらに精製することなく粗製生成物と
して引続き処理されうるし、それが全収量に対して有利
な効果を及ぼすことが判明した。
又は酒石酸（Ｉｂ）はベンジルアミンと一緒に極めて有
利に環化されて、光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキ
シ−（ＩＩａ）又は１−ベンジル−３，４−ジヒドロキ
シ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩｂ）を生成する。
この際意外にして、有利にも、反応がキシロール中では
なく沸騰するクメン（Ｃｕｍｏｌ）中で危険なくかつ良
好に調節可能に行われうるのみならず、水分離の終了と
共にまた実際に定量的に進行しかつ生成されたイミドが
溶剤の留去後にはさらに精製することなく粗製生成物と
して引続き処理されうるし、それが全収量に対して有利
な効果を及ぼすことが判明した。
【００３５】この反応をもう一度次の図式で説明する：
【００３６】
【化８】
【００３７】この新規方法によって、光学活性１−ベン
ジル−３−ヒドロキシ−又は１−ベンジル−３，４−ジ
ヒドロキシピロリジンに至る、簡素にして経済的な工程
が全体として記載される。
ジル−３−ヒドロキシ−又は１−ベンジル−３，４−ジ
ヒドロキシピロリジンに至る、簡素にして経済的な工程
が全体として記載される。
【００３８】
例１ （Ｓ）−リンゴ酸（Ｉａ）５０．０ｇ（０．３７３ｍｏ
ｌ）、ベンジルアミン４１ｍｌ（０．３７３ｍｏｌ）及
びクメン２５０ｍｌから成る混合物を、水分離機におい
て１５５℃の内部温度もって２．５時間加熱すると、水
１２ｍｌが分離された。冷却すると油相が形成され、徐
々に結晶化した。次いでクメンをデカントし、残留物を
ＥｔＯＨ２２０ｍｌから結晶化した。（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン（Ｉ
Ｉａ）３０．３ｇ（３９．６％）が、無色結晶の形で単
離された。
ｌ）、ベンジルアミン４１ｍｌ（０．３７３ｍｏｌ）及
びクメン２５０ｍｌから成る混合物を、水分離機におい
て１５５℃の内部温度もって２．５時間加熱すると、水
１２ｍｌが分離された。冷却すると油相が形成され、徐
々に結晶化した。次いでクメンをデカントし、残留物を
ＥｔＯＨ２２０ｍｌから結晶化した。（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン（Ｉ
Ｉａ）３０．３ｇ（３９．６％）が、無色結晶の形で単
離された。
【００３９】融点：１１０〜１１３℃
〔α〕D 20：−５７．３°（１．０，ＥｔＯＨ） Ｃ11Ｈ11ＮＯ3 計算値：Ｃ６４．３８，Ｈ５．４
０，Ｎ６．８３ ２０５．２１ 実測値：Ｃ６４．０３，Ｈ５．４
４，Ｎ６．９６ 母液から蒸発濃縮によって別のＩＩａ８．７ｇ（１１．
４％）が得られた。
〔α〕D 20：−５７．３°（１．０，ＥｔＯＨ） Ｃ11Ｈ11ＮＯ3 計算値：Ｃ６４．３８，Ｈ５．４
０，Ｎ６．８３ ２０５．２１ 実測値：Ｃ６４．０３，Ｈ５．４
４，Ｎ６．９６ 母液から蒸発濃縮によって別のＩＩａ８．７ｇ（１１．
４％）が得られた。
【００４０】例２ ＤＭＥ１５０ｍｌ中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）２５．６
ｇ（０．１２５ｍｏｌ）及び水素化硼素ナトリウム１９
ｇ（０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、２５〜３３℃でＤＭＥ
２００ｍｌ中のヨウ素６３．４ｇ（０．２５ｍｏｌ）の
溶液を３時間以内に滴加した。次に７０℃で一晩中撹伴
した。冷却後にＭｅＯＨ４０ｍｌを加え、このバッチを
蒸発乾固した。残留物を水１２０ｍｌ中に取り、濃塩酸
３０ｍｌ及びトルオール１５０ｍｌと一緒に室温で一晩
中撹伴した。５０％苛性ソーダ液４５ｍｌでアルカリ性
にした後、トルオール相を７０℃で分離し、水相をトル
オール１００ｍｌで後抽出した。トルオール相を硫酸ナ
トリウムにより脱水した後蒸発乾固すると、（Ｓ）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン（ＩＩＩａ）２
０．３ｇ（９１．６％）が油状物として得られた。
ロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）２５．６
ｇ（０．１２５ｍｏｌ）及び水素化硼素ナトリウム１９
ｇ（０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、２５〜３３℃でＤＭＥ
２００ｍｌ中のヨウ素６３．４ｇ（０．２５ｍｏｌ）の
溶液を３時間以内に滴加した。次に７０℃で一晩中撹伴
した。冷却後にＭｅＯＨ４０ｍｌを加え、このバッチを
蒸発乾固した。残留物を水１２０ｍｌ中に取り、濃塩酸
３０ｍｌ及びトルオール１５０ｍｌと一緒に室温で一晩
中撹伴した。５０％苛性ソーダ液４５ｍｌでアルカリ性
にした後、トルオール相を７０℃で分離し、水相をトル
オール１００ｍｌで後抽出した。トルオール相を硫酸ナ
トリウムにより脱水した後蒸発乾固すると、（Ｓ）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン（ＩＩＩａ）２
０．３ｇ（９１．６％）が油状物として得られた。
【００４１】 〔α〕D 20：−３．６°（１．５，ＭｅＯＨ） 例３ ＤＭＥ１５０ｍｌ中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）２５．６
ｇ（０．１２５ｍｏｌ）及び水素化硼素ナトリウム１９
ｇ（０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、３５℃でＤＭＥ４０ｍ
ｌ中の硫酸１３．４ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の溶液を
１．５時間内に滴加した。次に７０℃で２時間撹伴し
た。冷却後にＭｅＯＨ４０ｍｌを加え、このバッチを蒸
発乾固した。残留物を水１２０ｍｌ中に取り、濃塩酸３
０ｍｌ及びトルオール１５０ｍｌと一緒に室温で一晩中
撹伴した。５０％苛性ソーダ液４５ｍｌでアルカリ性に
した後、トルオール相を７０℃で分離し、水相をトルオ
ール１００ｍｌで後抽出した。トルオール相を硫酸ナト
リウムにより脱水した後蒸発乾固すると、油状物２２．
７ｇが得られた。このものをトルオール１５０ｍｌ、水
１００ｍｌ及び濃塩酸１５ｍｌ中に取り、室温で一晩中
撹伴した。前記の後処理を繰り返した後、（Ｓ）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン（ＩＩＩａ）２
１．７ｇ（９７．９％）が得られた。
ロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）２５．６
ｇ（０．１２５ｍｏｌ）及び水素化硼素ナトリウム１９
ｇ（０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、３５℃でＤＭＥ４０ｍ
ｌ中の硫酸１３．４ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の溶液を
１．５時間内に滴加した。次に７０℃で２時間撹伴し
た。冷却後にＭｅＯＨ４０ｍｌを加え、このバッチを蒸
発乾固した。残留物を水１２０ｍｌ中に取り、濃塩酸３
０ｍｌ及びトルオール１５０ｍｌと一緒に室温で一晩中
撹伴した。５０％苛性ソーダ液４５ｍｌでアルカリ性に
した後、トルオール相を７０℃で分離し、水相をトルオ
ール１００ｍｌで後抽出した。トルオール相を硫酸ナト
リウムにより脱水した後蒸発乾固すると、油状物２２．
７ｇが得られた。このものをトルオール１５０ｍｌ、水
１００ｍｌ及び濃塩酸１５ｍｌ中に取り、室温で一晩中
撹伴した。前記の後処理を繰り返した後、（Ｓ）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン（ＩＩＩａ）２
１．７ｇ（９７．９％）が得られた。
【００４２】 〔α〕D 20：−３．６°（１．５，ＭｅＯＨ） 例４ （Ｓ）−リンゴ酸（Ｉａ）１００ｇ（０．７４５ｍｏ
ｌ）、ベンジルアミン８１．４ｍｌ（０．７４５ｍｏ
ｌ）及びクメン５００ｍｌから成る混合物を油浴温度１
５３℃で水分離機において窒素下に煮沸し、水２５ｍｌ
を分離した。次に蒸発乾固し、ＤＭＥ２５０ｍｌ中に取
り、再び蒸発乾固した。
ｌ）、ベンジルアミン８１．４ｍｌ（０．７４５ｍｏ
ｌ）及びクメン５００ｍｌから成る混合物を油浴温度１
５３℃で水分離機において窒素下に煮沸し、水２５ｍｌ
を分離した。次に蒸発乾固し、ＤＭＥ２５０ｍｌ中に取
り、再び蒸発乾固した。
【００４３】粗製（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）１５８ｇ（約
０．７４５ｍｏｌ）が得られた。このものをＤＭＥ８０
０ｍｌ中に溶かし、次にそれに水素化硼素ナトリウム８
５．１ｇ（２．２５ｍｏｌ）を加えた。生じた濃厚懸濁
液に、２０〜３２℃でＤＭＥ２００ｍｌ中の硫酸６０．
３ｍｌ（１．１２５ｍｏｌ）の溶液を２．５時間以内に
滴加し、次いで７０℃で３時間撹伴した。冷却後にメタ
ノール２００ｍｌを滴加し、次にこのバッチを蒸発乾固
した。残留物を水７００ｍｌ中に取り、氷冷却下に濃塩
酸１８０ｍｌを加え、ガス発生が終るまで１時間撹伴し
た。次に苛性ソーダ液２７０ｍｌ及びトルオール１ ｌ
を加えた。７０℃に加熱した後、、トルオール相を分離
しかつ水相をトルオール３００ｍｌで抽出した。有機相
の蒸発後に残留物はガス発散を始めたので、このものを
水６００ｍｌ及びトルオール６００ｍｌ中に取り、濃塩
酸９０ｍｌと一緒に室温で一晩中撹伴した。次に再び塩
基性に調節し、上記のように抽出を行い、蒸発すると、
粗製（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
（ＩＩＩａ）１３１．３ｇ（９９．４％）が得られた。
シ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）１５８ｇ（約
０．７４５ｍｏｌ）が得られた。このものをＤＭＥ８０
０ｍｌ中に溶かし、次にそれに水素化硼素ナトリウム８
５．１ｇ（２．２５ｍｏｌ）を加えた。生じた濃厚懸濁
液に、２０〜３２℃でＤＭＥ２００ｍｌ中の硫酸６０．
３ｍｌ（１．１２５ｍｏｌ）の溶液を２．５時間以内に
滴加し、次いで７０℃で３時間撹伴した。冷却後にメタ
ノール２００ｍｌを滴加し、次にこのバッチを蒸発乾固
した。残留物を水７００ｍｌ中に取り、氷冷却下に濃塩
酸１８０ｍｌを加え、ガス発生が終るまで１時間撹伴し
た。次に苛性ソーダ液２７０ｍｌ及びトルオール１ ｌ
を加えた。７０℃に加熱した後、、トルオール相を分離
しかつ水相をトルオール３００ｍｌで抽出した。有機相
の蒸発後に残留物はガス発散を始めたので、このものを
水６００ｍｌ及びトルオール６００ｍｌ中に取り、濃塩
酸９０ｍｌと一緒に室温で一晩中撹伴した。次に再び塩
基性に調節し、上記のように抽出を行い、蒸発すると、
粗製（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
（ＩＩＩａ）１３１．３ｇ（９９．４％）が得られた。
【００４４】ＩＩＩａの構造はＮＭＲスペクトルによっ
て確認した。
て確認した。
【００４５】例５ ＴＨＦ５００ｍｌ中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−
３，４−ジヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン（Ｉ
Ｉｂ）２２．１ｇ（０．１ｍｏｌ）及び水素化硼素ナト
リウム１５．２ｇ（０．４ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ
２００ｍｌ中のヨウ素５０．７ｇ（０．２ｍｏｌ）の溶
液を１２〜１５℃で１時間以内に滴加した。次にアルゴ
ン下に２時間還流加熱した。冷却後にメタノール５０ｍ
ｌを加え、ガス発生の終了後に蒸発乾固した。残留物を
水６０ｍｌ中に取り、酸性反応になるまで濃塩酸１５ｍ
ｌを加えた。３０分の撹伴後に２０％苛性カリ液１５０
ｍｌを加え、ＭＴＢＥ各２５０ｍｌで２回抽出を行っ
た。蒸発後に無色結晶性残留物１９．２ｇが残留した。
酢酸エステル６０ｍｌから再結晶を行うことにより、２
つの画分中に（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３，４−
ジヒドロキシピロリジン（ＩＩＩｂ）１０．４ｇ（５
３．９％）が生じた。
３，４−ジヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオン（Ｉ
Ｉｂ）２２．１ｇ（０．１ｍｏｌ）及び水素化硼素ナト
リウム１５．２ｇ（０．４ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ
２００ｍｌ中のヨウ素５０．７ｇ（０．２ｍｏｌ）の溶
液を１２〜１５℃で１時間以内に滴加した。次にアルゴ
ン下に２時間還流加熱した。冷却後にメタノール５０ｍ
ｌを加え、ガス発生の終了後に蒸発乾固した。残留物を
水６０ｍｌ中に取り、酸性反応になるまで濃塩酸１５ｍ
ｌを加えた。３０分の撹伴後に２０％苛性カリ液１５０
ｍｌを加え、ＭＴＢＥ各２５０ｍｌで２回抽出を行っ
た。蒸発後に無色結晶性残留物１９．２ｇが残留した。
酢酸エステル６０ｍｌから再結晶を行うことにより、２
つの画分中に（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３，４−
ジヒドロキシピロリジン（ＩＩＩｂ）１０．４ｇ（５
３．９％）が生じた。
【００４６】融点：９９〜１００．５℃
〔α〕D 20：＋３２．７°（１．５，ＭｅＯＨ） Ｃ11Ｈ15ＮＯ2 計算値：Ｃ６８．３７，Ｈ７．８２，
Ｎ７．２５ １９３．２５ 実測値：Ｃ６８．１０，Ｈ７．８９，
Ｎ７．４２ 例６ １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）４００ｍｌ中の
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ
−２，５−ピロリジンジオン６６．４ｇ（０．３ｍｏ
ｌ）及び水素化硼素ナトリウム４５．６ｇ（１．２ｍｏ
ｌ）の懸濁液に、室温でＤＭＥ１００ｍｌ中の硫酸３
２．２ｍｌ（０．６ｍｏｌ）の溶液を２．５時間以内に
滴加した。次に７５℃で４時間撹伴した。冷却後にＭｅ
ＯＨ７５ｍｌを加え、蒸発乾固した。残留物を水３００
ｍｌ中に取りかつ濃塩酸５０ｍｌを加えた。次にアルカ
リ性に調節し、６５℃でトルオール２００ｍｌで２回抽
出を行った。抽出残留物をそれぞれ１００ｍｌの水及び
トルオール中に取り、塩酸で強酸性に調節し、室温で一
晩中撹伴した。次に３０％苛性ソーダ液でアルカリ性に
調節した。トルオール２００ｍｌを加えた後６５℃で有
機相を分離した。水相をもう一度塩化メチレン２００ｍ
ｌで抽出した。有機相の蒸発後に油状物８５ｇが残っ
た。このものを酢酸エステル４００ｍｌ中に取り、６５
℃で水８０ｍｌで２回洗浄した。酢酸エステル相を硫酸
ナトリウムによる脱水後に蒸発させた。残留物６０ｇが
残った。このものを酢酸エステル１５０ｍｌから再結晶
した。２つの画分から（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−
３，４−ジヒドロキシピロリジン（ＩＩＩｂ）３０．２
ｇ（５２．１％）が得られた。
〔α〕D 20：＋３２．７°（１．５，ＭｅＯＨ） Ｃ11Ｈ15ＮＯ2 計算値：Ｃ６８．３７，Ｈ７．８２，
Ｎ７．２５ １９３．２５ 実測値：Ｃ６８．１０，Ｈ７．８９，
Ｎ７．４２ 例６ １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）４００ｍｌ中の
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ
−２，５−ピロリジンジオン６６．４ｇ（０．３ｍｏ
ｌ）及び水素化硼素ナトリウム４５．６ｇ（１．２ｍｏ
ｌ）の懸濁液に、室温でＤＭＥ１００ｍｌ中の硫酸３
２．２ｍｌ（０．６ｍｏｌ）の溶液を２．５時間以内に
滴加した。次に７５℃で４時間撹伴した。冷却後にＭｅ
ＯＨ７５ｍｌを加え、蒸発乾固した。残留物を水３００
ｍｌ中に取りかつ濃塩酸５０ｍｌを加えた。次にアルカ
リ性に調節し、６５℃でトルオール２００ｍｌで２回抽
出を行った。抽出残留物をそれぞれ１００ｍｌの水及び
トルオール中に取り、塩酸で強酸性に調節し、室温で一
晩中撹伴した。次に３０％苛性ソーダ液でアルカリ性に
調節した。トルオール２００ｍｌを加えた後６５℃で有
機相を分離した。水相をもう一度塩化メチレン２００ｍ
ｌで抽出した。有機相の蒸発後に油状物８５ｇが残っ
た。このものを酢酸エステル４００ｍｌ中に取り、６５
℃で水８０ｍｌで２回洗浄した。酢酸エステル相を硫酸
ナトリウムによる脱水後に蒸発させた。残留物６０ｇが
残った。このものを酢酸エステル１５０ｍｌから再結晶
した。２つの画分から（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−
３，４−ジヒドロキシピロリジン（ＩＩＩｂ）３０．２
ｇ（５２．１％）が得られた。
【００４７】融点：９７〜９８℃ 〔α〕D 20：＋
３３．５°（１．５，ＭｅＯＨ） Ｃ11Ｈ15ＮＯ2 計算値：Ｃ６８．３７，Ｈ７．８２，
Ｎ７．２５ １９３．２５ 実測値：６８．３０，Ｈ７．９８，Ｎ
７．３２ 例７ ＤＭＥ３００ｍｌ中の水素化硼素ナトリウム３７．８ｇ
（１．０ｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）５１．３
ｇ（０．２５ｍｏｌ）の懸濁液に、１５〜２０℃でＤＭ
Ｅ中の塩化水素の溶液（２１．１重量％＝ＨＣｌ３６．
５ｇ（１．０ｍｏｌ））１７３ｇを２時間以内に滴加し
た。この混合物を７０℃に加熱し、さらにＤＭＥ１００
ｍｌを加えた後７０℃で３時間撹伴した。冷却後にＭｅ
ＯＨ８０ｍｌを滴加し、この混合物を蒸発乾固した。残
留物を水２４０ｍｌ中に取り、濃塩酸６０ｍｌを加えた
後室温でガス発生が終るまで撹拌した。トルオール３０
０ｍｌを加えた後、３０％苛性ソーダ液１００ｍｌで混
合物をアルカリ性に調節した。７０℃でトルオール相を
分離し、水１００ｍｌ及び濃塩酸３０ｍｌを加え、一晩
中室温で撹拌した。次にこの混合物を３０％苛性ソーダ
液５０ｍｌで再びアルカリ性となし、トルオール相を７
０℃で分離した。濾過後にトルオール相を蒸発乾固する
と、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
（ＩＩＩａ）４４．８ｇ（事実上定量的）が殆ど無色の
油状物として得られた。
３３．５°（１．５，ＭｅＯＨ） Ｃ11Ｈ15ＮＯ2 計算値：Ｃ６８．３７，Ｈ７．８２，
Ｎ７．２５ １９３．２５ 実測値：６８．３０，Ｈ７．９８，Ｎ
７．３２ 例７ ＤＭＥ３００ｍｌ中の水素化硼素ナトリウム３７．８ｇ
（１．０ｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−２，５−ピロリジンジオン（ＩＩａ）５１．３
ｇ（０．２５ｍｏｌ）の懸濁液に、１５〜２０℃でＤＭ
Ｅ中の塩化水素の溶液（２１．１重量％＝ＨＣｌ３６．
５ｇ（１．０ｍｏｌ））１７３ｇを２時間以内に滴加し
た。この混合物を７０℃に加熱し、さらにＤＭＥ１００
ｍｌを加えた後７０℃で３時間撹伴した。冷却後にＭｅ
ＯＨ８０ｍｌを滴加し、この混合物を蒸発乾固した。残
留物を水２４０ｍｌ中に取り、濃塩酸６０ｍｌを加えた
後室温でガス発生が終るまで撹拌した。トルオール３０
０ｍｌを加えた後、３０％苛性ソーダ液１００ｍｌで混
合物をアルカリ性に調節した。７０℃でトルオール相を
分離し、水１００ｍｌ及び濃塩酸３０ｍｌを加え、一晩
中室温で撹拌した。次にこの混合物を３０％苛性ソーダ
液５０ｍｌで再びアルカリ性となし、トルオール相を７
０℃で分離した。濾過後にトルオール相を蒸発乾固する
と、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
（ＩＩＩａ）４４．８ｇ（事実上定量的）が殆ど無色の
油状物として得られた。
【００４８】ＩＩＩａの構造はＮＭＲスペクトルによっ
て確認した。
て確認した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル クラフト ドイツ連邦共和国 ローデンバッハ アカ ツィーンヴェーク 13 (72)発明者 ミヒャエル シュヴァルム ドイツ連邦共和国 アルツェナウ イン デン ミュールゲルテン 21
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔式中Ｒ1は水素又はヒドロキシ基であってよく、Ｒ2は
ベンジル基であり、その芳香族基は１個以上のアルキル
−、アルコキシ−及び／又はハロゲン置換基を有してい
てもよく、＊は、この記号のある炭素原子がヒドロキシ
基を有する場合には、不斉中心である〕で示される、鏡
像異性体純粋の２，５−ピロリジンジオンを還元するこ
とによって、一般式： 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2及び＊は式ＩＩで記載したものを表わ
す〕で示される、高い鏡像異性体純度を有する光学活性
ピロリジンを製造する方法において、還元のために活性
化水素化硼素アルカリを使用することを特徴とする前記
方法。 - 【請求項２】 水素化硼素アルカリをヨウ素、硫酸又は
塩化水素で活性化する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 水素化硼素アルカリとして、水素化硼素
ナトリウム又は−リチウムを使用する、請求項１又は２
記載の方法。 - 【請求項４】 反応を、溶剤中で行う、請求項１から請
求項３までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 反応を、−２０℃〜使用された溶剤の沸
騰温度で行う、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 還元終了後反応混合物を、アルコール、
次に水及び酸を加えて加水分解し、アルカリ性にし、有
機溶剤を用いて一般式ＩＩＩで示される光学活性ピロリ
ジンを抽出し、次に蒸発又は結晶化又は塩酸塩としての
沈殿によって単離する、請求項１から請求項５までのい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 一般式ＩＩで示される被還元光学活性
２，５−ピロリジンジオンを、光学活性リンゴ酸又は酒
石酸をクメン中のベンジルアミンと縮合することによっ
て製造し、生成される反応水を共沸蒸留によって除去す
る、請求項１から請求項６までのいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項８】 一般式ＩＩで示される還元のための光学
活性２，５−ピロリジンジオンを粗製生成物として使用
する、請求項７記載の方法。
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