JPH07103099B2 - 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 - Google Patents
光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法Info
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- JPH07103099B2 JPH07103099B2 JP18896791A JP18896791A JPH07103099B2 JP H07103099 B2 JPH07103099 B2 JP H07103099B2 JP 18896791 A JP18896791 A JP 18896791A JP 18896791 A JP18896791 A JP 18896791A JP H07103099 B2 JPH07103099 B2 JP H07103099B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＲＳ−３−ヒドロキシ
ピロリジンから光学分割法により光学活性３−ヒドロキ
シピロリジンを製造する方法に関する。３−ヒドロキシ
ピロリジンは抗生物質などの重要な合成中間体である。
ピロリジンから光学分割法により光学活性３−ヒドロキ
シピロリジンを製造する方法に関する。３−ヒドロキシ
ピロリジンは抗生物質などの重要な合成中間体である。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性な３−ヒドロキシピロリ
ジン誘導体の製造法としては、(1) 光学活性りんご酸と
ベンジルアミンを反応させて、ベンジルりんご酸イミド
を合成し、これを還元する方法（特開昭６１−６３６５
２号公報）、(2) 光学活性ヒドロキシプロリンを脱炭酸
する方法（chemistry Letters, ８９３，（１９８
６))、(3) 光学活性４−クロル−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルをラネーニッケルで接触還元する方法（特開平
２−８５２４９号公報）などが知られている。
ジン誘導体の製造法としては、(1) 光学活性りんご酸と
ベンジルアミンを反応させて、ベンジルりんご酸イミド
を合成し、これを還元する方法（特開昭６１−６３６５
２号公報）、(2) 光学活性ヒドロキシプロリンを脱炭酸
する方法（chemistry Letters, ８９３，（１９８
６))、(3) 光学活性４−クロル−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルをラネーニッケルで接触還元する方法（特開平
２−８５２４９号公報）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記方法のうち、(1)
は比較的高価な試薬である水素化リチウムアルミニウム
を使わなければならないうえ、光学活性体を出発原料と
して用いても一部ラセミ化が起こるため、光学純度の高
い製品を得るためにはさらに光学分割しなくてはならな
い。また(2) は光学活性ヒドロキシプロリンが高価であ
るため、有利な方法とはいえない。(3) については、光
学活性な４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルを
得るために、エピクロルヒドリンから出発して得た２−
アセトキシ−３−クロルプロピル−ｐ−トルエンスルホ
ネートをリパーゼにより不斉水解して光学活性体とし、
さらにＫＣＮと反応させるという多段階反応を経なけれ
ばならないという点でやはり十分な方法とはいえない。
は比較的高価な試薬である水素化リチウムアルミニウム
を使わなければならないうえ、光学活性体を出発原料と
して用いても一部ラセミ化が起こるため、光学純度の高
い製品を得るためにはさらに光学分割しなくてはならな
い。また(2) は光学活性ヒドロキシプロリンが高価であ
るため、有利な方法とはいえない。(3) については、光
学活性な４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルを
得るために、エピクロルヒドリンから出発して得た２−
アセトキシ−３−クロルプロピル−ｐ−トルエンスルホ
ネートをリパーゼにより不斉水解して光学活性体とし、
さらにＫＣＮと反応させるという多段階反応を経なけれ
ばならないという点でやはり十分な方法とはいえない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
工業的に実用化可能な光学活性３−ヒドロキシピロリジ
ンの製法を確立することを目的として鋭意検討した。そ
の結果、この目的は公知の方法で容易に調製可能なＲＳ
−３−ヒドロキシピロリジンを光学活性酒石酸アニリド
を分割剤として用いて光学分割することにより達成され
ることが判った。
工業的に実用化可能な光学活性３−ヒドロキシピロリジ
ンの製法を確立することを目的として鋭意検討した。そ
の結果、この目的は公知の方法で容易に調製可能なＲＳ
−３−ヒドロキシピロリジンを光学活性酒石酸アニリド
を分割剤として用いて光学分割することにより達成され
ることが判った。
【０００５】すなわち、本発明はＲＳ−３−ヒドロキシ
ピロリジンを下記一般式(I)
ピロリジンを下記一般式(I)
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒは塩素原子またはニトロ基を示
す。）で表される光学活性酒石酸アニリドを分割剤とし
て用いて光学分割することを特徴とする光学活性３−ヒ
ドロキシピロリジンの製法である。
す。）で表される光学活性酒石酸アニリドを分割剤とし
て用いて光学分割することを特徴とする光学活性３−ヒ
ドロキシピロリジンの製法である。
【０００８】本発明で用いる分割剤は、光学活性な酒石
酸の誘導体であり、そのＤ体、Ｌ体のいずれも用いるこ
とができる。
酸の誘導体であり、そのＤ体、Ｌ体のいずれも用いるこ
とができる。
【０００９】酒石酸のアニリド化は、たとえば、酒石酸
に無水酢酸を反応させて得られるジアセチル酒石酸無水
物にｐ−クロロ、またはｐ−ニトロアニリンを反応させ
た後、加水分解することにより高収率で得ることができ
る。もちろん、これ以外の方法で製造したものであって
も何ら問題ない。また、この分割剤は、非常に安定な化
合物であり、分割回収の際に分解、ラセミ化することは
ほとんどない。すなわち、本発明で用いる分割剤は安価
に工業的に入手可能な化合物である。
に無水酢酸を反応させて得られるジアセチル酒石酸無水
物にｐ−クロロ、またはｐ−ニトロアニリンを反応させ
た後、加水分解することにより高収率で得ることができ
る。もちろん、これ以外の方法で製造したものであって
も何ら問題ない。また、この分割剤は、非常に安定な化
合物であり、分割回収の際に分解、ラセミ化することは
ほとんどない。すなわち、本発明で用いる分割剤は安価
に工業的に入手可能な化合物である。
【００１０】本発明において、原料として用いられるＲ
Ｓ−３−ヒドロキシピロリジンは、たとえば市販されて
いるＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを
Ｐｄ／Ｃで還元することにより定量的に得ることができ
る。もちろん、これ以外の方法で製造したものであって
も何ら問題ない。
Ｓ−３−ヒドロキシピロリジンは、たとえば市販されて
いるＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを
Ｐｄ／Ｃで還元することにより定量的に得ることができ
る。もちろん、これ以外の方法で製造したものであって
も何ら問題ない。
【００１１】また、この原料は、Ｒ−３−ヒドロキシピ
ロリジンとＳ−３−ヒドロキシピロリジンとを等量含む
ラセミ型混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体
を等量以上に含む混合物をも包含する。
ロリジンとＳ−３−ヒドロキシピロリジンとを等量含む
ラセミ型混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体
を等量以上に含む混合物をも包含する。
【００１２】ＲＳ−３−ヒドロキシピロリジンの光学分
割は次の手順と条件で行う。
割は次の手順と条件で行う。
【００１３】まず、溶媒中でＲＳ−３−ヒドロキシピロ
リジン１モルに対して０．５〜１．５モル、好ましくは
０．７５〜１．２５モルの光学活性酒石酸アニリドを接
触させてジアステレオマー塩をつくる。この時、塩酸、
硫酸、りん酸などの鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を共
存させてもよい。鉱酸、有機酸の使用量は、分割剤と合
わせてＲＳ−３−ヒドロキシピロリジン１モルに対して
０．５〜１．５モル、好ましくは０．７５〜１．２５モ
ル量である。
リジン１モルに対して０．５〜１．５モル、好ましくは
０．７５〜１．２５モルの光学活性酒石酸アニリドを接
触させてジアステレオマー塩をつくる。この時、塩酸、
硫酸、りん酸などの鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を共
存させてもよい。鉱酸、有機酸の使用量は、分割剤と合
わせてＲＳ−３−ヒドロキシピロリジン１モルに対して
０．５〜１．５モル、好ましくは０．７５〜１．２５モ
ル量である。
【００１４】ここで使用する溶媒としては、ＲＳ−３−
ヒドロキシピロリジンと光学活性酒石酸アニリドを溶解
するとともに、溶液中でこれらの化合物を化学的に変質
せしめることなく、かつ、ジアステレオマー塩を析出せ
しめるものであればよい。たとえば、水、水とエタノー
ル、メタノールなどアルコール類との混合溶媒などが使
用できるが、特に工業的には水が好ましい。
ヒドロキシピロリジンと光学活性酒石酸アニリドを溶解
するとともに、溶液中でこれらの化合物を化学的に変質
せしめることなく、かつ、ジアステレオマー塩を析出せ
しめるものであればよい。たとえば、水、水とエタノー
ル、メタノールなどアルコール類との混合溶媒などが使
用できるが、特に工業的には水が好ましい。
【００１５】ＲＳ−３−ヒドロキシピロリジンに光学活
性酒石酸アニリドを接触させる方法としては、前記溶媒
中にＲＳ−３−ヒドロキシピロリジンを一挙に加えても
よいし、順次加えてもよい。さらにあらかじめＲＳ−３
−ヒドロキシピロリジンと分割剤とからつくった塩を形
成したのち、該溶媒中に溶解させてもよい。
性酒石酸アニリドを接触させる方法としては、前記溶媒
中にＲＳ−３−ヒドロキシピロリジンを一挙に加えても
よいし、順次加えてもよい。さらにあらかじめＲＳ−３
−ヒドロキシピロリジンと分割剤とからつくった塩を形
成したのち、該溶媒中に溶解させてもよい。
【００１６】次に、かくして得られたジアステレオマー
塩を含む溶液を冷却および／あるいは濃縮する。する
と、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から晶析してく
る。
塩を含む溶液を冷却および／あるいは濃縮する。する
と、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から晶析してく
る。
【００１７】難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜決められるが、通常
は０℃から１００℃の範囲で十分である。
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜決められるが、通常
は０℃から１００℃の範囲で十分である。
【００１８】難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾
過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分
離することができる。
過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分
離することができる。
【００１９】一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離
した残りの母液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性
のジアステレオマー塩を析出せしめたのち、これを分離
することもできる。
した残りの母液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性
のジアステレオマー塩を析出せしめたのち、これを分離
することもできる。
【００２０】かくして得られる各ジアステレオマー塩を
適当な方法で分解することによって、Ｒ−３−ヒドロキ
シピロリジンまたはＳ−３−ヒドロキシピロリジンと分
割剤を分離・採取することができる。
適当な方法で分解することによって、Ｒ−３−ヒドロキ
シピロリジンまたはＳ−３−ヒドロキシピロリジンと分
割剤を分離・採取することができる。
【００２１】ジアステレオマー塩の分解方法は任意であ
り、たとえば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する
方法などが適用できる。たとえばジアステレオマー塩を
水中に溶解または分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸
を添加すると水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出
し、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジンまたはＳ−３−ヒド
ロキシピロリジンの鉱酸塩の水溶液が得られる。通常の
手段で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮し、アル
コールなどを加えれば、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン
またはＳ−３−ヒドロキシピロリジン鉱酸塩が析出し、
これを分離することができる。
り、たとえば水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する
方法などが適用できる。たとえばジアステレオマー塩を
水中に溶解または分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸
を添加すると水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出
し、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジンまたはＳ−３−ヒド
ロキシピロリジンの鉱酸塩の水溶液が得られる。通常の
手段で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮し、アル
コールなどを加えれば、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン
またはＳ−３−ヒドロキシピロリジン鉱酸塩が析出し、
これを分離することができる。
【００２２】本発明で分割剤として用いる光学活性酒石
酸アニリドは水に難溶性であり、ジアステレオマー塩溶
液から高収率で回収することができ、しかも回収の過程
で分解、ラセミ化することはほとんどない。
酸アニリドは水に難溶性であり、ジアステレオマー塩溶
液から高収率で回収することができ、しかも回収の過程
で分解、ラセミ化することはほとんどない。
【００２３】つまり、この分割剤は光学活性が保持され
ているので再使用して光学分割を行うことができる。
ているので再使用して光学分割を行うことができる。
【００２４】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００２５】なお、実施例中３−ヒドロキシピロリジン
の光学純度（％ｅｅ）は、（Ｒ）−モッシャー試薬と反
応させたのち、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により
分析を行った。
の光学純度（％ｅｅ）は、（Ｒ）−モッシャー試薬と反
応させたのち、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により
分析を行った。
【００２６】カラム：Ｔｈｅｒｍｏｎ３０００（５％）
／ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＷ（ＡＷ−ＤＭＣＳ） 温度：２１０℃ キャリヤー：Ｎ2 保持時間：Ｓ体−２３．８分、Ｒ体−２６．３分。
／ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＷ（ＡＷ−ＤＭＣＳ） 温度：２１０℃ キャリヤー：Ｎ2 保持時間：Ｓ体−２３．８分、Ｒ体−２６．３分。
【００２７】実施例１ ３−ヒドロキシピロリジン１０．４５ｇ（０．１２モ
ル）、ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリド３１．１６ｇ
（０．１２モル）に水４１．６ｇを加え、約５０℃に加
熱して溶解したのち、ゆっくり冷却した。約１０℃で３
０分間撹拌したのち、析出した結晶をろ別し、白色結晶
２２．６ｇを得た。この結晶を水２５ｇで再結晶してＲ
−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸
アニリド塩１４．７ｇを得た（塩収率７１％）。
ル）、ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリド３１．１６ｇ
（０．１２モル）に水４１．６ｇを加え、約５０℃に加
熱して溶解したのち、ゆっくり冷却した。約１０℃で３
０分間撹拌したのち、析出した結晶をろ別し、白色結晶
２２．６ｇを得た。この結晶を水２５ｇで再結晶してＲ
−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸
アニリド塩１４．７ｇを得た（塩収率７１％）。
【００２８】この結晶を水４０ｇ、濃塩酸４．７２ｇの
混液に懸濁し、室温でよく撹拌すると結晶形が変化し、
ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリドの白色結晶が析出し
た。約１時間撹拌したのち濾過し、結晶を水洗して乾燥
し、１０．７ｇのｐ−クロル−Ｄ−酒石酸アニリドを得
た（回収率９８％）。次いで母液を濃縮して水を除去し
たのち、エタノール１５ｍｌを加えて析出してきた結晶
をろ別し、氷冷したエタノールで洗浄して、Ｒ−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン塩酸塩３．１ｇを得た（収率６０
％、化学純度９９％、光学純度９９％ｅｅ）。
混液に懸濁し、室温でよく撹拌すると結晶形が変化し、
ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリドの白色結晶が析出し
た。約１時間撹拌したのち濾過し、結晶を水洗して乾燥
し、１０．７ｇのｐ−クロル−Ｄ−酒石酸アニリドを得
た（回収率９８％）。次いで母液を濃縮して水を除去し
たのち、エタノール１５ｍｌを加えて析出してきた結晶
をろ別し、氷冷したエタノールで洗浄して、Ｒ−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン塩酸塩３．１ｇを得た（収率６０
％、化学純度９９％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００２９】実施例２ ３−ヒドロキシピロリジン３．５ｇ（０．０４モル）、
ｐ−ニトロ−Ｌ−酒石酸アニリド１０．８ｇ（０．０４
モル）に水２９．７ｇを加え、約５０℃に加温して溶解
したのち、ゆっくり冷却した。約２０℃で３０分間撹拌
したのち、析出した結晶をろ別し、Ｓ−３−ヒドロキシ
ピロリジン・ｐ−ニトロ−Ｌ−酒石酸アニリド塩６．５
ｇを得た（収率９１％、光学純度８６．７％ｅｅ）。
ｐ−ニトロ−Ｌ−酒石酸アニリド１０．８ｇ（０．０４
モル）に水２９．７ｇを加え、約５０℃に加温して溶解
したのち、ゆっくり冷却した。約２０℃で３０分間撹拌
したのち、析出した結晶をろ別し、Ｓ−３−ヒドロキシ
ピロリジン・ｐ−ニトロ−Ｌ−酒石酸アニリド塩６．５
ｇを得た（収率９１％、光学純度８６．７％ｅｅ）。
【００３０】実施例３ ３−ヒドロキシピロリジン４．４ｇ（０．０５モル）、
ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリド１０．４ｇ（０．０４
モル）、濃硫酸０．５１ｇ（０．００５モル）に水１
０．２ｇを加え、約５０℃に加温したのち、ゆっくり冷
却した。約２０℃で３０分間撹拌したのち、析出した結
晶をろ別し、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン・ｐ−クロ
ロ−Ｄ−酒石酸アニリド塩５．９ｇを得た（収率６８
％、光学純度８５．８％ｅｅ）。
ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリド１０．４ｇ（０．０４
モル）、濃硫酸０．５１ｇ（０．００５モル）に水１
０．２ｇを加え、約５０℃に加温したのち、ゆっくり冷
却した。約２０℃で３０分間撹拌したのち、析出した結
晶をろ別し、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン・ｐ−クロ
ロ−Ｄ−酒石酸アニリド塩５．９ｇを得た（収率６８
％、光学純度８５．８％ｅｅ）。
【００３１】実施例４ ３−ヒドロキシピロリジン４．４ｇ（０．０５モル）、
ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリド１３．０ｇ（０．０５
モル）に水１３．９ｇとエタノール３．５ｇの混合溶液
を加え、約５０℃に加温して溶解したのち、ゆっくり冷
却した。約２０℃で３０分間撹拌したのち、析出した結
晶をろ別し、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン・ｐ−クロ
ロ−Ｄ−酒石酸アニリド塩５．７ｇを得た（収率６５
％、光学純度８０％ｅｅ）。
ｐ−クロロ−Ｄ−酒石酸アニリド１３．０ｇ（０．０５
モル）に水１３．９ｇとエタノール３．５ｇの混合溶液
を加え、約５０℃に加温して溶解したのち、ゆっくり冷
却した。約２０℃で３０分間撹拌したのち、析出した結
晶をろ別し、Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン・ｐ−クロ
ロ−Ｄ−酒石酸アニリド塩５．７ｇを得た（収率６５
％、光学純度８０％ｅｅ）。
【００３２】
【発明の効果】(1) 本発明で使用する分割剤は、安価な
原料から高収率で得られるため、工業的に供給可能であ
る。 (2) 本発明で使用する分割剤は、化学的に非常に安定な
ため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラセ
ミ化することなく回収することができるため、分割剤の
再使用が可能である。 (3) 本発明方法は、収率および光学純度においても優れ
ている。 (4) 従って、本発明によれば工業的に実用化可能な光学
活性３−ヒドロキシピロリジンの製造方法が提供でき
る。
原料から高収率で得られるため、工業的に供給可能であ
る。 (2) 本発明で使用する分割剤は、化学的に非常に安定な
ため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラセ
ミ化することなく回収することができるため、分割剤の
再使用が可能である。 (3) 本発明方法は、収率および光学純度においても優れ
ている。 (4) 従って、本発明によれば工業的に実用化可能な光学
活性３−ヒドロキシピロリジンの製造方法が提供でき
る。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−164066（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−108773（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−7238（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−48954（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−54566（ＪＰ，Ａ) 米国特許3452086（ＵＳ，Ａ) 岩村秀他著「大学院有機化学（下）」講 談社、昭和63年６月20日発行、661−70頁
Claims (1)
- 【請求項１】 ＲＳ−３−ヒドロキシピロリジンを下記
一般式(I) 【化１】 （式中、Ｒは塩素原子またはニトロ基を示す。）で表さ
れる光学活性酒石酸アニリドを分割剤として用いて光学
分割することを特徴とする光学活性３−ヒドロキシピロ
リジンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18896791A JPH07103099B2 (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18896791A JPH07103099B2 (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532620A JPH0532620A (ja) | 1993-02-09 |
| JPH07103099B2 true JPH07103099B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=16233067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18896791A Expired - Fee Related JPH07103099B2 (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103099B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425071C2 (de) | 1994-07-15 | 1996-08-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit |
-
1991
- 1991-07-29 JP JP18896791A patent/JPH07103099B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 岩村秀他著「大学院有機化学（下）」講談社、昭和６３年６月２０日発行、６６１−７０頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0532620A (ja) | 1993-02-09 |
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