CN1989097A - 用于制备非对映异构体富集的化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备非对映异构体富集的化合物的方法，其中，根据式(I)的第一化合物与根据式(II)的第二化合物接触以形成根据式(III)的化合物，从而，根据式(III)的所述化合物随后被还原，从而被转化成根据式(IV)的化合物，在上述各式中：R1＝环烷基，其中R1≠R2，R2＝被取代的或未被取代的(环)烷基、(环)烯基、芳基、环状或无环杂烷基或杂芳基，R3＝烷基，R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基，*＝手性中心。本发明还涉及了根据式(IV)的非对映异构体富集的化合物和其在制备药学上的和农业化学上的活性化合物中的用途。本发明还涉及了通过将非对映异构体富集的式(IV)化合物进行氢解制备对映异构体富集的式(V)化合物的方法。

Description

用于制备非对映异构体富集的化合物的方法
本发明涉及一种用于制备非对映异构体富集的化合物的方法和所述非对映异构体富集的化合物。
Pedrosa等在J.Org.Chem，1996，61，4130-4135页中公开了制备包含被取代的或未被取代的环烷基的非对映异构体富集的化合物的方法。在这篇文献中描述了，在合成对映体纯的环烷基胺中，手性1，3-噁唑烷通过格氏试剂或有机铝试剂进行立体选择性开环为关键步骤。缺陷在于，使用昂贵的手性助剂，(-)-δ-苄基氨基甲醇，该助剂需要由(+)-蒲勒酮用两步来制备。而且，由于它的高成本，必须回收手性助剂。另外，对空气和湿气敏感的格氏试剂和/或有机铝试剂进行操作使该方法不适于工业生产。
Pedrosa所描述方法的缺点在于，该方法几乎不适于工业生产。
本发明的目的在于，提供一种用于制备含被取代或未被取代环烷基的非对映异构体富集的化合物的方法，该方法适于工业生产。
上述目的采用如下方法来实现，其中，根据式(I)的第一化合物与根据式(II)的对映异构体富集的化合物接触以形成根据式(III)的化个物，
Figure A20058002460800051
在所述式(I)中，
R1＝环烷基，其中R1≠R2
R2＝被取代的或未被取代的(环)烷基、(环)烯基、芳基、环状或无环杂烷基或杂芳基，
Figure A20058002460800061
在所述式(II)中，
R3＝烷基
R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基
*＝手性中心，
Figure A20058002460800062
在所述式(III)中，
R1、R2、R3、R4和*如上所定义，
从而，根据式(III)的所述化合物随后被还原，而被转化成根据式(IV)的化合物。
根据本发明的方法适用于工业生产，即，适于大规模生产。另一个优点在于，该方法不需要使用对空气和湿气敏感的试剂或昂贵的试剂。而且，根据本发明的方法由于工艺步骤较少也不复杂。
根据式I的化合物是酮，其中，R1是环烷基，R2是(环)烷基、(环)烯基、芳基、环状或无环杂烷基或杂芳基。可选地，R2基团可以包含一个或更多个N、O、P或S原子。如果希望的话，R2基团可以被例如卤素(具体为氯或溴)、羟基、具有例如1-10个碳原子的烷基或(杂)芳基和/或具有例如1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代。而且，为了得到手性产物，R1不应等于R2。
优选地，R1是具有3-20个碳原子的环烷基，更优选为具有3-8个碳原子的环烷基。最优选地，R1是具有3-6个碳原子的环烷基。在根据本发明的方法中，这得到高产率的式IV化合物。
优选地，R2包括1-20个碳原子，更优选1-8个碳原子，最优选1-3个碳原子。在根据本发明的方法中，这得到高产率的式IV化合物。
根据式I特别优选的化合物是环己基甲基甲酮、环戊基甲基甲酮和环丙基甲基甲酮。根据式IV的化合物特别适于作为制备药学上的或农业化学上的活性化合物的中间体。
根据式II的化合物是手性化合物，其中，R3是烷基，R4是被取代的或未被取代的苯基或萘基。
优选地，R3是具有1-6个碳原子的烷基，更优选为具有1-3个碳原子的烷基，最优选地，R3是甲基。在根据本发明的方法中，这得到高产率的式IV化合物。
如果希望的话，R4的苯基或萘基可以被例如卤素(具体为氯或溴)、羟基、具有例如1-10个碳原子的烷基或(杂)芳基和/或具有例如1-10个碳原子的烷氧基或酰氧基单取代或多取代。
根据式II特别优选的化合物是如下化合物，其中，R3是甲基，R4是苯基，此后该化合物被称为苯基乙基胺(PEA)。PEA的优点在于，它使得在根据本发明的方法中根据式IV的化合物的非对映异构体大量过量。而且，PEA是一种易于得到的化合物。
根据式IV化合物所希望的手性，可以选择(R)-或(S)-构型的式II化合物。
在根据本发明的方法中，将根据式I和II的化合物优选在溶剂中接触。一般而言，使用与水形成共沸混合物的溶剂。合适的溶剂包括例如甲苯和乙酸异丙酯。
可选地，在根据式I和II的化合物接触时，可以使用催化剂。优选的催化剂包括例如p-甲苯磺酸的酸或例如四氯化钛或四异丙氧化钛的Lewis酸。
根据式I和II的化合物接触的温度优选为0-140℃，更优选为20-120℃。
在根据本发明的方法中，在根据式I和式II的化合物接触时，形成包含化合物III的反应混合物。所述化合物III随后被还原成化合物IV。包含化合物III的反应混合物在随后进行还原以前可以被纯化，然而，优选地，化合物III直接被转化成化合物IV。化合物III的还原反应可以例如在NaBH4、LiAlH4的协助下或采用例如Pd、Pt或阮内镍与H2组合的氢化催化剂来实现。特别地，发现通过NaBH4或Pd/H2的还原是非常合适的，因为这导致高非对映选择性。而且，即使在根据式III的化合物被低级环烷基(即，R1是环丙基或环丁基)取代的情况下，发现NaBH4或Pd/H2仍得到高产率。
还原反应优选在0-80℃的温度下进行。这个温度范围的优点在于，得到快速的还原反应。更优选地，还原反应在20-60℃下进行。这导致高非对映选择性。
由文献已知，苯基乙基胺衍生物通常不结晶，通常为油状物并且不能通过例如其盐的重结晶而容易地被纯化成非对映异构纯的化合物。因此，这种油状物无论是否被衍生都需要通过例如色谱来分离。色谱不仅是一项昂贵的技术，而且通常还导致产率相对较低，因此不适于工业生产。
然而，令人惊讶地发现根据式IV的化合物与例如HCl、HBr、乙酸和p-甲苯磺酸的酸的盐可以在不完全非对映选择性的情况下重结晶，并且通过单一结晶步骤进行纯化通常得到至少95％的非对映异构体过量。优选地，根据式IV的化合物的HCl盐被重结晶。这导致在单一重结晶步骤中非常有利的非对映异构体过量。
最优选地，采用根据本发明的方法适当制备的是根据式IV的非对映异构体化合物，其中，R1是环丙基、环戊基或环己基，R2包括1-3个碳原子，R3是-CH3，R4是苯基。这些化合物可以如以下定义，以通常至少80mol％的高对映异构体过量得到。而且，这些化合物可以用一个步骤充分重结晶，例如，将根据式IV化合物的HCl盐在例如丙酮或甲基叔丁基醚的溶剂中搅拌，从而达到至少98mol％的非对映异构体过量。
在这个申请中，非对映异构体过量(de)被定义为，非对映异构体量之间的差除以非对映异构体的总量，该商在乘以100后可以表达为百分率。
而且，如此后在该申请中所使用的，对映异构体过量(ee)被定义为，对映异构体量之间的差除以对映异构体的总量，该商在乘以100后可以表达为百分率。
根据式IV的化合物是新型化合物，其中，R1、R2、R3、R4和*如先前所定义。化合物优选具有至少80％的非对映异构体过量，具体为至少90％，更具体为至少98％。化合物优选具有至少80％的对映异构体过量，具体为至少90％，更具体为至少98％。本发明还涉及了这些化合物。采用本发明的方法，可以得到(R，R)，(R，S)，(S，R)，或(S，S)手性的式IV化合物。
根据式IV的这些化合物可以作为药学上的和农业化学上的活性化合物的中间体，例如可以用作安定试剂和神经精神失调症试剂的环丙基衍生物。
根据式IV的非对映异构体化合物可以随后通过利用例如Pd作为催化剂，例如采用H2氢解，转化成相应的手性环烷基胺。通过氢解，含R3和R4的手性中心从式IV化合物分离，得到相应的式V手性环烷基胺。
其中，R1和R2如先前所定义。
所选择的氢解期间的温度优选为0-40℃，更优选为20-30℃。这导致高产率的手性环烷基胺。
由Vogel，Roberts的J.Am.Chem.Soc 1966，88，2262-2271页已知用于制备手性环丙基胺的方法。由Vogel公开的方法得到外消旋的环烷基胺，该外消旋的环烷基胺通过拆分工艺随后进行对映异构体富集。例如，作为D-酒石酸盐，外消旋的环丙基乙基胺由重结晶拆分。然而，缺点在于，环丙基乙基胺和D-酒石酸的盐需要重结晶六次得到对映异构纯的环丙基乙基胺。另一个缺点在于，由外消旋胺到对映异构体富集的(R)-环丙基乙基胺的总产率仅为15％。
现在采用如下实施例进一步阐明本发明，但并不限于此。
实施例Ia：由(R)-苯基乙基胺和环丙基甲基甲酮合成式III化合物。
将17.8g(212mmol)环丙基甲基甲酮，27.7g(237mmol)(R)-苯基乙基胺和1g(5.3mmol)p-甲苯磺酸依次加入250ml甲苯中。将该混合物搅拌加热10小时以共沸回流除去水。取出样品并通过GC分析。
得到化合物III(通常被称为(R)-苯基乙基胺和环丙基甲基甲酮的Schiff碱)在甲苯中的溶液。Schiff碱与(R)-苯基乙基胺的摩尔比为82∶18。
在随后的还原步骤期间，可以使用所得的溶液而不需分离或纯化。
实施例Ib：(R)-苯基乙基胺和环丙基甲基甲酮的Schiff碱采用NaBH4还原形成式IV化合物
将3.0g(79mmol)NaBH4缓缓加入250ml甲醇中，同时搅拌。然后将50ml实施例Ia中得到的溶液(包含约29mmol化合物III)在约1小时内加入同时将温度保持在约20-25℃。然后，将所得的混合物搅拌30分钟。在缓缓加入5ml H2O后，接着加入4N HCl直到pH为1。得到具有甲醇/水相和甲苯相的体系。甲醇/水相中的甲醇在真空下除去。将甲苯相分离。水相的pH采用10％的NaOH/H2O由1增加到约11。将水相采用50ml二乙基醚萃取两次。将两次的二乙基醚萃取物合并，并将50ml HCl的甲醇溶液(通过将5mL的乙酰氯加入50ml甲醇中来制备)加入其中。将甲醇蒸发并将残余物在50ml丙酮中搅拌。将所得固体过滤、用2×5ml的丙酮洗涤并干燥直到恒重。得到3.3g式IV化合物的HCl盐。1H-NMR和GC表明两种非对映异构体的比为98.5∶1.5。
化合物IV的游离碱(以定量的产率)通过如下方法制备：将10％的NaOH加入化合物IV的HCl盐中，接着采用EtOAc萃取。
实施例Ia和Ib所描述的两个步骤的总产率为41％。
实施例Ic：实施Ib中得到的胺的氢解作用：合成环丙基乙基胺
将350mg实施例Ib得到的化合物IV的游离碱溶于5ml乙醇中，并将100mg 5％的Pd/C(Engelhard ESCAT 142，50％湿)加入其中。将混合物在3.5bar H2下，在25℃下，氢化30h。在通过洗涤催化剂过滤Pd/C后，将几滴浓HCl加入滤液。在蒸发乙醇后，将5ml丙酮加入得到白色固体。在过滤并干燥至恒重后，得到207mg环丙基乙基胺.HCl：产率92％，ee＞97％。
实施例2：制备环丙基异丁基胺
由环丙基异丙基甲酮以与实施例1所描述类似的过程，可以得到环丙基异丁基胺。
由文献中所描述的方法可以得到所需的酮(见，J.Am.Chem Soc，1968，90，3766-3769)。
实施例3：制备环丙基庚基胺
由环丙基己基甲酮以与实施例1所描述类似的过程，可以得到环丙基庚基胺。
由文献中所描述的方法可以得到所需的酮(见，Tet Let，2003，44，7175-7177)。
实施例4：制备1-环丙基1-苯基甲基胺
由商业可得的环丙基苯基甲酮以与实施例I所描述类似的过程，可以得到相应的1-环丙基1-苯基甲基胺。
实施例5：制备1-环丙基1-(4-氟苯基)甲基胺
由商业可得的环丙基4-氟苯基甲酮以与实施例I所描述类似的过程，可以得到相应的1-环丙基1-(4-氟苯基)甲基胺。
实施例6：制备1-环丙基1-(噻吩基)甲基胺
由商业可得的环丙基噻吩基甲酮以与实施例I所描述类似的过程，可以得到相应的1-环丙基1-(噻吩基)甲基胺。

Claims (4)

1.一种用于制备非对映异构体富集的化合物的方法，其中，根据式(I)的第一化合物与根据式(II)的第二化合物接触以形成根据式(III)的化合物，
Figure A2005800246080002C1
在所述式(I)中，
R1＝环烷基，其中R1≠R2
R2＝被取代的或未被取代的(环)烷基、(环)烯基、芳基、环状或无环杂烷
基或杂芳基，
Figure A2005800246080002C2
在所述式(II)中，
R3＝烷基
R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基
*＝手性中心，
从而，根据式(III)的所述化合物随后被还原，而被转化成根据式(IV)的非对映异构体富集的化合物
2.一种用于制备对映异构体富集的式(V)的化合物的方法
Figure A2005800246080003C2
其中，
R1＝环烷基，其中R1≠R2
R2＝被取代的或未被取代的(环)烷基、(环)烯基、芳基、环状或无环杂烷
基或杂芳基，
所述式(V)的化合物通过如下方法来制备：将根据式(I)的第一化合物与式(II)的化合物进行接触以形成根据式(III)的第三化合物，
Figure A2005800246080003C3
其中，R1和R2具有以上给定的意义，
Figure A2005800246080003C4
其中，
R3＝烷基
R4＝被取代或未被取代的苯基或萘基
*＝手性中心，
从而，根据式(III)的所述化合物随后被还原，而被转化成根据式(IV)的非对映异构体富集的化合物，
Figure A2005800246080004C2
此后，根据式(IV)的所述化合物随后通过氢解作用转化成所述根据式(V)的对映异构体富集的化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述根据式(II)的化合物是(R)-或(S)-苯基乙基胺。
4.如权利要求1-3所述的方法，其中，R1是环丙基，R2是烷基，R3是甲基，R4是苯基。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101903330A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 巴斯夫欧洲公司 一步还原性胺化
CN112552184A (zh) * 2020-12-18 2021-03-26 诚达药业股份有限公司 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法
CN112930336A (zh) * 2018-10-18 2021-06-08 勃林格殷格翰国际有限公司 光学活性的1-环丙基烷基-1-胺的可放大合成

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2707813A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Basf Se Process for diastereoselective conversion of chiral imines
EA023266B1 (ru) * 2008-07-23 2016-05-31 ДиПиИкс ХОЛДИНГЗ Б.В. Способы синтеза 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноил амидов
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1203761E (pt) * 1994-10-21 2005-04-29 Nps Pharma Inc Compostos activos do receptor de calcio
AU1684400A (en) * 1998-12-11 2000-07-03 Sankyo Company Limited Substituted benzylamines
EP1235786B1 (en) * 1999-12-08 2007-08-29 DSM IP Assets B.V. Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds
JP2001354563A (ja) * 2000-06-09 2001-12-25 Sankyo Co Ltd 置換ベンジルアミン類を含有する医薬
EP1352894A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-15 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of enantiomerically enriched compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101903330A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 巴斯夫欧洲公司 一步还原性胺化
CN101903330B (zh) * 2007-12-21 2013-06-19 巴斯夫欧洲公司 一步还原性胺化
CN112930336A (zh) * 2018-10-18 2021-06-08 勃林格殷格翰国际有限公司 光学活性的1-环丙基烷基-1-胺的可放大合成
CN112552184A (zh) * 2020-12-18 2021-03-26 诚达药业股份有限公司 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法
CN112552184B (zh) * 2020-12-18 2022-05-10 诚达药业股份有限公司 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法
WO2022126942A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 诚达药业股份有限公司 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法

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