CN1839116B - 不对称脲化合物和通过用其作催化剂的不对称共轭加成反应制备不对称化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备不对称化合物(IV)的方法，其特征在于：在不对称脲化合物(I)存在下，使亲核试剂(III)与化合物(II)进行共轭加成。还提供一种能实现不对称共轭加成反应的非金属不对称催化剂，该催化剂能获得高收率和高立体选择性。所述方法是通过采用所述催化剂的不对称共轭加成反应来制备不对称化合物的有利方法。通式中，X代表氧或硫；C*、C**和C***分别表示不对称碳；R1、R2、R4、R5、R8、R9和R10分别代表任选取代的低级烷基等，条件是例如R4和R5可以相互结合形成任选取代的同素环等；R3代表任选取代的芳基等；R6和R7分别代表氢原子等；Nu表示-CR16(COR17)(COR18)(其中R16、R17和R18分别代表任选取代的低级烷基等)等；并且EWG表示吸电子基团。
Description
技术领域
本发明涉及可用作不对称合成用催化剂的新型不对称脲化合物。本发明还进一步涉及不对称化合物的制备方法，该方法的特征在于实施用该不对称脲化合物作催化剂的不对称共轭加成反应。
背景技术
利用与硝基烯烃化合物或α，β-不饱和羰基化合物等缺电子烯烃的不对称共轭加成反应所得的不对称化合物，可用作胺类、氨基酸、医药、农药、食品添加物等的的合成中间体(参照例如：美国化学学会期刊(Journal of the American Chemical Society)，2002年，第124卷，第44号，第13097-13105页)，至今已报道了各种制备方法。
然而，其多数为需要化学计算量的不对称试剂的方法(参照：美国化学学会期刊，2002年，第124卷，第39号，第11689-11698页)，而且，在催化剂的不对称共轭加成反应中，其大部分要求严格的反应条件、使用金属催化剂(参照：Tetrahedron，2002年，第58卷，第29号，第5773-5778页及Synlett，2001年，特别号，第879-887页)，无论成本还是操作均缺乏效率、且在环境方面存在问题。
不使用金属催化剂的催化剂的不对称共轭加成反应，虽然已经报告了使用L-脯氨酸为催化剂的硝基烯烃化合物的麦克尔反应(参照：Synlett，2002年，第1卷，p26-28)，然而其立体选择性低，不能令人满意。
进一步，还报告了使用包括锰盐和不对称配体的不对称催化剂制备硝基烯烃化合物的麦克尔反应(参照：美国化学学会期刊，1999年，第121卷，第43号，p10215-10216)。虽然该方法实现了较高的立体选择性，然而存在不适用于叔碳等体积庞大的亲核试剂等制约。
发明内容
本发明致力于解决存在于传统不对称共轭加成反应中的上述课题，其目的在于提供非金属的不对称催化剂，该催化剂使高收率且高立体选择的不对称共轭加成反应得以实现，进一步通过开发使用该不对称催化剂的不对称共轭加成反应，提供可用作胺类、氨基酸、医药、农药、食品添加物等的合成中间体的不对称化合物的与传统相比更有利的制备方法。
本发明者为了解决上述课题，着眼于作为共轭加成反应的非金属不对称催化剂的化合物，进行了深入研究，所述化合物中活化缺电子烯烃的酸性部位与活化亲核试剂的碱性部位同时结合于光学活性部位(scaffold)。结果发现了新型的不对称脲化合物，最终实现了本发明。
即，本发明内容如下。
(1)通式(I)所示化合物(以下也称为不对称脲化合物(I))或其盐：
式中，X表示氧原子或硫原子；C*和C**分别独立表示不对称碳；R1和R2相同或不同，表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，或者R1和R2可与相连的氮原子一起形成可具有取代基的脂族杂环(该脂族杂环可与芳烃稠合)；R3表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基；R4和R5相同或不同，表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，或者R4和R5可以同其各自相连的不对称碳一起形成可具有取代基的同素环或可具有取代基的杂环；R6和R7相同或不同，表示氢原子或可具有取代基的低级烷基。
(2)上述(1)记载的不对称脲化合物(I)或其盐，其中X为硫原子。
(3)上述(1)或(2)记载的不对称脲化合物(I)或其盐，其中R4和R5与R4和R5各自结合的不对称碳一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
(4)上述(3)记载的不对称脲化合物(I)或其盐，其中R4和R5与R4和R5各自结合的不对称碳一起形成环己烷、且R6和R7为氢原子。
(5)上述(4)记载的不对称脲化合物(I)或其盐，其中C*和C**的绝对立体构型均为S型或均为R型。
(6)通式(IV)所示化合物(以下也称为不对称化合物(IV))或其盐的制备方法：
(式中，C***表示不对称碳，其他各记号表示与下述相同的含义。)
该方法的特征在于：在上述(1)-(5)任一项记载的不对称脲化合物(I)或其盐存在下，使通式(III)所示亲核试剂(以下也称为亲核试剂(III))与通式(II)所示化合物(以下也称为化合物(II))或其盐进行共轭加成，
通式(II)：
[式中，R8、R9和R10相同或不同，分别独立表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基或可具有取代基的杂原子或吸电子基团，或者R9和R10可以与R9和R10各自连接的碳原子一起形成可具有取代基的同素环或可具有取代基的杂环(但是，R8和R9表示相同基团的情况不行)；EWG表示选自硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13和-PO(OR14)(OR15)(这里，R11、R12、R13、R14和R15相同或不同，分别独立表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基。)的吸电子基团。但是，R11和R8或者R11和R10可以分别与其相连的碳原子一起形成含有可具有取代基的吸电子基团的同素环。]
通式(III)：H-Nu(III)
[式中，Nu表示-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24(这里，R16表示氢原子、卤素原子、具有取代基的杂原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基；R17和R18相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；R16和R17可以与各自相连的碳原子一起形成可具有取代基的同素环或可具有取代基的杂环(该同素环和杂环可与芳烃稠合。)；R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分别独立表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，或者R21和R22可与其各自连接的氮原子一起形成可具有取代基的脂族杂环。)或叠氮基。]
(7)上述(6)记载的制备方法，其中Nu为-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24(这里，R16表示氢原子、卤素原子、可具有取代基的低级烷基或可具有取代基的芳基；R17和R18相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分别独立表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基、或者R21和R22可以与相连的氮原子一起形成可具有取代基的脂族杂环。)或叠氮基。
(8)上述(6)或(7)记载的制备方法，其中EWG所示吸电子基团为硝基。
(9)上述(6)-(8)任一项记载的制备方法，其中R8和R10为氢原子，且R9为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基。
(10)上述(6)-(9)任一项记载的制备方法，其中亲核试剂(III)用HCR16(COR17)(COR18)表示，式中各记号代表与上述相同的含义。。
(11)上述(10)记载的制备方法，其中R16为氢原子、可具有取代基的低级烷基、卤素原子或具有取代基的杂原子，且R17和R18为相同或不同的低级烷氧基。
(12)上述(11)记载的制备方法，其中R16为氢原子、甲基、氯原子、甲氧基或叔丁氧基羰基氨基，且R17和R18为甲氧基或乙氧基。
(13)上述(10)记载的制备方法，其中R16和R17与R16和R17各自连接的碳原子一起形成可具有取代基的同素环，该同素环可与芳烃稠合。
(14)上述(13)记载的制备方法，其中同素环为1，2，3，4-四氢化萘-1-酮。
(15)上述(6)-(14)任一项记载的制备方法，其特征为在选自甲苯和二氯甲烷的至少一种溶剂中进行反应。
(16)上述(6)-(14)任一项记载的制备方法，其特征为在无溶剂下进行反应。
发明详述
以下，详细说明本发明。
首先，定义本说明书所用的各记号。
本发明中的烷基，只要不带词头(例如，异、新、仲、叔等)，则都为直链状，例如如果单单只是丙基，则是指直链状的丙基。
R16中所示“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氯原子或溴原子。
R17和R18中所示“低级烷基”为碳原子数1-12的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，优选为甲基、乙基或丙基。
R17和R18中所示“低级烷氧基”是烷基部分为如上定义的“低级烷基”的烷氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等，优选为甲氧基或乙氧基。
R17和R18中所示“一低级烷基氨基”是烷基部分为如上定义的“低级烷基”的一烷基氨基，例如：N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-仲丁基氨基、N-叔丁基氨基、正戊基氨基、N-异戊基氨基、N-新戊基氨基、N-己基氨基、N-庚基氨基、N-辛基氨基、N-壬基氨基、N-癸基氨基、N-十一烷基氨基、N-十二烷基氨基等。
R17和R18中所示“二低级烷基氨基”是烷基部分为如上定义的、相同或不同的“低级烷基”的二烷基氨基，例如：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二仲丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二异戊基氨基、N，N-二新戊基氨基、N，N-二己基氨基、N，N-二庚基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-异丁基氨基、N-甲基-N-仲丁基氨基、N-甲基-N-叔丁基氨基、N-甲基-正戊基氨基、N-甲基-N-异戊基氨基、N-甲基-N-新戊基氨基、N-甲基-N-己基氨基、N-甲基-N-庚基氨基、N-甲基-N-辛基氨基、N-甲基-N-壬基氨基、N-甲基-N-癸基氨基、N-甲基-N-十一烷基氨基、N-甲基-N-十二烷基氨基等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的低级烷基”的“低级烷基”，其例子有与上述定义的“低级烷基”相同的烷基。
该低级烷基在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：低级烷氧基(例如与上述定义的基团相同的基团)、一低级烷基氨基(例如与上述定义基团相同的基团)、二低级烷基氨基(例如与上述定义基团相同的基团)、卤素原子(例如与上述定义原子相同的原子)、硝基、氰基、-COOR25(这里，R25表示与上述定义相同的低级烷基)等。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的芳基”的“芳基”，为碳原子数6-20的芳基，例如：苯基、1-或2-萘基、联苯基、联萘基等。
该芳基在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：低级烷基(例如与上述定义基团相同的基团)、低级烷氧基(例如与上述定义基团相同的基团)、一低级烷基氨基(例如与上述定义基团相同的基团)、二低级烷基氨基(例如与上述定义基团相同的基团)、卤素原子(例如与上述定义原子相同的原子)、卤代烷基(1个或2个以上卤素原子取代的低级烷基，例如三氟甲基)、硝基、氰基、-COOR25(这里，R25表示与上述相同的含义)等。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
R3中所示“可具有取代基的芳基”的“取代基”，优选烷基、卤代烷基、硝基、氰基、-COOR25(这里，R25表示与上述相同的含义)等，特别优选卤代烷基等。
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”，为上述定义“芳基”在上述定义“低级烷基”的任意位置上取代而形成的芳烷基，例如：苄基、1-或2-苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、1-或2-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基等。
该芳烷基在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
R3、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的杂芳基”的“杂芳基”，其例子有：除碳原子外，还含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的具有芳香性的5-10元杂环基及其稠合杂环基等。例如：2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1，2，4-三唑-1、3、4或5-基、1，2，3-三唑-1、2或4-基、1H-四唑-1或5-基、2H-四唑-2或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基等。
该杂芳基在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
R3中所示“可具有取代基的杂芳基”的“取代基”，优选烷基、卤代烷基、硝基、氰基、-COOR25(这里，R25表示与上述相同的含义)等。
R8、R9和R10中所示“可具有取代基的杂原子”的“杂原子”，其例子有：氮原子、氧原子、硫原子等。
所述可含有杂原子的取代基，其例子有：上述定义的“可具有取代基的低级烷基”、“可具有取代基的芳烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的杂芳基”等。
R16中所示“具有取代基的杂原子”的“杂原子”，其例子有：氮原子、氧原子、硫原子等。
所述含有杂原子的取代基，其例子有：上述定义的“可具有取代基的低级烷基”、“可具有取代基的芳烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的杂芳基”、-COOR26、-COR27、-SO2R28(这里，R26、R27和R28相同或不同，分别独立表示与上述定义相同的低级烷基)等。
R1和R2可与相连的氮原子一起形成的“可具有取代基的脂族杂环”的“脂族杂环”是含有碳原子和至少一个氮原子，除此之外还可含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-10元脂族杂环，例如：吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等。
该脂族杂环可与芳烃稠合，这种芳烃的例子有：苯、萘、联苯、联萘等。
该脂族杂环在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”中所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上情况下，可为相同或不同的取代基。
R21和R22可与相连的氮原子一起形成的“可具有取代基的脂族杂环”，其例子与上述相同。
R4和R5可与各自连接的不对称碳一起形成的“可具有取代基的同素环”的“同素环”，其例子有：含有不对称脲化合物(I)的C*和C**所示不对称碳、碳原子数3-7的环烷烃(例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等)、或碳原子数4-7的环烯烃(例如：环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯等)，优选为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等，更优选为环己烷等。
R4和R5可与各自连接的不对称碳一起形成的“可具有取代基的杂环”的“杂环”，其例子有含有不对称脲化合物(I)的C*和C**所示不对称碳、且除碳原子外含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-10元杂环，例如：四氢吡喃、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶等。
该“同素环”和“杂环”，进一步可与芳烃(例如：苯、萘、联苯、联萘等)稠合。
该“同素环”或“杂环”在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
R16和R17可与各自连接的碳原子一起形成的“可具有取代基的同素环”的“同素环”，其例子有：用氧取代、碳原子数3-7个的环烷酮(例如：环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮等)，或碳原子数4-7个的环烯酮(例如：环丁烯酮、环戊烯酮、环己烯酮、环庚烯酮等)，优选为环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮等，更优选为环己酮等。
R16和R17可与各自连接的碳原子一起形成的“可具有取代基的杂环”的“杂环”，其例子有被氧代具取代的、且除碳原子外含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-10元杂环，例如：四氢吡喃酮、四氢呋喃酮、吡咯烷酮、哌啶酮等。
该“同素环”和“杂环”，进一步可与芳烃(例如：苯、萘、联苯、联萘等)稠合。
该“同素环”或“杂环”在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
化合物(II)中，R9和R10与各自连接的碳原子一起形成的“可具有取代基的同素环”的“同素环”，其例子有：含有化合物(II)的双键、碳原子数3-7个的环烯烃(例如：环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯等)等。
化合物(II)中，R9和R10与各自连接的碳原子一起形成的“可具有取代基的杂环”的“杂环”是含有化合物(II)的双键、且除碳原子外含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-10元杂环，例如：5，6-二氢-2H-吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、2，3-或2，5-二氢呋喃、2-或3-吡咯啉、1，2，3，4-或1，2，3，6-四氢吡啶等。
该“同素环”和“杂环”，进一步可与芳烃(例如：苯、萘、联苯、联萘等)稠合。
该“同素环”或“杂环”在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
化合物(II)中，作为R8、R9、R10和EWG中所示“吸电子基团”，只要是可使亲核试剂(III)在化合物(II)的双键上共轭加成的充分吸引该双键电子的基团，则对其没有特别限定，其例子有：硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13和-PO(OR14)(OR15)(这里，各记号表示与上述相同含义。)等，上述可为相同或不同基团。R8、R9、R10优选为硝基，EWG优选为硝基或-COR11(R11表示与前述相同含义。)，更优选为硝基。
化合物(II)中，EWG中所示“吸电子基团”为-COR11(这里，记号表示与前述相同含义。)时，R11和R8或R11和R10可与各自连接的碳原子一起形成“含有可具有取代基的吸电子基团的同素环”。
R11和R8可与各自连接的碳原子一起形成的“含有可具有取代基的吸电子基团的同素环”的“含有吸电子基团的同素环”，是含有羰基作为吸电子基团、且可含有化合物(II)的双键、碳原子数4-7的环烯酮(例如：环丁烯酮、2-环戊烯-1-酮、2-环己烯-1-酮、2-环庚烯-1-酮等)。
R11和R10可与各自连接的碳原子一起形成的“含有可具有取代基的吸电子基团的同素环”的“含有吸电子基团的同素环”，是含有羰基作为吸电子基团、碳原子数4-7的环烷酮(例如：环丁酮、2-环戊酮、环己酮、环庚酮等)。
该“含有吸电子基团的同素环”，进一步可与芳烃(例如：苯、萘、联苯、联萘等)稠合。
该“含有吸电子基团的同素环”，在可取代的位置上可具有取代基，这种取代基的例子有：与上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。对该取代基的数量没有特别限定，优选为1-3个，在2个以上的情况下，可为相同或不同的取代基。
C*、C**和C***中所示“不对称碳”具有各自独立的绝对构型，对此并无特别限定。为了得到具有所需立体构型的不对称化合物(IV)，可适当优选不对称脲化合物(I)中的C*和C**的绝对构型。
不对称脲化合物(I)、化合物(II)和不对称化合物(IV)可为盐的形态。这种盐的例子有：无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐等)；碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐等)等。
不对称脲化合物(I)的X优选为硫原子。
不对称脲化合物(I)的R4和R5，优选为R4和R5与各自连接的不对称碳一起形成的可具有取代基的同素环或可具有取代基的杂环；进一步优选为R4和R5与各自连接的不对称碳一起形成的可具有取代基的同素环；更优选为R4和R5与各自连接的不对称碳一起形成的环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；更进一步优选为R4和R5与各自连接的不对称碳一起形成的环己烷，
当R4和R5为R4和R5与各自连接的不对称碳一起形成的环己烷时，R6和R7优选为氢原子，这时，进一步优选C*和C**的绝对构型均为S构型或均为R构型。
不对称脲化合物(I)的R1和R2优选为可具有取代基的低级烷基或者R1和R2与相连的氮原子一起形成的可具有取代基、可与芳烃稠合的脂族杂环，更优选为甲基、乙基、异丙基或R1和R2与相连的氮原子一起形成的异吲哚啉基，更优选为甲基或异丙基。
不对称脲化合物(I)的R3优选为可具有取代基的芳基，进一步优选为可具有取代基的苯基，更优选为被卤代烷基、硝基、氰基或-COOR25取代的苯基(这里，R25表示与上述相同含义)，更进一步优选为卤代烷基所取代的苯基，还更进一步优选为被三氟甲基取代的苯基。
化合物(II)的EWG中所示吸电子基团优选为硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13或-PO(OR14)(OR15)(这里，各记号表示与前述相同含义。)，更优选为硝基。
由于化合物(IV)的C***为不对称碳，因此在化合物(II)中，R8和R9不表示相同的基团。
化合物(II)的R8、R9和R10优选为可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，更优选R8和R10为氢原子、且R9为可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基。
亲核试剂(III)优选为HCR16(COR17)(COR18)、HOR19、HSR20、HNR21R22或HC(NO2)R23R24(这里，各记号表示与前述相同含义。)，更优选为HCR16(COR17)(COR18)(这里，各记号表示与前述相同含义。)。
亲核试剂(III)为HCR16(COR17)(COR18)(这里，各记号表示与前述相同含义。)时的优选方案为：R16为氢原子、可具有取代基的低级烷基、卤素原子或具有取代基的杂原子，更优选为氢原子、甲基、氯原子、甲氧基或叔丁氧基羰基氨基，R17和R18为低级烷基、低级烷氧基，更优选为低级烷氧基，进一步优选为甲氧基或乙氧基。其它的优选方案为：R16和R17与各自连接的碳原子一起形成的可具有取代基的同素环(该同素环可与芳烃稠合。)，更优选为1，2，3，4-四氢化萘-1-酮。
本发明的不对称脲化合物(I)，可采用反应步骤如下所示的制法(I)制备。
制法1
(式中，各记号表示与前述相同含义。)
即，不对称脲化合物(I)可通过下述反应合成，例如：在溶剂中，使通式(VI)所示异氰酸酯化合物或异硫氰酸酯化合物[以下也称为异氰酸盐类(VI)。]与通式(V)所示化合物[以下也称为化合物(V)。]反应。
制法1中，化合物(V)和异氰酸酯类(VI)的添加顺序没有特别限定，可同时或依次添加至溶剂中。
制法1中所用异氰酸酯类(VI)的用量，相对于1摩尔化合物(V)，优选为0.5摩尔-5摩尔，更优选为0.9摩尔-1.5摩尔。
制法1中所用溶剂只要是不阻害反应的溶剂即可，可单独或混合使用以下溶剂，例如：二氯甲烷、氯仿、氯苯、α，α，α-三氟甲苯等卤素类溶剂、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯、乙腈等。当使用混合溶剂时，可以以任意比例混合。
相对于1kg化合物(V)，溶剂的用量通常为1L-100L、更优选10L-30L。
制法1的反应温度，通常为-78℃至100℃、优选0℃-40℃。
反应时间取决于所用试剂和反应温度，通常为1小时-10小时。
制法1所制备的不对称脲化合物(I)，可采用常规方法分离、纯化。例如：将反应液注入水中后，分液，然后洗净有机层，减压浓缩，或者通过浓缩反应液，可分离出不对称脲化合物(I)。分离后，可采用例如硅胶柱层析纯化，但是并不限于该方法。
作为制法1原料的化合物(V)，可采用公知的方法(例如：Tetrahedron，57，1765-1769(2001)中记载的方法)制备。例如，作为本发明优选方案，通式(V a)：
(式中，各记号表示与前述相同含义。)所示化合物可采用TetrahedronLetters，41，8431-8434(2000)中记载的方法制备。
作为制法1中其他原料的异氰酸酯类(VI)，可采用公知的方法(例如，Eur.J.Org.Chem，3004-3014(2002)中记载的方法)，由R3-NH2(这里，R3表示与前述相同含义)所示胺合成，或可使用市售商品。
接下来，对采用本发明的不对称共轭加成反应制备的不对称化合物(IV)的制备方法(以下也简称为本发明的制备方法。)进行说明。
本发明的制备方法，反应步骤如下所示。
(式中，各记号表示与前述相同含义)
即，本发明的制备方法是在例如溶剂中或无溶剂下，在不对称脲化合物(I)存在下，使亲核试剂(III)与化合物(II)共轭加成，由此制备不对称化合物(IV)的方法。
本发明的制备方法所制备的不对称化合物(IV)具有光学活性，其光学纯度没有特别限定，但是采用HPLC手性分析测定的对映体过量率通常为50％e.e.以上，优选为90％e.e.以上。
本发明制备方法中的共轭加成是使亲核试剂(III)加成至β位碳的反应，所述β位碳是化合物(II)中与EWG所示吸电子基团共轭结合的双键碳中与EWG不相连的碳。
本发明的制备方法中对试剂的添加顺序没有特别限定，可分别同时或依次添加不对称脲化合物(I)、化合物(II)和亲核试剂(III)。
相对于1摩尔化合物(II)，本发明的制备方法中所用不对称脲化合物(I)的用量优选为催化剂量，优选如0.01摩尔-1.00摩尔、更优选0.05摩尔-0.20摩尔。不对称脲化合物(I)的用量若少于此范围，则存在反应迟缓的倾向，超过此范围时，与用量相应的效果降低，经济上存在不利的倾向。
相对于1摩尔化合物(II)，本发明的制备方法中所用亲核试剂(III)的用量优选为1摩尔-10摩尔、更优选1.2摩尔-3摩尔。亲核试剂(III)的用量若少于此范围，则存在反应难以完结的倾向，超过此范围时，与用量相应的效果降低，经济上存在不利的倾向。
本发明的制备方法可在溶剂中进行，也可在无溶剂下进行。在无溶剂下进行的情况，由于不需要溶剂，经济方面比较有利，且由于可提高容积效率，工业方面也有利。
本发明的制备方法中使用溶剂时，只要是不阻碍该反应的溶剂即可，可单独或混合使用以下溶剂，例如：二氯甲烷、氯仿、氯苯、α，α，α-三氟甲苯等卤素类溶剂、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯、乙腈等。从收率和立体选择性良好方面考虑，优选使用甲苯或二氯甲烷。
使用混合溶剂时，可以任意比例混合。
溶剂的用量，相对于1kg化合物(II)，通常为1L-100L、更优选10L-30L。
本发明的制备方法的反应温度，通常为-78℃至100℃、优选0℃-40℃。
反应时间取决于所用试剂或反应温度，通常为0.1小时-100小时。
本发明的制备方法所制备的不对称化合物(IV)，可采用常规方法进行分离、纯化。例如：将反应液注入水中后，分液，然后洗净有机层，减压浓缩，或者通过浓缩反应液，可分离不对称化合物(IV)。分离后，可采用例如硅胶柱层析纯化，但并不限于该方法。
分离、纯化不对称化合物(IV)时，可以容易地分离回收不对称脲化合物(I)。例如：由于不对称脲化合物(I)中存在碱性的胺，因而通过在萃取操作中采用酸性水溶液(例如盐酸、硝酸、硫酸等)进行处理，使其作为盐转移至水层，可与不对称化合物(IV)分离。中和该水溶液后，通过采用有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等)进行萃取，可分离回收不对称脲化合物(I)。此外，也可采用硅胶柱层析分离回收。
上述操作所分离回收的不对称脲化合物(I)，可在本发明的制备方法中再利用。即，由于本发明的不对称脲化合物(I)为非金属，不易发生在金属催化剂等中常见的催化活性变差，通过回收可进行多次再利用，经济上比较有利。
作为本发明制备方法的原料的不对称脲化合物(I)，可使用例如通过上述制法1制备的化合物。
作为本发明制备方法的原料的化合物(II)，可采用公知的方法制备，例如：通过下述通式(VII)所示羰基化合物和下述通式(VIII)所示活性亚甲基化合物的脱水缩合制备。
(式中，各记号表示与前述相同含义。)
上述脱水缩合反应的例子有：羟醛缩合、Knoevenagel反应、Perkin反应等以及由这些方法演变而成的方法。
而且，作为化合物(II)优选例的反-β-硝基苯乙烯等可获取的物质，可使用市售商品。
作为本发明的原料的亲核试剂(III)，可采用公知的方法制备，例如：可采用Tetrahedron Letters，39，8013-8016(1998)、Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，4029-4035(1988)等中记载的方法制备。而且，作为亲核试剂(III)优选例的丙二酸二乙酯等可获取的化合物，可使用市售商品。
本发明的制备方法所制备的不对称化合物(IV)，可用作胺类、氨基酸、医药、农药、食品添加物等的合成中间体。例如：作为化合物(IV)的一个例子的(R)-3-(3-环戊基-4-甲氧基苯基)-2-乙氧基羰基-4-硝基丁酸乙酯，采用美国化学学会期刊，2002年，第124卷，第44号，p.13097-13105记载的方法，可诱导生成抗抑郁药(R)-咯利普兰。
实施例
以下举实施例进一步具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1A
(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]硫脲
在氩气气氛下，将(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基环己烷(317mg，2.23mmol)添加至3，5-二(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(605mg，2.23mmol)的无水四氢呋喃溶液(1.0ml)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，接下来将混合物减压浓缩。将所得残渣采用硅胶柱层析法(洗脱溶剂：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/5/1)纯化，得到为白色无定形固体(597mg，收率65％)的标题化合物。
[α]D 16-32.7(c 0.99，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，2H)，7.66(s，1H)，4.09(brs，1H)，2.54(brs，1H)，2.21(s，7H)，1.82(brs，1H)，1.74(brs，1H)，1.63(brd，J＝11.0Hz，1H)，1.31-1.01(m，4H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ178.6，142.0，130.8，130.5，130.3，130.0，126.5，124.3，122.2，120.9，120.0，115.3，65.0，55.3，45.7，31.6，24.6，24.5，21.0ppm；
IR(CHCl3)v3402，3200，2942，2865，1528，1469，1383，1278c m-1；
MS(FAB+)414(MH+，100)；
元素分析，计算值(相对于C17H21F6N3S)：C，49.39；H，5.12；N，10.16；F，27.57。分析值：C，49.36；H，5.28；N，10.11；F，27.71。
实施例1B
(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]脲
在氩气气氛下，将(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基环己烷(213mg，1.5mmol)添加至3，5-二(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.26ml，1.5mmol)的无水苯溶液(0.60ml)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，接下来将混合物减压浓缩。将所得残渣采用硅胶柱层析法(CHCl3/MeOH＝20/1-7/1)纯化，得到为白色无定形固体的标题化合物。
[α]D 25-35.3(c0.93，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ9.39(s，1H)，8.02(s，2H)，7.51(s，1H)，6.21(d，J＝5.5Hz，1H)，3.35(ddd，J＝15.2，10.5，4.3Hz，1H)，2.28(dt，J＝3.1，10.2Hz，1H)，2.18(brs，1H)，2.15(s，6H)，1.85-1.66(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.31-0.96(m，4H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ154.9，142.9，131.3，131.1，130.8，130.5，126.9，124.7，122.5，120.4，117.12，117.09，113.4，113.3，65.6，50.9，39.9，33.2，24.9，24.5，21.4ppm；
IR(CHCl3)v3424，3332，2939，2864，2792，1695，1549，1473cm-1；
MS(FAB+)398(MH+，100)；
元素分析，计算值(相对于C17H21F6N3O)：C，51.38；H，5.33；N，10.57；F，28.69。分析值：C，51.30；H，5.22；N，10.58；F，28.46。
实施例2
(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(异吲哚啉-2-基)环己基]硫脲
除使用(R，R)-反-N-[2-(异吲哚啉-2-基)环己基]胺代替(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基环己烷外，进行与实施例1A同样的操作，得到为无色结晶的标题化合物(收率21％)。熔点154-156℃(正己烷/乙酸乙酯)。
[α]D 17-18.1(c1.01，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ10.00(s，1H)，8.30(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.67(s，1H)，7.24(dd，J＝3.4，5.2Hz，2H)，7.18(dd，J＝3.2，5.3Hz，2H)，4.31(brs，1H)，4.04(d，J＝11.6Hz，2H)，3.99(d，J＝11.9Hz，2H)，2.87(dt，J＝2.7，9.8H z，1H)，2.18(brd，J＝8.2Hz，1H)，1.88(brd，J＝11.6Hz，1H)，1.76(brd，J＝7.9Hz，1H)，1.65(m，1H)，1.44(m，1H)，1.30(m，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ184.1，147.0，144.9，135.6，135.3，131.6，129.5，127.5，127.3，126.4，120.8，65.6，60.5，58.3，29.0，28.82，28.77，28.1ppm；
IR(CHCl3)v3402，2941，2862，1539，1495，1470，1382，1279，1179，1140cm-1；
MS(FAB+)488(MH+，100)；
元素分析，计算值(相对于C23H23F6N3S)：C，56.67；H，4.76；N，8.62；F，23.38。分析值：C，56.66；H，4.74；N，8.46；F，23.45。
实施例3
(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)环己基]硫脲
除使用(R，R)-反-N-异丙基-N-甲基-1，2-二氨基环己烷代替(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基环己烷外，进行与实施例1A同样的操作，得到为无色无定形固体的标题化合物(收率64％)。
[α]D 28+51.3(c0.98，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.21(s，2H)，7.87(s，1H)，7.69(s，1H)，4.08(brs，1H)，2.96-2.78(m，1H)，2.62(brs，1H)，2.37-2.07(m，4H)，1.82(brd，J＝10.7Hz，1H)，1.71(brd，J＝6.7Hz，1H)，1.61(brd，J＝7.7Hz，1H)，1.31-1.07(m，4H)，0.98(d，J＝6.1Hz，6H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ179.2，142.0，130.7，130.5，130.2，129.9，126.6，124.4，122.2，121.4，120.1，115.6，63.6，55.0，31.8，31.3，25.6，25.0，24.5，21.4，20.1ppm；
IR(CHCl3)v3402，2943，2863，1496，1470，1384，1279，1179，1141c m-1；
MS(FAB+)442(MH+，100)；
HRMS(FAB+)计算值(相对于[C19H26F6N3S]+)：442.1752；分析值：442.1743。
实施例4
(R，R)-反-1-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-3-苯基硫脲
除使用异硫氰酸苯酯代替3，5-二(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯外，进行与实施例1A同样的操作，得到为无色无定形固体的标题化合物(收率95％)。
[α]D 21-112(c0.98，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d 6)δ7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.30-7.14(m，4H)，6.79(s，1H)，3.86(brs，1H)，2.73(brs，1H)，2.33(dt，J＝2.9，11.1Hz，1H)，2.24(s，6H)，1.93-1.75(m，2H)，1.70(brd，J＝13.7Hz，1Hz)，1.42-1.28(m，1H)，1.28-1.11(m，2H)，1.10-0.96(m，1H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ179.1，137.4，128.9，125.5，124.3，66.0，55.4，39.4，32.4，24.6，24.2，21.0ppm；
IR(CHCl3)v3411，2939，2864，2790，1529，1500cm-1；
MS(FAB+)278(MH+，100)；
HRMS(FAB+)计算值(相对于[C15H24N3S]+)：278.1691；分析值：278.1692。
实施例5
1-[(R，R)-2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-3-(2-甲氧基苯基)硫脲
除使用2-甲氧基苯基异硫氰酸酯代替3，5-二(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯外，进行与实施例1A同样的操作，得到为无色无定形固体的标题化合物(收率100％)。
[α]D 19-116(c1.10，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15-6.92(m，2H)，6.89-6.69(m，2H)，3.79(brs，1H)，3.67(s，3H)，2.60(d，J＝10.7Hz，1H)，2.35-2.22(m，1H)，2.09(s，6H)，1.83-1.60(m，2H)，1.54(d，J＝13.7Hz，1H)，1.20(q，J＝13.0Hz，1H)，1.15-0.97(m，2H)，0.96-0.81(m，1H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ179.5，151.5，126.3，125.0，124.1，120.2，111.1，66.3，55.9，55.3，39.5，32.3，24.8，24.3，21.2ppm；
IR(CHCl3)v3406，2939，2863，1600，1512cm-1；
MS(FAB+)308(MH+，100)；
HRMS(FAB+)计算值(相对于[C16H26N3OS]+)：308.1757；分析值：308.1790。
比较例1
(R，R)-反-N-[2-(N’，N’-二甲基氨基)环己基]乙酰胺
除使用乙酸酐代替3，5-二(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯外，进行与实施例1A同样的操作，得到为无色无定形固体的标题化合物(收率87％)。
比较例2
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-环己基硫脲
除使用环己胺代替(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基环己烷外，进行与实施例1A同样的操作，得到为无色结晶的标题化合物(收率88％)。
实施例6A
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
在氩气气氛下，在室温下将实施例1A所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]硫脲(8.2mg，0.02mmol)作为不对称催化剂添加至反-β-硝基苯乙烯(29.8mg，0.20mmol)和丙二酸二乙酯(0.061ml，0.40mmol)的甲苯溶液(0.40ml)中。24小时后，将反应混合物减压浓缩。将残渣采用制备TLC(洗脱溶剂：正己烷/二乙醚)纯化，得到为无色针状结晶的标题化合物(53.3mg，收率86％)。收率和光学纯度如表1-3所示。熔点45-47℃(正己烷/二乙醚)
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/乙醇＝90/10，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：(S)异构体(主峰)：11.1分钟，(R)异构体：13.9分钟。
[α]D 30-6.00(c1.00，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.10(m，5H)，4.93(dd，J＝4.6，13.1Hz，1H)，4.86(dd，J＝9.2，13.1Hz，1H)，4.33-4.15(m，3H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(d，J＝9.5Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d 6)δ167.4，166.7，136.2，128.8，128.2，127.9，77.6，62.0，61.8，54.9，42.9，13.9，13.6ppm；
IR(CHCl3)v2989，2938，1731，1557cm-1；
MS(FAB+)310(MH+，100)；
元素分析，计算值(相对于C15H19NO6)：C，58.24；H，6.19；N，4.53。分析值：C，58.43；H，6.20；N，4.56。
实施例6B
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
在氩气气氛下，在室温下将实施例1B所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]脲(7.9mg，0.02mmol)作为不对称催化剂添加至反-β-硝基苯乙烯(29.8mg，0.20mmol)和丙二酸二乙酯(0.061ml，0.40mmol)的甲苯溶液(0.40ml)中。24小时后，将反应混合物减压浓缩。将残渣采用制备TLC(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到为无色针状结晶的标题化合物(53.8mg，87％，91％ee)。收率和光学纯度如表1所示。
实施例7
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用0.20mmol丙二酸二乙酯外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表1所示。
实施例8
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用二氯甲烷代替甲苯作为溶剂外，进行与实施例7同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表1所示。
实施例9
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用乙腈代替甲苯作为溶剂外，进行与实施例7同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表1所示。
实施例10
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用四氢呋喃代替甲苯作为溶剂外，进行与实施例7同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表1所示。
表1
| 实施例 | 溶剂 | 亲核试剂当量 | 收率(％) | 光学纯度(％ee) |
| 6A | 甲苯 | 2 | 86 | 93 |
| 6B | 甲苯 | 2 | 87 | 91 |
| 7 | 甲苯 | 1 | 60 | 92 |
| 8 | 二氯甲烷 | 1 | 53 | 90 |
| 9 | 乙腈 | 1 | 47 | 75 |
| 10 | 四氢呋喃 | 1 | 29 | 88 |
可知使用2当量亲核试剂能提高收率。此外，与使用乙腈或四氢呋喃的情况相比，使用甲苯、二氯甲烷时收率和选择性均更良好。
实施例11
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除反应时间为48小时、使用实施例2所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(异吲哚啉-2-基)环己基]硫脲作为不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表2所示。
实施例12
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除反应时间为48小时、使用实施例3所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N-异丙基-N-甲基氨基)环己基]硫脲作为不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表2所示。
实施例13
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除反应时间为48小时、使用实施例4所得(R，R)-反-1-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-3-苯基硫脲作为不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表2所示。
实施例14
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除反应时间为48小时、使用实施例5所得1-[(R，R)-2-(N，N-二甲基氨基)环己基]-3-(2-甲氧基苯基)硫脲作为不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表2所示。
比较例3
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用三乙胺代替不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率如表2所示。
比较例4
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用比较例1所得(R，R)-反-N-[2-(N’，N’-二甲基氨基)己基]乙酰胺作为不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率和光学纯度如表2所示。
比较例5
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯
除使用比较例2所得1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-环己基硫脲和0.1当量的三乙胺代替不对称催化剂外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物。收率如表2所示。
表2
| 实施例 | 不对称催化剂 | 反应时间(小时) | 收率(％) | 光学纯度(％ee) |
| 6A | 实施例1A | 24 | 86 | 93 |
| 11 | 实施例2 | 48 | 29 | 91 |
| 12 | 实施例3 | 48 | 76 | 87 |
| 13 | 实施例4 | 48 | 58 | 80 |
| 14 | 实施例5 | 48 | 40 | 52 |
| 比较例3 | TEA | 24 | 17 | - |
| 比较例4 | 比较例1 | 24 | 14 | 35 |
| 比较例5 | 比较例2+TEA | 24 | 57 | - |
若将大体积取代基导入不对称脲化合物(I)的R1和R2，则存在收率降低倾向。而且，在R3为取代苯基的情况下，当被供电子性的甲氧基取代时，存在收率、立体选择性降低的倾向。
仅具有胺部位或硫脲部位的催化剂，收率会大幅降低，若同时添加仅具有胺部位或硫脲部位的催化剂，虽然收率改善，但是仍不及实施例6A或实施例6B。
实施例15
(S)-3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基羰基-4-硝基丁酸乙酯
除反应时间为72小时、使用反-2，6-二甲氧基-β-硝基苯乙烯代替反-β-硝基苯乙烯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表3所示。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝95/5，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：(S)异构体(主峰)：12.8分钟，(R)异构体：15.7分钟。
[α]0 24-11.4(c1.03，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，2H)，5.08-4.99(m，1H)，4.93(d d，J＝12.1，9.0Hz，1H)，4.85(dd，J＝12.1，4.7Hz，1H)，4.32-4.15(m，3H)，3.92-3.80(m，2H)，3.82(s，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.4，167.3，158.9，129.6，112.5，104.3，76.6，61.8，61.2，52.8，52.5，33.2，13.9，13.5ppm；
IR(CHCl3)v3030，2985，2842，1730，1555cm-1；
MS(EI+)369(M+)，249(MH+，100)；
元素分析，计算值(相对于C17H23NO8)：C，55.28；H，6.28；N，3.79。分析值：C，55.31；H，6.13；N，3.55。
实施例16
(S)-2-乙氧基羰基-3-(1-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯
除反应时间为12小时、使用反-4-氟-β-硝基苯乙烯代替反-β-硝基苯乙烯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表3所示。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/乙醇＝90/10，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：(S)异构体(主峰)；16.3分钟，(R)异构体；23.9分钟。
[α]D 28-7.20(c1.00，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.18(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，4.91(d d，J＝13.1，4.6Hz，1H)，4.83(dd，J＝13.1，9.5Hz，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(d，J＝9.2Hz，1H)，1.27(t.J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.4，166.8，163.6，161.6，132.02，131.99，129.9，129.8，116.0，115.9，77.6，62.2，61.9，54.9，42.2，13.9，13.7ppm；
IR(CHCl3)v3031，2987，1733，1558cm-1；
MS(EI+)327(M+)，207(100)；
元素分析，计算值(相对于C15H18FNO6)：C，55.04；H，5.54；N，4.28；F，5.80。分析值：C，55.24；H，5.46；N，4.15，F，5.67。
实施例17
2-乙氧基羰基-3-(1-萘基)-4-硝基丁酸乙酯
除使用反-1-(2-硝基乙烯基)萘代替反-β-硝基苯乙烯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表3所示。所得化合物的绝对构型尚未确定。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：异构体(主峰)；14.6分钟，异构体；16.7分钟。
[α]D 32+1.60(c1.14，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，5.29-5.18(m，1H)，5.18-5.10(m，1H)，5.06(dd，J＝4.7，13.3Hz，1H)，4.28-4.12(m，2H)，4.07(d，J＝8.6Hz，1H)，4.01-3.88(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.7，167.0，134.1，132.4，131.1，129.2，128.9，127.0，126.1，125.1，124.3，122.4，77.0，62.0，61.9，54.7，36.7，13.8，13.5ppm；
IR(CHCl3)v3025，2987，1732，1557cm-1；
MS(EI+)359(M+)，152(100)；
元素分析，计算值(相对于C19H21NO6)：C，63.50；H，5.89；N，3.90。分析值：C，63.58；H，5.96；N，3.76。
实施例18
2-乙氧基羰基-4-硝基-3-(2-噻吩基)丁酸乙酯
除反应时间为48小时、使用反-2-(2-硝基乙烯基)噻吩代替反-β-硝基苯乙烯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表3所示。所得化合物的绝对构型尚未确定。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：异构体(主峰)；12.0分钟，异构体；21.9分钟.
[α]D 32+4.28(c0.90，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d16)δ7.22(d，J＝4.9Hz，1H)，7.01-6.85(m，2H)，5.01-4.81(m，2H)，4.62-4.47(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(d，J＝8.2Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.3，166.8，138.6，127.0，126.8，125.6，78.0，62.2，62.1，55.5，38.3，13.9，13.7ppm；
IR(CHCl3)v3031，2988，1733，1558cm-1；
MS(EI+)315(M+)，195(100)；
元素分析，计算值(相对于C13H17NO6S)：C，49.51；H，5.43；N，4.44。分析值：C，49.67；H，5.43；N，4.23。
实施例19
(S)-2-乙氧基羰基-3-(硝基甲基)辛酸乙酯
除反应时间为48小时、使用反-1-硝基-1-庚烯代替反-β-硝基苯乙烯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表3所示。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝98/2，流速：0.5ml/分钟，检测：λ＝210nm，保留时间：(S)异构体(主峰)；12.7分钟，(R)异构体；16.3分钟。
[α]D 30-4.87(c1.00，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.71(d d，J＝13.4，4.9Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.3，6.9Hz，1H)，4.30-4.10(m，4H)，3.63(d，J＝5.8Hz，1H)，3.02-2.76(m，1H)，1.51-1.42(m，2H)，1.53-1.19(m，12H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.1，167.9，76.7，61.9，61.7，52.6，36.9，31.4，29.9，26.2，22.3，14.0，13.9，13.8ppm；
IR(CHCl3)v3030，2960，2932，2865，1730，1553cm-1；
MS(FAB+)304(MH+，100)；
HRMS(FAB+)计算值(相对于[C14H26NO6]+)：304.1760；分析值：304.1762。
实施例20
(S)-2-乙氧基羰基-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸乙酯
除反应时间为48小时、使用反-4-甲基-1-硝基-1-戊烯代替反-β-硝基苯乙烯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表3所示。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝98/2，流速：0.5ml/分钟，检测：λ＝210nm，保留时间：(R)异构体；12.1分钟，(S)异构体(主峰)；16.2分钟。
[α]D 24-6.92(c 1.04，C HCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.71(d d，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝13.3，6.6Hz，1H)，4.31-4.14(m，4H)，3.62(d，J＝5.5Hz，1H)，3.07-2.82(m，1H)，1.73-1.57(m，1H)，1.36-1.25(m，8H)，0.95-0.89(m，6H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.9，76.8，61.8，61.7，52.6，38.9，34.8，25.0，22.3，22.1，13.93，13.90ppm；
IR(CHCl3)v3030，2962，2873，1730，1553cm-1；
MS(EI+)290(MH+)，160(100)；
元素分析，计算值(相对于C13H23NO6)：C，53.97；H，8.01；N，4.84。分析值：C，54.20；H，7.95；N，4.85。
表3
1)绝对构型：未确定
实施例21
2-甲氧基羰基-2-甲基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯
除反应时间为36小时、使用甲基丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色结晶的标题化合物(收率82％、光学纯度93％ee)。熔点130-132℃(正己烷/乙酸乙酯)。所得化合物的绝对构型尚未确定。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：(R)异构体；8.9分钟，(S)异构体(主峰)；13.9分钟。
[α]D 32+32.3(c1.06，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.23(m，3H)，7.21-7.09(m，2H)，5.12-4.95(m，2H)，4.18(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，1.35(s，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ171.4，170.8，135.0，129.0，128.8，128.5，77.5，56.7，53.0，52.8，48.3，20.2ppm；
IR(CHCl3)v3032，2955，1735，1557cm-1；
MS(EI+)295(M+)，189(100)；
MS(FAB+)310(MH+，100)；
元素分析，计算值(相对于C14H17NO6)：C，56.94；H，5.80；N，4.74。分析值：C，56.92；H，5.82；N，4.64。
实施例22
(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯(无溶剂系)
在氩气气氛下、在室温将实施例1A所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)环己基]硫脲(20.7mg，0.05mmol)作为不对称催化剂添加至反-β-硝基苯乙烯(149mg，1.0mmol)和丙二酸二乙酯(0.304ml，2.0mmol)的混合物中。12小时后，将反应混合物用制备TLC(洗脱溶剂：正己烷/二乙醚)纯化，得到为无色针状结晶(257mg、收率83％、光学纯度88％)的标题化合物。
实施例23
(R)-2-甲氧基-2-甲氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯
除使用甲氧基丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表4所示。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：0.5ml/分钟，检测：λ＝210nm，保留时间：(R)异构体(主峰)；16.3分钟，(S)异构体；21.0分钟。
[α]D 28-4.69(c1.13，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，5H)，5.24(dd，J＝13.7，3.4Hz，2H)，4.84(dd，J＝10.1，13.7Hz，1H)，4.28(d d，J＝9.9，3.5Hz，1H)，3.83(S，3H)，3.58(S，3H)，3.46(S，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.4，135.1，129.4，128.5，128.4，86.0，76.8，56.0，52.9，52.2，48.8ppm；
IR(CHCl3)v3032，2954，1742，1556cm-1；
MS(FAB+)311(MH+)，104(100)；
元素分析，计算值(相对于C14H17NO7)：C，54.02；H，5.50；N，4.50。分析值：C，54.18；H，5.49；N，4.43。
实施例24
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯
除使用叔丁氧基羰基氨基丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色油状物的标题化合物。收率和光学纯度如表4所示。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL AD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0ml/分钟，检测：λ＝210nm，保留时间：(R)异构体(主峰)；11.5分钟，(S)异构体；17.5分钟。
[α]D 24+27.1(c0.94，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.17(m，5H)，5.94(S，1H)，5.50(dd，J＝13.1，2.4Hz，1H)，4.72t，J＝12.5Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，4.34-4.21(m，2H)，4.19-4.09(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ166.4，166.3，154.8，134.1，129.0，128.7，128.7，81.2，77.0，67.5，63.4，62.7，48.2，28.1，13.8，13.7ppm；
IR(CHCl3)v3396，3027，2985，1743，1715，1555，1485cm-1；
MS(FAB+)425(MH+)，325(100)；
HRS(FAB+)计算值(相对于[C20H29N2O8]+)：424.1846；分析值：425.1932。
实施例25
(R)-2-氯-2-甲氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯
除使用氯丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，进行与实施例6A同样的操作，得到为无色针状结晶的标题化合物。收率和光学纯度如表4所示。熔点175-177℃(正己烷/乙酸乙酯)。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：0.5ml/分钟，检测：λ＝210nm，保留时间：(R)异构体(主峰)；18.6分钟，(S)异构体；23.3分钟。
[α]D 20-6.16(c0.85，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.25(m，3H)，5.21(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，5.00(dd，J＝13.4，10.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.5，3.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.59(s，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ165.7，164.5，133.3，129.4，129.0，128.6，76.6，72.3，54.6，54.3，48.2ppm；
IR(CHCl3)v3029，2957，1750，1560c m-1；
MS(FAB+)316(MH+)，154(100)；
元素分析，计算值(相对于C13H14ClNO6)：C，49.46；H，4.47；N，4.44。分析值：C，49.46；H，4.44；N，4.41。
实施例26
2-(2’-硝基-1’-苯乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯
除使用1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯代替丙二酸二乙酯外，进行与实施例6A同样的操作，得到标题化合物的非对映异构体混合物(90％d.e.，主要非对映体的光学纯度：90％e.e.，收率97％)。通过将所得非对映异构体混合物进一步在正己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到为无色板状结晶的标题化合物的主要非对映异构体。收率和光学纯度如表4所示。熔点101-103℃(正己烷/乙酸乙酯)。所得化合物的绝对构型尚未确定。
HPLC分析条件：
柱：CHIRALCEL OD(Daicel化学公司制备)，流动相：正己烷/2-丙醇＝90/10，流速：0.5ml/分钟，检测：λ＝254nm，保留时间：异构体(主峰)；27.9分钟，异构体；46.7分钟。
[α]D 20+51.0(c0.75，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，5.05(dd，J＝13.5，10.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.05-2.89(m，2H)，2.47-2.39(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d 6)δ194.3，170.3，142.5，135.9，134.1，131.6，129.9，128.8，128.7，128.5，128.3，127.1，77.8，59.7，52.7，47.1，30.7，25.5ppm；
IR(CHCl3)v3031，2954，1736，1687，1601cm-1；
MS(FAB+)354(MH+)，189(100)；
元素分析，计算值(相对于C20H19ClNO5)：C，67.98；H，5.42；N，3.96。分析值：C，67.79；H，5.43；N，3.95。
表4
1)重结晶后
2)非对映异构体混合物(90％d.e.)
3)主要非对映异构体
4)绝对构型：尚未确定
产业实用性
通过本发明，可提供作为非金属不对称催化剂的新型不对称脲化合物(I)，该化合物使高收率且高立体选择性的不对称共轭加成反应成为可能，进一步通过将该化合物应用于不对称共轭加成反应，还可提供不对称化合物[不对称化合物(IV)]的有利的制备方法。
由于本发明的不对称脲化合物(I)为非金属，不需要进行金属废液的处理等，因此是对环境无害的催化剂。而且由于该化合物为非金属，所以还能够容易地进行回收再利用。
而且，由于可适用于叔碳等体积庞大的亲核试剂，本发明的制备方法应用范围广泛。
进一步，由于反应条件温和、且在无溶剂下也可实施，因此该方法是实用性较高的方法。
本申请以在日本提交的专利申请2003-189096和专利申请2003-421688为基础，其内容全部包含在本说明书中。
Claims (19)
1.通式(I)所示化合物或其盐：
式中，X表示硫原子；
C*和C**分别独立表示不对称碳；
R1和R2相同或不同，各自表示
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(3)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或者
R1和R2可与相连的氮原子一起形成可具有选自下列的取代基的脂族杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中
R25为C1-12烷基的-COOR25，该所述脂族杂环可与芳烃稠合；R3表示
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(4)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
R4和R5相同或不同，各自表示
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(3)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或者
R4和R5可以同其各自相连的不对称碳一起形成
(1)可具有选自下列的取代基的同素环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(2)可具有选自下列的取代基的杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
R6和R7相同或不同，各自表示
(1)氢原子，或
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25。
2.权利要求1记载的化合物或其盐，其中R4和R5与R4和R5各自连接的不对称碳一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
3.权利要求2记载的化合物或其盐，其中R4和R5与R4和R5各自连接的不对称碳一起形成环己烷，且R6和R7为氢原子。
4.权利要求3记载的化合物或其盐，其中C*和C**的绝对立体构型均为S型或均为R型。
5.通式(IV)所示化合物或其盐的制备方法，该方法的特征在于：在通式(I)所示化合物或其盐存在下，使通式(III)所示亲核试剂与通式(II)所示化合物或其盐进行共轭加成，
式中，X表示氧原子或硫原子；
C*和C**分别独立表示不对称碳；
R1和R2相同或不同，各自表示
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(3)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或者
R1和R2可与相连的氮原子一起形成可具有选自下列的取代基的脂族杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，该所述脂族杂环可与芳烃稠合；
R3表示
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(4)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
R4和R5相同或不同，各自表示
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(3)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或者
R4和R5可以同其各自相连的不对称碳一起形成
(1)可具有选自下列的取代基的同素环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(2)可具有选自下列的取代基的杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
R6和R7相同或不同，各自表示
(1)氢原子，或
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
通式(II)：
式中，R8、R9和R10相同或不同，分别独立表示
(1)氢原子，
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(4)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(5)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(6)可具有选自下列的取代基的杂原子：
(a)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(b)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(c)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(d)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(7)吸电子基团，或者
R9和R10可以与R9和R10各自连接的碳原子一起形成
(1)可具有选自下列的取代基的同素环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(2)可具有选自下列的取代基的杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
条件是R8和R9不表示相同的基团；
EWG表示选自硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13和-PO(OR14)(OR15)的吸电子基团，其中R11、R12、R13、R14和R15相同或不同，分别独立表示
(1)氢原子，
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(4)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(5)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
但是，R11和R8或者R11和R10可以与各自相连的碳原子一起形成可具有选自下列的取代基的含有吸电子基团的同素环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
通式(III)：H-Nu(III)
式中，Nu表示-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24，其中，R16表示
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)具有选自下列的取代基的杂原子：
(a)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(b)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(c)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(d)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(e)-COOR26，其中R26为C1-12烷基，
(f)-COR27，其中R27为C1-12烷基，和
(g)-SO2R28，其中R28为C1-12烷基，
(4)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R22为C1-12烷基的-COOR25，或
(5)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
R17和R18相同或不同，各自表示氢原子、C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基或二C1-12烷基氨基；
R16和R17可以与各自连接的碳原子一起形成
(1)可具有选自下列的取代基的同素环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(2)可具有选自下列的取代基的杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
上述同素环和杂环可与芳烃稠合；
R19、R20、R21、R22、R25和R24相同或不同，分别独立表示
(1)氢原子，
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(4)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(5)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或者
R21和R22可与相连的氮原子一起形成可具有选自下列的取代基的脂族杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或形成叠氮基；
式中，C***表示不对称碳，其他各记号表示与上述相同的含义。
6.权利要求5记载的制备方法，其中Nu为-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24，其中R16表示
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(4)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25；
R17和R18相同或不同，表示氢原子、C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基或二C1-12烷基氨基；
R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分别独立表示
(1)氢原子，
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(4)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(5)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或者
R21和R22可以与相连的氮原子一起形成可具有选自下列的取代基的脂族杂环：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或形成叠氮基。
7.权利要求5或6记载的制备方法，其中EWG所示吸电子基团为硝塞。
8.权利要求5-7中任一项记载的制备方法，其中R8和R10为氢原子，且R9为
(1)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(2)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，或
(3)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25。
9.权利要求5-8中任一项记载的制备方法，其中亲核试剂用HCR16(COR17)(COR18)表示，式中各记号代表与权利要求5中相同的含义。
10.权利要求9记载的制备方法，其中R16为
(1)氢原子，
(2)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(3)卤素原子，或
(4)具有选自下列的取代基的杂原子：
(a)可具有选自下列的取代基的C1-12烷基：C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(b)可具有选自下列的取代基的芳烷基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(c)可具有选自下列的取代基的芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(d)可具有选自下列的取代基的杂芳基：C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25，
(e)-COOR26，其中R26为C1-12烷基，
(f)-COR27，其中R27为C1-12烷基，和
(g)-SO2R28，其中R28为C1-12烷基，
且R17和R18为相同或不同的C1-12烷氧基。
11.权利要求10记载的制备方法，其中R16为氢原子、甲基、氯原子、甲氧基或叔丁氧基羰基氨基，且R17和R18分别为甲氧基或乙氧基。
12.权利要求9记载的制备方法，其中R16和R17与R16和R17各自连接的碳原子一起形成可具有选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、一C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氰基和其中R25为C1-12烷基的-COOR25的取代基的同素环，该同素环可与芳烃稠合。
13.权利要求12记载的制备方法，其中同素环为1，2，3，4-四氢化萘-1-酮。
14.权利要求5-13中任一项记载的制备方法，其特征为在选自甲苯和二氯甲烷的至少一种溶剂中进行反应。
15.权利要求5-13中任一项记载的制备方法，其特征为在无溶剂情况下进行反应。
16.权利要求5记载的制备方法，其中X为硫原子。
17.权利要求5或16记载的制备方法，其中R4和R5与它们各自连接的不对称碳一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
18.权利要求17记载的制备方法，其中R4和R5与它们各自连接的不对称碳一起形成环己烷，且R6和R7分别为氢原子。
19.权利要求18记载的制备方法，其中C*和C**的绝对构型均为S-构型或均为R-构型。
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