ES2545903T3 - Compuestos de urea asimétricos y procedimiento para producir compuestos asimétricos por reacción de adición asimétrica de conjugado usando dichos compuestos como catalizador - Google Patents

Compuestos de urea asimétricos y procedimiento para producir compuestos asimétricos por reacción de adición asimétrica de conjugado usando dichos compuestos como catalizador Download PDF

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** en donde X es un átomo de azufre; C* y C** son cada uno independientemente un carbono asimétrico, y las configuraciones absolutas de C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R; R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es metilo, etilo, o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de carbono al que están unidos; R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre grupo(s) haloalquilo C1- 12, grupo(s) nitro, grupo(s) ciano y -COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C1-12; R4 y R5 forman un ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos; y R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos de urea asimétricos y procedimiento para producir compuestos asimétricos por reacción de adición asimétrica de conjugado usando dichos compuestos como catalizador
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un novedoso compuesto de urea asimétrico útil como catalizador para la síntesis asimétrica. Además, la presente invención se refiere a un método de producción de compuestos asimétricos, el cual comprende una reacción de adición conjugada asimétrica usando el compuesto de urea asimétrico como catalizador.
Antecedentes de la Técnica
Los compuestos asimétricos obtenidos por la reacción de adición conjugada asimétrica a olefina deficiente en electrones tales como compuesto de nitroolefina, compuesto de carbonilo α,β-insaturado y similares son útiles como intermediarios para sintetizar aminas, aminoácidos, agentes farmacéuticos, compuestos químicos agrícolas, aditivos alimenticios y similares (por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, vol. 124, Nº 44, p. 13.097-13.105 (2002)), y hasta ahora se ha informado de diversos métodos de producción.
Sin embargo, muchos de ellos requieren una cantidad estequiométrica de un reactivo asimétrico (Journal of the American Chemical Society, vol. 124, Nº 39, p. 11.689-11.698 (2002)), y la mayoría de las reacciones de adición conjugada asimétrica catalítica requieren estrictas condiciones de reacción o implican el uso de un catalizador metálico (Tetrahedron, vol. 58, Nº 29, p. 5.773-5.778 (2002) y Synlett, edición especial, p. 879-887 (2001)), lo cual causa coste y funcionamiento ineficiente, así como problemas medioambientales.
Como reacción de adición conjugada asimétrica catalítica sin usar un catalizador metálico, se ha informado de una reacción Michael a un compuesto de nitroolefina usando L-prolina como catalizador (Synlett, vol. 1, p. 26-28 (2002)). Sin embargo, su estereoselectividad era insatisfactoriamente baja.
Además, se ha informado de una reacción Michael a un compuesto de nitroolefina usando un catalizador asimétrico que consiste en una sal de magnesio y un ligando asimétrico (Journal of the American Chemical Society, vol. 121, Nº 43, p. 10.215-10.216 (1999)). Este método alcanzó alta estereoselectividad, pero está asociado a limitaciones porque no se puede aplicar a reactivos nucleofílicos voluminosos que tengan carbono terciario etc., y similares.
Descripción de la Invención
La presente invención ha sido hecha para resolver los problemas anteriormente mencionados encontrados en las reacciones convencionales de adición conjugada asimétrica y aspira a proporcionar un catalizador asimétrico no metálico capaz de llevar a cabo una reacción de adición conjugada asimétrica altamente estereoselectiva en un alto rendimiento, y un método de producción de un compuesto asimétrico útil como intermediario para sintetizar aminas, aminoácidos, agentes farmacéuticos, compuestos químicos agrícolas, aditivos alimenticios y similares, el cual es más ventajoso que los métodos convencionales, desarrollando una reacción de adición conjugada asimétrica usando el catalizador asimétrico.
Para resolver los problemas anteriormente mencionados, los presentes inventores tomaron nota de un compuesto en donde tanto un resto ácido que activa una olefina deficiente en electrones como un resto básico que activa un reactivo nucleofílico están unidos a estructuras ópticamente activas, como catalizador asimétrico no metálico para una reacción de adición conjugada, y estudios intensivos dirigidos. Por consiguiente, encontraron un novedoso compuesto de urea asimétrico, el cual dio como resultado la finalización de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente:
(1) Un compuesto representado por la fórmula (I):
imagen1
en donde X es un átomo de azufre; C* y C** son cada uno independientemente un carbono asimétrico, y las configuraciones absolutas de C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R;
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R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es metilo, etilo, o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre grupo(s) haloalquilo C1-12; grupo(s) nitro, grupo(s) ciano y –COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C1-12; R4 y R5 forman un ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos; y R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno,
o una sal del mismo. [más adelante también referido como compuesto de urea asimétrico (I)],
o una sal del mismo.
(2)
Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (IV):
o una sal del mismo, cuyo proceso comprende añadir de manera conjugada un reactivo nucleofílico representado por la fórmula (III): imagen2
(III) a un compuesto representado por la fórmula (II):
o una sal del mismo, en presencia del compuesto de urea asimétrico (I) o una sal del mismo en donde C*** es un carbono asimétrico; R8, R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(3)
un grupo arilo C6-20-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(4)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(5)
un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo hetrocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),
(6)
un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre
(a)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(b)
un grupo arilo C6-20-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(c)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s), y
(d)
un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s), o
(7)
un grupo que retira electrones, o R9 y R10 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,
(1)
un anillo homocíclico C3-7 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
(2)
un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y que opcionalmente tiene sustituyente(s), siempre que R8 y R9 no sean los mismos grupos;
imagen3
imagen4
R16
es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre
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(a)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(b)
un grupo arilo C6-20-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(c)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(d)
un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),
(e)
–COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12,
(f)
–COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y
(g)
–SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12,
(4) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
(5)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12, un grupo alcoxi C1-12, un grupo mono-alquilamino C1-12 o un grupo di-alquilamino C1-12; o R16 y R17 opcionalmente forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,
(1)
un anillo homocíclico C3-7 sustituido por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y opcionalmente tiene sustituyente(s), o
(2)
un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituidos por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y opcionalmente tiene sustituyente(s).
(3)
El método del anteriormente mencionado (2), en donde
R16
es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
(4)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s); y R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12, un grupo alcoxi C1-12, un grupo mono-alquilamino C1-12 o un grupo di-alquilamino C1-12.
(4)
El método de cualquiera de los anteriores (2) o (3), en donde R8 y R10 son cada uno un átomo de hidrógeno, y R9 es
(1)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(2)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
(3)
un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s).
(5)
El método del anteriormente mencionado (2), en donde
R16
es
(1)
un átomo de hidrógeno,
(2)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(3)
un átomo de halógeno, o
(4)
un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre
(a)
un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(b)
un grupo arilo C6-20-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(c)
un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
(d)
un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),
(e)
–COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12,
(f)
–COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y
(g)
–SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12, y R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-12 o un grupo alcoxi C1-12.
(6)
El método del anteriormente mencionado (5), en donde R16 es un átomo de hidrógeno, metilo, un átomo de cloro, metoxi o terc-butoxicarbonilamino, y R17 y R18 son cada uno metoxi o etoxi.
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(7)
El método del anteriormente mencionado (2), en donde R16 y R17 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo homocíclico C3-7 sustituido por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y opcionalmente tiene sustituyente(s).
(8)
El método del anteriormente mencionado (7), en donde el anillo homocíclico es 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona,
(9)
El método de cualquiera de los anteriormente mencionados (2) a (8), el cual se realiza en al menos un disolvente seleccionado entre tolueno y cloruro de metileno.
(10)
El método de cualquiera de los anteriormente mencionados (2) a (8), el cual se realiza sin disolvente.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención está descrita a continuación en detalle.
Primero, cada símbolo usado en la presente descripción está definido a continuación.
El alquilo usado en la presente invención es lineal cuando está libre de un prefijo (por ejemplo, iso, neo, sec-, terc-, y similares). Por ejemplo, un propilo simple quiere decir propilo lineal.
El “átomo de halógeno” para R16 es un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, y los preferidos son el átomo de cloro y el átomo de bromo.
El “grupo alquilo inferior” para R17 o R18 es un grupo alquilo de cadena ramificada o cadena lineal que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y por ejemplo, se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Los preferidos son metilo, etilo y propilo.
El “grupo alcoxi inferior” para R17 o R18 es un grupo alcoxi en donde el resto alquilo es el “grupo alquilo inferior” anteriormente definido, y, por ejemplo, se pueden mencionar metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi y similares. Los preferidos son metoxi y etoxi.
El “grupo mono-alquilamino inferior” para R17 o R18 es un grupo mono-alquilamino en donde el resto alquilo es el “grupo alquilo inferior” anteriormente definido, y, por ejemplo, se pueden mencionar N-metilamino, N-etilamino, Npropilamino, N-isopropilamino, N-butilamino, N-isobutilamino, N-sec-butilamino, N-terc-butilamino, N-pentilamino, Nisopentilamino, N-neopentilamino, N-hexilamino, N-heptilamino, N-octilamino, N-nonilamino, N-decilamino, Nundecilamino, N-dodecilamino y similares.
El “grupo di-alquilamino inferior” para R17 o R18 es un grupo di-alquilamino en donde los restos alquilo son iguales o diferentes y cada uno es el “grupo alquilo inferior” anteriormente definido, y, por ejemplo, se pueden mencionar N,Ndimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, N,N-diisopropilamino, N,N-dibutilamino, N,N-diisobutilamino, N,Ndi-sec-butilamino, N,N-di-terc-butilamino, N,N-dipentilamino, N,N-diisopentilamino, N,N-dineopentilamino, N,Ndihexilamino, N,N-diheptilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-Nbutilamino, N-metil-N-isobutilamino, N-metil-N-sec-butilamino, N-metil-N-terc-butilamino, N-metil-N-pentilamino, Nmetil-N-isopentilamino, N-metil-N-neopentilamino, N-metil-N-hexilamino, N-metil-N-heptilamino, N-metil-N-octilamino, N-metil-N-nonilamino, N-metil-N-decilamino, N-metil-N-undecilamino, N-metil-N-dodecilamino y similares.
Como “grupo alquilo inferior” del “grupo alquilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente(s)” para R8, R9, R10, R16, R17 o R18, se pueden mencionar grupos alquilo iguales al “grupo alquilo inferior” anteriormente definido.
El grupo alquilo inferior opcionalmente tiene sustituyente(s) en posición(es) sustituible(s), y como tales sustituyente(s), se pueden mencionar un grupo alcoxi inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo mono-alquilamino inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo di-alquilamino inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un átomo de halógeno (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo nitro, un grupo ciano, -COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo inferior tal como el anteriormente definido, y similares. El número de sustituyentes no está particularmente limitado, pero preferiblemente es de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El “grupo arilo” del “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” para R8, R9, R10 o R16 es un grupo arilo que tiene 6 a 20 átomos de carbono, y, por ejemplo, se pueden mencionar fenilo, 1-ó 2-naftilo, bifenilo, binaftilo y similares.
El grupo arilo opcionalmente tiene sustituyente(s) en posición(es) sustituible(s), y como tal(es) sustituyente(s), se pueden mencionar un grupo alquilo inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo alcoxi inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo mono-alquilamino inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo di-alquilamino inferior (ejemplificado por los anteriormente definidos), un átomo de halógeno (ejemplificado por los anteriormente definidos), un grupo haloalquilo (grupo alquilo inferior sustituido por
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uno o más átomos de halógeno, tal como trifluorometilo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, -COOR25 en donde R25 es como anteriormente definido, y similares. El número de sustituyentes no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El “sustituyente” del “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” para R3 es un grupo haloalquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, -COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C1-12, más preferiblemente un grupo haloalquilo.
El “grupo aralquilo” del “grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” para R8, R9, R10 o R16 es un grupo aralquilo en donde el “grupo alquilo inferior” anteriormente definido está sustituido por el “grupo arilo” anteriormente definido en posición(es) opcional(es), y, por ejemplo, se pueden mencionar bencilo, 1 o 2-fenetilo, 1-,2-o 3fenilpropilo, 1-o 2-naftilmetilo, benzhidrilo, tritilo y similares.
El grupo aralquilo opcionalmente tiene sustituyente(s) en posición(es) sustuible(s), y como tal(es) sustituyente(s) se pueden mencionar los sustituyentes enumerados para el anteriormente mencionado “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”. El número de sustituyentes no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como “grupo heteroarilo” del “grupo heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” para R8, R9, R10, por ejemplo, se pueden mencionar un grupo heterocíclico aromático de 5-a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y un grupo heterocíclico fusionado del mismo y similares. Por ejemplo, se pueden mencionar 2-o 3tienilo, 2-o 3-furilo, 1-,2-o 3-pirrolilo, 1-,2-,4-o 5-imidazolilo, 2-,4-o 5-oxazolilo, 2-,4-o 5-tiazolilo, 1-,3-,4-o 5pirazolilo, 3-,4-o 5-isoxazolilo, 3-,4-o 5-isotiazolilo, 1,2,4-triazol-1,3,4 o 5-ilo, 1,2,3-triazol-1,2 o 4-ilo, 1H-tetrazol-1 o 5-ilo, 2H-tetrazol-2 o 5-ilo, 2-,3-o 4-piridilo, 2-,4-o 5-pirimidinilo, 1-,2-,3-,4-,5-,6-o 7-indolilo, 2-,3-,4-,5-,6-o 7benzofurilo, 2-,3-,4-,5-,6-o 7-benzotienilo, 1-,2-,4-,5-,6-o 7-benzimidazolilo, 2-,3-,4-,5-,6-,7-o -8-quinolilo, 1-,3-,4-,5,6-,7-o 8-isoquinolilo y similares.
El grupo heteroarilo opcionalmente tiene sustituyente(s) en posición(es) sustituible(s), y como tales sustituyente(s), se pueden mencionar los sustituyentes enumerados para el anteriormente mencionado “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”. El número de sustituyentes no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser los mimos o diferentes.
El “hetero átomo” del “hetero átomo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” para R8, R9, R10 es un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre.
Como los sustituyentes que el hetero átomo puede tener, se mencionan el “grupo alquilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, “grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” y “grupo heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”.
El “hetero átomo” del “hetero átomo que tiene sustituyente(s)” para R16 es un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Como los sustituyentes que el hetero átomo tiene, se mencionan el “grupo alquilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, “grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)” y “grupo heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, cada uno anteriormente definido, -COOR26, -COR27, -SO2R28 en donde R26, R27 y R28 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior como los anteriormente definidos.
El “anillo homocíclico” y “heterociclo” opcionalmente tienen sustituyente(s) en posición(es) sustituible(s), y como tal(es) sustituyente(s), se pueden mencionar los sustituyentes enumerados para el anteriormente mencionado “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”. El número de sustituyentes no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R16 R17
El “anillo homocíclico” del “anillo homocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, el cual y opcionalmente forman junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, es un anillo homocíclico sustituido por oxo, por ejemplo, una cicloalcanona que tiene 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropanona, ciclobutanona, ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, etc), una cicloalquenona que tiene 4 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclobutenona, ciclopentenona, ciclohexenona, cicloheptenona, etc.). Los preferidos son ciclopropanona, ciclobutanona, ciclopentanona, ciclohexanona, y más preferido es ciclohexanona.
El “heterociclo” del “heterociclo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, el cual R16 y R17 opcionalmente forman junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, es un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido por oxo y que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, tetrahidropiranona, tetrahidrofuranona, pirrolidona, piperidona).
El “anillo homocíclico” y “heterociclo” están además opcionalmente condesados con un hidrocarbono aromático (por ejemplo, benceno, naftaleno, bifenilo, binaftilo, etc.).
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El “anillo homocíclico” y “heterociclo” opcionalmente tienen sustituyente(s) en posición(es) sustituible(s), y como tal(es) sustituyente(s), se pueden mencionar los sustituyentes enumerados para el anteriormente mencionado “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”. El número de sustituyentes no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En el compuesto (II), como “anillo homocíclico” del “anillo homocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, el cual R9 y R10 opcionalmente forman junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, se puede mencionar un anillo homocíclico que tiene el doble enlace en el compuesto (II), por ejemplo, un cicloalqueno que tiene 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, etc.) y similares.
En el compuesto (II), como “heterociclo” del “heterociclo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”, el cual R9 y R10 opcionalmente forman junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, se puede mencionar un heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene doble enlace en el compuesto (II) y que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-pirano, 3,4-dihidro-2H-pirano, 2,3-o 2,5-dihidrofurano, 2-o 3pirrolidona, 1,2,3,4-o 1,2,3,6-tetrahidropiridina y similares).
El “anillo homocíclico” y “heterociclo” están además opcionalmente condensados con un hidrocarbono aromático (por ejemplo, benceno, naftaleno, bifenilo, binaftilo, etc.).
El “anillo homocíclico” y “heterociclo” opcionalmente tienen sustituyente(s) en posición(es) sustituible(s), y como tal(es) sustituyente(s), se pueden mencionar los sustituyentes enumerados para el anteriormente mencionado “grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)”. El número de sustituyentes no está particularmente limitado pero es preferiblemente de 1 a 3. Cuando es 2 o más, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En el compuesto (II), el “grupo que retira electrones” para R8, R9, R10 no está particularmente limitado siempre y cuando absorba suficientemente el electrón del doble enlace en el compuesto (II), de manera que se pueda permitir la adición conjugada del reactivo nucleofílico (III) al doble enlace, y, por ejemplo, un grupo nitro, un grupo ciano, -COR11, SO2R12, -COOR13 y –PO(OR14)(OR15)
en donde
R11, R12, R13, R14 y R15 son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyentes. R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes.
Para R8, R9 o R10 es preferible un grupo nitro.
El “carbono asimétrico” de C*, C** o C*** cada uno tiene una configuración absoluta independiente, y no está particularmente limitada. Las configuraciones absolutas de C* y C** en el compuesto de tiourea asimétrico (I) se pueden seleccionar apropiadamente para obtener que el compuesto asimétrico (IV) tenga una configuración deseada.
El compuesto de tiourea asimétrico (I), compuesto (II) y compuesto asimétrico (IV) pueden estar en forma de una sal. Como dicha sal, por ejemplo, se pueden mencionar sales de ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, etc.); sales de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, propionato, metanosulfonato, 4-toluenosulfonato, oxalato, maleato, etc.); sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.); sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.); sales básicas orgánicas (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, etc.) y similares.
R4 y R5 forman ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos y R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno. Las configuraciones absolutas de C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R.
R1 y R2 en el compuesto de urea asimétrico (I) son metilo, etilo o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, preferiblemente metilo o isopropilo.
R3 en el compuesto de urea asimétrico (I) es un grupo fenilo sustituido por grupo(s) haloalquilo, grupo(s) nitro, grupo(s) ciano o –COOR25 en donde R25 es como anteriormente definido, preferiblemente un grupo fenilo sustituido por grupo(s) haloalquilo, incluso más preferiblemente un grupo fenilo sustituido por trifluorometilo.
Puesto que C*** en el compuesto (IV) es un carbono asimétrico, R8 y R9 en el compuesto (II) no pueden ser simultáneamente el mismo grupo.
R8, R9 y R10 en el compuesto (II) son cada uno preferiblemente un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), más preferiblemente R8 y R10 son
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cada uno un átomo de hidrógeno, y R9 es un grupo arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo heteroarilo que opcionalmente tiene sustituyente(s).
En una realización preferible R16 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que opcionalmente tiene sustituyente(s), un átomo de halógeno o un hetero átomo que tiene sustituyente(s), más preferiblemente un átomo de hidrógeno, metilo, átomo de cloro, metoxi o terc-butoxicarbonilamino, y R17 y R18 son cada uno un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, más preferiblemente un grupo alcoxi inferior, incluso más preferiblemente metoxi o etoxi. En otro ambiente preferible, R16 y R17 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo homocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s) (el anillo homocíclico está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático), más preferiblemente 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona.
El compuesto de tiourea asimétrico (I) de la presente invención se puede producir de acuerdo con el Método 1 de Producción mostrado por el siguiente esquema de reacción.
Método 1 de Producción
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en donde cada símbolo es como anteriormente definido.
Así pues, el compuesto de tiourea asimétrico (I) se puede sintetizar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V) [más adelante también es referido como compuesto (V)] con un compuesto de isocianato o compuesto de isotiocianato representado por la fórmula (VI) [más adelante también es referido como isocianatos (VI)] en un disolvente.
En el Método 1 de Producción, el orden de adición del compuesto (V) e isocianatos (VI) está particularmente limitado, y se pueden añadir a un disolvente simultáneamente o sucesivamente.
La cantidad de isocianatos (VI) a usar en el Método 1 de Producción es preferiblemente de 0,5 mol a 5 mol, más preferiblemente de 0,9 mol a 1,5 mol, por 1 mol de compuesto (V).
Como disolvente a usar en el Método 1 de Producción, se puede usar cualquiera siempre y cuando no inhiba la reacción y, por ejemplo, disolventes de halógeno tales como cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, α,α,αtrifluorotolueno y similares; metil-terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etil acetato, isopropil acetato, terc-butil acetato, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares se pueden usar solos o en una mezcla. Cuando se usa un disolvente mezclado, se pueden mezclar a cualquier proporción.
La cantidad de disolvente a usar es generalmente de 1 l a 100 l, más preferiblemente de 10 l a 30 l, por 1 kg de compuesto (V).
La temperatura de reacción en el Método 1 de Producción es generalmente de -78ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC.
Aunque el tiempo de reacción varíe dependiendo del reactivo a usar y la temperatura de reacción, generalmente es de 1 hr a 10 hr.
El compuesto de tiourea asimétrico (I) producido de acuerdo con el Método 1 de Producción se puede aislar y purificar de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto de urea asimétrico (I) se puede aislar vertiendo una mezcla de reacción en agua para dividir la mezcla, y lavando y concentrando la capa orgánica bajo presión reducida; o concentrando la mezcla de reacción. Después del aislamiento, el producto obtenido se purifica, por ejemplo, mediante, pero no se limita a, cromatografía en columna de gel de sílice.
El compuesto (V), el cual es un material de partida en el Método 1 de Producción, se puede producir de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, un método descrito en Tetrahedron, 57, 1.765-1.769 (2001)). Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (Va), el cual es una forma preferible de la presente invención:
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en donde cada símbolo es como anteriormente definido, puede estar producido de acuerdo con un método descrito en Tetrahedron Letters, 41, 8.431-8.434 (2000).
Los isocianatos (VI), los cuales son el otro material de partida en el Método 1 de Producción, se pueden sintetizar a
5 partir de una amina representada por R3-NH2 en donde R3 es como anteriormente definido de acuerdo con un método conocido (por ejemplo, un método descrito en Eur. J. Org. Chem., 3.004-3.014 (2002)), o también se puede usar un producto comercialmente disponible.
Hoy en día, se explica el método de producción del compuesto asimétrico (IV) de la presente invención mediante una reacción de adición conjugada asimétrica (más adelante también es referido simplemente como el método de
10 producción de la presente invención).
El método de producción de la presente invención se muestra mediante el siguiente esquema de reacción:
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en donde cada símbolo es como anteriormente definido, Nu es
Así pues, de acuerdo con el método de producción de la presente invención, por ejemplo, el compuesto asimétrico
15 (IV) es producido añadiendo de manera conjugada reactivo nucleofílico (III) al compuesto (II) en presencia del compuesto de tiourea asimétrico (I) en un disolvente o sin disolvente.
El compuesto asimétrico (IV) producido de acuerdo con el método de producción de la presente invención es ópticamente activo, en donde la pureza óptica no está particularmente limitada. Como exceso de enantiómero medido por análisis quiral por HPLC, generalmente no es menor que 50% e.e., preferiblemente no menor que 90%
20 e.e.
En el método de producción de la presente invención, la adición conjugada quiere decir, en el compuesto (II), una reacción de adición del reactivo nucleofílico (III) a un carbono no unido a NO2 (es decir, β-carbono) de los carbonos del doble enlace conjugado unido al grupo que retira electrones para NO2.
En el método de producción de la presente invención, el orden de adición de los reactivos no está particularmente
25 limitado, y el compuesto de tiourea asimétrico (I), compuesto (II) y reactivo nucleofílico (III) se pueden añadir simultáneamente o sucesivamente.
La cantidad de compuesto de tiourea asimétrico (I) a usar en el método de producción de la presente invención puede ser una cantidad catalítica y es, por ejemplo, preferiblemente de 0,01 mol a 1,00 mol, más preferiblemente de 0,05 mol a 0,20 mol, por 1 mol de compuesto (II). Cuando la cantidad de compuesto de tiourea asimétrico (I) a usar
30 es menor que este intervalo, la reacción tiende a ser lenta y cuando excede este intervalo, el efecto tiende a ser menor que el comparable a su cantidad de uso, lo cual es económicamente desventajoso.
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La cantidad de reactivo nucleofílico (III) a usar en el método de producción de la presente invención es preferiblemente de 1 mol a 10 mol, más preferiblemente de 1,2 mol a 3 mol, por 1 mol de compuesto (II). Cuando la cantidad de reactivo nucleofílico (III) a usar es menor que el intervalo, la reacción tiende a ser incompleta, y cuando excede este intervalo, el efecto tiende a ser menor que el comparable a su cantidad de uso, lo cual es económicamente desventajoso.
El método de producción de la presente invención se puede realizar en un disolvente o sin disolvente. El método de producción realizado sin disolvente es económicamente ventajoso porque el disolvente no es necesario, y es industrialmente ventajoso porque se puede aumentar la eficiencia del volumen.
Cuando se usa un disolvente para el método de producción de la presente invención, el disolvente puede ser cualquiera siempre y cuando no inhiba la reacción y, por ejemplo, disolventes de halógeno tales como cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, α,α,α-trifluorotolueno y similares; metil-terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etil acetato, isopropil acetato, terc-butil acetato, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares se pueden usar solos o en una mezcla. En vista del rendimiento y la estereoselectividad superior, se usa preferiblemente tolueno o cloruro de metileno.
Cuando se usa un disolvente mezclado, se pueden mezclar a cualquier proporción.
La cantidad del disolvente a usar es generalmente de 1 l a 100 l, más preferiblemente de 10 l a 30 l, por 1 kg de compuesto (II).
La temperatura de reacción en el método de producción de la presente invención es generalmente de -78ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC.
Aunque el tiempo de reacción varíe dependiendo del reactivo a usar y la temperatura de reacción, generalmente es de 0,1 hr a 100 hr.
El compuesto asimétrico (IV) producido de acuerdo con el método de producción de la presente invención se puede aislar y purificar de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto asimétrico (IV) se puede aislar vertiendo una mezcla de reacción en agua para dividir la mezcla, y lavando y concentrando la capa orgánica bajo presión reducida; o concentrando la mezcla de reacción. Después del aislamiento, el producto obtenido se purifica, por ejemplo, mediante, pero no se limita a, cromatografía en columna de gel de sílice.
El compuesto de tiourea asimétrico (I) se puede separar fácilmente y recuperar durante el aislamiento y purificación del compuesto asimétrico (IV). Por ejemplo, puesto que la amina básica está presente en el compuesto de tiourea asimétrico (I), el compuesto (I) se puede separar del compuesto asimétrico (IV) durante la extracción al transferir el compuesto (I) en forma de una sal dentro de la capa acuosa mediante el tratamiento de la mezcla con una disolución ácida acuosa (por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, etc.). Después de la neutralización de la disolución acuosa, se extrae con un disolvente orgánico (por ejemplo, etil acetato, tolueno, cloroformo, cloruro de metileno, etc.) para recuperar el compuesto de tiourea asimétrico (I). También se puede separar y recuperar mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
El compuesto de tiourea asimétrico (I) separado y recuperado de esta manera se puede reusar para el método de producción de la presente invención. Así pues, puesto que el compuesto de tiourea asimétrico (I) de la presente invención es no metálico, la degradación de la actividad catalítica como la observada en catalizadores metálicos etc. no se da fácilmente, y el compuesto (I) se puede reusar tantas veces como se desee tras la recuperación, lo cual es económicamente ventajoso.
Como compuesto de tiourea asimétrico (I), el cual es un material de partida en el método de producción de la presente invención, por ejemplo, se puede usar uno producido de acuerdo con el Método 1 de Producción anteriormente mencionado.
El compuesto (II), el cual es un material de partida en el método de producción de la presente invención, se puede producir de acuerdo con un método conocido, tal como la condensación por deshidratación de un compuesto de carbonilo representado por la siguiente fórmula (VII) y un compuesto de metileno activo representado por la siguiente fórmula (VIII):
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en donde cada símbolo es como anteriormente definido.
Como dicha reacción de condensación por deshidratación, se pueden mencionar la reacción Knoevenagel y modificación de este método.
Además, los productos comercialmente disponibles se pueden usar para el trans-β-nitrostireno y similares, los cuales son ejemplos preferibles del compuesto (II).
El reactivo nucleofílico (III), el cual es un material de partida en la presente invención, se puede producir de acuerdo con un método conocido, tal como los métodos descritos en Tetrahedron Letters, 39, 8.013-8.016 (1998), Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 4.029-4.035 (1988) y similares. Además, se pueden usar productos comercialmente disponibles para el dietil malonato y similares, los cuales son ejemplos preferibles del reactivo nucleofílico (III).
El compuesto asimétrico (IV) producido de acuerdo con el método de producción de la presente invención es útil como intermediario para sintetizar aminas, aminoácidos, agentes farmacéuticos, compuestos químicos agrícolas, aditivos alimenticios y similares. Por ejemplo, el etil (R)-3-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-2-etoxicarbonil-4-nitrobutirato, el cual es un ejemplo del compuesto (IV), se puede convertir en (R)-Rolipram (antidepresivo) de acuerdo con un método descrito en Journal of the American Chemical Society, vol. 124, Nº 44, p. 13.097-13.105 (2002).
Ejemplos
La presente invención se explica más específicamente a continuación en referencia a los Ejemplos.
Ejemplo 1A
(R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N,N-dimetilamino)ciclohexil]tiourea
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A una disolución (1,0 ml) de 3,5-bis(trifluorometil)fenilisotiocianato (605 mg, 2,23 mmol) en tetrahidrofurano seco se añadió (R,R)-trans-N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano (317 mg, 2,23 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: cloroformo/metanol/trietilamina=100/5/1) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (597 mg, rendimiento al 65%).
[α]D16 -32,7 (c 0,99, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  10,0 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 4,09 (brs, 1H), 2,54 (brs, 1H),
2,21 (s, 7H), 1,82 (brs, 1H), 1,74 (brs, 1H), 1,63 (brd, J=11,0Hz, 1H), 1,31-1,01 (m, 4H) ppm; 13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  178,6, 142,0, 130,8, 130,5, 130,3, 130,0, 126,5, 124,3, 122,2, 120,9, 120,0, 115,3, 65,0, 55,3, 45,7, 31,6, 24,6, 24,5, 21,0 ppm;
IR (CHCl3)  3.402, 3.200, 2.942, 2.865, 1.528, 1.469, 1.383, 1.278 cm-1; MS (FAB+) 414 (MH+, 100); Análisis elemental
Calculado (para C17H21F6N3S): C, 49,39; H, 5,12; N, 10,16; F, 27,57.
Encontrado: C, 49,36; H, 5,28; N, 10,11; F, 27,71. Ejemplo 1B (R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N,N-dimetilamino)ciclohexil]urea
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A una disolución (0,60 ml) de 3,5-bis(trifluorometil)fenilisocianato (0,26 ml, 1,5 mmol) en benceno seco se añadió (R,R)-trans-N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano (213 mg, 1,5 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH=20/1-7/1) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
[α]D25 -35,3 (c 0,93, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  9,39 (s, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,21 (d, J=5,5Hz, 1H), 3,35 (ddd, J=15,2, 10,5, 4,3Hz, 1H), 2,28 (dt, J=3,1, 10,2Hz, 1H), 2,18 (brs, 1H), 2,15 (s, 6H), 1,85-1,66 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,31-0,96 (m, 4H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  154,9, 142,9, 131,3, 131,1, 130,8, 130,5, 126,9, 124,7, 122,5, 120,4, 117,12, 117,09, 113,4, 113,3, 65,6, 50,9, 39,9, 33,2, 24,9, 24,5, 21,4 ppm; IR (CHCl3)  3.424, 3.332, 2.939, 2.864, 2.792, 1.695, 1.549, 1.473 cm-1; MS (FAB+) 398 (MH+, 100); Análisis elemental Calculado (para C17H21F6N3S): C, 51,38; H, 5,33; N, 10,57; F, 28,69. Encontrado: C, 51,30; H, 5,22; N, 10,58; F, 28,46. Ejemplo 2 (R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(isoindolin-2-il)ciclohexil]tiourea
imagen12
De la misma manera que en el Ejemplo 1A excepto que se usó (R,R)-trans-N-[2-(isoindolin-2-il)ciclohexil]amina en lugar de (R,R)-trans-N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros (rendimiento al 21%).
Punto de ebullición: 154-156ºC (n-hexano/etil acetato).
[α]D17 -18,1 (c 1,01, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  10,00 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,0Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,24 (dd, J=3,4, 5,2Hz, 2H), 7,18 (dd, J=3,2, 5,3Hz, 2H), 4,31 (brs, 1H), 4,04 (d, J=11,6Hz, 2H), 3,99 (d, J=11,9Hz, 2H), 2,87 (dt, J=2,7, 9,8Hz, 1H), 2,18 (brd, J=8,2Hz, 1H), 1,88 (brd, J=11,6Hz, 1H), 1,76 (brd, J=7,9Hz, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,30 (m, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  184,1, 147,0, 144,9, 135,6, 135,3, 131,6, 129,5, 127,5, 127,3, 126,4, 120,8, 65,6, 60,5, 58,3, 29,0, 28,82, 28,77, 28,1 ppm;
IR (CHCl3)  3.402, 2.941, 2.862, 1.539, 1.495, 1.470, 1.382, 1.279, 1.179, 1.140 cm-1;
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MS (FAB+) 488 (MH+, 100);
Análisis elemental Calculado (para C23H23F6N3S): C, 56,67; H, 4,76; N, 8,62; F, 23,38. Encontrado: C, 56,66; H, 4,74; N, 8,46; F, 23,45.
Ejemplo 3 (R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N-isopropil-N-metilamino)ciclohexil]tiourea
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De la misma manera que en el Ejemplo 1A excepto que se usó (R,R)-trans-N-isopropil-N-metil-1,2diaminociclohexano en lugar de (R,R)-trans-N,N-dimetil-1,2-diaminociclohexano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (rendimiento al 64%).
[α]D26 +51,3 (c 0,98, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  10,10 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,08 (brs, 1H), 2,96-2,78 (m, 1H), 2,62 (brs, 1H), 2,37-2,07 (m, 4H), 1,82 (brd, J=10,7Hz, 1H), 1,71 (brd, J=6,7Hz, 1H), 1,61 (brd, J=7,7Hz, 1H), 1,31-1,07 (m, 4H), 0,98 (d, J=6,1Hz, 6H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  179,2, 142,0, 130,7, 130,5, 130,2, 129,9, 126,6, 124,4, 122,2, 121,4, 120,1, 115,6, 63,6, 55,0, 31,8, 31,3, 25,6, 25,0, 24,5, 21,4, 20,1 ppm; IR (CHCl3)  3.402, 2.943, 2.863, 1.496, 1.470, 1.384, 1.279, 1.179, 1.141 cm-1; MS (FAB+) 442 (MH+, 100); HRMS (FAB+) Calculado (para [C19H26F6N3S]+): 442,1752; Encontrado: 442,1743. Ejemplo 4 (R,R)-trans-1-[2-(N,N-dimetilamino)ciclohexil]-3-feniltiourea
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De la misma manera que en el Ejemplo 1A excepto que se usó fenilisotiocianato en lugar de 3,5bis(trifluorometil)fenilisotiocianato, se obtuvo el compuesto del título obtenido como un sólido amorfo incoloro (rendimiento al 95%).
[α]D21 -112 (c 0,98, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  7,38 (t, J=7,8Hz, 2H), 7,30-7,14 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 3,86 (brs, 1H), 2,73 (brs, 1H), 2,33 (dt, J=2,9, 11,1Hz, 1H), 2,24 (s, 6H), 1,93-1,75 (m, 2H), 1,70 (brd, J=13,7Hz, 1Hz), 1,42-1,28 (m, 1H), 1,28-1,11 (m, 2H), 1,10-0,96 (m, 1H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  179,1, 137,4, 128,9, 125,5, 124,3, 66,0, 55,4, 39,4, 32,4, 24,6, 24,2, 21,0 ppm;
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IR (CHCl3)  3.411, 2.939, 2.864, 2.790, 1.529, 1.500 cm-1; MS (FAB+) 278 (MH+, 100); HRMS (FAB+)
Calculado (para [C15H24N3S]+): 278,1691;
Encontrado: 278,1692. Ejemplo 5 1-[(R,R)-2-(N,N-dimetilamino)ciclohexil]-3-(2-metoxifenil)tiourea
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De la misma manera que en el Ejemplo 1A excepto que se usó 2-metoxifenilisotiocianato en lugar de 3,5bis(trifluorometil)fenilisotiocianato, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (rendimiento al 100%).
[α]D19 -116 (c 1,10, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  8,19 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,15-6,92 (m, 2H), 6,89-6,69 (m, 2H), 3,79 (brs, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (d, J=10,7Hz, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,83-1,60 (m, 2H), 1,54 (d, J=13,7Hz, 1H), 1,20 (q, J=13,0Hz, 1H), 1,15-0,97 (m, 2H), 0,96-0,81 (m, 1H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  179,5, 151,5, 126,3, 125,0, 124,1, 120,2, 111,1, 66,3, 55,9, 55,3, 39,5, 32,3, 24,8, 24,3, 21,2 ppm; IR (CHCl3)  3.406, 2.939, 2.863, 1.600, 1.512 cm-1; MS (FAB+) 308 (MH+, 100); HRMS (FAB+) Calculado (para [C16H26N3OS]+): 308,1757; Encontrado: 308,1790. Ejemplo Comparativo 1
(R,R)-trans-N-[2-(N’,N’-dimetilamino)ciclohexil]acetamida De la misma manera que en el Ejemplo 1A excepto que se usó anhídrido acético en lugar de 3,5bis(trifluorometil)fenilisotiocianato, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (rendimiento al 87%).
Ejemplo comparativo 2 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-ciclohexiltiourea De la misma manera que en el Ejemplo 1A excepto que se usó ciclohexilamina en lugar de (R,R)-trans-N,N-dimetil
1,2-diaminociclohexano, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros (rendimiento al 88%). Ejemplo 6A Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato A una disolución (0,40 ml) de trans-β-nitrostireno (29,8 mg, 0,20 mmol) y dietil malonato (0,061 ml, 0,40 mmol) en
tolueno se añadió, como catalizador asimétrico, (R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N,Ndimetilamino)ciclohexil]tiourea (8,2 mg, 0,02 mmol) obtenido en el Ejemplo 1A a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 24 hr, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (disolvente de elución: n-hexano/dietil éter) para dar el compuesto del título como cristales en forma de aguja incoloros (53,3 mg, rendimiento al 86%). El rendimiento y la pureza óptica se muestran en las Tablas 1-3.
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Punto de ebullición: 45-47ºC (n-hexano/dietil éter)
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/etanol=90/10, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: (S)-isómero (pico principal); 11,1 min, (R)-isómero; 13,9 min.
[α]D30 -6,00 (c 1,00, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  7,42-7,10 (m, 5H), 4,93 (dd, J=4,6, 13,1Hz, 1H), 4,86 (dd, J=9,2, 13,1Hz, 1H), 4,33
4,15 (m, 3H), 4,00 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,82 (d, J=9,5Hz, 1H), 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,03 (t, J=7,2Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  167,4, 166,7, 136,2, 128,8, 128,2, 127,9, 77,6, 62,0, 61,8, 54,9, 42,9, 13,9, 13,6 ppm;
IR (CHCl3)  2.989, 2.938, 1.731, 1.557 cm-1; MS (FAB+) 310 (MH+, 100); Análisis elemental
Calculado (para C15H19NO6): C, 58,24; H, 6,19; N, 4,53.
Encontrado: C, 58,43; H, 6,20; N, 4,56. Ejemplo 6B Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato A una disolución (0,40 ml) de trans-β-nitrostireno (29,8 mg, 0,20 mmol) y dietil malonato (0,061 ml, 0,40 mmol) en
tolueno se añadió, como catalizador asimétrico, (R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N,Ndimetilamino)ciclohexil]urea (7,9 mg, 0,02 mmol) obtenida en el Ejemplo 1B a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 24 hr, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (disolvente de elución: n-hexano/etil acetato=5/1) para dar el compuesto del título como cristales en forma de aguja incoloros (53,8 mg, 87%, 91% e.e.). El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 7 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó 0,20 mmol de dietil malonato, se obtuvo el
compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 8 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 7 excepto que se usó cloruro de metileno como disolvente en lugar de
tolueno, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 9 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 7 excepto que se usó acetonitrilo como disolvente en lugar de tolueno, se
obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 10 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 7 excepto que se usó tetrahidrofurano como disolvente en lugar de tolueno,
se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 1.
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Tabla 1
Ejemplo
Disolvente Equivalente reactivo nucleofílico Rendimiento (%) Pureza óptica (% e.e.)
6A
tolueno 2 86 93
6B
tolueno 2 87 91
7
tolueno 1 60 92
8
cloruro de metileno 1 53 90
9
acetonitrilo 1 47 75
10
tetrahidrofurano 1 29 88
Está claro que el uso de 2 equivalentes del reactivo nucleofílico aumentó el rendimiento. Cuando se usaba tolueno o cloruro de metileno, el rendimiento y la selectividad eran superiores al uso de acetonitrilo o tetrahidrofurano. Ejemplo 11
Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó (R,R)-trans-1[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(isoindolin-2-il)ciclohexil]tiourea obtenida en el Ejemplo 2 como catalizador asimétrico, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo 12 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó (R,R)-trans-1
[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N-isopropil-N-metilamino)ciclohexil]tiourea obtenida en el Ejemplo 3. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 13
Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó (R,R)-trans-1[2-(N,N-dimetilamino)ciclohexil]-3-feniltiourea obtenida en el Ejemplo 4 como catalizador asimétrico, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo 14 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó 1-[(R,R)-2
(N,N-dimetilamino)ciclohexil]-3-(2-metoxifenil)tiourea obtenida en el Ejemplo 5 como catalizador asimétrico, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 2. Ejemplo Comparativo 3
Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó trietilamina en lugar del catalizador asimétrico, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento se muestra en la Tabla 2.
Ejemplo Comparativo 4 Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó (R,R)-trans-N-[2-(N’,N’
dimetilamino)ciclohexil]acetamida obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 como catalizador asimétrico, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 2. Ejemplo Comparativo 5
Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usaron 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-ciclohexiltiourea obtenida en el Ejemplo Comparativo 2 y 0,1 equivalente de trietilamina en lugar del catalizador asimétrico, se obtuvo el compuesto del título. El rendimiento se muestra en la Tabla 2.
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Tabla 2
Ejemplo
Catalizador asimétrico Tiempo de reacción (hr) Rendimiento (%) Pureza óptica (% e.e.)
6A
Ejemplo 1A 24 86 93
11
Ejemplo 2 48 29 91
12
Ejemplo 3 48 76 87
13
Ejemplo 4 48 58 80
14
Ejemplo 5 48 40 52
Ejemplo Comparativo 3
TEA 24 17 -
Ejemplo Comparativo 4
Ejemplo Comparativo 1 24 14 35
Ejemplo Comparativo 5
Ejemplo Comparativo 2 +TEA 24 57 -
La introducción de sustituyentes voluminosos en R1 y R2 del compuesto de urea asimétrico (I) tiende a dar como resultado un rendimiento disminuido. Cuando R3 es un fenilo sustituido, el uso de un compuesto en donde el fenilo está sustituido por metoxi, lo cual es un donativo de electrones, tendió a dar como resultado rendimiento y estereoselectividad disminuidos.
Un catalizador que tenía un resto de amina o resto de tiourea solo causó un notable descenso en el rendimiento, y cuando se añadieron simultáneamente un catalizador que tenía un resto de amina solo y un catalizador que tenía resto de tiourea solo, se mejoró el rendimiento pero solamente a un nivel no comparable al Ejemplo 6A y Ejemplo 6B.
Ejemplo 15
Etil (S)-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-etoxicarbonil-4-nitrobutirato
De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 72 hr y se usó trans-2,6dimetoxi-β-nitrostireno en lugar de trans-β-nitrostireno, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 3.
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=95/5, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: (S)-isómero (pico principal); 12,8 min, (R)-isómero; 15,7 min.
[α]D24 -11,4 (c 1,03, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  7,18 (t, J=8,4Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,2Hz, 2H), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,93 (dd, J=12,1, 9,0Hz, 1H), 4,85 (dd, J=12,1, 4,7Hz, 1H), 4,32-4,15 (m, 3H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 1,29 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,0Hz, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  168,4, 167,3, 158,9, 129,6, 112,5, 104,3, 76,6, 61,8, 61,2, 52,8, 52,5, 33,2, 13,9 13,5 ppm;
IR (CHCl3)  3.030, 2.985, 2.842, 1.730, 1.555 cm-1;
MS (EI+) 369 (M+), 249 (MH+, 100);
Análisis elemental
Calculado (para C17H23NO8): C, 55,28; H, 6,28; N, 3,79.
Encontrado: C, 55,31; H, 6,13; N, 3,55.
Ejemplo 16
Etil (S)-2-etoxicarbonil-3-(1-fluorofenil)-4-nitrobutirato
De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 12 hr y se usó trans-4-fluoroβ-nitrostireno en lugar de trans-β-nitrostireno, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 3.
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Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/etanol=90/10, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: (S)-isómero (pico principal); 16,3 min, (R)-isómero; 23,9 min.
[α]D28 -7,20 (c 1,00, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  7,28-7,18 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 2H), 4,91 (dd, J=13,1, 4,6Hz, 1H), 4,83 (dd, J=13,1, 9,5Hz, 1H), 4,30-4,15 (m, 3H), 4,03 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,78 (d, J=9,2Hz, 1H), 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,0Hz, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  167,4, 166,8, 163,6, 161,6, 132,02, 131,99, 129,9, 129,8, 116,0, 115,9, 77,6, 62,2, 61,9, 54,9, 42,2, 13,9, 13,7 ppm; IR (CHCl3)  3.031, 2.987, 1.733, 1.558 cm-1; MS (EI+) 327 (M+), 207 (100); Análisis elemental Calculado (para C15H18FNO6): C, 55,04; H, 5,54; N, 4,28; F, 5,80. Encontrado: C, 55,24; H, 5,46; N, 4,15; F, 5,67. Ejemplo 17
Etil 2-etoxicarbonil-3-(1-naftil)-4-nitrobutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó trans-1-(2-nitrovinil)naftaleno en lugar de trans-βnitrostireno, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 3. La configuración absoluta del compuesto obtenido no fue identificada.
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: isómero (pico principal); 14,6 min, isómero; 16,7 min.
[α]D32 +1,60 (c 1,14, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  8,19, (d, J=8,6Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,52 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 5,06 (dd, J=4,7, 13,3Hz, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 4,07 (d, J=8,6Hz, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J=7,0Hz, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  167,7, 167,0, 134,1, 132,4, 131,1, 129,2, 128,9, 127,0, 126,1, 125,1, 124,3, 122,4, 77,0, 62,0, 61,9, 54,7, 36,7, 13,8, 13,5 ppm; IR (CHCl3)  3.025, 2.987, 1.732, 1.557 cm-1; MS (EI+) 359 (M+), 152 (100); Análisis elemental Calculado (para C19H21NO6): C, 63,50; H, 5,89; N, 3,90. Encontrado: C, 63,58; H, 5,96; N, 3,76. Ejemplo 18
Etil 2-etoxicarbonil-4-nitro-3-(2-tienil)butirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó trans-2-(2nitrovinil)tiofeno en lugar de trans-β-nitrostireno, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 3. La configuración absoluta del compuesto obtenido no fue identificada.
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Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: isómero (pico principal); 12,0 min, isómero; 21,9 min.
[α]D32 +4,28 (c 0,90, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  7,22 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,01-6,85 (m, 2H), 5,01-4,81 (m, 2H), 4,62-4,47 (m, 1H), 4,30
4,16 (m, 2H), 4,12 (q, J=7,1Hz, 2H), 3,87 (d, J=8,2Hz, 1H), 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,15 (t, J=7,2Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  167,3, 166,8, 138,6, 127,0, 126,8, 125,6, 78,0, 62,2, 62,1, 55,5, 38,3, 13,9, 13,7 ppm;
IR (CHCl3)  3.031, 2.988, 1.733, 1.558 cm-1; MS (EI+) 315 (M+), 195 (100); Análisis elemental
Calculado (para C13H17NO6S): C, 49,51; H, 5,43; N, 4,44.
Encontrado: C, 49,67; H, 5,43; N, 4,23. Ejemplo 19 Etil (S)-2-etoxicarbonil-3-(nitrometil)octanoato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó trans-1-nitro-1
hepteno en lugar de trans-β-nitrostireno, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y
la pureza óptica se muestran en la Tabla 3. Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=98/2, índice de flujo: 0,5 ml/min, detección: λ=210 nm, tiempo de retención: (S)-isómero (pico principal); 12,7 min, (R)-isómero; 16,3 min.
[α]D30 -4,87 (c 1,00, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  4,71 (dd,J=13,4, 4,9Hz, 1H), 4,54 (dd, J=13,3, 6,9Hz, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 3,63
(d, J=5,8Hz, 1H), 3,02-2,76 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,53-1,19 (m, 12H), 0,88 (t, J=6,9Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  168,1, 167,9, 76,7, 61,9, 61,7, 52,6, 36,9, 31,4, 29,9, 26,2, 22,3, 14,0, 13,9, 13,8 ppm;
IR (CHCl3)  3.030, 2.960, 2.932, 2.865, 1.730, 1.553 cm-1; MS (FAB+) 304 (MH+, 100); HRMS (FAB+)
Calculado (para [C14H26NO6]+): 304,1760.
Encontrado: 304,1762. Ejemplo 20 Etil (S)-2-etoxicarbonil-5-metil-3-(nitrometil)hexanoato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 48 hr y se usó trans-4-metil-1
nitro-1-penteno en lugar de trans-β-nitrostireno, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El
rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 3. Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=98/2,
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índice de flujo: 0,5 ml/min, detección: λ=210 nm, tiempo de retención: (R)-isómero; 12,1 min, (S)-isómero (pico principal); 16,2 min.
[α]D24 -6,92 (c 1,04, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  4,71 (dd, J=13,3, 5,0Hz, 1H), 4,53 (dd, J=13,3, 6,6Hz, 1H), 4,31-4,14 (m, 4H), 3,62 (d, J=5,5Hz, 1H), 3,07-2,82 (m, 1H), 1,73-1,57 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 8H), 0,95-0,89 (m, 6H) ppm; 13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  168,0, 167,9, 76,8, 61,8, 61,7, 52,6, 38,9, 34,8, 25,0, 22,3, 22,1, 13,93, 13,90 ppm; IR (CHCl3)  3.030, 2.962, 2.873, 1.730, 1.553 cm-1; MS (EI+) 290 (MH+), 160 (100); Análisis elemental Calculado (para C13H23NO6): C, 53,97; H, 8,01; N, 4,84. Encontrado: C, 54,20; H, 7,95; N, 4,85. Tabla 3
Ejemplo
Compuesto (II) Tiempo de reacción (hr) Rendimiento (%) Pureza óptica (% e.e.)
EWG
R8 R10 R9
6A
NO2 H H Ph 24 86 93
15
NO2 H H 2,6-(OMe)2Ph 72 87 93
16
NO2 H H 4-F-Ph 12 87 92
17
NO2 H H 1-naftilo 24 95 921)
18
NO2 H H 2-tienilo 48 74 901)
19
NO2 H H n-pentilo 48 78 81
20
NO2 H H isobutilo 48 88 81
1) configuración absoluta: no identificada
Ejemplo 21
Metil 2-metoxicarbonil-2-metil-4-nitro-3-fenilbutirato
De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se fijó el tiempo de reacción a 36 hr y se usó dimetil metilmalonato en lugar de dietil malonato, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros (rendimiento al 82%, pureza óptica 93% e.e. Punto de ebullición: 130-132ºC (n-hexano/etil acetato). La configuración absoluta del compuesto obtenido no fue identificada.
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: (R)-isómero; 8,9 min, (S)-isómero (pico principal); 13,9 min.
[α]D32 +32,3 (c 1,06, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)  7,39-7,23 (m, 3H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,12-4,95 (m, 2H), 4,18 (dd, J=9,9, 4,4Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  171,4, 170,8, 135,0, 129,0, 128,8, 128,5, 77,5, 56,7, 53,0, 52,8, 48,3, 20,2 ppm; IR (CHCl3)  3.032, 2.955, 1.735, 1.557 cm-1; MS (EI+) 295 (M+), 189 (100); MS (FAB+) 310 (MH+, 100); Análisis elemental Calculado (para C14H17NO6): C, 56,94; H, 5,80; N, 4,74. Encontrado: C, 56,92; H, 5,82; N, 4,64.
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Ejemplo 22
Etil (S)-2-etoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato (sin disolvente)
A una mezcla de trans-β-nitrostireno (149 mg, 1,0 mmol) y dietil malonato (0,304 ml, 2,0 mmol) se añadió, como catalizador asimétrico, (R,R)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[2-(N,N-dimetilamino)ciclohexil]tiourea (20,7 mg, 0,05 mmol), obtenida en el Ejemplo 1A a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 12 hr, se purificó la mezcla de reacción mediante TLC preparativa (disolvente de elución: n-hexano/dietil éter) para dar el compuesto del título como cristales en forma de aguja incoloros (257 mg, rendimiento al 83 %, pureza óptica al 88%).
Ejemplo 23
Metil (R)-2-metoxi-2-metoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato
De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó dimetil metoximalonato en lugar de dietil malonato, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla
4.
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 0,5 ml/min, detección: λ=210 nm, tiempo de retención: (R)-isómero (pico principal); 16,3 min, (S)-isómero; 21,0 min.
[α]D28 -4,69 (c 1,13, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, CDCl3)  7,35-7,18 (m, 5H), 5,24 (dd, J=13,7, 3,4Hz, 2H), 4,84 (dd, J=10,1, 13,7Hz, 1H), 4,28 (dd, J=9,9, 3,5Hz, 1H), 3,83 (S, 3H), 3,58 (S, 3H), 3,46 (S, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  168,0, 167,4, 135,1, 129,4, 128,5, 128,4, 86,0, 76,8, 56,0, 52,9, 52,2, 48,8 ppm;
IR (CHCl3)  3.032, 2.954, 1.742, 1.556 cm-1;
MS (FAB+) 311 (MH+), 104 (100);
Análisis elemental
Calculado (para C14H17NO7): C, 54,02; H, 5,50; N, 4,50.
Encontrado: C, 54,18; H, 5,49; N, 4,43.
Ejemplo 24
Metil (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato
De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó dimetil terc-butoxicarbonilaminomalonato en lugar de dietil malonato, se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 4.
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL AD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 1,0 ml/min, detección: λ=210 nm, tiempo de retención: (R)-isómero (pico principal); 11,5 min, (S)-isómero; 17,5 min.
[α]D24 +27,1 (c 0,94, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, CDCl3)  7,36-7,17 (m, 5H), 5,94 (s, 1H), 5,50 (dd, J=13,1, 2,4Hz, 1H), 4,72 (t, J=12,5Hz, 1H), 4,62 (dd, J=11,9, 2,8Hz, 1H), 4,34-4,21 (m, 2H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,2Hz, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  166,4, 166,3, 154,8, 134,1, 129,0, 128,7, 128,7, 81,2, 77,0, 67,5, 63,4, 62,7, 48,2, 28,1, 13,8, 13,7 ppm;
IR (CHCl3)  3.396, 3.027, 2.985, 1.743, 1.715, 1.555, 1.485 cm-1;
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MS (FAB+) 425 (MH+), 325 (100);
HRMS (FAB+) Calculado (para [C20H29N2O8]+): 424,1846; Encontrado: 425,1932.
Ejemplo 25 Metil (R)-2-cloro-2-metoxicarbonil-4-nitro-3-fenilbutirato De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó dimetil cloromalonato en lugar de dietil malonato, se
obtuvo el compuesto del título como cristales en forma de aguja incoloros. El rendimiento y la pureza óptica se
muestran en la Tabla 4. Punto de ebullición: 175-177ºC (n-hexano/etil acetato). Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 0,5 ml/min, detección: λ=210 nm, tiempo de retención: (R)-isómero (pico principal); 18,6 min, (S)-isómero; 23,3 min.
[α]D20 -6,16 (c 0,85, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, CDCl3)  7,42-7,25 (m, 3H), 5,21 (dd, J=13,4, 3,3Hz, 1H), 5,00 (dd, J=13,4, 10,4Hz, 1H), 4,63 (dd, J=10,5, 3,2Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (s, 3H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  165,7, 164,5, 133,3, 129,4, 129,0, 128,6, 76,6, 72,3, 54,6, 54,3, 48,2 ppm;
IR (CHCl3)  3.029, 2.957, 1.750, 1.560 cm-1;
MS (FAB+) 316 (MH+), 154 (100);
Análisis elemental
Calculado (para C13H14ClNO6): C, 49,46; H, 4,47; N, 4,44.
Encontrado: C, 49,46; H, 4,44; N, 4,41.
Ejemplo 26
Metil 2-(2’-nitro-1’-feniletil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato
De la misma manera que en el Ejemplo 6A excepto que se usó metil 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato en lugar de dietil malonato, se obtuvo el compuesto del título (mezcla de diastereómero)(90% d.e., pureza óptica del diastereómero principal: 90% e.e., rendimiento al 97%). La mezcla de diastereómero obtenida se recristalizó a partir de n-hexano/etil acetato para dar el diastereómero principal del compuesto del título como cristales en lámina incoloros. El rendimiento y la pureza óptica se muestran en la Tabla 4. Punto de ebullición: 101-103ºC (n-hexano/etil acetato). La configuración absoluta del compuesto obtenido no fue identificada.
Condiciones del análisis por HPLC: columna: CHIRALCEL OD (fabricada por DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), fase móvil: n-hexano/2-propanol=90/10, índice de flujo: 0,5 ml/min, detección: λ=254 nm, tiempo de retención: isómero (pico principal); 27,9 min, isómero; 46,7 min.
[α]D20 +51,0 (c 0,75, CHCl3);
1H-NMR (500MHz, CHCl3)  8,03 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,5Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 6H), 7,19 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,15 (dd, J=13,5, 3,5Hz, 1H), 5,05 (dd, J=13,5, 10,5Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,5, 3,5Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H) ppm;
13C-NMR (126MHz, DMSO-d6)  194,3, 170,3¸ 142,5, 135,9, 134,1, 131,6, 129,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128,3, 127,1, 77,8, 59,7, 52,7, 47,1, 30,7, 25,5 ppm;
IR (CHCl3)  3.031, 2.954, 1.736, 1.687, 1.601 cm-1;
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MS (FAB+) 354 (MH+), 189 (100);
Análisis elemental Calculado (para C20H19ClNO5): C, 67,98; H, 5,42; N, 3,96. Encontrado: C, 67,79; H, 5,43; N, 3,95.
Tabla 4
Ejemplo
Reactivo nucleofílico (III) Rendimiento (%) Pureza óptica (% e.e.)
R16
23
OMe 89 94
24
NHCO2t-Bu 81 92
25
Cl 100 991)
26
972) 903)4)
1) después de recristalización 2) mezcla de diastereómero (90% d.e.) 3) diastereómero principal 4) configuración absoluta: no identificada
10 Aplicación Industrial
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un novedoso compuesto de urea asimétrico (I), el cual es un catalizador asimétrico no metálico que permite una reacción de adición conjugada asimétrica en un alto rendimiento y con alta estereoselectividad, y usando este compuesto para una reacción de adición conjugada asimétrica, se proporciona un método de producción ventajoso de un compuesto asimétrico [compuesto asimétrico (IV)].
15 Puesto que el compuesto de urea asimétrico (I) de la presente invención es no metálico y no requiere tratamientos de líquido sobrante metálico y similar, es un catalizador respetuoso con el medioambiente. Además, puesto que es no metálico, el compuesto se puede recuperar y reusar fácilmente.
Puesto que el método de producción de la presente invención es aplicable a reactivos nucleofílicos voluminosos tales como carbono terciario y similar, el método permite un amplio intervalo de aplicación.
20 Además, puesto que las condiciones de reacción son moderadas y el método también se puede realizar sin disolvente, es un método altamente práctico.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    imagen1
    en donde
    5
    X es un átomo de azufre;
    10
    C* y C** son cada uno independientemente un carbono asimétrico, y las configuraciones absolutasde C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R; R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es metilo, etilo, o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de carbono al que están unidos; R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre grupo(s) haloalquilo C112, grupo(s) nitro, grupo(s) ciano y –COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C1-12; R4 y R5 forman un ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos;
    15
    y R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.
  2. 2.
    Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (IV):
    imagen2
    o una sal del mismo,
    o una sal del mismo, en presencia de un compuesto o una sal del mismo de la reivindicación 1 en donde C*** es un carbono asimétrico;
    imagen3
    25 R8, R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es
    (1)
    un átomo de hidrógeno,
    (2)
    un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (3) un grupo arilo C6-20-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),30 (4) un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (5) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),
    35 (6) un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
    azufre, que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre a) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), b) un grupo arilo C6-20 -alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), c) un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s), y
    24
    d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s), o
    5 (7) un grupo que retira electrones, o R9 y R10 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,
    (1)
    un anillo homocíclico C3-7 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
    (2)
    un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y que opcionalmente tiene sustituyente(s), siempre que R8 y R9 no sean los mismos grupos;
    R16
    es
    (1) un átomo de hidrógeno,
    (2) un átomo de halógeno,15 (3) un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de
    azufre, que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre a) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), b) un grupo arilo C6-20-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), c) un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s), d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros
    que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),
    e) –COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12, 25 f) –COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y g) –SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12,
    (4)
    un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (5)
    un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s); y R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12, un grupo alcoxi C1-12, un grupo mono-alquilamino C1-12 o un grupo di-alquilamino C1-12; o R16 y R17 opcionalmente forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,
    (1)
    un anillo homocíclico C3-7 sustituido por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y opcionalmente tiene sustituyente(s), o
    (2)
    un heterociclo de 5 a 10 miembros sustituidos por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un
    35 hidrocarbono aromático y contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y opcionalmente tiene sustituyente(s).
  3. 3. El método de la reivindicación 2, en donde
    R16
    es
    (1)
    un átomo de hidrógeno,
    (2)
    un átomo de halógeno,
    (3)
    un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
    (4)
    un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s); y
    R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12, un grupo45 alcoxi C1-12, un grupo mono-alquilamino C1-12 o un grupo di-alquilamino C1-12.
  4. 4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en donde R8 y R10 son cada uno un átomo de hidrógeno, y R9 es
    (1)
    un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (2)
    un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
    (3)
    un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s).
    55 5. El método de la reivindicación 2, en donde
    R16
    es
    (1)
    un átomo de hidrógeno,
    (2)
    un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (3)
    un átomo de halógeno, o
    (4)
    un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre
    (a)
    un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (b)
    un grupo arilo C6-20-grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    25
    (c)
    un grupo arilo C6-20 que opcionalmente tiene sustituyente(s),
    (d)
    un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado
    5 del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),
    (e)
    –COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12,
    (f)
    –COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y
    (g)
    –SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12, y
    R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-12 o un grupo alcoxi C1-12.
    10 6. El método de la reivindicación 5, en donde R16 es un átomo de hidrógeno, metilo, un átomo de cloro, metoxi
    o terc-butoxicarbonilamino, y R17 y R18 son cada uno metoxi o etoxi.
  5. 7. El método de la reivindicación 2, en donde R16 y R17 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo homocíclico C3-7 sustituido por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y opcionalmente tiene sustituyente(s).
    15 8. El método de la reivindicación 7, en donde el anillo homocíclico es 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona.
  6. 9.
    El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, el cual se realiza en al menos un disolvente seleccionado entre tolueno y cloruro de metileno.
  7. 10.
    El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, el cual se realiza sin disolvente.
    26
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