JP4384635B2 - 不斉尿素化合物およびこれを触媒として用いる不斉共役付加反応による不斉化合物の製造方法 - Google Patents

不斉尿素化合物およびこれを触媒として用いる不斉共役付加反応による不斉化合物の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、不斉合成用触媒として有用な新規な不斉尿素化合物に関する。さらに本発明は、当該不斉尿素化合物を触媒として用いる不斉共役付加反応を行うことを特徴とする、不斉化合物の製造方法に関する。
ニトロオレフィン化合物やα，β−不飽和カルボニル化合物等の電子不足オレフィンへの不斉共役付加反応によって得られる不斉化合物は、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の有用な合成中間体であり（例えば、Journal of the American Chemical Society，２００２年，第１２４巻，第４４号，ｐ．１３０９７−１３１０５参照）、これまで種々の製造方法が報告されている。
しかしながら、その多くは化学量論量の不斉試薬を必要とするものであり（Journal of
the American Chemical Society，２００２年，第１２４巻，第３９号，ｐ．１１６８９−１１６９８参照）、また触媒的不斉共役付加反応においても、そのほとんどは厳格な反応条件が要求されたり、金属触媒を用いているものであり（Tetrahedron，２００２年，第５８巻，第２９号，ｐ．５７７３−５７７８およびSynlett，２００１年，特別号，ｐ．８７９−８８７参照）、コスト的にも操作的にも不効率であり、また環境上においても問題となるものであった。
金属触媒を用いない触媒的不斉共役付加反応として、Ｌ−プロリンを触媒とするニトロオレフィン化合物のマイケル反応が報告されているが（Synlett，２００２年，第１巻，ｐ．２６−２８参照）、その立体選択性は低く満足できるものではなかった。
さらに、マグネシウム塩と不斉配位子からなる不斉触媒を用いるニトロオレフィン化合物へのマイケル反応が報告されている（Journal of the American Chemical Society，１９９９年，第１２１巻，第４３号，ｐ．１０２１５−１０２１６参照）。この方法においては、高い立体選択性を達成しているが、三級炭素等の嵩高い求核試薬には適用できないなどの制約があるものであった。
すなわち本発明は、従来の不斉共役付加反応にみられる上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、高収率かつ高立体選択的な不斉共役付加反応を達成し得る非金属の不斉触媒を提供し、さらに当該不斉触媒を用いた不斉共役付加反応を開発することにより、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の合成中間体として有用な不斉化合物の従来より有利な製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決するため、共役付加反応の非金属不斉触媒として、電子不足オレフィンを活性化する酸性部位と求核試薬を活性化する塩基性部位とが光学活性な足場に同時に結合する化合物に着目し、鋭意研究を行った。その結果、新規な不斉尿素化合
物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）：
Figure 0004384635
〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｃ＊およびＣ＊＊はそれぞれ独立して不斉炭素を示し；Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよく；Ｒ３は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。〕で表される化合物〔以下、不斉尿素化合物（Ｉ）ともいう。〕またはその塩。
（２）Ｘが硫黄原子である、上記（１）記載の不斉尿素化合物（Ｉ）またはその塩。
（３）Ｒ４およびＲ５が、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、上記（１）または（２）記載の不斉尿素化合物（Ｉ）またはその塩。
（４）Ｒ４およびＲ５が、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロヘキサンを形成し、かつＲ６およびＲ７が水素原子である、上記（３）記載の不斉尿素化合物（Ｉ）またはその塩。
（５）Ｃ＊およびＣ＊＊の絶対立体配置が、共にＳ配置であるか、または共にＲ配置である、上記（４）記載の不斉尿素化合物（Ｉ）またはその塩。
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の不斉尿素化合物（Ｉ）またはその塩の存在下、一般式（II）：
Figure 0004384635
〔式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロ原子または電子吸引基を示すか、あるいはＲ９およびＲ１０は、Ｒ９とＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく（但し、Ｒ８とＲ９が同じ基を示す場合はない。）；ＥＷＧはニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１３および−ＰＯ（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）から選ばれる電子吸引基を示す。但し、Ｒ１１とＲ８またはＲ１１とＲ１０は、それぞれと結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい電子吸引基を含む同素環を形成してもよい。〕で表される化合物〔以下、化合物（II）ともいう。〕またはその塩に、一般式（III）：Ｈ−Ｎｕ（III）〔式中、Ｎｕは−ＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）、−ＯＲ１９、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（ＮＯ２）Ｒ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するヘテロ原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ１６とＲ１７は、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環（当該同素環および複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよく；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ２１とＲ２２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。）またはアジド基を示す。〕で表される求核試薬〔以下、求核試薬（III）ともいう。〕を共役付加させることを特徴とする、一般式（IV）：
Figure 0004384635
（式中、Ｃ＊＊＊は不斉炭素を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、不斉化合物（IV）ともいう。〕またはその塩の製造方法。
（７）Ｎｕが、−ＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）、−ＯＲ１９、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（ＮＯ２）Ｒ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ２１とＲ２２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。）またはアジド基である、上記（６）記載の製造方法。
（８）ＥＷＧで示される電子吸引基がニトロ基である、上記（６）または（７）記載の製
造方法。
（９）Ｒ８およびＲ１０が水素原子であり、かつＲ９が置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（６）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）求核試薬（III）がＨＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）（ここで、各記号は前記と同義を示す。）で表される、上記（６）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。（１１）Ｒ１６が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子または置換基を有するヘテロ原子であり、かつＲ１７およびＲ１８が同一または異なる低級アルコキシ基である、上記（１０）記載の製造方法。
（１２）Ｒ１６が水素原子、メチル、塩素原子、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、かつＲ１７およびＲ１８がメトキシまたはエトキシである、上記（１１）記載の製造方法。
（１３）Ｒ１６およびＲ１７が、Ｒ１６とＲ１７がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環（当該同素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成する、上記（１０）記載の製造方法。
（１４）同素環が、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンである、上記（１３）記載の製造方法。
（１５）トルエンおよび塩化メチレンから選ばれる少なくとも一種の溶媒中で行うことを特徴とする、上記（６）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）無溶媒で行うことを特徴とする、上記（６）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
［発明の詳細な説明］
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
Ｒ１６に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
Ｒ１７およびＲ１８に示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜１２の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ１７およびＲ１８に示される「低級アルコキシ基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
Ｒ１７およびＲ１８に示される「モノ−低級アルキルアミノ基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるモノ−アルキルアミノ基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチルアミノ、Ｎ−ネオペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−ノニルアミノ、Ｎ−デ
シルアミノ、Ｎ−ウンデシルアミノ、Ｎ−ドデシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ１７およびＲ１８に示される「ジ−低級アルキルアミノ基」としては、アルキル部分が上記で定義された、同一または異なる「低級アルキル基」であるジ−アルキルアミノ基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４に示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」と同じアルキル基が挙げられる。
当該低級アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ２５（ここで、Ｒ２５は上記で定義したものと同じ低級アルキル基を示す）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４に示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜２０のアリール基、例えばフェニル、１−または２−ナフチル、ビフェニル、ビナフチル等が挙げられる。
当該アリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルキル基（上記で定義したものと同じものが例示される）、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロアルキル基（ハロゲン原子が１個または２個以上置換した低級アルキル基、例えばトリフルオロメチル等）、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ２５（ここで、Ｒ２５は上記と同義を示す）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３に示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ２５（ここで、Ｒ２５は上記と同義を示す）等が好ましく、ハロアルキル基等がより好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４に示される「置換基
を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」の任意の位置に上記で定義された「アリール基」が置換して形成されるアラルキル基、例えばベンジル、１−または２−フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、ベンゾヒドリル、トリチル等が挙げられる。
当該アラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４に示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の芳香性を有する複素環基、及びその縮合ヘテロ環基等が挙げられる。例えば２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１、３、４又は５−イル、１，２，３−トリアゾール−１、２又は４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１又は５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２又は５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３に示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ２５（ここで、Ｒ２５は上記と同義を示す）等が好ましい。
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に示される「置換基を有していてもよいヘテロ原子」の「ヘテロ原子」としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
当該ヘテロ原子が有していてもよい置換基としては、例えば上記で定義された「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」等が挙げられる。
Ｒ１６に示される「置換基を有するヘテロ原子」の「ヘテロ原子」としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
当該ヘテロ原子が有する置換基としては、例えば上記で定義された「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、−ＣＯＯＲ２６、−ＣＯＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２８（ここで、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は同一または異なって、それぞれ独立して上記で定義したものと同じ低級アルキル基を示す。）等が挙げられる。
Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していても
よい脂肪族複素環」の「脂肪族複素環」としては、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜１０員の脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合してもよく、そのような芳香族炭化水素としては、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等が挙げられる。
当該脂肪族複素環は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２１とＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい脂肪族複素環」としては、上記と同様のものが挙げられる。
Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば不斉尿素化合物（Ｉ）のＣ＊およびＣ＊＊で示される不斉炭素を含む、炭素数３〜７個のシクロアルカン（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）または炭素数４〜７個のシクロアルケン（例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等）等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサン等が挙げられる。
Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば不斉尿素化合物（Ｉ）のＣ＊およびＣ＊＊で示される不斉炭素を含み、かつ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１６とＲ１７がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えばオキソで置換された、炭素数３〜７個のシクロアルカノン（例えばシクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン等）または炭素数４〜７個のシクロアルケノン（例えばシクロブテノン、シクロペンテノン、シクロヘキセノン、シクロヘプテノン等）等が挙げられ、好ましくはシクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサノン等が挙げられる。
Ｒ１６とＲ１７がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えばオキソで置換され、かつ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロピラノン、テトラヒドロフラノン、ピロリドン、ピペリドン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
化合物（II）において、Ｒ９とＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成される「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、化合物（II）の二重結合を含む、炭素数３〜７個のシクロアルケン（例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等）等が挙げられる。
化合物（II）において、Ｒ９とＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、化合物（II）の二重結合を含み、かつ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えば５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２，３−または２，５−ジヒドロフラン、２−または３−ピロリン、１，２，３，４−または１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
化合物（II）において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＥＷＧに示される「電子吸引基」としては、化合物（II）の二重結合に求核試薬（III）が共役付加できるように当該二重結合の電子を充分に吸引するものであれば特に限定はなく、例えばニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１３および−ＰＯ（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）（ここで、各記号は前記と同義を示す。）等が挙げられ、これらは同一または異なっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０において好ましくはニトロ基であり、ＥＷＧにおいて好ましくはニトロ基または−ＣＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同義を示す。）であり、より好ましくはニトロ基である。
化合物（II）において、ＥＷＧに示される「電子吸引基」が−ＣＯＲ１１（ここで、記号は前記と同義を示す。）であるとき、Ｒ１１とＲ８またはＲ１１とＲ１０は、それぞれと結合する炭素原子と一緒になって、「置換基を有していてもよい電子吸引基を含む同素環」を形成してもよい。
Ｒ１１とＲ８がそれぞれと結合する炭素原子と一緒になって形成されてもよい「置換基を有していてもよい電子吸引基を含む同素環」の「電子吸引基を含む同素環」としては、電子吸引基としてカルボニルを含み、かつ化合物（II）の二重結合を含んでもよい、炭素数４〜７個のシクロアルケノン（例えばシクロブテノン、２−シクロペンテン−１−オン、２−シクロヘキセン−１−オン、２−シクロヘプテン−１−オン等が挙げられる。
Ｒ１１とＲ１０がそれぞれと結合する炭素原子と一緒になって形成されてもよい「置換基を有していてもよい電子吸引基を含む同素環」の「電子吸引基を含む同素環」としては、電子吸引基としてカルボニルを含む炭素数４〜７個のシクロアルカノン（例えばシクロブタノン、２−シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン等が挙げられる。
当該「電子吸引基を含む同素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「電子吸引基を含む同素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置
換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｃ＊、Ｃ＊＊およびＣ＊＊＊に示される「不斉炭素」は、それぞれ独立の絶対立体配置を持ち、特に限定されない。不斉尿素化合物（Ｉ）中のＣ＊およびＣ＊＊の絶対配置は、所望の立体配置を有する不斉化合物（IV）を得るために、適宜選択すればよい。
不斉尿素化合物（Ｉ）、化合物（II）および不斉化合物（IV）は、塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＸは、好ましくは硫黄原子である。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ４およびＲ５は、好ましくはＲ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成する置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環であり；より好ましくはＲ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成する置換基を有していてもよい同素環であり；より好ましくはＲ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンであり、さらに好ましくはＲ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロヘキサンである。
Ｒ４およびＲ５が、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロヘキサンであるとき、Ｒ６およびＲ７は水素原子が好ましく、さらにこのとき、Ｃ＊およびＣ＊＊の絶対立体配置が共にＳ配置であるか、または共にＲ配置であるのが好ましい。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ１およびＲ２は、好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキル基またはＲ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換基を有していてもよく、芳香族炭化水素と縮合していてもよい脂肪族複素環であり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはＲ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって形成するイソインドリンであり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピルである。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ３は、好ましくは置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくはハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基または−ＣＯＯＲ２５（ここで、Ｒ２５は上記と同義を示す）で置換されたフェニル基であり、より好ましくはハロアルキル基で置換されたフェニル基であり、さらに好ましくはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基である。
化合物（II）のＥＷＧに示される電子吸引基は、好ましくはニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１３または−ＰＯ（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）（ここで、各記号は前記と同義を示す。）であり、より好ましくはニトロ基である。
化合物（IV）のＣ＊＊＊は不斉炭素であるため、化合物（II）において、Ｒ８とＲ９が同じ基を示す場合はない。
化合物（II）のＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、より好ましくはＲ８およびＲ１０が水素原子であり、かつＲ９が置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。
求核試薬（III）において好ましくは、ＨＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）、ＨＯＲ１９、ＨＳＲ２０、ＨＮＲ２１Ｒ２２またはＨＣ（ＮＯ２）Ｒ２３Ｒ２４（ここで、
各記号は前記と同義を示す。）であり、より好ましくはＨＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である。
求核試薬（III）がＨＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）（ここで、各記号は前記と同義を示す。）であるときの好ましい態様としては、Ｒ１６が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子または置換基を有するヘテロ原子であり、より好ましくは水素原子、メチル、塩素原子、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、Ｒ１７およびＲ１８が低級アルキル基、低級アルコキシ基、より好ましくは低級アルコキシ基、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシである。他の好ましい態様としては、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換基を有していてもよい同素環（当該同素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）であり、より好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンである。
本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は、下記反応スキームによって示される製法１によって製造することができる。
Figure 0004384635
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、不斉尿素化合物（Ｉ）は、例えば溶媒中、一般式（Ｖ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ）ともいう。〕と一般式（VI）で表されるイソシアネート化合物またはイソチオシアネート化合物〔以下、イソシアネート類（VI）ともいう。〕を反応させることによって合成することができる。
製法１において、化合物（Ｖ）およびイソシアネート類（VI）の添加順序に特に限定はなく、溶媒中に同時または順次添加すればよい。
製法１に使用されるイソシアネート類（VI）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５モル〜５モルが好ましく、０．９モル〜１．５モルがより好ましい。
製法１に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜３０Ｌである。
製法１の反応温度は、通常は−７８℃〜１００℃であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜１０時間である。
製法１で製造される不斉尿素化合物（Ｉ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮する、または反応液
を濃縮することによって、不斉尿素化合物（Ｉ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
製法１の原料である化合物（Ｖ）は、公知の方法（例えば、Tetrahedron, 57,1765-1769(2001)に記載の方法）で製造することができる。例えば、本発明の好適な態様である、一般式（Ｖａ）：
Figure 0004384635
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物は、Tetrahedron Letters, 41,
8431-8434(2000)に記載の方法にて製造することができる。
製法１の他の原料であるイソシアネート類（VI）は、公知の方法（例えば、Eur. J. Org. Chem., 3004-3014(2002)に記載の方法）により、Ｒ３−ＮＨ２（ここで、Ｒ３は前記と同義を示す）で表されるアミンより合成することができ、また市販品を用いることもできる。
次に、本発明の不斉共役付加反応による不斉化合物（IV）の製造方法（以下、単に本発明の製造方法とも呼ぶ。）について説明する。
本発明の製造方法は、下記反応スキームに示される。
Figure 0004384635
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、本発明の製造方法は、例えば、溶媒中または無溶媒において、不斉尿素化合物（Ｉ）の存在下、化合物（II）に求核試薬（III）を共役付加させ、不斉化合物（IV）を製造する方法である。
本発明の製造方法において製造される不斉化合物（IV）は光学活性であり、その光学純度は特に限定はないが、ＨＰＬＣキラル分析によって測定されるエナンチオマー過剰率として、通常５０％ｅ．ｅ．以上であり、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上である。
本発明の製造方法において共役付加とは、化合物（II）において、ＥＷＧで表される電子吸引基に共役結合している二重結合の炭素のうち、ＥＷＧに結合していない炭素、つまりβ位の炭素に求核試薬（III）が付加する反応をいう。
本発明の製造方法において試薬の添加の順序は特に限定はなく、不斉尿素化合物（Ｉ）、化合物（II）および求核試薬（III）をそれぞれ同時または順次添加すればよい。
本発明の製造方法に使用される不斉尿素化合物（Ｉ）の使用量は、化合物（II）１モルに対して触媒量でよく、例えば０．０１モル〜１．００モルが好ましく、０．０５モル〜０．２０モルがより好ましい。不斉尿素化合物（Ｉ）の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向がある。
本発明の製造方法に使用される求核試薬（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対して１モル〜１０モルが好ましく、１．２モル〜３モルがより好ましい。求核試薬（III）の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなる傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向がある。
本発明の製造方法においては、溶媒中で行うことができるが、無溶媒で行うこともできる。無溶媒で行った場合は、溶媒が不要であるため経済的に有利であり、また容積効率も高くすることができるので、工業的に有利である。
本発明の製造方法に溶媒を使用する場合は、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができるが、収率および立体選択性が良好なことからトルエンまたは塩化メチレンを使用するのが好ましい。
混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（II）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜３０Ｌである。
本発明の製造方法の反応温度は、通常は−７８℃〜１００℃であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．１時間〜１００時間である。
本発明の製造方法で製造される不斉化合物（IV）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮する、または反応液を濃縮することによって、不斉化合物（IV）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
不斉化合物（IV）を単離、精製する際に、不斉尿素化合物（Ｉ）を容易に分離回収することができる。例えば、不斉尿素化合物（Ｉ）には、塩基性のアミンが存在するため、抽出操作において、酸性水溶液（例えば、塩酸、硝酸、硫酸等）で処理することによって、水層に塩として移行させることにより不斉化合物（IV）と分離することができる。当該水溶液を中和した後、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等）で抽出することにより、不斉尿素化合物（Ｉ）を分離回収することができる。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて分離回収してもよい。
このようにして分離回収された不斉尿素化合物（Ｉ）は、本発明の製造方法に再利用することができる。すなわち、本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は非金属であるため、金属触媒等にみられる触媒活性の劣化が起こりにくく、回収することによって何回でも再利用することができ、経済的に有利である。
本発明の製造方法の原料である不斉尿素化合物（Ｉ）は、例えば上記製法１により製造したものを用いることができる。
本発明の製造方法の原料である化合物（II）は、公知の方法例えば、下記一般式（VII）で表されるカルボニル化合物と下記一般式（VIII）で表される活性メチレン化合物の脱水縮合によって製造することができる。
Figure 0004384635
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
このような脱水縮合反応として、アルドール縮合、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応、Ｐｅｒｋｉｎ反応等およびこれらの改変法が挙げられる。
また、化合物（II）の好適な例であるｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン等入手可能なものは、市販品を用いてもよい。
本発明の原料である求核試薬（III）は、公知の方法例えば、Tetrahedron Letters, 39, 8013-8016(1998)、Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 4029-4035(1988)等に記載の方法によって製造することができる。また、求核試薬（III）の好適な例であるマロン酸ジエチル等の入手可能なものは、市販品を用いてもよい。
本発明の製造方法によって製造される不斉化合物（IV）は、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の有用な合成中間体である。例えば、化合物（IV）の一例である（Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ酪酸エチルは、Journal of the American Chemical Society，２００２年，第１２４巻，第４４号，ｐ．１３０９７−１３１０５記載の方法により、抗うつ薬である（Ｒ）−ロリプラムに誘導することができる。
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１Ａ
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素
Figure 0004384635
アルゴン雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート
(６０５ｍｇ，２．２３ ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン溶液 (１．０ ｍｌ) に（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３１７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／５／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスの固体（５９７ｍｇ，収率６５ ％）として得た。
［α］Ｄ １６ −３２．７ (ｃ０．９９， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ１０．０ (ｓ，１Ｈ)， ８．２１ (ｓ，１Ｈ)， ８．１７ (ｓ，２Ｈ)， ７．６６(ｓ，１Ｈ)， ４．０９ (ｂｒｓ，１Ｈ)， ２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）， ２．２１（ｓ，７Ｈ）， １．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）， １．６３ （ｂｒｄ，Ｊ＝ １１．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．３１−１．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７８．６， １４２．０，１３０．８， １３０．５， １３０．３， １３０．０， １２６．５， １２４．３， １２２．２， １２０．９， １２０．０， １１５．３， ６５．０， ５５．３， ４５．７， ３１．６， ２４．６， ２４．５， ２１．０ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ν ３４０２， ３２００， ２９４２， ２８６５， １５２８， １４６９， １３８３， １２７８ ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ＋） ４１４ （ＭＨ＋， １００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｓ）： Ｃ， ４９．３９； Ｈ， ５．１２； Ｎ， １０．１６； Ｆ， ２７．５７．分析値： Ｃ， ４９．３６； Ｈ， ５．２８； Ｎ， １０．１１； Ｆ， ２７．７１．
実施例１Ｂ
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］尿素
Figure 0004384635
アルゴン雰囲気下、３，５-ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．２６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン溶液（０．６０ｍｌ）に（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１−７／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスの固体として得た。
［α］Ｄ ２５ -３５．３ (ｃ０．９３， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２
(ｓ， ２Ｈ)， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．２， １０．５， ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ＝３．１， １０．２Ｈｚ, １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．８５−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−０．９６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５４．９， １４２．９，１３１．３， １３１．１， １３０．８， １３０．５， １２６．９， １２４．７， １２２
．５， １２０．４， １１７．１２， １１７．０９， １１３．４， １１３．３， ６５．６， ５０．９， ３９．９， ３３．２， ２４．９， ２４．５， ２１．４ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ν ３４２４， ３３３２， ２９３９， ２８６４， ２７９２， １６９５， １５４９， １４７３ ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ＋） ３９８ （ＭＨ＋， １００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ）： Ｃ， ５１．３８； Ｈ， ５．３３； Ｎ， １０．５７； Ｆ， ２８．６９． 分析値： Ｃ， ５１．３０； Ｈ， ５．２２； Ｎ， １０．５８； Ｆ， ２８．４６．
実施例２
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（イソインドリン−２−イル）シクロヘキシル］チオ尿素
Figure 0004384635
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（イソインドリン−２−イル）シクロヘキシル］アミンを使用したこと以外は実施例１Ａと同様に行い、表題化合物を無色結晶（収率２１％）として得た。融点１５４−１５６℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。
［α］Ｄ １７ −１８．１ (ｃ １．０１， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０．００(ｓ，１Ｈ)， ８．３０(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)， ８．１５(ｓ，２Ｈ)， ７．６７(ｓ，１Ｈ)， ７．２４(ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．２ Ｈｚ，２Ｈ)， ７．１８(ｄｄ，Ｊ＝ ３．２，５．３ Ｈｚ，２Ｈ)，４．３１ (ｂｒｓ，１Ｈ)， ４．０４(ｄ，Ｊ＝ １１．６Ｈｚ，２Ｈ)， ３．９９(ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ)，２．８７(ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ)， ２．１８(ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)， １．８８(ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ)，
１．７６(ｂｒｄ，Ｊ＝ ７．９Ｈｚ，１Ｈ)， １．６５(ｍ，１Ｈ)， １．４４(ｍ，１Ｈ)， １．３０(ｍ，３Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １８４．１， １４７．０，１４４．９， １３５．６， １３５．３， １３１．６， １２９．５， １２７．５， １２７．３， １２６．４， １２０．８， ６５．６， ６０．５， ５８．３， ２９．０， ２８．８２， ２８．７７， ２８．１ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３４０２， ２９４１， ２８６２， １５３９， １４９５， １４７０， １３８２， １２７９， １１７９， １１４０ ｃｍ-１；
ＭＳ（ＦＡＢ＋） ４８８ (ＭＨ＋， １００)；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｓ）： Ｃ，５６．６７； Ｈ，４．７６； Ｎ，８．６２； Ｆ，２３．３８． 分析値: Ｃ，５６．６６； Ｈ, ４．７４； Ｎ，８．４６； Ｆ，２３．４５．
実施例３
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素
Figure 0004384635
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりに（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンを使用したこと以外は実施例１Ａと同様に行い、表題化合物を無色アモルファスの固体（収率６４％）として得た。
［α］Ｄ ２６ ＋５１．３ (ｃ ０．９８， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０．１０(ｓ，１Ｈ)， ８．２１(ｓ，２Ｈ)， ７．８７(ｓ，１Ｈ)， ７．６９(ｓ，１Ｈ)， ４．０８(ｂｒｓ，１Ｈ)， ２．９６−２．７８(ｍ，１Ｈ)， ２．６２(ｂｒｓ，１Ｈ)， ２．３７−２．０７(ｍ，４Ｈ)， １．８２(ｂｒｄ，Ｊ＝ １０．７Ｈｚ，１Ｈ)， １．７１(ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)， １．６１(ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)，１．３１−１．０７ (ｍ，４Ｈ)， ０．９８(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７９．２， １４２．０，１３０．７， １３０．５， １３０．２， １２９．９， １２６．６， １２４．４， １２２．２， １２１．４， １２０．１， １１５．６， ６３．６， ５５．０， ３１．８， ３１．３， ２５．６， ２５．０， ２４．５， ２１．４， ２０．１ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３４０２， ２９４３， ２８６３， １４９６， １４７０， １３８４， １２７９， １１７９， １１４１ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＦＡＢ+) ４４２ (ＭＨ+， １００)；
ＨＲＭＳ (ＦＡＢ＋) 計算値（ ｆｏｒ ［Ｃ１９Ｈ２６Ｆ６Ｎ３Ｓ］＋）： ４４２．１７５２；分析値：４４２．１７４３．
実施例４
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−フェニルチオ尿素
Figure 0004384635
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネートの代わりにフェニルイソチオシアネートを使用したこと以外は実施例１Ａと同様に行い、表題化合物を無色アモルファスの固体（収率９５％）として得た。
［α］Ｄ ２１ −１１２ (ｃ ０．９８， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７．３８(ｔ，Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ，２Ｈ)， ７．３０−７．１４(ｍ，４Ｈ)， ６．７９(ｓ，１Ｈ)，３．８６(ｂｒｓ，１Ｈ)， ２．７３(ｂｒｓ，１Ｈ)， ２．３３(ｄｔ，Ｊ＝２．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ)， ２．２４(ｓ，６Ｈ)， １．９３−１．７５(ｍ，２Ｈ)， １．７０(ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈｚ)， １．４２−１．２８(ｍ， １Ｈ)， １．２８−１．１１(ｍ，２Ｈ)， １．１０−０．９６(ｍ， １Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７９．１， １３７．４， １２８．９， １２５．５， １２４．３， ６６．０， ５５．４， ３９．４， ３２．４， ２４．６， ２４．２， ２１．０ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３４１１， ２９３９， ２８６４， ２７９０， １５２９， １５００ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＦＡＢ＋) ２７８ (ＭＨ＋， １００)；
ＨＲＭＳ (ＦＡＢ＋) 計算値（ ｆｏｒ ［Ｃ１５Ｈ２４Ｎ３Ｓ］＋）： ２７８．１６９１； 分析値： ２７８．１６９２．
実施例５
１−［（Ｒ，Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（２−メトキシフェニル）チオ尿素
Figure 0004384635
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネートの代わりに２−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用したこと以外は実施例１Ａと同様に行い、表題化合物を無色アモルファスの固体（収率１００％）として得た。
［α］Ｄ １９ −１１６ (ｃ １．１０， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８．１９(ｓ，１Ｈ)， ７．４１(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)， ７．１５−６．９２(ｍ，２Ｈ)， ６．８９−６．６９(ｍ，２Ｈ)，３．７９(ｂｒｓ，１Ｈ)， ３．６７(ｓ，３Ｈ)， ２．６０(ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ)， ２．３５−２．２２(ｍ，１Ｈ)， ２．０９(ｓ，６Ｈ)， １．８３−１．６０(ｍ，２Ｈ)， １．５４(ｄ，Ｊ＝ １３．７Ｈｚ，１Ｈ)， １．２０(ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ)， １．１５−０．９７(ｍ，２Ｈ)， ０．９６−０．８１(ｍ，１Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７９．５， １５１．５，１２６．３， １２５．０， １２４．１， １２０．２， １１１．１， ６６．３， ５５．９， ５５．３， ３９．５， ３２．３， ２４．８， ２４．３， ２１．２ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ν ３４０６， ２９３９， ２８６３， １６００， １５１２ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＦＡＢ＋) ３０８ (ＭＨ＋，１００)；
ＨＲＭＳ (ＦＡＢ＋) 計算値（ ｆｏｒ ［Ｃ１６Ｈ２６Ｎ３ＯＳ］＋）： ３０８．１７５７； 分析値：３０８．１７９０
比較例１
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アセトアミド
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネートの代わりに無水酢酸を使用したこと以外は実施例１Ａと同様に行い、表題化合物を無色アモルファスの固体（収率８７％）として得た。
比較例２
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシルチオ尿素
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用したこと以外は実施例１Ａと同様に行い、表題化合物を無色結晶（収率８８％）として得た。
実施例６Ａ
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
アルゴン雰囲気下、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（２９．８ ｍｇ， ０．２０ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（０．０６１ ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．４０ ｍｌ）に、不斉触媒として実施例１Ａで得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（８．２ ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製し、表題化合物を無色針状晶（５３．３ ｍｇ，収率８６％）として得た。収率と光学純度を表１〜３に示す。融点４５−４７℃（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９０／１０，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間： （Ｓ）異性体（主ピーク）； １１．１ 分，（Ｒ）異性体；１３．９ 分.
［α］Ｄ ３０ −６．００ (ｃ１．００， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７．４２−７．１０（ｍ， ５Ｈ），４．９３（ｄｄ， Ｊ＝４．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，
１３．１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３３−４．１５（ｍ，３Ｈ）， ４．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）， １．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， １．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．４， １６６． ７， １３６．２， １２８．８， １２８．２， １２７．９， ７７．６， ６２．０， ６１．８， ５４．９， ４２．９， １３．９， １３．６ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ２９８９， ２９３８， １７３１， １５５７ ｃｍ−１；
ＭＳ （ＦＡＢ＋） ３１０ （ＭＨ＋， １００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ６）： Ｃ， ５８．２４； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ４．５３．分析値： Ｃ， ５８．４３； Ｈ， ６．２０； Ｎ， ４．５６．
実施例６Ｂ
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
アルゴン雰囲気下、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（２９．８ ｍｇ， ０．２０ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（０．０６１ ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．４０ ｍｌ）に、不斉触媒として実施例１Ｂで得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］尿素（７．９ ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。２
４時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣ（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物を無色針状結晶（５３．８ ｍｇ， ８７％， ９１％ ｅｅ）として得た。収率と光学純度を表１に示す。
実施例７
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
マロン酸ジエチルを０．２０ｍｍｏｌ用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
実施例８
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
溶媒として、トルエンの代わりに塩化メチレンを用いたこと以外は、実施例７と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
実施例９
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
溶媒として、トルエンの代わりにアセトニトリルを用いたこと以外は、実施例７と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
実施例１０
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
溶媒として、トルエンの代わりにテトラヒドロフランを用いたこと以外は、実施例７と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
Figure 0004384635
求核試薬は、２当量用いると収率が向上することが分かる。また、トルエン、塩化メチレンを用いた場合、アセトニトリルやテトラヒドロフランを用いた場合より、収率、選択性ともに良好であった。
実施例１１
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
反応時間を４８時間とし、不斉触媒として、実施例２で得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（イソインドリン−２−イル）シクロヘキシル］チオ尿素を用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表２に示す。
実施例１２
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
反応時間を４８時間とし、不斉触媒として、実施例３で得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素を用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表２に示す。
実施例１３
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
反応時間を４８時間とし、不斉触媒として、実施例４で得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−フェニルチオ尿素を用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表２に示す。
実施例１４
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
反応時間を４８時間とし、不斉触媒として、実施例５で得られた１−［（Ｒ，Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（２−メトキシフェニル）チオ尿素を用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表２に示す。
比較例３
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
不斉触媒の代わりにトリエチルアミンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率を表２に示す。
比較例４
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
不斉触媒として比較例１で得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ヘキシル］アセトアミドを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表２に示す。
比較例５
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル
不斉触媒の代わりに比較例２で得られた１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシルチオ尿素と０．１当量のトリエチルアミンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を得た。収率を表２に示す。
Figure 0004384635
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ１およびＲ２に嵩高い置換基を導入すると収率が低下する傾向がある。また、Ｒ３が置換フェニルである場合、電子供与性のメトキシが置換したものを用いた場合、収率、立体選択性が低下する傾向があった。
アミン部位またはチオ尿素部位のみを持つ触媒では、収率が大幅に低下し、アミン部位またはチオ尿素部位のみを持つ触媒を同時に添加すると、収率は改善するが、実施例６Ａまたは実施例６Ｂには及ばなかった。
実施例１５
（Ｓ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ酪酸エチル
反応時間を７２時間とし、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレンの代わりにｔｒａｎｓ−２，６−ジメトキシ−β−ニトロスチレンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表３に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間： （Ｓ）異性体（主ピーク）； １２．８ 分，（Ｒ）異性体；１５．７ 分.
［α］D ２４ −１１．４ (ｃ１．０３， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７．１８(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)， ６．５２(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)， ５．０８−４．９９(ｍ，１Ｈ)， ４．９３(ｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ)， ４．８５(ｄｄ， Ｊ＝１２．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ)， ４．３２−４．１５(ｍ，３Ｈ)， ３．９２−３．８０(ｍ，２Ｈ)， ３．８２(ｓ，６Ｈ)， １．２９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)， ０．９５(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．４， １６７．３，１５８．９， １２９．６， １１２．５， １０４．３， ７６．６， ６１．８， ６１．２，５２．８， ５２．５， ３３．２， １３．９， １３．５ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３０， ２９８５， ２８４２， １７３０， １５５５ｃｍ−１；
ＭＳ （ＥＩ＋） ３６９(Ｍ＋)，２４９（ＭＨ＋， １００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ８）：Ｃ， ５５．２８； Ｈ， ６．２８； Ｎ， ３．７９．分析値： Ｃ， ５５．３１； Ｈ， ６．１３； Ｎ， ３．５５．
実施例１６
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−（１−フルオロフェニル）−４−ニトロ酪酸エチル
反応時間を１２時間とし、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレンの代わりにｔｒａｎｓ−４−フルオロ−β−ニトロスチレンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表３に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９０／１０，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間： （Ｓ）異性体（主ピーク）； １６．３ 分，（Ｒ）異性体；２３．９ 分.
［α］Ｄ ２８ −７．２０ (ｃ１．００， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７．２８−７．１８(ｍ，２Ｈ)， ７．０５−６．９６(ｍ，２Ｈ)， ４．９１(ｄｄ，Ｊ＝ １３．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ)， ４．８３(ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ)， ４．３０−４．１５(ｍ，３Ｈ)， ４．０３(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ)， ３．７８(ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ)， １．２７(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)， １．０８(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．４， １６６．８，１６３．６， １６１．６， １３２．０２， １３１．９９， １２９．９， １２９．８， １１６．０， １１５．９， ７７．６， ６２．２， ６１．９， ５４．９， ４２．２， １３．９， １３．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３１， ２９８７， １７３３， １５５８ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＥＩ＋) ３２７ (Ｍ＋)， ２０７ (１００)；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ６）：Ｃ， ５５．０４； Ｈ， ５．５４； Ｎ， ４．２８； Ｆ， ５．８０．分析値：Ｃ， ５５．２４； Ｈ， ５．４６； Ｎ，４．１５； Ｆ， ５．６７．
実施例１７
２−エトキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−４−ニトロ酪酸エチル
ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレンの代わりにｔｒａｎｓ−１−（２−ニトロビニル）ナフタレンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表３に示す。なお、得られた化合物の絶対配置は、未同定である。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：異性体（主ピーク）； １４．６ 分，異性体；１６．７分.
［α］Ｄ ３２＋１．６０ (ｃ１．１４， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８．１９ (ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ)， ７．８７(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)， ７．７９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)， ７．６５−７．５６(ｍ，１Ｈ)， ７．５２(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)， ７．４７−７．３４(ｍ，２Ｈ)， ５．２９−５．１８(ｍ，１Ｈ)， ５．１８−５．１０(ｍ，１Ｈ)，５．０６(ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ)， ４．２８−４．１２(ｍ，２Ｈ)，４．０７(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)， ４．０１−３．８８(ｍ，２Ｈ)， １．２３(ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ)， ０．９３(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ) ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．７， １６７．０，１３４．１， １３２．４， １３１．１， １２９．２， １２８．９， １２７．０， １２６．１， １２５．１， １２４．３， １２２．４， ７７．０， ６２．０， ６１．９， ５４．７， ３６．７， １３．８， １３．５ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０２５， ２９８７， １７３２， １５５７ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＥＩ＋) ３５９ (Ｍ＋)， １５２ (１００)；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６）： Ｃ， ６３．５０； Ｈ， ５．８９； Ｎ， ３．９０．分析値： Ｃ， ６３．５８； Ｈ， ５．９６； Ｎ， ３．７６．
実施例１８
２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−（２−チエニル）酪酸エチル
反応時間を４８時間とし、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレンの代わりにｔｒａｎｓ−２−（２−ニトロビニル）チオフェン用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表３に示す。なお、得られた化合物の絶対配置は、未同定である。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：異性体（主ピーク）； １２．０ 分，異性体；２１．９ 分.
［α］Ｄ ３２ ＋４．２８ (ｃ０．９０， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ１６) δ ７．２２(ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ)， ７．０１−６．８５(ｍ，２Ｈ)， ５．０１−４．８１(ｍ，２Ｈ)， ４．６２−４．４７(ｍ，１Ｈ)， ４．３０−４．１６(ｍ，２Ｈ)， ４．１２(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)， ３．８７(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)， １．２７(ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)， １．１５(ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ) ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．３， １６６．８，１３８．６， １２７．０， １２６．８， １２５．６， ７８．０， ６２．２， ６２．１，５５．５， ３８．３， １３．９， １３．７ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３１， ２９８８， １７３３， １５５８ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＥＩ＋) ３１５ (Ｍ＋)， １９５ (１００)；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ６Ｓ）： Ｃ， ４９．５１； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ４．４４．分析値： Ｃ， ４９．６７； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ４．２３．
実施例１９
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−（ニトロメチル）オクタン酸エチル
反応時間を４８時間とし、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレンの代わりにｔｒａｎｓ−１−ニトロ−１−ヘプテンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表３に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９８／２，流速：０．５ ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間： （Ｓ）異性体（主ピーク）； １２．７ 分，（Ｒ）異性体；１６．３ 分.
［α］Ｄ ３０ −４．８７ (ｃ１．００， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４．７１(ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ)， ４．５４(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ)， ４．３０−４．１０(ｍ，４Ｈ)， ３．６３(ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ)， ３．０２−２．７６(ｍ，１Ｈ)， １．５１−１．４２(ｍ，２Ｈ)， １．５３−１．１９(ｍ，１２Ｈ)， ０．８８(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．１， １６７．９，７６．７， ６１．９， ６１．７， ５２．６， ３６．９， ３１．４， ２９．９， ２６．２， ２２．３， １４．０， １３．９， １３．８ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３０， ２９６０， ２９３２， ２８６５， １７３０， １５５３ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＦＡＢ＋) ３０４（ＭＨ＋， １００）；
ＨＲＭＳ (ＦＡＢ＋) 計算値（ ｆｏｒ ［Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ６］＋）： ３０４．１７６
０； 分析値：３０４．１７６２．
実施例２０
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−５−メチル−３−（ニトロメチル）ヘキサン酸エチル
反応時間を４８時間とし、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレンの代わりにｔｒａｎｓ−４−メチル−１−ニトロ−１−ペンテンを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表３に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９８／２，流速：０．５ ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間：（Ｒ）異性体；１２．１ 分，（Ｓ）異性体（主ピーク）； １６．２ 分.
［α］Ｄ ２４ −６．９２ (ｃ１．０４， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ４．７１(ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ)， ４．５３(ｄｄ，Ｊ＝１３．３， ６．６ Ｈｚ，１Ｈ)，
４．３１−４．１４(ｍ，４Ｈ)， ３．６２(ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)， ３．０７−２．８２(ｍ， １Ｈ)， １．７３−１．５７(ｍ，１Ｈ)， １．３６−１．２５(ｍ，８Ｈ)， ０．９５−０．８９(ｍ，６Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．０， １６７．９，７６．８， ６１．８， ６１．７， ５２．６， ３８．９， ３４．８， ２５．０， ２２．３， ２２．１， １３．９３， １３．９０ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３０， ２９６２， ２８７３， １７３０， １５５３ｃｍ−１；
ＭＳ (ＥＩ＋) ２９０ (ＭＨ＋)， １６０ (１００)；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ６）： Ｃ， ５３．９７； Ｈ， ８．０１； Ｎ， ４．８４．分析値： Ｃ， ５４．２０； Ｈ， ７．９５； Ｎ， ４．８５．
Figure 0004384635
実施例２１
２−メトキシカルボニル−２−メチル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸メチル
反応時間を３６時間とし、マロン酸ジエチルの代わりにメチルマロン酸ジメチルを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色結晶（収率８２％、光学純度
９３％ｅｅ）として得た。融点１３０−１３２℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。なお、得られた化合物の絶対配置は、未同定である。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間： （Ｒ）異性体；８．９ 分，（Ｓ）異性体（主ピーク）； １３．９ 分.
［α］Ｄ ３２＋３２．３ (ｃ１．０６， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７．３９−７．２３(ｍ，３Ｈ)， ７．２１−７．０９(ｍ，２Ｈ)， ５．１２−４．９５(ｍ，２Ｈ)， ４．１８(ｄｄ，Ｊ＝９．９， ４．４Ｈｚ，１Ｈ)， ３．７７(ｓ，３Ｈ)， ３．７３(ｓ，３Ｈ)， １．３５(ｓ，３Ｈ)ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．４， １７０．８，１３５．０， １２９．０， １２８．８， １２８．５， ７７．５， ５６．７， ５３．０，５２．８， ４８．３， ２０．２ ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３２， ２９５５， １７３５， １５５７ ｃｍ−１；
ＭＳ (ＥＩ＋) ２９５ (Ｍ＋)， １８９ (１００)；
ＭＳ （ＦＡＢ＋） ３１０ （ＭＨ＋， １００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ６）： Ｃ， ５６．９４； Ｈ， ５．８０； Ｎ， ４．７４．分析値： Ｃ， ５６．９２； Ｈ， ５．８２； Ｎ， ４．６４．
実施例２２
（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸エチル（無溶媒系）
アルゴン雰囲気下、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（１４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（０．３０４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、不斉触媒として実施例１Ａで得られた（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（２０．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。１２時間後、反応混合物を分取用ＴＬＣ（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製し、表題化合物を無色針状晶（２５７ｍｇ，収率８３％、光学純度８８％）として得た。
実施例２３
（Ｒ）−２−メトキシ−２−メトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸メチル
マロン酸ジエチルの代わりにメトキシマロン酸ジメチルを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表４に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：０．５ ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間： （Ｒ）異性体（主ピーク）； １６．３ 分，（Ｓ）異性体；２１．０ 分.
［α］Ｄ ２８ −４．６９ (ｃ１．１３， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ）， ５．２４（ｄｄ， Ｊ＝１３．７， ３．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ=１０．１， １３．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８（ｄｄ， Ｊ＝９．９， ３．５Ｈｚ， １Ｈ），３．８３（Ｓ， ３Ｈ）， ３．５８（Ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （Ｓ， ３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．０， １６７．４， １３５．１， １２９．４， １２８．５， １２８．４， ８６．０， ７６．８， ５６．０，５２．９， ５２．２， ４８．８ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３２， ２９５４， １７４２， １５５６ｃｍ−１；
ＭＳ （ＦＡＢ＋） ３１１ （ＭＨ＋）， １０４ （１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ７）： Ｃ， ５４．０２； Ｈ， ５．５０； Ｎ， ４．５０．分析値： Ｃ， ５４．１８； Ｈ， ５．４９； Ｎ， ４．４３．
実施例２４
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸メチル
マロン酸ジエチルの代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジメチルを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色油状物として得た。収率と光学純度を表４に示す。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間： （Ｒ）異性体（主ピーク）； １１．５ 分，（Ｓ）異性体；１７．５ 分.
［α］Ｄ ２４ ＋２７．１ (ｃ０．９４， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．１７（ｍ，５Ｈ）， ５．９４（Ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ=１３．１， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ ｔ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２（ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４−４．２１（ｍ， ２Ｈ）， ４．１９−４．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．０５−３．９５（ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６６．４， １６６．３， １５４．８， １３４．１， １２９．０， １２８．７， １２８．７， ８１．２， ７７．０， ６７．５， ６３．４， ６２．７， ４８．２， ２８．１， １３．８， １３．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３３９６， ３０２７， ２９８５， １７４３， １７１５， １５５５， １４８５ｃｍ−１；
ＭＳ （ＦＡＢ＋） ４２５ （ＭＨ＋）， ３２５（１００）；
ＨＲＭＳ (ＦＡＢ＋) 計算値（ ｆｏｒ ［Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ８］＋）： ４２４．１８４６； 分析値：４２５．１９３２．
実施例２５
（Ｒ）−２−クロロ−２−メトキシカルボニル−４−ニトロ−３−フェニル酪酸メチル
マロン酸ジエチルの代わりにクロロマロン酸ジメチルを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物を無色針状晶として得た。収率と光学純度を表４に示す。融点
１７５−１７７℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：０．５ ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間： （Ｒ）異性体（主ピーク）； １８．６ 分，（Ｓ）異性体；２３．３ 分.
［α］Ｄ ２０ −６．１６ (ｃ０．８５， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．２５（ｍ，３Ｈ）， ５．２１（ｄｄ， Ｊ＝１３．４， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００（ｄｄ， Ｊ＝１３．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３（ｄｄ， Ｊ＝１０．５， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）， ３．５９（ｓ， ３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６５．７， １６４．５， １３３．３， １２９．４， １２９．０， １２８．６， ７６．６， ７２．３， ５４．６，５４．３， ４８．２ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０２９， ２９５７， １７５０， １５６０ｃｍ−１；
ＭＳ （ＦＡＢ＋） ３１６（ＭＨ＋）， １５４（１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ６）： Ｃ， ４９．４６； Ｈ， ４．４７； Ｎ， ４．４４．分析値： Ｃ， ４９．４６； Ｈ， ４．４４； Ｎ， ４．４１．
実施例２６
２−（２’−ニトロ−１’−フェニルエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル
マロン酸ジエチルの代わりに１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルを用いたこと以外は、実施例６Ａと同様に行い、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た（９０％ｄ．ｅ．、主ジアステレオマーの光学純度：９０％ｅ．ｅ．、収率９７％）。得られたジアステレオマー混合物をさらにｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物の主ジアステレオマーを無色板状晶として得た。収率と光学純度を表４に示す。融点 １０１−１０３℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。なお、得られた化合物の絶対配置は、未同定である。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセル ＯＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：０．５ ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：異性体（主ピーク）； ２７．９ 分，異性体；４６．７ 分.
［α］Ｄ ２０ ＋５１．０ (ｃ０．７５， ＣＨＣｌ３)；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．２３（ｍ， ６Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５（ｄｄ， Ｊ＝１３．５， ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５（ｄｄ， Ｊ＝１３．５， １０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０（ｄｄ， Ｊ＝１０．５， ３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５（ｓ， ３Ｈ）， ３．０５−２．８９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３９（ｍ， １Ｈ）， ２．１０−１．９８（ｍ， １Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １９４．３， １７０．３， １４２．５， １３５．９， １３４．１， １３１．６， １２９．９， １２８．８， １２８．７， １２８．５， １２８．３， １２７．１， ７７．８， ５９．７， ５２．７， ４７．１， ３０．７， ２５．５ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）ν ３０３１， ２９５４， １７３６， １６８７， １６０１ｃｍ−１；
ＭＳ （ＦＡＢ＋） ３５４（ＭＨ＋）， １８９（１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮＯ５）： Ｃ， ６７．９８； Ｈ， ５．４２； Ｎ， ３．９６．分析値： Ｃ， ６７．７９； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ３．９５．
Figure 0004384635
本発明によれば、高収率かつ高立体選択性の不斉共役付加反応を可能とする非金属不斉触媒である新規な不斉尿素化合物（Ｉ）が提供され、さらにこれを不斉共役付加反応に用いることにより、不斉化合物〔不斉化合物（IV）〕の有利な製造方法が提供される。
また、本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は非金属であるため、金属廃液の処理等をする必要がなく、環境に優しい触媒である。さらに非金属であるため、回収再利用も容易に行うことができる。
また本発明の製造方法は、三級炭素等の嵩高い求核試薬にも適用可能であるため、応用範囲が広い。
さらには、反応条件が緩和であり、また、無溶媒においても実施可能であるため、実用性の高い方法である。
本出願は、日本で出願された特願２００３−１８９０９６および特願２００３−４２１６８８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0004384635
    〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｃ＊およびＣ＊＊はそれぞれ独立して不斉炭素を示し；Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、メチル、エチルまたはイソプロピルを示すか、あるいはＲ１とＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、イソインドリンを形成し；Ｒ３は、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基および−ＣＯＯＲ ２５ （ここで、Ｒ ２５ は炭素数１〜１２のアルキル基を示す）から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し；Ｒ４およびＲ５は、それらがそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって、炭素数３〜７個のシクロアルカンを形成し；Ｒ６およびＲ７ は、水素原子を示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. Ｘが硫黄原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ４およびＲ５が、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ４およびＲ５が、Ｒ４とＲ５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロヘキ
    サンを形成する、請求項３記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ ３ が、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基または−ＣＯＯＲ ２５ （ここで、Ｒ ２５ は炭素数１〜１２のアルキル基を示す）で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ ３ が、ハロアルキル基で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ ３ が、トリフルオロメチル基で置換されたフェニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ １ およびＲ ２ が、同一または異なって、メチルまたはイソプロピルである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｃ＊およびＣ＊＊の絶対立体配置が、共にＳ配置であるか、または共にＲ配置である、請求項４記載の化合物またはその塩。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩の存在下、一般式（II）：
    Figure 0004384635
    〔式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロ原子または電子吸引基を示すか、あるいはＲ９およびＲ１０は、Ｒ９とＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく（但し、Ｒ８とＲ９が同じ基を示す場合はない。）；ＥＷＧはニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１３および−ＰＯ（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）から選ばれる電子吸引基を示す。但し、Ｒ１１とＲ８またはＲ１１とＲ１０は、それぞれと結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい電子吸引基を含む同素環を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩に、一般式（III）：Ｈ−Ｎｕ（III）〔式中、Ｎｕは−ＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）、−ＯＲ１９、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（ＮＯ２）Ｒ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するヘテロ原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ１６とＲ１７は、それぞれ結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環（当該同素環および複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよく；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ２１とＲ２２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。）またはアジド基を示す。〕で表される求核試薬を共役付加させることを特徴とする、一般式（IV）：
    Figure 0004384635
    （式中、Ｃ＊＊＊は不斉炭素を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
  11. Ｎｕが、−ＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）、−ＯＲ１９、−ＳＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（ＮＯ２）Ｒ２３Ｒ２４（ここで、Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を示し；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ２１とＲ２２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。）またはアジド基である、請求項１０記載の製造方法。
  12. ＥＷＧで示される電子吸引基がニトロ基である、請求項１０または１１記載の製造方法。
  13. Ｒ８およびＲ１０が水素原子であり、かつＲ９が置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 求核試薬がＨＣＲ１６（ＣＯＲ１７）（ＣＯＲ１８）（ここで、各記号は請求項１０と同義を示す。）で表される、請求項１０〜１３のいずれかに記載の製造方法。
  15. Ｒ１６が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子または置換基を有するヘテロ原子であり、かつＲ１７およびＲ１８が同一または異なる低級アルコキシ基である、請求項１４記載の製造方法。
  16. Ｒ１６が水素原子、メチル、塩素原子、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、かつＲ１７およびＲ１８がメトキシまたはエトキシである、請求項１５記載の製造方法。
  17. Ｒ１６およびＲ１７が、Ｒ１６とＲ１７がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環（当該同素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成する、請求項１４記載の製造方法。
  18. 同素環が、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンである、請求項１７記載の製造方法。
  19. トルエンおよび塩化メチレンから選ばれる少なくとも一種の溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１０〜１８のいずれかに記載の製造方法。
  20. 無溶媒で行うことを特徴とする、請求項１０〜１８のいずれかに記載の製造方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4793976B2 (ja) 2005-02-28 2011-10-12 国立大学法人京都大学 光学活性ヒドラジン化合物および光学活性アミン化合物の製造方法
JP4775915B2 (ja) * 2005-07-29 2011-09-21 長瀬産業株式会社 グアニジン−チオウレア化合物およびそれを用いたニトロアルコールの製造方法
WO2008069313A1 (ja) 2006-12-07 2008-06-12 Japan Tobacco Inc. ピロリジン化合物の製造方法
JP5487692B2 (ja) 2009-04-10 2014-05-07 国立大学法人京都大学 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
JP2011144162A (ja) * 2009-12-17 2011-07-28 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸の新規な結晶およびその製造方法
WO2012113103A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
WO2014192841A1 (ja) * 2013-05-27 2014-12-04 住友化学株式会社 光学活性なイソキサゾリン化合物の製造方法
KR20210062734A (ko) 2013-08-21 2021-05-31 유레카 에스에이알엘 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법
RU2555370C1 (ru) * 2014-02-12 2015-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский государственный технический университет" Способ энантиоселективного синтеза диэтил[3-метил-(1s)-(нитрометил)бутил]малоната формулы i
WO2016207726A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Ureka Sarl Bioinspired catalysis using oligourea helical foldamers
US10233213B2 (en) 2015-08-31 2019-03-19 Ureka Sarl Foldamer helix bundle-based molecular encapsulation
RS64027B1 (sr) 2016-03-22 2023-03-31 Helsinn Healthcare Sa Benzenesulfonil-asimetrične uree i njihove medicinske upotrebe
EP3445772A2 (en) 2016-04-19 2019-02-27 UREKA Sarl Peptide-oligourea foldamer compounds and methods of their use
BR112021006053A2 (pt) 2018-10-29 2021-07-20 Basf Se processo de preparação de compostos, oximas z e compostos da fórmula vi
CN114644603A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 内蒙古工业大学 无机硫催化活化二氧化碳作为羰基化试剂的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
EP1427696A1 (en) 2001-09-13 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Ccr-3 receptor antagonists v
US6977265B2 (en) 2001-11-30 2005-12-20 Roche Palo Alto Llc Piperidine CCR-3 receptor antagonists
DE60222015T2 (de) 2001-11-30 2008-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Ccr-3-rezeptorantagonisten vii
CN1321115C (zh) 2001-11-30 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物
EP1453825A1 (en) * 2001-11-30 2004-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag N-ureido-piperidines as antagonists viii for ccr-3 receptor
DE10163239A1 (de) 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
DE10224892A1 (de) 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10323701A1 (de) 2003-05-22 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Synthese heterocyclischer Verbindungen
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