JPWO2005058805A1

JPWO2005058805A1 - 光学活性アミン化合物の製造方法

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Publication number: JPWO2005058805A1
Application number: JP2005516268A
Authority: JP
Inventors: 佳司竹本
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2024-06-25
Also published as: WO2005058805A1; JP4463209B2

Abstract

本発明は、不斉尿素化合物（Ｉ）の存在下、イミン化合物（ＩＩ）に求核試薬（ＩＩＩ）を求核付加させることを特徴とする、光学活性アミン化合物（ＩＶ）の製造方法に関する。本発明は、環境への負担が少ない非金属の不斉触媒によるイミン化合物への不斉求核付加反応を開発し、光学活性アミン化合物の有利な製造方法を提供する。〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｃ＊等は不斉炭素を示し、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基等を示し、Ｒ４及びＲ５は一緒になってシクロヘキサン等を形成してもよく、Ｒ３は置換基を有していてもよいアリール基等を示し、Ｒ６及びＲ７は水素原子等を示し、Ｒ８及びＲ９は置換基を有していてもよいアリール基等を示し、Ｒ１０は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１５Ｒ１６（式中、各記号は置換基を有していてもよいアリール基等を示す。）等を示し、Ｎｕは−Ｃ（ＮＯ２）Ｒ２７Ｒ２８（式中、各記号は水素原子等を示す。）等を示す。〕

Description

本発明は、不斉尿素化合物を不斉触媒として用いる光学活性アミン化合物の製造方法に関する。

イミン化合物への不斉求核付加反応により得られる光学活性アミン化合物は、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の有用な合成中間体である（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第３１巻，第３号，ｐ．２７６−２７７参照）。
これまでに、イミン化合物への不斉求核付加反応による光学活性アミン化合物の合成例が幾つか報告されているが、それらは金属触媒を用いているものであり、金属廃液の処理が必要となるなど、環境上問題となるものであった（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第３１巻，第３号，ｐ．２７６−２７７；ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９年，第３８巻，ｐ．３５０４−３５０６；Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１年，ｐ．９８０−９８２；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，２００１年，第１２３巻，第２４号，ｐ．５８４３−５８４４；ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，２００１年，第４０巻，ｐ．２９９２−２９９５参照）。

本発明が解決しようとする課題は、環境への負担が少ない非金属の不斉触媒によるイミン化合物への不斉求核付加反応を開発することにより、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の合成中間体として有用な光学活性アミン化合物の有利な製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決するため、求核付加反応の非金属不斉触媒として、求核試薬を活性化する酸性部位と塩基性部位とが光学活性な足場に同時に結合する化合物に着目し、鋭意研究を行った。その結果、不斉尿素化合物を非金属不斉触媒として用いることにより、イミン化合物への求核付加反応が、高収率、高立体選択的に進行することを見出し。本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｃ^＊およびＣ^＊＊はそれぞれ独立して不斉炭素を示し；Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよく；Ｒ^３は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。〕で表される化合物（以下、不斉尿素化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩の存在下、一般式（ＩＩ）：

〔式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロ原子、シアノ基、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３または−ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ^１２とＲ^１３が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよい。）を示すか、あるいはＲ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ^１０は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−ＣＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＣＯＲ^２１、−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＳｉＲ^２４Ｒ^２５Ｒ^２６（ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基またはアリル基を示す。但し、Ｒ^８とＲ^１０は、それぞれ結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい。〕で表される化合物（以下、イミン化合物（ＩＩ）ともいう。）またはその塩に、一般式（ＩＩＩ）：Ｈ−Ｎｕ（ＩＩＩ）〔式中、Ｎｕは−Ｃ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８、−ＣＲ^２９（ＣＯＲ^３０）（ＣＯＲ^３１）、ＯＲ^３２、−ＳＲ^３３、−ＮＲ^３４Ｒ^３５（ここでＲ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ^３４とＲ^３５は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよく；Ｒ^２９は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有するヘテロ原子を示し；Ｒ^３０およびＲ^３１は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、アジド基またはシアノ基を示す。〕で表される求核試薬（以下、求核試薬（ＩＩＩ）ともいう。）を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）：

（式中、Ｃ^＊＊＊は不斉炭素を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、光学活性アミン化合物（ＩＶ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
（２）Ｘが硫黄原子である、上記（１）記載の製造方法。
（３）Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロヘキサンを形成し、かつＲ^６およびＲ^７が水素原子である、上記（３）記載の製造方法。
（５）Ｃ^＊およびＣ^＊＊の絶対立体配置が、共にＳ配置であるか、または共にＲ配置である、上記（４）記載の製造方法。
（６）Ｒ^１０が−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）Ｒ^１０が−ＣＯ_２Ｒ^１８（ここで、Ｒ^１８は前記と同義を示す。）である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（８）Ｒ^８が水素原子であり、かつＲ^９が置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）求核試薬がＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）で表される、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）Ｒ^２７が水素原子であり、かつＲ^２８が水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（９）記載の製造方法。
（１１）塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選ばれる少なくとも一種の溶媒中で行うことを特徴とする、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
Ｒ^２９に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜１２の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「低級アルコキシ基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「モノ−低級アルキルアミノ基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるモノ−アルキルアミノ基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチルアミノ、Ｎ−ネオペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−ノニルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−ウンデシルアミノ、Ｎ−ドデシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「ジ−低級アルキルアミノ基」としては、アルキル部分が上記で定義された、同一または異なる「低級アルキル基」であるジ−アルキルアミノ基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」と同じアルキル基が挙げられる。
当該低級アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、α−またはβ−ナフチルメトキシ等）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記で定義したものと同じ低級アルキル基を示す）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１０に示される「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」としては、上記で定義された「低級アルコキシ基」と同じアルコキシ基が挙げられる。
当該アルコキシ基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜２０のアリール基、例えばフェニル、１−または２−ナフチル、ビフェニル、ビナフチル等が挙げられる。
当該アリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルキル基（上記で定義したものと同じものが例示される）、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロアルキル基（ハロゲン原子が１個または２個以上置換した低級アルキル基、例えばトリフルオロメチル等）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、α−またはβ−ナフチルメトキシ等）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^３に示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）等が好ましく、ハロアルキル基等がより好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」の任意の位置に上記で定義された「アリール基」が置換して形成されるアラルキル基、例えばベンジル、１−または２−フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、ベンゾヒドリル、トリチル等が挙げられる。
当該アラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の芳香性を有する複素環基、及びその縮合ヘテロ環基等が挙げられる。例えば２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１、３、４又は５−イル、１，２，３−トリアゾール−１、２又は４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１又は５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２又は５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^３に示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）等が好ましい。
Ｒ^８およびＲ^９に示される「置換基を有していてもよい低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」としては、炭素数２〜１０の直鎖または分枝のアルケニル基、例えばエテニル、１−プロペニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル等が挙げられ、好ましくはエテニルである。
当該低級アルケニル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、α−またはβ−ナフチルメトキシ等）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記で定義したものと同じ低級アルキル基を示す）、置換基を有していてもよいアリール基（上記で定義したものと同じものが例示される）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^８およびＲ^９に示される「置換基を有していてもよい低級アルケニル基」の好ましい態様としては、例えば、２−フェニルエテニル等が挙げられる。
Ｒ^８およびＲ^９に示される「置換基を有していてもよいヘテロ原子」の「ヘテロ原子」としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
当該ヘテロ原子が有していてもよい置換基としては、例えば上記で定義された「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」等が挙げられる。
Ｒ^２９で示される「置換基を有するヘテロ原子」の「ヘテロ原子」としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
当該ヘテロ原子が有する置換基としては、例えば上記で定義された「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、−ＣＯＯＲ^３７、−ＳＯ_２Ｒ^３８、−ＣＯＲ^３９、−ＣＯＮＲ^４０Ｒ^４１（ここで、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１は低級アルキル基（上記で定義したものと同じものが例示される。）を示すか、あるいはＲ^４０とＲ^４１結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）（後掲で定義したものと同じものが例示される。）を形成してもよい。）等が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい脂肪族複素環」の「脂肪族複素環」としては、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜１０員の脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合してもよく、そのような芳香族炭化水素としては、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等が挙げられる。
当該脂肪族複素環は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１２とＲ^１３またはＲ^３４とＲ^３５が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい脂肪族複素環」としては、上記と同様のもの挙げられる。
Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば不斉尿素化合物（Ｉ）のＣ^＊およびＣ^＊＊で示される不斉炭素を含む、炭素数３〜７個のシクロアルカン（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）または炭素数４〜７個のシクロアルケン（例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等）等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサン等が挙げられる。
Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば不斉尿素化合物（Ｉ）のＣ^＊およびＣ^＊＊で示される不斉炭素を含み、かつ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば、炭素数３〜７個のシクロアルカン（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）または炭素数４〜７個のシクロアルケン（例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等）等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサン等が挙げられる。
Ｒ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^８とＲ^１０がそれぞれ結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば、炭素原子および窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、リン原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロ−１，２−ホスファジン、テトラヒドロ−１，２−チアジン等が挙げられる。
当該「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｃ^＊、Ｃ^＊＊およびＣ^＊＊＊に示される「不斉炭素」は、それぞれ独立の絶対立体配置を持ち、特に限定されない。不斉尿素化合物（Ｉ）中のＣ^＊およびＣ^＊＊の絶対配置は、所望の立体配置を有する光学活性アミン化合物（ＩＶ）を得るために、適宜選択すればよい。
不斉尿素化合物（Ｉ）、イミン化合物（ＩＩ）および光学活性アミン化合物（ＩＶ）は、塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＸは、好ましくは硫黄原子である。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ^４およびＲ^５は、好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成する置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環であり；より好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成する置換基を有していてもよい同素環であり；より好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンであり、さらに好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロヘキサンである。
Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロヘキサンであるとき、Ｒ^６およびＲ^７は水素原子が好ましく、さらにこのとき、Ｃ^＊およびＣ^＊＊の絶対立体配置が共にＳ配置であるか、または共にＲ配置であるのが好ましい。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ^１およびＲ^２は、好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキル基またはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換基を有していてもよく、芳香族炭化水素と縮合していてもよい脂肪族複素環であり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって形成するイソインドリンであり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピルである。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ^３は、好ましくは置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくはハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基または−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）で置換されたフェニルであり、より好ましくはハロアルキル基で置換されたフェニルであり、さらに好ましくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである。
イミン化合物（ＩＩ）のＲ^８およびＲ^９は、光学活性アミン化合物（ＩＶ）のＣ^＊＊＊が不斉炭素であるため、同じ基を示す場合はない。
イミン化合物（ＩＩ）のＲ^８およびＲ^９は、好ましくは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、より好ましくは水素原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。
イミン化合物（ＩＩ）のＲ^１０は、電子吸引性の基が好ましく、好ましくは−ＣＯ_２Ｒ^１８、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７（ここで、各記号は前記と同義を示す。）であり、より好ましくは−ＣＯ_２Ｒ^１８または−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である。
求核試薬（ＩＩＩ）において好ましくは、ＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である。
求核試薬（ＩＩＩ）がＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）であるとき、Ｒ^２７およびＲ^２８において好ましくは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、さらに好ましくは両方が水素原子であるか、または一方が水素原子であり、他方がメチルまたはエチルである。
以下に、本発明の光学活性アミン化合物（ＩＶ）の製造方法（以下、単に本発明の製造方法とも呼ぶ。）について説明する。
本発明の製造方法は、下記反応スキームに示される。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、本発明の製造方法は、例えば、溶媒中または無溶媒において、不斉尿素化合物（Ｉ）の存在下、イミン化合物（ＩＩ）に求核試薬（ＩＩＩ）を求核付加させ、光学活性アミン化合物（ＩＶ）を製造する方法である。
本発明の製造方法において製造される光学活性アミン化合物（ＩＶ）の光学純度は特に限定はないが、ＨＰＬＣキラル分析によって測定されるエナンチオマー過剰率として、通常６３％ｅ．ｅ．以上であり、好ましくは７６％ｅ．ｅ．以上である。
本発明の製造方法において求核付加とは、イミン化合物（ＩＩ）において、イミノ基の炭素原子に求核試薬（ＩＩＩ）が付加する反応をいう。
本発明の製造方法において試薬の添加の順序は特に限定はなく、不斉尿素化合物（Ｉ）、イミン化合物（ＩＩ）および求核試薬（ＩＩＩ）をそれぞれ同時または順次添加すればよい。
本発明の製造方法に使用される不斉尿素化合物（Ｉ）の使用量は、イミン化合物（ＩＩ）１モルに対して触媒量でよく、例えば０．０１モル〜１．００モルが好ましく、０．０５モル〜０．２０モルがより好ましい。不斉尿素化合物（Ｉ）の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向がある。
本発明の製造方法に使用される求核試薬（ＩＩＩ）の使用量は、イミン化合物（ＩＩ）１モルに対して１モル〜２０モルが好ましく、１．２モル〜１０モルがより好ましい。求核試薬（ＩＩＩ）の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなる傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向がある。
本発明の製造方法においては、溶媒中で行うことができるが、無溶媒で行うこともできる。無溶媒で行った場合は、溶媒が不要であるため経済的に有利であり、また容積効率も高くすることができるので、工業的に有利である。
本発明の製造方法に溶媒を使用する場合は、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができるが、収率および立体選択性が良好なことから塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを使用するのが好ましい。
混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、イミン化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜３０Ｌである。
本発明の製造方法の反応温度は、通常は−７８℃〜１００℃であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．１時間〜１００時間である。
本発明の製造方法で製造される光学活性アミン化合物（ＩＶ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮する、または反応液を濃縮することによって、光学活性アミン化合物（ＩＶ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
光学活性アミン化合物（ＩＶ）を単離、精製する際に、不斉尿素化合物（Ｉ）を容易に分離回収することができる。例えば、不斉尿素化合物（Ｉ）には、塩基性のアミンが存在するため、抽出操作において、酸性水溶液（例えば、塩酸、硝酸、硫酸等）で処理することによって、水層に塩として移行させることにより光学活性アミン化合物（ＩＶ）と分離することができる。当該水溶液を中和した後、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等）で抽出することにより、不斉尿素化合物（Ｉ）を分離回収することができる。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて分離回収してもよい。
このようにして分離回収された不斉尿素化合物（Ｉ）は、本発明の製造方法に再利用することができる。すなわち、本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は非金属であるため、金属触媒等にみられる触媒活性の劣化が起こりにくく、回収することによって何回でも再利用することができ、経済的に有利である。
本発明の製造方法によって製造される光学活性アミン化合物（ＩＶ）は、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の有用な合成中間体である。例えば、光学活性アミン化合物（ＩＶ）の一例である（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−２−ニトロエチル）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドは、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第３１巻，第３号記載の方法により、κ−オピオイド受容体作働薬であるＩＣＩ−１９９４４１に誘導することができる。
本発明で使用される不斉尿素化合物（Ｉ）は、下記反応スキームによって示される製法１によって製造することができる。
製法１

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、不斉尿素化合物（Ｉ）は、例えば溶媒中、一般式（Ｖ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ）ともいう。〕と一般式（ＶＩ）で表されるイソシアネート化合物またはイソチオシアネート化合物〔以下、イソシアネート類（ＶＩ）ともいう。〕を反応させることによって合成することができる。
製法１において、化合物（Ｖ）およびイソシアネート類（ＶＩ）の添加順序に特に限定はなく、溶媒中に同時または順次添加すればよい。
製法１に使用されるイソシアネート類（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５モル〜５モルが好ましく、０．９モル〜１．５モルがより好ましい。
製法１に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜３０Ｌである。
製法１の反応温度は、通常は−７８℃〜１００℃であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜１０時間である。
製法１で製造される不斉尿素化合物（Ｉ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮する、または反応液を濃縮することによって、不斉尿素化合物（Ｉ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
製法１の原料である化合物（Ｖ）は、公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，１７６５−１７６９（２００１）に記載の方法）で製造することができる。例えば、本発明の好適な態様である、一般式（Ｖａ）：

（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４１，８４３１−８４３４（２０００）に記載の方法にて製造することができる。
製法１の他の原料であるイソシアネート類（ＶＩ）は、公知の方法（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３００４−３０１４（２００２）に記載の方法）により、Ｒ^３−ＮＨ_２（ここで、Ｒ^３は前記と同義を示す）で表されるアミンより合成することができ、また市販品を用いることもできる。
本発明の製造方法の原料であるイミン化合物（ＩＩ）は、公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１，４７，５５６１−５５６８に記載の方法等に従い、下記一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボニル化合物（以下、カルボニル化合物（ＶＩＩ）ともいう。）と下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）を、四塩化チタンおよびトリエチルアミンの存在下、縮合させることによって製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
また、イミン化合物（ＩＩ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，１２３８−１２４０またはＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１９９７，３，１６９１−１７０９に記載の方法に従い、カルボニル化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウムとを、ギ酸の存在下に反応させて、下記一般式（ＩＩ’）で表される化合物を得、これを炭酸カリウムなどの塩基と反応させて、ベンゼンスルホニル基を脱離させることによっても製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
カルボニル化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品として入手可能である。
本発明の原料である求核試薬（ＩＩＩ）は、公知の方法、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３９，８０１３−８０１６（１９９８）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，４０２９−４０３５（１９８８）等に記載の方法によって製造することができる。また、求核試薬（ＩＩＩ）の好適な例であるニトロメタン等の入手可能なものは、市販品を用いてもよい。

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
製造例１Ａ
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素

アルゴン雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（６０５ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３１７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／５／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスの固体（５９７ｍｇ，収率６５％）として得た。
［α］_Ｄ ^１６−３２．７（ｃ０．９９，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，７Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１７８．６，１４２．０，１３０．８，１３０．５，１３０．３，１３０．０，１２６．５，１２４．３，１２２．２，１２０．９，１２０．０，１１５．３，６５．０，５５．３，４５．７，３１．６，２４．６，２４．５，２１．０ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３４０２，３２００，２９４２，２８６５，１５２８，１４６９，１３８３，１２７８ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：４１４（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｓ）：Ｃ，４９，３９；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．１６；Ｆ，２７．５７．
分析値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．１１；Ｆ，２７．７１．
製造例１Ｂ
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］尿素

アルゴン雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．２６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン溶液（０．６０ｍｌ）に（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝２０／１−７／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスの固体として得た。
［α］_Ｄ ^２５−３５．３（ｃ０．９３，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３１−０．９６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１５４．９，１４２．９，１３１．３，１３１．１，１３０．８，１３０．５，１２６．９，１２４．７，１２２．５，１２０．４，１１７．１２，１１７．０９，１１３．４，１１３．３，６５．６，５０．９，３９．９，３３．２，２４．９，２４．５，２１．４ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３４２４，３３３２，２９３９，２８６４，２７９２，１６９５，１５４９，１４７３ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３９８（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ）：Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．５７；Ｆ，２８．６９．
分析値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．５８；Ｆ，２８．４６．
製造例２
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加熱乾燥した２５ｍｌの試験管に入れ、塩化メチレン（４．４ｍｌ）で溶解した。その溶液に、ベンズアルデヒド（０．２０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を氷水浴にて冷却した。四塩化チタンの塩化メチレン溶液（１．０Ｍ，０．５５ｍｌ）を冷却した溶液に、約５分かけて滴下した。氷水浴を除いた後、混合物を室温で２時間攪拌し、ついでトルエン（約２０ｍｌ）で希釈した。混合物を２００ｍｌのフラスコに移し、さらにトルエン（約７０ｍｌ）で希釈した。懸濁物をセライトを通して濾過し、セライトをトルエンで洗浄した。溶媒を留去し、主に表題化合物とベンズアルデヒドを含む褐色油状物を得た。過剰のベンズアルデヒドは、高減圧下にて除去し、得られた固体をベンゼンから再結晶して、表題化合物を得た（０．２６ｇ、収率８５％）。融点：１４１−１４２℃（ベンゼン）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４１−７．５４（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．９Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：３０６０，１６４０，１６００，１５００，１２２０ｃｍ^−１；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ^＋，６９），２０１（１００），１５４（７），１２５（１８），９６（７６），７７（５８）．
製造例３〜９
製造例２と同様にして、以下の化合物を合成した。
製造例３：Ｎ−（４−メチルベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例４：Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例５：Ｎ−（２−ナフチルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例６：Ｎ−（２−フルフリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例７：Ｎ−（２−ピリジルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例８：Ｎ−（２−チエニルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例９：Ｎ−シンナミリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジリデンカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０．０ｇ，８５．５ｍｍｏｌ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２８ｇ，１７０ｍｍｏｌ）のメタノール／水懸濁液（１／２，２５０ｍＬ）にベンズアルデヒド（１３．０ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）とギ酸（９８％，６．４ｍＬ）をそれぞれ一気に加え、室温で４８時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水とジエチルエーテルを用いて洗浄後、減圧下乾燥して無色の結晶を得た（２３．６ｇ，８０％）。
減圧下、加熱乾燥した無水炭酸カリウム（１２．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）の混合物に、上記の結晶（５．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下加熱環流した。１５時間後、反応液を冷却してからろ過し、得られたろ液を減圧下留去して、表題化合物を無色の油状物として得た（３．０７ｇ，収率１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５７−７．５４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１．５９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１６９．７，１６２．６，１３４．０，１３３．５，１３０．２，１２８．８，８２．３，２７．９ｐｐｍ；
ＩＲ（ｔｈｉｎｆｉｌｍ）ν：２９８０，１７１７，１６３３，１２７０，１１５２ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＡＰ，ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ^＋）．
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−２−ニトロエチル）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド（６１．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（８．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４０ｍｌ）に、攪拌しながらニトロメタン（０．１１ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製し、表題化合物の結晶を得た（６３．７ｍｇ，収率８７％）。収率と光学純度を表１に示す。融点１９７−１９８℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１３．９分，（Ｒ）異性体；２１．９分．
［α］_Ｄ ^２８＋３３．２（ｃ０．９０，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９３−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．１０（ｍ，１１Ｈ），４．９７−４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３８．０４，１３７．９９，１３２．４４，１３２．３６，１３２．３，１３１．８，１３１．７，１３１．３，１３０．８，１２９．１，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２６．４，８０．８，８０．７，５３．３，５３．２ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７１，３０６３，３０３４，２９９１，１５５５ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３６７（ＭＨ^＋，７６），１５４（１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３６７．１２１１；分析値：３６７．１２１０．
［実施例２］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（４−メチルベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
融点１４２−１４３℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１４．２分，（Ｒ）異性体；１９．０分．
［α］_Ｄ ^３０＋８７．３（ｃ１．１３，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．８１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３７．１，１３６．６０，１３６．５７，１３３．８，１３３．６，１３２．８，１３２．６，１３１．８１，１３１．７８，１３１．７４，１３１．７１，１３１．６７，１３１．６，１２９．０，１２８．５２，１２８．４５，１２８．４３，１２８．３５，１２６．８，８０．９，８０．８，５３．２，２０．６ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７１，２９９２，１５５５ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３８１（ＭＨ^＋，１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３８１．１３６８；分析値：３８１．１３７４．
［実施例３］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（４−クロロベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
融点１６９−１７１℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９７／３，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；２３．９分，（Ｒ）異性体；２６．３分．
［α］_Ｄ ^２９＋４６．６（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８９−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３６．５，１３６．４，１３４．５，１３２．４４，１３２．３５，１３２．３，１３２．１，１３１．８，１３１．７，１３１．６，１３１．０，１３０．６，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２７．８，８０．５８，８０．５６，５２．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７０，２９９２，１５５６ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：４０１（ＭＨ^＋，４４）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｐ）：Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．５３；Ｎ，６．９９；Ｃｌ，８．８５；Ｐ，７．７３．分析値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．９７；Ｃｌ，８．７８；Ｐ，７．４７．
［実施例４］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−ナフチル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（２−ナフチルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１９１−１９３℃（クロロホルム）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；２６．０分，（Ｒ）異性体；３２．３分．
［α］_Ｄ ^３０＋５６．６（ｃ０．４７，ＭｅＯＨ）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６−７．７６（ｍ，７Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３２（ｍ，９Ｈ），５．１３−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３７．０４，１３７．０２，１３３．９，１３３．５，１３２．８，１３２．７，１３２．５，１３１．９，１３１．８４，１３１．７７，１３１．７，１３１．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３４，１２８．２５，１２７．９，１２７．６，１２６．４，１２６．３，１２５．８，１２４．８，８０．８，８０．７，５３．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３６０，３０６０，１５５５ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：４１７（ＭＨ^＋，４７）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：４１７．１３６８；分析値：４１７．１３７３．
［実施例５］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−フリル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（２−フルフリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１３７−１３８℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１２．５分，（Ｒ）異性体；１８．１分．
［α］_Ｄ ^２９＋４１．８（ｃ０．９８，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．８２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１５０．７，１５０．６，１４２．８，１３２．４１，１３２．３８，１３２．３，１３２．１，１３１．８，１３１．７，１３１．６，１３１．１，１３０．６，１２８．８２，１２８．７５，１２８．７１，１２８．６５，１１０．７，１０８．２，７８．４，７８．３，４７．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７６，２９９２，１５５７ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３５７（ＭＨ^＋，８３），１５４（１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１８Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｐ）：Ｃ，６０．６８；Ｈ，４．８１；Ｎ，７．８６；Ｐ，８．６９．
分析値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．７０；Ｐ，８．９６．
［実施例６］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−ピリジル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（２−ピリジルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１６４−１６６℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９５／５，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；３７．８分，（Ｒ）異性体；４６．９分．
［α］_Ｄ ^２７＋３３．５（ｃ０．８２，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１５６．８，１５６．７，１４９．４，１３７．２，１３２．３，１３２．２３，１３２．２０，１３２．１５，１３２．１，１３２．０，１３１．８，１３１．７，１３１．２，１３０．９，１２８．７，１２８．５８，１２８．５７，２３．３，１２２．３，７９．４１，７９．３８，５３．３ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３６３，３０６１，２９９１，１５９２，１５５４ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３６８（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１９Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３Ｐ）：Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１１．４４；Ｐ，８．４３．
分析値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．２９；Ｐ，８．１７．
［実施例７］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−チエニル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（４−チエニルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１７１−１７２℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１２．８分，（Ｒ）異性体；２５．０分．
［α］_Ｄ ^２５＋２１．１（ｃ１．１６，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４２．０，１４１．９，１３２．５，１３２．４，１３２．３，１３２．２，１３１．７，１３１．６，１３１．４，１３１．２，１３０．４，１２８．８，１２８．７２，１２８．６７，１２８．６，１２７．４，１２５．５，１２５．０，８０．２９，８０．２８，４９．３ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３５９，３０６１，２９９２，１５５６ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３７３（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３ＰＳ）：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５；Ｐ，８．３２．分析値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．５８；Ｎ，７．４６；Ｐ，８．１９．
［実施例８］
（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニル−１−ニトロ−３−ブテン−２−イル）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−シンナミリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１４５−１４８℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１７．５分，（Ｒ）異性体；２５．１分．
［α］_Ｄ ^３０＋３９．１（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３５．６，１３３．４，１３２．５，１３２．４４，１３２．３５，１３２．０，１３１．８，１３１．７，１３１．５，１３０．９，１２８．８４，１２８．７９，１２８．７３，１２８．６８，１２８．６５，１２８．４，１２６．８，１２５．４４，１２５．３９，８０．３，５１．６ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７１，３０３１，２９９３，１５５４ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３９３（ＭＨ^＋，２５），１５４（１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３９３．１３６８；分析値：３９３．１３７４．
［実施例９］
Ｎ−［１−フェニル−２−ニトロプロピル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
ニトロメタンの代わりにニトロエタンを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物のジアステレオマー混合物（７３／２７）を得た。収率８３％。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製した。主ジアステレオマーの光学純度を表１に示す。融点２１２−２１５℃（クロロホルム）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；３９．８分，（Ｒ）異性体；４３．４分．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３９．２，１３４．０，１３３．８，１３３．０，１３２．８，１３１．７２，１３１．７０，１３１．６２，１３１．５７，１３１．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２７．９，１２７．５，８７．７，８７．６，５８．６，１６．４ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３８１，２９９１，１５５４ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３８１（ＭＨ^＋，１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３８１．１３６８；分析値：３８１．１３６５．
［実施例１０］
ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｒ）−２−ニトロ−１−フェニルエチル］カルバメート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジリデンカルバメート（４１．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］尿素（７．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４ｍＬ）に、撹拌しながらニトロメタン（０．１１ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物を無色針状結晶として得た（４５．８ｍｇ，収率８６％，光学純度８７％ｅｅ）。収率と光学純度を表１に示す。融点９９−１００℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間：（Ｒ）異性体（主ピーク）；９．８分，（Ｒ）異性体；１２．１分．
［α］_Ｄ ^３０−２５．３（ｃ１．２，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９−４．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１５４．９，１３７．０，１２９．３，１２８．９，１２６．４，８０．８，７９．０，５２．９，２８．３ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３４４２，３０２７，２９８１，１７１３，１５５７，１１６４，８６２，７５８，６９９ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：２６７（ＭＨ^＋，１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）：計算値（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４），［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６７．１３４５；分析値：２６７．１３５２．

本発明によれば、非金属である不斉尿素化合物（Ｉ）をイミン化合物（ＩＩ）への不斉求核付加反応の不斉触媒として用いることにより、光学活性アミン化合物（ＩＶ）を高収率かつ高立体選択的に製造することができる。
また、本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は非金属であるため、金属廃液の処理等をする必要がなく、環境に優しい触媒である。さらに非金属であるため、回収再利用も容易に行うことができる。
本出願は、日本で出願された特願２００３−４２０１０５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｃ^＊およびＣ^＊＊それぞれ独立して不斉炭素を示し；Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよく；Ｒ^３は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩の存在下、一般式（ＩＩ）：

〔式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロ原子、シアノ基、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３または−ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ^１２とＲ^１３が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよい。）を示すか、あるいはＲ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ^１０は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−ＣＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＣＯＲ^２１、−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＳｉＲ^２４Ｒ^２５Ｒ^２６（ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基またはアリル基を示す。但し、Ｒ^８とＲ^１０は、それぞれ結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩に、一般式（ＩＩＩ）：Ｈ−Ｎｕ（ＩＩＩ）〔式中、Ｎｕは−Ｃ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８、−ＣＲ^２９（ＣＯＲ^３０）（ＣＯＲ^３１）、−ＯＲ^３２、−ＳＲ^３３、−ＮＲ^３４Ｒ^３５（ここでＲ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ^３４とＲ^３５は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよく；Ｒ^２９は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有するヘテロ原子を示し；Ｒ^３０およびＲ^３１は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、アジド基またはシアノ基を示す。〕で表される求核試薬を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）：

（式中、Ｃ^＊＊＊は不斉炭素を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
Ｘが硫黄原子である、請求項１記載の製造方法。
Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、請求項１または２記載の製造方法。
Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロヘキサンを形成し、かつＲ^６およびＲ^７が水素原子である、請求項３記載の製造方法。
Ｃ^＊およびＣ^＊＊の絶対立体配置が、共にＳ配置であるか、または共にＲ配置である、請求項４記載の製造方法。
Ｒ^１０が−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^１０が−ＣＯ_２Ｒ^１８（ここで、Ｒ^１８は前記と同義を示す。）である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^８が水素原子であり、かつＲ^９が置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
求核試薬がＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）で表される、請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ^２７が水素原子であり、かつＲ^２８が水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、請求項９記載の製造方法。
塩化エチレン、トルエン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選ばれる少なくとも一種の溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。