KR100652450B1 - Ｃｃｒ-3 수용체에 대한 길항제 ⅷ로서의ｎ-우레이도-피페리딘 - Google Patents

Ｃｃｒ-3 수용체에 대한 길항제 ⅷ로서의ｎ-우레이도-피페리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004023427219-pct00165
상기 식에서,
R1, R5, A, L 및 X는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용하며, 따라서 CCR-3 매개 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

ＣＣＲ-3 수용체에 대한 길항제 Ⅷ로서의 Ｎ-우레이도-피페리딘{N-UREIDO-PIPERIDINES AS ANTAGONISTS VIII FOR CCR-3 RECEPTOR}
본 발명은, CCR-3 수용체 길항제의 피페리딘 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 이들의 용도, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
조직 호산구증가증(eosinophilia)은 천식, 비염, 습진 및 기생충 감염과 같은 여러 병리 증상을 특징으로 한다(부스케(Bousquet, J.) 등의 문헌 [N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990)], 및 케이(Kay, A. B.) 및 코리간(Corrigan, C. J.)의 문헌 [Br. Med. Bull. 48:51-64 (1992)] 참조). 천식에서, 호산구 축적 및 활성은 기관지 상피의 손상 및 수축근 매개체(mediator)에 대한 과잉 반응과 연관되어 있다. RANTES, 에오탁신(eotaxin) 및 MCP-3와 같은 케모카인(chemokine)은 호산구를 활성화시키는 것으로 알려져 있다(바기올리니(Baggiolini, M.) 및 다힌덴(Dahinden, C. A.)의 문헌 [Immunol. Today., 15:127-133 (1994)], 로트(Rot, A.M.) 등의 문헌 [J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992)] 및 포나스(Ponath, P. D.) 등의 문헌 [J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)] 참조). 그러나, 기타 백혈구 세포 유형의 이동을 또한 유도하는 RANTES 및 MCP-3과 달리, 에오탁신은 호산구에 대한 선택적인 주화성을 갖는다(그리피스-존슨(Griffith-Johnson, D. A.) 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)] 및 조스(Jose, P.J.) 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)] 참조). 특정한 호산구의 축적은 피내 주사 또는 복강내 주사, 또는 에어로졸(aerosol) 흡입에 의한 에오탁신의 투여 부위에서 관찰되었다(그리피스-존슨 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)]; 조스 등의 문헌 [J. Exp. Med. 179:881-887 (1994)]; 로덴베르그(Rothenberg, M. E.) 등의 문헌 [J. Exp. Med. 181, 1211 (1995)] 및 포나스의 문헌 [J. Clin. Inbest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)] 참조).
글루코코르티코이드(예를 들어, 덱사메타손, 메트프레드니솔론 및 하이드로코티손)는 기관지 천식을 비롯한 많은 호산구-관련 장애를 치료하는데 사용되어 왔다(슐라이머(R. P. Schleimer) 등의 문헌 [Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)]). 글루코코르티코이드는 이들 질환에서 IL-5, IL-3 매개 백혈구 생존을 억제하는 것으로 믿어진다. 그러나, 글루코코르티코이드의 장기적인 사용은 환자에게 녹내장, 골다공증 및 성장 지체와 같은 부작용을 초래할 수 있다(한나니아(Hanania, N. A.) 등의 문헌 [J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995)] 및 사하(Saha, M. T.) 등의 문헌 [Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)] 참조). 따라서, 이들 원하지 않는 부작용을 초래하지 않고 호산구-관련 질환을 치료하는 대체 수단을 갖는 것이 요구된다.
최근에, CCR-3 수용체는 호산구가 에오탁신, RANTES 및 MCP-3에 대해 반응하는데 이용하는 주요한 케모카인 수용체로서 확인되었다. 쥐의 프리-베타.(pre-beta.) 임파선으로 형질감염되는 경우, CCR-3 결합된 에오탁신, RANTES 및 MCP-3은 이들 세포상에서 에오탁신, RANTES, MCP-3에 대한 주화성 반응을 나타내도록 한다(포나스 등의 문헌 [J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)] 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포(아형 Th-2), 호염구 및 비만 세포의 표면에서 발현되고 에오탁신에 대해 매우 선택적이다. 연구에서는, 호산구의 항-CCR-3 단일클론성 항체(mAb)로의 전처리가 호산구의 에오탁신, RANTES 및 MCP-3에 대한 주화성을 완전히 억제하는 것으로 나타났다(히스(Heath, H.) 등의 문헌 [J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)] 참조). 본 출원인에게 허여된 미국 특허 제 6,140,344 호, 미국 특허 제 6,166,015 호, 및 1999년 3월 24일자로 공개된 유럽 특허출원 제 EP903349 호는 에오탁신과 같은 케모카인에 의한 호산구의 보충을 억제하는 CCR-3 길항제가 개시되어 있다.
따라서, RANTES, MCP-3 및 에오탁신와 결합하는 CCR-3 수용체의 능력을 차단하여 호산구의 보충을 방지하는 것은, 호산구-매개된 염증 질환의 치료를 제공할 것이다.
본 발명은 CCR-3 수용체에 대한 에오탁신의 결합을 억제하여 호염구-유도된 질환(예를 들어, 천식)을 치료하는 수단을 제공할 수 있는 신규한 피페리딘 유도체 에 관한 것이다.
(i) 제 1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 프로드러그, 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미성과 비라세미성 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004023427219-pct00001
상기 식에서,
R1은(C1-C2)알킬렌이고,
R2는 선택적으로 치환된 페닐이고,
R3은 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 아릴알킬이고,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클일 또는 선택적으로 치환된 페닐이고,
L은 -C(=O)-, -C(=S)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)-, -SO2 N(Ra)-, -C(=O)O-, -C(=S)O-,-S(=O)2O-이며, 이때, Ra는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카본일 또는 벤질옥시카본일이고,
X는 존재하지 않거나, -(CR'R")O-, -(CR'R")S-, -(CR'R")NRb- 또는 알킬렌이며, 이 때 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rb는 수소 또는 알킬이고,
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 수소 또는 알킬이고,
단, R1이 -CH2-이고, R2가 페닐이고, R3이 수소이고, R5 가 수소이고, A가 페닐이고, L이 -C(=O)NH-이고, X가 존재하지 않는 경우에 R4는 2,5-다이플루오로페닐이 아니다.
또한, 상기에서 정의된 바와 같이 화합물(이들은 하기에서 (i)로써 지칭될 것임)내에서 하기 화합물이 바람직하다.
(ii) 하기 화학식 II의 화합물인 (i)의 화합물.
Figure 112004023427219-pct00002
상기 식에서,
R1 내지 R5, A, L 및 X는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(iii) 하기 화학식 III의 화합물인 (i)의 화합물.
Figure 112004023427219-pct00003
상기 식에서,
R1 내지 R5, A, L 및 X는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(iv) R1이 메틸렌인 (i) 내지 (iii)중 어느 하나의 화합물.
(v) R2가 4-클로로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐인 (i) 내지 (iii)중 어느 하나의 화합물.
(vi) R3이 수소인 (i) 내지 (iii)중 어느 하나의 화합물.
(vii) L이 -C(=O)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)- 또는 -C(=O)O-인 (i) 내지 (iii)중 어느 하나의 화합물.
(viii) L이 -C(=O)-인 (vii)의 화합물.
(ix) 하기 화학식 IV의 화합물인 (i)의 화합물.
Figure 112004023427219-pct00004
상기 식에서,
R3, R4, A, L 및 X는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(x) 하기 화학식 VI의 화합물인 (i)의 화합물.
Figure 112004023427219-pct00005
상기 식에서,
X 및 R4는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(xi) X가 존재하지 않거나, 메틸렌, 1,2-에테인다이일, 1,3-프로페인다이일 또는 1,4-부테인다이일인 (vii)의 화합물.
(xii) R4가 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-메테인설폰일페닐, 3-메테인설폰일페닐, 4-메톡시나프탈렌-2-일, 5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-카바모일페닐, 3-카바모일페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 2-니트로-4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-요오도페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메톡시카본일페닐, 3-아세틸페닐, 2-메틸페닐, 인돌-2-일, 5-메톡시인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 2-메톡시카본일페닐, 3,5-다이클로로페닐, 1-나프틸, 3-클로로-2-메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2-티에닐, 3-에톡시페닐, 3-아이소퀴놀일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸아미노페닐, 3-퀴놀일, 2-퀴놀일, 5-하이드록시나프탈렌-2-일, 8-하이드록시퀴놀린-2-일, 5,7-다이메틸-[1,8]나프티리딘-2-일, 6-퀴놀일, 3-(아세틸아미노)페닐 또는 2,3,4-트라이메톡시페닐인 (xi)의 화합물.
(xiii) R4가 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-아세틸-페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 3-메테인설폰일페닐 또는 4-메테인설폰일-페닐인 (xii)의 화합물.
(xiv) X가 -CH2S-이고, R4가 5-(3,4-다이메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌 다이옥시페닐)-피리미딘-2-일 또는 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 및 이들의 염인 (viii)의 화합물.
(xv) 고리 A가 사이클로알킬, 헤테로사이클일 또는 치환된 페닐인 (i)의 화합물.
(xvi) 고리 A가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일인 (xv)의 화합물.
(xvii) R2가 치환된 페닐인 (i)의 화합물.
제 2 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 개시된 제조 방법을 제공한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한, 본원에 개시된 신규한 중간체를 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 의료적인 치료 및 진단에 사용하기 위한(예를 들어, 천식을 치료하기 위한) 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
제 6 양태에서, 본 발명은 CCR-3 수용체 길항제의 투여에 의해 치료가능한 포유동물에서의 질환(예를 들어, 천식)을 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
달리 기술되지 않는 경우, 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 하기 용어는 하기에서 주어진 의미를 갖는다.
"아실"이란 용어는 라디칼 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 이때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다. 대표적인 예로는 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카본일, 사이클로헥실메틸카본일, 벤조일 및 벤질카본일을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"아실알킬"이란 용어는 라디칼 -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 벤질, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노임)을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸카본일-메틸, 2-(에톡시카복시)에틸, 2-(메톡시카본일)에틸 및 2-카복시에틸을 들 수 있다.
"아실아미노"란 용어는 라디칼 -NR'C(O)R(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 이때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다. 대표적인 예로는 폼일아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카본일아미노, 사이클로헥실메틸-카본일아미노, 벤조일아미노 및 벤질카본일아미노를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"란 용어는 라디칼 -OR(여기서, R은 본원에서 정의되는 알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시임)을 의미한다.
"알콕시카본일"이란 용어는 라디칼 -C(O)-R(여기서, R은 본원에서 정의된 바 와 같이 알콕시임)을 의미한다.
"알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에테닐 및 프로페닐이 있다.
"알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, t-부틸 및 펜틸이 있다.
"알킬아미노" 또는 "모노알킬아미노"란 용어는 라디칼 -NHR(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기를 나타냄)을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 에틸에틸아미노, 아이소프로필아미노 및 사이클로헥실아미노를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌이 있다.
"알카인일"이란 용어는 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에타인일 및 프로파인일이 있다.
"알킬설폰일"이란 용어는 라디칼 -S(O)2R(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬기임)을 의미하며, 그 예로는 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 부틸설폰일 및 사이클로헥실설폰일이 있다.
"알킬설핀일"이란 용어는 라디칼 -S(O)R(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬기임)을 의미하며, 그 예로는 메틸설핀일, 에틸설핀일, 프로필설핀일, 부틸설핀일 및 사이클로헥실설핀일이 있다.
"알킬티오"란 용어는 라디칼 -SR(여기서, R은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬임)을 의미하며, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오가 있다.
"아릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카본일, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 멀캅토, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로 이루어진 군으로부터 바람직하게는 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 6 내지 10개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로는, "아릴"이란 용어로는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 그의 유도체를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"아릴렌"이란 용어는 상기에서 정의된 바와 같이 2가 아릴기를 의미한다.
"아릴알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중 하나가 아릴기로 치환된 것으 로, 본원에서 정의된 바와 같이 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질 및 2-나프토페닐에탄-1-일을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"아릴옥시"란 용어는 라디칼 -O-R(여기서, R은 본원에서 정의된 바와 같이 아릴기임)을 의미한다.
"카바모일"이란 용어는 라디칼 -C(=O)NH2를 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 고리 탄소의 포화 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 4-메틸사이클로헥실이 있다.
"사이클로알킬-알킬"이란 용어는 라디칼 -RxRy(여기서, Rx는 본원에서 정의된 바와 같이 알킬렌기이고, Ry는 사이클로알킬기임)를 의미하며, 그 예로는 사이클로헥실메틸이 있다.
"다이알킬아미노"란 용어는 라디칼 -NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬기를 나타냄)을 의미한다. 대표적인 예로는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노 및 (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루 오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 그 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3 및 -CH 2CCl3이 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 단 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 위에 존재할 것이다. 헤테로아릴 고리는 선택적으로는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카본일, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 더욱 구체적으로는, "헤테로아릴"이란 용어로는 피리딜, 푸란일, 티에닐, 티아졸일, 아이소티아졸일, 트라이아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 피롤일, 피라졸일, 피리미딘일, 벤조푸란일, 테트라하이드로벤조푸란일, 아이소벤조푸란일, 벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤조트라이아졸일, 인돌일, 아이소인돌일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸일, 벤즈이속사졸일 또는 벤조티에닐, 및 그의 유도체를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴렌"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 2가 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중 하나가 헤테로아릴기로 치환된 것으로, 본원에서 정의된 바와 같이 알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬"이란 용어는 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체되는 전술한 알킬 라디칼을 의미하며, 단 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소 원자이며, 여기서 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rd는 n이 0인 경우에 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우에 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸 및 메틸아미노설폰일프로필을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1 또는 2개의 고리 원자가 NRx{여기서, 각각의 NRx는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 알킬설폰일, 아미노설폰일, (알킬아미노)설폰일, (다이알킬아미노)설폰일, 카바모일, (알킬아미노)카본일, (다이알킬아미노)카본일, (카바모일)알킬, (알킬아미노)카본일알킬 또는 다이알킬아미노카본일알킬임}, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 C인 것으로, 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클일 고리는 선택적으로는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴알킬, -(X)n-C(O)R(여기서, X는 O 또는 NR'이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'는 수소 또는 알킬임), -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐임) 또는 -S(O)nRd(여기서, n은 0 또는 2이고, Rd는 수소(단, n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 하이드록시알킬임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는, "헤테로사이클릴"이란 용어로는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메 틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-1-옥사이드, 티오모폴리노-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로티오페닐-S,S-다이옥사이드, 피롤린일, 이미다졸린일 및 이의 유도체를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"이란 용어는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환된 것으로, 본원에서 정의하는 알킬 라디칼을 의미하며, 단 동일한 탄소 원자는 하나 이상의 하이드록시기를 포함하지 않는다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 "하이드록시알킬"이란 용어는 헤테로알킬기의 하위세트를 정의하는데 사용된다.
"이탈기"란 용어는 합성 유기 화학에서, 예를 들어 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기와 통상적으로 연관된 의미이며, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설폰일옥시, 아렌설폰일옥시, 알킬카본일옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카본일옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메테인탄설폰일옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-다이니트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노를 들 수 있다.
"선택적으로 치환된 페닐"이란 용어는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤 테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카본일, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 머캅토, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기를 의미한다. 더욱 구체적으로는, 상기 용어로는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐 및 이의 유도체를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"란 용어는 후술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 선택적으로 일치환 또는 이치환된 아릴기"란 용어는 알킬이 존재할 필요는 없지만, 아릴기가 알킬기로 일치환 또는 이치환된 상황, 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 다른 경우에 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 부형제 를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 하나 및 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염들로는 (1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등)을 사용하거나, 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산)을 사용하여 형성되는 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 대체되는 경우 형성되거나; 유기 염기(예를 들어, 에탄올아마인, 다이에탄올아마인, 트라이에탄올아마인, 트로메트아마인, N-메틸글루카민 등)와 배위결합될 때 형성되는 염을 들 수 있다.
"페닐알킬"이란 용어는 본원에서 정의된 바와 같이 알킬 라디칼의 수소 원자중 하나가 선택적으로 치환된 페닐에 의해 대체된 알킬 라디칼을 지칭한다.
"보호기"란 용어는 분자중의 반응기에 연결될 때 반응을 방해하거나, 감소하 거나 또는 방지하는 원자 그룹을 지칭한다. 보호기의 예는 그린(T. W. Green) 및 푸츠(P. G. Futs)의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2nded 1991] 및 해리슨(Harrison) 등의 문헌 [Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Son, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 폼일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카본일(CBZ), t-부톡시카본일(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설폰일(SES), 트라이틸 및 치환된 트라이틸기, 알릴옥시카본일, 9-플루오레닐메틸옥시카본일(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카본일(NVOC)을 들 수 있다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트라이알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 뿐만 아니라 벤질 및 트라이틸 에테르와 같이 하이드록시기가 아실화되거나 또는 알킬화된 것을 들 수 있다.
질환의 "치료하기" 또는 "치료"란 용어는 (1) 질환을 예방하는, 즉 질환에 노출되거나 그 질환에 취약하지만 아직은 질환을 앓지 않거나 또는 질환의 증세를 보이지 않는 대상에게서 질환의 임상적 증세가 진행되지 않도록 하거나; (2) 질환을 억제하는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세의 진행을 저지시키거나; 또는 (3) 질환을 완화시키는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세를 경감시키는 것을 포함한다.
"치료 효과량"이란 용어는 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여되는 경우 질환 치료시 충분한 효과를 나타내는 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"이란 용어는 화합물, 질환 및 이의 위중성 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따 라 변할 것이다.
"프로드러그"란 용어는 이러한 프로드러그가 포유동물 대상에게 투여되는 경우, 생체내에서 화학식 I에 따라 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는, 변형된 형태가 생체내에서 모 화합물을 방출시키기 위해 분할될 수 있는 방식으로, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 화학식 I의 화합물(여기서, 화학식 I의 화합물중의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기는 각각 자유 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 재생시키도록 생체내에서 분할될 수 있는 임의의 기에 결합됨)을 포함한다. 프로드러그의 예는 화학식 I의 화합물내에 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-다이메틸아미노카본일) 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
동일한 분자식을 갖지만 그들 원자들의 결합의 속성 또는 순서, 또는 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 지칭한다. 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 지칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 지칭하고, 서로 포개지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"라고 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 중심이 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 완전한 형태를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 "R- 또는 S-순서 규칙(Sequencing Rules)"에 의해 기술되거나, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 의해 기술되며, 우회전(dextrorotatory) 또는 좌회전(levorotatory)으로서(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체로서) 지칭된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체를 동일한 비율로 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"이라고 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 이러한 화합물은 개개의 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위내에 특정한 화합물의 설명 또는 명명은 개개의 거울상이성질체 및 그의 혼합물, 라세미체, 또는 그 반대의 경우 모두를 포함하고자 한다. 광화학의 측정 방법 및 광학이성질체의 분리 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다(1992년 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 손스(John Wiley and Sons)에 의해 출판된 마치(J. March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th edition]의 제 4 장에서 논의된 사항을 참고함). 일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC에서 권장하는 것에 기초한다. 예를 들어, R1이 메틸렌이고; R2가 4-클로로페닐이고; L이 C(=O)NH이고; X가 존재하지 않고; A가 사이클로펜틸이고; R3이 수소이고; R4가 퀴놀일이인 화학식 I의 화합물(표 1a 및 표 1b에서의 화합물 1)은 (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-퀴톨린-2-일-우레아로 명명된다.
대표적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1a 및 표 1b에 제시된다.
Figure 112004023427219-pct00006
Figure 112004023427219-pct00007
본 발명의 가장 폭넓은 정의가 전술되는 반면, 화학식 I의 특정한 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 메틸렌인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 한 양태는, 고리 A가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 고 리 A가 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물이다. 고리 A가 사이클로펜틸인 화합물은 예기치않게도 CCR-3 수용체에 강하게 결합한다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은, 고리 A가 헤테로사이클릴(특히, 테트라하이드로피라닐, S,S-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐 또는 피롤리디닐)인 화학식 I의 화합물, 또는 고리 A가 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R2가 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로, 시아노 또는 니트로; 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 클로로, 플루오로 또는 브로모; 가장 바람직하게는 4-니트로페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 화학식 I의 화합물이다. 4-클로로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R3이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 L이 -C(=O)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)- 또는 -C(=O)O-인 화학식 I의 화합물이다. L이 -C(=O)- 또는 -C(=O)N(Ra)-인 화합물이 더욱 바람직하고, L이 -C(=O)N(Ra)-인 화합물이 가장 바람 직하다. 이들중에서, Ra가 수소 또는 메틸인 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 존재하지 않거나, 메틸렌, 1,2-에테인다이일, 1,3-프로페인다이일 또는 1, 4-부테인다이일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이며, 상기 헤테로아릴 고리는 인돌일, 티에닐, 퀴놀린일 및 치환된 피리미딘-2-일(예를 들어, 5-(3,4-다이메톡시페닐) 피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌다이옥시)-피리미딘-2-일 또는 5-(4- 메톡시페닐) 피리미딘-2-일)) 또는 1,8-나프티리딘일이다. 바람직하게는, R4는 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-메테인설폰일-페닐, 3-메테인설폰일페닐, 4-메톡시나프탈렌-2-일, 5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-카복스아미도페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 2-니트로-4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페 닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-요오도페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메톡시카본일페닐, 3-아세틸페닐, 2-메틸페닐, 인돌-2-일, 5-메톡시인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 2- 메톡시카본일페닐, 3,5-다이클로로페닐, 1-나프틸, 3-클로로-2-메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2-티에닐, 3-에톡시페닐, 3-아이소퀴놀일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸아미노페닐, 3-퀴놀일, 2-퀴놀일, 5-하이드록시나프탈렌-2-일, 8-하이드록시퀴놀린-2-일, 5,7-다이메틸-[1,8]나프티리딘-2-일, 6-퀴놀일, 3-(아세틸아미노)페닐 또는 2,3, 4-트라이메톡시페닐로부터 선택된다. R4가 트라이메톡시페닐, 예를 들어 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-아세틸-페닐, 4-카복스아미도-페닐 및 4-메테인설폰일-페닐이 특히 바람직하다.
X가 -CH2S-,-CH2O-,-CH2CH2-이고, R4가 헤테로아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 피리미딘일, 피라졸일 또는 티에닐인 화합물이 또한 바람직하다. X가 -CH2S-이고, R4가 5-(3,4-다이메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피리미딘-2-일 및 5-(4- 메톡시페닐) 피리미딘-2-일인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.
화학식 II
Figure 112004023427219-pct00008
상기 식에서,
R1 내지 R5, A, L 및 X는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III
Figure 112004023427219-pct00009
상기 식에서,
R1 내지 R5, A, L 및 X는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
Figure 112004023427219-pct00010
상기 식에서,
R1 내지 R5, A, L 및 X는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다.
Figure 112004023427219-pct00011
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다.
화학식 VI
Figure 112004023427219-pct00012
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이다.
Figure 112004023427219-pct00013
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물이다.
Figure 112004023427219-pct00014
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖고,
Rx는 수소, 알킬, 아실, 알킬설폰일, 아미노설폰일, (알킬아미노)설폰일, (다이알킬아미노)설폰일, 카바모일, (알킬아미노)카본일, (다이알킬아미노)카본일, (카바모일)알킬, (알킬아미노)카본일알킬 또는 다이알킬아미노카본일알킬이다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물이다.
Figure 112004023427219-pct00015
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정한 화합물은 하기 화학식 X의 화합물이다.
Figure 112004023427219-pct00016
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)우레아 염산염;
트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-테트라하이드로-푸란-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)우레아;
(±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아;
(±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시메틸-사이클로펜틸}-3-(3,4, 5-트라이메톡시페닐)우레아; 및
(±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-메톡시메틸-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아,
또는 프로드러그, 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미성 및 비-라세미성 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제이고, CCR-3 케모카인(예를 들어, RANTES, 에오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4)에 의한 호산구의 보충을 억제한다. 본 발명의 화합물 및 그들을 함유하는 조성물은 천식, 알러지성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 폐렴(예를 들어, 만성 호산성 폐렴)과 같은 호흡기 알러지성 질환; 염증성 내장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염); 및 건선 및 피부염 및 습진과 같은 염증성 피부 질환을 포함하는, 염증성 또는 알러지성 질환과 같은 호산구-유도의 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 작용은 실시예 45, 46 및 47에서 더욱 상세히 기술되는 리간드 결합 및 주화성 분석과 같은 시험관내 분석에 의하여 측정될 수 있다. 생체내 활성은 실시예 48에서 더욱 상세히 기술되는 발브/씨 마이스 모델(Balb/c Mice Model)에서 난백알부민 유도 천식(Ovalbumin induced Asthma)에서 분석될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 시약에 대하여 허용되는 임의 투여 방식에 의하여 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(예를 들어, 활성 성분)의 실제의 양은 치료될 질환의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 다른 요인과 같은 다수의 요인들에 의존적일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 수혜자의 체중 1 ㎏당 일일 약 0.01 내지 20 ㎎의 범위; 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일의 범위일 것이다. 따라 서, 70 ㎏의 사람에게 투여되기 위해서, 일일 투여량은 가장 바람직하게는 약 7 ㎎ 내지 0.7 g이어야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 하기 경로 중 어느 하나에 의하여 투여될 것이다: 경구, 흡입(예를 들어, 비강 또는 구강 흡입) 또는 비경구(예를 들어, 근육 내, 정맥 내 또는 피하) 투여, 바람직한 투여 경로는 통증의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 계획을 이용한 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제제, 용액, 현탁액, 리포좀, 엘릭시르제, 또는 어떤 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 바람직한 또 다른 방식은 흡입이다. 이것은 천식과 같은 질환 및 다른 호흡기 장애와 유사한 또는 관련된 질병의 치료를 위하여 호흡기로 직접적으로 치료 물질을 운반할 수 있는 유효한 수단이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).
제형의 선택은 다양한 인자, 예를 들어 약물 투여 모드 및 약물의 생물학적 이용가능성에 따라 달라진다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제(propellant) 또는 건식 분말로서 제형화되고, 투여에 적합한 분산제내로 적제될 수 있다. 몇몇 유형의 약학적 흡입 장치-분무기(nebulizer) 흡입기, 계량 흡입기(metered dose inhalers, MDI) 및 건식 분말 흡입기(dry powder inhalers, DPI)가 존재한다. 분무기 장치는 치료제(액체 형태로 배합될 수 있음)가 환자의 호흡기관으로 연무(mist)로서 분사되어 옮기도록 고속의 스트림을 제조한다. MDI의 제형은 전형적으로 압축 기체로 포장된 제형이다. 조작 동안, 장치는 압축 기체에 의해 측정량의 치료제를 충전하므로 한 세트량의 제제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 안출하게 된다. DPI는 장치에 의해 호흡하는 동안 환자의 흡기성 공기-스트림중에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분산시킨다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 부형제(예를 들어, 락토스)와 배합될 수 있다. 측정량의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고, 각각 조작에 의해 분산된다. 최근, 약학 제형은 특히 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생물학적 이용가능성이 증가될 수 있는 원리를 기초로 불량한 생물학적 이용가능성을 나타내는 약물을 위해 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,107,288 호에서는, 활성 물질이 거대분자의 가교결합된 매트릭스상에 지지된 10 내지 1,000 ㎚ 크기 범위의 입자를 갖는 약학 제형을 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호에서는, 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(nanoparticle)(평균 입자 크기 400 ㎚)로 분쇄한 후, 액체 매질중에 분산시켜 현저하게 높은 생물학적 이용가능성을 나타내는 약학 제형의 제조에 관해 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 허용가능한 부형제는 무독성이고, 투여를 도와주며, 화학식 I의 화합물의 치료적 이점에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체 부형제일 수 있다. 즉, 일반적으로 당해 기술분야의 숙련자에게 허용가능하다.
고체 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아(malt), 쌀, 소맥(flour), 백악(chalk), 실리카 겔, 마그네슘 스 테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건식 탈지유(skim milk) 등을 들 수 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(이는 석유, 동물, 식물 또는 합성된 것, 예를 들어 땅콩유, 두유, 광유, 참기름 등임)로부터 선택될 수 있다. 주사 용액에 특히 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 들 수 있다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
주사 또는 경구 운반을 위한 약물의 리포솜 제형을 위하여, 약물 및 지질은 적당한 유기 용매(예를 들어, t-부탄올, 사이클로헥산(1% 에탄올))에 용해된다. 용액은 동결 건조되고 액체 혼합물은 수용성 완충액에서 현탁되어 리포솜을 형성한다. 필요한 경우, 리포솜 크기는 초음파 분해에 의해 감소될 수 있다(프랭크(Frank Szoka, Jr) 및 데메트리오스(Demetrios Papahadjopoulos)의 문헌 ["Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles(Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508(1980)] 및 라식(D.D. Lasic)의 문헌 ["Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:467-608(1998)] 참조).
기타 적합한 약학적 부형제 및 그의 제형은 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)"에 기술되어 있다.
제형중의 화합물의 양은 당해 기술분야의 숙련자에게 사용되는 모든 범위내 에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 제형을 기준으로 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 99.99중량%를 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 44에 기술된다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 많은 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에서 기술되는 일반적인 합성 공정을 들 수 있지만, 그에 한정되지는 않는다.
이 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리취 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.), 미국 캘리포니아주 토란스 소재의 바쳄(Bachem), 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma) 또는 에니카-케미(Enika-Chemie), 미국 사우스캐롤리나주 92960 콜롬비아 피.오. 박스 6496 소재의 메이브리쥐(Maybridge; Dist: Ryan Scientific), 영국 콘월 PL32 9QZ 소재의 바이오넷 리서치 리미티드(Bionet Research Ltd.), 영국 노스 웨일즈 귀네드 소재의 메나이 오가닉스 리미티드(Menai Organics Ltd.), 프랑스 몬트루콘 세덱 소재의 버트 파크 리미티드(Butt Park Ltd.; Dist. Interchim)와 같은 상업적인 공급처로부터 이용 가능하거나, 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-17, John Wiley and Sons(1991)], 로드(Rodd)의 문헌 ["Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Piblishers(1989)], 문헌 ["Organic Reactions", Volumes 1-40, John Wiley and Sons(1991)], 마치의 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons(1992)] 및 라로크(Larock)의 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc(1989)]등에 발표된 방법으로 당해 기술분야의 숙련자들에게 알려진 방법으로 제조된다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법을 단순히 예시하고, 이러한 반응식은 다양하게 변형될 수 있고, 본 개시에 언급된 당해 기술분야의 숙련자에게 제시되어질 것이다.
필요한 경우에 반응의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등(이에 한정되지 않음)을 비롯한 통상적인 방법을 사용하여 분리되거나 정제될 수 있다. 그러한 물질들은 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 일반적인 수단을 사용하여 특징지어질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 전구체 아마인으로부터 하기와 같이 제조된다.
Figure 112004023427219-pct00017
화학식 Ia의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I의 화합물로의 전환 방법이 하 기 반응식 1 내지 8에 예시되어 있다.
반응식 1 내지 반응식 5는 여러 고리 A를 갖는 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 제조예 1 내지 제조예 6에서 R1 및 R2가 4-클로로벤질인 특정한 예가 제공된다. 본 발명의 모든 범위내에서 R1 및 R2가 변하는 유사 화합물의 제조 방법이, 본원 및 인용문헌에 비추어 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112004023427219-pct00018
Figure 112004023427219-pct00019
Figure 112004023427219-pct00020
일반적인 방법 A(에폭사이드와의 아마인 알킬화)
EtOH중의 아마인, RNH(1당량) 및 특정한 에폭사이드(3a)의 0.5 내지 1.5M 용액을 2 내지 4.5일 동안 80 내지 95℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 조질의 아미노 알콜을 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제하였다.
일반적인 방법 B(메테인탄설폰일 클로라이드 및 수산화암모늄을 사용하는 아마인 형성)
0℃에서의 CH2Cl2중의 아미노 알콜의 0.2 내지 0.3M 용액(1당량)을 Et3N(2당량) 및 MeSO2Cl(2당량)으로 연속해서 처리하고, 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 10 내지 15%의 NH4OH 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2 Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고 농축하였다. 2.5:1의 다이옥산:28 내지 30중량%의 NH4OH중의 잔기 0.13M 용액을 270 내지 80℃에서 .5 내지 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔기를 EtOAc와 1N NaOH 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조질 의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하거나 또는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112004023427219-pct00021
Figure 112004023427219-pct00022
반응식 6 및 반응식 7은 고리 A가 치환된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 6은 치환된 사이클로펜틸 고리 A를 갖는 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 7은, 비치환된 피롤리딘(7a)(R = H)을 적절한 시약으로 처리하여 치환된 피롤리딘(7b)을 수득하는, 치환된 피롤리딘 고리 A를 갖는 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112004023427219-pct00023
Figure 112004023427219-pct00024
반응식 8 및 반응식 9는, 화학식 Ia의 화합물을 L 및 A가 변형된 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는 방법을 나타낸다.
L이 -C(=O)NRa인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 8(R4가 3,4,5-트라이메톡시페닐인 화합물인 예시됨) 및 일반적인 방법 C 및 일반적인 방법 D에 제시된 바와 같이 제조하였다. L이 -C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 8(R4가 3,4,5- 트라이메톡시페닐인 화합물인 예시됨) 및 일반적인 방법 E 및 일반적인 방법 F에 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112004023427219-pct00025
일반적인 방법 C(아이소시아네이트를 이용한 유레아 형성)
0 내지 20℃에서의 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 DMF중의 0.1 내지 0.6M 아마인 용액(1당량)을 특정한 아이소시아네이트(1.1 내지 2당량)로 처리하고, 0.5 내지 1.5 시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 조질의 유레아를 칼럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC에 의해 정제하거나 또는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적인 방법 D(아이소시아네이트를 사용하는 유레아 형성 이후의 염 형성)
0 내지 20℃에서의 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 DMF중의 0.1 내지 0.6M 아마인 용액(1당량)을 특정한 아이소시아네이트(1.1 내지 2당량)로 처리하고, 0.5 내지 1.5 시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 조질의 유레아는 칼럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC에 의해 정제하거나 또는 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. CH2Cl2중의 자유 염기의 용액을 Et2중의 1N HCl로 처리시키고, 농축하여 염산 염을 수득하였다.
일반적인 방법 E(1-하이드록시벤조트라이아졸 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸 카보다이이미드 염산 염을 사용하는 아미드 형성)
0℃에서의 CH2Cl2중의 0.1 내지 0.4M의 아마인(1당량)과 특정한 카복실산의 용액을 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(HOBt)(0.2 내지 0.5당량) 및 1-[3-(다이메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보다이이미드 염산 염(DEC)(1.3 내지 2당량)으로 연속해서 처리하고, 0 내지 20℃에서 2 내지 72시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출하고, 추출물은 건조 및 농축하였다. 조질의 아미드는 칼럼 크로마토그래피 및/또는 제조용 TLC에 의해 정제되었다.
일반적인 방법 F(1-하이드록시벤조트라이아졸 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산 염을 사용하는 아미드 형성)
0℃에서의 CH2Cl2중의 0.1 내지 0.4M의 아마인(1당량)과 특정한 카복실산(1.2 내지 1.5당량)의 용액을 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(HOBt)(0.2 내지 0.5당량) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 염산 염(DEC)(1.3 내지 2당량)으로 연속해서 처리하고, 0 내지 20℃에서 2 내지 72시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 조질의 아미드는 칼럼 크로마토그래피 및/또는 제조용 TLC에 의해 정제하였다. CH2Cl2중의 자유 염기의 용액을 Et2O 내 1N HCl로 처리하고, 농축하여 염산 염을 수득하였다.
반응식 9 및 하기 절차 G 내지 O는, 화학식 Ia의 화합물을 L 및 A가 변형된 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는데 사용된 다양한 방법을 기술한다.
Figure 112004023427219-pct00026
일반적인 방법 G(설폰아미드의 평행(parallel) 합성)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량), 적절한 설폰일 클로라이드(1.5당량) 및 앰버라이트(Amberlite) IRA67(2당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 회전시켰다. 상기 혼합물을 PS-트라이스아마인(1.2당량)(미국 캘리포니아주 샌 카를로스 소재의 아르고너트 테크놀로지스 인코포레이티드(Argonaut Technologies Inc.))으로 처리하고, 하룻밤 동안 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
일반적인 방법 H(산 클로라이드로부터 아미드의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량), 적절한 설폰일 클로라이드(1.5당량) 및 앰버라이트 IRA67(2당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 회전시켰다. 상기 혼합물을 PS-트라이스아마인(1.2당량) 및 MP-카보네이트(2당량)(미국 캘리포니아주 샌 카를로스 소재의 아르고너트 테크놀로지스)로 처리하고, 하룻밤 동안 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
일반적인 방법 I(카복실산으로부터 아미드의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량), 적절한 카복실산(1.5당량) 및 PS-카로보다이이마이드(2당량)(미국 캘리포니아주 샌 카를로스 소재의 아르고너트 테크놀로지스 인코포레이티드)의 혼합물을 하룻밤 동안 회전시켰다. 상기 혼합물을 MP-카보네이트(2당량)로 처리하고, 하룻밤 동안 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
일반적인 방법 J(아이소시아네이트로부터 유레아의 평행 합성, 및 평행 크로마토그래피에 의한 정제)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량)과 적절한 아이소시아네이트(1.2당 량)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 이를 단계 구배(2.5% MeOH/CH2Cl2, 10% MeOH/CH2Cl2 )를 사용하는 평행 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 방법 K(아이소시아네이트로부터 유레아의 평행 합성, 및 캐치 앤드 릴리이즈(Catch and Release) 소거제에 의한 정제)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량)과 적절한 아이소시아네이트(1.2당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 MP-TsOH로 처리하고, 3시간 동안 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2로 세척하였다. 고체를 2시간 동안 MeOH중의 2M NH3과 함께 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 정제된 생성물을 수득하였다.
일반적인 방법 L(폭심(Phoxime) 수지를 사용하는 아닐린으로부터의 유레아의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖)중의 적절한 아닐린(3당량)과 폭심 수지(1당량)의 혼합물을 3시간 동안 회전시켰다. 아닐라인이 용해되지 않는 경우,트라이에틸아마인(3.5당량)df 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2(1.5㎖)중의 고체와 필수 아마인 Ia(1.1당량)을 하룻밤 동안 진탕하면서 80℃ 에서 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 정제된 생성물을 수득하였다.
일반적인 방법 M(트라이포스겐을 사용하는 아닐린으로부터의 유레아의 평행 합성)
CH2Cl2중의 적절한 아닐린(1.2당량), 트라이포스겐(0.4당량) 및 트라이에틸아마인(1.4당량)의 혼합물을 1시간 동안 35℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 필수 아마인(Ia)(1당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 이는 평행 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반적인 방법 N(티오아이소시아네이트로부터 티오유레아의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량)과 적절한 티오아이소시아네이트(1.2당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 MP-TsOH로 처리하고, 3시간 동안 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 고체를 2시간 동안 MeOH중의 2M NH3과 함께 회전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여액을 농축하여 정제된 생성물을 수득하였다.
일반적인 방법 O(카바메이트의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖)중의 필수 아마인(Ia)(1당량)과 적절한 숙신이미드(1.5당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 완료되지 않는다면, 이를 1시간 동안 38℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 이를 단계 구배(5% MeOH/CH2Cl2, 10% MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 평행 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실험 부분
일반적인 방법
일반적으로, 달리 언급되지 않는 한, 모든 비수성 반응들은 질소 분위기 하에서 진행되었고, Na2SO4는 모든 유기 층을 건조시키는데 사용되었다. 정제는 전형적으로 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피 또는 델라웨어주 뉴아크 소재의 아날테크 인코포레이티드(Analtech Inc.)의 유니플레이트 실리카 겔 GF PLC 판(Uniplate Silica Gel GF PLC Plate)(20 × 20 ㎝, 1000 마이크론) 상에서 제조용 TLC에 의해 수행하였다. 사용된 알루미나는 6 중량% H2O를 갖는 염기(브로크만 III)이다. 모세관에서 얻어진 융해점은 보정되지 않았다. 적외선 스펙트럼은 KBr에서 결정되었다. NMR 스펙트럼은 다른 지시가 없는 경우, CDCl3에서 실행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 300MHz 기구에서 기록되었고 13C NMR 스펙트럼은 75.5MHz에서 기록되었다. 질량 스펙트럼 분석은 전기분사 이온화를 이용하여 실행되었다. 분석용 역상 HPLC는 다이오드 배열 분광계가 구비된 시마주(Shimadzu) 시스템 상에서 실행되었다(범위 190 내지 300 ㎚; 휴렛 팩커드(Hewlett Packard)). 고정상은 조르박스 SB-페닐 래피드 레졸루션(Zorbax SB-Phenyl Rapid Resolution) 칼럼(4.6 ㎜ × 50 ㎜; 휴렛 팩커드)이었고, 이동상 A는 0.1% 트라이플루오로아세트산이며, 이동 상 B는 CH3CN이었다. 5분 내의 20 내지 55%의 B 및 5분 내의 55 내지 20% B의 선형 구배를 갖는 2.5 ㎖/분의 유량이 사용되었다. 모든 평행 합성 반응들은 밀봉 관내에서 진행하였으며, 이들은 통기시킨 후 하룻밤 동안 회전시켰다. 앰버라이트 IRA67(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))을 CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl 2로 연속해서 세척한 후, 진공하에서 건조시킨 다음, 사용하였다. 평행 합성 반응들로부터 유도된 모든 생성물은 HPLC-MS를 통해 특성을 부여받았다.
하기 제조예 1 내지 제조예 6은, 반응식들 및 실시예에 기술되는 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 중간체를 제조하는데 유용하다.
제조예 1: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아마인
Figure 112004023427219-pct00027
단계 A: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥산올의 제조
Figure 112004023427219-pct00028
방법 A에 따라, 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(제조예 7 참조)(52㎎, 0.25mmol)을 80℃에서 3일 동안 EtOH(0.5㎖)중의 7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵테인(0.25㎖, 2.5mmol)으로 알킬화시켰다. 90:9.5:0.5 내지 80:19:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로는 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 황갈색 오일로서 생성물(68㎎, 88%)을 수득하였으며, 이는 정치상에서 담황색 고체로서 고형화되었다.
Figure 112004023427219-pct00029
단계 B: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아마인의 제조
Figure 112004023427219-pct00030
0℃에서의CH2Cl2(6㎖)중의 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]- 사이클로헥산올(390㎎, 1.27mmol)의 용액을 Et3N(350㎕, 2.53mmol) 및 MeSO2Cl(194㎕, 2.53mmol)로 연속해서 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 10% NH4OH 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. THF(3㎖) 및 28 내지 30중량% NH4OH(1.2㎖)중의 잔류물의 용액을 70℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 1:3의 EtOAc:MeOH 내지 100% MeOH로 잔류물을 알루미나상의 크로마토그래피한 후에 20:1 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc, 이어 3:1의 EtOAc:MeOH 내지 100% MeOH로 알루미나상에서 크로마토그래피하여 황갈색 오일로서 생성물(260㎎, 67%)을 수득하였으며, 이는 정치상에서 고형화된다.
Figure 112004023427219-pct00031
제조예 2: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜탄올
Figure 112004023427219-pct00032
단계 A: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜탄올의 제조
Figure 112004023427219-pct00033
방법 A에 따라, EtOH(170㎖)중의 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(17.86㎎, 85.05mmol)과 6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인(50g, 0.6mol)의 용액을 40시간 동안 95℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 고열 CH2Cl2(80㎖)에서 결정화시키고, 결정 혼합물을 1/2 부피로 농축하고, 하룻밤 동안 0℃로 유지하고, 여과하고, 침전물을 차가운 헥세인으로 세정하여 황갈색 고체로서 생성물(18.2g, 73%)을 수득하였다. 모액을 1/2 부피로 농축하고, CH2Cl2로 희석시키고, 1시간 동안 -10℃로 유지하고, 침전물을 차가운 CH2Cl2 및 헥세인으로 세정하여 황갈색 고체로서 추가 생성물(1.8g, 7%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00034
단계 B: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아마인의 제 조
Figure 112004023427219-pct00035
0℃에서의 일반적인 방법 B에 따라, CH2Cl2(2.8㎖)중의 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥산올(205㎎, 0.697mmol)의 용액을 Et3N(190㎕, 1.4mmol) 및 MeSO2Cl(110㎕, 1.4mmol)로 연속해서 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 10% NH4OH 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하여 오일 220g을 수득하였다. 다이옥산(2㎖) 및 28 내지 30중량% NH4OH(0.8㎖)중의 잔류물(110㎎)의 용액을 70 내지 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 1N NaOH 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 10:1 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 알루미나상의 잔류물을 크로마토그래피한 후에 95:4.75:0.25 내지 60:3:2의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 오일로서 생성물(87㎎, 85%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00036
제조예 3: (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아마인
Figure 112004023427219-pct00037
단계 A: (±)-시스-4-니트로-벤젠설폰산 2-아지도-사이클로펜틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00038
0℃에서의 CH2Cl2(14㎖)중의 (±)-트랜스-2-아지도-사이클로펜탄올(1.27g, 10.0mmol)(장(Zhang, Z.) 및 쉐포드(Scheffold, R.)의 문헌 [Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2602])의 용액을 피리딘(0.88㎖, 10.9mmol) 및 4-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(2.22g, 10.0㎖)로 연속해서 처리하고, 서서히 실온까지 가온하였다. 반응물을 4일 동안 교반하였으며, 그 동안에 부가적인 피리딘(0.9㎖, 11mmol) 및 4-니트로-벤젠설폰산(2.2g, 10mmol)을 첨가하고, CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물을 포화 수용성 NaHCO3로 세척시키고, 건조시키고, 농축하였다. 10:1 내지 4:1의 헥세인:EtOAc로 잔류물을 크로마토그래피하여 황색 오일로서 생성물(2.63g, 84%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00039
단계 B: (±)-시스-1-(2-아지도-사이클로펜틸)-4-(4-클로로벤질)-피페리딘의 제조
Figure 112004023427219-pct00040
0℃에서의 CH3CN(4㎖)중의 (±)-트랜스-4-니트로-벤젠설폰산 2-아지도-사이클로펜틸 에스테르(630g, 2.0mmol), 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(420㎎, 2.0mmol) 및 Et3N(280㎕, 2.0mmol)의 짙은 용액을 실온에서 10일 동안, 및 65℃에서 2일 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 20:1 내지 1:1의 헥세인:EtOAc로 잔류물을 크로마토래피한 후에 100% CH2Cl2에 이어 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 황갈색 오그일로서 생성물(145㎎, 22%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00041
단계 C: (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아마인의 제조
Figure 112004023427219-pct00042
THF(2.5㎖)중의 (±)-시스-1-(2-아지도-사이클로펜틸)-4-(4-사이클로벤질)-피페리딘(210㎎, 0.65mmol)의 용액을 PPh3(514㎎, 1.96mmol) 및 H2O(141㎕, 7.83mmol)로 성공적으로 처리하고, 3.5시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 90:9.5:0.5 내지 75:23.75:1.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 잔류물을 크로마토그래피하여 무색 오일로서 생성물(183㎎, 95%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00043
제조예 4: (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아마인
Figure 112004023427219-pct00044
단계 A: (±)-시스-4-니트로-벤젠설폰산 2-아지도-사이클로헥실 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00045
0℃에서의 CH2Cl2(110㎖)중의 (±)-트랜스-2-아지도사이클로헥산-1-올(11.3g, 80.0mmol)(장 및 쉐포드의 문헌 [Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2602])의 용액을 피리딘(14.2㎖, 176mmol) 및 4-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(35.6g, 160mmol)로 연속해서 처리하고, 서서히 실온까지 가온하고, 4일 동안 교반하고, CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물을 포화 수용성 NaHCO3로 세척시키고, 건조시키고, 농축하였다. 10:1 내지 1:1의 헥세인:EtOAc로 잔류물을 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 생성물(19g, 72%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00046
단계 B: (±)-시스-1-(2-아지도-사이클로헥실)-4-(4-클로로벤질)-피페리딘의 제조
Figure 112004023427219-pct00047
CH3CN(11.2㎖)중의 (±)-트랜스-4-니트로-벤젠설폰산 2-아지도-사이클로헥실 에스테르(1.77g, 5.41mmol), 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(1.14g, 5.43mmol) 및 Et3N(0.75㎖, 5.4mmol)의 짙은 용액을 실온에서 17시간 동안, 65℃에서 1시간 동안, 및 80℃에서 5일 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 1N HCl 사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 98:1.9:0.1 내지 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 내지 100% MeOH로 잔류물을 크로마토그래피한 후에 10:1의 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc에 이어 95:5의 EtOAc:MeOH로 크로마토그래피하며, 이를 용출시키고, (±)-트랜스-4-니트로-벤젠설폰산 2-아지도사이클로헥실 에스테르(1.2g, 68%) 출발하고, 목적하는 생성물(155㎎, 9%)을 수득하고, 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(810㎎, 71%) 출발하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00048
단계 C: (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로헥실아마인의 제조
Figure 112004023427219-pct00049
THF(1.8㎖)중의 (±)-시스-1-(2-아지도-사이클로헥실)-4-(4-사이클로벤질)- 피페리딘(155㎎, 0.463mmol)의 용액을 PPh3(364㎎, 1.39mmol) 및 H2O(141㎕, 5.56mmol)로 성공적으로 처리하고, 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 95:4.75:0.25 내지 75:23.75:1.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 잔류물을 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 생성물(121㎎, 85%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00050
제조예 5: (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸아마인
Figure 112004023427219-pct00051
단계 A: (±)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부탄온의 제조
Figure 112004023427219-pct00052
0℃에서의 Ar하에서 1,2-비스(트라이에틸실릴옥시)사이클로부텐(5.0g, 22mmol)을 15분 동안 MeOH(10.9㎖)중의 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(4.56g, 21.7mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 실온까지 가온하였다. 반응물을 5시간에 걸쳐 교반하며, 그 동안에 부가적인 1,2-비스(트라이메틸실릴옥시)사이클로부텐(0.99g, 4.3mmol)을 첨가하고, 농축하였 다. 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 잔류물을 크로마토그래피하여 황색 오일로서 생성물(4.8g, 80%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00053
단계 B: (±)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부탄온-O-메틸-옥심의 제조
Figure 112004023427219-pct00054
MeOH(20㎖)중의 (±)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부탄온(1.74g, 6.26mmol)과 MeONH2·HCl(2.63g, 31.3mmol)의 용액을 Ar하에서 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 가온하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성상은 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물은 건조하고, 농축하였다. 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 잔류물을 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 주로 하나의 입체이성질체로서의 생성물(1.5g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00055
단계 C: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸아마인의 제 조
Figure 112004023427219-pct00056
Ar하에서 THF(13㎖)중의 NaBH4(604㎎, 16.0mmol)의 혼합물을 5분 동안 트라이플루오로아세트산(1.23㎖, 16.0mmol)으로 적가하면서 처리하고, (±)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부탄온 O-메틸-옥심(985㎎, 3.21mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH가 약 2일때까지 6N HCl(1.5㎖)로 조심스럽게 처리하고, 10분 동안 교반하고, pH가 약 10일때까지 8N NaOH로 염기화하고, EtOAc와 1N NaOH 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. MeOH(30㎖) 및 1N HCl(3㎖)중의 잔류물의 용액을 50℃에서 1시간 동안, 및 75℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 가온하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 1N NaOH 사이에 분배시키고, 수성상은 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물은 건조 및 농축하였다. 10:1의 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 알루미나상의 잔류물을 크로마토그래피한 후에 98:1.9:0.1 내지 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 황색 오일로서 생성물(1H NMR에 의하면, 순도 80%)을 수득하였으며, 추가의 정제없이 사용하 였다.
Figure 112004023427219-pct00057
제조예 6: (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸아마인
Figure 112004023427219-pct00058
Ar하에서 THF(13㎖)중의 (±)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부탄온 O-메틸-옥심(438㎎, 1.43mmol)의 용액을 THF(8.6㎖, 8.6mmol)중의 1M BH3·THF 착체로 적가하면서 처리하고, 실온에서 3시간 동안, 및 75℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, pH가 약 2일때까지 6N HCl(1㎖)로 조심스럽게 처리하였다. THF를 증발시키고, EtOH(9㎖) 및 6N HCl(1㎖)중의 잔류물의 용액을 1시간 동안 75℃에서 교반하였다. 이어, 실온까지 냉각시키고, pH가 약 10일때까지 8N NaOH(4㎖)로 염기화하고, H2O(5㎖)로 희석시켜 생성된 백색 침전물을 용해시키고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 1N NaOH 사이에 분배시키고, 수성상은 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물을 건조하고, 농축하였다. 90:9.5:0.5 내지 60:38:2의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 잔류물을 크로마토그래피를 수행하며, 이를 용출시키고, 추가의 정제없이 사용하는 무색 오일로서 목적하는 생성물(80%)을 수득하고, 무색 오일로서 순수한 목적하는 생성물 48㎎(12%)을 수득하고, 목적하는 생성물인 입체이성질체 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로부틸아마인과 정의되지 않은 불순물의 혼합물 125㎎을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00059
제조예 7: 4-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
Figure 112004023427219-pct00060
단계 A: 4-(4-클로로-벤질리덴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00061
포스포늄 염(10g)을 THF내에 녹이고, 얼음조내에 위치시켰다. KHMDS(42㎖)를 서서히 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 케톤(4.2g)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NH4Cl(100㎖) 용액내에 붓고, 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 2회 세척하고, 유기층들을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 약 40㎖로 농축하였다. 용액을 헥세인으로 희석시키고, 여과하여 Ph3PO의 대부분을 제거하였다. 20:1 내지 10:1의 헥세인:EtOAc로 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다(4.7g).
단계 B: 4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00062
보호된 피페리딘(10g)을 EtOAc(100㎖)내에 용해시키고, PtO2를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 H2하에서 신속하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 고열 헥세인내에 녹이고, 여과하고, 결정화시켰다. 생성물을 고열 헥세인으로 재결정화시켜 순수한 생성물을 수득하였다(8.0g). 모액으로부터 추가의 생성물을 단리하였다.
단계 C: 4-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
Figure 112004023427219-pct00063
메탄올(400㎖)을 얼음조내에 넣고, AcCl(60㎖)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 보호된 피페리딘(62.8g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 약 70㎖로 농축하고(이 경우, 우선 생성물이 침전되기 시작하고), 에테르(500㎖)로 희석시키 고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다(44.9g). 모액으로부터 생성물 3.1g을 추가로 수집하였다.
실시예 1: (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아의 제조
Figure 112004023427219-pct00064
하기 일반적인 방법 C에 따라,(±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민(56㎎, 0.18mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(76㎎, 0.36mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 CH2Cl2(1㎖) 및 DMF(1㎖)에서 커플링하였다. 모은 추출액을 H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 이후에 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH 4OH로 제조용 TLC에 이어 93:6.65:0.35의 CH2Cl2: MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 회색 고체로서 생성물(52㎎, 55%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00065
실시예 2: (±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-4-메 테인설폰일-벤즈아마이드의 제조
Figure 112004023427219-pct00066
하기 일반적인 방법 E에 따라,(±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민(92㎎, 0.30mmol) 및 4-메테인설폰일-벤조산(72㎎, 0.36mmol)을 실온에서 16시간 동안 HOBt(8㎎, 0.06mmol) 및 DEC(86㎎, 0.45mmol)을 사용하여 CH2Cl2(2㎖)에서 커플링하였다. 93:6.65:0.35 CH2Cl2:MeOH:NH 4OH로 제조용 TLC에 의해 조질의 생성물을 정제하여 황갈색 고체로서 생성물(105㎎, 72%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00067
실시예 3: (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실-3-(3-메테인설폰일-페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00068
CH2Cl2(3㎖)중의 트라이포스겐(60㎎, 0.2mmol)의 용액을 CH2Cl2(3㎖)중의 3-메테인설폰일-페닐아민(120㎎, 0.7mmol) 및 Et3N(125㎕, 0.90mmol)의 용액으로 처리하고, 40℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2(1㎖)중의(±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민(88㎎, 0.29mmol)의 용액에 30분 동안 2회 분량으로 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH 2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 담황색 고체로서 유리 염기(140㎎, 0.28mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl 및 EtOAc로 처리하고, 실온에서 3일 동안, 0℃에서 하룻밤 동안, 및 -20℃에서 하룻밤 동안 방치하고, 여가하여 백색 고체로서 생성물(80㎎, 50%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00069
실시예 4: (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00070
하기 일반적인 방법 D에 따라,(±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(250㎎, 0.85mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(355㎎, 1.70mmol)을 실온에서 1시간 동안 CH2Cl2(5㎖)에서 커플링하였다. 모은 추출물을 건조서키고(MgSO4), 농축하고, 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:Et 3N으로 잔류물을 크로마토그래피한 후에 98:1.9:0.1의 CH2Cl2:MeOH:Et3N으로 크로마토그래피하여 백색 포말로서 유리 염기(248㎎, 0.494mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(100㎎, 0.2mmol)의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황갈색 분말로서 생성물(104㎎, 56%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00071
실시예 5: (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-테트라하이드로-푸란-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00072
일반적인 방법 D에 따라, (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-테트라하이드로푸란-3-일아민(3.03g, 10.3mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(2.37g, 11.3mol)을 0℃에서 1시간 동안 CH2Cl2(60㎖)에서 커플링하였다. 1:1의 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 조질의 생성물을 크로마토그래피한 후에 50:0.95:0.05 내지 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 백색 포말로서 유리 염기(4.62g, 9.2mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(3.62g, 7.2mmol)의 용액을 Et2O(10㎖, 10mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 백색 고채로서 생성물(3.61g, 83%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00073
단계 A: (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-테트라하이드로-푸란-3-올의 제조
Figure 112004023427219-pct00074
일반적인 방법 A에 따라, 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(10.1g, 48mmol)을 EtOH(75㎖)중의 3,6-다이옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인(24.7g, 288mol)(문헌[Barili, P. L.; Berti, G.; Mastrorilli, E.; Tetrahedron 1993,49, 6263])으로 90 내지 96℃에서 45시간 동안 알킬화하였다. 조질의 생성물을 CH2Cl2로 크로마토그래피한 후에 99:0.95:0.05 내지 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH 4OH로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 생성물(10.7g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00075
단계 B: (±)-트랜스-4-14-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일l-테트라하이드로-푸란-3-일아민의 제조
Figure 112004023427219-pct00076
일반적인 방법 B에 따라, CH2Cl2(150㎖)중의(±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-테트라하이드로푸란-3-올(10.65g, 36mmol)을 Et3N(10.2㎖, 72mmol) 및 MeSO2Cl(5.53㎖, 72mol)로 4시간 동안 처리하고, 얻어진 생성물을 다이옥산(205㎖) 및 NH4OH(83㎖)에서 4시간 동안 가열하였다. 조질의 생성물을 100:1.9:0.1 내지 100:19:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 황색 오일로 서 생성물(9.58g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00077
실시예 6: (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아의 제조
Figure 112004023427219-pct00078
1% HCl/EtOH(80㎖)중의 (±)-1-{(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(605㎎, 0.96mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 95:4.75:0.25 내지 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 황색 고체로서 생성물(440㎎, 89%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00079
단계 A: (±)-(1R,2R,4R)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시)-2-[4-(4-클로로벤질)피페 리딘-1-일]-사이클로펜탄올의 제조
Figure 112004023427219-pct00080
일반적인 방법 A에 따라, 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(741㎎, 3.53mmol)을 EtOH(5㎖)중의 시스-t-부틸-다이메틸-(6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-실레인(1.51g, 7.06mmol)(문헌[Asami, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990,63, 1402])으로 90 내지 95℃에서 82시간 동안 알킬화하였다. CHOCl2로 조질의 생성물을 크로마토그래피한 후에 99:0.95:0.05 내지 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 황색 포말로서 생성물(1.16g, 78%) 을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00081
단계 B: (±)-(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민의 제조
Figure 112004023427219-pct00082
일반적인 방법 B에 따라, CH2Cl2(10㎖)중의(±)-(1R,2R,4R)-4-(t-부틸-다이 메틸실란일옥시)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜탄올(1.14g, 2.68mmol)을 Et3N(740㎕, 5.36mmol) 및 MeSO2Cl(410㎕, 5.36mmol)로 2시간 동안 처리하고, 얻어진 생성물을 다이옥산(15.6㎖) 및 NH4OH(6.2㎖)로 6시간 동안 가열하였다. 98:1.9:0.1 내지 80:19:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 무색 오일로서 생성물(620㎎, 55%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00083
단계 C: (±)-1-{(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아의 제조
Figure 112004023427219-pct00084
일반적인 방법 C에 따라, (±)-(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(610㎎, 1.44mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(603㎎, 2.88mmol)을 0℃에서 1시간 동안 CH2Cl2(8.5㎖)에서 커플링하였다. 1:1 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 조질의 생 성물을 크로마토그래피하여 황색의 고체로서 생성물(665㎎, 73%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00085
실시예 7: (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00086
CH2Cl2중의 (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(102㎎, 0.20mmol)의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물(110㎎, 100%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00087
실시예 8: (±)-1-[(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시메 틸-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00088
1% HCl/EtOH(120㎖)중의 (±)-1- {(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시메틸)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(1.13g, 1.75mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOH를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgO4), 농축하였다. 95:4.75:0.25 내지 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 잔류물을 크로마토그래피하여 황색 고체로서 유리 염기인 (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시메틸-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(690㎎, 1.30mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(105㎎, 0.20mmol)의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물(112㎎, 74%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00089
단계 A: (±)-(1R,2R,4R)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시메틸)-2-4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜탄올의 제조
Figure 112004023427219-pct00090
일반적인 방법 A에 따라, 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(946㎎, 4.50mmol)을 EtOH(4㎖)중의 시스-t-부틸-다이메틸-(6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일메톡시)실레인(1.13g, 4.96mmol)(문헌[Asami, M. Takahashi, J.; Inoue, S. Tetrahedron Asymmetry 1994,5, 1649])으로 95℃에서 4.5일 동안 알킬화하였다. CH2Cl2로 조질의 생성물을 크로마토그래피한 후에 99:0.95:0.05 내지 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 생성물(1.38 g, 74%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00091
단계 B: (±)-(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시메틸)-2-[4-(4-클로로벤질) 피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민의 제조
Figure 112004023427219-pct00092
일반적인 방법 B에 따라, CH2Cl2(15㎖)중의 (±)-(1R,2R,4R)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시메틸)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜탄올(1.36g, 3.0mmol)의 용액을 Et3N(0.83㎖, 6.0mmol) 및 MeSO2Cl(0.46㎖, 6.0mmol)로 1시간 동안 처리하고, 얻어진 생성물을 다이옥산(17.2㎖) 및 NH4OH(6.9㎖)에서 2.5시간 동안 가열하였다. 98:1.9:0.1 내지 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 황색 오일로서 생성물(780㎎, 57%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00093
단계 C: (±)-1-{(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시메틸)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐) 우레아의 제조
Figure 112004023427219-pct00094
일반적인 방법 C에 따라, (±)-(1R,2R,4S)-4-(t-부틸-다이메틸실란일옥시-메 틸)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(770㎎, 1.76mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(442㎎, 2.11mmol)을 CH2Cl2(10㎖)에서 0℃에서 30분 동안 커플링하여 황색 고체로서 생성물 1.19 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z 646.2 (M + H)+.
실시예 9: (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 중염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00095
2% HCl/MeOH(70㎖)중의 (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-우레이도]-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르(410㎎, 0.68mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. MeOH을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. CH2Cl2 로 잔류물을 크로마토그래피한 후에 50:0.95:0.05 내지 5:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 유리 염기인 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페 닐)우레아(225㎎, 0.45mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(25㎎, 0.05mmol)의 용액을 Et2O(0.15㎖, 0.15mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물(27㎎, 68%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00096
단계 A: (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00097
일반적인 방법 A에 따라, 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(1.72g, 8.19mmol)을 EtOH(5.5㎖)중의 6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥세인-3-카복실산 t-부틸 에스테르(1.82g, 9.82mmol)(문헌[Okada, T.; Sato, H.; Tsuji, T.; Tsushima, T.; Nakai, H.; Yoshida, T.; Matsuura, S. Chem. Phnrm. Bull. Jpn. 1993, 41, 132])로 95℃에서 60시간 동안 알킬화하였다. CH2Cl2로 조질의 생성물을 크로마토그래피한 후에 100:0.95:0.05 내지 30:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하 여 황색 고체로서 생성물(1.85 g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00098
단계 B: (±)-트랜스-3-아미노-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00099
일반적인 방법 B에 따라, CH2Cl2(20㎖)중의 (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-4-하이드록시-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르(1.80 g, 4.56mmol)를 Et3N(1.26㎖, 9.12mmol) 및 MeSO2Cl(0.70㎖, 9.12mmol)로 1시간 동안 처리하고, 얻어진 생성물을 다이옥산(26.0㎖) 및 NH4OH(10.5㎖)에서 6시간 동안 가열하여 황색 오일로서 생성물(HPLC에 의한 91% 순도) 1.91g을 수득하였으며, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112004023427219-pct00100
단계 C: (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메톡 시페닐)우레이도]-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00101
일반적인 방법 C에 따라, (±)-트랜스-3-아미노-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르(394㎎, 약 0.9mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(250㎎, 1.2mmol)을 CH2Cl2(6.0㎖)에서 0℃에서 1시간 동안 커플링하였다. 1:1 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 조질의 생성물을 크로마토그래피하여 백색 고체로서 생성물(445㎎, (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일}-4-하이드록시-피롤리다인-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터의 77%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00102
실시예 10: (±)-시스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00103
일반적인 방법 D에 따라, 0℃에서의 CH2Cl2(2㎖)중의 (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(110㎎, 0.38mmol)의 용액을 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(98㎎, 0.47mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2 Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. EtOAc로 잔류물을 크로마토그래피한 후에 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하고, 이어 1:3의 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 크로마토그래피한 후에 95:4.75:0.25의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 무색 오일로서 유리 염기(190㎎, 0.38mmol)를 수득하였다. CH2Cl2(2㎖)중의 유리 염기의 용액을 Et2O(1㎖, 1mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 백색 고체로서 생성물(193㎎, 96%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00104
실시예 11: (±)-시스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-메 테인설폰일-벤즈아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00105
일반적인 방법 F에 따라, HOBt(10㎎, 0.07mmol) 및 DEC(138㎎, 0.719mmol)을 사용하여 (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(105㎎, 0.358mmol) 및 4-메테인설폰일-벤조산(86㎎, 0.43mmol)을 CH2Cl2(2㎖)에서 0℃에서 2.5시간 동안 커플링하였다. CH2Cl2로 조질의 생성물을 크로마토그래피한 후에 98:1.9:0.1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 무색 오일로서 유리 염기(176㎎, 0.36mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.8㎖, 0.8mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 포말로서 생성물(183㎎, 100%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00106
실시예 12: (±)-트랜스-1-{1-아세틸-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00107
0℃에서의 CH2Cl2(1㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(80㎎, 0.16mmol)와 Et3N(26㎕, 0.19mmol)의 용액을 아세트산 무수물(15㎕, 0.16mmol)로 적가하면서 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.2㎖, 0.2mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황갈색 고체로서 생성물(84㎎, 91%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00108
실시예 13: (±)-시스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-3- (3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00109
일반적인 방법 D에 따라,(±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민(53㎎, 0.17mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(40㎎, 0.19mmol)을 CH2Cl2(1㎖)에서 90℃에서 1시간 동안 커플링하였다. 93:6.65:0.35의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 조질의 생성물을 정제하여 황갈색 포말로서 유리 염기(75㎎, 0.15mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(100㎎, 0.2mmol)의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황갈색 포말로서 생성물(83㎎, 85%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00110
실시예 14: (±)-시스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-4-메 테인설폰일-벤즈아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00111
일반적인 방법 F에 따라, HOBt(3㎎, 0.02mmol) 및 DEC(30㎎, 0.16mmol)를 사용하여 (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실아민(30㎎, 0.10mmol) 및 4-메테인설폰일-벤조산(24㎎, 0.12mmol)을 0℃에서 2시간 및 실온에서 2시간 동안 커플링하였다. 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 조질의 생성물을 정제하여 백색 고체로서 유리 염기(46㎎, 0.09mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.2㎖, 0.2mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 고체로서 생성물(47㎎, 88%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00112
실시예 15: (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1-메테인설폰일-피 롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00113
0℃에서의 CH2Cl2(2.5㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(78㎎, 0.15mmol) 및 피리다인(13㎕, 0.15mmol)의 용액을 MeSO2Cl(12㎕, 0.15mmol)로 적가하면서 처리하고, 실온까지 천천히 가온하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이 동안에 부가적인 피리딘(3㎕, 0.04mmol) 및 MeSO2Cl(3㎕, 0.04mmol)을 첨가하고, CH2Cl2와 10% 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 10:0.95:0.05 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 반고체로서 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황갈색 고체로서 생성물(87㎎, 91%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00114
실시예 16: (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메 톡시페닐)-우레이도]-피롤리다인-1-설폰산 다이메틸아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00115
CH2Cl2(2㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(80㎎, 0.16mmol) 및 Et3N(33㎕, 0.24mmol)의 용액을 다이메틸설파모일 클로라이드(21㎕, 0.20mmol)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.35㎖, 0.35mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 백색 고체로서 생성물(93㎎, 93%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00116
실시예 17: (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메 톡시페닐)-우레이도]-피롤리다인-1-카복실산 다이메틸아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00117
0℃에서의 CH2Cl2(2㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(90㎎, 0.18mmol) 및 Et3N(37㎕, 0.27mmol)의 용액을 다이메틸카밤일 클로라이드(20㎕, 0.22mmol)로 처리하고, 실온까지 천천히 가온하고, 75분 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 6:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 유리 아민을 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.2㎖, 0.2mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물(70㎎, 69%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00118
실시예 18: (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메 톡시페닐)-우레이도]-피롤리다인-1-카복실산 아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00119
CH3CN(2㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(120㎎, 0.24mmol) 및 NaOCN(36㎎, 0.55mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(36㎕, 0.48mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 5:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.2㎖, 0.2mmol)중의 1N CHl로 처리하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물(70㎎, 54%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00120
실시예 19: (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-메톡시메틸- 사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00121
CH2Cl2(3㎖)중의 (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시메틸-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(160㎎, 0.30mmol)와 실리카 겔(1.5g)의 혼합물을 Et2O(60㎖, 30mmol)중의 다이아조메테인의 신선한 0.5N 용액으로 천천히 처리하고 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하고, 여액을 농축하였다. 100:19:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC 에 의해 잔류물을 정제한 후에 100:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 정제하여 백색 포말로서 유리 염기(50㎎, 0.09mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 백색 고체로서 생성물(48㎎, 30%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00122
실시예 20: (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-메톡시-사이 클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00123
0℃에서의 CH2Cl2(2㎖)중의 (±)-1-{(1R,2R,4S)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-하이드록시-사이클로펜틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(105㎎, 0.20mmol)와 실리카 겔(1.0g)의 혼합물을 Et2O(45㎖, 22.5mmol)중의 다이아조메테인의 신선한 0.5N 용액으로 천천히 처리하고, 실온까지 천천히 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하고, 여액을 농축하였다. 100:19:1의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 유리 염기(43㎎, 0.08mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 고체로서 생성물(46㎎, 40%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00124
실시예 21: (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메 톡시페닐)-우레이도]-피롤리딘-1-일}-아세트아마이드 중염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00125
무수 DMF(2.5㎖)중의 (±)-트랜스-1-[4-[4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(90㎎, 0.18mmol)의 용액을 i-Pr2NEt(47㎕, 0.27mmol) 및 2-요오도아세트아마이드(40㎎, 0.22mmol)로 연속해서 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 유리 아민을 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 고체로서 생성물(54㎎, 50%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00126
실시예 22: (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3- (4-메톡시-나프탈렌-2-일)우레아의 제조
Figure 112004023427219-pct00127
CH2Cl2(2㎖)중의 트라이포스펜(47㎎, 0.16mmol)의 용액을 CH2Cl2(1㎖)중의 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(140㎎, 0.48mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(180㎕, 1.0mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하고, CH2Cl2(1㎖)중의 4-메톡시-나프탈렌-2-일아민(83㎎, 0.48mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(180㎕, 1.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 1N KHSO4, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 100:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 생성물(100㎎, 43%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00128
실시예 23: (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1-(2-메테인설폰일-에틸)-피롤 리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 중염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00129
MeOH(1㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(100㎎, 0.20mmol)의 용액을 메틸 비닐 설폰(18㎕, 0.21mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축하였다. 7:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 유리 아민을 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 백색 고체로서 생성물(110㎎, 83%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00130
실시예 24: (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3- (3,4,5-트라이메톡시페닐)-에틸]우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00131
CH2Cl2(2㎖)중의 트라이포스포겐(47㎎, 0.16mmol)의 용액을 CH2Cl2 (1㎖)중의 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸아민(140㎎, 0.48mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(180㎕, 1.0mmol)의 용액으로 적가하면서 처리하고, CH2Cl2(1㎖)중의 2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-에틸아민(101㎎, 0.48mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(180㎕, 1.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 10:1의 CH2Cl2:MeOH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 유리 염기(83㎎, 0.16mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고 농축하여 황색 고체로서 생성물(86㎎, 32%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00132
실시예 25: (±)-트랜스-3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라이메 톡시페닐)-우레이도]-피롤리다인-1-설폰산 아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00133
CH2Cl2(1㎖)중의 클로로설폰일 아이소사이아네이트(23㎕, 0.26mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2(1㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(110㎎, 0.22mmol) 및 피리다인(19㎕, 0.24mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 동안에 부가적인 클로로설폰일 아이소사이아네이트(46㎕, 0.52mmol) 및 t-BuOH(42㎕, 0.44mmol)를 첨가하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체 55㎎을 수득하였다.
10% HCl/MeOH(20㎖)중의 고체의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. MeOH을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl와 포화 NaHCO3 상이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 5:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 유리 염 기를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.1㎖, 0. 1mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 고체로서 생성물(20㎎, 48%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00134
실시예 26: (±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸}-4-메테인설폰일-벤즈아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00135
일반적인 방법 F에 따라, 0℃에서의 CH2Cl2(1㎖)중의 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로부틸아민(130㎎, 80% 순도, 0.38mmol)과 4-메테인설폰일-벤조산(115㎎, 0.575mmol)의 용액을 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(HOBt)(13㎎, 0.10mmol)와 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이마이드 염산염(DEC)(138㎎, 0.719mmol)으로 연속해서 처리하고, 실온까지 천천히 가온하고, 3일 동안 교반하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 유리 염 기(118㎎, 0.26mmol를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(93㎎, 0.20mmol)의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 분말로서 생성물(90㎎, (±)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부탄온 O-메틸-옥심으로부터 21%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00136
실시예 27: (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1.1-다이옥소-테트라하이드로-1λ 6 -티오펜-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00137
일반적인 방법 C에 따라, (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1.1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민(60㎎, 0.18mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(44㎎, 0.21mmol)을 CH2Cl2(1.5㎖)에서 0℃에서 1시간 동안 커플링시켰다. 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 조질의 생성물을 정제한 후에 EtOAc로 제조용 TLC로 정제하여 황색 고체로서 유리 염기(55㎎, 0.10mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.3㎖, 0.3mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00138
단계 A: (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1.1-다이옥소-테트라하이드로-1λ 6 -티오펜-3-일]-카밤산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112004023427219-pct00139
EtOH(5㎖)중의 (4-클로로-1.1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-카밤산 에틸 에스테르(500㎎, 2.07mmol)(문헌[Ohba, K.; Mori, K.; Kitahara, T.; Kitamura, S.; Matsui, M. Agr. Biol. Chem. 1974, 38, 1679]) 및 4-(4-클로로벤질)-피페리딘(599㎎, 2.85 ㎎)의 용액을 22시간 동안 재환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 95:4.75:0.25 내지 90:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 크로마토그래피한 후에 10:1의 CH2Cl2:MeOH로 제조용 TLC에 의 해 크로마토그래피하여 황색 고체로서 생성물(171㎎, 20%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00140
단계 B: (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1.1-다이옥소-테트라하이드로-1-티오펜-3-일아민의 제조
Figure 112004023427219-pct00141
48% 수성 HBr(3㎖)중의 (±)-트랜스-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-1.1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일}-카밤산 에틸 에스테르(170㎎, 0.41mmol)의 용액을 16시간 동안 재환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 얼음과 과립성 Na2CO3의 혼합물에 부었다. 반응 혼합물을 완전히 중화시키고, CH2Cl 2로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 100:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 생성물(60㎎, 43%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00142
실시예 28: (±)-트랜스-3-{3-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-4-[3-(3,4,5-트라 이메톡시페닐)-우레이도]-피롤리딘-1-일}-3-옥소-프로피온산의 제조
Figure 112004023427219-pct00143
0℃에서의 CH2Cl2(3㎖)중의 (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-피롤리딘-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아(82㎎, 0.16mmol)의 용액을 Et3N(27㎕, 0.20mmol) 및 메틸 말론일 클로라이드(19 1, 0.18mmol)로 연속해서 처리하고, 실온까지 천천히 가온하였다. 반응물을 19시간 동안 교반하고, 이 기간 동안에 부가적인 Et3N(27㎕, 0.20mmol) 및 메틸 말론일 클로라이드(19㎕, 0.18mmol)를 첨가하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2 Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하여 황색 고체로서 에스테르 87㎎를 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
Figure 112004023427219-pct00144
5% KOH/MeOH(6㎖)중의 에스테르 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, pH가 약 7이 될 때까지 1N HCl로 잔류물을 조심스럽게 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 95:5의 MeOH:NH4 OH로 제조용 TLC에 의해 잔류물을 정제한 후에 4:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC로 정제하여 황색 고체로서 생성물(40㎎, 42%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00145
실시예 29: (±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00146
0℃에서의 CH2Cl2(1㎖)중의 (±)-트랜스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸아민(130㎎, 80% 순도, 0.38mmol)의 용액을 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(110㎎, 0.53mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 기간 동안에 부가적인 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(25㎎, 0.12mmol)을 첨가하고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2 Cl2로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 농축하였다. 1:1의 헥세인:EtOAc 내지 100% EtOAc로 잔류물을 크로마토그래피한 후에 95:4.75:0.25 내질50:47.5:2.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 크로마토그래피하여 유리질의 고체로서 유리 염기(138㎎, 0.28mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(74㎎, 0.15mmol)의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 황색 분말로서 생성물(76㎎, (±)-2- [4-(4-클로로벤질) 피페리딘-1-일]-사이클로부탄온 O-메틸-옥심으로부터 25%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00147
실시예 30: (±)-시스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸}-4-메테인설폰일-벤즈아마이드 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00148
일반적인 방법 F에 따라, HOBt(25㎎, 0.18mmol) 및 DEC(106㎎, 0.55mmol)을 사용하여 (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸아민(100㎎, 90% 순도, -0.33mmol) 및 4-메테인설폰일-벤조산(88㎎, 0.44mmol)을 0℃에서 3.5시산 동안 커플링하였다. 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 조질의 생성물을 정제하여 무색 오일로서 유리 염기(102㎎, 0.22mmol)를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기(82㎎, 0.18mmol)의 용액을 Et2O(0.5㎖, 0.5mmol)중의 1N HCl 로 처리하고, 농축하여 백색 고체로서 생성물(83㎎, 64%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00149
실시예 31: (±)-시스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아 염산염의 제조
Figure 112004023427219-pct00150
일반적인 방법 D에 따라, (±)-시스-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸아민(40㎎, 0.15mmol) 및 5-아이소사이아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(37㎎, 0.18mmol)을 CH2Cl2(1㎖)에서 0℃에서 1시간 동안 커플링하였다. 100:9.5:0.5의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH로 제조용 TLC에 의해 조질의 생성물을 정제한 후에 EtOAc로 제조용 TLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2중의 유리 염기의 용액을 Et2O(0.1㎖, 0.1mmol)중의 1N HCl로 처리하고, 농축하여 담황색 고체로서 생성물(26㎎, 34%)을 수득하였다.
Figure 112004023427219-pct00151
실시예 32: 일반적인 방법 C를 사용하여 적절한 아민 및 아이소사이아네이트로 하 기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸]-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)우레아.
실시예 33: 일반적인 방법 따른 사용하여 적절한 아민 및 카복실산으로 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-사이클로헥실}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]아세트아마이드; 및
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]사이클로펜틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일] 아세트아마이드.
실시예 34: 적절한 아민 및 카복실산을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-시스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아마이드 염산염;
(±)-시스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로헥실}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아마이드 염산염; 및
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로부틸}-2-[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-피리미딘-2-일설판일]-아세트아마이드 염산염.
실시예 35: 적절한 아민 및 설폰일 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 G에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-4-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤젠 설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-플루오로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-에틸-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-메톡시-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-메틸-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-플루오로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-2-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-4-아세틸-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤젠 설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-니트로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-3-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-메틸-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-나프탈렌-1-설폰산{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아마이드;
(±)-트랜스-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3,4-다이메톡시-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2,5-다이메톡시-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-2,3-다이클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-2,4-다이클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-3,4-다이클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸} -벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-메테인설폰일-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-4-브로모-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-4-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-니트로-벤젠설폰아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-니트로-벤젠설폰아마이드; 및
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-니트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드.
실시예 36: 적절한 아민 및 산 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 H에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-4-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-플루오로-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-2-클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-3-클로로-N-{2-[4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸]-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-메톡시-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-메톡시-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-플루오로-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-3-브로모-N-{2-[4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸]-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-2,4-다이클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸]-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-4-t-부틸-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-에톡시-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-사이아노-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-사이아노-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-메톡시-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-니트로-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-니트로-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3,5-다이메톡시-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-3,4-다이클로로-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-4-브로모-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드; 및
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-요오도-벤즈아마이드.
실시예 37: 적절한 아민 및 카복실산을 사용하여 일반적인 방법 I에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-아이소프로필-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아이소프탈아미드산 메틸 에스테르;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-4-메테인설폰일-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-3-아세틸-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-벤즈아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-o-톨일-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-m-톨일-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-p-톨일-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-(3-클로로-페닐)-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-(4-클로로-페닐)-아세트아마이드;
(±)-트랜스-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아마이드;
(±)-트랜스-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아마이드;
(±)-트랜스-2-(3-브로모-페닐)-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아세트아마이드;
(±)-트랜스-N-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-(3,4,5-트라이메톡시페닐)-아세트아마이드;
(±)-트랜스-1H-인돌-2-카복실산{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아마이드;
(±)-트랜스-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산{2-[4-(4-클로로벤질)-피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아마이드; 및
(±)-트랜스-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-아마이드.
실시예 38: 적절한 아민 및 아이소사이아네이트를 사용하여 일반적인 방법 J에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-플루오로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-2-o-톨일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-(3-브로모-페닐)-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-p-톨일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-m-톨일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-사이클로헥실-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-에톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-아이소프로필-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-사이아노-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-(3-아세틸-페닐)-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-니트로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-니트로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-2-(3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레이도)-벤조산 메틸 에스테르;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,5-다이메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2,4-다이클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,5-다이클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4-다이클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-(4-브로모-페닐)-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-플루오로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-플루오로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2,4-다이플루오로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸]-3-(2,3-다이클로로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-에틸-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-나프탈렌-1-일-우레아;
(±)-트랜스-1-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-니트로-페닐)우레아; 및
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-요오도-페닐) 우레아.
실시예 39: 적절한 아민 및 아이소사이아네이트를 사용하여 일반적인 방법 K에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-1-(4-아세틸-페닐)-3-{2-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-페닐-우레아;
(±)-트랜스-1-벤질-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-클로로-2-메틸-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-페네틸-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-페네틸-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2,5-다이메틸-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{(1R,2R)-2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-((S)-1-페닐-에틸)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4-다이메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-트라이플루오로메틸-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-(4-t-부틸-페닐)-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-티오펜-2-일-에틸)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-메틸-벤질)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-플루오로-벤질)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-메틸-벤질)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-메틸-벤질)우레아;
(±)-트랜스-1-(2-클로로벤질)-3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-메톡시-벤질)우레아; 및
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3,4-다이클로로벤질)우레아.
실시예 40: 적절한 아닐린 및 폭심 수지를 사용하여 일반적인 방법 L에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-에톡시-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-나프탈렌-2-일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-아이소퀴놀린-3-일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2-메틸퀴놀린-6-일)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-메틸아미노-페닐)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-퀴놀린-3-일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-퀴놀린-2-일-우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(5-하이드록시-나프탈렌-2-일)우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(8-하이드록시-퀴놀린-2-일)우레아; 및
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(5,7-다이메틸-[1, 8]나프티리딘-2-일)우레아.
실시예 41: 적절한 아닐린을 사용하여 일반적인 방법 M에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-퀴놀린-6-일-우레아;
(±)-트랜스-N-[3-(3-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-우레이도)-페닐]-아세트아마이드;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(2,3,4-트라이메톡시페닐)우레아; 및
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-메테인설폰일-페닐)우레아.
실시예 42: 적절한 티오아이소사이아네이트를 사용하여 일반적인 방법 N에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-o-톨일-티오우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-m-톨일-티오우레아;
1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(3-클로로-페닐)-티오우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-p-톨일-티오우레아;
(±)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-플루오로-페닐)-티오우레아; 및
(+)-트랜스-1-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-3-(4-메톡시-페닐)-티오우레아.
실시예 43: 적절한 숙신이미드를 사용하여 일반적인 방법 O에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 4-플루오로-벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 3-클로로벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 4-클로로벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 2-클로로벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 3-니트로-벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 3-트라이플루오로메틸-벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 3,4-다이클로로벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 3,5-다이클로로벤질 에스테르;
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 벤질 에스테르; 및
(±)-트랜스-{2-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-사이클로펜틸}-카밤산 4-니트로-벤질 에스테르.
실시예 44: 제제 실시예
화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 다음과 같다.
정제 제제
하기 성분을 충분히 혼합하고, 단일 스코어드(scored) 정제로 가압하였다.
Figure 112004023427219-pct00152
캡슐 제제
하기 성분을 충분히 혼합하고, 경피 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
Figure 112004023427219-pct00153
현탁액 제제
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
Figure 112004023427219-pct00154
주사용 제제
하기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 제조한다.
Figure 112004023427219-pct00155
리포좀 제제
하기 성분을 혼합하여 리포좀 제제를 제조한다.
Figure 112004023427219-pct00156
시료를 냉동 건조시키고, 하룻밤 동안 동결 건조시킨다. 0.9% 염수 용액 1㎖으로 시료를 재구성한다. 리포좀의 크기를 초음파 분해에 의해 감소시킨다.
실시예 45: CCR-3 수용체 결합 분석법 - 시험관내
125I 에오탁신(eotaxin)을 CCR-3 LI.2 형질감영 세포에 결합하는 것을 억제하는 이들의 능력에 의해 본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 작용을 측정하였다(문헌[Ponath, P.D. et al. , J. Exp. Med. , Vol. 183,2437-2448,(1996)] 참조).
코스타(Costar) 96웰 폴리프로필렌 환저 플레이트에서 분석을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 이어 최종 DMSO의 농도가 2%가 되도록 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl.sub.2, 5mM MgCl2, 0.5% 우 혈청 알부민(BSA), 0.02% 아지드화나트륨, pH 7.24)으로 희석하였다. DMSO와 함께 시험 용액 또는 완충액(대조군)만 25㎕을 각각의 웰에 첨가한 후, 125I 에오탁신 25㎕(100pmol)(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 넥스314(NEX314), 뉴 잉클랜드 뉴클리어(New England Nuclear)) 및 완충액 25㎕중의 CCR-3 L1.2 형질감염된 세포 1.5×105개를 첨가하였다. 최종 반응 부피는 75㎕이었다.
실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 배양한 후, 폴리에틸렌이마인 처리된 패커드 유니필터(Packard Unifilter) GF/C 필터 플레이트(일리노이즈주 시키고 소재의 패커드(Packard))를 통해 반은 혼합물을 여과함으로써 반응을 종결시켰다. 여 액을 10mm HEPES 및 0.5M 염화나트륨(pH 7.2)를 함유하는 빙냉된 세척 완충액으로 4회 세척하고, 65℃에서 약 10분 동안 건조시켰다. 마이크로신트(Microscint)-20 섬광액(패커드)를 웰당 25㎕식 첨가하고, 패커드 톱카운트(Packard TopCount)를 사용하여 필터상에 보유된 방사성을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 이 분석법에서 활성이었다.
Figure 112004023427219-pct00157
실시예 46: CCR-3 L1.2 형질감염된 세포의 에오탁신 중재 주화성 - 시험관내 분석법
문헌[Ponath, P.D. et al. , J. Clin. Invest. 97:604-612(1996)]에 기술된 방법을 약간 변형하여 CCR-3 L1.2 형질감염된 세포의 에옥탁신 중재 주화성의 억제 를 측정함으로써 본 발명의 화합물의 CCR-3 길항작용을 측정할 수 있다. 24-웰 주화성 플레이트(메사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션(Costar Corp.))에서 분석을 수행하였다. RPMI 1640, 10% 하이클론 우 태아 혈청, 55mM 2-머캅토에탄올 및 게네티신(Geneticin) 418(0.8㎎/㎖)을 함유하는 배양 배지에서 CCR-3 L1.2 형질감염된 세포를 성장시켰다. 분석하기 18 내지 24시간 전에, 형질감염된 세포를 5mM/1×106 세포/㎖ 의 최종 농도에서 n-부티르산으로 처리하고, RPMI 1640, 및 0.5% 후 혈청 알부민을 갖는 배지 199(M 199)의 동일한 부를 함유하는 분석 배지에서 1×107 세포/㎖로 재현탁하였다.
포스페이트 완충 염수에서 1㎎/㎖로 현탁된 인간 에오탁신을 100nm의 최종 농도로 기부 챔버에 첨가하였다. 3㎛ 기공 크기를 갖는 트랜스웰 배양 삽입체(Transwell culture insert, 매사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)를 각각의 웰에 삽입하고, L1.2 세포(1×106)를 100㎕의 최종 부피로 상부 챔버에 첨가하였다. 최종 DMSO 부피가 0.5%가 되도록 DMSO중의 시험 화합물을 상부 및 기부 챔버 둘다에 첨가하였다. 2 세트의 대조군에 대해 분석을 수행하였다. 포지티브 대조군은 상부 챔버에서는 시험 화합물이 없고 하측 챔버에서는 에옥탁신만을 갖는 세포를 함유하였다. 네가티브 대조군은 상부 챔버에서는 시험 화합물이 없고 하측 챔버에서는 에오탁신 및 시험 화합물을 갖지 않는 세포를 함유한다. 플레이트를 37℃에서 배양하였다. 4시간 후, 삽입체를 챔버로부터 제거하고, 하측 챔버로부터의 세포 현탁액 500㎕을 클러스터(Cluster) 시험관에 피펫팅하고, FACS에서 30초 동안 이들을 계수함으로써 기부 챔버로 이동한 세포를 계수하였다.
실시예 47: 인간 호산성의 에오탁신 중재 주화성의 억제 - 시험관내 분석법
인간 호산성의 에오탁신 중재 주화성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 문헌[Carr, M.W. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656(1994)]에 기술된 방법을 약간 변형하여 측정할 수 있다. 24웰 주화성 플레이트(메사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)을 사용하여 시험을 수행하였다. PCT 국제 특허 출원 제 WO 96/22371 호에 기술된 방법을 사용하여 혈액으로부터 호산성을 단리하였다. 사용된 상피세포는 유럽피안 콜렉션 오브 아니말 컬쳐스(European Collection of Animal Cell Cultures, 영국 살리베리 소재의 포톤 다운(Porton Down))으로부터 수득된 상피 세포주 ECV 304이다. 상피 세포를 6.5 직경의 바이오코트(biocoat) RTM상에서 배양한다. 트랜스웰 조직 배양 삽입체(메사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)는 3.0μM 기공 크기이다. ECV 304에 대한 배양 배지는 M199, 10% 수 태아 혈청, L-클루타민 및 항생제로 이루어진다. 분석 배지는 0.5% BSA와 함께 동일한 부분의 RPMI 1640 및 M199로 이루어진다. 분석하기 24시간 전에, 2×105 ECV 304 세포를 24-웰 주화성 플레이트상의 각각의 삽입체상에 도말하고, 37℃에서 배양한다. 분석 배지에서 희석된 20nM의 에옥탁신을 기저 챔버에 첨가한다. 기저 챔버의 최종 부피는 600㎕이다. 상피성 코팅된 조직 배양 삽입체를 각각의 웰에 삽입한다. 분석 완충액 100㎕에서 현탁된 106 에오시노필 세포를 상부 챔버에 첨가한다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 상부 및 기저 챔버에 첨가하여, 각각의 웰의 최종 DMSO 부피가 0.5%였다. 2세트의 대조군에 대해 분석을 수행한다. 포지티브 대조군은 상부 챔버중의 세포 및 하측 챔버중의 에오탁신을 함유한다. 네가티브 대조군은 상부 챔버중의 세포 및 하측 챔버중의 분석 완충액만을 함유한다. 플레이트를 5% CO2/95% 공기중에서 37℃에서 1 내지 1.5시간 동안 배양하였다.
유세포 분석법을 사용하여 기부 챔버로 이동하는 세포를 계수한다. 하측 챔버로부터의 세포 현탁액 500㎕를 시험관에 넣고, 30초의 설정 시간 동안 사건을 수득함으로써 상대적인 세포 수를 수득하였다.
실시예 48: CCR-3 길항제에 의한 오발부민 감광성 Balb/c마우스의 폐로의 에오시노필 유입의 억제(시험관내 시험)
폐로의 백혈구의 침투를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 에어로졸에 의한 하원의 공격 이후에 오발부민(OA) 감광성 balb/c 마우스의 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar lavage; BAL)내로의 에오시노필 축적의 억제를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간단하게는, 20 내지 25g의 웅성 balb/c 마우스를 1일 및 14일에 내복막에 OA(수산화알루미늄 용액 0.2㎖중의 10㎍)로 감광화한다. 1주 후에, 마우스를 10개의 그룹으로 나눈다. 시험 화합물, 비히클 단독(대조군) 또는 항-에오탁신 항체(포지티브 대조군)를 복막내, 피하 또는 경구 투여된다. 1시간 후, 마우스를 프렉시글라스 박스(Plexiglass box)에 놓고, 파리스타 TM.(PARISTAR. TM.) 연무기(미국 버지니아주 리치몬드 소재의 파리(PARI))에 의해 발생된 OA 에어로졸 에 20분 동안 노출시킨다. 감광화되지 않거나 공격받지 않은 마우스를 네가티브 대조군으로서 포함된다. 24시간 또는 72시간 후, 마우스를 마취시키고(우레테인 약 1g/㎏ 복막내 투여), 기관 캐눌라(tracheal cannula, PE 60 관)를 삽입하고, 폐를 PBS 0.3㎖로 4회 세척한다. BAL 유체를 플라스틱 시험관으로 전달하고, 얼음에서 방치한다. BAL 유체의 20㎕ 분량중의 총 백혈구는 코울터 계수기 TL.(미국 플로리다주 마이에미 소재의 코울터)로 측정한다. 차별 백혈구 계수는 표준 형태학적 기준을 사용하는 광학 현미경법에 의해 개질된 라이트 염색액(Wright's stain, 디프퀴크. TM(DiffQuick. TM))으로 염색된 사이토스핀. TM. 제제상에서 제조된다.
명확성 및 이해를 목적으로 상기 발명을 예시 및 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다. 첨부된 청구의 범위내에서 변경 및 변형을 수행하는 것이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참고하여 결정되어서는 안되며, 대신에 청구의 범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 하기 첨부된 청구의 범위를 참고하여 결정되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개물은, 개개의 특허, 특허 출원 또는 공개물 각각이 개별적으로 언급되는 경우와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006016408953-pct00166
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C2)알킬렌이고,
    R2는 할로로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R3은 수소이고,
    고리 A는 사이클로펜틸이고,
    L은 -C(=O)-, -C(=O)N(Ra)-, -SO2-, -C(=S)N(Ra)- 또는 -C(=O)O-이며, 이때 Ra는 수소이고,
    X는 존재하지 않거나, C1-6알킬렌 또는 -(CR'R")S-이며, 이때 R' 및 R"는 독립적으로 수소이고,
    R4는 C1-6알킬, 할로 C1-6알킬, 아실, C1-6알킬아미노, C1-6알킬설폰일, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로, 니트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 나프탈렌, 인돌, 티오펜, 피리미딘, 퀴놀린 또는 나프티리딘이고,
    R5는 수소이고,
    단, R1이 -CH2-이고, R2가 페닐이고, R3이 수소이고, R5가 수소이고, A가 페닐이고, L이 -C(=O)NH-이고, X가 존재하지 않는 경우에, R4는 2,5-다이플루오로페닐이 아니다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006016408953-pct00167
    상기 식에서,
    R1 내지 R5, A, L 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물인 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006016408953-pct00168
    상기 식에서,
    R1 내지 R5, A, L 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸렌인 화합물.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-클로로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐인 화합물.
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -C(=O)-인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물인 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112006016408953-pct00169
    상기 식에서,
    R3, R4, A, L 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물인 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112006016408953-pct00170
    상기 식에서,
    X 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 존재하지 않거나, 메틸렌, 1,2-에테인다이일, 1,3-프로페인다이일 또는 1,4-부테인다이일인 화합물.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11 항에 있어서,
    R4가 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-메테인설폰일페닐, 3-메테인설폰일페닐, 4-메톡시나프탈렌-2-일, 5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-카바모일페닐, 3-카바모일페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 2-니트로-4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-요오도페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메톡시카본일페닐, 3-아세틸페닐, 2-메틸페닐, 인돌-2-일, 5-메톡시인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 2-메톡시카본일페닐, 3,5-다이클로로페닐, 1-나프틸, 3-클로로-2-메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2-티에닐, 3-에톡시페닐, 3-아이소퀴놀일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸아미노페닐, 3-퀴놀일, 2-퀴놀일, 5-하이드록시나프탈렌-2-일, 8-하이드록시퀴놀린-2-일, 5,7-다이메틸-[1,8]나프티리딘-2-일, 6-퀴놀일, 3-(아세틸아미노)페닐 또는 2,3,4-트라이메톡시페닐인 화합물.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 12 항에 있어서,
    R4가 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-아세틸-페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 3-메테인설폰일페닐 또는 4-메테인설폰일-페닐인 화합물.
  14. 청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 8 항에 있어서,
    X가 -CH2S-이고, R4가 5-(3,4-다이메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피리미딘-2-일 또는 5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일, 및 이들의 염인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐인 화합물.
  18. L이 -C(=O)NRa-이고, Ra가 수소인 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 R4-N=C=O의 아이소사이아네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112006016408953-pct00171
  19. L이 -C(=O)-인 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 R4-C(=O)OH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112006016408953-pct00172
  20. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염; 및 부형제를 함유하는, 천식, 비염, 습진 또는 기생충 감염을 치료하기 위한 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 20 항에 있어서,
    질환이 천식인 조성물.
  24. 삭제
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