KR100586131B1 - Ｃｃｒ-3 수용체 길항제로서 천식 치료에 사용하기 위한피페라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피페라진 유도체에 관한 것이다. 본 화합물은 CCR-3 수용체 길항제로서 유용하며, 따라서 CCR-3 수용체 매개 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112004023109654-pct00049
상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

ＣＣＲ-3 수용체 길항제로서 천식 치료에 사용하기 위한 피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES FOR USE AS CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ASTHMA}
본 발명은, CCR-3 수용체 길항제인 피페라진 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 천식과 같은 CCR-3 매개 질환을 치료하기 위한 용도, 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
조직 호산구증가증(eosinophilia)은 천식, 비염, 습진 및 기생충 감염과 같은 여러 병리 증상을 특징으로 한다(부스케(Bousquet, J.) 등의 문헌 [N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990)], 및 케이(Kay, A. B.) 및 코리간(Corrigan, C. J.)의 문헌 [Br. Med. Bull. 48:51-64 (1992)] 참조). 천식에서, 호산구 축적 및 활성은 기관지 상피의 손상 및 수축근 매개체(mediator)에 대한 과잉 반응과 연관되어 있다. RANTES, 에오탁신(eotaxin) 및 MCP-3와 같은 케모카인(chemokine)은 호산구를 활성화시키는 것으로 알려져 있다(바기올리니(Baggiolini, M.) 및 다힌덴(Dahinden, C. A.)의 문헌 [Immunol. Today., 15:127-133 (1994)], 로트(Rot, A.M.) 등의 문헌 [J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992)] 및 포나스(Ponath, P. D.) 등의 문헌 [J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604- 612 (1996)] 참조). 그러나, 다른 백혈구 세포 유형의 이동을 또한 유도하는 RANTES 및 MCP-3과 달리, 에오탁신은 호산구에 대한 선택적인 주화성을 갖는다(그리피스-존슨(Griffith-Johnson, D. A.) 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)] 및 조스(Jose, P.J.) 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)] 참조). 특정 호산구의 축적은 피내 주사 또는 복강내 주사, 또는 에어로졸(aerosol) 흡입에 의한 에오탁신의 투여 부위에서 관찰되었다(그리피스-존슨 등의 문헌 [Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)]; 조스 등의 문헌 [J. Exp. Med. 179:881-887 (1994)]; 로덴베르그(Rothenberg, M. E.) 등의 문헌 [J. Exp. Med. 181, 1211 (1995)] 및 포나스의 문헌 [J. Clin. Inbest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)] 참조).
글루코코르티코이드(예: 덱사메타손, 메트프레드니솔론 및 하이드로코티손)는 기관지 천식을 포함한 여러 호산구-관련 장애를 치료하는데 사용되어 왔다(슐라이머(R. P. Schleimer) 등의 문헌 [Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)]). 글루코코르디코이드는 이들 질환에서 IL-5, IL-3 매개의 백혈구 생존을 억제하는 것으로 믿어진다. 그러나, 글루코코르티코이드의 장기적인 사용은 환자에게 녹내장, 골다공증 및 성장 지체와 같은 부작용을 초래할 수 있다(한나니아(Hanania, N. A.) 등의 문헌 [J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995)] 및 사하(Saha, M. T.) 등의 문헌 [Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)] 참 조). 따라서, 이들 원하지 않는 부작용을 초래하지 않고 호산구-관련 질환을 치료하는 대체 수단을 갖는 것이 요구된다.
최근에, CCR-3 수용체는 호산구가 에오탁신, RANTES 및 MCP-3에 대해 반응하는데 이용하는 주요한 케모카인 수용체로서 확인되었다. 쥐의 프리-베타.(pre-beta.) 임파선내로 감염되는 경우, CCR-3 결합된 에오탁신, RANTES 및 MCP-3은 이들 세포상에서 에오탁신, RANTES, MCP-3에 대한 주화성 반응을 나타내도록 한다(포나스 등의 문헌 [J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)] 참조). CCR-3 수용체는 호산구, T-세포(아류형 Th-2), 호염구 및 비만 세포의 표면에서 발현되고 에오탁신에 대해 매우 선택적이다. 연구에서는, 호산구의 항-CCR-3 단일클론항체(mAb) 전처리가 호산구의 에오탁신, RANTES 및 MCP-3에 대한 주화성을 완전히 억제하는 것으로 나타났다(히스(Heath, H.) 등의 문헌 [J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)] 참조). 본 출원인에게 허여된 미국 특허 제 6,140,344 호, 미국 특허 제 6,166,015 호, 및 1999년 3월 24일자로 공고된 유럽 특허출원 EP903349 호는 에오탁신과 같은 케모카인에 의한 호산구의 보충을 억제하는 CCR-3 길항제를 개시하고 있다.
따라서, RANTES, MCP-3 및 에오탁신와 결합하려는 CCR-3 수용체의 능력을 차단하여 호산구의 보충을 방지하는 것은, 호산구-매개 염증 질환의 치료를 제공할 것이다.
본 발명은 CCR-3 수용체에 대한 에오탁신의 결합을 억제하여 호염구-유도 질환(예: 천식)을 치료하는 수단을 제공할 수 있는 신규한 피페라진 유도체에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 개별 이성질체, 이성질체의 라세미체와 비라세미체 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112004023109654-pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C2)알킬렌이고,
R2는 선택적으로 치환된 페닐이고,
R3은 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 아릴알킬이고,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이고,
L은 -C(=O)-, -C(=S)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)-, -SO2 N(Ra)-, -C(=O)O-, -C(=S)O- 또는 -S(=O)2O-이고, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고,
X는 부재이거나, 또는 -(CR'C")O-, -(CR'R")S-, -(CR'R")NRb- 또는 알킬렌이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rb는 수소 또는 알킬이고,
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이되,
단, 화학식 I의 화합물에서 1-{2-[4-(3,4-다이클로로벤질)피페라진-1-일]사이클로헥실}-3-(3-메톡시페닐)유레아는 제외하며, 고리 A가 페닐 또는 사이클로헥실인 경우, R2는 치환된 페닐이다.
또한, 앞서 정의된 화합물(이들은 하기에서 화합물(i)로써 언급될 것이다)에서 바람직한 것은 하기 화합물 또는 그의 염이다.
(ii) 하기 화학식 II의 화합물인 화합물(i).
Figure 112004023109654-pct00002
상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(iii) 하기 화학식 III의 화합물인 화합물(i).
Figure 112004023109654-pct00003
상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(iv) R1이 메틸렌인, 화합물(i) 내지 (iii)중 하나의 화합물.
(v) R2가 4-클로로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐인, 화합물(i) 내지 (iv)중 하나의 화합물.
(vi) R3이 수소인, 화합물(i) 내지 (v)중 하나의 화합물.
(vii) L이 -C(=O)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)- 또는 -C(=O)O-인, 화합물(i) 내지 (vi)중 하나의 화합물.
(viii) 하기 화학식 IV의 화합물인 화합물(i).
Figure 112004023109654-pct00004
상기 식에서, R3, R4, A, L 및 X는 (i)에서 정의된 바와 같다.
(ix) X가 부재이거나, 또는 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 또는 1,4-부탄디일인 화합물(vii).
(x) R4가 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-메탄설포닐페닐, 3-메탄설포닐페닐, 4-메톡시나프탈렌-2-일, 5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 2-니트로-4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-요오도페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 3-아세틸페닐, 2-메틸페닐, 인돌-2-일, 5-메톡시인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 2-메톡시카보닐페닐, 3,5-다이클로로페닐, 1-나프틸, 3-클로로-2-메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2-티에닐, 3-에톡시페닐, 3-아이소퀴놀릴, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸아미노페닐, 3-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 5-하이드록시나프탈렌-2-일, 8-하이드록시퀴놀린-2-일, 5,7-다이메틸-[1,8]나프티리딘-2-일, 6-퀴놀릴, 3-(아세틸아미노)페닐 또는 2,3,4-트라이메톡시페닐인 (ix)의 화합물.
(xi) R4가 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-아세틸-페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 3-메탄설포닐페닐 또는 4-메탄설포닐페닐인 화합물(x).
(xii) N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아마이드,
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드,
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-사이클로헥실}-4-메틸-벤즈아마이드,
1-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-3-(3-메톡시-페닐)-유레아,
4-클로로-N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-벤즈아마이드,
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
1-{4-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-테트라하이드로-퓨란-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-유레아, 또는
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤즈아마이드 또는 이들의 염인 화합물(i).
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은, R4가 R1이 메틸렌인경우 알콕시페닐이 아니고, R2가 3,4-다이클로로페닐이고, R3이 수소이고, 고리 A가 사이클로헥실이고, L이 C(=O)N(Ra)-이고, X가 부재이고, Ra가 수소인 화합물이다.
화학식 I의 더욱더 바람직한 화합물은, A가 L이 C(=O)N(Ra)-인 경우 사이클로헥실이 아니고, X가 부재이고, Ra가 수소인 화합물이다.
제 2 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 개시된 제조방법을 제공한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한, 본원에 개시된 신규한 중간물질을 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 천식을 포함한 호흡기 질환과 같은 CCR-3 매개 질환의 의학적 치료 또는 진단, 특히 이를 치료하는데 사용하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
제 6 양태에서, 본 발명은 CCR-3 수용체 길항제의 투여에 의해 치료가능한 포유동물에서의 질환(예: 천식)을 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
달리 기술되지 않는 경우, 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 용어는 아래 주어진 의미를 갖는다.
"아실"은 라디칼 -C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알 킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 이때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐이 포함되지만 에에 국한되지 않는다.
"아실알킬"은 라디칼 -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 벤질, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다)을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸카보닐-메틸, 2-(에톡시카복시)에틸, 2-(메톡시카보닐)에틸, 2-카복시에틸이 포함된다.
"아실아미노"는 라디칼 -NR'C(O)R(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이되, 이때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 페닐알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)을 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR(여기서, R은 본원에서 정의되는 알킬, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시이다)을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(O)-R(여기서, R은 본원에서 정의되는 알콕시이다)을 의미한다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에테닐, 프로페닐이 있다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸이 있다.
"알킬아미노" 또는 "모노알킬아미노"는 라디칼 -NHR(여기서, R은 본원에서 정의하는 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 에틸에틸아미노, 아이소프로필아미노, 사이클로헥실아미노가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌이 있다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에티닐, 프로피닐이 있다.
"알킬설포닐"은 라디칼 -S(O)2R(여기서, R은 본원에서 정의하는 바와 같이 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다)을 의미하며, 그 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 사이클로헥실설포닐이 있다.
"알킬설피닐"은 라디칼 -S(O)R(여기서, R은 본원에서 정의하는 하는 바와 같 이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬 그룹이다)을 의미하며, 그 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 사이클로헥실설피닐이 있다.
"알킬티오"는 라디칼 -SR(여기서, R은 앞서 정의된 바와 같이 알킬이다)을 의미하며, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오가 있다.
"아릴"은 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 사이아노, 머캅토, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로 이루어진 군으로부터 바람직하게는 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 6 내지 10원 고리 원자의 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로 용어 "아릴"은 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"아릴렌"은 앞서 정의된 바와 같이 2가 아릴 그룹을 의미한다.
"아릴알킬"은 알킬 그룹의 하나의 수소 원자가 아릴 그룹으로 치환된, 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적으로 아릴알킬 그룹으로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"아릴옥시"는 라디칼 -O-R(여기서, R은 본원에서 정의하는 아릴 그룹이다)을 의미한다.
"카바모일"은 라디칼 -C(=O)NH2를 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7원 고리 탄소의 포화된 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실이 있다.
"사이클로알킬-알킬"은 라디칼 -RxRy(여기서, Rx는 본원에서 정의하는 알킬렌 그룹이고 Ry는 사이클로알킬 그룹이다)를 의미하며, 그 예로는 사이클로헥실메틸이 있다.
"다이알킬아미노"는 라디칼 -NRR'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 본원에서 정의하는 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬 그룹을 나타낸다)을 의미한다. 대표적인 예로는 다이메틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며, 그 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl 3이 있다.
"헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3원 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 C이며, 헤테로아릴 라디칼의 연결 부분이 방향족 고리 위에 있는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12원 고리 원자의 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 사이아노, 머캅토, 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시 또는 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 더욱 구체적으로 용어 "헤테로아릴"은 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 5-(3,4-다이메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피리미딘-2-일, 벤조퓨라닐, 테트라하이드로벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
"헤테로아릴렌"은 상기 정의된 2가 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
"헤테로아릴알킬"은, 알킬 그룹의 수소 원자 하나가 헤테로아릴 그룹으로 치 환된, 본원에서 정의하는 알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고, 헤테로알킬 라디칼이 탄소 원자를 통하여 연결되는, 본원에서 정의하는 알킬 라디칼을 의미한다. Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rd는, n이 0인 경우 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 3 내지 8원 고리 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 사이클릭 라디칼을 의미하는 것으로, 1 또는 2원 고리 원자는 NRx{여기서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아미노설포닐, (알킬아미노)설포닐, (다이알킬아미노)설포닐, 카바모일, (알킬아미노)카보닐, (다이알킬아미노)카보닐, (카바모일)알킬, (알킬아미노)카보닐알킬 또는 다이알킬아미노카보닐알킬이다}, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로사이클릴 고리는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 사이아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아르알킬, -(X)n-C(O)R(여기서, X는 O 또는 NR'이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'는 수소 또는 알킬이다), -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이다) 또는 -S(O)nRd(여기서, n은 0 또는 2이고, Rd는 수소(단, n이 0인 경우), 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 하이드록시알킬이다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로 용어 "헤테로사이클릴"로는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로티오페닐-S,S-다이옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 이의 유도체가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 그룹으로 치환된, 본원에서 정의하는 알킬 라디칼을 의미하며, 단 동일한 탄소 원자는 하나 이상의 하이드록시 그룹을 포함하지 않는다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 헤테로알킬 그룹의 하위세트를 정의하는데 사용된다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 예컨대 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 그룹과 통상 연관되어 사용되는 의미이며, 할로(예: 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예: 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예: 2,4-다이니트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노가 포함된다.
"선택적으로 치환된 페닐"은, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 아실, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 알콕시, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 카바모일, 하이드록시, 할로, 니트로, 사이아노, 머캅토, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 그룹을 의미한다. 더욱 구체적으로 상기 용어로는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 사이아노페닐, 4-니트로페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐 및 이의 유도체가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 그룹으로 선택적으로 일치환 또는 이치환된 아릴 그룹"은 알킬이 존재할 필요는 없지만, 아릴 그룹이 알킬 그룹으로 일치환 또는 이치환된 상황, 및 아릴 그룹이 알킬 그룹으로 치환되지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 다른 경우에 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물 의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염들은 (1) 무기 산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등)을 사용하거나, 또는 유기 산(예: 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산)을 사용하여 형성되는 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예: 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 대체되는 경우 형성되거나; 유기 염기(예: 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등)와 배위결합될 때 형성되는 염을 포함한다.
"페닐알킬"은 본원에서 알킬 라디칼의 수소 원자 하나가 선택적으로 치환된 페닐에 의해 대체된 알킬 라디칼을 지칭한다.
"보호기"는 분자내의 반응성 그룹에 연결될 때 반응을 방해, 감소 또는 방지하는 원자 그룹을 지칭한다. 보호기의 예는 그린(T. W. Green) 및 푸츠(P. G. Futs)의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2nded 1991] 및 해 리슨(Harrison) 등의 문헌 [Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Son, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3차-부톡시카보닐(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트라이틸 및 치환된 트라이틸 그룹, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC)이다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 알킬 에터, 테트라하이드로피라닐 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터 뿐만 아니라 벤질 및 트라이틸 에터와 같이 하이드록시 그룹이 아실화되거나 또는 알킬화된 것이 포함된다.
질환의 "치료함" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는, 즉 질환에 노출되거나 그 질환에 취약하지만 아직은 질환을 앓지 않거나 또는 질환의 증세를 보이지 않는 대상에게서 질환의 임상적 증세가 진행되지 않도록 하거나; (2) 질환을 억제하는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세의 진행을 저지시키거나; 또는 (3) 질환을 완화시키는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세를 경감시키는 것을 포함한다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여되는 경우 질환 치료시 충분한 효과를 나타내는 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 이의 위중성 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
"전구약물"은, 이러한 전구약물이 포유동물 대상에게 투여되는 경우, 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 변형된 형태가 생체내에서 모 화합물을 방출시키기 위해 분할될 수 있는 방식으로, 화학식 I의 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물(여기서, 화학식 I의 화합물내의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹은 각각 자유 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 재생시키도록 생체내에서 분할될 수 있는 임의의 그룹에 결합된다)을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물내에 하이드록시 작용기의 에스터(예: 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예: N,N-다이메틸아미노카보닐) 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
동일한 분자식을 갖지만 그들 원자들의 결합의 속성 또는 순서, 또는 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 지칭한다. 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 지칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 지칭하고, 서로 포개지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"라고 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예컨대 중심이 4개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 완전한 형태를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프레로그(Prelog)의 "R- 또는 S-Sequencing Rules"에 의해 기술되거나, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 의해 기술되며, 우회전(dextrorotatory) 또는 좌회전(levorotatory)으로서(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체로서) 지칭된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체를 동일한 비율로 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"이라고 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)- 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위내에 특정 화합물의 설명 또는 명명에서는 개별적 거울상이성질체 및 혼합물, 그의 라세미체, 또는 그 반대의 경우 모두를 포함하고자 한다. 광화학의 측정 방법 및 광학이성질체의 분리 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(1992년 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 손스(John Wiley and Sons)에 의해 출판된 마치(J. March)의 문헌 "Advanced Organic Chemistry, 4th edition"의 제4장에 논의된 사항을 참고한다).
일반적으로, 본 발명에 사용된 명명법은 IUPAC 시스템 명명법의 생성을 위한 바일슈타인 원리-컴퓨터화된 시스템(Beilstein Institute computerized system)인 AUTONOM(상표명)에 기초한다. 예를 들어, R1이 메틸렌이고; R2가 3,4-다이클로로페닐이고; L이 C(=O)이고; A가 페닐이고; R3이 수소이고; R4가 3,4-디플루오로페닐이고; X가 부재인 화학식 I의 화합물(실시예 1)은 N-{2-[4-((3E,5E)-4,5-다이클로로-2-메틸렌-헵타-3,5-다이에닐)-피페라진-1-일]-페닐}-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드로 명명된다.
대표적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 제시된다.
Figure 112004023109654-pct00005
Figure 112004023109654-pct00006
본 발명의 가장 폭넓은 정의가 전술되었지만, 특정 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 메틸렌인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 고리 A가 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물이다. 고리 A가 사이클로펜틸인 화합물은 예기치않게도 CCR-3 수용체에 강하게 결합한다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물로는, 고리 A가 헤테로사이클릴(특히, 테트라하이드로피라닐, S,S-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐 또는 피롤리디닐)인 화학식 I의 화합물, 또는 고리 A가 페닐인 화학식 I의 화합물이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R2가 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로, 사이아노 또는 니트로; 바람직하게는 메틸, 에틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 클로로, 플루오로 또는 브로모; 가장 바람직하게는 4-니트로페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐 고리인 화학식 I의 화합물이다. 4-클로로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐이 특히 바람직하다. 이러한 치환된 화합물은 그의 비치환된 페닐 동종체에 비해 CCR-3 수용체에 대한 결합이 특히 우수한 것으로 나타난다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R3이 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 L이 -C(=O)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)- 또는 -C(=O)O-인 화학식 I의 화합물이다. L이 -C(=O)- 또는 -C(=O)N(Ra)-인 화합물이 더욱 바람직하고, L이 -C(=O)N(Ra)-인 화합물이 가장 바람직하다. 이들중에서, Ra가 수소 또는 메틸인 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, X가 부재이거나, 또는 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 또는 1,4-부탄디일인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴 고리는 인돌일, 티엔일, 퀴놀린일 또는 1,8-나프티리딘일인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게는, R4는 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-메탄설포닐페닐, 3-메탄설포닐페닐, 4-메톡시나프탈렌-2-일, 5-(3,4-다이메톡시페닐)피리미딘-2-일, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 4-아세틸페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 2-니트로-4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 4-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-요오도페닐, 4-아이소프로필페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 3-아세틸페닐, 2-메틸페닐, 인돌-2-일, 5-메톡시인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 2-메톡시카보닐페닐, 3,5-다이클로로페닐, 1-나프틸, 3-클로로-2-메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2-티에닐, 3-에톡시페닐, 3-아이소퀴놀릴, 2-메틸퀴놀린-6-일, 3-메틸아미노페닐, 3-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 5-하이드록시나프탈렌-2-일, 8-하이드록시퀴놀린-2-일, 5,7-다이메틸-[1,8]나프티리딘-2-일, 6-퀴놀릴, 3-(아세틸아미노)페닐 또는 2,3,4-트라이메톡시페닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, X가 -CH2S-, -CH2O- 또는 -CH2CH2-이고, R4가 헤테로아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴 또는 티에닐인 화합물이다. 특히 바람직하게는, R4가 5-(3,4-다이메톡시페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피리미딘-2-일 또는 5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일인 화합물이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.
화학식 II
Figure 112004023109654-pct00007
상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III
Figure 112004023109654-pct00008
상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
Figure 112004023109654-pct00009
상기 식에서, R3, R4, A, L 및 X는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다.
화학식 V
Figure 112004023109654-pct00010
상기 식에서, X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다.
화학식 VI
Figure 112004023109654-pct00011
상기 식에서, X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이다.
화학식 VII
Figure 112004023109654-pct00012
상기 식에서, X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물이다.
화학식 VIII
Figure 112004023109654-pct00013
상기 식에서,
X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖고,
Rx는 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아미노설포닐, (알킬아미노)설포닐, (다이알킬아미노)설포닐, 카바모일, (알킬아미노)카보닐, (다이알킬아미노)카보닐, (카바모일)알킬, (알킬아미노)카보닐알킬 또는 다이알킬아미노카보닐알킬이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물이다.
화학식 IX
Figure 112004023109654-pct00014
상기 식에서, X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 X의 화합물이다.
화학식 X
Figure 112004023109654-pct00015
상기 식에서, X 및 R4는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물 또는 이들의 염은 다음과 같다.
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아마이드,
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드,
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-사이클로헥실}-4-메틸-벤즈아마이 드,
1-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-3-(3-메톡시-페닐)-유레아,
4-클로로-N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-벤즈아마이드,
N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤젠설폰아마이드, 또는
1-{4-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-테트라하이드로-퓨란-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-유레아.
본 발명의 화합물은 CCR-3 수용체 길항제이고, CCR-3 케모카인(예: RANTES, 에오탁신, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4)에 의한 호산구의 보충을 억제한다. 본 발명의 화합물 및 그들을 함유하는 조성물은 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 폐렴(예: 만성 호산성 폐렴)과 같은 호흡기 알레르기성 질환; 염증성 내장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염); 및 건선 및 피부염 및 습진과 같은 염증성 피부 질환을 포함한, 염증성 또는 알레르기성 질환과 같은 호산구-유도 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항 작용은 실시예 9, 10 및 11에서 더욱 상세히 기술되는 리간드 결합 및 주화성 분석과 같은 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다. 생체내 활성은 실시예 12에서 더욱 상세히 기술되는 발브/씨 마이스 모델(Balb/c Mice Model)에서 난백알부민 유도 천식(Ovalbumin induced Asthma)에서 분석될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 시약에 대하여 허용 되는 임의 투여 방식에 의해 치료학적 효과량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(예: 활성 성분)의 실제의 양은 치료될 질환의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 다른 요인과 같은 다수의 요인들에 의존적일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료학적 효과량은 수혜자의 체중 1㎏당 약 0.01 내지 20㎎/일의 범위; 바람직하게는 약 0.1 내지 10㎎/㎏/일의 범위일 것이다. 따라서, 70㎏의 사람에게 투여되기 위해서, 일일 투여량은 가장 바람직하게는 약 7㎎ 내지 0.7 g이어야 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 하기 경로 중 어느 하나에 의해 투여될 것이다: 경구, 흡입(예: 비강 또는 구강 흡입) 또는 비경구(예: 근육 내, 정맥 내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 경로는 통증의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 계획을 이용한 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제제, 용액, 현탁액, 리포좀, 엘릭시르제, 또는 어떤 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 바람직한 또 다른 방식은 흡입이다. 이것은 천식과 같은 질환 및 다른 호흡기 장애와 유사한 또는 관련된 질환의 치료를 위하여 호흡기로 직접적으로 치료 물질을 운반할 수 있는 유효한 수단이다(미국 특허 제 5,607,915 호 참조).
제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대 약물 투여 모드 및 약물의 생물학적 이용가능성에 따라 달라진다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 분사제(propellant) 또는 건식 분말로서 제형화되고, 투여에 적합한 분산제내로 적제될 수 있다. 몇몇 유형의 약학적 흡입 장치-분무기(nebulizer) 흡입기, 계량 흡입기(metered dose inhalers, MDI) 및 건식 분말 흡입기(dry powder inhalers, DPI)가 존재한다. 분무기 장치는 치료제(액체 형태로 배합될 수 있다)가 환자의 호흡기관으로 연무(mist)로서 분사되어 옮기도록 고속의 스트림을 제조한다. MDI의 제형은 전형적으로 압축 기체로 포장된 제형이다. 조작 동안, 장치는 압축 기체에 의해 측정량의 치료제를 충전하므로 한 세트량의 제제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 안출하게 된다. DPI는 장치에 의해 호흡하는 동안 환자의 흡기성 공기-스트림중에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분산시킨다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 부형제(예: 락토스)와 배합될 수 있다. 측정량의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고, 각각 조작에 의해 분산된다. 최근, 약학 제형은 특히 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생물학적 이용가능성이 증가될 수 있는 원리를 기초로 불량한 생물학적 이용가능성을 나타내는 약물을 위해 개발되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,107,288 호에서는, 활성 물질이 거대분자의 가교결합된 매트릭스상에 지지된 10 내지 1,000㎚ 크기 범위의 입자를 갖는 약학 제형을 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호에서는, 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(nanoparticle)(평균 입자 크기 400㎚)로 분쇄한 후, 액체 매질중에 분산시켜 현저하게 높은 생물학적 이용가능성을 나타내는 약학 제형의 제조에 관해 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 허용가능한 부형제는 무독성이고, 투여를 도와주며, 화학식 I의 화합물의 치료적 이점에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체 부형제일 수 있다. 즉, 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 허용가능하다.
고체 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아(malt), 쌀, 소맥(flour), 백악(chalk), 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건식 탈지유(skim milk) 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(이는 석유, 동물, 식물 또는 합성된 것, 예컨대 땅콩유, 두유, 광유, 참기름 등이다)로부터 선택될 수 있다. 주사 용액에 특히 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
주사 또는 경구 운반을 위한 약물의 리포솜 제형을 위하여, 약물 및 지질은 적당한 유기 용매(예: 3급-부탄올, 사이클로헥세인(1% 에탄올))에 용해된다. 용액은 동결건조되고 액체 혼합물은 수용성 완충액에서 현탁되어 리포솜을 형성한다. 필요한 경우, 리포솜 크기는 초음파 분해에 의해 감소될 수 있다(프랭크(Frank Szoka, Jr) 및 데메트리오스(Demetrios Papahadjopoulos)의 문헌 ["Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles(Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508(1980)] 및 라식(D.D. Lasic)의 문헌 ["Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:467-608(1998)] 참조).
다른 적합한 약학적 부형제 및 그의 제형은 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)"에 기술되어 있다.
제형내의 화합물의 양은 당해 분야의 숙련자에게 사용되는 모든 범위내에서 변할 수 있다. 전형적으로, 제형은 총 제형을 기준으로 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 99.99중량%를 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 8에 기술된다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 알려진 많은 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에서 기술되는 일반적인 합성 공정을 포함하지만, 그에 한정되지는 않는다.
이 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리취 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.), 미국 캘리포니아주 토란스 소재의 바쳄(Bachem), 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma) 또는 에니카-케미(Enika-Chemie), 미국 사우스캐롤리나주 92960 콜롬비아 피.오. 박스 6496 소재의 메이브리쥐(Maybridge; Dist: Ryan Scientific), 영국 콘월 PL32 9QZ 소재의 바이오넷 리서치 리미티드(Bionet Research Ltd.), 영국 노스 웨일즈 귀네드 소재의 메나이 오가닉스 리미티드(Menai Organics Ltd.), 프랑스 몬트루콘 세덱 소재의 버트 파크 리미티드(Butt Park Ltd.; Dist. Interchim)와 같은 상업적인 공급처로부터 이용 가능하거나, 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-17, John Wiley and Sons(1991)], 로드(Rodd)의 문헌 ["Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Piblishers(1989)], 문헌 ["Organic Reactions", Volumes 1-40, John Wiley and Sons(1991)], 마치의 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons(1992)] 및 라로크(Larock)의 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc(1998)]등에 발표된 방법으로 당해 분야의 숙련자들에게 알려진 방법으로 제조된다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 수단의 단지 실례이고, 이러한 반응식의 다양한 변형이 만들어질 수 있고, 본 개시에 언급된 당해 분야의 숙련자에게 제시되어질 것이다.
필요하다면 반응의 출발 물질 및 중간 물질은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등(이에 한정되지 않음)을 비롯한 종래의 기술을 필요에 따라 사용하여 분리되거나 정제될 수 있다. 그러한 물질들은 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 일반적인 수단을 사용하여 특징지어질 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 전구체 아민으로부터 하기와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112004023109654-pct00016
화학식 Ia의 화합물의 제조방법 및 화학식 I의 화합물로의 전환방법이 하기 반응식 1 내지 8에 예시되고 있다.
반응식 1 내지 5는 여러 고리 A를 갖는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 나타낸다. 제조예 1 내지 6에서, R1 및 R2가 4-클로로벤질인 특정 예가 제공된다. 본 발명의 모든 범위내에서 R1 및 R2가 변하는 유사 화합물의 제조방법이, 본원 및 인용문헌에 비추어 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
반응식 1: 사이클로부틸아민(고리 A = 사이클로부틸)의 합성
Figure 112004023109654-pct00017
반응식 2: 시스 다이아민(고리 A = 사이클로펜틸 및 사이클로헥실)의 합성
Figure 112004023109654-pct00018
반응식 3: 트랜스 다이아민(고리 A = 사이클로알킬, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐 또는 테트라하이드로티오페닐)의 합성
Figure 112004023109654-pct00019
일반 절차 A(에폭사이드에 의한 아민 알킬화)
EtOH중의 아민, R2NH(1 당량) 및 특정 에폭사이드(3a)의 0.5 내지 1.5 M 용액을 2 내지 4.5일 동안 80 내지 95℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조질의 아미노 알콜을 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제시켰다.
일반 절차 B(메탄설포닐 클로라이드 및 암모늄 하이드록사이드를 사용하는 아민 형성)
CH2Cl2내의 아미노 알콜의 0.2 내지 0.3 M 용액(1 당량)을 Et3N(2 당량) 및 MeSO2Cl(2 당량)으로 연속적으로 처리하고, 1 내지 2시간 동안 0℃에서 교반하고, CH2Cl2와 10 내지 15%의 NH4OH 사이에 분배시켰다. 수성상을 CH2 Cl2로 추출시키고, 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 2.5:1의 다이옥산:28 내지 30중량%의 NH4OH내의 잔여물 0.13 M 용액을 2.5 내지 18시간 동안 70 내지 80℃에서 교반하고, , 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 NaOH 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출시키고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
반응식 4: 설폰(고리 A = 설폴란)의 합성
Figure 112004023109654-pct00020
반응식 5: 아닐린(고리 A = 페닐)의 합성
Figure 112004023109654-pct00021
상기 식에서, R2NH는 4-(4-클로로벤질)피페라진이다.
반응식 6 및 7은 고리 A가 치환된 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 나타낸다. 반응식 6은 치환된 사이클로펜틸 고리 A를 갖는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 나타낸다. 반응식 7은, 비치환된 피롤리딘(7a)(R = H)을 적절한 시약으로 처리하여 치환된 피롤리딘(7b)을 수득하는, 치환된 피롤리딘 고리 A를 갖는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법을 나타낸다.
반응식 6: 유레아의 합성
Figure 112004023109654-pct00022
반응식 7: 피롤리딘 유도체의 합성
Figure 112004023109654-pct00023
반응식 8 및 9는, 화학식 Ia의 화합물을 L 및 A가 변형된 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는 방법을 나타낸다.
반응식 8: 유레아 및 벤즈아마이드로의 1차 아민의 전환
L이 -C(=O)NRa이고 X가 부재인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 8(여기서, R4는 3,4,5-트라이메톡시페닐이다) 및 일반 절차 C 및 D에 제시된 바와 같이 제조하였다. L이 -C(=O)-이고 X가 부재인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 8(여기서, R4 는 3,4,5-트라이메톡시페닐이다) 및 일반 절차 E 및 F에 제시된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112004023109654-pct00024
일반 절차 C(아이소사이아네이트를 이용한 유레아 형성)
0 내지 20℃의 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 DMF 내의 0.1 내지 0.6 M 아민 용액(1 당량)을 특정 아이소사이아네이트(1.1 내지 2 당량)로 처리하고, 0.5 내지 1.5시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물은 건조 및 농축시켰다. 조질의 유레아를 칼럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC에 의해 정제시키거나 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 절차 D(아이소사이아네이트를 이용한 유레아 형성)
0 내지 20℃에서 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 DMF 내의 0.1 내지 0.6 M 아민 용액(1 당량)을 특정 아이소사이아네이트(1.1 내지 2 당량)로 처리하고, 0.5 내지 1.5시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물은 건조 및 농축시켰다. 조질의 유레아는 칼럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC에 의해 정제시키거나 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. CH2Cl2 내의 자유 염기의 용액을 Et2O 내의 1N HCl로 처리시키고, 농축시켜 염산 염을 수득하였다.
일반 절차 E(1-하이드록시벤조트라이아졸 및 1-(3-다이메틸아미노-프로필)-3-에틸 카보다이이미드 염산 염을 사용하는 아마이드 형성)
0℃에서 CH2Cl2 내의 0.1 내지 0.4 M의 아민(1 당량)과 특정 카복실 산의 용액을 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(HOBt)(0.2 내지 0.5 당량) 및 1-[3-(다이메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보다이이미드 염산 염(DEC)(1.3 내지 2 당량)으로 연속적으로 처리하고, 0 내지 20℃에서 2 내지 72시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2Cl2로 추출시키고, 추출물은 건조 및 농축시켰다. 조질의 아마이드는 칼럼 크로마토그래피 및/또는 제조용 TLC에 의해 정제되었다.
일반 절차 F(1-하이드록시벤조트라이아졸 및 1-(3-다이메틸아미노-프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산 염을 사용하는 아마이드 형성)
0℃ 에서 CH2Cl2 내의 0.1 내지 0.4 M의 아민(1 당량)과 특정 카복실 산(1.2 내지 1.5 당량)의 용액을 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(HOBt)(0.2 내지 0.5 당량) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 염산 염(DEC)(1.3 내지 2 당량)으로 연속적으로 처리하고, 0 내지 20℃에서 2 내지 72시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성상은 CH2 Cl2로 추출시키고, 추출물을 건조 및 농축시켰다. 조질의 아마이드는 칼럼 크로마토그래피 및/또는 제조용 TLC에 의해 정제시켰다. CH2Cl2 내의 자유 염기의 용액을 Et2O 내 1N HCl로 처리하고 농축시켜 염산 염을 수득하였다.
반응식 9 및 하기 절차 G 내지 O는, 화학식 Ia의 화합물을 L 및 A가 변형된 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는데 사용된 다양한 방법을 기술한다.
Figure 112004023109654-pct00025
일반 절차 G(설폰아마이드의 평행(parallel) 합성)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량), 적절한 설포닐 클로라이드(1.5 당량) 및 앰버라이트(Amberlite) IRA67(2 당량)의 혼합물을 밤새도록 회전시켰다. 상기 혼합물을 PS-트라이스아민(1.2 당량)(미국 캘리포니아주 샌 카를로스 소재의 아르고너트 테크놀로지스 인코포레이티드(Argonaut Technologies Inc.))으로 처리하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2 로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
일반 절차 H(산 클로라이드로부터 아마이드의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량), 적절한 설포닐 클로라이드(1.5 당량) 및 앰버라이트 IRA67(2 당량)의 혼합물을 밤새도록 회전시켰다. 상기 혼합물을 PS-트라이스아민(1.2 당량) 및 MP-카보네이트(2 당량)(미국 캘리포니아주 샌 카를로스 소재의 아르고너트 테크놀로지스)로 처리하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
일반 절차 I(카복실산으로부터 아마이드의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량), 적절한 카복실산(1.5 당량) 및 PS-카로보다이이미드(2 당량)(미국 캘리포니아주 샌 카를로스 소재의 아르고너트 테크놀로지스 인코포레이티드)의 혼합물을 밤새도록 회전시켰다. 상기 혼합물을 MP-카보네이트(2 당량)로 처리하고, 밤새도록 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
일반 절차 J(아이소사이아네이트로부터 유레아의 평행 합성, 및 평행 크로마토그래피에 의한 정제)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량)과 적절한 아이소사이아네이트(1.2 당량)의 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 조생성물을 수득 하였으며, 이를 단계 구배(2.5% MeOH/CH2Cl2, 10% MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 평행 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반 절차 K(아이소사이아네이트로부터 유레아의 평행 합성, 및 캐치 앤드 릴리이즈(Catch and Release) 스캐빈저에 의한 정제)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량)과 적절한 아이소사이아네이트 (1.2 당량)의 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 상기 혼합물을 MP-TsOH로 처리하고, 3시간 동안 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2로 세척하였다. 고형물을 2시간 동안 MeOH 내의 2 M NH3과 함께 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 정제된 생성물을 수득하였다.
일반 절차 L(폭심(Phoxime) 수지를 사용하는 아닐린으로부터의 유레아의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖) 내의 적절한 아닐린(3 당량)과 폭심 수지(1 당량)의 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 상기 혼합물을 MP-TsOH로 처리하고, 3시간 동안 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 고형물을 2시간 동안 MeOH 내의 2 M NH3과 함께 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 정제된 생성물을 수득하였 다.
일반 절차 M(트라이포스겐을 사용하는 아닐린으로부터의 유레아의 평행 합성)
CH2Cl2 내의 적절한 아닐린(1.2 당량), 트라이포스겐(0.4 당량) 및 트라이에틸아민(1.4 당량)의 혼합물을 1시간 동안 35℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 필수 아민(Ia)(1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 교반시키고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시키고, 농축시켜 조생성물을 수득하였으며, 이는 평행 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
일반 절차 N(티오아이소사이아네이트로부터 티오유레아의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량)과 적절한 티오아이소사이아네이트(1.2 당량)의 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 상기 혼합물을 MP-TsOH로 처리하고, 3시간 동안 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 고형물을 2시간 동안 MeOH 내의 2 M NH3과 함께 회전시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, CH2Cl2, MeOH 및 CH2Cl 2로 세척하였다. 여액을 농축시켜 정제된 생성물을 수득하였다.
일반 절차 O(카바메이트의 평행 합성)
CH2Cl2(2㎖) 내의 필수 아민(Ia)(1 당량)과 적절한 숙신이미드(1.5 당량)의 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 반응이 완료되지 않는다면, 이를 1시간 동안 38℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 통과시키고, 농 축시켜 조생성물을 수득하였으며, 이를 단계 구배(5% MeOH/CH2Cl2, 10% MeOH/CH2 Cl2)를 사용하는 평행 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적으로, 달리 언급되지 않는 경우, 모든 비수성 반응들은 질소 분위기 하에서 진행되었고, Na2SO4는 모든 유기 층을 건조시키는데 사용되었다. 정제는 전형적으로 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피 또는 델라웨어주 뉴아크 소재의 아날테크 인코포레이티드(Analtech Inc.)의 유니플레이트 실리카 겔 GF PLC 판(Uniplate Silica Gel GF PLC Plate)(20 × 20 ㎝, 1000 마이크론) 상에서 제조용 TLC에 의해 시행되었다. 사용된 알루미나는 6 중량% H2O를 갖는 염기(브로크만 III)이다. 모세관에서 얻어진 융해점은 보정되지 않았다. 적외선 스펙트럼은 KBr에서 결정되었다. NMR 스펙트럼은 다른 지시가 없는 경우, CDCl3에서 실행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 300 MHz 기구에서 기록되었고 13C NMR 스펙트럼은 75.5 MHz에서 기록되었다. 질량 스펙트럼 분석은 전기분사 이온화를 이용하여 실행되었다. 분석용 역상 HPLC는 다이오드 배열 분광계가 구비된 시마주(Shimadzu) 시스템 상에서 실행되었다(범위 190 내지 300㎚; 휴렛 팩커드(Hewlett Packard)). 고정상은 조르박스 SB-페닐 래피드 레졸루션(Zorbax SB-Phenyl Rapid Resolution) 칼럼(4.6 ㎜ × 50 ㎜; 휴렛 팩커드)이었고, 이동상 A는 0.1% 트라이플루오로아세트 산이며, 이동 상 B는 CH3CN이었다. 5분 내의 20 내지 55%의 B 및 5분 내의 55 내지 20% B의 선형 구배를 갖는 2.5㎖/분의 유량이 사 용되었다. 다른 물리적 및 분석 데이터는 로슈 바이오사이언스(Roche Bioscience)에서 물리적 및 분석적 화학 그룹에 의해 수득되었다. 모든 평행 합성 반응들은 밀봉 관내에서 진행하였으며, 이들은 통기시킨 후 밤새도록 회전시켰다. 앰버라이트 IRA67(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))을 CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl 2로 연속적으로 세척한 후, 진공하에서 건조시킨 다음, 사용하였다. 평행 합성 반응들로부터 유도된 모든 생성물은 HPLC-MS를 통해 특성을 부여받았다.
하기 일반 절차(A-O)는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다. 이들 일반 절차들은 하기 실시예를 지칭하는 것이다.
제조예 1: 1-(3,4-다이클로로벤질)피페라진 및 1-(4-클로로벤질)피페라진
단계 1
3,4-다이클로로벤질 브로마이드(35.20g, 150밀리몰)를 30분에 걸쳐 클로로포름(100㎖) 내의 N-(tert-부톡시카보닐)피페라진(24.84g, 130밀리몰)과 트리에틸아민(20.91㎖, 150밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 생성물을 1N 염화수소 수용액을 첨가하여 하이드로클로라이드 염으로서 침전시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트 내에 재현탁시켰다. 1N 수산화 나트륨 수용액 2당량을 첨가하고, 자유 아민을 에틸 아세테이트 내로 추출시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3,4-다이클로로벤질)피페라진(45g)을 수득하였다.
단계 2
트리플루오로아세트산(75㎖, 974밀리몰)을 클로로포름(75㎖) 내의 1-(tert-부톡시카보닐)-4-(3,4-다이클로로벤질)피페라진(45g, 130밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 염화수소 수용액으로 염기화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 내로 추출시키고, 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3,4-다이클로로벤질)피페라진(35.8g)을 고체로서 수득하였다.
단계 1에서의 3,4-다이클로로벤질브로마이드를 4-클로로벤질브로마이드로 교체하여 1-(4-클로로벤질)피페라진을 수득하였다.
실시예 1: N-{2-[4-(3,4-다이클로로벤질)피페라진-1-일]-페닐}-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드의 제조
Figure 112004023109654-pct00026
2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민(45㎎)을 다이클로로메탄내의 트라이에틸아민의 용액(3㎖, 트라이에틸아민내 0.29M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(65㎎)을 함유하는 시험관에 첨가하 였다. 몇일 동안 주위 온도에서 정치시킨 후, 반응물을 직접 작은 실리카 패드를 통과시키고, 헥세인 내의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 헥세인 내의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 제거하여 생성물 49.8㎎을 수득하였다. MS m/z 475 (M)+. R0114-9313.
단계 A: 1-(3,4-다이클로로벤질)-4-(2-니트로페닐)-피페라진의 제조
Figure 112004023109654-pct00027
다이클로로메탄 100㎖ 내의 1-(2-니트로-페닐)-피페라진(4.53g)(엠카켐(Emkachem)으로부터 입수가능함)과 3,4-다이클로로벤질 브로마이드(4.6g)의 혼합물을 트라이에틸아민(3.4㎖)으로 처리하였다. 반응물을 불활성 분위기하에서 밤새도록 주위 온도에서 교반시켰다. 용매 제거 후, 조질의 반응 혼합물을 실리카를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 직접 가했다. 헥세인으로 용출시킨 후, 헥세인 내의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키고, 최종적으로 헥세인 내의 33% 에틸 아세테이트로 용출시켜 생성물(6.4g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 옮겼다.
단계 B: 2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민의 제조
Figure 112004023109654-pct00028
4/1의 에틸 아세테이트/메탄올 50㎖ 내의 1-(3,4-다이클로로벤질)-4-(2-니트 로-페닐)-피페라진(1.19g)을 탄소상 5% 팔라듐(55㎎)으로 처리하고, 수소 분위기하에 위치시켰다. 밤새도록 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응물을 실리카 패드를 사용하여 여과시키고, 상기 패드를 헥세인 내의 17% 에틸 아세테이트로 세척한 후, 헥세인 내의 33% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매 제거 후, 생성물 0.75g을 고체로서 수득하였다.
실시예 2: (±)-트랜스-1-{4-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-테트라하이드로퓨란-3-일}-3-(3,4,5-트라이메톡시페닐)유레아 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112004023109654-pct00029
일반 절차 D를 따라, (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일]-테트라하이드로퓨란-3-일아민(120㎎, 0.41밀리몰) 및 5-아이소시아네이토-1,2,3-트라이메톡시벤젠(102㎖, 0.50몰)을 1시간 동안 0℃에서 CH2Cl2(2㎖) 내에서 커플링시켰다. 조생성물을 100% EtOAc를 사용하는 제조용 TLC, 그 다음 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 TLC에 의해 정제시켜 자유 염기(160㎎, 0.32밀리몰)를 백색 고체로서 수득하였다. CH2Cl2 내의 자유 염기의 용액을 Et2O 내의 1N HCl(0.8㎖, 0.8밀리몰)로 처리하고, 농축시켜 생성물(180㎎, 77%)을 연한 황갈색 고체로서 수득하였다. 융점 190.8 내지 204.3℃; MS m/z 505 (M+H)+. R0331-0138.
단계 A: (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-테트라하이드로퓨란-3-올의 제조
Figure 112004023109654-pct00030
일반 절차 A를 따라, 1-(4-클로로벤질)-피페라진(500㎎, 2.37밀리몰)을 2일 동안 90℃에서 EtOH(3㎖) 내의 3,6-다이옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인(2.04g, 23.7밀리몰)(발릴리(Barili, P. L.), 베르티(Berti, G.), 마스트로릴리(Mastrorilli, E.)의 문헌 "Tetrahedron 1993, 49, 6263")으로 알킬화시켰다. 조생성물을 100% CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피, 그 다음 40:0.95:0.05 내지 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(615㎎, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 297 (M+H)+.
단계 B: (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-테트라하이드로퓨란-3-일아민의 제조
Figure 112004023109654-pct00031
일반 절차 B를 따라, CH2Cl2 내의 (±)-트랜스-4-[4-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일]-테트라하이드로퓨란-3-올(600㎎, 2.02밀리몰)을 2시간 동안 Et3N(0.56㎖, 4.0밀리몰) 및 MeSO2Cl(0.31㎖, 4.0몰)로 처리하고, 생성물을 6시간 동안 다이옥산(11.6㎖) 및 NHOH(4.7㎖) 내에서 가열시켰다. 조생성물을 100% CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피, 그 다음 30:0.95:0.05 내지 10:0.95:0.05의 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(330㎎, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/z 296 (M+H)+.
실시예 3: N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤젠설폰아마이드의 제조
Figure 112004023109654-pct00032
2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민(45㎎)을 다이클로로메탄내의 트라이에틸아민의 용액(3㎖, 트라이에틸아민내 0.29M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(60㎎)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 몇일 동안 주위 온도에서 정치시킨 후, 반응물을 직접 작은 실리카 패드를 통과시키고, 헥세인 내의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 헥세인 내의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 제거하여 생성물 57.5㎎을 수득하였다. MS m/z 489 (M)+.
실시예 4: 1-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)피페라진-1-일]-페닐}-3-(3-메톡시-페닐)-유레아의 제조
Figure 112004023109654-pct00033
2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민(45㎎)을 다이클로로메탄내의 트라이에틸아민의 용액(3㎖, 트라이에틸아민내 0.29M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 3-메톡시페닐 아이소사이아네이트(45㎎)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 몇일 동안 주위 온도에서 정치시킨 후, 반응물을 직접 작은 실리카 패드를 통과시키고, 헥세인 내의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 헥세인 내의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 제거하여 생성물 26.2㎎을 수득하였으며, 이를 후속적으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재정제시켜 생성물 9.4㎎을 수득하였다. MS m/z 484 (M)+.
실시예 5: N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)피페라진-1-일]-페닐}-2-티오펜-2-일-아 세트아마이드의 제조
Figure 112004023109654-pct00034
2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민(45㎎)을 다이클로로메탄내의 트라이에틸아민의 용액(3㎖, 트라이에틸아민내 0.29M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 2-티오펜아세틸 클로라이드(50㎎)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 몇일 동안 주위 온도에서 정치시킨 후, 반응물을 직접 작은 실리카 패드를 통과시키고, 헥세인 내의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 헥세인 내의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 제거하여 생성물 48.6㎎을 수득하였다. MS m/z 459 (M)+.
실시예 6: 4-클로로-N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112004023109654-pct00035
2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민(45㎎)을 다이클로로메탄내의 트라이에틸아민의 용액(3㎖, 트라이에틸아민내 0.29M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 4-클로로벤조일 클로라이드(60㎎)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 몇일 동안 주위 온도에서 정치시킨 후, 반응물을 직접 작은 실리카 패드를 통과시키 고, 헥세인 내의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 헥세인 내의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 제거하여 생성물 49.6㎎을 수득하였으며, 이를 후속적으로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 재정제시켜 생성물 11.4㎎을 수득하였다. MS m/z 473 (M)+.
실시예 7: N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure 112004023109654-pct00036
2-[4-(3,4-다이클로로벤질)-피페라진-1-일]-페닐아민(45㎎)을 다이클로로메탄내의 트라이에틸아민의 용액(3㎖, 트라이에틸아민내 0.29M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 4-메틸벤조일 클로라이드(55㎎)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 몇일 동안 주위 온도에서 정치시킨 후, 반응물을 직접 작은 실리카 패드를 통과시키고, 헥세인 내의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 헥세인 내의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 제거하여 생성물 10.7㎎을 수득하였다. MS m/z 453 (M)+.
실시예 8: 제형 실시예
다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분을 잘 혼합하여 단일 정제로 압축시켰다.
Figure 112004023109654-pct00037
캡슐 제형
하기 성분을 잘 혼합하여 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 주입시켰다.
Figure 112004023109654-pct00038
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
Figure 112004023109654-pct00039
주사 제형
하기 성분을 혼합하여 주사 가능한 제형을 형성하였다.
Figure 112004023109654-pct00040
리포솜 제형
하기 성분을 혼합하여 리포솜 제형을 형성하였다.
Figure 112004023109654-pct00041
샘플을 하룻밤 동안 동결 건조시켰다. 샘플을 1㎖ 0.9% 염수 용액으로 재구성하였다. 리포솜 크기는 초음파 분해로 감소시킬 수 있었다.
실시예 9: CCR-3 수용체 결합 분석--시험관 내 분석
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제 활성은 125I 에오탁신의 CCR-3 L1.2 감염 세포로의 결합을 억제하는 능력에 의해 결정된다(포나스 등의 문헌 [J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, (1996)] 참조).
분석은 코스타(Costar) 96-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 평판에서 실시되었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 최종 DMSO 농도가 2%가 되도록 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl.sub.2, 5mM MgCl2, 0.5% 소 혈청 알부민(BSA), 0.02% 소듐 아자이드, pH 7.24)으로 희석시켰다. 시험 용액 25㎕ 또는 단지 DMSO을 갖는 완충액(대조 샘플)을 각 웰에 첨가하고, 이어서 25㎕ 결합 완충액 내의 125I-에오탁신(100pmol)(NEX314, 매사추세츠 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)) 및 CCR-3 L1.2 감염 세포 1.5 x 105를 첨가하였다. 최종 반응 부피는 75㎕이었다.
반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 배양한 후에, 반응 혼합물을 폴리에틸렌이민 처리된 팩커드 유니필터(Packard Unifilter) GF/C 여과 평판(일리노이즈 시카고 소재의 팩커드)를 통해 여과함으로써 반응을 완결시켰다. 여과물을 10㎜ HEPES 및 0.5M 염화 나트륨(pH 7.2)을 함유한 냉각 세척 완충액으로 4회 세척시키고 65℃ 에서 약 10분간 건조시켰다. 등록상표명 마이크로신트-20(Microscin-20) 섬광 유액(팩커드) 25㎕/웰을 첨가하고 필터 상에 유지되는 방사능을 팩커드 탑카운트(등록상표, Packard TopCount)를 이용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 이 분석에서 활성을 가졌다. 표 1에 나열된 몇몇 화합물에 대한 대표적인 값이 하기에 표시되었다.
Figure 112004023109654-pct00042
실시예 10: CCR-3 L1.2 감염 세포의 에오탁신 매개의 주화성의 억제--시험관 내 분석
본 발명의 화합물의 CCR-3 길항제 활성은 CCR-3 L1.2 감염 세포의 에오탁신 매개의 주화성의 억제를 포나드 등의 문헌 ["J. Clin. Invest." 97:604-612 (1996)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 이용하여 측정함으로써 결정될 수 있다. 분석은 24-웰 주화성 평판(매사추세츠 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)에서 수행되었다. CCR-3 L1.2 감염 세포는 RPMI 1640, 10% 히클론(Hyclone; 등록 상표) 태아 송아지 혈청, 55mM 2-머캅토에탄올 및 제네티신(Geneticin) 418(0.8㎎/㎖)을 함유하는 배양 배지에서 성장시켰다. 분석 18 내지 24시간 전에, 감염된 세포를 최종 농도 5mM/1 × 106 세포/㎖에서 n-부티르 산으로 처리하고, 분리시켜 0.5% 우황 혈청 알부민과 함께 RPMI 1640 및 미디엄 199(M 199)을 동일 부로 함유하고 있 는 분석 배지에서 1 x 107 세포/㎖로 재현탁화시켰다.
인산염 완충된 식염수에 현탁된 인간 에오탁신을 1㎎/㎖로 하부 챔버에 첨가하여 최종 농도 100㎚가 되게 하였다. 3 마이크론 세공 크기를 갖는 트랜스웰 배양 삽입물(매사추세츠 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)을 각 웰에 삽입하고 L1.2 세포(1 x 106)를 상부 챔버에 첨가하여 최종 부피가 100㎕가 되게 하였다. DMSO 내의 시험 화합물을 최종 DMSO 부피가 0.5%가 되도록 상부와 하부 챔버 양쪽에 첨가하였다. 분석은 대조군 두 세트에 대해서 수행되었다. 양성 대조군은 상부 챔버에 시험 화합물 없이 오직 하단 챔버에 에오탁신만 있는 세포가 함유되었다. 음성 대조군은 상부 챔버에 시험 화합물이 없고 하단 챔버에도 에오탁신이나 시험 화합물이 없는 세포가 함유되었다. 평판은 37℃에서 배양되었다. 4시간 후에, 삽입물을 챔버로부터 제거하고, 500㎕의 세포 현탁액을 하부 챔버에서 1.2㎖ 클러스터 튜브(코스타)로 피펫으로 옮기고 FACS 상에서 30 초 동안 계수하여 하부 챔버로 이동된 세포 수를 측정하였다.
실시예 11: 인간 호산구의 에오탁신 매개의 주화성의 억제--시험관 내 분석
인간 호산구의 에오탁신 매개의 주화성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 카(Carr, M. W.)등의 문헌 ["Proc. Natl. Acad. Sci." USA, 91:3652-3656 (1994)]에 기술된 방법의 약간의 변형을 이용하여 측정함으로써 평가될 수 있다. 실험은 24 웰 주화성 평판(매사추세츠주 캠브리지 소재의 코스타 코포레이션)을 이용하여 수행되었다. 호산구는 PCT 출원, 공고 번호 제 WO 96/22371 호에 기술된 공정을 이용하여 혈액으로부터 분리되었다. 사용된 내피 세포는 유러피안 콜렉션 오브 애니멀 셀 컬처(European Collection of Animal Cell Cultures)(영국 살리스버리 소재의 포튼 다운(Porton Down))부터 얻어진 내피 세포주였다. 내피 세포는 6.5㎜ 직경 바이오코트.RTM에서 배양되었다. 트랜스웰 조직 배양균이 3.0μM 세공 크기로 삽입된다(코스타 코포레이션, 메사추세츠 캠브리지 소재). ECV 304 세포를 위한 배양 배지는 M199, 10% 태아 송아지 혈청, L-글루타민 및 항생제로 구성되었다. 분석 배지는 0.5% BSA를 갖는 동일부의 RPMI 1640 및 M199으로 구성되었다. 분석 24시간 전에 2 × 105 ECV 304 세포를 24-웰 주화성 평판의 각 삽입물 상에 평판 배양시키고 37℃에서 배양시켰다. 분석 배지에서 희석된 에오탁신 20nM를 하부 챔버에 첨가하였다. 하부 챔버의 최종 부피는 600㎕이었다. 조직 배양 삽입물로 코팅된 내피 세포가 각 웰에 삽입되었다. 100㎕ 분석 완충액에 현탁된 106 호산구 세포를 상부 챔버에 첨가하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 각 웰의 최종 DMSO 부피가 0.5%가 되도록 상부 및 하부 챔버에 첨가하였다. 분석은 대조군 두 세트에 대해서 수행되었다. 양성 대조군은 상부 챔버에 세포를 함유하고 하부 챔버에는 에오탁신을 함유하였다. 음성 대조군은 상부 챔버에 세포를 함유하고 하부에는 오직 분석 완충액만 함유하였다. 평판은 37℃, 5% CO2/95% 공기에서 1 내지 1.5시간 동안 배양시켰다.
하부 챔버로 이동된 세포의 수는 플로우 사이토메트라이(flow cytometry)를 이용하여 계수하였다. 하부 챔버의 500㎕의 세포 현탁액을 튜브에 놓고, 30초의 설정 시간 동안 상대 세포수를 계수하였다.
실시예 12: CCR-3 길항제에 의한 Balb/c 마우스에 감작되는 난백 알부민의 폐로의 호산구 유입 억제--시험관 내 분석
백혈구가 폐로 침투하는 것을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 에어로졸에 의한 항원 공격 후 난백 알부민(OA)-감작화 Balb/c 마우스의 기관지 기포 세척(BAL) 액체에서 호산구의 축적을 억제하는 것을 측정함으로써 결정될 수 있다. 간단하게 말하자면, 20 내지 25g의 수컷 Balb/c 마우스를 1일 및 14일에 복강 내 투여된 OA(0.2㎖ 수산화 알루미늄 용액 내의 10㎍)으로 감작시켰다. 1주일 후 마우스를 10 그룹으로 나누었다. 시험 화합물 또는 오직 베히클(대조구) 또는 항-에오탁신 항체(양성 대조구)를 복강 내, 피하 또는 구강으로 투여하였다. 1시간 후에, 마우스를 플렉시글래스(Plexiglass) 박스에 놓고 상표명 파리스타(PARISTRAR) 분무기(PARI, 버어지니아 주 리치몬드)에 의해 20분 동안 생성되는 OA 에어로졸에 노출시켰다. 감작되거나 감염되지 않은 마우스는 음성 대조군으로 포함되었다. 24시간 또는 72시간 후에, 마우스를 마취시키고(유레탄, 약 1g/㎏, i.p.), 기관 캐뉼라(PE 60 튜블링)를 삽입시키고 폐를 0.3ml PBS로 4회 세척시켰다. BAL 액체를 플라스틱 튜브로 옮기고 얼음에 보관하였다. BAL 액체 20㎕ 내의 전체 백혈구는 상표명 코울터 카운터(Coulter Counter)(플로리다주 마이애미 소재의 코울터(Coulter))에 의해 측정되었다. 차등적인 백혈구 계수는 표준 형태학상 기준을 사용한 광 마이크로스코피에 의해 변형된 라이트(Wright)의 염색(상표명 다이프퀵(DiffQuick))으로 염색된 상표명 사이토스핀(Cytospin) 제제상에서 실시되었 다.
본 발명은 명확 및 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 자세히 기술하였다. 하기 청구의 범위 내에서 본 발명의 또 다른 변화 및 개선을 할 수 있는 것이 당해 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기술 내용은 예시적인 것으로 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 분명히 이해할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 기술 내용으로 결정되는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구의 범위를 참조하여 청구의 범위가 나타내는 것과 동등한 범위에 따라 결정되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공고는 각각의 특허, 특허출원 또는 공고가 개별적으로 나타낸 것과 같은, 동일한 범위로 모든 목적을 위하여 전체로서 본원에 참고로서 인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 개별 이성질체, 이성질체의 라세미체와 비라세미체 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006011168142-pct00050
    상기 식에서,
    R1은 (C1-C2)알킬렌이고,
    R2는 C1-6 알킬, 할로 C1-6알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고,
    고리 A는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
    L은 -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -SO2-이고,
    X는 부재이거나, 또는 -NRb- 또는 C1-6 알킬렌이고, 여기서 Rb는 수소 또는 C1-6 알킬이고,
    R4는 C1-6 알킬, C1-6알콕시 및 할로로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 티에닐; 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되거나 비치환된 퓨라닐이되,
    단, 화학식 I의 화합물에서 1-{2-[4-(3,4-다이클로로벤질)피페라진-1-일]사이클로헥실}-3-(3-메톡시페닐)유레아는 제외하며, 고리 A가 페닐인 경우 R2는 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물인 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006011168142-pct00051
    상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물인 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006011168142-pct00052
    상기 식에서, R1 내지 R4, A, L 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸렌인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-클로로페닐 또는 3,4-다이클로로페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -C(=O)- 또는 -SO2-인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물인 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112006011168142-pct00053
    상기 식에서, R3, R4, A, L 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 7 항에 있어서,
    X가 부재이거나, 또는 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 또는 1,4-부탄디일인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R4가 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 페닐, 3-플루오로페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-요오도페닐, 4-아이소프로필페닐, 2-메틸페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2-티에닐, 또는 2,3,4-트라이메톡시페닐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R4가 3,4-다이클로로페닐, 3,4,5-트라이메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-티에닐 또는 4-클로로페닐인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-2-티오펜-2-일-아세트아마이드,
    N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-3,4-다이플루오로-벤즈아마이드,
    1-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-3-(3-메톡시-페닐)-유레아,
    4-클로로-N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-벤즈아마이드,
    N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤젠설폰아마이드, 또는
    N-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-벤즈아마이드 또는 이들의 염인 화합물.
  13. 제 1 항의 화학식 I에서 X가 -NH-인 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 화합물을 화학식 XI, R4-N=C=O의 아이소사이아네이트와 반응시킴을 포함하는 방법.
    화학식 Ia
    Figure 112006011168142-pct00054
  14. 제 1 항의 화학식 I에서 X가 부재이거나 C1-6알킬렌인 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 화합물을 식 R4-X-L-Cl의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법.
    화학식 Ia
    Figure 112006011168142-pct00055
  15. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염; 및 부형제를 포함하는, 천식 치료를 위한 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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