ES2290346T3 - Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma. - Google Patents

Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): caracterizado porque R1 es alquileno (C1-C2); R2 es fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, acilo, arilo o arilo-alquilo de C1-6. el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido; L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)-, -SO2N(Ra)-, -C(=O)=-, -C(=S)O-, -S(=O)2O-; en donde Ra es hidrógeno, alquilo de C1-6, acilo, arilo, arilo-alquilo de C1-6, alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; X está ausente, o es -(CR''R")O-, -(CR''R")S-, -(CR''R")NRb- o alquileno de C1-6, en donde R'' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6, y Rb es hidrógeno o alquilo de C1-6; R4 es arilo o heteroarilo.

Description

Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor CCR-3 en tratamiento de asma.
Esta invención se refiere a derivados de piperazina que son antagonistas de los receptores CCR-3, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a su uso para tratar enfermedades mediadas por CCR-3, tales como el asma, y a métodos para preparar estos compuestos.
La eosinofilia de los tejidos es una característica de un número de condiciones patológicas tales como asma, iritis, eczema e infecciones parasitarias (ver Bousquet, J. y col., N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) y Kay, A. B. y Corrigan, C. J., Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992)). En el asma, la acumulación y la activación de los eosinófilos están asociadas con el daño al epitelio bronquial y la hiperrespuesta a los mediadores constrictores. Se sabe que las quimioquinas tales como RANTES, eotaxina y MCP-3 activan a los eosinófilos (ver Baggiolini, M. Y Dahinden, C. A., Immunol. Today, 15: 127-133 (1994), Rot, A. M., y col., J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) y Ponath, P. D. y col., J. Clin. Invest. Vol. 97, #3, 604-612 (1996)). Sin embargo, a diferencia de RANTES y MCP-3, que también inducen la migración de otros tipos celulares de leucocitos, la eotaxina es selectivamente quimiotáctica con respecto a los eosinófilos (ver Griffith-Johnson, D. A. y col., Biochem. Biophy. Res. Común. 197: 1167 (1993) y Jose, P. J. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)). La acumulación específica de eosinófilos fue observada en el sitio de administración de eotaxina, ya sea por inyección intradérmica o intraperitoneal o por inhalación de aerosol (ver Griffith-Johnson, D. A. y col., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J. y col., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1993); Rothenberg, M. E. y col., J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) y Ponath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)).
Los glucocorticoides tales como dexametasona, metprednisolona e hidrocortisona han sido usados para tratar muchos trastornos relacionados con eosinófilos, incluyendo el asma bronquial (R. P. Schleimer y col., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)). Se cree que los glucocorticoides inhiben la supervivencia de los eosinófilos mediada por IL-5 e IL-3 en estas enfermedades. Sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides puede llevar a efectos colaterales tales como glaucoma, osteoporosis y retardo del crecimiento en los pacientes (ver Hanania, N. A. y col., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995) y Saha, M. T. Y col., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)). Por lo tanto, es conveniente tener un medio alternativo para tratar las enfermedades relacionadas con eosinófilos sin incurrir en estos efectos colaterales indeseados.
Recientemente, se identificó al receptor CCR-3 como un receptor de quimioquinas importante que los eosinófilos usan para su respuesta a eotaxina, RANTES y MCP-3. Cuando se transfectaron en una línea de pre-beta.linfoma murina, eotaxina, RANTES y MCP-3 ligados a CCR-3 brindaron respuestas quimiotácticas en estas células a eotaxina, RANTES y MCP-3 (ver Ponath, P. D. y col., J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)). El receptor CCR-3 es expresado en la superficie de eosinófilos, células T (subtipo Th-2), basófilos y mastocitos y es altamente selectivo con respecto a eotaxina. Los estudios han demostrado que el tratamiento previo de los eosinófilos con un mAb anti-CCR-3 inhibe completamente la quimiotaxis de los eosinófilos con respecto a eotaxina, RANTES y MCP-3 (ver Heath, H. Y col., J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)). Las patentes de los Estados Unidos expedidas por los solicitantes, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6.140.344 y 6.166.015 y la solicitud EP publicada EP903349, publicada el 24 de marzo de 1999, describen antagonistas de CCR-3 que inhiben el reclutamiento eosinofílico por las quimioquinas tal como, la eotaxina.
Por lo tanto, el bloqueo de la capacidad del receptor CCR-3 para ligar a RANTES, MCP-3 y eotaxina y de este modo prevenir el reclutamiento de eosinófilos debería ayudar en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas por eosinófilos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina que son capaces de inhibir la ligadura de eotaxina al receptor CCR-3 y de este modo proveen un medio para combatir las enfermedades inducidas por eosinófilos, tal como el asma. La EP-A-0903349 describe ciertos derivados de amina cíclicos con esta actividad.
En un primer aspecto, esta invención provee un compuesto de fórmula (I):
1
en donde
R^{1} es alquileno (C_{1}-C_{2});
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o arilalquilo;
el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido;
L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})-, -SO_{2}N(R_{a})-, -C(=O)O-, -C(=S)O-, -S(=O)_{2}O-;
en donde R_{a} es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo:
X está ausente, o es -(CR'R'')O-, -(CR'R'')S-, -(CR'R'')NR_{b}- o alquileno,
en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R_{b} es hidrógeno o alquilo; y
R^{4} es arilo o heteroarilo;
con la condición de que cuando el anillo A es fenilo entonces R^{2} es fenilo sustituido;
y profármacos, estereo isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de estereo isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, entre los compuestos como se definieron anteriormente [serán mencionados a continuación bajo (i)], se prefieren los siguientes compuestos:
(ii) El compuesto de (i), que es un compuesto de fórmula (II):
2
en donde R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en (i).
(iii) El compuesto de (i), que es un compuesto de Fórmula (III):
3
en donde R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en (i).
(iv) El compuesto de cualquiera de (i) a (iii) en donde R^{1} es metileno.
(v) El compuesto de cualquiera de (i) a (iv) en donde R^{2} es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
(vi) El compuesto de cualquiera de (i) a (v) en donde R^{3} es hidrógeno.
(vii) El compuesto de cualquiera de (i) a (vi) en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})- o -C(=O)O-.
(viii) El compuesto de (i) que es un compuesto de fórmula (IV):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, A, L y X son como se definieron en (i).
(ix) El compuesto de (vii) en donde X está ausente, o es metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo o 1,4-butano-diilo.
(x) El compuesto de (ix) en donde R^{4} es 3,4-diclorofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-metanosulfonil-fenilo, 3-metano-sulfonilfenilo, 4-metoxinaftalen-2-ilo, 5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-tri-fluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-acetil-fenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cloro-3-nitro-fenilo, 2-nitrofenilo, 2-nitro-4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-tri-fluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,5-bis-tri-fluorometilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4-etoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-yodofenilo, 4-isopropil-fenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-acetilfenilo, 2-metil-fenilo, indol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 2-metoxi-carbonilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 1-naftilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-tienilo, 3-etoxifenilo, 3-isoquinolilo, 2-metilquinolin-6-ilo, 3-metilaminofenilo, 3-quinolilo, 2-quinolilo, 5-hidroxinaftalen-2-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, 5,7-dimetil-[1,8]naftiridin-2-ilo, 6-quinolilo, 3-(acetil-amino)fenilo o 2,3,4-trimetoxifenilo.
(xi) El compuesto de (x), en donde R^{4} es 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-acetilfenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-metanosulfonilfenilo o 4-metanosulfonilfenilo.
(xii) El compuesto de (i) que es N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-ciclo-hexil}-4-metil-benzamida;
1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-benzamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida;
1-{4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-tetrahidro-furan-3-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-benzamida;
o una sal del mismo.
Más preferentemente para el compuesto de Fórmula I, R^{4} no es alcoxifenilo cuando R^{1} es metileno; R^{2} es 3,4-diclorofenilo, R^{3} es hidrógeno; el anillo A es ciclohexilo; L es C(=O)N(R_{a})-; X está ausente; y R_{a} es hidrógeno.
Aún más preferentemente para el compuesto de Fórmula I, A no es ciclohexilo cuando L es C(=O)N(R_{a})-; X está ausente; y R_{a} es hidrógeno.
En un segundo aspecto, esta invención provee composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención provee procedimientos descritos en la presente para preparar compuestos de Fórmula (I).
En un cuarto aspecto, esta invención provee nuevos intermediarios descritos en la presente que son útiles para preparar compuestos de Fórmula (I).
En un quinto aspecto, esta invención provee un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la diagnosis o terapia médica, especialmente para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR-3, incluyendo enfermedades respiratorias tales como el asma.
En un sexto aspecto, esta invención provee el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad en un mamífero que se puede tratar por medio de la administración de un antagonista del receptor CCR-3 (por ejemplo, asma).
A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y las reivindicaciones tienen los significados dados a continuación.
"Acilo" significa un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo y fenilalquilo son como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetil-carbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo.
"Acilalquilo" significa un radical -alquileno-C(O)R en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino o dial-quilamino. Ejemplos representativos incluyen metilcarbonil-metilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-carboxi-etilo.
"Acilamino" significa un radical -NR'C(O)R, en donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenil-alquilo son como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclo-hexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino.
"Alcoxi" significa un radical -OR en donde R es un alquilo como se define en la presente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(O)-R en donde R es alcoxi como se define en la presente.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, pentilo.
"Alquilamino" o "monoalquilamino" significa un radical -NHR en donde R representa un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a metilamino, etilamino, isopropilamino, ciclohexilamino.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple, por ejemplo, etinilo, propinilo.
"Alquilsulfonilo" significa un radical -S(O)_{2}R en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se define en la presente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciclohexil-sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un radical -S(O)R en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, como se define en la presente, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, ciclohexil-sulfinilo.
"Alquiltio" significa un radical -SR en donde R es un alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acil-amino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y los derivados de los mismos.
"Arileno" significa un grupo arilo divalente como se definió anteriormente.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en la presente en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo.
"Ariloxi" significa un radical -O-R en donde R es un grupo arilo como se define en la presente.
"Carbamoilo" significa el radical -C(=O)NH_{2}.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos del anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo.
"Cicloalquiloalquilo" significa un radical -R^{x}R^{y} en donde R^{x} es un grupo alquileno y R^{y} es un grupo cicloalquilo como se define en la presente, por ejemplo, ciclo-hexilmetilo.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR' en donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)-amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino, (ciclohexilmetil)(metil)amino, (ciclohexilmetil)(etil)amino.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}.
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, halo-alquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi, etilenodioxi o fenilo opcionalmente sustituido. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, 5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo, 5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilo, 5-(3,4-metilenodioxifenil)-pirimidin-2-ilo, benzo-furanilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo-tiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo y derivados de los mismos.
"Heteroarileno" significa un grupo heteroarilo divalente como se definió anteriormente.
"Heteroarilalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo heteroarilo.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un número entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroxi-metiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metil-sulfiniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo.
"Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos del anillo en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre NR^{x} {en donde cada R^{x} es indepen-dientemente hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, (alquilamino)sulfonilo, (dialquilamino) sulfonilo, carbamoilo, (alquilamino)carbonilo, dialquil-amino)carbonilo, (carbamoil)alquilo, (alquilamino)carbonil-alquilo o dialquilaminocarbonilalquilo), O, o S(O)_{n} (en donde n es un número entero de 0 a 2), siendo los átomos restantes del anillo C. El anillo heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)_{n}-C(O)R (en donde X es O o NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono-alquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es hidrógeno o alquilo), -alquileno-C(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido) o -S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un número entero de 0 a 2, y R^{d} es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino o hidroxialquilo). Más específicamente, el término hetero-ciclilo incluye, pero no está limitado a, tetra-hidropirinilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, tetrahidrotiofenilo-S,S-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo y derivados de los mismos.
"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que al mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con él mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleótido e incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetil-hidroxilamino.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, hidrixialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente, el término incluye, pero no está limitado a, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, metilfenilo, etilfenilo, metoxifenilo, ciano-fenilo, 4-nitrofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 3,4-diclorofenilo y derivados de los mismos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones en donde el grupo arilo es mono- o disustituido con un grupo alquilo y situaciones en donde el grupo arilo no está sustituido con el grupo alquilo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también para uso farmacéutico para los seres humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glucamina.
"Fenilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en la presente en el cual uno de los átomos de hidrógeno del radical alquilo ha sido reemplazado por un fenilo opcionalmente sustituido.
"Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden hallarse en T. W. Green y P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2da. Ed., 1991) y Harrison y Harrison y col., Compendium of Syn- thetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos amino protectores representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetil-silil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Grupos hidroxi protectores representativos incluyen aquellos en donde el grupo hidroxi es o bien acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de tritilo, así como también éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a, o estar predispuesto a, una enfermedad, pero que aún no experimenta o desarrolla los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.
"Profármaco" significa cualquier compuesto que libera un fármaco original activa de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando un profármaco de este tipo es administrado a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I son preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que las modificaciones pueden ser separadas in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está ligado a cualquier grupo que pueda ser separado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilamino-carbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuesto de Fórmula I.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en espejo uno de otro son denominados "diastereómeros" y los que son imágenes en espejo no superponibles uno con respecto al otro son denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y es descrito por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula hace girar el plano de luz polarizada y es designado como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es denominada una "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden ser producidos por lo tanto como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y en las reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta. Ed., J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud está basada en AUTONOM^{TM}, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de IUPAC. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en donde R_{1} es metileno; R_{2} es 3,4-diclorofenilo; L es C(=O); A es fenilo; R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es 3,4-difluorofenilo; y X está ausente (Ejemplo 1), es denominado N-{2-[4-((3E,5E)-4,5-dicloro-2-metileno-hepta-3,5-dienil)-piperazin-1-il]fenil}-3,4-difluoro-benzamida:
Compuestos representativos de Fórmula (I) se muestran en la siguiente tabla.
5
6
Si bien se describió anteriormente la definición más amplia de esta invención, se prefieren algunos compuestos de Fórmula (I).
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R^{1} es metileno.
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R^{2} es un anillo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, haloalquilo, halo, ciano o nitro; preferentemente metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo; más preferentemente 4-nitrofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3-metil-4-nitrofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 3,4-diclorofenilo. Se prefieren particularmente 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo. Tales compuestos sustituidos muestran una ligadura particularmente buena al receptor CCR-3 en comparación con sus análogos fenilo no sustituidos.
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R^{3} es hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})- o -C(=O)O-. Se prefieren más los compuestos en donde L es -C(=O)-, -C(=O)N(R_{a})-, más preferentemente -C(=O)N(R_{a})-. En lo que precede, R_{a} es preferentemente hidrógeno o metilo, más preferentemente hidrógeno.
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde X está ausente, o es metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo o 1,4-butanodiilo.
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el anillo heteroarilo es indolilo, tienilo, quinolinilo o 1,8-naftiridinilo. Preferentemente R^{4} es seleccionado entre 3,4-diclorofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-metanosulfonil-fenilo, 3-metanosulfonilfenilo, 4-metoxinaftalen-2-ilo, 5-(3,4-dimetoxifenil)pirimidin-2-ilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-tri-fluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-acetil-fenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cloro-3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-nitro-4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,5-bis-trifluorometilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4etoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3,5dimetoxifenilo, 4-yodofenilo, 4-isopropilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-acetilfenilo, 2-metilfenilo, indol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 2-metoxi-carbonilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 1-naftilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-tienilo, 3-etoxifenilo, 3-isoquinolilo, 2-metilquinolin-6-ilo, 3-metilaminofenilo, 3-quinolilo, 2-quinolilo, 5-hidroxinaftalen-2-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, 5,7-dimetil-[1,8]naftiridin-2-ilo, 6-quino-lilo, 3-(acetil-amino)fenilo o 2,3,4-trimetoxifenilo.
También se prefieren los compuestos en donde X es -CH_{2}S-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}- y R^{4} es heteroarilo, preferentemente tienilo, pirazolilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido. Se prefieren particularmente los compuestos en donde X es -CH_{2}S- y R^{4} es 5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo, 5-(3,4-metilenodioxi)-pirimidin-2-ilo, 5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilo.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}-R^{4}, A, L y X tienen cualquiera de los valores descritos en la presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}-R^{4}, A, L y X tienen cualquiera de los valores descritos en la presente.
Un compuesto específico de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IV):
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, A, L y X tienen cualquiera de los valores descritos en la presente.
Un compuesto particularmente preferido de la invención es:
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4 -difluoro-benzamida;
1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
4-cloro-N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-benzamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención son antagonistas de los receptores CCR-3 e inhiben el reclutamiento de eosinófilos por las quimioquinas de CCR-3 tales como RANTES, eotaxina, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Los compuestos de esta invención y las composiciones que los contienen son útiles en el tratamiento de enfermedades inducidas por eosinófilos tales como las enfermedades inflamatorias o alérgicas e incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades del pulmón por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas (por ejemplo, neumonía eosinofílica crónica); enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); y psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis y eczema.
La actividad antagonista del CCR-3 de los compuestos de esta invención puede ser mediada por medio de ensayos in vitro tales como ensayos de ligandos y de quimiotaxis como se describe con mayores detalles en los Ejemplos 9, 10 y 11. la actividad in vivo puede ser ensayada en el asma inducida por ovoalbúmina en el modelo de ratones Balb/c como se describe con mayores detalles en el Ejemplos 12.
En general, los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que sirven a utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de Fórmula (I) pueden oscilar entre aproximadamente 0,01-20 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; de preferencia aproximadamente 0,1-10 mg/Kg/día. Así, para la administración a una persona de 70 Kg, el intervalo de dosis sería más de preferencia de aproximada-mente 7 mg a 0,7 g por día.
En general, los compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes vías de administración: oral, transdérmica, por inhalación (por ejemplo, inhalación intranasal u oral) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, endovenosa o subcutánea). Una manera de administración preferida es la oral, usando un régimen de dosis diario conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de la afección. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, liposomas, elixires, o cualquier otra composiciones apropiadas. Otra manera preferida para administrar compuestos de esta invención es la inhalación. Este es un medio efectivo para liberar un agente terapéutico directamente en el tracto respiratorio para el tratamiento de enfermedades tales como el asma y otros trastornos del tracto respiratorio similares o relacionados (ver Patente de los Estados Unidos No. 5.607.915).
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de la administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Para la liberación vía inhalación, el compuesto puede ser formulado como soluciones o suspensiones líquidas, propulsores en aerosol o polvo seco y cargados en un dispensador adecuado para la administración. Existen tres tipos de dispositivos de inhalación farmacéutica -inhaladores nebulizadores, inhaladores con dosis dosificada (MDO) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores, producen una corriente de aire de alta velocidad que hace que los agentes terapéuticos (que han sido formulados en una forma líquida) se rocíen cono una niebla que es transportada al tracto respiratorio del paciente. Los MDIs tiene típicamente la formulación envasada con un gas comprimido. Después del accionamiento, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico por medio del gas comprimido, proporcionando así un método fiable de administración de una cantidad determinada del agente. Los DPIs administran los agentes terapéuticos en forma de un polvo que fluye libremente que puede ser dispersado en la corriente de aire inspiratoria del paciente durante la respiración por el dispositivo. Para lograr un polvo que fluye libremente, el agente terapéutico es formulado con un excipiente, tal como lactosa. Una cantidad medida del agente terapéutico es almacenada en una forma de cápsula y es dispensada al paciente con cada accionamiento. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad en base al principio de que la biodisponibilidad puede ser aumentada aumentando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1.000 nm en donde el material activo es soportado en una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de los Estados Unidos No. 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia del fármaco es pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie, y luego es dispersada en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones comprenden, en general, un compuesto de Fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula (I). Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que se encuentra disponible generalmente para el experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden ser seleccionados entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Los gases comprimidos pueden ser usados para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Para las formulaciones de liposomas del fármaco para la administración parenteral u oral, al fármaco y los lípidos se disuelven en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo, ter-butanol, ciclohexano (1% de etanol). La solución es liofilizada y la mezcla de lípidos es suspendida en un tampón acuoso y se deja que forma un liposoma. Si es necesario, el tamaño del liposoma puede ser reducido por sonicación (ver, Frank Szoka, Jr. y Demetrios Papahadjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508 (1980) y D. D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16: 467-608 (1998)).
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", editado por E. W. Martín (Mack Publishing Company, 18eva. Ed., 1990).
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01 a 99,99% en peso de un compuesto de Fórmula (I) basado en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) se describen en el Ejemplo 8.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de diversas maneras conocidas por el experto en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, los procedimientos sintéticos generales descritos más adelante.
Los materiales de partida y los reactivos usados para preparar estos compuestos se pueden obtener o bien de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis. EE.UU.), Bachem (Torrance, Calif., EE.UU.), Enika-Chemie, o Sigma (St. Louis, Mo., EE.UU.), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960), Bionet Research Ltd., (Cornwall PL329QZ, GB), Menai Organics Ltd., (Gwynedd, N. Wales, GB), UVT Park Ltd., (Dist. Interchim, Montlucon Cedex, Francia) o son preparados por medio de los métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos indicados en las referencias tales como "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), "Organic Reactions", Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), "March's Advanced Organic Chemistry", (John Wiley and Sons, 1992) y "Larock's Comprenhensive Organic transformations" (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas de reacción son simplemente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invención y se podrán realizar, y le serán sugeridas al experto en la técnica, diversas modificaciones a estos esquemas de reacción, haciendo referencia a esta descripción.
Los materiales de partida y los intermedios de la reacción pueden ser aislados y purificados si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a filtración, destilación, cristalización, cromatografía. Tales materiales pueden ser caracterizados usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Los compuestos de Fórmula (I) son preparados generalmente a partir de la amina precursora de Fórmula (Ia) como se muestra a continuación.
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La preparación de compuestos de Fórmula (Ia) y su conversión a compuestos de Fórmula I es ilustrada en los siguientes Esquemas de reacción.
Se provee una ejemplificación específica para R^{1}-R^{2} cuando es 4-clorobencilo en las preparaciones. La preparación de compuestos análogos en donde R^{1} y R^{2} varían dentro del alcance completo de esta invención puede ser preparada fácilmente por el experto en la técnica a la luz de esta especificación y las referencias incorporadas.
Procedimiento General B
Formación de Amina Usando Cloruro de metanosulfonilo e Hidróxido de Amonio
Una solución 0,2-0,3 M del aminoalcohol (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató sucesivamente con Et_{3}N (2 equiv.) y MeSO_{2}Cl (2 equiv.), se agitó a 0ºC durante 1-2 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y 10-15% de NH_{4}OH. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se sacaron y concentraron. Una solución 0,13 M del residuo en dioxano: 28-30% en peso de NH_{4}OH 2,5:1 se agitó a 70-80ºC durante 2,5-18 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1N, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía o se usa sin otra purificación.
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Esquema de reacción 5
Síntesis de Anilina - Anillo A = Fenilo 
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Los Esquemas de reacción 8 y 9 muestran métodos para convertir compuestos de Fórmula (Ia) en compuesto de Fórmula (I) en donde L y A varían.
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Esquema de reacción 8
Conversión de aminas primarias en ureas y benzamidas
Los compuestos de Fórmula (I) en donde L es -C(=O)NR_{a} y X está ausente, son preparados como se muestra más adelante en el Esquema de reacción 8 (ejemplificado con R^{4} siendo 3,4,5-trimetoxifenilo) y los Procedimientos Generales C y D. Los compuestos de Fórmula (I) en donde L es -C(=O)- y X está ausente, son preparados como se muestra más adelante en el Esquema de reacción 8 (ejemplificado con R^{4} siendo 3,4,5-trimetoxifenilo) y en los procedimientos generales E y F.
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Procedimiento General C
Formación de urea usando isocianatos
Una solución 0,1-0,6 M de la amina (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} o CH_{2}Cl_{2} y DMF a 0-20ºC se trató con el isocianato especificado (1,1-2 equiv.), se agitó durante 0,5-1,5 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y concentraron. La urea cruda se purificó por cromatografía en columna o CCF (cromatografía de capa fina) preparativa o se utiliza en la etapa siguiente sin otra purificación.
Procedimiento General D
Formación de Urea Usando Isocianatos
Una solución 0,1-0,6 M de la amina (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} o CH_{2}Cl_{2} y DMF a 0-20ºC se trató con el isocianato especificado (1,1-2 equiv.), se agitó durante 0,5-1,5 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y concentraron. La urea cruda se purificó por cromatografía en columna o CCF preparativa o se utiliza en la etapa siguiente sin otra purificación. Una solución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} se trató con HCl 1N en Et_{2}O y se concentró para dar la sal clorhidrato.
Procedimiento General E
Formación de Amida Usando 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
Una solución 0,1-0,4 M de la amina (1 equiv.) y el ácido carboxílico especificado (1,2-1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató sucesivamente con hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) (0,2-0,5 equiv.) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (DEC) (1,3-2 equiv.), se agitó a 0-20ºC durante 2-72 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y concentraron. La amida cruda se purificó por cromatografía en columna y/o CCF preparativa.
Procedimiento General F
Formación de Amida Usando 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
Una solución 0,1-0,4 M de la amina (1 equiv.) y el ácido carboxílico especificado (1,2-1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató sucesivamente con hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) (0,2-0,5 equiv.) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (DEC) (1,3-2 equiv.), se agitó a 0-20ºC durante 2-72 horas, y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos se secaron y concentraron. La amida cruda se purificó por cromatografía en columna y/o CCF preparativa. Una solución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} se trató con HCl 1N en Et_{2}O y se concentró para dar la sal clorhidrato.
El Esquema de reacción 9 y los siguientes procedimientos G-O describen los diversos métodos usados para convertir los compuestos de Fórmula Ia en compuestos de Fórmula I en donde L varía.
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Procedimiento General G
Síntesis Paralela de sulfonamidas
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.), el cloruro de sulfonilo apropiado (1,5 equiv.) y Amberlite IRA67 (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante la noche. La mezcla se trató con PS-trisamina (1,2 equiv.) (Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) y se hizo girar durante la noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el producto.
Procedimiento General H
Síntesis Paralela de Amidas a partir de Cloruros Ácidos
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.), el cloruro de sulfonilo apropiado (1,5 equiv.) y Amberlite IRA67 (2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante la noche. La mezcla se trató con PS-trisamina (1,2 equiv.) y MP-carbonato (2 equiv.) (Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) y se hizo girar durante la noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el producto.
Procedimiento General I
Síntesis Paralela de Amidas a partir de Ácidos Carboxílicos
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.), el ácido carboxílico apropiado (1,5 equiv.) y PS-carbodiimida (2 equiv.) (Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA, EE.UU.) en CH_{2}Cl_{2} y se hizo girar durante la noche. La mezcla se trató con MP-carbonato (2 equiv.) y se hizo girar durante la noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el producto.
Procedimiento General J
Síntesis Paralela de Ureas a partir de Isocianatos y Purificación por Cromatografía Paralela
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.), y el isocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía paralela usando un gradiente escalonado (2,4% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
Procedimiento General K
Síntesis Paralela de Ureas a partir de Isocianatos y purificación por Depurador de Captura y Liberación ("catch and release")
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.) y el isocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se trató con MP-TsOH y se hizo girar durante 3 horas. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El sólido se hizo girar con NH_{3} 2M en MeOH durante 2 horas. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el producto purificado.
Procedimiento general L
Síntesis Paralela de Ureas a partir de Anilinas Usando Resina Foxima
Una mezcla de anilina apropiada (3 equiv.) y resina foxima (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se hizo girar durante 3 horas. Si la anilina no se disolvía, se agregaba trietilamina (3,5 equiv.). La mezcla se hizo girar durante la noche. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. Una mezcla del sólido y la amina requerida Ia (1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y tolueno (1,5 ml) se calentaron a 80ºC con agitación durante la noche y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el producto.
Procedimiento General M
Síntesis Paralela de Ureas a partir de Anilinas Usando Trifosgeno
Una mezcla de la anilina apropiada (1,2 equiv.), trifosgeno (0,4 equiv.) y trietilamina (1,4 equiv.) en CH_{2}Cl_{2}, se calentó a 35ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó la amina requerida Ia (1 equiv.). La mezcla se agitó durante la noche, se lavó con H_{2}O y salmuera, se pasó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía paralela.
Procedimiento General N
Síntesis Paralela de Tioureas a partir de Tioisocianatos
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.) y el tioisocianato apropiado (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se trató con MP-TsOH y se hizo girar durante 3 horas. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El sólido se hizo girar con NH_{3} 2M en MeOH durante 2 horas. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró para dar el producto purificado.
Procedimiento General O
Síntesis Paralela de Carbamatos
Una mezcla de la amina Ia requerida (1 equiv.) y la succinimida apropiada (1,5 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó durante la noche. Si la reacción no se completó, se calentó a 38ºC durante 1 hora. La mezcla se lavó con H_{2}O y salmuera, se pasó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto crudo que se purificó por medio de purificación paralela (gradiente escalonado 5% de NeOH/CH_{2}Cl_{2}, 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplos
A menos que se indique de otra manera, todas las reacciones no acuosas fueron realizadas bajo una atmósfera de nitrógeno y se usó Na_{2}SO_{4} para secar todas las capas orgánicas. Las purificaciones fueron llevadas a cabo típicamente por cromatografía instantánea en gel de sílice (malla 230-400) o CCF preparativa en placas Uniplate Silica Gel GF PLC (20 x 20 cm, 1000 micrones) de Analtech, Inc., Newark, DE. La alúmina usada era básica con 6% en peso de H_{2}O (Brockmann III). Los puntos de fusión tomados en tubos capilares no están corregidos. Los espectros IR fueron determinados en KBr. Los espectros de RMN fueron realizados en CDCl_{3} a menos que se indique de otra manera. Los espectros RMN ^{1}H fueron registrados en instrumentos a 300 MHz y los espectros RMN ^{13}C fueron registrados a 75,5 MHz. Los análisis espectrales de masa fueron realizados usando ionización por electropulverización. La CLAR de fase inversa analítica fue realizada en un sistema Shimadzu equipado con un espectrómetro de conjunto de diodos (intervalo 190-300 nm; Hewlett Packard). La fase estacionaria era una columna Zorbax SB-Phenyl Rapid Resolution (4,6 mm x 50 mm; Hewlett Packard), la fase móvil A era 0,1% de ácido trifluoroacético y la fase móvil B era CH_{3}CN. Se empleó un caudal de 2,5 ml/min con un gradiente lineal de 20-55% B en 5 min y luego 55-20% en 5 min. Otros datos físicos y analíticos fueron obtenidos por el grupo de física y química analítica en Roche Bioscience. Todas las reacciones de síntesis paralelas fueron realizadas en tubos sellados que fueron venteados antes de ser girados durante la noche. Amberlite IRA67 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., EE.UU.) fue lavada consecutivamente con CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2}, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y luego secada bajo vacío antes del uso. Todos los productos derivados de las reacciones de síntesis paralelas fueron caracterizados por medio de CLAR-EM.
Los siguientes Procedimientos Generales (A-O) son útiles para preparar los compuestos de la invención. Estos Procedimientos Generales son mencionados en los siguientes Ejemplos.
Preparación 1
1-(3,4-diclorobencil)piperazina y 1-(4-clorobencil)piperazina
Etapa 1
Se agregó bromuro de 3,4-diclorobencilo (35,20 g, 150 mmoles) a una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-piperazina (24,84 g, 130 mmoles) y trietilamina (20,91 ml, 150 mmoles) en cloroformo (100 ml) durante 30 min. Después de 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y el producto se precipitó como la sal clorhidrato agregando una solución de cloruro de hidrógeno acuosa 1N. El producto sólido se filtró, se lavó con agua y luego se suspendió nuevamente en acetato de etilo. Se agregaron dos equivalentes de una solución de hidróxido de sodio acuosa 1N y se extrajo la amina libre en acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 1-(ter-butoxi-carbonil)-4-(3,4-diclorobencil)piperazina. (45 g).
Etapa 2
Se agregó ácido trifluoroacético (75 ml, 974 mmoles) a una solución de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazina (45 g, 130 mmoles) en cloroformo (75 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se hizo básica con una solución de hidróxido de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar 1-(3,4-diclorobencil)piperazina (35,8 g) como un sólido.
Se obtuvo 1-(4-clorobencil)piperazina reemplazando el bromuro de 3,4-diclorobencilo en la Etapa 1 con bromuro de 4-clorobencilo.
Ejemplo 1 Preparación de N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4-difluoro-benzamida
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Se disolvió 2-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il]-fenilamina (45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml, 0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo que contenía cloruro de 3,4-difluorobenzoilo (65 mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la reacción se pasó directamente a través de una pequeña almohadilla de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La remoción del solvente dejó 49,8 mg del producto: EM m/z 475 (M)^{+}. R0114-9313.
Etapa A
Preparación de 1-(3,4-diclorobencil)-4-(2-nitrofenil)-piperazina 
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Una mezcla de 1-(2-nitro-fenil)-piperazina (4,53 g) (comercialmente de Emkachem) y bromuro de 3,4-diclorobencilo (4,6 g) en 100 ml de diclorometano se trató con trietilamina (3,4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante la noche. Después de la separación del solvente, se sometió la mezcla de reacción cruda directamente a cromatografía instantánea usando sílice. La solución con hexanos, luego acetato de etilo al 20% en hexanos y finalmente acetato de etilo al 33% en hexanos proporcionó el producto como un aceite (6,4 g) que se continuó como tal.
Etapa B
Preparación de 2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina 
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Una solución de 1-(3,4-diclorobencil)-4-(2-nitro-fenil) -piperazina (1,19 g) en 50 ml de acetato de etilo/metanol 4/1 se trató con paladio sobre carbón al 5% (55 mg) y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se filtró usando una almohadilla de sílice y la almohadilla se lavó con acetato de etilo al 17% en hexanos, luego acetato de etilo al 33% en hexanos. La separación del solvente produjo 0,75 g del producto como un sólido.
Ejemplo 3 Preparación de N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida 
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Se disolvió 2-{4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina (45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml, 0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo que contenía cloruro de p-toluenosulfonilo (60 mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente dejó 57,5 mg del producto: EM m/z 489 (M)^{+}.
Ejemplo 4 Preparación de 1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(metoxi-fenil)-urea
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Se disolvió 2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina (45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml, 0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo que contenía isocianato de 3-metoxifenilo (45 mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente dejó 26,2 mg del producto, que se purificó de nuevo subsiguientemente mediante cromatografía en gel de sílice para producir 9,4 mg del producto. EM m/z 484 (M)^{+}.
Ejemplo 5 Preparación de N-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida
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Se disolvió 2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina (45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml, 0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo que contenía cloruro de 2-tiofenacetilo (50 mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente dejó 48,6 mg del producto: EM m/z 459 (M)^{+}.
Ejemplo 6 Preparación de 4-cloro-n-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-benzamida
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Se disolvió 2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina (45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml, 0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo que contenía cloruro de 4-clorobenzoilo (60 mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente dejó 49,6 mg del producto, que se purificó de nuevo subsiguientemente mediante cromatografía en gel de sílice para producir 11,4 g del producto: EM m/z 473 (M)^{+}.
Ejemplo 7 Preparación de N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperazin-1-il]-fenilamina (45 mg) en una solución de trietilamina en diclorometano (3 ml, 0,29 M en trietilamina). Esta solución se agregó a un tubo de ensayo que contenía cloruro de 4-metilbenzoilo (55 mg). Después de reposar a temperatura ambiente durante varios días, la reacción se pasó directamente a través de una almohadilla pequeña de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos, luego con acetato de etilo al 50% en hexanos. La separación del solvente dejó 10,7 mg del producto: EM m/z 453 (M)^{+}.
Ejemplo 8 Ejemplos de Formulación
Las siguientes Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I).
Formulación de comprimidos
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se comprimen en forma de comprimidos con una sola ranura.
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\newpage
Formulación de cápsulas
Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de capa dura.
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de suspensiones
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
102
103 
\newpage
Formulación inyectable
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una Formulación inyectable.
104
Formulación de liposomas
Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una Formulación de liposomas.
105
Secar por congelación la muestra y liofilizar durante la noche. Reconstituir la muestra con 1 ml de solución salina al 0,9%. El tamaño de los liposomas puede ser reducido por sonicación.
Ejemplo 9 Ensayo de ligadura del receptor CCR-3 - In vitro
La actividad antagonista de CCR-3 de los compuestos de la invención fue determinada por su capacidad para inhibir la ligadura de ^{125}I eotaxina a células transfectantes CCR-3 L1.2 (ver Ponath, P. D. y col., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448 (1996)).
El ensayo fue realizado en placas de fondo redondo de polipropileno de 96 cavidades Costar. Los compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO y luego diluidos con tampón de ligadura (HEPES 50 Mm, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5% de seroalbúmina de bovino (BSA), 0,02% de azida de sodio, pH 7,24) de tal modo que la concentración final de DMSO era de 2%. Se agregaron 25 \mul de la solución de prueba o sólo tampón con DMSO (muestra control) a cada cavidad, seguido por la adición de 25 \mul de ^{125}I eotaxina (100 pmoles) (NEX314, New England Nuclear, Boston, Mass.) y 1,5 x 10^{5} de las células transfectadas CCR-3 L1.2 en 25 \mul de tampón de ligadura. El volumen de reacción final era 75 \mul.
Después de incubar la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, se terminó la reacción filtrando la mezcla de reacción a través de una placa de filtro Packard Unifilter GF/C tratada con polietilenimina (Packard, Chicago, Ill.). Los filtros fueron lavados cuatro veces con tampón de lavado helado que contenía 10 mm de HEPES y cloruro de sodio 0,5 M (pH 7,2) y secados a 65ºC durante aproximadamente 10 minutos. Se agregaron 25 \mul/cavidad de fluido de centelleo Microscint-20® (Packard) y la radioactividad retenida en los filtros se determinó usando el Packard TopCount®.
Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo. Los valores representativos para algunos de los compuestos mencionados en la Tabla 1 se muestra a continuación.
22
Ejemplo 10 Inhibición de la quimiotaxis mediada por eotaxina de células transfectantes CCR-3 L1.2 - Ensayo In Vitro
La actividad antagonista de CCR-3 de los compuestos de esta invención puede ser determinada midiendo la inhibición de la quimiotaxis mediada por eotaxina de las células transfectantes CCR-3 L1.2, usando una leve modificación del método descrito en Ponath, P. D. y col., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996). El ensayo se realiza en una placa de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar Corp., Cambridge, Mass.). Las células transfectantes CCR-3 L1.2 son cultivadas en un medio de cultivo que contiene RPMI 1640, suero de ternero fetal Hyclone® al 10%, 55 mM de 2-mercaptoetanol y Geneticina 418 (0,8 mg/ml). Las células transfectadas son tratadas 18-24 horas antes del ensayo con ácido n-butírico a una concentración final de 5 mM/1x10^{6} células/ml, aisladas y suspendidas nuevamente a 1x10^{7} células /ml en medio de ensayo que contiene partes iguales de RPMI 1640 y médium 199 (M 199) con seroalbúmina de bovino al 0,5%.
La eotaxina humana suspendida en solución salina con tampón fosfato a 1 mg/ml es agregada a la cámara inferior en una concentración final de 100 nm. Los insertos de cultivo transcavidades (Costar Corp., Cambridge, mass.) con un tamaño de poro de 3 micrones son insertados en cada cavidad y se agregan células L1.2 (1x10^{6}) a la cámara superior en un volumen final de 100 \mul. Los compuestos de prueba en DMSO son agregados a las cámaras superior e inferior de tal modo que el volumen final de DMSO es de 0,5%. El ensayo es realizado contra dos conjuntos de controles. El control positivo contenía células sin compuesto de prueba en la cámara superior y sólo eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contiene células sin compuesto de prueba en la cámara superior y ni eotaxina ni el compuesto de prueba en la cámara inferior. La placa es incubada a 37ºC. Después de 4 horas, los insertos son removidos de las cámaras y las células que migraron a la cámara inferior son contadas pipeteando 500 \mul de la suspensión celular de la cámara inferior a tubos Cluster de 1,2 ml (Costar) y contándolos en un FACS durante 30 segundos.
Ejemplo 11 Inhibición de quimiotaxis mediada por eotaxina de los eosinófilos humanos - Ensayo in vitro
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la quimiotaxis mediada por eotaxina de los eosinófilos humanos puede ser evaluada usando una leve modificación del procedimiento descrito en Carr, M. W. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 91: 3652-3656 (1994). Los experimentos son realizados usando placas de quimiotaxis de 24 cavidades (Costar Corp., Cambridge, Mass.). Los eosinófilos son aislados de la sangre usando el procedimiento descrito en la Solicitud PCT, Publicación No. WO 96/22371. Las células endoteliales usadas son la línea celular endotelial ECV 304 obtenida de la Colección Europea de Cultivos Celulares Animales (Porton Down, Salisbury, GB). Las células endoteliales son cultivadas en Biocoat.RTM de 6,5 mm de diámetro. Los insertos de cultivo de tejido transcavidades (Costar Corp., Cambridge, Mass.) son de un tamaño de poros de 3,0 \muM. El medio de cultivo para las células ECV 304 consiste en M199, suero de ternero fetal al 10%, L-glutamina y antibióticos. El medio de ensayo consiste de partes iguales de RPMI 1640 y M199, con 0,5% de BSA. Veinticuatro horas antes del ensayo se colocan en placas 2x10^{5} células ECV 304 en cada inserto de la placa de quimiotaxis de 24 cavidades y se incuban a 37ºC. Se agregan 20 nM de eotaxina diluida en medio de ensayo a la cámara inferior. El volumen final en la cámara inferior es de 600 \mul. Los insertos de cultivo de tejido recubierto endotelial son insertados en cada cavidad. Se agregan 10^{6} células de eosinófilos suspendidas en 100 \mul de tampón de ensayo a la cámara superior. Los compuestos de prueba disueltos en DMSO son agregados a las cámaras superior e inferior de tal modo que el volumen final de DMSO en cada cavidad era de 0,5%. El ensayo se realizó contra dos conjuntos de controles. El control positivo contiene células en la cámara superior y eotaxina en la cámara inferior. El control negativo contiene células en la cámara superior y sólo tampón de ensayo en la cámara inferior. Las placas son incubadas a 37ºC en 5% de CO_{2}/95% de aire durante 1-1,5 horas.
Las células que migran a la cámara inferior son contadas usando citometría de flujo. Se colocan 500 \mul de la suspensión de células de la cámara inferior en un tubo, y se obtienen recuentos celulares relativos adquiriendo eventos durante un período de tiempo fijado de 30 segundos.
Ejemplo 12 Inhibición del flujo de eosinófilos hacia los pulmones de ratones balb/c sensibilizados con ovalbúmina por el antagonista de CCR-3 - Ensayo In vivo
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la infiltración de leucocitos en los pulmones puede ser determinada midiendo la inhibición de la acumulación de eosinófilos en el fluido de lavado bronquioalveolar (BAL) de ratones Balb/c sensibilizados con Ovalbúmina (OA) después de poner a prueba antígenos por aerosol. Brevemente, los ratones Balb/c machos que pesaban 20-25 g son sensibilizados con OA (10 \mug en 0,2 ml de solución de hidróxido de aluminio) intraperitonealmente los días 1 y 14. Después de una semana, los ratones son divididos en diez grupos. El compuesto de prueba o el vehículo solo (grupo control) o el anticuerpo anti-eotaxina (grupo control positivo) es administrado o bien intraperitonealmente, subcutáneamente u oralmente. Después de 1 hora, los ratones son colocados en una caja de Plexiglass y expuestos a un aerosol de OA generado por un nebulizador PARISTAR.TM (PARI, Richmond, Va.) durante 20 minutos. Los ratones que no fueron sensibilizados o puestos a prueba son incluidos como un control negativo. Después de 24 ó 72 horas, los ratones son anestesiados (uretano, aproximadamente 1 g/Kg, i.p.), se les inserta una cánula traqueal (tubo PE 60) y son lavados los pulmones cuatro veces con 0,3 ml de PBS. El fluido BAL es transferido a tubos de plástico y mantenido en hielo. Los leucocitos totales en una alícuota de 20 \mul del fluido BAL son determinados por un contador Coulter Counter.TM. (Coulter, Miami, Fla.). Se realizan recuentos diferenciales de leucocitos en preparados Cytospin.TM. que han sido coloreados con un colorante de Wright modificado (DiffQuick.TM.) por microscopia óptica usando criterios morfológicos estándar.
La invención que antecede ha sido descrita con algunos detalles por medio de la ilustración y el ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. Resultará evidente para los expertos en la técnica que se podrán realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior sólo pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debería ser determinado, por lo tanto, no con referencia a la descripción anterior, sin que debería ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance total de los equivalentes que están comprendidos en tales reivindicaciones.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma medida que si se denotara individualmente cada patente, solicitud de patente o publicación individual.

Claims (18)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
23 
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
R^{1} es alquileno (C_{1}-C_{2});
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, acilo, arilo o arilo-alquilo de C_{1-6}.
el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido;
L es -C(=O)-, -C(=S)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})-, -SO_{2}N(R_{a})-, -C(=O)=-, -C(=S)O-, -S(=O)_{2}O-;
en donde R_{a} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, acilo, arilo, arilo-alquilo de C_{1-6}, alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo;
X está ausente, o es -(CR'R'')O-, -(CR'R'')S-, -(CR'R'')NR_{b}- o alquileno de C_{1-6},
en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-6}, y R_{b} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
R^{4} es arilo o heteroarilo;
con la condición de que cuando el anillo A es fenilo entonces R^{2} es fenilo sustituido; y
ésteres o carbamatos de grupos hidroxi funcionales en compuestos de fórmula I, estereo isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de estéreo isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde
el término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-6}, halo-alquilo de C_{1-6}, hidroxi-alquilo de C_{1-6}, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino de C_{1-6}, di-alquilamino de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquil-sulfinilo de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6}, halo-alcoxi de C_{1-6}, alcoxicarbonilo de C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi y etilenodioxi;
el término "acilo" se refiere un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, cicloalquilo de C_{3-7},-alquilo de C_{1-6}, fenilo o fenilo-alquilo de C_{1-6};
el término "acilo-alquilo de C_{1-6}" se refiere a un radical -alquileno de C_{1-6}-C(O)R en donde R es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, halo-alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, cicloalquilo de C_{3-7}-alquilo de C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, hidroxi, alcoxi de C_{1-6}, amino, mono-alquilamino de C_{1-6} o di-alquilamino de C_{1-6};
el término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de C_{1-6}, halo-alquilo de C_{1-6}, hidroxi-alquilo de C_{1-6}, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino de C_{1-6}, di-alquilamino de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfinilo de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6}, halo-alcoxi de C_{1-6}, alcoxicarbonilo de C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi y etilenodioxi;
el término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, cicloalquilo de C_{3-7}-alquilo de C_{1-6}, fenilo o fenilo-alquilo de C_{1-6};
el término "heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático, y el anillo heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de C_{1-6}, halo-alquilo de C_{1-6}, hidroxi-alquilo de C_{1-6}, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino de C_{1-6}, di-alquilamino de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6}, alquilsulfinilo de C_{1-6}, alquilsulfonilo de C_{1-6}, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6}, halo-alcoxi de C_{1-6}, alcoxicarbonilo de C_{1-6}, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi, etilenodioxi y fenilo opcionalmente sustituido; y
el término "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo de C_{1-6}, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un número entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical hetero-alquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, o cicloalquilo de C_{3-7},-alquilo de C_{1-6}; R^{b} y R^{c} son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, o cicloalquilo de C_{3-7}-alquilo de C_{1-6}; cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, o cicloalquilo de C_{3-7}-alquilo de C_{1-6}, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-7}, cicloalquilo de C_{3-7}-alquilo de C_{1-6}, amino, acilamino, mono-alquilamino de C_{1-6}, y di-alquilamino de C_{1-6}.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en la reivindicación 1.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}-R^{4}, A, L y X son como se definieron en la reivindicación 1.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R^{1} es metileno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R^{2} es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R^{3} es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde L es -C(=O)-, -SO_{2}-, -C(=O)N(R_{a})-, -C(=S)N(R_{a})-, o -C(=O)-.
\newpage
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IV):
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, A, L y X son como se definieron en la reivindicación 1.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde X está ausente, o es metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo o 1,4-butanodiilo.
10. El compuesto de conformidad con reivindicación 9, en donde R^{4} es 3,4-diclorofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 3-metanosulfonilfenilo, 4-metoxi-naftalen-2-ilo, 5-(3,4-dimetoxifenil)-pirimidin-2-ilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cloro-3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-nitro-4-trifluoro-metilfenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,5-bis-trifluorometilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 3-nitrofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-yodofenilo, 4-isopropil-fenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-acetilfenilo, 2-metil-fenilo, indol-2-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 1-naftilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-tienilo, 3-etoxifenilo, 3-isoquinolilo, 2-metilquinolin-6-ilo, 3-metil-aminofenilo, 3-quinolilo, 2-quinolilo, 5-hidroxinaftalen-2-ilo, 8-hidroxiquinolin-2-ilo, 5,7-dimetil-[1,8]naftiridin-2-ilo, 6-quinolilo, 3-(acetil-amino)fenilo o 2,3,4-trimetoxi-fenilo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R^{4} es 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-acetil-fenilo, 3-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 3-metanosulfonilfenilo o 4-metanosulfonilfenilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-tiofen-2-il-acetamida;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
1-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
N-{2-[4-(3,4-dicloro-bencil)-piperazin-1-il]-fenil}-4-metil-bencenosulfonamida;
o una sal del mismo.
13. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es -C(=O)NR_{a}-, X está ausente, R_{a} es H, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Ia)
27
con un isocianato de Fórmula (XI), R^{4}-N=C=O.
14. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es -C(=O)-, X está ausente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Ia)
28
con un compuesto de una fórmula, R^{4}-C(=O)OH.
15. Una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal del mismo, y un excipiente.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal del mismo para uso como sustancia terapéuticamente activas.
17. Un uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal del mismo; para la elaboración de un medicamento que comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de una enfermedad que se puede tratar con un antagonista del receptor CCR-3.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad es asma.
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