CN100497335C - 取代氧膦基乙酸的光学拆分方法 - Google Patents

取代氧膦基乙酸的光学拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种取代氧膦基乙酸的光学拆分方法，具体涉及由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的光学拆分方法。本发明的方法采用下式(1)所示的10，11-二氢辛可尼定作为拆分剂，相对于已有的拆分方法，拆分的收率和光学纯度明显提高，无需通过多次重结晶进行纯化，并且拆分剂的用量减少。

Description

取代氧膦基乙酸的光学拆分方法
技术领域
本发明涉及化学领域中拆分对映异构体混合物的方法，具体涉及拆分取代氧膦基乙酸得到其单个对映异构体的方法。更具体地，本发明涉及由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的光学拆分方法。
背景技术
[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸的结构式分别如下式(2)和(3)所示，它们的旋光性质相反，等量条件下一起构成外消旋体。其中[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸是制备血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂福辛普利钠(fosinopril sodium)的重要中间体。
Figure C200510030873D00041
注：化学结构式中的字母S和R用于标示手性中心的构型。
本发明所采用的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物，可以按照美国专利US4873356或US5008399所描述的步骤制备。
福辛普利钠，化学名为(4S)-4-环己基-1-[[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)膦酰]乙酰]-L-脯氨酸钠，可用于治疗高血压和心力衰竭。福辛普利钠的化学结构式如式(9)所示：
Figure C200510030873D00051
注：化学结构式中的字母S和R用于标示手性中心的构型。
美国专利US4,873,356和US5,008,399披露了以化学式(6)所示的辛可尼定为拆分剂，光学拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的方法。
Figure C200510030873D00052
这种方法可以使式(2)化合物和辛可尼定生成如下式(7)所示的盐从拆分母液中析出，继而通过重结晶进行纯化。
但是这种方法在实际应用中存在如下缺陷：所得到的式(2)化合物和辛可尼定生成的式(7)所示的盐，需要经过多次重结晶才能得到纯品，例如，依次用乙酸乙酯重结晶1次、用乙腈重结晶2次、和用乙酸乙酯重结晶3次。这样势必降低拆分收率，增加溶剂消耗，耗时耗能。
发明内容
为了克服现有的由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的光学拆分方法收率不高，并且溶剂消耗多等缺陷，提出本发明。
本发明的目的在于提供一种拆分外消旋的取代氧膦基乙酸得到其单个对映异构体的方法，利用上述[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐光学拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物，其拆分效率高于已有拆分方法，并且用于拆分的拆分剂消耗少，适合工业化生产。
根据本发明的方法，采用下式(1)所示的10，11-二氢辛可尼定作为拆分剂，光学拆分由式(2)所示的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和式(3)所示的[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物。
Figure C200510030873D00061
Figure C200510030873D00071
[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐如式(4)所示，具有很高的光学纯度，其可以不经精制，直接酸化游离所得到式(2)化合物；或者，也可以将式(4)化合物经过1次重结晶后，酸化游离得到纯度更高的式(2)化合物。
具体地，本发明提供的方法包括将由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物与拆分剂10，11-二氢辛可尼定在适当的溶剂中混合，形成一对非对映异构体盐，即由式(2)化合物、式(3)化合物分别和10，11-二氢辛可尼定生成的盐，它们的结构式如下式(4)和式(5)所示。根据它们溶解度的差异，可以通过分级结晶的方法分离。
Figure C200510030873D00072
由式(2)化合物[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐，即式(4)化合物的溶解度较小，从溶液中析出；由式(3)化合物[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的式(5)所示的盐溶解度较大，留在溶液中。收集析出的由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(4)所示盐，经酸化游离即可得到[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
本发明中所采用的光学活性拆分剂10，11-二氢辛可尼定如式(1)所示，为已知化合物[Helv.Chim.Acta.，1932，15：557；J.Am.Chem.Soc.，2000，122(51)：12675]，又名：10，11-二氢-(8α，9R)-脱氧辛可宁-9-醇。
10，11-二氢辛可尼定可以通过选择性地部分还原式(6)所示的辛可尼定来制备。反应式如下：
Figure C200510030873D00081
在拆分时，拆分剂10，11-二氢辛可尼定与被拆分的由式(2)和式(3)化合物所组成的外消旋物的摩尔比为2：1至0.2：1，更好为1：1至0.5：1，最好为0.5：1至0.8：1。拆分时所用溶剂，可以是酯类(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮等)、醚类(如四氢呋喃)、具有1至4个碳原子的醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)或上述溶剂的混合物。优选的溶剂为乙酸乙酯。拆分操作温度范围为0℃至所采用溶剂的沸点。
从拆分母液中析出的由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(4)所示盐，可能混有由式(3)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(5)所示盐或者其他杂质，可通过重结晶或溶剂打浆来提高光学纯度和化学纯度。可通过通常的方法由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(4)所示盐中游离出[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。例如，将由式(2)化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(4)所示盐加入到无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)的水溶液中，使式(2)化合物游离。游离出的式(2)化合物可用有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等)提取分离。拆分剂10，11-二氢辛可尼定则与酸生成水溶性的盐留在酸水液中，可通过碱化酸水液来游离10，11-二氢辛可尼定，使其从水中析出予以回收，回收率可达98％。
拆分得到的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸的光学纯度，可以通过手性固定相HPLC进行检查。色谱条件为，手性固定相：Daicel Chiralpak AD-RH柱(150*4.6mm，5μm)，流动相：乙醇/50mmol/L H3PO4-KH2PO4(pH2.0)＝70/30(v/v)，流速：0.3mL/min，检测波长：254nm，柱温：室温。
拆分得到的[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸，可以按照美国专利US5,008,399或EP442,378所披露的方法与式(8)所示的反式-4-环己基-L-脯氨酸缩合制备福辛普利钠。化学反应式如下：
本发明的优点在于：采用上述拆分方法，得到的式(2)所示化合物和10，11-二氢辛可尼定生成的式(4)所示盐具有很高的光学纯度：其不经精制，直接酸化游离所得式(2)化合物的ee值为97.3％；或者，经过1次重结晶后，酸化游离所得式(2)化合物的ee值可达99.8％。采用这种方法，可以明显提高拆分收率，并且减少溶剂消耗。
本发明的优点还在于：拆分剂10，11-二氢辛可尼定用量较少，并且可以简便高效地回收，有利于降低成本，减少环境污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。各实施例中，(1)、(2)等符号各自表示上文中化学式(1)、(2)等所表示的化合物。
熔点仪：YRT-3药物熔点仪，旋光仪：Perkin Elmer Polarimeter 341，HPLC仪器由Waters 510泵、484紫外检测器等组件组成。
实施例1：
将10，11-二氢辛可尼定(1)(3.56g，12mmol)和乙酸乙酯(30ml)混合搅拌成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(7.68g，20mmol)，在搅拌下加热回流至固体全部溶解，趁热抽滤。向滤液中加入晶种，冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体(4.3g)：熔点125-126℃，[α]20 D—31.7°(c＝1，MeOH)。取其中一部分用稀盐酸酸化游离，然后用二氯甲烷提取得油状物(1)：[α]20 D+45.2°(c＝1，EtOAc)，手性固定相HPLC测定ee值为97.3％。
取上述由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)在乙酸乙酯中重结晶1次，得到纯化的由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体：熔点125.5—126.5℃，[α]20 D—31.8°(c＝1，MeOH)。
元素分析：C19H29O6P·C19H24N2O
 
％ C H N
计算值 67.04 7.85 4.12
测定值 67.08 7.73 4.14
取上述纯化的由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，用稀盐酸酸化游离，然后用二氯甲烷提取，得到油状物(2)：[α]20 D+45.1°(c＝1，EtOAc)，手性固定相HPLC测定ee值为99.8％。
实施例2：
将10，11-二氢辛可尼定(1)(7.11g，24mmol)和乙酸乙酯(68ml)混合搅拌成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(11.53g，30mmol)，搅拌加热至固体全部溶解。冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体(5.88g)：熔点122.1—125.4℃。
取上述由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，在乙酸乙酯中重结晶1次，得到纯化的由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体：熔点123.4—126.5℃。
实施例3：
将10，11-二氢辛可尼定(1)(2.96g，10mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合搅拌成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(7.68g，20mmol)，搅拌加热至固体全部溶解。冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体(3.13g)：熔点124.9—126℃，[α]20 D—29.6°(c＝1，MeOH)。
实施例4：
将10，11-二氢辛可尼定(1)(0.45g，1.5mmol)和丙酮(5ml)混合搅拌成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(0.96g，2.5mmol)，搅拌加热至固体全部溶解。冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体(0.49g)：熔点125—126.4℃，[α]20D—32°(c＝1，MeOH)。
实施例5：
将10，11-二氢辛可尼定(1)(7.1g，24mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合搅拌成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(15.4g，40mmol)，在搅拌下加热回流至固体全部溶解。向所得溶液中加入晶种，冷却析晶。抽滤，真空干燥，得到由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)，为白色固体(8.63g)：熔点125-126℃。
取上述由(2)和10，11-二氢辛可尼定(1)生成的盐(4)(5.43g，8mmol)，用稀盐酸酸化游离，然后用二氯甲烷提取得油状物(2)。合并酸水层，加入氨水(25％)调节pH至9.8，析出白色固体。抽滤，真空干燥，回收得到10，11-二氢辛可尼定(1)(6.96g，回收率98％)：熔点235-236℃。
将上述油状物(2)溶于无水二氯甲烷(60ml)，加入吡啶(3滴)和三乙胺(0.81g，8mmol)，然后冷至-10℃，加入新戊酰氯(0.96g，8mmol)，搅拌1小时。再加入反式-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐(1.87g，8mmol)，升至25℃搅拌2小时。将反应液用稀盐酸(3*60ml)洗涤后，减压浓缩，得油状物。
将上述油状物溶于丙酮(60ml)，再加入1mol/L乙基己酸钠在含水13.56％(v/v)的丙酮中的溶液(8ml)。搅拌析晶2小时。抽滤，用丙酮(17ml)洗涤，真空干燥得福辛普利钠(3.7g)：熔点193-194℃，[α]20 D—5.1°(c＝2，MeOH)。
比较例：
将辛可尼定(6)(10g，34mmol)和乙酸乙酯(60ml)混合搅拌成悬浊液，然后加入由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(2)和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸(3)所组成的外消旋物(13g，34mmol)，在搅拌下加热回流至固体全部溶解，趁热抽滤。向滤液中加入晶种，冷却析晶。抽滤，得到由(2)和辛可尼定(6)生成的盐(7)，为近白色固体(湿重12g)。将上述由(2)和辛可尼定(6)生成的盐(7)用乙酸乙酯和乙腈各重结晶1次，得到纯化的由(2)和辛可尼定(6)生成的盐(7)(7g)。
取上述纯化的由(2)和辛可尼定(6)生成的盐(7)，用稀盐酸酸化游离，然后用二氯甲烷提取，得油状物(2)：手性固定相HPLC测定ee值为95.4％。
比较
 
拆分剂与由(2)和(3)组成的外消旋物的摩尔比     重结晶次数   (2)和拆分剂生成的盐的收率(％)  ee值(％)
实施例1 0.6：1 0 63 97.3
比较例 1：1 2 61 95.4
结论：实施例1的方法与比较例的方法相比，具有以下优点：拆分剂用量少，无需重结晶，收率和光学纯度均更高。

Claims (7)

1.一种光学拆分由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的方法，其特征在于采用下式(1)所示的10，11-二氢辛可尼定作为拆分剂。
Figure C200510030873C00021
2.根据权利要求1所述的方法，其包括下列步骤：
1)将由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物，与10，11-二氢辛可尼定在溶剂中生成非对映异构体盐；
2)通过分级结晶分离出由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和10，11-二氢辛可尼定生成的盐；
3)酸化游离步骤2)所生成的盐，得到[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中拆分剂10，11-二氢辛可尼定与由[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸和[(S)-[(1R)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酸所组成的外消旋物的摩尔比为0.8∶1至0.5∶1。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中拆分时所用溶剂为乙酸乙酯、丙酮或上述溶剂的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中拆分时所用溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中拆分操作温度范围为0℃至所采用溶剂的沸点。
7.根据权利要求2所述的方法，在完成步骤3)之后，还包括通过碱化所生成的含有拆分剂10，11-二氢辛可尼定的酸水溶液，来游离和回收10，11-二氢辛可尼定的步骤。
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