CN102186835B - 制备奈比洛尔的方法 - Google Patents

制备奈比洛尔的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102186835B
CN102186835B CN200980140649.0A CN200980140649A CN102186835B CN 102186835 B CN102186835 B CN 102186835B CN 200980140649 A CN200980140649 A CN 200980140649A CN 102186835 B CN102186835 B CN 102186835B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nebivolol
benzyl
catalyzer
mixture
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200980140649.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102186835A (zh
Inventor
P·马拉格尼
I·密歇尔托
R·沃尔皮切利
G·索里亚托
J·弗莱托
L·科塔尔卡
M·弗泽尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F.I.S.- Philippines Bolley better Italy synthetic fabrics Co. Ltd.
Original Assignee
Zach System SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zach System SpA filed Critical Zach System SpA
Publication of CN102186835A publication Critical patent/CN102186835A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102186835B publication Critical patent/CN102186835B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备奈比洛尔的方法，更具体地，涉及式(II)化合物的去苄基的改善方法，

Description

制备奈比洛尔的方法
本发明涉及一种制备奈比洛尔的方法，更具体地，涉及下式化合物的去苄基的改善方法，
用于制备高纯度的奈比洛尔。
奈比洛尔(下文称NBV)是等量的式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-色满-2-甲醇](下文称d-NBV)
及其式(IB)的[2R[2S*[S[S*]]]]对映体(下文称/-NBV)的混合物。
奈比洛尔的特征在于其肾上腺素β-阻断性质，可以用于治疗原发性高血压。它具有碱性，通过用适当的酸处理可以转化为其加成盐。盐酸加成盐是市售的产品。
现有技术中已知，合成α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[色满-2-甲醇]分子结构对于技术人员是一种挑战，因为其4个不对称碳原子产生了16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况下)。从奈比洛尔结构中对称的存在显然可以看出，可以产生总共10种立体异构体。
文献报道制备奈比洛尔的几种方法。
专利EP145067(JanssenPharmaceuticaNV)描述了一种制备NBV的方法，其包括合成色满环氧化物衍生物的非对映体混合物。
所述环氧化物衍生物代表了该方法的关键中间体，其适合结合而得到下式的化合物：
其中R1是氢、C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、C1-12烷基羰基或芳基羰基。
该专利说明书报告了，根据本领域已知的氢解方法，其中R1是苯甲基的式I的化合物可以转化为其中R1是氢的式I的化合物。具体地，在实施例23中，用2份碳载钯(10％)将3份化合物(A+A+)α，α’-[[(苯甲基)亚氨基]-二(亚甲基)]二[3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]和120份甲醇的混合物在大气压和室温下氢化。
专利EP334429(JanssenPharmaceuticaNV)描述了基本上与上述专利所报道的相同的合成方法，具体涉及NBV的单一旋光异构体(R，S，S，S)和(S，R，R，R)的制备。
在这种情况下，描述了在适当溶剂中通过催化氢化方法例如载于碳上的钯或铂来实现胺基去保护。在实施例3中，用2份碳载钯(10％)将3.5份的苄基衍生物和250份的2-甲氧基乙醇的混合物在大气压和室温下氢化。
国际专利申请WO2008/010022(CimexPharmaAGandUniversityofZurich)，WO2006/025070(TorrentPharmaceuticalLtd)，WO2006/016376(HeteroDrugsLtd.)和WO2004/041805(EgisGyogyszergyarRT)描述了制备外消旋形式和/或其纯净对映体的NBV的可替代方法，其中通过现有技术的催化氢化来提供去苄基方法。基本上，通过催化剂(Pd/C)存在下的经典氢化来除去苄基。
相同申请人名称的共待决的国际专利申请WO2008/064827描述了一种制备奈比洛尔的方法，具体地，描述了一种由2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-carbaldehyde和格氏试剂开始制备d-奈比洛尔及其对映体1-奈比洛尔或其盐的方法。步骤j/u描述了根据已知技术，优选通过催化氢化将奈比洛尔的N-苄基衍生物(式Xa或Xb)去保护。该专利申请还提供了在催化氢化转移还原的条件下，通过使用可替代的来源例如甲酸、甲酸铵、磷酸、环己烯和环己二烯可以原位产生分子氢。所述相同专利申请的实施例10描述了通过在Pd/C(10％重量)和甲醇存在下用甲酸铵处理，由相应的[2S，R，2’R，α’R]-α，α’-[亚氨基二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的N-苄基衍生物制备甲酸盐形式的[2S，R，2’R，α’R]-α，α’-[亚氨基二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]。
因此，现有技术已知，可以在基于过渡金属的催化剂存在下使用分子氢将受保护的氨基去苄基。但是，与使用这些方法有关的相关缺点在于，一些基质经受氢化条件时，会发生不希望有的反应，导致形成反应副产物，因此，降低了最终产物的纯度和收率。例如，已知在芳香卤素基存在下，保护性苄基的氢解方法是非化学选择性的，导致产生了从工业观点看不可接受量的去卤素化合物(＞1％)。
用于有机化合物氢化的可替代方法是通过氢转移或CTH(催化转移氢化)的已知催化氢化，它与上述经典方法的不同在于，将化合物产生的氢原子鉴定为氢供体。所述CTH可以在适度的条件下实施，并且最重要的是，已证实它们在包含芳香卤素基团的受保护基质的去苄基中是选择性的。
然而，与CTH法相关的方面是下列事实：尽管它们是化学选择性的，但是它们显示了缓慢且不能完全转化的缺点，因此一般在工业水平上是几乎不适当的或至少生产价值较低。一种可能的原因是，催化剂通过胺而逐渐中毒，其中胺是作为N-去苄基反应的产物产生的。
因此，需要研究可替代的去苄基方法，其允许克服现有技术所述方法的缺点。
现在我们已经惊奇地发现了一种氢化用于制备NBV的中间体的简单且有效的方法，其预见了通过原位使用甲酸作为氢源的CTH。
因此，本发明的第一个目的是一种下式化合物的去苄基的方法：
其包括在基于钯的催化剂存在下将所述化合物与甲酸反应。
在本发明中，残基Bn是指本领域已知的苄基(苯甲基)。
式II的化合物可以根据已知技术例如，根据国际专利申请和专利EP0145067，EP0334429，WO2006/016376，WO2008/064827和WO2008/064826中所述的方法来制备。
优选地，本发明的方法目的是用于单一对映体形式的RSSS(l-NBV苄基衍生物)或SRRR(d-NBV苄基衍生物)的式II的化合物，更优选地，是用于相同化合物的外消旋混合物(±)[R*，S*，S*，S*]。
通过氢转移的氢化来使苄基去保护是本领域已知的。
一般而言，在基于钯的催化剂存在下式II的化合物与甲酸的反应是在一种或任选混合的多种有机溶剂存在下进行的。
适合本发明的去苄基目的的溶剂是惰性有机溶剂例如脂肪醇、醚或酯。
优选地，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
更优选地，仲丁醇用作反应溶剂。
本发明的去苄基也可以一起实施。
用于本发明的去苄基目的的基于Pd的催化剂是干型或湿型，优选最高含约50％w/w水的碳载钯(Pd/C)。优选使用5％或10％的Pd/C。
一般而言，在本发明的还原目的中，使用相对于基质为约2-10％w/w量的催化剂。
本发明在基于钯的催化剂存在下用甲酸将式II的化合物去苄基更优选是用5％湿型Pd/C(约50％w/w水)进行的，所述催化剂的量相对于基质是约10％w/w(以干型催化剂折算则为约5％w/w)。
一般而言，在基于钯的催化剂存在下式II的化合物与甲酸的反应是在25℃-100℃的温度下进行的。优选地，该反应是在约70℃下进行的。
一般而言，在本发明的还原目的中，使用至少2摩尔酸/摩尔基质的化学计量比。优选地，使用3摩尔酸/摩尔基质。
在本发明的一个方面，在基于钯的催化剂存在下式II的化合物与甲酸的反应是在仲丁醇中通过向包含基质和5％湿型Pd/C的混合物中热(70℃±2℃)加入甲酸来进行的。在进一步热搅拌数小时后，用碱性水溶液(例如NaOH)来处理该反应混合物。然后通过例如在硅藻土上过滤，以从反应混合物中分离催化剂，并根据已知技术回收产物。
本发明的方法目的导致形成了奈比洛尔的加成盐，即奈比洛尔甲酸盐，将其在碱性环境中，任选在原位，中和成奈比洛尔游离碱。
在纯度方面，由本发明的方法目的获得的所述NBV游离碱特别适合用于最终产物合成的后续步骤。
因此，本发明的其他目的是合成奈比洛尔或其加成盐的方法，其包括根据上述方法，在基于钯的催化剂存在下用甲酸将式II的化合物去苄基。
出于本发明的目的，清楚地可以看出，优选基质是式II的化合物的外消旋混合物(异构体l和dNBV苄基衍生物的1∶1混合物)，其经适当处理，制备出了NBV(异构体l和d的1∶1混合物)，接着转化为最终产物。
因此，例如，在有机溶剂存在下，用盐酸处理由本发明的苄基衍生物的相应混合物得到的d-NBV和l-NBV的混合物，得到了相应的NBV盐酸盐。
可以通过本领域已知的方法例如结晶来进一步精制所述盐。
因此，在活性成分盐酸NBV的制备中本发明的还原方法目的显然构成了有效且经济的合成替代方法。
首先，所述方法经证实在芳香环上存在卤代化合物的情况下是化学选择性的，这就限制了不希望有的副产物例如通过HPLC-MS分析鉴定具有单去氟化奈比洛尔结构的杂质的形成。这种杂质，下文称作“de-F”奈比洛尔，具有如下所示的通式
如上所述，除了在时间、成本和消耗材料方面浩大以外，常规的氢化方法会导致大量的(＞1％)去卤化化合物的产生，要通过最终产物的重结晶来进行必要的后续精制，这样就难以将去氟化杂质限制在药学标准所要求的0.1％以下。
如人们已知，非常重要的是获得具有足以满足所述标准的纯度的产物。与一般在任何其他药物活性成分中一样，奈比洛尔中的杂质是绝对不希望有的，在极端情况下它们对于用包含该活性成分的剂型治疗的患者甚至是有害的。
因此，本发明的方法目的的一个重要方面是提供高纯度的最终产物的能力，其中，各杂质的滴定度小于0.1％，所有杂质的总和远小于1％，使得进一步的昂贵精制步骤，例如重结晶变得不再必要。
因此，本发明的另一个目的是纯度为至少99.9％重量的奈比洛尔或其加成盐。
本发明的又一目的是奈比洛尔或其加成盐，其包含小于0.1％重量的“de-F”奈比洛尔。
本发明的再一个目的是奈比洛尔或其加成盐，其包含小于0.05％重量的“de-F”奈比洛尔。
因此，本发明的另一目的是一种合成纯度为至少99.9％重量的奈比洛尔或其加成盐的方法，其包括根据如上所述的方法去苄基。
因此，本发明的其他目的是一种合成包含小于0.1％重量的“de-F”奈比洛尔的奈比洛尔或其加成盐的方法，其包括根据如上所述的方法去苄基。
因此，本发明的其他目的是一种合成包含小于0.05％重量的“de-F”奈比洛尔的奈比洛尔或其加成盐的方法，包括根据如上所述的方法去苄基。
如上所述，CTH的主要缺点在于需要非常长的反应时间，而且，有时难以完成反应。
与在共待决的国际专利申请WO2008/064827中所述的甲酸铵存在下的CTH方法相比，根据本发明使用甲酸可以促进反应的动力学，使其有选择性，且同时加快。可能的是，产生这种加快的反应机制在于下列事实：与甲酸铵不同，通过引入的结晶方法，甲酸可以在反应期间使得奈比洛尔甲酸盐沉淀。
此外，与甲酸铵不同，甲酸的存在还抑制了因胺(去苄基后奈比洛尔自身的产物)引起的催化剂中毒过程。
因此，从操作的观点可以看出，与WO2008/064827中所述的其中甲酸铵是氢源的方法相比，我们发明的方法：
-涉及使用较少量的氢源等效物；
-涉及使用较少量的催化剂；
-涉及去苄基化产物的几乎等量转化，高产率和高回收。
此外，这样直接得到的奈比洛尔甲酸盐是得到高纯度的奈比洛尔的重要中间体，所述奈比洛尔甲酸盐不需要进一步精制例如在共待决的WO2008/064827中实施的在甲酸环境中的制备型色谱法。
因此与现有技术相比，和本发明的方法目的相关的优点是很明显的。
本发明的方法目的的优选实施方案包括用甲酸作为氢源和在基于钯的催化剂存在下，通过氢转移的催化氢化，将式II的化合物去苄基，得到奈比洛尔游离碱。
本发明的方法目的的实施方案包括在催化剂Pd/C存在下以及任选在醇类溶剂存在下，将式II的外消旋化合物与甲酸反应，得到奈比洛尔甲酸盐；通过与碱优选碱性氢氧化物反应，将其中和成游离碱。
为了更好地解释本发明，现在给出下列实施例。
实施例1
[2S，αR，2’R，α’R]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4- 去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的合成。
将[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[[(苯甲基)亚氨基]二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]盐酸盐(5.3g，94％w/w，9.37mmoles)悬浮于水(20.4g)和仲丁醇(40g)中，在25℃和氮气大气下搅拌该不均匀混合物，向该混合物中加入30％氢氧化钠(1.5g，11.25mmol)，搅拌该混合物，直至固体完全溶解。然后分离水相，通过用另外的溶剂洗涤来回收有机醇相，得到[2S，αR，2’R，α’R]-α-α’-[[(苯甲基)亚氨基]二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]游离碱的仲丁醇溶液(57.1g；8.557％w/w)。
通过在大气压下共沸蒸馏(Text＝95℃)浓缩一部分溶液(52.5g；8.557％w/w；9.09mmoles)。然后用仲丁醇(17.3g)稀释该溶液，并通过在轻压(lightvacuum)下共沸蒸馏浓缩。然后再重复该系列操作2次，得到经浓缩的溶液(24.4g)，然后用另外的仲丁醇(20.6g)加至一定体积。将该溶液加热至70±2℃，在加热的同时向该混合物中加入钯/碳(0.526g，57％的Pd/C5％湿型)。一旦达到设定的温度，通过注射器泵在1小时里将98％的甲酸(1.279g，27.23mmoles)加入到该混合物中。在加入完成后，将该不均匀混合物在70±2℃下再搅拌3小时，然后用水(19.3g)稀释，并加入30％氢氧化钠(1.1g)。将该混合物在70±2℃下保持15分钟，然后在硅藻土板上真空热过滤，并用在70±2℃下预加热的仲丁醇(8.2g)洗涤。滤液保持在60℃下，然后分离水相，而在60℃下用水(2x19g)洗涤有机相。然后通过真空蒸馏浓缩有机相，直至残留体积为约40ml。然后用仲丁醇(35.3g)稀释该混合物，并通过真空蒸馏浓缩，直至残留体积为约45ml。将有机溶液加热至90℃，然后冷却(在4小时里)至25℃，并在该温度下保持约16小时。
用仲丁醇/水的混合物(92/8w/w)(19.9g)稀释这样得到的混悬液，加热至80℃，并冷却(在3小时里)至25℃。在25℃下再过1小时后，真空过滤沉淀，并用仲丁醇/水的混合物(95/5w/w)(5.4g)洗涤该板。在25℃下真空干燥沉淀，得到呈白色固体的所需产物(S，R，R，R)-奈比洛尔)(2.70g，摩尔收率71％；滴定度w/wHPLC＝97.0％；纯度HPLC＝99.7％面积)。
实施例2
[2R，αS，2’S，α’S]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟 -3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的合成
将[2R，αS，2’S，α’S]-α-α’-[[(苯甲基)亚氨基]二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]盐酸盐(3.0g，5.64mmoles)悬浮于水(12.2g)和仲丁醇(24.1g)中。在25℃和氮气大气下机械搅拌该不均匀混合物。向该混合物中加入氢氧化钠(0.96g的30％w/w水溶液)，搅拌该混合物，直至固体完全溶解。然后分离水相，通过用仲丁醇(15.7g)稀释有机醇相，然后进行真空(0.04bar)共沸蒸馏。中断蒸馏，用仲丁醇(23.4g)将混合物加至一定体积。恢复蒸馏，在操作结束时，用仲丁醇(13.8g)稀释该混合物，得到[2R，αS，2’S，α’S]-α-α’-[[(苯甲基)亚氨基]二-亚甲基]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]碱的约9％溶液(w/w)。
将该溶液加热至70±2℃，在加热的同时向该混合物中加入钯/碳(0.33g，57％的Pd/C5％湿型)。一旦达到设定的温度，通过注射器泵在1小时里将甲酸(0.79g，16.91mmol)和仲丁醇(0.79g)的溶液加入到该混合物中。在加入完成后，将该不均匀混合物再机械搅拌3小时，然后用软化水(11.5g)、氢氧化钠(0.88g的30％w/w水溶液)稀释，最后用仲丁醇(7.8g)稀释。在硅藻土板(1.6g)上真空热过滤该混合物，并用预加热至70±2℃的仲丁醇(12.2g)洗涤该板。分离水相并储藏，用70±2℃的碳酸氢钠(15.95g)饱和的水溶液以及70±2℃的软化水(15.2g)洗涤有机相。然后在60℃下合并有机相和初始水相，用软化水(15.2g)稀释该双相混合物。排出水洗液，将有机相进行蒸馏(P＝0.03bar；Tint＝27℃)。体积减少25％，中断蒸馏。将温度设置为70±2℃，然后在6小时里降至0℃。在0℃下再过10小时后，真空过滤沉淀，用仲丁醇(8.0g)洗涤该板。在60℃下真空干燥沉淀，得到呈白色固体的所需产物(R，S，S，S)-奈比洛尔)(1.63g，摩尔收率67％；滴定度w/wHPLC＝94.3％；纯度HPLC＝99.6％面积)。
实施例3
(±)[R * ，S * ，S * ，S * ]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4- 去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的合成
将在仲丁醇(4970g)中的(±)[R*，S*，S*，S*]α，α’-[(苯甲基)亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](530g；1.07moles)和50％的Pd/C5％湿型(52.3g)装入反应器中。在约1小时里，向加热至70±2℃的混合物中加入甲酸(98％)(150.7g；3.21moles)的仲丁醇(151g)溶液。在搅拌下将该反应混合物在70±2℃下保持约2小时，在结束时加入由在水(1900g)中的NaOH30％(225g)组成的溶液，在搅拌下将其保持在70±2℃下，直至混悬液溶解。在硅藻土板上热过滤该混合物，用仲丁醇(726g)洗涤，然后加入甲苯(530g)。将该双相混合物保持在70±2℃下，然后分离水相，用碳酸氢盐的水溶液(180g溶于2400g水)洗涤所得有机相，然后用水(2280g)洗涤。真空蒸馏该有机溶液多次，用新鲜仲丁醇恢复所述浓缩相。将最后的有机相(约8000ml)加热至85-90℃，直至完全溶解，然后逐渐冷却至20℃，得到产物沉淀。
过滤分离固体，并在烤箱中在50℃下真空干燥，得到呈白色固体的所需产物(380g，摩尔收率87.6％；滴定度w/wHPLC≥99％；纯度HPLC≥99％面积)。
实施例4
(±)[R * ，S * ，S * ，S * ]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4- 去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]盐酸盐的合成
将(±)[R*，S*，S*，S*]α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](380g；0.937moles)，仲丁醇(4195g)和水(306g)装入反应器中。搅拌下向该混合物中加入HCl31％(134.4g；1.14moles)，并加热至70±2℃。将该混合物加热至70±2℃2小时，冷却至20±2℃，并在该温度下保持至少3小时，得到产物沉淀。过滤分离固体，用仲丁醇(422g)洗涤，在烤箱中在60℃下真空干燥，得到呈白色固体的所需产物(400.5g；摩尔收率96.7％；滴定度w/wHPLC≥99％(干燥产物)；纯度HPLC≥99％面积)；典型的纯度HPLC性质：杂质总数＝0.06％w/w；“de-F”奈比洛尔＝0.04％w/w。
1H-NMR(400MHz；MeOD)δ(ppm)：6.85-6.77(m，6H)，4.15-4.11(m，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，3.56-3.25(m，4H)，2.99-2.80(m，4H)，2.30-2.24(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.86-1.76(m，1H)。
MS(ESI)：m/z([M+H]+)＝406.2
P.F.＝225.6-226.8℃
实施例5
与现有技术的比较：通过常规的催化氢化进行N-去苄基
(±)[R * ，S * ，S * ，S * ]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4- 去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的合成
将(±)[R*，S*，S*，S*]α，α’-[(苯甲基)亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4-去氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](18.82g；0.038moles)、仲丁醇(220ml)和50％的Pd/C5％湿型(3g)装入高压锅中。将该混合物加热至80℃，用氢气(p＝4bar)给该高压锅加压。搅拌下将该混合物在上述条件下保持17小时，然后在硅藻土板上热过滤，用热仲丁醇(150ml)洗涤(使用buchnerlinedwithtliner＝85℃)。将该溶液冷却至室温以触发沉淀，搅拌下将这样得到的混合物在15℃下保持约2小时，以完成产物的沉淀。
过滤分离固体，用冷仲丁醇(50ml)洗涤，在烤箱中在35℃下真空干燥，得到呈白色固体的所需产物(12.9g；摩尔收率83.7％)；纯度性质HPLC：“de-F”奈比洛尔＝2.09％w/w。
因此，它使得使用常规的催化氢化法以进行本发明的去苄基化，形成高百分比(＞2％)的去氟化副产物“de-F”奈比洛尔，以及与如上所述的后续产物精制有关的必然缺点都变得显而易见。
实施例6
与现有技术的比较：根据国际专利申请WO2008/064827，实施例10，通过CTH来N-去苄基；通过上述实施例3(部分)和4所述的下列方法已经进行了奈比洛尔游离碱的分离和盐酸奈比洛尔的形成。
A部分：(±)[R * ，S * ，S * ，S * ]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6- 氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的合成。
将(±)[R*，S*，S*，S*]-α，α’-[(苯甲基)亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](5.0g；0.0101mol)溶于甲醇(343.9g)。将甲酸铵(4.8g；0.0761mol)加入到反应混合物中，然后加入碳载钯5wt.％湿型(包含～50％的水)(0.5g)。搅拌下，将该反应混合物在回流(约65℃)下加热约11小时，然后冷却至45℃，在硅藻土垫上过滤，用甲醇洗涤，最后真空浓缩。用2-丁醇(65.2g)稀释粗残留物(6.2g)，然后在搅拌下加入30％氢氧化钠水溶液(2.0g)和水(29.8g)。将所得混悬液加热至70±2℃，直至完全溶解，得到澄清的两相混合物。分离水层，用碳酸氢钠水溶液(1.7g溶于22.6g的水)洗涤所得有机相，然后用水(2x21.5g)洗涤。还加入甲苯(5.0g)以改善水-有机相分离。减压浓缩有机相2次，同时向所得残留物中加入新鲜2-丁醇(共32.9g)。再用2-丁醇(9.5g)进一步稀释最终的有机溶液(约60ml)，加热至85-90℃，直至完全溶解，然后逐渐冷却至20℃，得到产物沉淀。过滤分离固体，用2-丁醇(3x2.7g)洗涤，在60℃下真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(3.5g，96.6％w/w分析(HPLC)；82.6％的摩尔收率)。纯度性质(HPLC)：杂质的总量＝0.284％w/w；最多的单种杂质(“de-F”奈比洛尔)＝0.196％w/w。
B部分：(±)[R * ，S * ，S * ，S * ]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6- 氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]盐酸盐的合成
将(±)[R*，S*，S*，S*]-α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](3.106g；96.6％w/w；0，00740mol)溶于2-丁醇(33.1g)和水(2.0g)的混合物中。在搅拌和70±2℃下向该溶液中加入浓(约31％)盐酸(1.1g；0.00903mol)水。所得混合物在70±2℃下加热2小时，然后在2小时里冷却至20±2℃，并在该温度下再保持2小时，得到产物沉淀。过滤分离固体，用2-丁醇(2x2g)洗涤，在60℃下真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(3.1g，98.3％w/w分析(HPLC)；93.2％摩尔收率)。纯度性质(HPLC)：杂质的总量＝0，224％w/w；最多的单种杂质(“de-F”奈比洛尔)＝0，178％w/w。
因此，显然的是通过国际专利申请WO2008/064827，实施例10所述的通过CTH进行N-去苄基方法非常缓慢(在回流温度下11小时)，使用大量的催化剂和氢源等效物，不会产生定量转化；它形成了不希望有的副产物“de-F”奈比洛尔(＞0.1％)，证明了没有足够的化学选择性。
相反，从与在上述A部分(批次EP109)中使用的相同中间体(±)[R*，S*，S*，S*]-α，α’-[(苯甲基)亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]开始，接着根据本发明的实施例3和4所述的方法(N-去苄基，分离NBV游离碱和形成盐酸盐)，我们得到了高纯度的NBV盐酸盐(滴定度w/wHPLC＝100.0％；纯度性质(HPLC)：杂质的总量＝0,0272％w/w；最多的单种杂质(“de-F”奈比洛尔)＝0,0207％w/w)。

Claims (11)

1.一种用于下式化合物去苄基的方法，
其包括在基于钯的催化剂存在下将所述化合物与甲酸反应，其中所述去苄基是在仲丁醇存在下进行的。
2.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂是Pd/C。
3.根据权利要求2的方法，其中所述催化剂是湿型Pd/C。
4.根据权利要求2的方法，其中所述催化剂是5％重量的Pd/C。
5.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂是以相对于基质为2-10％重量的量使用的。
6.根据权利要求1的方法，其中所述去苄基是在70℃的温度下进行的。
7.根据权利要求1的方法，其中所述甲酸/基质的摩尔比是3：1。
8.一种合成奈比洛尔或其加成盐的方法，其包括根据权利要求1，在基于钯的催化剂存在下和在仲丁醇存在下用甲酸将式II的化合物去苄基
9.根据前述任一项权利要求的方法，其中式II的化合物是以外消旋混合物(±)[R*,S*,S*,S*]的形式存在的。
10.一种合成纯度为至少99.9％重量的奈比洛尔或其加成盐的方法，包括根据权利要求1去苄基。
11.一种合成包含小于0.1％重量的“de-F”奈比洛尔的奈比洛尔或其加成盐的方法，其包括根据权利要求1去苄基，其中所述“de-F”奈比洛尔具有如下所示的通式的单去氟化奈比洛尔的结构
CN200980140649.0A 2008-10-31 2009-10-28 制备奈比洛尔的方法 Active CN102186835B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2008A001924A IT1392067B1 (it) 2008-10-31 2008-10-31 Processo di preparazione di nebivololo
ITMI2008A001924 2008-10-31
PCT/EP2009/064230 WO2010049455A1 (en) 2008-10-31 2009-10-28 Process for preparing nebivolol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102186835A CN102186835A (zh) 2011-09-14
CN102186835B true CN102186835B (zh) 2016-01-13

Family

ID=40849284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980140649.0A Active CN102186835B (zh) 2008-10-31 2009-10-28 制备奈比洛尔的方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8927742B2 (zh)
EP (1) EP2346845B1 (zh)
JP (1) JP5560279B2 (zh)
CN (1) CN102186835B (zh)
AU (1) AU2009309680B2 (zh)
BR (1) BRPI0921632B8 (zh)
CA (1) CA2737340C (zh)
DK (1) DK2346845T3 (zh)
ES (1) ES2540092T3 (zh)
HR (1) HRP20150554T1 (zh)
HU (1) HUE025673T2 (zh)
IL (1) IL211497A (zh)
IT (1) IT1392067B1 (zh)
PL (1) PL2346845T3 (zh)
PT (1) PT2346845E (zh)
SI (1) SI2346845T1 (zh)
WO (1) WO2010049455A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2907809T (pt) 2014-02-14 2019-01-16 Corden Pharma Int Gmbh Processo sem base para a preparação de intermediários de cetona utilizáveis para fabrico de nebivolol
EP2907810A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Corden Pharma International GmbH A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
DE102014107132A1 (de) 2014-05-20 2015-11-26 Corden Pharma International Gmbh Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0145067A2 (en) * 1983-12-05 1985-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
WO2004041805A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-21 EGIS Gyógyszergyár Rt. NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC ([2S[2R*[R[R*]]]] and ([2R[2S*[S[S*]]]]-(±)- α,α' -[imino-bis(methylene)]bis[6-fluoro­chroman-2-methanol] AND ITS PURE [2S[2R*[R[R*]&
WO2006016376A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Hetero Drugs Limited A novel process for preparation of nebivolol intermediates
CN101006081A (zh) * 2004-07-30 2007-07-25 托伦特药物有限公司 奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物
WO2008010022A2 (en) * 2005-12-28 2008-01-24 Cimex Pharma Ag A process for preparation of racemic nebivolol
WO2008064827A2 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0145067A2 (en) * 1983-12-05 1985-06-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
WO2004041805A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-21 EGIS Gyógyszergyár Rt. NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC ([2S[2R*[R[R*]]]] and ([2R[2S*[S[S*]]]]-(±)- α,α' -[imino-bis(methylene)]bis[6-fluoro­chroman-2-methanol] AND ITS PURE [2S[2R*[R[R*]&
CN101006081A (zh) * 2004-07-30 2007-07-25 托伦特药物有限公司 奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物
WO2006016376A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Hetero Drugs Limited A novel process for preparation of nebivolol intermediates
WO2008010022A2 (en) * 2005-12-28 2008-01-24 Cimex Pharma Ag A process for preparation of racemic nebivolol
WO2008064827A2 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol

Also Published As

Publication number Publication date
ES2540092T3 (es) 2015-07-08
BRPI0921632A2 (pt) 2015-08-18
AU2009309680B2 (en) 2015-08-06
US8927742B2 (en) 2015-01-06
DK2346845T3 (en) 2015-06-08
CA2737340A1 (en) 2010-05-06
EP2346845A1 (en) 2011-07-27
WO2010049455A1 (en) 2010-05-06
PL2346845T3 (pl) 2015-08-31
BRPI0921632B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0921632A8 (pt) 2017-07-11
IL211497A (en) 2014-12-31
IL211497A0 (en) 2011-05-31
JP5560279B2 (ja) 2014-07-23
SI2346845T1 (sl) 2015-10-30
BRPI0921632B1 (pt) 2021-03-23
PT2346845E (pt) 2015-07-30
EP2346845B1 (en) 2015-03-25
HRP20150554T1 (hr) 2015-07-03
AU2009309680A1 (en) 2010-05-06
IT1392067B1 (it) 2012-02-09
CA2737340C (en) 2016-09-06
HUE025673T2 (en) 2016-04-28
US20110207948A1 (en) 2011-08-25
CN102186835A (zh) 2011-09-14
JP2012506894A (ja) 2012-03-22
ITMI20081924A1 (it) 2010-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0120135B2 (zh)
CN105061416B (zh) 一种制备丙炔氟草胺的方法
JPH06271519A (ja) ５−アミノレブリン酸の製造方法
CN102186835B (zh) 制备奈比洛尔的方法
EP2914574B1 (en) New process
CN105859686A (zh) 一种高纯度达比加群酯的制备工艺
RU2539298C2 (ru) Способ получения флупиртина
WO2007083908A1 (en) A method for preparing decursinol from angelica gigas with high yield
JP7527661B2 (ja) ６－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）ニコチンアミドの製造方法
CN101704778B (zh) 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法
CN112341413A (zh) 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法
WO2006134219A2 (en) Atipamezhole hydrochloride crystallization method
CN112250533B (zh) （s）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺的合成方法
RU2810260C2 (ru) Способ получения 6-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-2-(4-феноксифенил)никотинамида
CN102911173A (zh) 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-酮的合成方法
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
WO2014051021A9 (ja) １，４－テトラリンジカルボン酸ジアルキルエステルとその製造方法
JPH0892179A (ja) ５−アミノレブリン酸の製造方法
JP2022140107A (ja) １，４－ベンゾジアゼピン化合物の製造方法
CN110615790A (zh) 一种利格列汀制备工艺的改进方法
EP3510016A1 (en) Process for the production of n-boc-2-amino-3,3-dimethylbutyric acid
JP2003012614A (ja) フェノキシプロピルアミン類の製造法
JP2003002864A (ja) オキソシクロヘキシル酢酸の製造法及びヒドロキシイミノシクロヘキシル酢酸の製造法
KR20170037240A (ko) 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170505

Address after: Valdagno

Patentee after: F.I.S.- Philippines Bolley better Italy synthetic fabrics Co. Ltd.

Address before: Milan Italy

Patentee before: ZACH System S. P. A.