KR20170037240A - 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법 - Google Patents

광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170037240A
KR20170037240A KR1020150136527A KR20150136527A KR20170037240A KR 20170037240 A KR20170037240 A KR 20170037240A KR 1020150136527 A KR1020150136527 A KR 1020150136527A KR 20150136527 A KR20150136527 A KR 20150136527A KR 20170037240 A KR20170037240 A KR 20170037240A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thienyl
alanine
beta
hydrogen
compound represented
Prior art date
Application number
KR1020150136527A
Other languages
English (en)
Inventor
변일석
이정호
이현석
김원섭
Original Assignee
주식회사 아미노로직스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 아미노로직스 filed Critical 주식회사 아미노로직스
Priority to KR1020150136527A priority Critical patent/KR20170037240A/ko
Priority to CN201680056069.3A priority patent/CN108137530A/zh
Priority to EP16848848.4A priority patent/EP3339300B1/en
Priority to US15/762,370 priority patent/US10562879B2/en
Priority to JP2018515599A priority patent/JP6595103B2/ja
Priority to PCT/KR2016/010193 priority patent/WO2017052122A1/ko
Publication of KR20170037240A publication Critical patent/KR20170037240A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 광학활성을 가진 베타-2-티에닐알라닌의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 광분할제로 키랄 디벤조일타르타르산 또는 그 유도체를 사용하여 광분할 반응을 통해 광학활성을 가진 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법{Method for the Preparation of the Optically Active Thienylalanine}
본 발명은 광학활성을 가진 베타-2-티에닐알라닌(β-2-Thienyl-alanine)의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 베타-2-티에닐-DL-알라닌으로부터 광분할제를 사용하여 높은 광학적 순도의 베타-2-티에닐알라닌 광학 이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
이성질체는 그 입체 배치 상태에 따라 서로 상이한 특성을 가질 수 있으며, 약물학적 기능이 있는 경우 그 효과가 현저히 다를 수 있다. 때문에, 키랄 화합물을 사용하는데 있어 순수한 이성질체 화합물로 분리하여 사용하는 것이 일반적이며, 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리, 제조하는 기술 개발이 필요하다.
베타-2-티에닐-알라닌은 하기 화학식 4로 표시되는 바와 같이 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다.
[화학식 4]
Figure pat00001
베타-2-티에닐-L-알라닌은 유전성 혈관부종 치료제인 이카티반트(Icatibant) 및 혈액뇌장벽 투과증진제인 Labradimil(라브라디밀) 등의 의약품을 제조하는데 사용되는 핵심 원료이다.
종래, 키랄 수소화 촉매를 이용하여 광학활성을 가진 베타-2-티에닐알라닌을 제조하는 방법(Tetrahedron Asymmetry, 4, 1833(1993))에 대해 기술하고 있으나 고가의 키랄 수소화 촉매를 사용해야 하고, 고압의 수소가스를 사용해야 하는 단점을 가지고 있다.
또한, 미생물이나 효소를 이용한 생물학적 반응을 통해 베타-2-티에닐알라닌을 제조하는 방법이 공지되어 있다. 예를 들어, 2-히드록시-3-티에닐아크릴산(2-hydroxy-3-thienylacrylic acid)을 원료로 하여 아미노화반응을 통해 제조하는 방법(Tetrahedron Asymmetry, 8, 527(1997) 및 미국특허 5,688,672(1997)), 3-티에닐아크릴산을 원료로 하여 아미노화반응을 통해 제조하는 방법(Chemistry - A European Journal, 12, 2739 (2006)), 또 다른 아미노화 반응을 통한 제조 방법(The Journal of Organic Chemistry, 74, 6953 (2009))이 알려져있다. 그러나 이러한 방법은 대량 생산시 취급이 까다로운 효소나 미생물을 사용해야 하는 어려움이 있어 산업적으로 적용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되어 왔다.
미국특허 제 5,688,672 호
Tetrahedron Asymmetry, 4, 1833(1993) Tetrahedron Asymmetry, 8, 527(1997) Chemistry- A European Journal, 12, 2739 (2006) The Journal of Organic Chemistry, 74, 6953 (2009)
상기 종래 기술의 문제를 해결하기 위해 본 발명은,
키랄(chiral) 디벤조일 타르타르산(Dibenzoyl tartaric acid) 또는 그 유도체를 광분할제(Resolving agent)로 사용하여 높은 광학적 순도를 가지는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌 광학 이성질체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
베타-2-티에닐-DL-알라닌(β-2-Thienyl-DL-alanine)과 광분할제로서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며,
*는 부재탄소이다.
또한, 본 발명은
베타-2-티에닐-L-알라닌과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 화학식 2에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이다.
또한, 본 발명은 베타-2-티에닐-D-알라닌과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 화학식 3에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이다.
본 발명의 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌 광학 이성질체 제조 방법을 이용하면 뛰어난 광학 활성과 높은 광학적 순도를 갖는 베타-2-티에닐-알라닌 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 또한, 상기 제조 방법은 쉽게 적용 가능하고, 저렴한 반응물질을 사용함으로써 경제적이면서도 대량 생산이 가능하여 산업적으로 적용하는데 적합한 장점을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예로서 베타-2-티에닐-L-알라닌의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예로서 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법을 나타낸 모식도이다.
일반적으로 키랄 광분할제를 사용하여 광학활성 화합물을 제조하는 제법은 화학적 공정의 특성상 생물학적 공정에 비해 사용하는 설비가 단순하고, 공정이 용이한 장점을 가지고 있어 대량 생산에 적합한 기술이다. 그러나 광분할제로 사용할 수 있는 적합한 키랄 화합물을 탐색하고 선택하는 것이 매우 중요하면서도 어렵다.
본 발명자는 베타-2-티에닐-DL-알라닌의 이성질체 혼합물로부터 용이하게 각각의 이성질체를 분리 제조하여 원하는 광학 활성을 나타내고, 높은 광학적 순도를 갖는 베타-2-티에닐-알라닌 광학 이성질체를 얻기 위한 연구 과정에서, 매우 뛰어난 광분할 효과를 나타내는 광분할제를 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명은,
베타-2-티에닐-DL-알라닌(β-2-Thienyl-DL-alanine)과 광분할제로서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 화학식 1에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며, 보다 바람직하게는 수소이고,
*는 부재탄소이다.
보다 상세하게는, 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌을 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00006
상기 화학식 2에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
또한, 보다 상세하게 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-D-알라닌을 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00007
상기 화학식 3에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
즉, 본 발명은 광분할제로 상술한 화학식 1의 키랄 디벤조일타르타르산 또는 그 유도체를 사용하여 베타-2-티에닐-DL-알라닌을 광분할함으로써 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하, 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 상술한 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌을 제조하는 방법을 일 예로 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.
베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 상술한 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pat00008
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 화학식 2의 화합물을 반응시켜 광분할 반응을 통해 베타-2-티에닐-L-알라닌과 화학식 2의 염을 제조할 수 있다. 이때 반응에 사용되는 용매는 물, 메탄올 및 에탄올 등으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
한편, 상기 광분할 반응 시 초산, 염산, 황산 또는 메탄술폰산 등의 산을 사용하여 산 조건하에서 광분할 반응을 수행하면 광분할 효과가 증대되어 바람직하다. 상기한 산 중에 보다 바람직하게는 초산 또는 염산을 사용할 수 있다.
상기 반응식 1에서 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 화학식 2의 화합물의 반응비는 1: 0.3 내지 1: 1.5의 당량비인 것이 바람직하며, 1: 0.4 내지 1: 1.2의 당량비인 것이 보다 바람직하다. 상기한 기준으로 화학식 2의 화합물이 0.3 당량 미만인 경우 광학 분할 효율이 감소한다. 반면, 1.5 당량을 초과하여 사용하는 것은 불필요하다.
베타-2-티에닐-DL-알라닌 중 베타-2-티에닐-L-알라닌은 광분할제인 상기한 화학식 2의 키랄 디벤조일-D-타르타르산 또는 그 유도체와 반응하여 베타-2-티에닐-L-알라닌 염의 형태로 석출된다.
상기 베타-2-티에닐-L-알라닌과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 염은 신규한 화합물로 본 발명은 베타-2-티에닐-L-알라닌과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00009
상기 화학식 2에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
반응 용액으로부터 상기 염을 분리 수득하는 방법은 당 업계에 잘 알려진 방법들 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션 등의 방법을 적용할 수 있다. 그 중에서도 보다 바람직하게는 여과의 방법을 사용할 수 있다.
반응용액으로부터 여과 등의 방법으로 분리하여 얻은 염에서 광분할제인 상기 화학식 2의 화합물을 분리 제거함으로써 광학활성을 가진 베타-2-티에닐-L-알라닌을 제조할 수 있다.
상기 광분할제를 분리 제거하는 공정은 일반적으로 공지된 다양한 방법을 사용할 수 있으며, 구체적인 예로는 유기용매를 사용하는 방법을 들 수 있다. 광분할하여 얻은 고체형태의 염을 아세톤, 메탄올 또는 에탄올 등의 유기용매를 사용하여 환류하고 냉각시키면 광분할제인 상기 화학식 2의 벤조일-D-타르타르산 또는 그 유도체는 아세톤에 용해되어 분리제거되고, 베타-2-티에닐-L-알라닌은 불용성으로 석출된다. 이를 여과하면 베타-2-티에닐-L-알라닌을 얻을 수 있다.
상기 단계를 거쳐 제조된 광학활성을 가진 베타-2-티에닐-L-알라닌은 키랄 컬럼을 이용하여 광학 순도를 분석할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키면 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-D-알라닌을 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00010
상기 화학식 3에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
이를 반응식으로 도시하면 하기 [반응식 2]와 같다.
[반응식 2]
Figure pat00011
또한, 본 발명은
베타-2-티에닐-D-알라닌과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00012
상기 화학식 3에서 X는 수소; C1~C3의 알킬기; 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 등의 할로겐; 시아노기; 또는 니트로기이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명에서 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법은, 광분할제로서 상기화학식 2로 표시되는 화합물 대신 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상술한 베타-2-티에닐-L-알라닌의 제조 방법에 대한 내용을 동일하게 적용할 수 있다.
본 발명은 1차 광분할 반응에서 얻어진 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌에 대해 각각 화학식 2 화합물 또는 화학식 3 화합물을 이용하여 추가로 광분할 반응을 수행하여 광학 순도가 높은 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌을 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 >
하기 실시예에서 얻어진 염의 광학 순도는 키랄 컬럼을 사용하여 분석하였으며, 분석 조건은 하기와 같다.
컬럼: Chiribiotic T
이동상: 80% MeOH, 20% 0.2% 개미산 수용액(0.2% formic acid)
검출기: UV (235nm)
실시예 1. 베타-2- 티에닐 -DL-알라닌으로부터 베타-2- 티에닐 -L-알라닌의 제조 1
물 200mL 와 초산 50mL에 베타-2-티에닐-DL-알라닌 (10.0g)과 디벤조일-D-타르타르산(Dibenzoyl-D-tartaric acid) (20.9g)을 넣고 60℃로 가열하면서 1시간 교반 후 천천히 상온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였고, 여과를 통해 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌과 디벤조일-D-타르타르산의 염을 얻었다(14.2g, L/D 비율 = 96/4).
얻어진 베타-2-티에닐-L-알라닌과 디벤조일-D-타르타르산의 염을 1H-NMR을 이용하여 분석한 결과는 하기와 같다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.24 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.97 (m, 4H)
상기에서 얻은 염에 아세톤 210mL을 넣고 2시간 동안 환류하였다. 이후 상온으로 냉각시킨 후 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌을 얻었다(4.3g, L/D 비율 = 96/4).
얻어진 베타-2-티에닐-L-알라닌을 1H-NMR을 이용하여 분석한 결과는 하기와 같다.
1H-NMR (D2O, 400 MHz): δ 2.99 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.13 (m, 1H)
실시예 2. 베타-2- 티에닐 -DL-알라닌으로부터 베타-2- 티에닐 -L-알라닌의 제조 2
물 300mL에 베타-2-티에닐-DL-알라닌 (12.0g)과 디벤조일-D-타르타르산(Dibenzoyl-D-tartaric acid) (12.6g)을 넣고 37% 염산 (3mL)을 추가한 후 70℃로 가열하면서 1시간 교반 후 천천히 상온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였고, 여과를 통해 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌과 디벤조일-D-타르타르산의 염을 얻었다(15.6g, L/D 비율 = 95/5).
상기에서 얻은 염에 아세톤 250mL을 넣고 3시간 동안 환류하였다. 이후 상온으로 냉각시킨 후 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌을 얻었다(L/D 비율 = 95/5).
실시예 3. 베타-2- 티에닐 -DL-알라닌으로부터 베타-2- 티에닐 -L-알라닌의 제조 3
물 460mL에 베타-2-티에닐-DL-알라닌 (18.0g)과 디벤조일-D-타르타르산(Dibenzoyl-D-tartaric acid) (19.0g)을 넣고 메탄술폰산 (5.1g)을 추가한 후 75℃로 가열하면서 1시간 교반 후 천천히 상온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였고, 여과를 통해 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌과 디벤조일-D-타르타르산의 염을 얻었다(21.7g, L/D 비율 = 94/6).
상기에서 얻은 염에 이소프로판올 310mL 와 물 35mL를 넣고 4시간 동안 환류하였다. 이후 상온으로 냉각시킨 후 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌을 얻었다(L/D 비율 = 94/6).
실시예 4. 베타-2- 티에닐 -DL-알라닌으로부터 베타-2- 티에닐 -L-알라닌의 제조 4
물 400mL와 메탄올 160mL에 베타-2-티에닐-DL-알라닌 (20.0g)과 디-p-톨루오일-D-타르타르산(Di-p-toluoyl-D-tartaric acid) (18.1g)을 넣고 37% 염산 (6mL)를 추가한 후 65℃로 가열하면서 1시간 교반 후 천천히 상온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였고, 여과를 통해 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌과 디-p-톨루오일-D-타르타르산의 염을 얻었다(21.2g, L/D 비율 = 80/20)
얻어진 베타-2-티에닐-L-알라닌과 디-p-톨루오일-D-타르타르산의 염을 1H-NMR을 이용하여 분석한 결과는 하기와 같다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.36 (S, 6H), 3.23 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.84 (m, 4H),
상기에서 얻은 염에 아세톤 400mL을 넣고 3시간 동안 환류하였다. 이후 상온으로 냉각시킨 후 석출된 베타-2-티에닐-L-알라닌을 얻었다(L/D 비율 = 82/18).
실시예 5. 베타-2- 티에닐 -DL-알라닌으로부터 베타-2- 티에닐 -D-알라닌의 제조 5
물 400mL와 초산 90mL에 베타-2-티에닐-DL-알라닌 (20.0g)과 디벤조일-L-타르타르산(Dibenzoyl-L-tartaric acid) (42g)을 넣고 65℃로 가열하면서 1.5시간 교반 후 천천히 상온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였고, 여과를 통해 석출된 베타-2-티에닐-D-알라닌과 디벤조일-L-타르타르산의 염을 얻었다(28.3g, L/D 비율 = 4/96).
얻어진 베타-2-티에닐-D-알라닌과 디벤조일-L-타르타르산의 염을 1H-NMR을 이용하여 분석한 결과는 하기와 같다.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 3.43 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 8.11 (m, 4H)
상기에서 얻은 염에 아세톤 550mL을 넣고 4시간 동안 환류하였다. 이후 상온으로 냉각시킨 후 석출된 베타-2-티에닐-D-알라닌을 얻었다(L/D 비율 = 4/96).

Claims (10)

  1. 베타-2-티에닐-DL-알라닌(β-2-Thienyl-DL-alanine)과 광분할제로서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00013

    상기 화학식 1에서 X는 수소, C1~C3의 알킬기, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 시아노기 또는 니트로기이며,
    *는 부재 탄소이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌을 제조하거나,
    베타-2-티에닐-DL-알라닌과 광분할제로서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-D-알라닌을 제조하는 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure pat00014

    상기 화학식 2에서 X는 수소, C1~C3의 알킬기, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 시아노기 또는 니트로기이며,

    [화학식 3]
    Figure pat00015

    상기 화학식 3에서 X는 수소, C1~C3의 알킬기, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 시아노기 또는 니트로기이다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 베타-2-티에닐-DL-알라닌과 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 반응비는 1: 0.4 내지 1: 1.2의 당량비인 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 반응은 산 조건하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 수소인 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 산 조건은 초산 또는 염산을 이용하여 형성한 것을 특징으로 하는 광학 활성을 갖는 베타-2-티에닐-L-알라닌 또는 베타-2-티에닐-D-알라닌의 제조 방법.
  7. 베타-2-티에닐-L-알라닌과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 염.
    [화학식 2]
    Figure pat00016

    상기 화학식 2에서 X는 수소, C1~C3의 알킬기, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 시아노기 또는 니트로기이다.
  8. 베타-2-티에닐-D-알라닌과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염.
    [화학식 3]
    Figure pat00017

    상기 화학식 3에서 X는 수소, C1~C3의 알킬기, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 시아노기 또는 니트로기이다.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 X는 수소인 것을 특징으로 하는 베타-2-티에닐-L-알라닌과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 염.
  10. 청구항 8에 있어서,
    상기 X는 수소인 것을 특징으로 하는 베타-2-티에닐-D-알라닌과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 염.
KR1020150136527A 2015-09-25 2015-09-25 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법 KR20170037240A (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150136527A KR20170037240A (ko) 2015-09-25 2015-09-25 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법
CN201680056069.3A CN108137530A (zh) 2015-09-25 2016-09-09 制备具有光学活性的噻吩基丙氨酸的方法
EP16848848.4A EP3339300B1 (en) 2015-09-25 2016-09-09 Method for preparing thienyl alanine having optical activity
US15/762,370 US10562879B2 (en) 2015-09-25 2016-09-09 Method for preparing thienyl alanine having optical activity
JP2018515599A JP6595103B2 (ja) 2015-09-25 2016-09-09 光学活性を有するチエニルアラニンの製造方法
PCT/KR2016/010193 WO2017052122A1 (ko) 2015-09-25 2016-09-09 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150136527A KR20170037240A (ko) 2015-09-25 2015-09-25 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170037240A true KR20170037240A (ko) 2017-04-04

Family

ID=58386307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150136527A KR20170037240A (ko) 2015-09-25 2015-09-25 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10562879B2 (ko)
EP (1) EP3339300B1 (ko)
JP (1) JP6595103B2 (ko)
KR (1) KR20170037240A (ko)
CN (1) CN108137530A (ko)
WO (1) WO2017052122A1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688672A (en) 1992-07-31 1997-11-18 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the biotechnological preparation of L-thienylalanines in enantiomerically pure form from 2-hydroxy-3-thienylacrylic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193199B (en) * 1984-03-01 1987-08-28 Budapesti Mueszaki Egyetem Process for preparing optically active alpha-amino-beta-phenyl-propionic acids
KR100799789B1 (ko) * 2000-07-31 2008-01-31 브랜데이스 유니버시티 키랄 2- 및 3-치환된 카르복실산의 속도론적 분할
US20120041225A1 (en) * 2006-02-03 2012-02-16 Vaidya Niteen A Kit for automated resolving agent selection and method thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688672A (en) 1992-07-31 1997-11-18 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the biotechnological preparation of L-thienylalanines in enantiomerically pure form from 2-hydroxy-3-thienylacrylic acids

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemistry- A European Journal, 12, 2739 (2006)
Tetrahedron Asymmetry, 4, 1833(1993)
Tetrahedron Asymmetry, 8, 527(1997)
The Journal of Organic Chemistry, 74, 6953 (2009)

Also Published As

Publication number Publication date
CN108137530A (zh) 2018-06-08
WO2017052122A1 (ko) 2017-03-30
EP3339300B1 (en) 2020-08-12
JP6595103B2 (ja) 2019-10-23
EP3339300A4 (en) 2018-08-22
US10562879B2 (en) 2020-02-18
US20180290996A1 (en) 2018-10-11
EP3339300A1 (en) 2018-06-27
JP2018529697A (ja) 2018-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7030208B2 (ja) Ｏ，ｏ’－二置換酒石酸エナンチオマーの添加によるラセミ体ニコチンのエナンチオマー分離
EP3078665A1 (en) Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
JP5097770B2 (ja) ドルゾラミドの調製方法
JP2023552576A (ja) ２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法
JP6137185B2 (ja) （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法
CN1989097A (zh) 用于制备非对映异构体富集的化合物的方法
KR20160125115A (ko) 3-히드록시테트라하이드로퓨란의 제조방법
CN101910124B (zh) 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法
JP6228210B2 (ja) フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法
KR20170037240A (ko) 광학활성을 가진 티에닐알라닌의 제조 방법
JP2006169158A (ja) 光学活性アミノ酸類の製造方法
JP2019513805A (ja) Ｄｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルからｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法
CN112341413A (zh) 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法
CN103012264A (zh) 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法
WO2014024203A1 (en) An improved process for - the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride.
KR102055702B1 (ko) 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법
EP3404019B1 (en) Process for the preparation of high purity miglustat
US20170233334A1 (en) Method for preparing d-arginine
JP2000178253A (ja) 光学活性ピペコリン酸の製造法
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
KR20230040136A (ko) 프롤린 이소티오우로늄 염 화합물 및 이를 이용한 베타 하이드록시 카보닐 화합물의 제조방법
KR20100022272A (ko) 신규한 ｓ-(-)-암로디핀 제조방법
CN105315209A (zh) 一种石杉碱甲中间体及其制备方法
JP2005336073A (ja) ４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの製造方法。
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application