CN105315209A - 一种石杉碱甲中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种石杉碱甲中间体及其制备方法。该制备方法包括下述步骤：将化合物(+)-4-L脱盐即可得到中间体(+)-4。本发明的制备方法得到的石杉碱甲中间体产率高，且纯度好，ee值高，同时也大大降低生产成本，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种石杉碱甲中间体及其制备方法。
背景技术
石杉碱甲(HuperzineA)是我国中草药蛇足衫中提取到的天然产物，其化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并(b)吡啶-2(1H)酮，是一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够改善多重认知功能缺陷动物的学习、记忆功能，在我国已经广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。临床研究发现，石杉碱甲对多发梗死性痴呆、血管性痴呆、弱智等的学习及记忆障碍、重症肌无力、缺血缺氧性脑损伤、改善细胞凋亡等方面也有治疗作用。石杉碱甲作为治疗老年痴呆药物于1995年在中国上市，商品名为“哈伯因”，同时美国FDA也批准为“膳食补充剂”并广泛应用在保健品中。长期以来，石杉碱甲的来源仅依靠天然石杉植物的提取，但该植物生产周期需要8～10年，人工种植困难，且含量仅为万分之一，随着大量野生植物被过度采伐，石杉碱甲的价格一路上涨，目前已超过70万美元/公斤。长期以来，国内外化学科学家尝试了多种方法进行制备，但都步骤冗长、收率过低、成本过高，其中最大难点在于手性的获得。
天然(-)-石杉碱甲的合成主要有不对称合成和外消旋体拆分两种办法，其中不对称合成法包括立体选择性的Michael-aldol反应以及手性钯络合物催化的不对称双环化反应，后者具有更好的选择性。但是不管是Michael-aldol反应还是手性钯络合物催化的不对称双环化反应，都需要首先制备这些催化剂，制备、分离以及纯化这些催化剂都有相当的难度，且不能回收，目前这些方法都仅仅停留在实验室克级阶段，生产成本非常高昂，不适合工业化放大生产。
专利CN101333190公开了天然(-)-石杉碱甲的制备方法，其利用不对称合成方法首先合成了中间体化合物(+)-4，再以该中间体手性化合物(+)-4经过简单的反应步骤即可制得天然(-)-石杉碱甲，制备路线如下所示。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种石杉碱甲中间体及其制备方法。本发明的制备方法得到的石杉碱甲中间体产率高，且纯度好，ee值高，同时也大大降低生产成本，适合放大生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种石杉碱甲中间体(+)-4的制备方法，其包括下述步骤：将化合物(+)-4-L脱盐即可得到中间体(+)-4，
所述的化合物(+)-4-L为
其中，R为 或H。
其中，所述的脱盐可为本领域常规的脱盐方法，较佳地包括下述步骤：将化合物(+)-4-L与水混合，加入酸调节pH值为5.5～6.5，析出晶体，即可。
其中，所述的化合物(+)-4-L与水的质量体积比较佳地为(1:8)～(1:15)g/ml。
其中，所述的酸较佳地为盐酸。
其中，所述的析出晶体结束后较佳地还进行异丙醇重结晶，干燥。
本发明中，所述的石杉碱甲中间体(+)-4的制备方法还可以进一步包括下列步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，即可制得所述的化合物(+)-4-L；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H。
本发明中，化合物(±)-4是指外消旋体。
其中，所述的化合物(+)-4-L优选通过析出制得。
其中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的各种有机溶剂，较佳地为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为甲醇与乙酸乙酯按体积比为(3:1)～(7:1)的混合溶剂、或乙醇与乙酸乙酯按体积比为(5:1)～(8:1)的混合溶剂。
其中，所述的化合物(±)-4与手性胺LN的摩尔比较佳地为(1:0.5)～(1:1.2)，更佳地为(1:0.5)～(1:0.55)。
其中，所述的反应的温度较佳地为40～80℃，更佳地为60～80℃；所述的反应的时间以溶液澄清为止，一般为0.5～2小时。
本发明中，在化合物(+)-4-L的制备方法中，反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤：冷却至10～15℃，过滤，重结晶即可。所述的重结晶的溶剂为甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷和水中的一种或多种。
本发明还提供了化合物(+)-4-L，
所述的化合物(+)-4-L为
其中，R为 或H。
本发明还提供了化合物(-)-4的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，即可；所述的化合物(±)-4与所述的手性胺LN的摩尔比为(1:0.5)～(1:0.55)；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H。
其中，所述的反应结束后，较佳地进行过滤，将母液浓缩至原体积的五分之一至四分之一，与醚类溶剂混合，即可析出化合物(-)-4。
其中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的各种有机溶剂，较佳地为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为甲醇与乙酸乙酯按体积比为(3:1)～(7:1)的混合溶剂、或乙醇与乙酸乙酯按体积比为(5:1)～(8:1)的混合溶剂。
其中，所述的反应的温度较佳地为40～80℃，更佳地为60～80℃；所述的反应的时间以溶液澄清为止，一般为0.5～2小时。
其中，所述的醚类溶剂较佳地为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和苯甲醚中的一种或多种。
本发明还提供了化合物(-)-4的制备方法，其包括下述步骤：将化合物(-)-4-L脱盐即可得到化合物(-)-4，
所述的化合物(-)-4-L为
其中，R为 或H。
其中，所述的脱盐可为本领域常规的脱盐方法，较佳地包括下述步骤：将化合物(-)-4-L与水混合，加入酸调节pH值为5.5～6.5，析出晶体，即可。
其中，所述的化合物(-)-4-L与水的质量体积比较佳地为(1:8)～(1:15)g/ml。
其中，所述的酸较佳地为盐酸。
其中，所述的析出晶体结束后较佳地还进行异丙醇重结晶，干燥。
本发明中，所述的化合物(-)-4的制备方法还可以进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，过滤，母液中即得化合物(-)-4-L；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H。
其中，所述的有机溶剂可为本领域常规使用的各种有机溶剂，较佳地为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳地为甲醇与乙酸乙酯按体积比为(3:1)～(7:1)的混合溶剂、或乙醇与乙酸乙酯按体积比为(5:1)～(8:1)的混合溶剂。
其中，所述的化合物(±)-4与手性胺LN的摩尔比较佳地为(1:0.5)～(1:1.2)。
其中，所述的反应的温度较佳地为40～80℃，更佳地为60～80℃；所述的反应的时间以溶液澄清为止，一般为0.5～2小时。
本发明还提供了化合物(-)-4-L，
所述的化合物(-)-4-L为
其中，R为 或H。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可以得到高纯度的化合物(+)–4，回收率大于80％，ee值≥99％。然后手性化合物(+)–4可以根据文献CN101333190的记载，简便合成天然(-)-石杉碱甲，光学纯度大于99.5％，完全符合药用原料的需求。本发明还可以得到手性化合物(-)–4，用于合成非天然石杉碱甲。
附图说明
图1为实施例14制得的(+)-4-L手性铵盐的核磁图谱。
图2为实施例16制得的(+)-4-L手性铵盐的核磁图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
使用的手性胺为(S)-(3-硝基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L1N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4(14.27g)与手性胺(5.9g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分别分散于结晶溶剂中(乙醇和环己烷的混合溶剂，比例为8：1)，均加热至50℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(11.06g，85％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.54～1.64(m，2H)，1.80～1.82(m，4H)，2.05～2.07(m，7H)，2.46～2.71(m，2H)，3.01～3.24(s，3H)，3.69(m，1H)，3.80(s，3H)，5.21～5.29(m，2H)，6.30(m，1H)，7.23(m，1H)，7.49(m，1H)，7.69(m，1H)，8.01(m，2H)，8.74(m，1H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(11.06g)分散于水(110ml)中(比例为1:10)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.28g，87％)。
HPLC纯度：99.5％ee值：99.1％，[α]D 22＝49.704。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩到原体积的四分之一，向其加入21ml的乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.92g，55％)。
HPLC纯度：97.5％ee值：98％，[α]D 22＝-48.529。
实施例2
本实施例使用的手性胺为(S)-(4-氧基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L2N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4(14.27g)与手性胺(5.5g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分别分散于结晶溶剂中(甲醇和环己烷的混合溶剂，比例为6：1)，均加热至50℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(12.37g，90％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)，1.98～2.05(m，5H)，2.25～2.50(m，2H)，2.71(m，2H)，3.01(m，2H)，3.24～3.28(s，3H)，3.80～3.83(m，6H)，4.52(m，1H)，5.21～5.27(m，2H)，6.31(m，1H)，6.97～7.21(m，4H)，7.24(m，1H)，7.49～7.51(m,3H))
其中重结晶使用的溶剂为：异丙醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(12.37g)分散于水(100ml)中(比例为1:8)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.26g，82％)。
HPLC纯度：99.6％ee值：99.2％，[α]D 22＝49.815。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入18ml甲基叔丁基醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.63g，51％)。
HPLC纯度：98.7％ee值：98％，[α]D 22＝-48.423。
实施例3
本实施例使用的手性胺为(S)-N-((S)-1-苯乙基)-2-吡咯烷甲酰胺(L3N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4(14.27g)与手性胺(5.46g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇和正己烷的混合溶剂，比例为4：1)，分别加热至50℃后混合，升温至80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(10.12g，88％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.48(s，3H)，1.78(s，3H)，1.98～2.41(m，7H)，2.46～2.71(m，4H)，3.12(m，2H)，3.25(m，1H)，3.69(s，3H)，4.47(m，1H)，4.87(m，1H)，5.16～5.18(m，2H)，6.25(m，1H)，7.04(m，2H)，7.27～7.40(m，5H)，7.52(m，1H)，8.04(m，1H))
其中重结晶使用的溶剂为：正丁醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(10.12g)分散于水(122ml)中(比例为1:12)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(4.96g，79％)。
HPLC纯度：99.6％ee值：99.5％，[α]D 22＝48.604。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入25ml异丙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.35g，47％)。
HPLC纯度：97.8％ee值：98％，[α]D 22＝-49.019。
实施例4
本实施例使用的手性胺为(S)-(4-溴苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L4N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4(14.27g)与手性胺(7.4g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分别分散于结晶溶剂中(丙酮)，均加热至50℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(13.29g，87％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，1.85～2.05(m，5H)，2.25～2.50(m，2H)，2.71(m，2H)，3.01(m，2H)，3.24～3.28(s，3H)，3.80(s，3H)，4.52(m，1H)，5.19～5.27(m，2H)，6.30(m，1H)，7.18(m，2H)，7.27(m，1H)，7.48(m，1H)，7.59～7.68(m，4H))
其中重结晶使用的溶剂为：二氯甲烷。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(13.29g)分散于水(120ml)中(比例为1:9)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(4.84g，78％)。
HPLC纯度：99.4％ee值：99.1％，[α]D 22＝50.128。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入25ml苯甲醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4g，56％)。
HPLC纯度：98.2％ee值：98％，[α]D 22＝-49.653。
实施例5
本实施例使用的手性胺为(S)-(5-(叔丁基)-2-羟基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L5N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4(14.27g)与手性胺(6.56g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(异丙醇)，均加热至60℃后混合，升温至80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(12.19g，89％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.27(m，9H)，1.77(m，9H)，1.88～2.13(m，8H)，2.25～2.71(m，4H)，3.11(m，2H)，3.24(m，1H)，3.28～3.30(m，2H)，3.79(s，3H)，4.42(m，1H)，4.99～5.11(m，2H)，6.27(m，1H)，6.84～7.32(m，6H)，8.01(m，1H))
其中重结晶使用的溶剂为：水。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(12.19g)分散于水(122ml)中(比例为1:10)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.33g，84％)。
HPLC纯度：99.7％ee值：99.4％，[α]D 22＝49.652。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入22ml苯甲醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.42g，48％)。
HPLC纯度：98.6％ee值：99％，[α]D 22＝-48.765。
实施例6
本实施例使用的手性胺为(S)-N-(4-羟基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L6N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4(14.27g)与手性胺(5.15g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(四氢呋喃)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(8.74g，90％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.69(s，3H)，1.86～2.21(m，4H)，2.48～2.71(s，3H)，2.89～3.07(s，3H)，3.21(m，1H)，4.01(m，3H)，4.45(m，1H)，5.18～5.26(m，2H)，5.80(m，1H)，6.37(m，1H)，6.85～7.23(m，4H)，7.28(m，1H)，7.47～7.49(m，3H))
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(8.74g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.45g，87％)。
HPLC纯度：99.8％ee值：99.5％，[α]D 22＝50.144。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入35ml乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4.4g，62％)。
HPLC纯度：97.6％ee值：98％，[α]D 22＝-49.654。
实施例7：
本实施例使用的手性胺为(S)-1-苯乙胺(L7N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(3g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(8.63g，85％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.87～(s，3H)，1.92～2.07(m，6H)，2.46～2.71(m，2H)，2.78～3.01(m，2H)，3.29(m，1H)，3.55(s，3H)，5.03(m，1H)，5.21～5.29(m，2H)，6.31(m，1H)，7.13(m，3H)，7.28～7.49(m，6H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(8.63g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(4.92g，69％)。
HPLC纯度：97.8％ee值：98％，[α]D 22＝50.253。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入27ml甲基叔丁基醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4.35g，61％)。
HPLC纯度：97.6％ee值：98％，[α]D 22＝-49.703。
实施例8：
本实施例使用的手性胺为(S)-1-苯丙胺(L8N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(3.3g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(8.62g，82％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.11(s，3H)，1.69(s，3H)，2.13(s，3H)，2.26～2.71(m，6H)，3.03～3.09(m，2H)，3.18(m，1H)，3.69(m，1H)，4.85(m，1H)，5.23～5.29(m，2H)，6.42(m，1H)，7.03～7.48(m，9H))。
其中重结晶使用的溶剂为：正丁醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(8.62g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(4.71g，66％)。
HPLC纯度：97.5％ee值：98％，[α]D 22＝49.503。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入30ml的乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.63g，51％)。
HPLC纯度：98.2％ee值：98％，[α]D 22＝-50.627。
实施例9：
本实施例使用的手性胺为(S)-N-甲基-1-苯乙胺(L9N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(3.3g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(9.28g，89％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.81(s，3H)，1.98～2.07(m，6H)，2.46～2.71(m，2H)，2.86(s，3H)，2.91～3.04(s，3H)，3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，5.02(m，1H)，5.35～5.37(m，2H)，6.47(m，1H)，7.23～7.52(m，7H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(9.28g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(5.05g，71％)。
HPLC纯度：97.9％ee值：99％，[α]D 22＝50.652。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入25ml的异丙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.21g，45％)。
HPLC纯度：98.1％ee值：98％，[α]D 22＝-49.631。
实施例10：
本实施例使用的手性胺为(S)-N-苄基-1-苯乙胺(L10N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(5.28g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(10.3g，83％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.28(s，3H)，1.82(s，3H)，2.03～2.05(m，5H)，2.46～2.71(m，2H)，2.79～3.04(m，2H)，3.25(m，1H)，3.80～3.83(m，5H)，4.07(m，1H)，5.25～5.29(m，2H)，6.31(m，1H)，7.27～7.45(m，11H))。
其中重结晶使用的溶剂为：二氯甲烷。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(10.3g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(5.06g，71％)。
HPLC纯度：98.3％ee值：99％，[α]D 22＝49.452。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入30ml的苯甲醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.13g，44％)。
HPLC纯度：97.9％ee值：98％，[α]D 22＝-48.648。
实施例11：
本实施例使用的手性胺为(S)-1-萘乙胺(L11N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(4.28g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(8.0g，80％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)，2.07～2.17(m，6H)，2.45～2.78(m，2H)，2.77～3.03(m，2H)，3.37(m，1H)，3.80(s，3H)，5.01(m，1H)，5.19～5.21(m，2H)，6.41(m，1H)，7.03～7.05(m，4H)，7.41～7.54(m，4H)，7.93～8.18(m，3H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(8.0g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(4.57g，64％)。
HPLC纯度：99.1％ee值：99％，[α]D 22＝49.703。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入28ml的乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(3.7g，52％)。
HPLC纯度：98.7％ee值：98％，[α]D 22＝-48.620。
实施例12：
本实施例使用的手性胺为脱氢松香胺(L12N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(7.5g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(10.3g，83％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.04(m，6H)，1.20(m，6H)，1.31～1.45(m，9H)，1.53～1.75(m，11H)，2.49～2.72(m，2H)，2.79～3.01(m，2H)，3.23(m，1H)，3.38～3.39(m，2H)，3.72(s，3H)，5.23～5.27(m，2H)，6.30(m，1H)，6.71(m，1H)，6.82～6.84(m，2H)，7.11～7.13(m，3H)，7.49(m，1H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(10.3g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(4.0g，56％)。
HPLC纯度：98.5％ee值：99％，[α]D 22＝49.804。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入20ml的甲基叔丁基醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4.85g，68％)。
HPLC纯度：98.4％ee值：99％，[α]D 22＝-48.874。
实施例13：
本实施例使用的手性胺为辛可宁(L13N)，其结构如下所示：
(1)将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(7.36g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(13.3g，91％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.50～1.57(m，5H)，2.05～2.31(m，5H)，2.47～2.71(m，2H)，2.79～3.04(s，3H)，3.19～3.24(m，5H)，3.65(m，1H)，3.80(s，3H)，4.03(m，1H)，5.02～5.12(m，3H)，5.21～5.29(m，2H)，5.70(m，1H)，6.30(m，1H)，7.18(m，1H)，7.37～8.17(m，7H)，8.55(m，1H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(13.3g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(4.5g，64％)。
HPLC纯度：99.5％ee值：99％，[α]D 22＝50.152。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入25ml的异丙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4.13g，58％)。
HPLC纯度：98.7％ee值：98％，[α]D 22＝-50.148。
实施例14：
本实施例使用的手性胺为辛可尼丁(L14N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(7.36g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(12.1g，84％)(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)。其核磁图谱如图1所示。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(12.1g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(4.78g，67％)。
HPLC纯度：99.1％ee值：98％，[α]D 22＝49.708。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入28ml的乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4.28g，60％)。
HPLC纯度：98.5％ee值：98％，[α]D 22＝-48.570。
实施例15：
本实施例使用的手性胺为奎尼丁(L15N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(8.11g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(13.7g，90％)，(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.48～1.59(m，5H)，2.08～2.30(m，5H)，2.47～2.70(m，2H)，2.78～3.04(s，3H)，3.19～3.25(m，5H)，3.60(m，1H)，3.80～3.83(m，6H)，4.0(m，1H)，5.02～5.11(m，3H)，5.20～5.30(m，12H)，5.70(m，1H)，6.30(m，1H)，7.19(m，1H)，7.37～8.15(m，7H)，8.55(m，1H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(13.7g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(5.7g，80％)。
HPLC纯度：98.6％ee值：99％，[α]D 22＝49.604。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的四分之一，向其加入25ml的苯甲醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(5.13g，72％)。
HPLC纯度：98.7％ee值：98％，[α]D 22＝-49.657。
实施例16：
本实施例使用的手性胺为奎宁(L16N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(8.11g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇)，分别加热至60℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(14.0g，92％)，其核磁图谱如图2所示。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(14.0g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(5.92g，83％)。
HPLC纯度：98.7％ee值：99％，[α]D 22＝49.654。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入25ml的乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(4.92g，69％)。
HPLC纯度：99.2％ee值：99％，[α]D 22＝-48.756。
实施例17：
本实施例使用的手性胺为L-脯氨酰胺(L17N)，其结构如下所示：
(1)、将(±)–4与手性胺成盐，得到(+)–4的手性胺盐：
将(±)–4(14.27g)与手性胺(2.85g)((±)–4与手性胺的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(甲醇：正己烷＝6:1)，分别加热至50℃后混合，升温到80℃搅拌2小时，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4手性铵盐(7.38g，64％)，(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)(1HNMR(DMSO-d6)δ1.73(s，3H)，1.89～2.14(m，4H)，2.47～2.72(m，4H)，2.86～3.05(s，3H)，3.25(s，3H)，3.85(s，3H)，4.67(m，1H)，5.09～5.10(m，1H)，6.65(m，1H)，7.92(m，2H)，8.02(m，2H)，8.13(m，1H))。
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(2)、(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4手性铵盐(14.0g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，既得到(+)–4(3.64g，51％)。
HPLC纯度：99.2％ee值：99％，[α]D 22＝49.704。
(3)、(-)-4的制备：将步骤(1)中的母液浓缩至原体积的五分之一，向其加入22ml的乙醚，升温至回流，后降温至20℃，析出固体，过滤，固体重复上述结晶过程一次，得到(-)-4(6.2g，87％)。
HPLC纯度：97.7％ee值：98％，[α]D 22＝-48.529。
实施例18
使用的手性脯氨酸衍生物为(S)-(3-硝基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L1N)，其结构如下所示：
将(±)–4(14.27g)与手性脯氨酸衍生物(11.76g)((±)–4与手性脯氨酸衍生物的摩尔比为1：1)分散于结晶溶剂中(乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，比例为8：1)，加热至40℃，搅拌2小时至澄清，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4-L手性铵盐(11.06g，85％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(+)–4-L手性铵盐的脱盐：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(11.06g)分散于水(110ml)中(比例为1:10)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.28g，87％)。
HPLC纯度：99.5％ee值：99.1％，[α]D 22＝49.704。
实施例19
本实施例使用的手性脯氨酸衍生物为(S)-(4-氧基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L2N)，其结构如下所示：
将(±)–4(14.27g)与手性脯氨酸衍生物(13.21g)((±)–4与手性脯氨酸衍生物的摩尔比为1：1.2)分散于结晶溶剂中(甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，比例为6：1)，加热至50℃，搅拌0.5小时至澄清，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4-L手性铵盐(12.37g，90％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)
其中重结晶使用的溶剂为：异丙醇。
(+)–4-L手性铵盐的脱盐：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(12.37g)分散于水(100ml)中(比例为1:8)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.26g，82％)。
HPLC纯度：99.6％ee值：99.2％，[α]D 22＝49.815。
实施例20
本实施例使用的手性脯氨酸衍生物为(S)-N-((S)-1-苯乙基)-2-吡咯烷甲酰胺(L3N)，其结构如下所示：
将(±)–4(14.27g)与手性脯氨酸衍生物(8.73g)((±)–4与手性脯氨酸衍生物的摩尔比为1：0.8)分散于结晶溶剂中(甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，比例为4：1)，加热至50℃，搅拌1小时至澄清，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4-L手性铵盐(10.12g，88％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)
其中重结晶使用的溶剂为：正丁醇。
(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(10.12g)分散于水(122ml)中(比例为1:12)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(4.96g，79％)。
HPLC纯度：99.6％ee值：99.5％，[α]D 22＝48.604。
实施例21
本实施例使用的手性脯氨酸衍生物为(S)-(4-溴苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L4N)，其结构如下所示：
将(±)–4(14.27g)与手性脯氨酸衍生物(16.28g)((±)–4与手性脯氨酸衍生物的摩尔比为1：1.1)分散于结晶溶剂中(丙酮)，加热至50℃，搅拌2小时至澄清，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4-L手性铵盐(13.29g，87％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)
其中重结晶使用的溶剂为：二氯甲烷。
(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(13.29g)分散于水(120ml)中(比例为1:9)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(4.84g，78％)。
HPLC纯度：99.4％ee值：99.1％，[α]D 22＝50.128。。
实施例22
本实施例使用的手性脯氨酸衍生物为(S)-(5-(叔丁基)-2-羟基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L5N)，其结构如下所示：
将(±)–4(14.27g)与手性脯氨酸衍生物(13.12g)((±)–4与手性脯氨酸衍生物的摩尔比为1：1)分散于结晶溶剂中(异丙醇)，加热至60℃，搅拌2小时至澄清，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4-L手性铵盐(12.19g，89％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)
其中重结晶使用的溶剂为：水。
(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(12.19g)分散于水(122ml)中(比例为1:10)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.33g，84％)。
HPLC纯度：99.7％ee值：99.4％，[α]D 22＝49.652。
实施例23
本实施例使用的手性脯氨酸衍生物为(S)-N-(4-羟基苯基)-2-吡咯烷甲酰胺(L6N)，其结构如下所示：
将(±)–4(14.27g)与手性脯氨酸衍生物(5.15g)((±)–4与手性脯氨酸衍生物的摩尔比为1：0.5)分散于结晶溶剂中(四氢呋喃)，加热至40℃，搅拌1.5小时至澄清，冷却至15℃，过滤，固体重结晶，得到(+)–4-L手性铵盐(8.74g，90％)。(产率按照原料(±)–4中有一半的S构型计算)
其中重结晶使用的溶剂为：甲醇。
(+)–4-L手性铵盐的脱盐方法为：
将得到的(+)–4-L手性铵盐(8.74g)分散于水中(比例为1:15)，搅拌混合均匀后加入盐酸溶液调节pH至5.5～6.5，析出晶体，过滤抽干，固体经异丙醇重结晶，干燥，即得到(+)–4(5.45g，87％)。
HPLC纯度：99.8％ee值：99.5％，[α]D 22＝50.144。
Claims (17)
1.一种石杉碱甲中间体(+)-4的制备方法，其包括下述步骤：将化合物(+)-4-L脱盐即可得到中间体(+)-4，
所述的化合物(+)-4-L为
其中，R为 或H。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱盐包括下述步骤：将化合物(+)-4-L与水混合，加入酸调节pH值为5.5～6.5，析出晶体，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物(+)-4-L与水的质量体积比为(1:8)～(1:15)g/ml；
和/或，所述的酸为盐酸；
和/或，所述的析出晶体结束后还进行异丙醇重结晶，干燥。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的石杉碱甲中间体(+)-4的制备方法还进一步包括下列步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，即可制得所述的化合物(+)-4-L；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物(+)-4-L通过析出制得；
和/或，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，较佳地为甲醇与乙酸乙酯按体积比为(3:1)～(7:1)的混合溶剂、或乙醇与乙酸乙酯按体积比为(5:1)～(8:1)的混合溶剂；
和/或，所述的化合物(±)-4与手性脯氨酸衍生物LN的摩尔比为(1:0.5)～(1:1.2)，较佳地为(1:0.5)～(1:0.55)；
和/或，所述的反应的温度为40～80℃，较佳地为60～80℃；所述的反应的时间为0.5～2小时；
和/或，在化合物(+)-4-L的制备方法中，反应结束后还包括后处理过程，所述后处理过程包括如下步骤：冷却至10～15℃，过滤，重结晶即可；所述的重结晶的溶剂为甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷和水中的一种或多种。
6.化合物(+)-4-L，
所述的化合物(+)-4-L为
其中，R为 或H。
7.如权利要求6所述的化合物(+)-4-L的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，即可制得化合物(+)-4-L；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H；
其中，各反应条件均如权利要求4或5所述。
8.化合物(-)-4的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，即可；所述的化合物(±)-4与所述的手性胺LN的摩尔比为(1:0.5)～(1:0.55)；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的反应结束后，进行过滤，将母液浓缩至原体积的五分之一至四分之一，与醚类溶剂混合，即可析出化合物(-)-4。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，较佳地为甲醇与乙酸乙酯按体积比为(3:1)～(7:1)的混合溶剂、或乙醇与乙酸乙酯按体积比为(5:1)～(8:1)的混合溶剂；
和/或，所述的反应的温度为40～80℃，较佳地为60～80℃；所述的反应的时间为0.5～2小时；
和/或，所述的醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和苯甲醚中的一种或多种。
11.化合物(-)-4的制备方法，其包括下述步骤：将化合物(-)-4-L脱盐即可得到化合物(-)-4，
所述的化合物(-)-4-L为
其中，R为 或H。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的脱盐包括下述步骤：将化合物(-)-4-L与水混合，加入酸调节pH值为5.5～6.5，析出晶体，即可。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物(-)-4-L与水的质量体积比为(1:8)～(1:15)g/ml；
和/或，所述的酸为盐酸；
和/或，所述的析出晶体结束后还进行异丙醇重结晶，干燥。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物(-)-4的制备方法还进一步包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，过滤，母液中即得所述的化合物(-)-4-L；
所述的手性胺LN为
其中，R为 或H。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种，较佳地为甲醇与乙酸乙酯按体积比为(3:1)～(7:1)的混合溶剂、或乙醇与乙酸乙酯按体积比为(5:1)～(8:1)的混合溶剂；
和/或，所述的化合物(±)-4与手性胺LN的摩尔比为(1:0.5)～(1:1.2)；
和/或，所述的反应的温度为40～80℃，较佳地为60～80℃；所述的反应的时间为0.5～2小时。
16.化合物(-)-4-L，
所述的化合物(-)-4-L为
其中，R为 或H。
17.如权利要求16所述的化合物(-)-4-L的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物(±)-4与手性胺LN反应，过滤，母液中即得化合物(-)-4-L；
所述的手性胺LN为 其中，R为 或H；
其中，各反应条件均如权利要求14或15所述。
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| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20190108 |
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