CN102924452B - 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-酮的合成方法 - Google Patents
5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的合成方法，N-R-3-哌啶酮和仲胺反应生成烯胺；烯胺与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，生成N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯；上述反应产物与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3)；去除取代基R，制得目标化合物(A)。本发明方法简化了合成反应步骤，并有意义地提高目标物合成的收率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种制备5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮的合成方法。
背景技术
5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)是重要的药物中间体(结构式见式1)。该化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有生物活性的药物分子。化合物(A)衍生出的活性分子通过与组胺H3受体的结合可潜在地用于治疗神经中枢系统的疾病，包括阿尔茨海默氏症，帕金森综合症和精神分裂症。例如，式2为世界知识产权组织公布的WO2007/106349中公开的该类化合物之一的分子结构。因此，合成核心结构的中间体化合物(A)是取得这些活性化合物的重要步骤。
式1
式2
化合物(A)，即5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮的合成，报道见诸于世界知识产权组织公布的申请专利WO2007/106349，其路线如式3所示。这也是唯一的一篇报道化合物(A)及其衍生物合成的公开的文献，以N-苄基-3-氧-哌啶-4-羧酸苄酯为起始原料，经过五个反应步骤，取得目标产物(A)，总产率约为15％。实施该路线合成化合物(A)的主要缺陷是：(1)起始原料相对比较昂贵；(2)第二步选择性加氢去苄基难于控制；(3)第四步氧化/芳香化反应产率不甚理想。因此，重复实施该路线合成化合物(A)的实际总产率远远地低于专利报道的产率(小于5％)。
式3
本发明旨在提供一种新的5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮的合成方法。
发明内容
本发明提出一种新的方法来合成5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)，新设计的路线旨在(1)通过缩短化合物(A)的合成步骤，从而简化化合物(A)的合成路线；(2)避免文献报道中的低产率步骤，从而有意义地提高合成化合物(A)的总收率。
本发明采用的新的合成路线是以N-R-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和有机仲胺形成烯胺后，直接与乙醛酸乙酯反应，其产物在随后的与肼的反应过程中，直接形成芳香环。新的合成路线以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，避免了使用溴进行氧化/芳香化反应这一低产率步骤，使总的反应步骤由五步压缩为四步，并有意义地提高合成化合物(A)的总收率。
本发明采用如下技术方案：
一种制备5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮的合成方法，其特征在于，以N-R-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(A-1)；烯胺(A-1)与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，生成N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)；N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)或/和(反式N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3)；进一步去除取代基R，制得5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)。
化学反应方程式如下：
式4
其中，R＝-CO2Me，-CO2Et，-CO2Bu-t(Boc)，-CH2Ph(Bn)，或-CO2CH2Ph(CBZ)。
下面对该合成方法作进一步说明，所述的方法具体包括以下步骤：
1)以N-R-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料，第一步使用苯、甲苯或环己烷作为溶剂，选择性地加入催化量4-甲基苯磺酸(PSA)，在回流温度下和有机仲胺反应形成烯胺(A-1)。可供选择的有机仲胺包括乙二胺，四氢吡咯，哌啶或吗啉等。
2)随后，烯胺(A-1)在苯、甲苯或环己烷介质中，优选直接将步骤1)得到的反应产物，与乙醛酸乙酯(优选50％的甲苯溶液)反应，加热回流1到5小时，进行醛基上的亲核取代反应。产物经纯化分离后，可得到两个主要反应产物：(A-2a)和(A-2b)。化合物A-2a为N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮，具有内酯结构；化合物A-2b为反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯。
3)N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)或/和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)中加入水合肼，同时加入适量的有机酸，发生成环反应，转化为N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3)。在此步骤中，为使成环反应顺利进行，加入适量的有机酸，例如甲酸、醋酸或乙二酸是必要的。
4)最后，去除取代基R，得到目标化合物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)。
鉴于取代基R的不同，第4)步骤去除取代基R的反应的实施方法将有所不同。具体为，当R为-CO2Me或-CO2Et基团时，选择加入浓盐酸溶液反应将其去除；当R为-CO2Bu-t即Boc基团时，选择加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除；当R为-CH2Ph即Bn基团时，可选择通过与氯甲酸1-氯乙酯反应的方法或催化加氢的方法将其去除；当R为-OCO2CH2Ph即 CBZ基团时，使用催化加氢的方法将其去除。
根据本发明所公开的新合成路线，经过四个合成步骤，5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的总收率可达15％以上。经过进一步合成修饰后，化合物(A)可以转化为用于治疗包括神经中枢系统疾病的生物活性分子。
本发明的药物中间体5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的合成方法以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，可直接反应形成芳香环，简化合成反应步骤，避免了使用溴进行氧化/芳香化反应这一低产率步骤，使总的反应步骤由五步压缩为四步，并实质地提高合成反应的收率，5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的总收率可达15％以上。
下面通过具体实施例对5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的合成方法进行详细描述。需要指出的是对本发明的保护内容并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1
以N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(SM)作为起始原料，合成5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)。如上文所述，在步骤2)中，烯胺(1)与乙醛酸乙酯反应可得到两个主要反应产物(2a和2b)，虽然这两个中间体化合物具有不同结构，但在水合肼的作用下，都能够转化为N-叔丁氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(3)。
反应方程如下式：
所述方法包括以下步骤：
1)1-叔丁氧羰基-5-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢-吡啶(1)的合成
1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(SM)(20g，100mmol)，四氢吡咯(8.5g，120mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)溶于150ml无水甲苯中，体系加热至回流，反应生成的水通过油水分离器除去。反应3小时后体系冷却至室温，直接用于制备化合物(2a)和(2b)。
2)1-叔丁氧羰基-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(2a)和(E)-(1-叔丁氧羰基-5-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(2b)的合成
向上一步所得到的反应体系(1)中加入一水合对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)和乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(22.4ml，110mmol)，体系再一次加热至回流，两小时后停止反应，体系冷却至室温后浓缩过柱分离，分到产物(2a)4.2g和(2b)10.8g。(2a)呈棕黄色油状液体，二步收率为17.6％；(2b)呈黄色油状液体，二步收率为32.2％。
(2a)MS(EI)m/z(M+H)+238.1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)6.39(s，1H)，5.42-5.68(b，1H)，3.78(t，2H)，2.51(t，2H)，1.52(s，9H)。
(2b)MS(EI)m/z(M+H)+337.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)6.90-6.71(d，1H)，6.01(s，1H)，4.17(q，2H)，3.60(b，2H)，3.19(t，2H)，2.83(b，4H)，1.84(b，4H)，1.51(s，9H)，1.29(t，3H)。
3)7-叔丁氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(3)的合成
3-1)将(E)-(1-叔丁氧羰基-5-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(2b)(10.8g，32.2mmol)溶于30ml无水乙醇，然后向体系中加入80％的水合肼(3.6g，57.6mmol)，乙酸(8ml)，加热回流8小时。反应混合物浓缩后在0℃下冷却，有固体析出，过滤得产物(3)4.2g，呈白色固体，产率53％。
MS(EI)m/z(M+H)+251.8；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)12.50(br，1H)，6.76(s，1H)，4.51(s，2H)，3.63(t，2H)，2.81(t，2H)，1.49(s，9H)。
3-2)将1-叔丁氧羰基-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(2a)(4.2g，17.7mmol)溶于18ml无水乙醇，然后向体系中加入80％的水合肼(1.9g，30.4mmol)，乙酸(4.5ml)，加热回流16小时。反应混合物浓缩后在0℃下冷却，有固体析出，过滤得产物(3)1.5g，呈白色固体，产率34％。LC-MS和1H-NMR分析图谱和步骤3-1)所得到的产物相同。
4)5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)的合成
将7-叔丁氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(3)(1.1g，4.4mmol)溶 于5ml二氯甲烷中，0℃下滴加3.5ml三氟乙酸，滴完后在室温下反应1小时，然后向体系中加入4M氯化氢的二氧六环溶液，有固体析出，过滤，用二氯甲烷洗，得产物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A，盐酸盐)0.75g，呈白色固体，产率91％。
MS(EI)m/z(M+H)+152.0；1H NMR(D2O，400MHz)δ(ppm)6.93(s，1H)，4.29(s，2H)，3.48(t，2H)，3.11(t，2H)。
实施例2
按照与实施例1基本相同的方法合成5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)，不同之处在于以N-苄氧羰基-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料。
Claims (3)
1.一种5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮的合成方法，其特征在于，以N-R-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(A-1)；烯胺(A-1)与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，生成N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)；N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)或/和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3)；进一步去除取代基R，制得5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)；
其中，R＝-CO2Me、-CO2Et、-CO2Bu-t、-CH2Ph或-CO2CH2Ph；
所述的方法具体包括以下步骤：
1)以N-R-3-哌啶酮(A-SM)为起始原料，使用苯、甲苯或环已烷作为溶剂，直接或加入催化量4-甲基苯磺酸，在回流温度下和仲胺反应形成烯胺(A-1)，所述的仲胺选自乙二胺、四氢吡咯、哌啶或吗啉；
2)烯胺(A-1)在苯、甲苯或环已烷介质中，或直接将步骤1)得到的反应产物中加入乙醛酸乙酯，加热回流1～5小时，进行醛基上的亲核取代反应；反应产物经纯化分离后，得到N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)；
3)N-R-5，6-二氢-4H-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-酮(A-2a)或/和反式(N-R-5-胺-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶-4-亚基)-乙酸乙酯(A-2b)中加入水合肼，同时加入适量的有机酸，与水合肼发生成环反应，转化为N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A-3)；
4)去除取代基R，得到目标化合物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(A)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的有机酸选自甲酸、醋酸或乙二酸。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，去除取代基R的方法是：
(1)当R为-CO2Me或-CO2Et基团时，加入浓盐酸溶液反应将其去除；
(2)当R为-CO2Bu-t基团时，加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除；
(3)当R为-CH2Ph基团时，通过与氯甲酸1-氯乙酯反应的方法或催化加氢的方法将其去除；
(4)当R为-CO2CH2Ph基团时，使用催化加氢反应将其去除。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |