JP5735799B2 - ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法 - Google Patents

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Description

本発明は、全体として、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体拮抗薬と、治療を必要とする温血動物へのそのような拮抗薬の投与によって疾病を治療する方法とに関する。
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られ、ヒトの生殖において重要な役割を果たしているデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して黄体ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激する。雌雄どちらの場合にも脳下垂体から放出されるＬＨが性腺ステロイド産生の調節を司り、ＦＳＨの方はオスの精子生成とメスの卵胞発育とを調節する。
その生物学的重要性によって、ＧｎＲＨへの合成拮抗薬および作動薬が、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）、卵巣癌、前立腺肥大症、生殖補助治療および性早熟症（非特許文献１；非特許文献２）との関連において多くの注目を集めてきた。例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ）などのペプチド性ＧｎＲＨ作動薬がそのような状態を治療するために用いられてきた。そのような作動薬は、下垂体ゴナドトロピン中のＧｎＲＨ受容体と結合し、それによってゴナドトロピンの合成および放出を誘導することによって機能するようである。ＧｎＲＨ作動薬の長期投与はゴナドトロピンを減少させ、その後は受容体を下方調節する結果、一定期間後（例えば、長期投与開始後２〜３週のオーダー）にステロイドホルモン類の抑制が起こる。
これとは反対に、ＧｎＲＨ拮抗薬は、最初からゴナドトロピンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年間にわたった最も注目を集めてきた。現在まで、そのような拮抗薬の臨床使用への主な障害のいくつかは、それらの比較的低い生体利用性と、ヒスタミン放出が原因となる有害な副作用とであった。しかし、生体利用性が限定されるために依然として徐放経路（皮下注射または鼻腔内スプレーなど）によって送達されなければならないものの、低いヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性拮抗薬が報告されている。
ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬に関連する限界に鑑み、複数の非ペプチド性化合物が提案されている。化合物およびＧｎＲＨ拮抗薬としてのそれらの使用を開示している最近公開されたＰＣＴ出願は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０および特許文献１１を含む。
この分野では明らかな前進がなされたが、当技術には有効な小分子ＧｎＲＨ受容体拮抗薬への求めが残されている。そのようなＧｎＲＨ受容体拮抗薬を含む医薬品組成物、ならびに例えば性ホルモン関連状態を治療するその使用に関する方法への求めもある。本発明は、これらの求めを満たし、他の関連する利点を提供する。
国際公開第００／６９８５９号パンフレット 国際公開第０１／２９０４４号パンフレット 国際公開第０１／５５１１９号パンフレット 国際公開第０３／０１３５２８号パンフレット 国際公開第０３／０１１８７０号パンフレット 国際公開第０３／０１１８４１号パンフレット 国際公開第０３／０１１８３９号パンフレット 国際公開第０３／０１１２９３号パンフレット 国際公開第０５／００７１６４号パンフレット 国際公開第０５／００７１６５号パンフレット 国際公開第０５／００７６３３号パンフレット
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１７９３〜１８０３，２００１ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏ．１６６：９〜１４，２０００
簡潔には、本発明は、全体として、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体拮抗薬、ならびにそれらの調製のための方法および使用、および同を含む医薬品組成物を目的とする。より詳しくは、本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、以下の一般構造式（Ｉ）
を有する化合物群であり、それらの立体異性体、エステル、溶媒和物および薬学的に許容される塩を含む。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＡは下記に定義されるとおりである。
本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、広い範囲の治療適用にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳類全般（本明細書中では「被験体」とも呼ばれる）においてさまざまな性ホルモン関連状態を治療するために用いられてよい。例えば、そのような治療適用は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸症、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、避妊および不妊性（例えば体外受精などの生殖補助療法）を含む。本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療への補助手段として、および全身性エリテマトーデスの治療のためにも有用であり得る。本化合物は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬、抗プロゲストーゲン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害剤、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の変調の治療および／または予防のためのビスホスホネートおよび他の剤、アロマターゼ阻害薬、非ステロイド抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤＳ）などの鎮痛薬、他のＣＯＸ阻害剤および抗ＮＧＦ剤と組み合わされて有用であり得る。
本発明の方法は、有効な量のＧｎＲＨ受容体拮抗薬を、好ましくは医薬品組成物の形で、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。従って、さらに別の実施態様では、薬学的に許容されるキャリアおよび／または希釈剤と組み合わされた、１つ以上の本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬を含む医薬品組成物が開示される。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的に向けて、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物をさらに詳細に記載するさまざまな参照物が本明細書に示され、それぞれが参照によって本明細書にその全体が組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式（Ｉ）

式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは０〜５のＲ ４ で置換されており、
Ｒ １ａ は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ １ｂ およびＲ １ｃ は、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ １〜４ アルキル、−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｃ １〜６ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−ＮＲ ７ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ または−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ であり、
Ｒ １ｄ は、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ ３ またはシアノであり、
Ｒ ２ は、−Ｃ １〜４ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ であり、
Ｒ ２ａ は、０〜４のＲ ３ で置換されているフェニル、０〜４のＲ ３ で置換されているヘテロアリール、０〜４のＲ ３ で置換されているＣ １〜６ アルキル、０〜４のＲ ３ で置換されているアリール−Ｃ １〜４ アルキルまたは０〜４のＲ ３ で置換されているヘテロアリール−Ｃ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ３ は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ １〜４ アルキル、Ｒ ５ 、−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｃ １〜６ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−ＮＲ ７ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−ＮＲ ７ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、複素環−（Ｒ ５ ） ｐ であり、
Ｒ ４ は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ または５員ヘテロアリールであり、
Ｒ ５ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−ＣＯＯＲ ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−ＮＲ ７ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜４ アルキル、−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ １〜６ アルコキシ、−Ｏ−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−Ｏ−複素環は、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １〜４ アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、
Ｒ ６ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキルまたはＣ １〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルであり、
Ｒ ７ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、ヒドロキシ、または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＮＨ ２ および−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、
Ｒ ８ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜４ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロＣ １〜４ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｍ −ハロＣ １〜４ アルキルまたは−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ９ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜４ アルキルであり、
ｍは０〜２であり、
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である
を有する化合物、およびその立体異性体、エステル、溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩。
（項目２）
以下の構造式（Ｉａ）

式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは、０〜４のＲ ４ で置換されており、
Ｒ １ａ は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ １ｂ およびＲ １ｃ は、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ １〜４ アルキル、−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｃ １〜６ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−ＮＲ ７ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ または−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ であり、
Ｒ １ｄ は、Ｃｌ、メチル、ＣＦ ３ またはシアノであり、
Ｒ ２ は、Ｃ １〜４ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ であり、
Ｒ ３ は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロＣ １〜４ アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｃ １〜６ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−ＮＲ ７ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−ＣＯ ２ Ｒ ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ であり、
Ｒ ４ は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、アルキル、ハロＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ １〜４ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ または５員ヘテロアリールであり、
Ｒ ５ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−ＣＯＯＲ ６ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ９ Ｒ ９ 、−Ｓ（Ｏ） ｍ Ｃ １〜４ アルキル、−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ １〜６ アルコキシまたは

からなる群から選ばれた複素環であり、
Ｒ ６ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキルまたはＣ １〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜４ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ −Ｃ １〜４ アルキルまたは−Ｓ（Ｏ） ｍ −Ｃ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ９ は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜４ アルキルであり、
ｍは、０〜２であり、
ｎは、０〜４であり、
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である
を有する項目１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エステル、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されているピリジルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されている２−ピリジルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されている３−ピリジルである、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されているキノリニルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されているチエノピリミジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ａは、０〜４のＲ ４ で置換されている２−オキソ−ピリミジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ａ およびＲ １ｃ は、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ｂ は、−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ または−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ であり、ｐは、１であり、Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシまたはＣＯＯＲ ６ である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ａ は、１または２のＲ ３ で置換されているフェニルであり、Ｒ ３ の１つは、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ であり、ｐは、１であり、Ｒ ５ は、Ｈ、ヒドロキシまたはＣＯＯＲ ６ である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ は、−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ 、−Ｃ １〜６ アルキル−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ または−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル−（Ｒ ５ ） ｐ である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸、２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
前記化合物は、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−［５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、２−｛［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［メチル−（２−オキサゾール−５−イル−フェニル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミドである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
項目１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
（項目１７）
治療を必要とする被験体の性ホルモン関連状態を治療するための方法であって、有効な量の項目１６に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目１８）
治療を必要とする被験体における状態を治療するための方法であって、前記状態は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、早発思春期、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性であり、有効な量の項目１６に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目１９）
前記状態は、子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記状態は、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための項目１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目２２）
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための項目２１に記載の使用。
（項目２３）
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための項目２１に記載の使用。
（項目２４）
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための項目１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための医薬品としての使用のための項目２４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための医薬品としての使用のための項目２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための項目１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療における使用のための項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療における使用のための項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
上記に言及されたように、本発明は、全体として、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体拮抗薬として有用な化合物を目的とする。本発明の化合物は、以下の構造式（Ｉ）
およびそれらの立体異性体、エステル、溶媒和物および薬学的に許容される塩を有する。
式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルである。ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは、０〜５のＲ４で置換されている。
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐである。
Ｒ１ｄは、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３またはシアノである。
Ｒ２は、−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐである。
Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたフェニル、０〜４のＲ３で置換されたヘテロアリール、０〜４のＲ３で置換されたＣ１〜６アルキル、０〜４のＲ３で置換されたアリール−Ｃ１〜４アルキルまたは０〜４のＲ３で置換されたヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルである。
Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐである。
Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または５員ヘテロアリールである。
Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−複素環、または複素環である。前記複素環および前記−Ｏ−複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されている。
Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。
Ｒ７は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシまたは複素環である。前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＮＨ２および−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されている。
Ｒ８は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ハロＣ１〜４アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキルである。
Ｒ９は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである。
ｍは、０〜２である。
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である。
本明細書で用いられている上記の用語は、以下の意味を有する。
「アルキル」は、１から１０の炭素原子を含む直鎖または分岐、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。用語「Ｃ１〜４アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが１から４の炭素原子を含み、用語「Ｃ１〜６アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが１から６の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび類似物を含み、飽和分岐アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよび類似物を含む。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシルおよび類似物を含み、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび類似物を含む。環状アルキルは、「同素環」とも呼ばれ、デカリンおよびアダマンチルなどのジ−およびポリ同素環を含む。不飽和アルキルは、少なくとも１つの隣り合った炭素原子間の二重結合または三重結合を含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖および分岐アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルおよび類似物を含み、代表的な直鎖および分岐アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ブチニルおよび類似物を含む。
「アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部分を意味する。
「アリールアルキル」は、−ＣＨ２−フェニルおよび類似物など、アリール部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
「ヘテロアリール」は、５員から１０員の、窒素、酸素および硫黄から選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子を有し、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択として酸化されていてよく、少なくとも１つの炭素原子を含み、単環系および二環系の両方を含む芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを含む（がそれらに限定されない）。
「ヘテロアリールアルキル」は、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルおよび類似物など、ヘテロアリール部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
「複素環」（本明細書中では「複素環式環」とも呼ばれる）は、５員から７員の単環、または７員から１４員の多環、複素環式環を意味する。環は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立に選ばれた１から４のヘテロ原子を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択として酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択として四級化されていてよい。環は、上記の複素環の任意のものがベンゼン環に融合している二環式の環、ならびに三環（および四環以上）式の複素環式の環を含む。複素環は、どのヘテロ原子または炭素原子を介して取り付けられてもよい。複素環は、上記で定義されているヘテロアリールを含む。従って、上記に挙げられている芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジ（ｚｉ）ニル、ピペリジ（ｄｉ）ニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルおよび類似物も含む（がそれらに限定されない）。
「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルおよび類似物など、ハロゲンで置換された少なくとも１つの水素原子を有するアルキル基を意味する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、通常はフルオロまたはクロロを意味する。
「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味する。
「オキソ」は、炭素に二重結合している酸素（Ｃ＝Ｏを意味する）を意味する。
「チオ」は、炭素に二重結合している硫黄（Ｃ＝Ｓを意味する）を意味する。
「アルコキシ」は、酸素の橋を通して取り付けられているアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味し、メトキシおよびエトキシなどの基を含む。
「アルキルチオ」は、硫黄の橋を通して取り付けられているアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）を意味し、メチルチオおよびエチルチオなどの基を含む。
本発明の実施態様によっては、Ｒ２ａは、構造式（Ｉａ）
に示されるｎ個のＲ３基で置換されたフェニルである。
本発明の実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、構造式（ＩＩ）に示されるＲ４基で置換された２−ピリジルであってよく、Ｒ２ａはｎ個のＲ３基で置換されたフェニルであり、構造式（ＩＩＩ）に示される４および６位がＲ４で置換された３−ピリジルであり、Ｒ２ａはｎ個のＲ３基で置換されたフェニルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、構造式（ＩＶ）に示される２つのＲ４で置換されていてよいキノリン−２−イル、構造式（Ｖ）に示されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルなどのチエノピリミジニルまたは構造式（ＶＩ）に示される２−オキソ−ピリミジニルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＲ２ａはＲ３で置換され、Ｒ３は、構造式（ＶＩＩ）に示される−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐである。構造式（ＶＩＩＩ）は、構造式（Ｉ）のＲ２ａがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ３が−Ｏ−アルキル−（Ｒ５）ｐであり、アルキルが３炭素であり、ｐが２である場合を示す。２つのＲ５は同じであっても異なっていてもよい。構造式（ＩＸ）は、Ｒ１ａおよびＲ１ｃがＨであり、Ｒ１ｄがＣｌであり、Ｒ１ｂが−Ｏ−アルキル−（Ｒ５）ｐである構造式（Ｉ）の実施態様を示す。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、０〜４のＲ４で置換された２−ピリジルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、３および５の位置が２つのＲ４基で置換された２−ピリジルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、０〜４のＲ４で置換された３−ピリジルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、４および６の位置が２つのＲ４基で置換された３−ピリジルである。
さらに別の実施態様では、構造式（Ｉ）のＡは、４−シアノ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、３−シアノ−５−トリフルオロメチルキノリン−２−イルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、３−シアノ−［１，５］ナフチリジン−２−イルである。
実施態様によっては、構造式（Ｉ）のＡは、０〜４のＲ４で置換されたフェニルである。
実施態様によっては、Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルおよびシアノから選ばれる。
実施態様によっては、Ａは、２つのＲ４基で置換され、各Ｒ４は、ハロゲンシアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、ともにＨである。
実施態様によっては、Ｒ１ｄは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３またはメチルである。
実施態様によっては、Ｒ１ｄは、Ｃｌである。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐである。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、Ｈ、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５は、それぞれの存在で、Ｈである。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐである。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、−Ｃ１〜６アルキル−は−Ｃ２〜４アルキル−である。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、−Ｃ１〜６アルキル−は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５はヒドロキシまたはＣＯＯＨである。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５はＨであり、ｐは１である。
実施態様によっては、Ｒ２は、−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５は、それぞれの存在で、Ｈである。
実施態様によっては、Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたフェニル、０〜４のＲ３で置換されたヘテロアリール、０〜４のＲ３で置換されたアリール−Ｃ１〜４アルキル、または０〜４のＲ３で置換されたヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルである。
実施態様によっては、Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたフェニル、または０〜４のＲ３で置換されたヘテロアリールである。
実施態様によっては、Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐから選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐから選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたピリジルであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐから選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されたベンゾオキサゾール、ベンゾイミダールまたはベンゾチアゾールであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐから選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは複素環−（Ｒ５）ｐである。
実施態様によっては、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは複素環−（Ｒ５）ｐである。
実施態様によっては、Ｒ３は、１つの位置で−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨまたは複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されている。
実施態様によっては、Ｒ３は、１つの位置で−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５はＯＨまたは−ＣＯＯＨである。
実施態様によっては、Ｒ３は、１つの位置で−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、−Ｃ１〜６アルキル−は−Ｃ２〜３アルキル−である。
実施態様によっては、Ｒ３は、１つの位置で−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、−Ｃ１〜６アルキル−は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
実施態様によっては、Ｒ１ｂおよびＲ３の一方は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５は、ＯＨ、−ＣＯＯＲ６または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されている。
実施態様によっては、Ｒ１ｂおよびＲ３の一方は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５は、ＯＨまたは−ＣＯＯＨである。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、Ｒ５は、ＯＨまたは−ＣＯＯＨであり、Ｒ２ａは、１〜４のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、メトキシ、メチルまたはＣＯ２Ｒ６から選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは水素であり、Ｒ２ａは、１〜２のＲ３で置換されたフェニルであり、１つのＲ３はＯ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐから選ばれ、別のＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、メトキシまたはメチルから選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ１ｂは−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ２ａは１〜２のＲ３で置換されたフェニルであり、１つのＲ３はＯ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐから選ばれ、別のＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、メトキシまたはメチルから選ばれる。
実施態様によっては、Ｒ５は複素環であり、
であってよい。
本発明の代表的な化合物は、
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−６−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸、
酢酸２−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−エチルエステル、
３−（５−クロロ−２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酪酸、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−フェニル）−酪酸、
４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−５−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド、
４−［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル、
４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、
３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、
｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酢酸、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−プロピオン酸、
３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−プロピオン酸、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニルスルファニル｝−酢酸、
｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニルスルファニル｝−酢酸、
４−クロロ−５−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−５−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−｛５−クロロ−４−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛５−クロロ−４−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、
［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−プロパ−１−イニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸、
３−［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−プロパ−１−イニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
４−［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−プロパ−１−イニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−プロパ−１−イニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−エチニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−プロパ−１−イニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−エチニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４，６−ジシアノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−エチニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニルアミノ）−プロピオン酸、
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニルアミノ）−酪酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸１−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
３−（２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（３−クロロ−２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（３−クロロ−２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−シアノ−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−シアノ−フェノキシ）−プロピオン酸、
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−クロロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−クロロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−クロロ−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−クロロ−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−クロロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−クロロ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛２−シアノ−６−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−［５−クロロ−２−［（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［５−クロロ−２−［（２−シアノ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、
４−｛５−クロロ−４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛５−クロロ−４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［５−クロロ−２−［（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸、
３−（２−｛［４−クロロ−５−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（３−クロロ−２−｛［４−クロロ−５−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−５−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）プロピオン酸、
２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
３−クロロ−２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸エチルエステル、
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、
２−アミノ−３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、
（７−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−酢酸、
（７−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−酢酸、
３−（７−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−プロピオン酸、
３−（７−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−プロピオン酸、
３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、
２−アミノ−３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、および
４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−３−ヒドロキシ−酪酸
を含む。
上記の代表的な化合物の一覧も、一覧の化合物の薬学的に許容される塩を含むものとする。
本発明の化合物は、実施例においてさらに詳細に記載される方法を含めて既知の有機合成技法によって調製され得る。一般に、上記の構造式（Ｉ）の化合物は、以下の緒反応図によって作られてよく、すべての置換基は、特に断らない限り上記で定義されたとおりである。
スキーム１
３−ブロモ安息香酸（Ｉ）が対応する酸塩化物に変換され、次にＨＮ（Ｒ２）Ｒ２ａ（ＩＩ）とカップリングしてアミド（ＩＩＩ）を形成する。あるいは、（ＩＩＩ）は、ＨＢＴＵなどの活性化試薬存在下で（Ｉ）と（ＩＩ）とのカップリング反応によって調製され得る。（ＩＩ）のＲ２が水素の場合、水素化ナトリウムなどの強い塩基およびＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）による追加のＮ−アルキル化ステップがＤＭＦ中で実行されてよい。次に、パラジウム（０）触媒反応によって（ＩＩＩ）がボロン酸エステル（ＩＶ）に変換された。（ＩＶ）と適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（Ａ−Ｘ）との鈴木反応は、所望の生成物（Ｖ）を作り出す。スキーム１に、適当なアリールまたはヘテロアリール基の例がＡとして記載されている。
スキーム２
さらに、スキーム１に記載されている化学の変形から本発明の化合物が調製される。スキーム２によれば、Ｒ３の１つがメトキシであるアミド（ＩＩＩ）がスキーム１に従って調製され得る。メトキシフェニル基の脱アルキルは、フェノールを（ＶＩ）を生成させる。例えばブロモ−アルキルエステル（Ｂｒ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６）を含む置換ブロモアルカン（Ｂｒ−アルキル−Ｒ５）によるアルキル化で置換エーテル（ＶＩＩ）が得られる。この中間体が、パラジウム（０）触媒反応によって今度はボロン酸エステル（ＶＩＩＩ）に変換される。続く（ＶＩＩＩ）と適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの鈴木反応は（ＩＸ）を作り出す。あるいは、鈴木条件下で適切なアリールまたはヘタリールボロン酸が（ＶＩＩ）とカップリングして（ＩＸ）を生じてよい。
スキーム３
置換基Ｒ５がカルボン酸エステル（Ｘ）によって表される場合、スキーム３に示されているように、遊離カルボン酸（ＸＩ）を作り出すために酸または塩基条件を用いるエステルの脱保護が用いられる。必要に応じて、逆に、酸（ＸＩ）のエステル化によって一般式（Ｘ）の化合物が調製されてよい。
スキーム４
あるいは、フェノール（ＶＩ）から一般式（ＩＸ）の化合物が調製されてもよい。スキーム４に示されているように、最初に、パラジウム（０）反応が行われてホウ素エステル（ＸＩＩ）を作り出す。この中間体が今度はさまざまなアリールブロミドとの鈴木条件に付されてフェノール（ＸＩＩＩ）が得られる。続いて、フェノール性基のアルキル化が一般構造式（ＩＸ）の化合物を提供する。
スキーム５
スキーム５に、式（ＩＸ）の化合物の代替合成が記載されている。この場合、３−ブロモプロパノールによってフェノール（ＸＩＩＩ）がアルキル化され、（ＸＩＶ）が得られる。アルコールの酸化によってカルボン酸（ＸＶ）が得られる。
スキーム６
あるいは、スキーム６に記載されているように、酸（Ｉ）からインサイチュで発生した酸塩化物とＮ−置換ヒドロキシアニリンとの反応によって（ＶＩ）が得られてよい。ブロモ−アルキルエステル（Ｂｒ−アルキル−ＣＯＯＲ６）などの対応する置換臭化アルキルによって中間体（ＶＩ）がアルキル化されてエーテル（ＶＩＩ）が得られ、これが既にスキーム２に記載されている式（ＩＸ）の化合物までさらに変換されてよい。スキーム６において、アミド（ＶＩ）は、記載されているように調製されても、適当に置換された２−アミノクレゾール（Ｒ２＝Ｈ）から合成されてもどちらでもよい。反応の順序の後の方の段階でアミド窒素のアルキル化が実行されてよい。Ｒ２基が水素の場合、通常、反応の順序の追加の段階を完了する前に中間体（ＶＩＩ）のところで、水素化ナトリウムなどの強塩基およびＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ，Ｉ）を用いてＤＭＦ中で追加のＮ−アルキル化段階が実行される。
スキーム７
中間体フェノール（ＶＩ）が３−ブロモプロパノールでアルキル化される。中間体ブロミド（ＸＶＩ）は、対応するボロン酸エステル（ＸＶＩＩ）に変換される。適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの鈴木反応がアルコール（ＸＶＩＩａ）を与える。この誘導体が続いて酸化されて酸（ＸＶＩＩＩ）が得られてよい。任意選択として、酸は、直接そのアルキルエステル（ＸＩＸ）に酸から変換されてよい。
スキーム８
スキーム３のさらに別の工夫では、エステル（例えば、Ｒ６がメチルまたはエチルの場合）がアミノ分解に付されてアミドＸＸが得られてよい。
スキーム９
α−テトラロン（ＸＸＩ）が対応するラクタム（ＸＸＩＩ）に変換され、次に開環されてアニリンメチルエステル（ＸＸＩＩＩ）を形成する。このアニリンが、酸から形成されたベンゾイルクロリド（Ｉ、スキーム１も参照）とカップリングしてアミド（ＸＸＩＶ、Ｒ２＝Ｈ）を生成する。続くＮ−アルキル化ステップが水素化ナトリウムなどの強塩基およびＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ，Ｉ）を用いてＤＭＦ中で実行され、完全置換体（ＸＸＩＶ、Ｒ２＝アルキル、Ｒ６＝メチル）を与える。臭化物（ＸＸＩＶ）は、次にパラジウム（０）触媒反応によってボロン酸エステル（ＸＸＶ）に変換される。適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの鈴木反応がエステル（ＸＸＶＩ）を生じさせる。必要に応じてエステルが酸（ＸＸＶＩＩ）に変換されてよい。導入された「Ａ」基がメチルエステルを除去するために必要な脱保護条件に敏感な場合には、必要とされるときエステル置換Ｒ６が変えられてよい。この場合、エステル（ＸＸＩＶ）が最初に塩基性加水分解の条件下で脱保護された後、適当なアルコール（Ｒ６＝ｔｅｒｔ−ブチルを例とする）で再エステル化される。スキーム９の最終段階は、どちらの中間体の場合でも一定のままである。
スキーム１０
スキーム１の変化形によっては、アミド窒素のアルキル化がこの位置における置換の多様化を促進するために後回しにされてよい。従って、スキーム１０に記載されているように、アミド（ＩＩＩ）が最初にホウ素エステル（ＸＸＶＩＩＩ）に、次に鈴木プロトコルによって中間体（ＸＩＶ）に変換されてよい。強塩基の存在下で適当な求電子試薬との反応によってアミド窒素のアルキル化が実現され、完全置換生成物（Ｖ）が得られる。
スキーム１１
スキーム１の変更形によっては、パラジウムカップリング反応が反応の順序の前の方で実行されてよい。従って、安息香酸（Ｉ）が最初にそのカルボン酸エステルに変換され、次にホウ素エステル（ＸＸＸ）に変換される。この中間体が鈴木カップリング条件に付され、エステル加水分解後、結果として化合物（ＸＸＸＩ）となる。あるいは、鈴木カップリング反応によって一段でＸＸＸＩを作り出すために市販の（ＸＸＸ．ａ）が用いられてよい。酸（ＸＸＸＩ）はインサイチュで酸塩化物として活性化され、一般構造式（ＩＩ）のアニリンとカップリングしてアミド（Ｖ）を得る。Ｒ２が水素のとき、続くＮ−アルキル化ステップが水素化ナトリウムなどの強塩基およびＲ２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）を用いてＤＭＦ中で実行され、（Ｖ）が得られる。
スキーム１２
適切に置換されたアニリンの合成（ＩＩ）は、アルデヒド、ケトンまたは置換ケタールなどのカルボニル等価物による第１アニリン（ＸＸＸＩＩ）の還元アミノ化によって直接、または直接アシル化を含む２段経路によって実現されてよい。この場合、中間体（ＸＸＸＩＩＩ、ＲはＨ、アルキルまたは置換アルキルである）が例えば水素化アルミニウムリチウムによって還元されて所望の生成物を生成する。
スキーム１３
４−置換−２−フルオロ３−ニトロ−安息香酸（ＸＬＩ）が対応するアシルクロリドに変換され、置換アニリン（ＩＩ）とカップリングしてアミド（ＸＬＩＩ）を形成する。あるいは、ＨＢＴＵなどの活性化試薬の存在下、（ＸＬＩ）と（ＩＩ）とのカップリング反応によって（ＸＬＩＩ）が調製されてよい。（ＩＩ）のＲ２基が水素のとき、ハロゲン化アルキル［Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）］を用いる追加のＮ−アルキル化がＤＭＦ中などの条件下、水素化ナトリウムなどの強塩基によって実行される。次に、（ＸＬＩＩ）が最初のニトロ官能基の還元とそれに続く臭化銅（ＩＩ）存在下のアニリンのジアゾ化とによってブロミド（ＸＬＩＩＩ）に変換される。適切に置換されたアルコールを用いてアルキル側鎖を直接挿入することによって（ＸＬＩＩＩ）のフルオロ基を置換することを含むいくつかの方法で（ＸＬＶ）が調製されてよい。あるいは、置換は、メトキシ誘導体を発生させるナトリウムメトキシドを用いて実行される。一般に、ＢＢｒ３によるこのメトキシ化合物の脱メチル化が実現されてフェノールの調製を促進し、フェノールは続いて置換アルキルブロミド（Ｂｒ−アルキル−Ｒ５を例とする）によってアルキル化されて中間体（ＸＬＶ）が得られてよい。パラジウム（０）触媒反応においてブロミド（ＸＬＶ）が用いられてホウ素エステル（ＸＬＶＩ）を得てよい。鈴木条件下でこのエステルは適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールと反応して（ＸＬＶＩＩ）を生じ得るであろう。酸性または塩基性条件下のエステルの脱保護によって一般構造式（ＸＬＶＩＩ、Ｒ５はＣＯＯＲ６である）の化合物が（ＸＬＶＩＩＩ）に変換されてよい。あるいは、対応するアルコール（ＸＬＶＩＩ、Ｒ５はヒドロキシである）の酸化も構造式（ＸＬＶＩＩＩ）を生じてよい。どの場合にも、酸は、必要に応じて、既に記載されたように適当なエステルに再変換され得るであろう。
スキーム１４
Ａが置換ピリジンのとき、いくつかの追加合成変換が可能であり、ここではいくつかが示される。例えば、置換ピリジン（ＸＬＩＸ）は酸化されてＮ−オキシド（Ｌ）を生成物として生じる。さらに、ピリジン環が活性化された位置（ピリジン窒素に対してオルトまたはパラ）に塩素などの１つ以上のハロゲンを含むとき、（ＬＩ）中のハロゲンが適当な求核基によって置換されて生成物（ＬＩＩ）を生じよい。そのような求核基は、メルカプタン、またはピラゾールもしくはイミダゾールなどの求核複素環によって代表される。ピリジン中の他の置換パターンも、ヘテロアリール環またはアリール環に取り付けられた官能基の修飾のための既知の一般手順によって修飾されてよい。これは、記載されているニトリル（ＬＩＩＩ）の加水分解に例が示されている。この場合、この一般構造式の化合物の水性塩基による処理が一般構造式（ＬＩＶ）のアミドへのアクセスを提供した。
スキーム１５
塩基性条件下で中間体フェノール（ＶＩ）がアルキル化されてアルキルニトリル（ＬＶ）を生成する。この中間体が活性化アジドとカップリングしてテトラゾール（ＬＶＩ）の合成を可能にする。この段階でテトラゾール部分は適当なハロゲン化置換アルキル（トリメチルシリルエトキシメチルクロリドなど）との反応によって保護され、結果としておそらく異性体の混合物となる。得られたアルキルテトラゾール（ＬＶＩＩ）は、次に、既に記載されたようにホウ素エステル（ＬＶＩＩＩ）に変換された後、適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールと反応し、保護された中間体（ＬＩＸ）を生じる。続くこの化学種の脱保護がテトラゾール（ＬＸ）を提供した。
スキーム１６
酢酸中でアミノ安息香酸（ＬＸＩ）が尿素と高温で縮合させられる。得られたウレア（ＬＸＩＩ）が適当に置換された１，３−ジケトンとの強酸存在下の第２の縮合に付され、アリールエステル（ＬＸＩＩＩ）が得られる。酸加水分解によってエステル官能基の除去が実現され、酸（ＬＸＩＶ）が得られ、これが続いて適当に置換されたアニリン（ＩＩ）とカップリングしてアミド（ＬＸＶ）を生じる。
スキーム１７
スキーム１３からの変化形として、ブロミドＸＬＩＩＩが最初にボロン酸エステル（ＬＸＶＩ）に変換され、次に鈴木カップリングしてＬＸＶＩＩを作り出す。次に、ＬＸＶＩＩ上のフルオリドがアルコール（Ｒ５−アルキル−ＯＨ）で置換されて最終化合物ＬＸＶＩＩＩを与える。置換反応の間、Ｒ５基は保護されていてよく、従って最終的なＬＸＶＩＩＩの構造式が生成する前に脱保護が必要であってよい。
スキーム１８
あるいは、市販のＬＸＩＸがフェノール基および酸基に選択的にアルキル化されてＬＸＸを形成してよい。保護基（ｐｒｏｔ）の除去後、アミドが形成させられてＬＸＸＩを生成し得る。このプロセスの間、Ｒ５上の官能基は保護されていてよく、従って脱保護が必要であってよい。
スキーム１９
スキーム１１上の変化形として、アミノフェノールＬＸＸＩＩＩがアクリロニトリルと反応してＬＸＸＩＶを形成し、これがテトラゾール中間体ＬＸＸＶに変換され得る。続いてＸＸＸＩが対応するアシルクロリドに変換することによって活性化されてよく、これが次に水溶液中のＬＸＸＶと反応して所望の生成物ＬＸＸＶＩを作り出す。
スキーム２０
Ｐ２Ｏ５存在下、５−ブロモ−４−Ｒ１ｄ−２−ヒドロキシ−安息香酸が置換アニリン（ＩＩ）とカップリングしてアミド（ＬＸＸＶＩＩ）を形成する。あるいは、ＨＢＴＵなどの活性化試薬の存在下、（ＩＩ）とのカップリング反応によって（ＬＸＸＶＩＩ）が調製されてよい。パラジウム（０）触媒反応においてアミド（ＬＸＸＶＩＩ）が用いられてホウ素エステル（ＬＸＸＶＩＩＩ）が得られてよい。このボロン酸エステルは、適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールと鈴木条件下で反応して（ＬＸＸＩＸ）を生じることができるであろう。ＬＸＸＩＸは、ハロゲン化アルキルまたはメシレートとのアルキル化によって、あるいはアルキルアルコールとの光延反応によって（ＬＸＸＸ）に変換されてよい。
一般に、本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基として利用されてよい。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形で用いられてよい。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当分野における公知の方法によって調製されてよく、非毒性塩を形成する有機および無機酸から形成されてよい。適当な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を含む。塩基付加塩は、カルボン酸塩アニオンによって形成される塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムおよび類似物）から選ばれるものなどの有機および無機カチオンによって形成される塩を含む。従って、構造式（Ｉ）の「薬学的に許容される塩」という用語は、ありとあらゆる許容される塩の形を包含するものとする。
さらに、プロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与されたとき、構造式（Ｉ）の化合物をインビボで放出する任意の共有結合によって結合したキャリアである。一般に、プロドラッグは、決まった取り扱いによってまたはインビボで修飾部分が切断されて元の化合物を与えるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたは酸基が任意の基に結合している本発明の化合物を含む。患者に投与されると開裂してヒドロキシ、アミンまたは酸基を形成する。従って、プロドラッグの代表的な例は、構造式（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む（がそれらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルおよび類似物などのエステルが使用されてよい。
立体異性体という点では、構造式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有してよく、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。すべてのそのような異性体の形は、それらの混合物を含めて本発明に含まれる。
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質の範囲のあらゆる固体状態として存在してよい。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形のあるものが、本発明に含まれる多形体として存在してよい。さらに、構造式（Ｉ）の化合物のあるものが水または他の有機溶媒と溶媒和物も形成してよい。本明細書中では溶媒和物という用語は、本発明の化合物と１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体を記述するために用いられる。そのような溶媒和物も同様に本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが異なる原子量を有する原子によって置換された、すべての薬学的に許容される同位元素標識化された構造式（Ｉ）の化合物も含む。例は、水素の場合の２Ｈおよび３Ｈ、炭素の場合の１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の場合の３６Ｃｌ、フッ素の場合の１８Ｆ、ヨウ素の場合の１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の場合の１３Ｎおよび１５Ｎ、ならびに硫黄の場合の３５Ｓを含む。
本発明の化合物は、定義されている構造式（Ｉ）の化合物を含み、そのすべての多形、プロドラッグ、異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）、塩、溶媒和物および同位体を含む。
ＧｎＲＨ受容体拮抗薬としての化合物の有効性は、さまざまなアッセイ技法によって測定されてよい。当分野において公知のアッセイ技法は、下記に記載されているＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２〜５７２，１９７２）、ならびにラット下垂体膜への（Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４〜５１，１９８３）またはクローン化された受容体を発現している細胞由来の膜への放射性リガンド結合の測定を含む。他のアッセイ技法は、ＧｎＲＨによって刺激されるカルシウム流束の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、ＥＲＫ１／２の活性化、肥満細胞ヒスタミン放出および去勢動物におけるゴナドトロピンの循環濃度に対するＧｎＲＨ受容体拮抗薬の効果の測定を含む（がそれらに限定されない）。以下は、これらの技法、放射性元素標識化リガンドの合成、ラジオイムノアッセイにおける放射性元素標識化リガンドの使用、およびＧｎＲＨ受容体拮抗薬としての化合物の有効性の測定の説明である。
ＧｎＲＨ受容体のクローン化および発現
ヒト、アカゲザル、ウサギ、イヌおよびラットＧｎＲＨ受容体のｃＤＮＡがｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化される。すべての受容体の全長配列がＤＮＡ塩基配列決定法によって確認される。ＨＥＫ２９３、ＣＨＯ、ＣＯＳ−７またはラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞にヒト、ラットまたはサルＧｎＲＨ受容体が安定に移入され、高発現単細胞クローン（Ｂｍａｘ≧０．４ｐＭｏｌ／ｍｇ膜タンパク質）が単離され、以下の補助成分すなわち１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０％熱不活性化ウシ胎児血清および２００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇ−４１８−サルフェート）とともにＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）中に維持される。ＲＢＬ細胞培地中に非必須アミノ酸（０．１ｍＭ）（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｓａｎｔａ Ａｎａ，ＣＡ）が含まれる。
一般に、安定に移入されたＲＢＬ細胞由来の膜を用いて初期ペプチド放射性リガンド結合アッセイが実行される。ＲＢＬ安定クローンの方が高水準のＧｎＲＨ受容体を確実に発現することが見いだされ、従って続く結合測定ならびにＣａ＋＋流束およびイノシトールリン酸蓄積アッセイのために用いられる。複数の受容器を迅速に分析するための便宜上、複数の種由来のＧｎＲＨ受容体を含む膜（ならびに他の測定のための変異体受容体のもの）の調製のために一過性移入ＣＯＳ−７細胞が用いられる。ＥＲＫ１／２刺激アッセイのために、このアッセイにおける優れたシグナル／ノイズ特性ゆえに、安定に移入されたＣＨＯ細胞が用いられる。
膜調製
ヒトＧｎＲＨ受容体を安定に移入されたＨＥＫ２９３細胞が密生を実現した後２日間成長させられ、次に、組織培養フラスコを固い表面にぶつけることによって収穫される。１０００Ｇで５分間の遠心によって細胞が集められる。５％スクロース中に細胞ペレットが再懸濁され、２回の１５秒間ホモジナイゼーションステップにｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズされる。次に、細胞ホモジネートが３０００Ｇで５分間遠心分離されて核を除去し、続いて上清が４４，０００Ｇで３０分間遠心分離されて膜画分を集める。膜ペレットは、ＧｎＲＨ結合緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁され、採取試料は直ちに液体窒素中で瞬間冷凍され、−８０℃で貯蔵される。Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて膜懸濁液のタンパク質含有率が測定される。
ヒトＧｎＲＨ受容体を安定に移入されたＲＢＬ細胞が８０％飽和密度に成長した後、収穫される。細胞は、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない）中３７℃で１０分間インキュベートされ、フラスコを穏やかにたたいてプレートから取り除かれる。１０００Ｇで５分間の遠心分離によって細胞が集められ、ペレット化される。緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ補助添加ＤＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）中に細胞ペレットが再懸濁され、加圧セルを用い、４℃で９００ｐｓｉの圧力のＮ２を３０分間加えて細胞溶解が実行される。壊れなかった細胞および大き目の破片は４℃における１２００ｇで１０分間の遠心分離によって除去された。次に、細胞膜上清が４５，０００Ｇで遠心分離され、得られた膜ペレットがアッセイ緩衝液中に再懸濁され、組織ホモジナイザーを用いて氷上でホモジナイズされる。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔキットを用いてタンパク質濃度が測定される。膜が等分され、使用準備ができるまで−８０℃で貯蔵される。
さまざまな種（ヒト、サル、イヌ、ウサギ、ラット）由来のＧｎＲＨ受容体または変異体ＧｎＲＨ受容体を一過性移入されたＣＯＳ−７細胞がバルク電気穿孔法によって調製される。ＣＯＳ−７細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ）から入手され、１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏの改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中に保持される。ＣＯＳ−７細胞は５００ｃｍ２組織培養プレートに接種され、成長して密集してから細胞移入された。以下の設定値すなわち静電容量１０００μＦ、抵抗４８□および印加電圧３００Ｖ／ｃｍを用いて、ＢＴＸ ＥｌｅｃｔｒｏＣｅｌｌ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｏｒ ＥＣＭ６００（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）中の電気穿孔法によって、５×１０７個の細胞に５０μｇの適切なＧｎＲＨ受容体ＤＮＡ構築物が移入される。移入細胞は、膜調製前に３６〜４８時間培養される。一過性移入ＣＯＳ−７細胞が収穫され、洗浄され、膜緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、６ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中に再懸濁される。細胞が遠心分離され、細胞ペレットが小さな体積の膜緩衝液中に再懸濁される。窒素チャンバ中９００ｐｓｉにおける４℃で３０分間のインキュベーション後の圧力の解放によって細胞が溶解される。ホモジネートは４℃において１０００Ｇで１０分間遠心分離され、核および細胞破片を除去する。４℃における４４，０００Ｇで４５分間の遠心分離によって上清から膜が集められる。膜緩衝液中に１ｍｇ／ｍＬの濃度で膜が再懸濁され、液体窒素中で急速冷凍され、用いられるまで−８０℃で貯蔵される。
放射性リガンド結合アッセイ
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡを含むｐＨ＝７．５の緩衝液中でペプチド放射性リガンドを用いる放射性リガンド結合置換アッセイが実行される。５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％サポニンおよび０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むｐＨ＝７．５の緩衝液中で［３Ｈ］−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチルウラシル（ここで３−メトキシ基が三重水素化されている）を使用する放射性リガンド結合実験が行われる。０．３ｐＭから１０μＭの範囲の濃度の放射性リガンド（［１２５Ｉ−Ｔｙｒ５、ＤＬｅｕ６、ＮＭｅＬｅｕ７、Ｐｒｏ９−ＮＥｔ］ＧｎＲＨ（０．１ｎＭ）、［Ｈｉｓ５、１２５Ｉ−ＤＴｙｒ６］ＧｎＲＨ（０．２ｎＭ）（３１）または［３Ｈ］−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチルウラシル（１ｎＭ））、非標識化競合化合物および膜を室温で２時間インキュベートすることによって、放射性リガンド置換アッセイが実行される。ヒト、サルおよびウサギＧｎＲＨ受容体の場合、膜調製物由来の１０から２０μｇタンパク質／ウェルが用いられる。ラットおよびイヌのＧｎＲＨ受容体の場合、５μｇ／ウェルおよび６０μｇ／ウェルの膜がそれぞれ用いられる。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６−ウェルＧＦ／Ｃろ過プレート（（［１２５Ｉ−Ｔｙｒ５、ＤＬｅｕ６、ＮＭｅＬｅｕ７、Ｐｒｏ９−ＮＥｔ］ＧｎＲＨアッセイの場合）、または続いてＧＦ／Ｃ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ上にろ過される９６ウェル低結合プレートのどちらかで結合アッセイが実行される。フィルターは、使用前に０．５％ＰＥＩで３０分間予備処理される。急速吸引ろ過によって反応が止められ、フィルターは、２５０μＬの氷温ＰＢＳ ｐＨ＝７．４で２回洗浄される（［Ｈｉｓ５、１２５Ｉ−ＤＴｙｒ６］ＧｎＲＨおよび［３Ｈ］−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェネチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチルウラシル放射性リガンドの場合、洗浄媒質中に０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０が含まれる）。フィルターは乾燥され、Ｃｏｂｒａ ＩＩガンマカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターの放射能が測定される。ＧＦ／Ｃ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート上にろ過されたアッセイ試料の場合、各フィルターに５０μＬシンチレーション流体が加えられ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴを用いて放射能が測定される。ヨウ素化放射性リガンドの場合はガンマカウンター上で全放射性リガンドが測定され、トリチウム化放射性リガンドの場合はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００ＴＲ液体シンチレーションカウンターを用いて全放射性リガンドが測定される。結合した全放射性リガンドは、Ｋｉの測定に明白に影響を及ぼさない減少のレベルである添加全放射性リガンドの１０％を超えない。いずれの置換アッセイにおいても非特異的結合は加えられた全放射性リガンドの２％を超えない。放射性リガンド結合の抑制率が１部位および２部位競合結合式と重ね合わせされ、Ｆ−検定を用いて最善の重ね合わせが決定される。すべての置換結合実験について、単独部位結合モデルが最もよく重なった（ｐ＜０．０５）。Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）の方法を用いてＩＣ５０値からＫｉ値が計算され、ｐＫｉ（Ｋｉ値の負のｌｏｇ）値に変換されてよい。
ここで、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝放射性リガンドの受容体への親和力。本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、１０μＭ以下のＫｉを有する。本発明の他の実施態様では、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、１μＭ未満のＫｉを有し、多くの事例では０．１μＭ（すなわち１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。
示されたペプチド競合ヒト受容体結合アッセイの１つ以上において試験された、下記の実施例２から５２に示される本発明の化合物（化学中間体を含まない）は、１μＭ以下のＫｉ値を有する。さらに、示されたペプチド競合ヒト受容体結合アッセイの１つ以上において試験された、下記の実施例２から５２に示される本発明の以下の化合物（化学的中間体を含まない）は１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。中でも下線を引いた化合物は１０ｎｍ以下のＫｉ値を有する。
２−１、２−２、２−３、２−６、２−８、２−９、２−１０、２−１１、２−１２、２−１３、２−１４、２−１５、２−１６、２−１８、２−１９、２−２１、２−２２、２−２４、２−２５、２−２６、２−２７、２−２９、２−３１、２−３３、２−３４、２−３５、２−３６、２−３７、２−３９、２−４２、２−４５、２−４６、２−４８、２−４９、２−５０、２−５３、２−５４、２−５５、２−５７、２−５８、２−５９、２−６０、２−６１、２−６２、２−６３、２−６４、２−６５、２−６６、２−６７、２−６８、２−６９、２−７０、２−７１、２−７２、２−７５、２−７６、２−７７、２−７９、２−８０、２−８１、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−８、３−９、３−１０、３−１１、３−１２、３−１８、３−１９、３−２２、４−１、４−２、４−３、４−４、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０、４−１１、４−１２、５−１、５−２、５−３、５−４、５−５、５−６、６−１、７−１、８−７、９−５、１０−１、１０−２、１１−１、１１−２、１１−３、１１−４、１１−５、１１−６、１１−７、１１−８、１３−３、１４−１、１４−２、１４−３、１４−４、１５−１、１６−１、１６−２、１７−２、１８−１、１９−１、１９−２、１９−３、１９−５、１９−６、１９−７、１９−８、１９−９、１９−１０、２０−１、２０−２、２０−３、２１−１、２１−２、２１−３、２１−４、２１−５、２１−６、２１−７、２１−８、２２−１、２２−２、２２−３、２２−４、２２−６、２２−７、２２−８、２２−９、２２−１０、２３−１、２４−２、２６−１、２７−１、２８−１、３０−２、３０−５、３０−７、３０−８、３０−９、３０−１０、３０−１１、３０−１２、３０−１３、３０−１４、３０−１５、３０−１６、３０−１７、３１−１、３３−１、３３−２、３３−３、３４−１、３４−２、３４−３、３４−４、３４−５、３４−６、３４−７、３４−８、３４−９、３４−１０、３４−１１、３４−１２、３４−１３、３４−１５、３４−１６、３４−１７、３４−１８、３４−１９、３４−２０、３４−２３、３４−２４、３４−２５、３４−２６、３５−１、３６−１、３６−２、３７−１、３７−２、３７−３、３７−４、３８−１、３９−１、３９−２、３９−３、３９−４、３９−５、３９−６、３９−７、３９−８、３９−９、３９−１０、３９−１１、３９−１２、３９−１３、３９−１４、３９−１５、３９−１６、３９−１７、３９−１８、３９−２０、３９−２１、３９−２３、４０−１、４１−１、４２−１、４２−２、４２−３、４２−４、４２−５、４２−６、４２−７、４２−８、４２−９、４２−１０、４２−１１、４２−１２、４２−１３、４２−１４、４２−１５、４２−１６、４２−１７、４２−１８、４３−１、４４−１、４５−１、４６−１、４６−２、４６−３、４６−４、４７−１、４７−２、４７−３、４７−４、４７−５、４８−１、４８−２、４９−１、４９−２、４９−３、４９−４、５０−１、５０−２、５０−３、５１−１、５２−１、５３−１、５３−２。
我々のシンチレーション近接アッセイにおいてはコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）を結合したポリスチレン（ＰＳ）画像形成用ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）が用いられ、Ｖｉｅｗｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）によって用いられているＣＣＤ画像形成システムによる全プレート光画像化が可能である。整合性のあるＫｄを保証するために、各時点において測定される飽和分析によって、受容体と放射性標識との一体性が監視される。一般に、ＧｎＲＨ ＳＰＡアッセイは１６時間のインキュベーションまで信頼性のある結合データを生み出した。各膜調製物について最適な膜／ＳＰＡビーズ比が求められ、通常、ウェルあたり４０μｇ膜／０．５ｍｇビーズである。通常、装置は、６１３ｎｍフィルターを用いてルミネセンスを３００秒間測定して赤色シフトした画像形成用ビーズの発光を捕集するように設定され、６０分間隔で１１時間記録するようにプログラムされる。
通常、反応物は、低結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）に順番に加えられたアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ、画分Ｖ］、ｐＨ７．５）中のさまざまな濃度の５０μＬの非標識化化合物、５０μＬの放射性元素標識化［１２５Ｉ］−Ｈｉｓ５、Ｄ−Ｔｙｒ６ ＧｎＲＨリガンド（約３００ｐＭ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および１００μＬ膜／ＳＰＡビーズからなる。既に記載されたように細胞膜画分が調製され、アッセイ緩衝液中に再懸濁された。
化合物および放射性標識の添加前の２時間、ＳＰＡビーズおよび膜（ヒトＧｎＲＨ−Ｒを安定に発現するラット好塩基球性白血病［ＲＢＬ］細胞）が予備インキュベートされる。全反応物は短時間振盪され、Ｖｉｅｗｌｕｘ装置中、室温で沈降される。指定の時間間隔で結合された放射性リガンドの量が測定される。
すべての置換結合実験について部分Ｆ検定（ｐ＞０．０５）によって求められる単独部位結合モデルが適用される。試験されたすべての化合物の両方の時点についての用量−応答曲線がゼロおよび１００％特異的結合に正規化され、飽和結合実験から求められる［１２５Ｉ］−Ｈｉｓ５、Ｄ−Ｔｙｒ ６ ＧｎＲＨの場合の０．２ｎＭのＫｄ値を用いて、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、Ｐｒｉｓｍ ４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いるＳ字形用量−応答重ね合わせによって、Ｋｉ値が計算される。すべての曲線に関するＨｉｌｌ勾配が通常−０．８から−１．１の範囲にある。
ある範囲の濃度の化合物の非存在下および存在下で、適切な量の放射性元素標識化トレーサーを含むウェルへの細胞膜の添加によって、本発明の化合物の親和力を評価する放射性リガンド会合実験が開始されてよい（Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７２，２００６，８３８〜８４９）。実験の開始の前にすべての緩衝液が３７℃に予備加熱され、実験を通じてこの温度にアッセイプレートが維持される。アッセイ混合物（全体積２００μＬ）は３７℃で１分間から３時間（１５の時間の点）インキュベートされ、細胞収穫装置（ＵｎｉＦｉｌｅｒ−９６ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ，Ｐａｃｋａｒｄ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）による、蒸留水中０．５％ポリエチレンイミンで３０分間予備処理されたＵｎｉｆｉｌｒｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレート上への急速吸引ろ過によってアッセイが止められる。ろ過後、膜は４００μＬ洗浄緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．５）で２回洗浄される。フィルタープレートが乾燥され、５０μＬのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）が加えられ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて３０％の効率でプレートの放射能が測定される。アッセイに加えられた放射性リガンドの全量は１６００ＴＲ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて４７％効率で測定される。Ｐｒｉｓｍ ４．１ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて分析が実行される。
Ｃａ ＋＋ 流束測定
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現している細胞におけるＧｎＲＨ刺激カルシウム流束の抑制を測定するために、ヒトＧｎＲＨ受容体を安定に移入されたＲＢＬ細胞が５０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種され、一夜結合される。細胞は、以下の培地すなわち２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ ＦＢＳ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、０．０２％プルロン酸および２．５ｍＭプロベネシドを有するＤＭＥＭ中、３７℃で１時間装填された。装填後、洗浄緩衝液（Ｈａｎｋｓ均衡塩、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド）で４回細胞が洗浄され、最後の洗浄後にはウェル中に１５０μＬが残った。ＧｎＲＨは０．１％ＢＳＡ含有ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋｓ均衡塩、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）中で２０ｎＭの濃度に希釈され、低タンパク質結合９６ウェルプレート中に分注される。第３の９６ウェルプレート中で、０．１％ＢＳＡ／ＦＬＩＰＲ緩衝液中のさまざまな濃度の拮抗薬が調製される。製造業者の指示書に従って、液体取り扱いおよび蛍光測定のために蛍光光度測定画像化プレート読み取り装置（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＦＬＩＰＲ３８４ ｓｙｓｔｅｍ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）中に細胞、作動薬および拮抗薬を含むプレートが装填される。拮抗薬（さまざまな濃度で５０μＬ）が細胞プレートに加えられ、１分間予備インキュベートされた後、作動薬（ＧｎＲＨの最終濃度５０μＬまたは４ｎＭ）が添加されるように、装置がプログラムされる。
［ ３ Ｈ］ＩＰ産生の測定
手順は、刊行されたプロトコル（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０：１８８５３〜７）から変更されている。簡潔に、ヒトＧｎＲＨ受容体を安定に移入されたＲＢＬ細胞が２４ウェルプレート中に２００，０００細胞／ウェルの密度で２４時間接種される。細胞は、１０％の透析ＦＢＳを含む無イノシトール培地で１回洗浄され、次に、１μＣｉ／ｍＬの［ｍｙｏ−３Ｈ］イノシトールで標識化される。２０〜２４時間後、細胞は、緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８．３ｍＭグルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）で洗浄され、３７℃においてさまざまな濃度の拮抗薬および１０ｍＭ ＬｉＣｌを有するかまたは有しない同じ緩衝液中の野生型ＧｎＲＨペプチドで１時間処理される。細胞は、４℃において１０ｍＭのギ酸で３０分間抽出され、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８カラムに載せられ、１Ｍギ酸アンモニウムおよび０．１Ｍギ酸で洗浄され、溶出される。溶出物はシンチレーションカウンター中で計数される。Ｐｒｉｓｍプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による非線形最小二乗回帰法を用いてＰＩ加水分解アッセイからのデータがプロットされ、その結果から用量比も計算される。４つの独立な実験において得られた用量−比から線型回帰法によってＳｃｈｉｌｄ線形プロットが生成され、Ｘ−切片が用いられて拮抗薬の親和力を求める。
ＥＲＫ１／２の活性化
ＧｎＲＨ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞が１時間血清飢餓状態におかれ、さまざまな用量の拮抗薬とともに５分間インキュベートされ、１ｎＭ ＧｎＲＨによって３７℃で５分間刺激される。細胞は、ＰＢＳで１回洗浄され、２×ＳＤＳ試料緩衝液中に直接集められる。細胞抽出物は超音波照射され、５５℃で５分間加熱され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに付される。分割されたタンパク質がニトロセルロース膜上に移される。ＴＢＳＴ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０）中の１％脱脂粉乳中に１：３０００に希釈された抗ホスホＭＡＰＫ ｐ４２／４４抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）を用いてＥＲＫ１／２の活性化リン酸化形が検出される。抗ＥＲＫ２抗体（Ｋ２３，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）によって全ＥＲＫ１／２が検出される。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いてケミルミネセンス検出が実行され、ＶｅｒｓａＤｏｃ３０００（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）イメージングシステム上で定量される。用量−応答データがプロットされ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって解析される。
ヒスタミン放出
人道的かつ倫理的な実験動物の使用ならびに動物福祉のための現行のＮＩＨ指針に従って、ＩＡＣＵＣ認可プロトコル下、ラット腹膜肥満細胞が得られる。この方法は、ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬による肥満細胞ヒスタミン放出の評価について、既に記載されている（Ｓｕｎｄａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ２５：３０７〜１３）。簡潔に、６匹のオスＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット２４０〜３００ｇがＣＯ２窒息法によって処分され、４０ｍＬの低温ＰＩＰＥＳ緩衝液（２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ、１１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍｇ／ｍＬグルコース、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび２０Ｕ／ｍＬヘパリン、ｐＨ７．４）が腹腔に注入され、腹部が穏やかにマッサージされる。腹膜洗浄液が回収され、氷上に貯蔵される。腹膜洗浄液由来の細胞が５ｍＬのＰＩＰＥＳ緩衝液で３回洗浄され、Ｐｅｒｃｏｌｌグラジエント（Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｍａｎｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３２：８３７〜４２）上に貯えられ、精製される。刺激アッセイのために、３００μＬのＰＩＰＥＳ緩衝液中の約２×１０５の細胞が１．５ｍＬのエッペンドルフ管に入れられ、試験化合物（１００μＬ）が細胞懸濁液に加えられる。管は３７℃で１５分間インキュベートされ、６００μｌの氷温ＰＩＰＥＳ緩衝液で反応が止められる。４℃での遠心分離後、ＳＰＩ−ＢＩＯ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）からのヒスタミンＥＩＡキットにより、製造業者の指示書に従って上清中のヒスタミンレベルが測定される。
去勢サルにおけるＬＨ抑制
人道的かつ倫理的な実験動物の使用ならびに動物の福祉のための現行のＮＩＨ指針に従って、ＩＡＣＵＣ認可のプロトコル下、サルにおけるこの測定が行われる。約３．７から６．５才のオスのカニクイザル（３．７から４．８ｋｇ）への最初の投与の約４週間前に完全睾丸摘除（両睾丸）が実行される。手術前に睾丸の体積およびテストステロンレベルによって性的成熟が検証される。４週術後回復期の間、テストステロン、ＦＳＨおよびＬＨの測定のために血液試料が毎週集められ、ゴナドトロピンの上昇を検証する。拮抗薬が経鼻胃強制補給、または静脈内灌流（約１５分にわたる）によって胃に投与される。各投与の前および後に血清ＬＨおよび血漿拮抗薬濃度の分析のために血液試料が集められる。静脈内灌流投与の場合、灌流の開始後０．２５、０．３３、０．５、１、１．５、４、８および２４時間に試料が集められる。経口投与の場合、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、４、８および２４時間に試料が集められる。血清試料中の生物活性のＬＨ濃度は、既に報告されているマウスＬｅｙｄｉｇ細胞バイオアッセイを用いてｔｈｅ Ｏｒｅｇｏｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｂｅａｖｅｒｔｏｎ，ＯＲ）またはｔｈｅ Ｙｅｒｋｅｓ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ａｔ Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにおいて測定される。このバイオアッセイは、カニクイザルＬＨ ＲＰ−１を基準調製物として用い、３ｎｇ ＬＨ／ｍＬにも及ぶ少量を検出する（Ｅｌｌｅｎｗｏｏｄ ａｎｄ Ｒｅｓｋｏ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：９０２〜７）。
上記で言及されたように、本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、広い範囲の治療適用にわたって有用性を有する可能性があり、男性および女性の両方、ならびに哺乳類全般におけるさまざまな性ホルモン関連症状を治療するために用いられてよい。例えば、そのような適用は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、避妊および不妊性（例えば体外受精などの生殖補助療法）を含む。本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療への補助手段として、および全身性エリテマトーデスの治療のために有用なことがある。
さらに、これらの化合物は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬、抗プロゲストーゲン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害薬、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の障害の治療および／または予防のためのビスホスホネートおよび他の剤、アロマターゼ阻害薬、非ステロイド抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤＳ）などの鎮痛薬、他のＣＯＸ阻害剤、および抗ＮＧＦ剤と組み合わされて有用なことがある。
本発明の別の実施態様では、１つ以上のＧｎＲＨ受容体拮抗薬を含む医薬品組成物が開示される。投与を目的として、本発明の化合物は医薬品組成物として製剤化されてよい。本発明の医薬品組成物は、本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬と、薬学的に許容されるキャリアおよび／または希釈剤とを含む。本ＧｎＲＨ受容体拮抗薬は、特定の疾病を治療するために有効な量、すなわちＧｎＲＨ受容体拮抗薬活性を実現するのに十分な量、好ましくは患者に対する許容される毒性を有する量が組成物中に存在する。適切な濃度および用量は、当業者によって容易に決定され得る。
薬学的に許容されるキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に熟知されている。液体溶液として製剤化される組成物の場合、許容されるキャリアおよび／または希釈剤は塩水および無菌水を含み、任意選択として抗酸化剤、緩衝液、静菌剤およびその他の普通の添加剤を含んでよい。組成物は、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤としても製剤化されてよく、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬に加えて希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤および潤滑剤を含む。当業者は、さらに、適切な方法で、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示されている手続きなどの許容されている手続きに従って、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬を製剤化し得る。
別の実施態様では、本発明は、上記で考察された性ホルモン関連状態を治療するための方法を提供する。そのような方法は、状態を治療するのに十分な量での本発明の化合物の温血動物への投与を含む。この場合、「治療する」は予防投与を含む。そのような方法は、本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬の、好ましくは上記で考察された医薬品組成物の形での全身性投与を含む。本明細書で用いられる全身性投与は、経口および非経口投与方法を含む。
経口投与の場合、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬の適当な医薬品組成物は、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、トローチ、噛み薬、ゲルおよびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁液、エリキシルおよび乳化液を含む。本発明の化合物は、迅速溶解用量形、迅速崩壊用量形でも用いられてよい。これらの組成物は、抗酸化剤、香味料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、着色剤、着香料およびその他の薬学的に許容される添加剤も含んでよい。経口投与のための製剤は、即時放出形または調節放出形となるように製剤化されてよく、調節放出は、遅延形、継続形、パルス形、制御形、標的形およびプログラム形放出を含む。
非経口投与の場合、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下またはその他の注射もしくは灌流によって血流中、筋肉中または内臓中に直接投与される。非経口製剤は、水性注射溶液中に調製されてよく、この溶液は、ＧｎＲＨ受容体拮抗薬に加えて、そのような溶液中に普通に使用される緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物およびその他の添加剤を含んでよい。非経口投与は、即時放出または調節放出（注射またはインプラントデポーなど）であってよい。
本発明の化合物は、局所法によって、皮膚（皮内）法によって、または経皮法によって皮膜または粘膜に投与されてよい。通常の製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、包帯、発泡体、皮膜パッチ、ウエハ、インプラントおよびマイクロエマルジョンを含む。本発明の化合物は、乾燥粉末、エーロゾルスプレーまたは液滴などによる吸入投与または鼻腔内投与によっても投与されてよい。本発明の化合物のための投与のまた別の経路は、膣内および直腸（坐薬、ペッサリーまたは浣腸剤による）ならびに眼および耳を含む。
ヒト患者（または被験体）への投与の場合、本発明の化合物の１日の全投与量は、もちろん、被験体の年齢、性別および体重を含む複数の因子に応じて、さらに投与モードにも応じて１から５００ｍｇ、典型的には５から３００ｍｇ、より典型的には２５から２５０ｍｇの範囲内であってよい。１日の全投与量は、１回の投与で投与されても分割投与で投与されてもよい。
以下の実施例は、限定ではなく例示を目的として提供される。要約すると、本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬は上記に開示されている一般方法によって分析されてよく、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
試料を分析するためのＨＰＬＣ方法
保持時間ｔＲは分である。
方法１ カラム Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ、Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０×２ｍｍ、グラジエント ９５％Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから３分間で９５％ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、
流量 １ｍＬ／分、ＵＶ ２２２および２５４ｎＭ
方法２ カラム Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ、Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０×２ｍｍ、グラジエント ９５％Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから１３分間で９５％ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、
流量 １ｍＬ／分、ＵＶ ２２２および２５４ｎＭ
方法３ カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μ、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、１５０×４．６ｍｍ
グラジエント ９５％Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＮＨ４ＯＨから９．８６分間で９０％ＭｅＣＮ＋０．０４％ＮＨ４ＯＨ、
流量 ２．５ｍＬ／分、ＵＶ ２２２および２５４ｎＭ
方法４ カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ４μ、ＲＰ ８０Ａ、５０×２ｍｍグラジエント ９５％［Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＨＯ］、５％［ＭｅＯＨ中２５％ＭｅＣＮ］から６．４３分間で５％［Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＨＯ］。
流量 １ｍＬ／分、ＵＶ ２２２および２５４ｎＭ
方法５ カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ、２５０×３ ｍｍ
グラジエント ９０％［Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡ］から４６分間で９５％［ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ］、
流量 ０．８ｍＬ／分、ＵＶ ２２２および２５４ｎＭ
（実施例１）
５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル
ステップ１Ａ ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸
ゴム栓および窒素入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに５ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジンが仕込まれた。この固体に窒素雰囲気下で３０ｍＬの無水ＴＨＦが加えられた。溶液が均一になった後、−７８℃ドライアイス／アセトン浴で冷却された。ゴム栓および窒素入口を備えた別の１００ｍＬ丸底フラスコに３．４ｍＬ（２４．２ｍＬ、１．１ｅｑ）の無水ジイソプロピルアミンが仕込まれた。この溶液に１６．９ｍＬの無水ＴＨＦが仕込まれ、窒素雰囲気下に置かれ、氷浴で冷却された。この溶液に９．７ｍＬ（２４．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムが注意深く加えられた。淡黄色のＬＤＡ溶液は−７８℃ドライアイス／アセトン浴で冷却された。ゴム栓、窒素入口、撹拌バー、熱電対および２口カニューレ針を備えた１００ｍＬナシ形フラスコが窒素雰囲気下に置かれ、−７８℃のドライアイス／アセトン浴で冷却された。ゴム栓、ＣＯ２入口、針出口および撹拌バーを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに３０ｍＬの無水ＴＨＦが仕込まれた。この溶液は−７８℃のドライアイス／アセトン浴で冷却され、無水ＣＯ２がこの溶液を通して１０分間バブリングされた。
空の１００ｍＬのフラスコに５ｍＬのＬＤＡ溶液が仕込まれた。これに、溶液温度を＜−６０℃に保つような速度で、５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン溶液のうち５ｍＬが仕込まれた。添加後、混合物は１分間撹拌され、次に窒素陽圧下カニューレを通してＣＯ２飽和溶液に移された。これによって明るい栗色の溶液が得られた。すべての出発物質がＣＯ２溶液へ移されるまでこのプロセスが繰り返された。ＣＯ２溶液は−７８℃のドライアイス／アセトン浴を用いて１時間撹拌された。冷却浴が取り去られ、溶液が周囲温度に温められた。
反応混合物に１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液が注意深く加えられた。混合物は５００ｍＬの分液ロートに移された。下層の水相が分離され、有機相は１００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出された。一緒にされた水相が１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出された。水相は濃塩酸でｐＨ約１の酸性にされた。濁った水混合物が２００ｍＬのＭＴＢＥで２回抽出された。一緒にされた有機相が１００ｍＬの食塩水で１回洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮され、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸（４．７ｇ）がほぼ白色の固体として７８％の収率で得られた。
ステップ１Ｂ ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド：
撹拌バー、冷却管および窒素入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに３８．９ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸が仕込まれた。この固体に２５０ｍＬの無水ジクロロメタン、続いて１３．２ｍＬ（１５１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の塩化オキサリルが加えられた。混合物に０．５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドが加えられ、混合物は周囲温度で２時間撹拌された。ＨＰＬＣによって検証したところでは反応は完了した（試料のメタノールによる反応停止）。溶媒が真空中で除去され、コハク色の油が得られた。
氷浴中の撹拌バーを備えた１Ｌの三角フラスコに５００ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液が仕込まれた。冷却された溶液に粗製酸塩化物が滴下して加えられた。残留物は少量のアセトニトリルを用いて移された。混合物は添加後２０分間撹拌された。得られた沈殿物はろ過によって集められ、水で洗浄された。ろ過ケーキは真空中４５℃で乾燥され、３１．８ｇの５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドがほぼ白色の固体として８２％収率で得られた。この化合物はエーテルスラリーを用い、固体を集めて精製されてもよい。
ステップ１Ｃ ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル
撹拌バー、冷却管および窒素入口を備えた１００ｍＬの丸底に５．２ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドが仕込まれた。この固体が１２ｍＬのオキシ塩化リンで希釈された。混合物が７０℃で３時間加熱された。混合物が周囲温度に冷却され、氷上に注がれた。混合物が５０％水酸化ナトリウムの注意深い添加によって中和された。得られたほぼ白色の固体がろ過によって集められ、水で洗浄され、真空中５０℃で１８時間乾燥された。これによって４．５ｇの５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル １−１をほぼ白色の固体として９４％の収率で得られた。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ，９．０３ （ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ， １Ｈ）。
５−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
ステップ１Ｅ ５−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
撹拌バー、温度計を備え、窒素でパージされた乾燥済みの２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、禁止剤なし）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．８９５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、再蒸留品９９．９５％純度）が仕込まれた。撹拌されている溶液を−７０℃に冷却した後、反応温度を−６０℃より低く保ってｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３．５４ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。得られた溶液が−７０℃でさらに１０分間撹拌され、次に−２０℃に暖められた後、直ぐに−９０℃に冷却された。無水ＴＨＦ（８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、禁止剤なし）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液が反応温度を−８５℃より低く保って滴下して加えられた。得られた橙赤色の溶液が−９０℃で４０分間撹拌された。
撹拌バー、温度計を備え、窒素でパージされた別の乾燥済みの２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、禁止剤なし）、続いてヨウ化メチル（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）が入れられた。この溶液が−９０℃に冷却された。これに、予め形成されたリチオ化されたピリジンの溶液が、受け側フラスコの反応温度を−８０℃より低く保つように速度を制御して加えられた（カニューレを通して）。得られた暗色の溶液が−９０℃でさらに１５分間撹拌された（ＬＣＭＳが反応完結を示した）。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で止められ、次に徐々に室温に暖められた。有機物はＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄された後、一緒にされた有機層が水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で抽出され、分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥されてからろ過された。真空中の濃縮によって１．６８ｇの褐色の油が得られ、これが短路減圧蒸留（４５〜４６℃、約５ｍｍＨｇ）によって精製され、５−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン １−２（０．２８９ｇ、１４％）が黄色の油（＞９７％純度）として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４１．８、ｔＲ＝２．４５８分（方法１）、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。
５−ブロモ−２−シアノ−４−メチルピリジン
ステップ１Ｆ ２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）が４８％ＨＢｒ水溶液（１４ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）に溶解され、塩／氷浴中で２℃に冷却された。内部温度を２℃より低く保って臭素（１．６５ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。内部温度を５℃より低く保って水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．６９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、０℃から５℃の間で１時間撹拌された。冷却しながらの５０％ＮａＯＨ（ａｑ）のゆっくりした添加によってｐＨが約１３に調節された。室温に暖めた後、反応物がエーテルで抽出され、有機物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されて、褐色の油が得られた。５％エーテル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物が白色の固体（１．８３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、６８％）として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５１．９、ｔＲ＝２．３分（方法１）。
ステップ１Ｇ （５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシルアミド
２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（１．８３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）がトルエン（１００ｍＬ）に溶解され、−７８℃に冷却され、ｎＢｕＬｉの溶液（４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ペンタン中２．０Ｍ）が滴下して加えられ、−７８℃で２時間撹拌された。トルエン（３ｍＬ）中のｔＢｕＮＣＯの溶液（１．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）が滴下して加えられ、−７８℃で１時間撹拌された後、−１０℃に暖められ、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加によって反応を止められた。室温に暖めた後、反応物がエーテルで抽出され、有機物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮された。生成物は精製しないでそのまま用いられた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７１．０、ｔＲ＝２．４４分（方法１）。
ステップ１Ｈ ５−ブロモ−２−シアノ−４−メチルピリジン
この材料がトルエン（１０ｍＬ）に溶解された。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）が加えられ、溶液は５時間還流された。室温に冷却した後、溶媒が真空中で除去され、２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）の添加によって反応物は塩基性にされ、エーテルで抽出された。有機抽出物が食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮された。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−２−シアノ−４−メチルピリジン １−３がほぼ白色の結晶性固体（９２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２ステップで６４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．７３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９６．８．０、ｔＲ＝２．０４分（方法１）。
２−ブロモ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジン
ステップ１Ｉ ２−ブロモ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジン
２−アミノ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジン（３．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）が室温で４８％ＨＢｒ水溶液中に懸濁され、この混合物が−２０℃に冷却された。この懸濁液が−２０℃に保たれている間に臭素（２．８７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。得られたペーストがこの温度で３０分間撹拌された後、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．５９ｇ、５２ｍｍｏｌ）の冷却された溶液が滴下して加えられた。この時点で、反応混合物は室温に暖められた。さらに６０分間撹拌した後、混合物は再び−２０℃に冷却され、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液で処理された。この混合物が酢酸エチルで抽出され、有機層が水、次いで食塩水溶液で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、溶媒蒸発から得られた残留物がシリカゲルクロマトグラフィー［溶出液 ヘキサン中１０％酢酸エチル］を用いて精製された。２−ブロモ−３，５−ジクロロ−６−メチルピリジン １−４（２．１４ｇ、４５％）が固体として得られた。
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−ピリジン
ステップ１Ｊ ５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジンオキシド
酢酸（２８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（２８ｍＬ、水中３０％）の混合物が９０℃で２日間加熱され、次に追加の過酸化水素（１４ｍＬ）が加えられた。混合物は、さらに一日間加熱された。室温に冷却した後、ＣＨＣｌ３で３回抽出された。次に、有機溶液はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、粗製のピリジンオキシドが得られた。ＭＳ １８７．７（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．２２分（方法１）。
上記のピリジンオキシドがＨＮＯ３（１８ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（１６ｍＬ）との混合物に０℃で加えられた。次に、混合物は９０℃で４８時間加熱され、室温に冷却され、氷水の中に注がれ、その結果沈殿が得られた。固体がろ過され、乾燥され、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジンオキシド（７．３２ｇ）が得られた。ＭＳ ２３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝１．９４分（方法１）。
ステップ１Ｋ ５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルピリジン
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジンオキシド（７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）が濃塩酸（８０ｍＬ）中で１６時間還流された。混合物は室温に冷却され、部分的に濃縮されてから、ＮａＯＨ（１０Ｎ）でｐＨ７に中和された。粗生成物がＣＨＣｌ３と水との間で分配された。有機溶液が分離され、乾燥され、濃縮され、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルピリジンオキシドが白色の固体（６．７１ｇ）として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３．７、ｔＲ＝１．９１分（方法１）。
ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中のこの固体（６．７１ｇ、３０ｍｍｏｌ）に０℃でＰＯＣｌ３（７．８５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。混合物は加熱されて３時間還流され、室温に冷却された。生成物はＣＨＣｌ３によって抽出された。抽出された溶液は飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルピリジン １−５が黄色の油（５．９ｇ）として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−Ｃｌ］＋ １７１．９、ｔＲ＝２．１３分（方法１）。
（実施例２）
４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ２Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリド
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（９．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．５ｍＬ）が加えられ、続いて塩化オキサリル（２２．５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）がゆっくり加えられた。混合物は１時間撹拌され、次に濃縮され、３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリドがほぼ白色の固体として得られた。
ステップ２Ｂ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリドが氷浴中で冷却され、トリエチルアミン（１１．１ｍｏｌ、８０ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられ、続いてＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｏ−アニシジン（４．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。この時点で氷浴が取り去られ、混合物は１２時間撹拌され、続いてＤＣＭと水との間で分配された。有機層は１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ液の濃縮によって３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドが桃色の固体（１３．５ｇ）として得られた。
ステップ２Ｃ：３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（１３．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）に０〜５℃でＮａＨ（１．９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が数回に分けて加えられ、続いてヨードメタン（３．１５ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で４時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。次に、有機層が１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。シリカゲル充填層上のろ過とそれに続く濃縮およびエーテル／ヘキサンからの結晶化とによって３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．９ｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５３．９、ｔＲ＝２．８１２分（方法１）、ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ，７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ），７．２３−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．００（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．７８（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２Ｃ．１ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（代替合成）
氷浴で冷却されたＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリド（５．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）にメトキシ−Ｎ−メチルアニリン（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてトリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。添加の完了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で１２時間撹拌され、続いてＤＣＭと水との間で分割された。次に、有機層が１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５．１ｇ）が固体として得られた。
ステップ２Ｄ ４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラート）ジボロン（１０．４ｇ、４１．１ｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．０５ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物はＮ２で１０分間バブリングされ、次にＮ２下８０℃で２４時間加熱された。混合物は室温に冷却され、シリカゲル充填層を通してろ過され、次に濃縮された。得られた油は、ヘキサン中２０％から３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１０．７ｇ）が得られた。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ，７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７４（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．３０ （１２Ｈ，ｓ）。
ステップ２Ｅ ４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２−１
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．１５ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ））を含むトルエン（１．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合物がＮ２で５分間バブリングされ、次に１００℃で１２時間加熱された。混合物はろ過され、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２−１（２２．６ｍｇ）が得られた。ＭＳ ３８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝７．７７分（方法２）。
ステップ２Ｅ．１ ４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（代替合成）
ジオキサン（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物が１００℃で１２時間加熱された。混合物はろ過され、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２−１が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
同様にして、３−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸を出発物質として用いて、３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド ２−８２が調製された。ＭＳ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝５．７３分（方法２）。
（実施例３）
（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ステップ３Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（代替合成）
氷浴で冷却されたＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリド（ステップ２Ａ、１４．４ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメトキシ−Ｎ−メチルアニリン（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。添加の完了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で４８時間撹拌された。混合物が１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが固体（５．１ｇ、９６％）として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．７、ｔＲ＝２．８９分（方法１）。
同様にして、２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミン（４．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）から９．２ｇ（８８％）の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミドが調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．９、ｔＲ＝２．８０分（方法１）。
精製のためにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物＝１／４）が用いられた点を除けば、同様にして、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミン（１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）から２．３５ｇ（９３％）の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドが調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．９、ｔＲ＝２．５６分（方法１）。
ステップ３Ａ．１ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
このステップは、ステップ３Ａにおいて用いられるアニリンがＮ−メチル化されていない場合にだけ用いられた。
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）からステップ２Ｃの手順を用いて３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４．２ｇ）が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．９。ｔＲ＝２．８９分（方法１）。
同様にして、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）から２．３ｇ（９８％）の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが調製された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物＝１／４、グラジエント２／３まで）が精製のために用いられた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．９、ｔＲ＝２．４４分（方法１）。
ステップ３Ｂ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（−７０℃）にＢＢｒ３（１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）が２０分間にわたって滴下して加えられた。反応温度は反応の完了まで１２時間にわたって室温に増加された。真空中の濃縮後、混合物はＤＣＭと水との間で分配された。１Ｎ ＮａＯＨが加えられてｐＨを約５に増加させた。有機層が分離され、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン／酢酸エチル（４／１から３／２へのグラジエント）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．７８ｇ、９３％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．９、ｔＲ＝２．５６分（方法１）。
同様にして、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から１．９ｇ（１００％）の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．９、ｔＲ＝２．６０分（方法１）。
同様にして、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から１．６５ｇ（９０％）の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．９、ｔＲ＝２．２２分（方法１）。
ステップ３Ｃ ｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート（０．２４７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物がＤＭＦ（８ｍＬ）中８０℃で５時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は酢酸エチルと水との間で分配された。有機層は分離され、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、次に酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（４９５ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．９、ｔＲ＝２．７５分（方法１）。
４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル（０．４１ｇ）が同様にして７２％収率で調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．９、ｔＲ＝２．８７分（方法１）。
５−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−ペンタン酸メチルエステル（０．５３ｇ）が同様にして９９％収率で調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．０、ｔＲ＝２．９４分（方法１）。
４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−メチル−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル（０．５４ｇ）が同様にして８５％収率で調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．０、ｔＲ＝２．９４分（方法１）。
４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−６−フルオロ−フェノキシ｝−酪酸メチルエステル（０．９３ｇ）が同様にして９３％収率で調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．０、ｔＲ＝２．４５分（方法１）
４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−メチル−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｇ）が同様にして７９％収率で調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．１、ｔＲ＝２．７５分（方法１）。
ステップ３Ｄ （２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝酢酸メチルエステル（４９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ） ２ Ｃｌ２（７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下９５℃に１４時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は、酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル／ヘキサン（３／７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（０．６１ｇ、１００％収率）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１、ｔＲ＝２．５６分（方法１）。
同様にして、以下の化合物が対応するアリールブロミドから作られた。
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸メチルエステル（０．４７ｇ、１００％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８、ｔＲ＝２．９９分（方法１）。
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−酪酸メチルエステル（０．６ｇ、１００％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．０、ｔＲ＝２．７４分．（方法１）。
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−６−フルオロ−フェノキシ）−酪酸メチルエステル（０．６ｇ、１００％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．２、ｔＲ＝２．５９分（方法１）。
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ、９１％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．２、ｔＲ＝２．８１分（方法１）。
ステップ３Ｄ．１ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代替合成
ＮａＨＣＯ３（６．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（９０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合物に２−アミノ−ｍ−クレゾール（４．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）が激しい撹拌によって溶解された。３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリド（１０．１ｇ、４０ｍｍｏｌ、ステップ２Ａ）が数回に分けて加えられ、混合物は室温で３時間撹拌された。得られた沈殿物がろ過され、水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄され、次に乾燥され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド（１１．３ｇ）が得られた。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：３３９．７／３４１．７、ｔＲ＝２．３６分（方法１）。
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド（１１．３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−ブロモブチレート（８．２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．２ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の混合物がＤＭＦ（１００ｍＬ）中６０℃で１４時間加熱された。次に、混合物は濃縮されてＤＭＦを除去し、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層は分離され、水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、次に酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体が得られた。これがエーテルでさらに洗浄され、４−［２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ）として白色の粉末が得られた。ＭＳ ［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋：４２５．８／４２７．８、ｔＲ＝２．７９分（方法１）。
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−［２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）がＮ２下０℃で撹拌しながら数回に分けて加えられた。１０分後、ヨードメタン（２．０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）が加えられた。氷浴の除去によって混合物が室温に暖められ、撹拌が１時間続けられた。次に、水（１０ｍＬ）が加えられ、有機物が酢酸エチルによって抽出され、これが次に水および食塩水によって洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。濃縮後、粗生成物は酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−メチル−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５ｇ）が得られた。
ジオキサン（８０ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−メチル−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で９５℃に１４時間加熱された。室温に冷却した後、混合物はセライトの充填層を通された。セライトが酢酸エチルでさらに洗浄された。一緒にされた溶液が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ）が淡黄色の油として得られた。
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが同様にして調製された。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−イソ−ブテン］＋ ４７４．２、ｔＲ＝２．７２分（方法１）。
ステップ３Ｅ （２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
ジオキサン（６００μＬ）中の（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル）−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物が９５℃で１２時間加熱された。混合物はろ過後、分取ＬＣＭＳによって精製され、（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル ３−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ｝＋ ４５９．０、ｔＲ＝７．７０分（方法２）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例４）
（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
ステップ４Ａ （２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸
（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（３００μＬ）に溶解され、１Ｍ ＬｉＯＨ（１００μＬ）が加えられた。混合物は出発物質が完全に消費されたことをＬＣＭＳが示すまで室温で撹拌された。混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、１Ｎ ＨＣｌで酸性にされた。有機層が濃縮され、ＭｅＯＨに溶解され、分取ＬＣＭＳによって精製され、（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸 ４−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．０、ｔＲ＝６．７５分（方法２）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。分子がシアノ基で置換されている場合、水酸化リチウムが３回に分けて９０分間にわたって加えられたことに注意すべきである。通常、２００μＬのＴＨＦ中の原料エステル０．０４ｍｍｏｌにおいて１ＮのＬｉＯＨ溶液（６０μＬ）が３×２０μＬで３０分ごとに加えられた。反応は、４時間進行した。
（実施例５）
４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸
ステップ５Ａ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸
４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（４００μＬ）とＴＦＡ（４００μＬ）との混合物中で１時間撹拌された。混合物は濃縮され、ＭｅＯＨに溶解され、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸 ５−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．７、ｔＲ＝３．４６分（方法２）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例６）
Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ６Ａ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）がＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアに溶解され、出発物質が消費されるまで室温で撹拌された。混合物は濃縮され、ＭｅＯＨ中に溶解され、ろ過され、メタノールで洗浄され、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−フェニル）−４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ６−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．０、ｔＲ＝６．２５分（方法２）、
Ｎ−［２−（３−カルバモイル−プロポキシ）−フェニル］−４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ６−２、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．０、ｔＲ＝６．５１分（方法２）および
Ｎ−［２−（４−カルバモイル−ブトキシ）−フェニル］−４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ６−３、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．９、ｔＲ＝６．８７分（方法２）が同様にして調製された。
（実施例７）
４−クロロ−３−（４，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ７Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４０４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ステップ３Ｂ）、β−ジメチルアミノブロミド臭化水素塩（５５３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物がＤＭＦ（７ｍＬ）中８０℃で１４時間加熱された。次に、混合物は酢酸エチルおよび水で希釈された。有機層は分離され、水および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５、グラジエント９／１まで）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９７ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．７、ｔＲ＝２．２４分（方法１）。
ステップ７Ｂ ４−クロロ−３−（４，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２，４ジクロロピリジン−５−ボロン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に、外気遮断され、１１０℃で一夜加熱された。混合物はろ過され、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−３−（４，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド ７−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．０、ｔＲ＝５．２６分（方法２）。
（実施例８）
４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ８Ａ ４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、ステップ３Ｂ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ））の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で９５℃に１４時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、それに続く酢酸エチル／ヘキサン（１／４から２／３まで）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（５４０ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．１、ｔＲ＝２．７４分（方法１）。
ステップ８Ｂ ４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物が９５℃で１２時間加熱された。混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、真空で濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル／ヘキサン（１／４から４／１まで））によって４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ８−１（６８ｍｇ）が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例９）
４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ９Ａ ４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ８−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモプロパノール（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物が室温で１４時間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、一緒にされた有機層が水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、次に、酢酸エチル／ヘキサン（２／３）から１００％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３０ｍｇ）が得られた。実施例１。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．１、ｔＲ＝２．１９分（方法１）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例１０）
４−クロロ−３−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ１０Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６．４７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、ステップ３Ｂ）の溶液に３−ブロモ−１−プロパノール（２．４８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）が加えられた。Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）がこれに加えられ、混合物は室温で約１６時間撹拌された。この時点で反応物は１Ｎ塩酸で中和され、混合物は酢酸エチルで抽出された。有機層が最初水で、次に食塩水溶液で洗浄された。有機ろ液は蒸発させられ、残留物がヘキサン中５０％酢酸エチルから６０％酢酸エチルへのグラジエントのカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５．７ｇ、７６％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．９、ｔＲ＝２．２９分（方法１）。
同様にして、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドが対応する３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ステップ３Ｂ）から調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．６、ｔＲ＝２．２１分（方法１）。
ステップ１０Ｂ ４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピンナコロナート）ジボロン（５．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（７８１．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．９２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の混合物が、窒素気流による溶媒の脱気後、９５℃で約１６時間加熱された。混合物は室温に冷却され、次に、セライト充填層上でろ過された。充填層はＥｔＯＡｃでさらに洗浄された。一緒にされた有機物が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製され、４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（５．５ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１、ｔＲ＝２．４７分（方法１）。
同様にして、４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドが調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．０、ｔＲ＝２．４２分（方法１）。
ステップ１０Ｃ ４−クロロ−３−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジオキサン／水（９／１、１．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（２０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９０．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物が、窒素の気流による溶媒の脱気後、９５℃で約１６時間加熱された。反応物が室温に冷却された。混合物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。有機層がさらに食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。ろ液は蒸発させられ、残留物が分取ＴＬＣ［溶出液 ヘキサン中４０％アセトン］によって精製され、４−クロロ−３−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−６−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド １０−１（１２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．９、ｔＲ＝８．１５分（方法２）。
同様にして、４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド １０−２が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．９、ｔＲ＝６．８９分（方法２）。
（実施例１１）
３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
ステップ１１Ａ ３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド ９−１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（０．２５ｍＬ）との混合物に、水（０．４ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２ｍｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は１５分間撹拌され、ＭｅＯＨで希釈され、１５分間撹拌され、ろ過された。ろ液が分取ＬＣＭＳによって精製され、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸 １１−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．８、ｔＲ＝６．７６分（方法２）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例１２）
５−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸メチルエステル
ステップ１２Ａ ４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ステップ８Ａ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−ピリジン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物が１００℃で１２時間加熱された。混合物は、シリカゲルの存在下真空中で乾燥され、そのままシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１／４から２／３まで））に付され、４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．０、ｔＲ＝２．２７分（方法１）。
ステップ１２Ｂ ５−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ブロモメチルバレレート（６０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物が室温で１４時間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、一緒にされた有機層は水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、次に、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）から１／３で溶出させられるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−ペンタン酸メチルエステル １２−１（５０ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１、ｔＲ＝８．５２分（方法１）。
（実施例１３）
４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
ステップ１３Ａ １，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
無水ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中のα−テトラロン（１０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．３ｍＬ、１０９．６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で１６時間撹拌され、続いて真空中で溶媒が除去された。残留物がＤＣＭに溶解され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、真空中で濃縮され、粗製の３，４−ジヒドロー２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（１２ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２．１、ｔＲ＝２．０３分（方法１）。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）にＰＰＡ（５０ｇ）が加えられ、混合物は１２０℃で４．５時間加熱された。熱い間に、混合物は氷と水とのスラリー中で反応停止され、沈殿物が形成するまで激しく撹拌された。沈殿物がろ過され、水ですすがれ、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３．１ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２．０、ｔＲ＝１．７６分（方法１）。
ステップ１３Ｂ ４−（２−アミノ−フェニル）−酪酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に濃硫酸（０．５ｍＬ）が加えられ、混合物は室温で２時間、７０℃でさらに１時間撹拌された。溶媒が除去され、ＤＣＭおよび水が加えられた。有機層は除去され、水層が飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にされ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機層が食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮され、４−（２−アミノ−フェニル）−酪酸メチルエステル（０．９３ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９４．１、ｔＲ＝１．４９分（方法１）
ステップ１３Ｃ ４−［２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−酪酸メチルエステル
氷浴によって冷却されたＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリド（１．０９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に４−（２−アミノ−フェニル）−酪酸メチルエステル（０．８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。添加終了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で１２時間撹拌された。混合物がＤＣＭでさらに希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮され、４−［２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−酪酸メチルエステル（１．８ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．７、ｔＲ＝２．４５分（方法１）。
ステップ１３Ｄ ４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸メチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−酪酸メチルエステル（１．０４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１５２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０〜５℃で２回に分けて加えられた。混合物は、０℃で１５分間、室温で１５分間撹拌された。ヨードメタン（３１６μｌ、５．０８ｍｍｏｌ）の添加後、混合物は室温で１２時間撹拌され、酢酸エチルとクエン酸との間で分配された。分離された有機層が次に食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）からヘキサン／酢酸エチル（３／２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（１．０ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．０、ｔＲ＝２．４６分（方法１）。
ステップ１３Ｅ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４４８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下９５℃に１４時間加熱された。室温に冷却した後、混合物が酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル／ヘキサン（１／４から２／３まで）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステルが油（６０１ｍｇ）として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．２、ｔＲ＝２．５７分（方法１）。
ステップ１３Ｆ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物が１００℃で１２時間加熱された。混合物は、ろ過後、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステル １３−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．９、ｔＲ＝８．４１分（方法２）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例１４）
４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸
ステップ１４Ａ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸
４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸メチルエステル １３−１（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解され、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１５ｍＬ）が加えられた。１時間後、別の１Ｎ ＬｉＯＨ（０．１５ｍＬ）が加えられ、混合物は、出発物質が完全に消費されたことをＬＣＭＳが示すまで室温で撹拌された。混合物は、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化され、ＭｅＯＨが加えられ、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸 １４−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．９、ｔＲ＝７．３３分（方法２）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例１５）
４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸
ステップ１５Ａ ４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸メチルエステル（１．１１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、ステップ１３Ｄ）の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨ（６．５ｍＬ）が加えられ、混合物は室温で２時間撹拌された。１Ｎ ＨＣｌが反応混合物に加えられてｐＨ約２にされ、続いてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出された。一緒にされた有機層が水および食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮されて１．１ｇの４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸が白色の固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．７、ｔＲ＝２．５７分（方法１）。
ステップ１５Ｂ ４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＤＣＭ（１０ ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸（１．０７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、オキサリルクロリド（０．３４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。混合物は室温で４時間撹拌され、真空で濃縮され、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解された。無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ−ブタノール（９６０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、混合物は室温で一夜撹拌された。ＤＣＭによる希釈後、混合物は飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４からＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／３のグラジエント）による精製によって１．１ｇの４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（フラグメント） ４１１．７（ｆ、ｔＲ＝３．１０分（方法１）。
ステップ１５Ｃ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１１１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６２９ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で９５℃に１４時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．０、ｔＲ＝３．２４分（方法１）。
ステップ１５Ｄ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチルキノリン（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＨＢＦ４（７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．５ｍＬ）と水（０．１３３ｍＬ）との混合物がＮ２で５分間バブリングされ、次に７０℃で６時間加熱された。混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、真空で濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４からＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１のグラジエント）によって２０ｍｇの４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３９．９、ｔＲ＝２．９９分（方法１）。
ステップ１５Ｅ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸
４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（０．２ｍＬ）とＴＦＡ（０．２ｍＬ）との混合物中で１時間撹拌された。混合物は濃縮され、ＭｅＯＨに溶解され、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸 １５−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．９、ｔＲ＝７．０５分（方法２）。
（実施例１６）
３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ステップ１６Ａ ３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸（１６０ｍｇ ０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にオキサリルクロリド（４５．２μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦが加えられた。溶液が３０分間撹拌された後、エタノール（５ｍＬ）が加えられた。溶液がさらに３０分間撹拌された後、溶媒が蒸発させられ、残留物が分取ＴＬＣ［溶出液 ヘキサン中５０％酢酸エチル］によって精製され、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−６−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル １６−１（１２５ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．４、ｔＲ＝５．４５分（方法４）。
同様にして、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル １６−２が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．２、ｔＲ＝３０．７８分（方法５）。
（実施例１７）
［［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
ステップ１７Ａ ４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、ステップ２Ｂ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物がＮ２を５分間バブリングさせることによって脱気され、次に、外気遮断条件下で９５℃に１４時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル／ヘキサン（２／３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（２．３ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８７．８、ｔＲ＝３．１５分（方法１）。
ステップ１７Ｂ ４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
トルエン（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（６ｍＬ）との中の４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（２．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３，５−ジクロロ−ピリジン（１．４７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）との脱気された混合物に２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（５．８５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。混合物は、１００℃で１２時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。ろ過および濃縮後、混合物はＥｔＯＡｃ中に溶解され、ろ過され、ＥｔＯＡｃ（３×）、ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄され、１．６ｇの４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミドが得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０６．９、ｔＲ＝３．０３分（方法１）。
ステップ１７Ｃ ［［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）にＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が０〜５℃で加えられ、混合物は室温で２５分間撹拌された。混合物は、ブロモメチルアセテート（２１μｌ ０．２ｍｍｏｌ）の添加後、室温で１２時間撹拌された。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）の添加に続いてろ過および分取ＨＰＬＣ上の精製が行われ、［［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイル］−（２−メトキシ−フェニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル １７−１が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例１８）
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
ステップ１８Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル
氷浴によって冷却された、ＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（１０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化アセチル（３０．４ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）が滴下して加えられた。次に、混合物は室温で１２時間撹拌され、濃縮され、３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルが黄色の固体（１０．６ｇ）として得られた。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ，８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ， ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ， ｂｒｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。
ステップ１８Ｂ ４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（３．１３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．７９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．６９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物が外気から遮断され、９５℃で１２時間加熱された。混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過および濃縮後、酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ）が得られた。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６），δ，８．１９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ），７．９９（ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．４ Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．３１（１２Ｈ，ｓ）。
ステップ１８Ｃ ４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
トルエン／エタノール（３０ｍＬ／６ｍＬ）中の２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジン（２．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．７８ｇ、６ｍｍｏｌ））、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（９．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物が外気遮断され、９０℃で１２時間加熱された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層は水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過および濃縮後、酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５．６、ｔＲ＝８．５０５分（方法２）。
ステップ１８Ｄ ４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸
４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物が室温で１２時間撹拌された。混合物は酸性にされ、酢酸エチルで抽出された。有機層が食塩水および水で洗浄され、乾燥された。ろ過および濃縮によって４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸が白色の固体（１．４ｇ）として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３０１．６、ｔＲ＝７．０４８分（方法２）。
ステップ１８Ｅ シクロプロピル−（２−メトキシ−フェニル）−アミン
２−メトキシアニリン（３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に［（１−エトキシシクロ−プロピル）オキシ］−トリメチルシラン（５．６ ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）が室温で滴下して加えられた。混合物は、３時間６５℃で還流され、続いて真空中で濃縮された。
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．８４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の混合物が５℃に冷却され、Ｎ２雰囲気下でＢＦ ３ ．Ｅｔ２Ｏ（６．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。混合物は５℃で１時間撹拌され、次に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解された前のステップからの粗製の油が５〜１０℃で２０分間かけて滴下して加えられた。混合物は、室温で一夜、および還流で２時間撹拌され、水（１００ｍＬ）中で反応停止され、エーテル（３×）で抽出された。一緒にされた有機層が水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮されて４．１ｇのシクロプロピル−（２−メトキシ−フェニル）−アミンが油として得られ、精製しないでそのまま用いられた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６４．０、ｔＲ＝２．４６分（方法１）。
ステップ１８Ｆ ４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
乾燥ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１滴）が加えられ、続いてオキサリルクロリド（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。混合物が２．５時間撹拌され、次に濃縮されて対応する４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルクロリドが得られ、これがＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解された。シクロプロピル−（２−メトキシ−フェニル）−アミン（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（７１μｌ、０．４ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。混合物は室温で１２時間撹拌され、濃縮され、分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド １８−１が得られた。ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋：４４６．９、ｔＲ＝８．５９分（方法２）
（実施例１９）
４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ１９Ａ ４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１滴）が加えられ、続いて塩化オキサリル（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。混合物は２．５時間撹拌され、次に濃縮されて４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルクロリドが得られ、これがＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解された。２−メチルアミノ−フェノール（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン（８８μＬ、０．５ ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。混合物は室温で１２時間撹拌され、濃縮され、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）、続いて分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド １９−１が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０９．０、ｔＲ＝７．５５分（方法２）
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例２０）
４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸
ステップ２０Ａ ４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）に懸濁された４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（０．５ ｍＬ）が加えられ、続いて塩化オキサリル（２．４ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）がゆっくり加えられた。混合物は２時間撹拌され、次に濃縮され、４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリドが黄色の固体として得られた。
ステップ２０Ｂ ４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド
氷浴で冷却された、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリドに、トリエチルアミン（６．３ｍｏｌ、４５．５ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられ、続いてＮ−メチル−ｏ−トルイジン（３．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）が滴下された。氷浴が取り去られ、混合物が１２時間撹拌された後、ＤＣＭと水との間で分配された。次に、有機層が１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。濃縮によって４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミドが黄色の固体（６．６ｇ）として得られた。ＭＳ ３２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．４２分（方法１）。
ステップ２０Ｃ ５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（６．６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）がＮａ２Ｓ２Ｏ４（１７．６ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を含む水（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物中で１２時間激しく撹拌された。次に、有機層が分離され、水層は酢酸エチルでさらに抽出された。一緒にされた有機溶液が食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。濃縮によって５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミドが粗製の固体として得られ、これがエーテルで洗浄されて淡黄色の生成物（３．３ｇ）が得られた。ＭＳ ２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝１．９０分（方法１）
ステップ２０Ｄ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド
撹拌しながら６５℃に加熱された、ＣｕＢｒ２（３．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とｎ−ブチロニトリル（１．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）とを含むアセトニトリル（４５．０ｍＬ）の溶液に、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。２時間後、混合物は室温に冷却され、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過された。濃縮によって油が得られ、これがヘキサン中の酢酸エチル（１／５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミドが淡黄色の油（３．１ｇ）として得られた。ＭＳ ３５５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．６１分（方法１）
ステップ２０Ｅ ５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物がＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２５％）中、５５℃で１２時間加熱され、次に濃縮され、ＤＣＭと水との間で分配された。次に、有機層が分離され、３Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮された。ヘキサン中の酢酸エチル（１／４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（２．７５ｇ）が得られた。ＭＳ ３６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．５１分（方法１）。
ステップ２０Ｆ ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（２．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５．０ｍＬ）の溶液に−７８℃でＢＢｒ３（３８．０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）が滴下して加えられた。混合物は次第に室温に暖めら、１２時間撹拌された。混合物が濃縮されて固体が得られ、これがエーテルによって洗浄されて５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（２．６ｇ）が得られた。ＭＳ ３５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．５０分（方法１）。
ステップ２０Ｇ ４−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ベンズアミド（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてｔ−ブチル４−ブロモブチレート（２．０ｇ、８．８ ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は６０℃で１２時間加熱され、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過後、濃縮およびヘキサン中の酢酸エチル（３／７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）が得られた。ＭＳ ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．８１分（方法１）。
ステップ２０Ｈ ４−［５−クロロ−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３５４．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物がＮ２で５分間脱気された後、外気遮断され、９５℃で１２時間加熱された。混合物は、セライトを通してろ過され、固体が除去された。セライトは、酢酸エチルによって数回洗浄された。一緒にされた溶液が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過された。濃縮と、ヘキサン中の酢酸エチル（１／５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって４−［５−クロロ−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）が得られた。ＭＳ ５４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．９０分（方法１）。
ステップ２０Ｉ ４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）との中の４−［５−クロロ−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４４．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル）−イソニコチノニトリル（１７１．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７８．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３２．０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）がＮ２で５分間脱気され、外気遮断され、１００℃で１２時間加熱された。次に、混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過された。濃縮およびヘキサン中の酢酸エチル（２／３）で溶出させるＴＬＣ板、再びアセトニトリル／ジクロロメタン（１／９）で溶出させるＴＬＣプレートによって精製され、４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ ５８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝１１．０５分（方法３）。
ステップ２０Ｊ ４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸
４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１／１、３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸の混合物中で２時間撹拌された。濃縮、続いてＨＰＬＣによる精製によって、４−［５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（メチル−ｏ−トリル−カルバモイル）−フェノキシ］−酪酸 ２０−１（６２ｍｇ）が得られた。ＭＳ ５３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝５．２９分（方法３）。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｃｉｓ−ｔｒａｎｓアミド回転異性体の主要異性体として報告），δ，８．５４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４ （２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ），３．４０（ ３Ｈ，ｓ），２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ），２．３０−２．１８ （２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ）。
実施例２０−１と同様にして以下の化合物が調製された。
（実施例２１−１）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ２１Ａ ５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
氷浴で冷却されたＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の中の４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（２５．０ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ２（１０．０ｍＬ、１３７．０ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。混合物が７０℃で１６時間加熱された後、濃縮されると４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２４．９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が得られ、これがＴＨＦ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との混合物中に再懸濁された。激しく撹拌しながらＮａ２Ｓ２Ｏ４（１３９．４ｇ、０．８０ｍｏｌ）が加えられた。２時間撹拌した後、混合物は酢酸エチルで抽出され、有機層が水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。ろ液が濃縮されて５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１５．１ｇ）が得られた。ＭＳ ２０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝１．６７分（方法１）。
ステップ２１Ｂ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル（２８０ｍＬ）中の５−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１４．８ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）に亜硝酸イソアミル（１２．７ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてＣｕＢｒ２（２１．１ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）が加えられた。次に、混合物が撹拌しながら６５℃で２時間加熱された後、酢酸エチルと水との間で分配された。次に、有機層が飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。ろ液が濃縮され、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ）が得られた。ＭＳ ＧＣ−ＭＳから２６８．０（Ｍ＋）、ｔＲ＝２．５３分（方法１）、
ステップ２１Ｃ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（２５０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）との混合物中で１６時間激しく撹拌された。混合物は６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性にされ、ＴＨＦを除くために部分的に濃縮され、次に酢酸エチルで抽出された。有機相が水および食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。ろ液が濃縮され、５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（１３．３ｇ）が得られた。
ステップ２１Ｄ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド
ステップ２Ａの手順を用いて５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（１３．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）が５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１４．０ｇ）に変換された。
ステップ２１Ｅ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド（９．１ｇ）が対応する５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（７．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）からステップ２Ｂの手順を用いて白色の固体として得られた。ＭＳ ３７３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．５４分（方法１）。
ステップ２１Ｆ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９．０ｇ）が対応する５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド（９．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）からステップ２Ｃの手順を用いて得られた。ＭＳ ３８７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．６０分（方法１）。
ステップ２１Ｇ ５−ブロモ−４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ブタンジオール（３．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）が加えられた。混合物は、室温で１５分間撹拌された。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−ベンズアミド（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。次に、混合物が５０℃で２時間加熱され、室温に冷却され、ＤＣＭと水との間で分配された。有機層が分離され、１Ｈ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥された。ろ液が濃縮され、残留物がヘキサン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．３ｇ）が得られた。ＭＳ ４５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．３８分（方法１）。
ステップ２１Ｈ ４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（２．０ｇ）が対応する５−ブロモ−４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）からステップ２Ｄの手順を用いて得られた。ＭＳ ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．５４分（方法１）。
ステップ２１Ｉ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２１−１が４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドからステップ２Ｅ１の鈴木手順を用いて得られた。ＭＳ ５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝２．４６分（方法１）。
上記の手順に従って以下の実施例が調製された。
（実施例２２）
４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸
ステップ２２Ａ ４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸
４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸（１２．６ｍｇ）がステップ１１Ａに提供されている手順によって４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２２−１（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の酸化から得られた。ＭＳ ５６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝７．８４分（方法２）。
上記の手順に従って以下の実施例が調製された。
（実施例２３）
２−（３−アミノ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ２３Ａ ２−（３−アミノ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸 ２２−１（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２２μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびジホスホリルアジド（３３．９μｌ、０．１５７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は１００℃で１６時間加熱され、次に室温に冷却され、６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）とともに１時間撹拌された。ＤＣＭ層が分離され、濃縮され、残留物がＭｅＯＨに溶解され、ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製され、２−（３−アミノ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２３−１がＴＦＡ塩（４０ｍｇ）として得られた。ＭＳ ５３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝５．３８分（方法４）。
（実施例２４）
５−｛２−クロロ−５−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
ステップ２４Ａ ５−｛２−クロロ−５−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２−２（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）が加えられた。室温で４８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃおよび水が加えられた。水層は除去され、有機層が濃縮され、ＭｅＯＨに溶解され、分取ＬＣＭＳに付され、５−｛２−クロロ−５−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド ２４−１が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９６．０、ｔＲ＝５．９３分（方法２）。
同様にして、５−｛２−クロロ−５−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド ２４−２が対応する４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２−１０から調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１０．０、ｔＲ＝６．１２分（方法２）。
（実施例２５）
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン３−イル）−ベンズアミド
ステップ２５Ａ ４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン３−イル）−ベンズアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中のＣｕＩ（６．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−３１（６６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とピラゾール（１２．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との混合物が加えられた。反応容器は外気遮断され、１３０℃で２４時間加熱された。次に、混合物がろ過され、ＨＰＬＣによって精製され、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−６−ピラゾール−１−イル−ピリジン３−イル）−ベンズアミド ２５−１（４．５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．８、ｔＲ＝８．６０分（方法２）。
同様にして、４−クロロ−３−（６−イミダゾール−１−イル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２５−２が調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．８、ｔＲ＝５．２４分（方法２）。
（実施例２６）
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−６−メチル−スルファニルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
ステップ２６Ａ ４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−６−メチル−スルファニルピリジン−３−イル）−ベンズアミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ２−３１（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とナトリウムチオメトキシド（３．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）との混合物が８０℃で１時間加熱された。混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、ＨＰＬＣによって精製され、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−６−メチル−スルファニルピリジン−３−イル）−ベンズアミド（４．３ｍｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２６．９、ｔＲ＝７．９２分（方法２）。
（実施例２７）
４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ２７Ａ ４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド １９−２（３０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、過酸化水素（１０μＬ、水中３３％）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合物が還流下４８時間加熱され、続いてさらに過酸化水素（１０μＬ、水中３３％）が加えられた。次に、混合物はさらに２４時間還流された。混合物はＨＰＬＣによって精製され、４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１２．３ｍｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３６．６、ｔＲ＝６．５２分（方法２）。
（実施例２８）
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
ステップ２８Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−シアノ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−ブチロニトリル（０．６３ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．８０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、ステップ３Ｂ）の溶液にＣｓＣＯ３（５．１７ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で約１６時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層が分離され、水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。有機ろ液が蒸発させられ、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−シアノ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドが淡黄色の固体（２．０ｇ）として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．９、ｔＲ＝２．３９分（方法１）。
ステップ２８Ｂ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
トルエン（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［２−（３−シアノ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、アジドトリブチルスズ（４．０３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（７．７４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、トルエン中２５％）の混合物が８０℃で５時間加熱された。混合物は室温に冷却され、１Ｎ ＨＣｌで酸性にされた。混合物はＤＣＭで抽出された。有機層が水および食塩水で洗浄され、乾燥された。ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（１．９３ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．９、ｔＲ＝２．２６分（方法１）。
ステップ２８Ｃ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミドおよび３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（１．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、続いてＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で約１６時間撹拌され、次に酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。次に、ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミドおよび３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミドが２つの位置異性体（上部スポット７３６ｍｇおよび下部スポット７８５ｍｇ）として得られた。上部スポットのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２．０、ｔＲ＝２．９２分（方法１）、下部スポットのＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８２．０、ｔＲ＝２．７５分（方法１）。
ステップ２８Ｄ ４−クロロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［１または２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
ステップ２８Ｃからの上部スポットに対応する位置異性体（７３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）がステップ２Ｄの手順を用いて対応する４−クロロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［１または２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（８００ｍｇ）に変換された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８．１、ｔＲ＝２．９８分（方法１）。
ステップ２８Ｅ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［１または２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２−｛３−［１または２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（４００ｍｇ）がステップ２Ｅ１の鈴木手順を用いて４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［１または２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（２７８ｍｇ）に変換された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７２．０、ｔＲ＝２．９０分（方法１）。
ステップ２８Ｆ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［１または２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を含むエタノール（１．０ｍＬ）中７０℃で３０分間加熱された。濃縮およびＨＰＬＣによる精製によって、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（７２ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．０、ｔＲ＝４．８３分（方法４）。
（実施例２９）
５−｛２−クロロ−５−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド
ステップ２９Ａ Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ホルムアミド
無水酢酸（１０ ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）とギ酸（３０ｍＬ、７９５ｍｍｏｌ）との溶液が室温で１０分間撹拌された。２−クロロ−３−フルオロアニリン（２．９ｇ、２０ ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は６０℃で１．５時間撹拌された。室温に冷却した後、溶媒は真空中で除去され、残留物がＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解され、測定ｐＨが８になるるまで水相が飽和水ＮａＨＣＯ３で洗浄された。有機層がさらに水（２×１００ｍＬ）で洗浄され、分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過および真空中での濃縮によってＮ−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）ホルムアミド（３．３ｇ、９５％）が無色の固体として得られ、これはそれ以上精製の必要がなかった。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ １７３．９、ｔＲ＝２．０４分（方法１）。
ステップ２９Ｂ Ｎ−メチル−２−クロロ−３−フルオロアニリン
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９５％水素化アルミニウムリチウム（２．１９ｇ、５８ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−ホルムアミド（２．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液が０℃で滴下して加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められ、さらに４０分間撹拌された。混合物は、０℃に冷却され、水（４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、次に水（４ｍＬ）の順次添加によって反応停止された。有機物は、３：１ ＤＣＭ：ＩＰＡ（１００ｍＬ）の混合物に抽出され、水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層が分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過、次いで真空中で濃縮され、Ｎ−メチル−２−クロロ−３−フルオロアニリン ２９−１（２．０７ｇ、９９％）が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ １６０．１、ｔＲ＝２．２１分（方法１）。
上記に概要が示されている２ステップ手順により、対応する市販のアニリンを用いて以下の化合物が調製された。
（実施例３０）
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ベンズアミド
ステップ３０Ａ ４−クロロ−３−ウレイド−安息香酸
氷酢酸（２００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロ安息香酸（３４．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および尿素（２４ｇ、４００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液が１００℃で２４時間加熱された。混合物は、室温まで冷却され、得られた沈殿物がろ過によって分離され、水（２×１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄され、次に空気乾燥され、３５ｇの４−クロロ−３−ウレイド−安息香酸が灰色の固体として得られ、これが、精製しないでそのまま使用された。
ステップ３０Ｂ ４−クロロ−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル
エタノール（３７５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ウレイド−安息香酸（２６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（２８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）および濃（９５％）硫酸（５０ｍＬ）が加えられた。反応混合物は８５℃で６時間加熱された。室温に冷却した後、混合物が水（５００ｍＬ）とＤＣＭ（１Ｌ）との間で分配され、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液がｐＨ９〜１０に達するまでこれに加えられた。ＤＣＭ層が分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過された。真空中で濃縮して橙赤色の油が得られ、これがシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２５％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出させる）によって精製された。得られた橙赤色の固体がジエチルエーテルでさらに粉砕され、４−クロロ−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（３．７７ｇ、９％）が無色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３６０．８、ｔＲ＝２．６７０分（方法１）、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．１ Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．３９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）。
ステップ３０Ｃ ４−クロロ−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−安息香酸
１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（３．３４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液が８５℃で１時間加熱された。室温に冷却した後、有機物はＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に抽出された。一緒にされた有機層がＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過された。真空中で濃縮されて黄色の固体が得られ、これがシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％から１０％までのＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中の９％ＭｅＯＨおよび１％ＡｃＯＨのグラジエントで溶出させる）によって精製され、４−クロロ−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−安息香酸（１．０ｇ、３３％）がクリーム色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３３２．８、ｔＲ＝２．３６４分（方法１）、１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３） δ ８．１７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）。
ステップ３０Ｄ ４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ベンズアミド
無水１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−安息香酸（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に室温で塩化オキサリル（２３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＦが加えられた。４０分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中のＮ−メチル−２−クロロ−３−フルオロアニリン ２９−１（３０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は１２時間撹拌された。逆相分取ＬＣＭＳによる直接精製によって４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ベンズアミド ３０−１（１８ｍｇ、２５％）が無色の固体として得られた。ＭＳ ３５０．５、ｔＲ＝８．７５分（方法３）、１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．８ Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ２．１ Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例３１）
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
ステップ３１Ａ Ｎ′−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）との混合物中の３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸 １１−４（３６．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバゼート（１３．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（１９．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で約１６時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層が分離され、水および食塩水で洗浄されて、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。有機ろ液は蒸発させられ、ヘキサンおよび酢酸エチル（１／１）で溶出させられる分取ＴＬＣ板によって精製され、Ｎ′−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．１ｍｇ、９４％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９．０、ｔＲ＝２．４０分（方法１）。
ステップ３１Ｂ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
Ｎ′−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）がジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中で２時間撹拌され、濃縮された。残留物が、ＤＩＰＥＡ（２５．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）中に懸濁された。ホスゲン（トルエン中２０％、８．２μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は室温で２４時間撹拌された。混合物は濃縮され、逆相分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド ３１−１（１７ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．１、ｔＲ＝５．１１（方法３）。
（実施例３２）
２−クロロ−５−フルオロ−キノリン−３−カルボニトリル
ステップ３２Ａ （２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−メタノール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸（２．６９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（９８７ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）が０℃でゆっくり加えられた。混合物は室温で約１時間撹拌され、再び０℃に冷却された。撹拌しながら２０分間でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）がゆっくり加えられた。混合物がろ過され、固体がＴＨＦで洗浄された。溶液が濃縮され、（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．４９ｇ）として黄色の固体が得られた。ＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋ １２４．１、ｔＲ＝０．５７分（方法１）。
ステップ３２Ｂ ２−アミノ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）にＭｎＯ２（３．０１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、活性化形）が加えられた。混合物は３時間還流された後、セライト上でろ過された。混合物は濃縮され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製され、２−アミノ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドが黄色の固体（１．２３ｇ）として得られた。ｔＲ＝２．２０分（方法１）。
ステップ３２Ｃ ５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
２−アミノ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．１９ｇ、８．６ ｍｍｏｌ）およびメチルシアノアセテート（０．９１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液にナトリウムメトキシド（２．９３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５％）が加えられた。混合物は、室温で１６時間撹拌された。得られた黄色の沈殿物はろ過され、ＭｅＯＨで洗浄された後、１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）中室温で２時間撹拌された。固体がろ過され、水で洗浄され、真空中で乾燥され、５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．２ｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１、ｔＲ＝２．００分（方法１）。
ステップ３２Ｄ ２−クロロ−５−フルオロ−キノリン−３−カルボニトリル
５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（０．８０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）がＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で３時間加熱された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水との中に分配された。有機層が分離され、ＮａＨＣＯ３で洗浄され、乾燥され、濃縮された。残留物がヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結晶化され、２−クロロ−５−フルオロ−キノリン−３−カルボニトリル ３２−１が白色の固体（０．８３ｇ）として得られた。１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ，８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．９２ （２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（１Ｈ，ｍ）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例３３）
４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸
ステップ３３Ａ ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ステップ３Ｂの代替物合成）
アセトニトリル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との中の２−メチルアミノ−フェノール（１５．１ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１８．０ｇ、２１３．７ｍｍｏｌ）との激しく撹拌されている溶液にアセトニトリル（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルクロリド（ステップ２Ａ、１０６．９ｍｍｏｌ）が３０分間かけて滴下して加えられた。混合物はさらに１時間撹拌された後、アセトニトリルを除去するために濃縮された。固体はろ過されて、ＨＣｌ（１Ｎ、６００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄され、乾燥された。固体はジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解され、ｎ−ブチルアミン（２０ｍＬ）が加えられた。混合物は室温で１６時間撹拌され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から３５％までの酢酸エチルで溶出させる）によって部分的に精製された後、ヘキサン／酢酸エチル（７５／２５）から結晶化され、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２０．５ｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．７／３４１．８、ｔＲ＝２．１９分（方法１）。
ステップ３３Ｂ ４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２４ｇ）が同様にステップ３Ｃに従って３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）から淡黄色の固体として調製された。ＭＳ［Ｍ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔ］＋ ４２６．０／４２８．０、ｔＲ＝２．６９分（方法１）。
ステップ３３Ｃ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
同様にして、４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）からステップ２Ｄに従って４−（２−｛［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３６ｇ）が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．２、ｔＲ＝２．７２分（方法１）。
ステップ３３Ｄ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛２−［（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−フェノキシ｝−酪酸にｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−キノリン−３−カルボニトリル ３２−１、（４１．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から同様にステップ１５Ｄに従って４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．２ｍｇ）が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．３、ｔＲ＝２．９７分（方法１）。
ステップ３３Ｅ ４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸
４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．２ｍｇ）がジクロロメタン（２ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸中で２時間撹拌され、逆相分取ＬＣＭＳによって精製され、４−（２−｛［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−キノリン−２−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−酪酸 ３３−１（２２．９ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．４、ｔＲ＝３．４７分（方法３）。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例３４）
４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］フェノキシ｝−酪酸
ステップ３４Ａ ５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルエステル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）との混合物が８０℃で２日間加熱された。固体がろ過して除かれた。溶液が濃縮され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製され、５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルエステル（８．２ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ−イソ−ブテン＋Ｈ］＋ ４８０．９、ｔＲ＝３．３２分（方法１）。
ステップ３４Ｂ ５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルエステル（８．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１９．１ｍＬ、４Ｎ、７６．６ｍｍｏｌ）との混合物が室温で１６時間撹拌された。飽和ＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）によって混合物が酸性にされ、酢酸エチルで抽出された。酢酸エチル層がＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させる）、続いてヘキサン／酢酸エチル（１０／１）中の結晶化によって精製され、５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸が白色の結晶（２．５ｇ）として得られた。ＭＳ［Ｍ−（イソ−ブテン＋ＯＨ）］＋ ３２０．８、ｔＲ＝２．３８分（方法１）。
ステップ３４Ｃ ５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）−エタノール（１．８ｇ，８．９ ｍｍｏｌ）とを含む撹拌されているジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（１．８３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とが加えられた。混合物は室温で１６時間撹拌され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製され、５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３．２ｇ）が得られた。ＭＳイオン（ＡＰＣＩ） ４８２．０、４４１．０．４１０．９。ｔＲ＝３．６１分（方法１）
ステップ３４Ｄ ２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸−２−トリメチルシラニル−エチルエステル
５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３．２ｇ）から同様にステップ２Ｄに従って２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−安息香酸−２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２．７ｇ）が調製された。ＭＳイオン（ＡＰＣＩ） ５１３．２、４５９．１、ｔＲ＝３．６２分（方法１）。
ステップ３４Ｅ ２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
５−ブロモ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２．２ｇ）から同様にステップ２Ｅ．１またはステップ３Ｅに従って２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１．３ｇ）が調製された。ＭＳイオン（ＡＰＣＩ） ５０１．１、ｔＲ＝３．５９分（方法１）
ステップ３４Ｆ ２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とテトラブチル−アンモニウムフルオリド（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）との混合物が室温で３０分間撹拌された。次に、混合物が濃縮され、エーテルで希釈された。エーテル層が水で洗浄され、乾燥され、濃縮され、２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸（０．８ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．１、ｔＲ＝２．９６分（方法１）
ステップ３４Ｇ ４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ、３５ｍｇ、０．０９ｍｍＬ）の混合物が室温で１６時間撹拌された。次に、混合物は水とジクロロメタンとに分配された。有機層が水で洗浄され、乾燥され、濃縮され、粗製４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸ｔ−ブチルエステルが得られた。
あるいはアミド形成のために２−メトキシアニリンが用いられ、続いてステップ２Ｃに従ってＮ−メチル化を実行し、同じ中間体が得られた。
上記の粗製物質がジクロロメタン（１ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸中で２時間撹拌された後、逆相分取ＬＣＭＳによって精製され、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸 ３４−１（４．５ｍｇ）が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
（実施例３５）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド
ステップ３５Ａ ５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を含む撹拌されているジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．２ ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−メトキシル−Ｎ−メチルアニリン（１．１９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で１６時間撹拌され、水が加えられた。有機層が分離され、ＮａＨＣＯ３で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシＮ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３００ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．９、ｔＲ＝２．６０分（方法１）
あるいは、無水キシレン中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−メチアニリン（３．１３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｏ５（５．３６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物が６０℃で２時間加熱され、次に１７時間還流された。混合物が濃縮され、ヘキサン中酢酸エチル（２０％）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３．３ｇ）が得られた。
ステップ３５Ｂ ５−ブロモ−２−（３−シアノ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む撹拌されているＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に４−ブロモ−ブチロニトリル（０．０９６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は５０℃で８時間加熱された。追加の０．５ｅｑの４−ブロモブチロニトリルおよび０．５ｅｑのＫ２ＣＯ３が加えられ、混合物はさらに８時間加熱された。混合物がジクロロメタンで希釈され、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−（３−シアノ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４１ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．１、ｔＲ＝２．６２分（方法１）
ステップ３５Ｃ ５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド
対応する５−ブロモ−４−クロロ−２−（３−シアノ−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４１ｍｇ）から同様にステップ２８Ｂに従って５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］ベンズアミド（２２６ｍｇ）が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１、ｔＲ＝２．４８分（方法１）
ステップ３５Ｄ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド
５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミドからのステップ２８Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの逐次反応によって４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド ３５−１が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７２．２、ｔＲ＝７．４８分（方法２）
（実施例３６）
２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニルオキシメチルエステル
ステップ３６Ａ ２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニルオキシメチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸 １１−４（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、クロロメチルピバレート（２７６．４μｌ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９９μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１４２．５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物が室温で２日間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、混合物は水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、２，２−ジメチル−プロピオン酸３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニルオキシメチルエステル ３６−１が白色の発泡体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８．２、ｔＲ＝３２．７分（方法５）。
同様にして、３４−１から４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル ３６−２が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２．２、ｔＲ＝６．８７分（方法３）
（実施例３７）
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
ステップ３７Ａ ３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸 １１−４（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシルエステル（３９３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９９μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４２．５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物が６０℃で１日間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、混合物は水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル ３７−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７４．２、ｔＲ＝３５．７分（方法５）。
同様にして１１−４と炭酸１−クロロエチルイソプロピルエステルとから３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸１−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル ３７−２が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．２、ｔＲ＝３２．５分（方法５）。
同様にして３４−１から４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル ３７−３が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１８．３、ｔＲ＝７．２３分（方法３）。
同様にして３４−１から４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸１−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル ３７−４が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７８．３、ｔＲ＝６．７３分（方法３）。
（実施例３８）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ３８Ａ ４−クロロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ）からステップ２Ｄの手順に従って４−クロロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（９．８ｇ）が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７．１、ｔＲ＝２．９６分（方法１）
ステップ３８Ｂ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−クロロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（９．８ｇ）と５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル １−１（７．６ｇ）とからステップ２Ｅ．１に従って４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ）が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．０、ｔＲ＝２．８３分（方法１）
ステップ３８Ｃ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とトリメチルスズヒドロキシド（１．７５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）との混合物が封管中８０℃に４時間加熱された。追加の５．０ｅｑのトリメチルスズヒドロキシドが加えられ、混合物は合計４８時間加熱された。次に、混合物は室温に冷却され、ＨＣｌ（２Ｎ、４０ｍＬ）反応停止され、１，２−ジクロロエタンで希釈された。有機層が分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がジクロロメタン：メタノール（９：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸（７２３ｍｇ）が得られた。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３），δ，８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）。
ステップ３８Ｃ．１ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸（代替合成）
５−カルボキシ−２−クロロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸（４６０．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル １−１（４７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液を通してＮ２が１０分間バブリングされた。Ｎ２雰囲気下でＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ．ＨＢＦ４（８２．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（９１．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は外気遮断され、室温で３時間撹拌され、酢酸エチルで希釈された。有機層が分離され、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸（３０１ｍｇ）が得られた。
同様にして、５−カルボキシ−２−クロロ−フェニルボロン酸と５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル １−１とから上記の手順に従って４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸が調製された。
ステップ３８Ｄ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ２雰囲気下５０℃で１０分間予熱された１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の２−メトキシル−Ｎ−メチルアニリン（２７．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ａｌ（１９６μＬ、トルエン中１．９Ｍ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物に４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物はＮ２雰囲気下で外気遮断され、８０℃で１６時間加熱された。室温への冷却後、混合物は２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止され、１，２−ジクロロエタンで希釈された。有機層が分離され、濃縮された。残留物が逆相分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ３８−１（４．９ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．９、ｔＲ＝５．９１分（方法３）
（実施例３９）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ３９Ａ ４−クロロ−２−メトキシ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルクロリド
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸（ステップ３８Ｃまたは３８Ｃ．１、４３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む撹拌されているジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に２滴のＤＭＦ、次いでオキサリルクロリド（１２８μｌ、１．５ｍｍｏｌ）がＮ２下で加えられた。混合物は室温で２時間撹拌され、濃縮され、４−クロロ−２−メトキシ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルクロリドが固体として得られた。これは精製しないでそのまま次のステップに用いられた。
同様にして、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸（ステップ３８Ｃ．１）から４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルクロリドが調製された。
ステップ３９Ｂ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルクロリド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルアニリン（２８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で１２時間撹拌され、ヘキサン中酢酸エチル（３０％）で溶出させる分取ＴＬＣプレートによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド（５５．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．２、ｔＲ＝２．８５分（方法１）
ステップ３９Ｃ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド（５５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）にＮａＨ（９．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）とが加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、０．５ｍＬのＭｅＯＨおよび２滴のトリフルオロ酢酸で反応停止され、逆相分取ＬＣＭＳによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド ３９−１（８．３ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋
４７１．１、ｔＲ＝６．２５分（方法３）。
上記に記載の手順によって以下の化合物が調製されたが、場合によってステップ３９ＣはＮ−メチルアミンの入手可能性により必要でなかった。
（実施例４０）
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
ステップ４０Ａ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチルピリジン３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド ９−４（３０４．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５．０ｍＬ）の撹拌されている溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペルヨージナン（２６３．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で２時間撹拌された。固体がろ過されて除かれ、得られた溶液が濃縮され、アルデヒド中間体が得られ、これがｔ−ＢｕＯＨ（９．０ｍＬ）に再溶解された後、０℃〜５℃で水（３ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２（２０．５μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）が加えられた。室温でさらに３０分間撹拌した後、混合物は１０℃でＮａＯＣＮ（６４．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および酢酸（７１．７μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）によって処理され、同じ温度でさらに２時間撹拌された。１０％サラシ粉溶液（０．３７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は室温で２日間撹拌された。混合物が水で希釈され、酢酸エチルで抽出され、ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣプレートによって精製され、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド ４０−１（６３．４ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．２、ｔＲ＝６．４６分（方法２）。
（実施例４１）
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−［２−（３−メチルスルホニル−ウレイド）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ４１Ａ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−［２−（３−メチルスルホニル−ウレイド）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジオキサン（４．０ｍＬ）中の３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸 １１−４（２７２．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ２（５１．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２２４．４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）との混合物にジフェニルホスホリルアジド（１４１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は８５℃で３時間加熱され、水で希釈され、ＮａＨＳＯ４水溶液によってｐＨ３の酸性にされた後、酢酸エチルで抽出された。次に、有機溶液が乾燥され、濃縮され、ジクロロメタン中４％ＭｅＯＨで溶出させる分取ＴＬＣプレートによって精製され、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛２−［２−（３−メチルスルホニル−ウレイド）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド ４１−１（２０．５ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６．３、ｔＲ＝７．２９分（方法２）。
（実施例４２）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンズアミド
ステップ４２Ａ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンズアミド
実施例２１のステップ２１Ａからステップ２１Ｇに従って４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンズアミド ４２−１が調製された。ＭＳ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝５．３６分（方法３）。
以下の化合物が同様に調製された。
（実施例４３）
４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル
ステップ４３Ａ ４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル
エタノール（１ｍＬ）中の４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸に１０滴のＳＯＣｌ２が加えられた。混合物は室温で２４時間撹拌された。粗生成物が逆相分取ＬＣＭＳによって精製され、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル ４３−１（１２．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．３、ｔＲ＝６．３３分（方法３）。
（実施例４４）
｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸
ステップ４４Ａ ５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（７．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．９ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）とに０℃で５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（ステップ２１Ｄ、１１．７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）が加えられた。次に、混合物は室温に暖められ、濃縮された。混合物が水と酢酸エチルとの間で分配された。有機層が分離され、ＮａＨＳＯ４溶液、水および食塩水で洗浄され、乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がヘキサン中酢酸エチル（５０％）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１２．５ｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．０／３７２．０、ｔＲ＝２．７０分（方法１）
ステップ４４Ｂ ２−｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（８．５２ｇ、７．３ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）にｔ−ＢｕＯＫ（７．２３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は対応するナトリウム塩を形成させるために９０℃で１０分間加熱され、これが５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ ｍＬ）溶液にＮ２下で加えられた。混合物は、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱され、酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ液が濃縮され、ヘキサン中酢酸エチル（２０％）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付され、２−｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル（１．４ｇ）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．９／４８６．０、ｔＲ＝２．８２分（方法１）
ステップ４４Ｃ ２−｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸
２−｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）との混合物がＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中６０℃で２４時間撹拌された後、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ４の酸性にされた。混合物が酢酸エチルで抽出された。次に、酢酸エチル層が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、２−｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸（４２７ｍｇ）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．９／４１２．０、ｔＲ＝２．６０分（方法１）
ステップ４４Ｄ ｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
２−｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸（４２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−トリメチルシリルエタノール（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液にＤＭＡＰ（１８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とが加えられた。混合物は室温で２４時間撹拌され、濃縮された後、ヘキサン中の酢酸エチル（２０％）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製され、｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（Ｍ−ＣＨ２ＣＨ２）＋ ４８７．９／４８６．０、ｔＲ＝３．３４分（方法１）。
ステップ４４Ｅ ［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
対応する｛４−ブロモ−５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５２０ｍｇ）から実施例２のステップ２Ｄに従って［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５７０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．２、ｔＲ＝３．４５分（方法１）。
ステップ４４Ｆ ｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸
［５−クロロ−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５７０ｍｇ）と５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル １−１（３０５ｍｇ）とから実施例３８のステップ３８Ｃ．１に従って｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（６１５ｍｇ）が得られた。粗製物がＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解され、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）が加えられた。混合物が室温で１時間撹拌され、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）によって酸性にされ、エーテルで抽出された。次に、エーテル層が水、食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ液が濃縮され、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェニル｝−酢酸 ４４−１（２４６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．０、ｔＲ＝７．５４分（方法２）。
（実施例４５）
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
ステップ４５Ａ ３−（２−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオニトリル
２−メチルアミノフェノール（０．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（６０μＬ、水中４０％）およびアクリロニトリル（４．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液が１６時間還流された。混合物は酢酸エチルで希釈された。次に、有機層が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−（２−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオニトリル（４．０ｇ）が褐色の油として得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ １７７．１、ｔＲ＝０．７１５分（方法１）。
ステップ４５Ｂ メチル−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミン
トルエン（３０ｍＬ）中の３−（２−メチルアミノ−フェノキシ）−プロピオニトリル（１．５５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびアジドトリブチルスズ（３．６ ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアルミニウム（９．３ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、トルエンの中の１．９Ｍ）が加えられた。混合物は、８０℃で１６時間加熱された。混合物が水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈された。酢酸エチル層が分離され、除去された。得られたメチル−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミンは水溶液にとどまり、精製しないで次のステップに用いられた。［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０．１、ｔＲ＝０．３８８分（方法１）。
ステップ４５Ｃ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
メチル−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミンの撹拌水溶液が飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にされ、アセトニトリル（４０ｍＬ）で希釈された。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルクロリド（ステップ３９Ａ、２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）が滴下して加えられた。混合物は２時間撹拌され、酸性にされ、アセトニトリルを除去するために濃縮された。濃縮された混合物が酢酸エチルで抽出された。次に、有機層が水および食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製された後、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製され、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド ４５−１（３．２ｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８．２、ｔＲ＝３．４３分（方法３）。
同様にして、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド ４５−２が調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．１、ｔＲ＝７．８２分（方法２）。
（実施例４６）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−イソオキサゾール−４−イル−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ４６Ａ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−イソオキサゾール−４−イル−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトックスフェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ（７００μＬ）中の４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、３−イソオキサゾール−４−イル−プロパン−１−オール（９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（２０μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）とが加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈され、分取ＨＰＬＣによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−イソオキサゾール−４−イル−プロポキシ）−Ｎ−（２−メトックスフェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ４６−１が得られた。ＭＳ
５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝６．１２分（方法３）。
同様にして以下の化合物が調製された。
（実施例４７）
２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ４７Ａ ２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（２−アミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（１１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）が加えられた。
混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈され、分取ＨＰＬＣによって精製され、２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドが得られた。ＭＳ ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝７．４８分（方法２）。
同様にして以下の化合物が調製された。
（実施例４８）
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップ４８Ａ ４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（２−アミノ−エトキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈され、分取ＨＰＬＣによって精製され、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ４８−１が得られた。ＭＳ ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝７．６１分（方法２）。
４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ４８−２が同様にして調製された。ＭＳ ５９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝７．９１分（方法２）。
（実施例４９）
（Ｓ）−１−（３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸
ステップ４９Ａ （Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に３−ブロモ−プロパン−１−オール（２６８μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８４４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は８５℃で一夜加熱され、濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製され、４４４ｍｇの（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。ＭＳ ２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝０．９９分（方法１）。
ステップ４９Ｂ （Ｓ）−１−（３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（７００μＬ）に溶解された４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドアルコール（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈され、分取ＨＰＬＣによって精製された。得られた（Ｓ）−１−（２−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０％ＴＦＡで処理され、室温で４時間撹拌され、濃縮され、（Ｓ）−１−（３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ４８−１が得られた。ＭＳ ６１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝４．４４分（方法３）。
同様にして以下の化合物が調製された。
（実施例５０）
（Ｓ）−１−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸
ステップ５０Ａ （Ｓ）−１−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（７００μＬ）に溶解された４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、１ｍＬ ＭｅＯＨで希釈され、分取ＨＰＬＣによって精製された。得られた（Ｓ）−１−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０％ＴＦＡで処理され、室温で４時間に撹拌され、濃縮され、（Ｓ）−１−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸 ５０−１が得られた。ＭＳ ５８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝４．３４分（方法３）。
同様にして以下の化合物が調製された。
（実施例５１）
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
ステップ５１Ａ メタンスルホン酸２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルエステル
２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エタノール（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解され、ＭｓＣｌ（７２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、真空で濃縮された。１１４ｍｇのメタンスルホン酸２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルエステルが得られ、精製しないでそのまま次のステップに用いられた。
ステップ５１Ｂ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド
ＤＭＦ（５００μＬ）に溶解された４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルエステル（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は４０℃で１時間加熱された後、室温で一夜撹拌された。ろ過およびＭｅＯＨによる希釈後、混合物が分取ＨＰＬＣによって精製され、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド ５１−１が得られた。ＭＳ ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝５．２分（方法３）。
（実施例５２）
３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
ステップ５２Ａ ４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解され、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（７２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は６５℃で２４時間撹拌され、室温に冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨのグラジエント）と、それに続く分取ＨＰＬＣとによって、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドが得られた。ＭＳ ５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝６．１６分（方法３）。
ステップ５２Ｂ．３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
ＣＨ３ＣＮ（２００μＬ）中の過ヨウ素酸（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）にＣｒ（ＶＩ）酸化物（０．７ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）が０℃で加えられ、混合物は０℃で１５分間撹拌された。ＣＨ３ＣＮ（２００μＬ）に溶解された４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、混合物は室温に暖められた。室温で２時間後、混合物がろ過され、ＣＨ３ＣＮですすがれ、濃縮され、ＭｅＯＨに溶解され、分取ＨＰＬＣによって精製され、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸 ５２−１が得られた。ＭＳ ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝３．６５分（方法３）。
（実施例５３）
Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ５２Ａ Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（５００μＬ）中の３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸 １１−４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）との混合物にＥＤＣＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３４μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）とが加えられた。混合物は室温で４８時間撹拌され、ＭｅＯＨ（５００μＬ）で希釈され、分取ＨＰＬＣによって精製され、｛２−［３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。ＤＣＭ（１ｍＬ）中５０％のＴＦＡによる２時間の処理、それに続く真空中での濃縮の後、Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−４−クロロ−３−（４−シアノ−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド ５３−１が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．１、ｔＲ＝５．６６分（方法２）。
同様にして、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド ５３−２が調製された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７２．１、ｔＲ＝５．８９分（方法２）。
本発明の特定の実施態様が例示のために本明細書に記載されたが、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなくさまざまな変更が施され得ることは自明である。従って、本発明は添付の請求項による以外は限定されない。

Claims (19)

  1. 以下の構造式（Ｉ）
    式中、
    Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、またはチエノピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、またはチエノピリミジニルは０〜５のＲ４で置換されており、
    Ｒ１ａは、Ｈであり、
    Ｒ１ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｈであり、
    Ｒ１ｃは、Ｈであり、
    Ｒ１ｄは、ＣｌまたはＦであり、
    Ｒ２は、−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜４アルキルであり、
    Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されているフェニル、ピリジル（Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される基で置換されていてもよい）、ベンゾチアゾリル、またはアリール−Ｃ１〜４アルキル（ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシから選択される基で置換されていてもよい）であり、
    Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ ２ Ｃ １〜４ アルキル、オキサゾリルおよびフリルから選択されるヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ６、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＣＯＯＲ ６ 、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（テトラゾリル）、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（ＣＯＯＨで置換されたピロリジニル）、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（オキソ−オキサジアゾリル）、または−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−Ｏ−ピリジルであり、
    Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ピラゾリル、またはイミダゾリルであり、
    Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−Ｏ−複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、複素環は、５員から７員の単環または７員から１４員の多環の複素環式環であり、前記複素環は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から選ばれた少なくとも１から４のヘテロ原子を含み、
    Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｒ７は、それぞれの存在で独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ８は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロＣ１〜４アルキルであり、
    ｐは、１である
    を有する化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  2. 以下の構造式（Ｉａ）

    式中、
    Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、またはチエノピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、またはチエノピリミジニルは、０〜４のＲ４で置換されており、
    Ｒ１ａは、Ｈであり、
    Ｒ１ｂは、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｈであり、
    Ｒ１ｃは、Ｈであり、
    Ｒ１ｄは、Ｃｌであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ２Ｈ、または−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜４アルキルであり、
    Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ ２ Ｃ １−４ アルキル、オキサゾリルおよびフリルから選択されるヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ６、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＣＯＯＲ ６ 、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（テトラゾリル）、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（ＣＯＯＨで置換されたピロリジニル）、−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（オキソ−オキサジアゾリル）、または−Ｏ−Ｃ １−６ アルキル−（Ｏ−ピリジル）であり、
    Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ピラゾリル、またはイミダゾリルであり、
    Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシまたは複素環であり、前記複素環が、
    からなる群から選ばれ、
    Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    ｎは、０〜４であり、
    ｐは、１である
    を有する請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  3. Ａは、０〜４のＲ４で置換されているピリジルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  4. Ａは、０〜４のＲ４で置換されている２−ピリジルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  5. Ａは、０〜４のＲ４で置換されている３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  6. Ａは、０〜４のＲ４で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  7. Ａは、０〜４のＲ４で置換されているキノリニルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  8. Ａは、０〜４のＲ４で置換されているチエノピリミジニルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１ｂは、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｈ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ｐは、１であり、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２ａは、１または２のＲ３で置換されているフェニルであり、Ｒ３の１つは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ｐは、１であり、Ｒ５は、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ここで、ｐは１であり、Ｒ５は、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ、複素環（前記複素環は、テトラゾリル、−ＣＯＯＨで置換されたピロリジニル、オキソ−オキサジアゾリルである）から選択されるか、またはＲ５は、Ｏ−ピリジルであるＯ−複素環である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物は、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸、２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物は、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−［５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、２−｛［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［メチル−（２−オキサゾール−５−イル−フェニル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
  15. 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための請求項１から１３の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  16. 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための組成物であって、請求項１から１３の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  17. 子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための組成物であって、請求項１から１３の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  18. 良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための組成物であって、請求項１から１３の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  19. 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療における使用のための組成物であって、請求項１から１３の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
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