JP2010523593A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、全体として、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗薬と、治療を必要とする温血動物へのそのような拮抗薬の投与によって疾病を治療する方法とに関する。
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、黄体ホルモン放出ホルモン(LHRH)としても知られ、ヒトの生殖において重要な役割を果たしているデカペプチド(pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2)である。GnRHは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して黄体ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の生合成および放出を刺激する。雌雄どちらの場合にも脳下垂体から放出されるLHが性腺ステロイド産生の調節を司り、FSHの方はオスの精子生成とメスの卵胞発育とを調節する。
その生物学的重要性によって、GnRHへの合成拮抗薬および作動薬が、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫(子宮筋腫)、卵巣癌、前立腺肥大症、生殖補助治療および性早熟症(非特許文献1;非特許文献2)との関連において多くの注目を集めてきた。例えば、リュープロレリン(pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−d−Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt)などのペプチド性GnRH作動薬がそのような状態を治療するために用いられてきた。そのような作動薬は、下垂体ゴナドトロピン中のGnRH受容体と結合し、それによってゴナドトロピンの合成および放出を誘導することによって機能するようである。GnRH作動薬の長期投与はゴナドトロピンを減少させ、その後は受容体を下方調節する結果、一定期間後(例えば、長期投与開始後2〜3週のオーダー)にステロイドホルモン類の抑制が起こる。
これとは反対に、GnRH拮抗薬は、最初からゴナドトロピンを抑制すると考えられ、従って、過去20年間にわたった最も注目を集めてきた。現在まで、そのような拮抗薬の臨床使用への主な障害のいくつかは、それらの比較的低い生体利用性と、ヒスタミン放出が原因となる有害な副作用とであった。しかし、生体利用性が限定されるために依然として徐放経路(皮下注射または鼻腔内スプレーなど)によって送達されなければならないものの、低いヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性拮抗薬が報告されている。
ペプチド性GnRH拮抗薬に関連する限界に鑑み、複数の非ペプチド性化合物が提案されている。化合物およびGnRH拮抗薬としてのそれらの使用を開示している最近公開されたPCT出願は、特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10および特許文献11を含む。
この分野では明らかな前進がなされたが、当技術には有効な小分子GnRH受容体拮抗薬への求めが残されている。そのようなGnRH受容体拮抗薬を含む医薬品組成物、ならびに例えば性ホルモン関連状態を治療するその使用に関する方法への求めもある。本発明は、これらの求めを満たし、他の関連する利点を提供する。
The Lancet 358:1793〜1803,2001
Mol.Cell.Endo.166:9〜14,2000
簡潔には、本発明は、全体として、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗薬、ならびにそれらの調製のための方法および使用、および同を含む医薬品組成物を目的とする。より詳しくは、本発明のGnRH受容体拮抗薬は、以下の一般構造式(I)
本発明のGnRH受容体拮抗薬は、広い範囲の治療適用にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳類全般(本明細書中では「被験体」とも呼ばれる)においてさまざまな性ホルモン関連状態を治療するために用いられてよい。例えば、そのような治療適用は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸症、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群(LUTS)、避妊および不妊性(例えば体外受精などの生殖補助療法)を含む。本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療への補助手段として、および全身性エリテマトーデスの治療のためにも有用であり得る。本化合物は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬、抗プロゲストーゲン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、レニン阻害剤、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の変調の治療および/または予防のためのビスホスホネートおよび他の剤、アロマターゼ阻害薬、非ステロイド抗炎症薬物(NSAIDS)などの鎮痛薬、他のCOX阻害剤および抗NGF剤と組み合わされて有用であり得る。
本発明の方法は、有効な量のGnRH受容体拮抗薬を、好ましくは医薬品組成物の形で、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。従って、さらに別の実施態様では、薬学的に許容されるキャリアおよび/または希釈剤と組み合わされた、1つ以上の本発明のGnRH受容体拮抗薬を含む医薬品組成物が開示される。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的に向けて、特定の背景情報、手順、化合物および/または組成物をさらに詳細に記載するさまざまな参照物が本明細書に示され、それぞれが参照によって本明細書にその全体が組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造式(I)
式中、
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは0〜5のR 4 で置換されており、
R 1a は、H、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
R 1b およびR 1c は、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC 1〜4 アルキル、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 1d は、Cl、F、メチル、CF 3 またはシアノであり、
R 2 は、−C 1〜4 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 2a は、0〜4のR 3 で置換されているフェニル、0〜4のR 3 で置換されているヘテロアリール、0〜4のR 3 で置換されているC 1〜6 アルキル、0〜4のR 3 で置換されているアリール−C 1〜4 アルキルまたは0〜4のR 3 で置換されているヘテロアリール−C 1〜4 アルキルであり、
R 3 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−C 1〜4 アルキル、R 5 、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、複素環−(R 5 ) p であり、
R 4 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC 1〜6 アルキル、−C(O)NR 7 R 8 または5員ヘテロアリールであり、
R 5 は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C 1〜6 アルキル、−OC(O)O−C 1〜6 アルキル、−OC(O)−C 1〜6 アルキル−NR 7 R 8 、−COOR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−NR 7 C(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 NR 9 R 9 、−S(O) m −C 1〜4 アルキル、−NR 7 R 8 、C 1〜6 アルコキシ、−O−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−O−複素環は、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−NH 2 、−S(O) 2 C 1〜4 アルキルおよび−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されており、
R 6 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−O−C(O)−C 1〜6 アルキルまたはC 1〜4 アルキル−O−C(O)−O−C 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ、または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシ、ケト、−NH 2 および−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されており、
R 8 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、−C(O)−C 1〜4 アルキル、−C(O)−ハロC 1〜4 アルキル、−S(O) m −ハロC 1〜4 アルキルまたは−S(O) m −C 1〜4 アルキルであり、
R 9 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキルまたは−C(O)C 1〜4 アルキルであり、
mは0〜2であり、
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である
を有する化合物、およびその立体異性体、エステル、溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩。
(項目2)
以下の構造式(Ia)
式中、
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは、0〜4のR 4 で置換されており、
R 1a は、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
R 1b およびR 1c は、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC 1〜4 アルキル、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 1d は、Cl、メチル、CF 3 またはシアノであり、
R 2 は、C 1〜4 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 3 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロC 1〜4 アルキル、ヒドロキシ、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−CO 2 R 6 、−C(O)NR 7 R 8 であり、
R 4 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC 1〜4 アルキル、−C(O)NR 7 R 8 または5員ヘテロアリールであり、
R 5 は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C 1〜6 アルキル、−OC(O)O−C 1〜6 アルキル、−OC(O)−C 1〜6 アルキル−NR 7 R 8 、−COOR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 NR 9 R 9 、−S(O) m C 1〜4 アルキル、−NR 7 R 8 、C 1〜6 アルコキシまたは
からなる群から選ばれた複素環であり、
R 6 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−O−C(O)−C 1〜6 アルキルまたはC 1〜4 アルキル−O−C(O)−O−C 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、H、C 1〜4 アルキルまたはヒドロキシであり、
R 8 は、H、C 1〜4 アルキル、−C(O)−C 1〜4 アルキル、−C(O)NR 7 −C 1〜4 アルキルまたは−S(O) m −C 1〜4 アルキルであり、
R 9 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキルまたは−C(O)C 1〜4 アルキルであり、
mは、0〜2であり、
nは、0〜4であり、
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である
を有する項目1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エステル、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
(項目3)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているピリジルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Aは、0〜4のR 4 で置換されている2−ピリジルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Aは、0〜4のR 4 で置換されている3−ピリジルである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているキノリニルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているチエノピリミジニルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Aは、0〜4のR 4 で置換されている2−オキソ−ピリミジニルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 1a およびR 1c は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 1b は、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、pは、1であり、R 5 は、H、ヒドロキシまたはCOOR 6 である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 2a は、1または2のR 3 で置換されているフェニルであり、R 3 の1つは、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、pは、1であり、R 5 は、H、ヒドロキシまたはCOOR 6 である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 3 は、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸、2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
前記化合物は、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−[5−クロロ−2−[(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、2−{[2−(3−カルボキシ−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミドである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
項目1から15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
(項目17)
治療を必要とする被験体の性ホルモン関連状態を治療するための方法であって、有効な量の項目16に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
(項目18)
治療を必要とする被験体における状態を治療するための方法であって、前記状態は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、早発思春期、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性であり、有効な量の項目16に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
(項目19)
前記状態は、子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記状態は、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマである、項目18に記載の方法。
(項目21)
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための項目1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目22)
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための項目21に記載の使用。
(項目23)
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための項目21に記載の使用。
(項目24)
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための項目1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための医薬品としての使用のための項目24の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための医薬品としての使用のための項目24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための項目1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療における使用のための項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療における使用のための項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造式(I)
式中、
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは0〜5のR 4 で置換されており、
R 1a は、H、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
R 1b およびR 1c は、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC 1〜4 アルキル、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 1d は、Cl、F、メチル、CF 3 またはシアノであり、
R 2 は、−C 1〜4 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 2a は、0〜4のR 3 で置換されているフェニル、0〜4のR 3 で置換されているヘテロアリール、0〜4のR 3 で置換されているC 1〜6 アルキル、0〜4のR 3 で置換されているアリール−C 1〜4 アルキルまたは0〜4のR 3 で置換されているヘテロアリール−C 1〜4 アルキルであり、
R 3 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−C 1〜4 アルキル、R 5 、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、複素環−(R 5 ) p であり、
R 4 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC 1〜6 アルキル、−C(O)NR 7 R 8 または5員ヘテロアリールであり、
R 5 は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C 1〜6 アルキル、−OC(O)O−C 1〜6 アルキル、−OC(O)−C 1〜6 アルキル−NR 7 R 8 、−COOR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−NR 7 C(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 NR 9 R 9 、−S(O) m −C 1〜4 アルキル、−NR 7 R 8 、C 1〜6 アルコキシ、−O−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−O−複素環は、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−NH 2 、−S(O) 2 C 1〜4 アルキルおよび−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されており、
R 6 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−O−C(O)−C 1〜6 アルキルまたはC 1〜4 アルキル−O−C(O)−O−C 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、ヒドロキシ、または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシ、ケト、−NH 2 および−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されており、
R 8 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、−C(O)−C 1〜4 アルキル、−C(O)−ハロC 1〜4 アルキル、−S(O) m −ハロC 1〜4 アルキルまたは−S(O) m −C 1〜4 アルキルであり、
R 9 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキルまたは−C(O)C 1〜4 アルキルであり、
mは0〜2であり、
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である
を有する化合物、およびその立体異性体、エステル、溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩。
(項目2)
以下の構造式(Ia)
式中、
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは、0〜4のR 4 で置換されており、
R 1a は、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
R 1b およびR 1c は、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC 1〜4 アルキル、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 1d は、Cl、メチル、CF 3 またはシアノであり、
R 2 は、C 1〜4 アルキル−(R 5 ) p であり、
R 3 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロC 1〜4 アルキル、ヒドロキシ、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−NR 7 −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−S(O) m −C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−CO 2 R 6 、−C(O)NR 7 R 8 であり、
R 4 は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC 1〜4 アルキル、−C(O)NR 7 R 8 または5員ヘテロアリールであり、
R 5 は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C 1〜6 アルキル、−OC(O)O−C 1〜6 アルキル、−OC(O)−C 1〜6 アルキル−NR 7 R 8 、−COOR 6 、−C(O)NR 7 R 8 、−S(O) 2 NR 9 R 9 、−S(O) m C 1〜4 アルキル、−NR 7 R 8 、C 1〜6 アルコキシまたは
からなる群から選ばれた複素環であり、
R 6 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル−O−C(O)−C 1〜6 アルキルまたはC 1〜4 アルキル−O−C(O)−O−C 1〜6 アルキルであり、
R 7 は、H、C 1〜4 アルキルまたはヒドロキシであり、
R 8 は、H、C 1〜4 アルキル、−C(O)−C 1〜4 アルキル、−C(O)NR 7 −C 1〜4 アルキルまたは−S(O) m −C 1〜4 アルキルであり、
R 9 は、それぞれの存在で独立に、H、C 1〜4 アルキルまたは−C(O)C 1〜4 アルキルであり、
mは、0〜2であり、
nは、0〜4であり、
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である
を有する項目1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エステル、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
(項目3)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているピリジルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Aは、0〜4のR 4 で置換されている2−ピリジルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Aは、0〜4のR 4 で置換されている3−ピリジルである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているキノリニルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Aは、0〜4のR 4 で置換されているチエノピリミジニルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Aは、0〜4のR 4 で置換されている2−オキソ−ピリミジニルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 1a およびR 1c は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 1b は、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、pは、1であり、R 5 は、H、ヒドロキシまたはCOOR 6 である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 2a は、1または2のR 3 で置換されているフェニルであり、R 3 の1つは、−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p であり、pは、1であり、R 5 は、H、ヒドロキシまたはCOOR 6 である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 3 は、−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p 、−C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p または−O−C 1〜6 アルキル−(R 5 ) p である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸、2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
前記化合物は、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−[5−クロロ−2−[(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、2−{[2−(3−カルボキシ−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミドである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
項目1から15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
(項目17)
治療を必要とする被験体の性ホルモン関連状態を治療するための方法であって、有効な量の項目16に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
(項目18)
治療を必要とする被験体における状態を治療するための方法であって、前記状態は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、早発思春期、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性であり、有効な量の項目16に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
(項目19)
前記状態は、子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記状態は、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマである、項目18に記載の方法。
(項目21)
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための項目1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目22)
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための項目21に記載の使用。
(項目23)
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための項目21に記載の使用。
(項目24)
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための項目1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための医薬品としての使用のための項目24の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための医薬品としての使用のための項目24に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための項目1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療における使用のための項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療における使用のための項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
上記に言及されたように、本発明は、全体として、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体拮抗薬として有用な化合物を目的とする。本発明の化合物は、以下の構造式(I)
式中、
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルである。ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは、0〜5のR4で置換されている。
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルである。ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは、0〜5のR4で置換されている。
R1aは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルである。
R1bおよびR1cは、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)pまたは−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)pである。
R1dは、Cl、F、メチル、CF3またはシアノである。
R2は、−C1〜4アルキル−(R5)pである。
R2aは、0〜4のR3で置換されたフェニル、0〜4のR3で置換されたヘテロアリール、0〜4のR3で置換されたC1〜6アルキル、0〜4のR3で置換されたアリール−C1〜4アルキルまたは0〜4のR3で置換されたヘテロアリール−C1〜4アルキルである。
R3は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、R5、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、複素環−(R5)pである。
R4は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC1〜6アルキル、−C(O)NR7R8または5員ヘテロアリールである。
R5は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C1〜6アルキル、−OC(O)O−C1〜6アルキル、−OC(O)−C1〜6アルキル−NR7R8、−COOR6、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)NR7R8、−S(O)2NR9R9、−S(O)m−C1〜4アルキル、−NR7R8、C1〜6アルコキシ、−O−複素環、または複素環である。前記複素環および前記−O−複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−NH2、−S(O)2C1〜4アルキルおよび−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されている。
R6は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−C(O)−C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル−O−C(O)−O−C1〜6アルキルである。
R7は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、ヒドロキシまたは複素環である。前記複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ケト、−NH2および−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されている。
R8は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(O)−C1〜4アルキル、−C(O)−ハロC1〜4アルキル、−S(O)m−ハロC1〜4アルキルまたは−S(O)m−C1〜4アルキルである。
R9は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキルまたは−C(O)C1〜4アルキルである。
mは、0〜2である。
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である。
本明細書で用いられている上記の用語は、以下の意味を有する。
「アルキル」は、1から10の炭素原子を含む直鎖または分岐、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。用語「C1〜4アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが1から4の炭素原子を含み、用語「C1〜6アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが1から6の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルおよび類似物を含み、飽和分岐アルキルは、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルおよび類似物を含む。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシルおよび類似物を含み、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび類似物を含む。環状アルキルは、「同素環」とも呼ばれ、デカリンおよびアダマンチルなどのジ−およびポリ同素環を含む。不飽和アルキルは、少なくとも1つの隣り合った炭素原子間の二重結合または三重結合を含む(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる)。代表的な直鎖および分岐アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルおよび類似物を含み、代表的な直鎖および分岐アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1ブチニルおよび類似物を含む。
「アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部分を意味する。
「アリールアルキル」は、−CH2−フェニルおよび類似物など、アリール部分で置き換えられた少なくとも1つのアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
「ヘテロアリール」は、5員から10員の、窒素、酸素および硫黄から選ばれた少なくとも1つのヘテロ原子を有し、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択として酸化されていてよく、少なくとも1つの炭素原子を含み、単環系および二環系の両方を含む芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを含む(がそれらに限定されない)。
「ヘテロアリールアルキル」は、−CH2ピリジニル、−CH2ピリミジニルおよび類似物など、ヘテロアリール部分で置き換えられた少なくとも1つのアルキル水素原子を有するアルキルを意味する。
「複素環」(本明細書中では「複素環式環」とも呼ばれる)は、5員から7員の単環、または7員から14員の多環、複素環式環を意味する。環は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立に選ばれた1から4のヘテロ原子を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択として酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択として四級化されていてよい。環は、上記の複素環の任意のものがベンゼン環に融合している二環式の環、ならびに三環(および四環以上)式の複素環式の環を含む。複素環は、どのヘテロ原子または炭素原子を介して取り付けられてもよい。複素環は、上記で定義されているヘテロアリールを含む。従って、上記に挙げられている芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジ(zi)ニル、ピペリジ(di)ニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルおよび類似物も含む(がそれらに限定されない)。
「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルおよび類似物など、ハロゲンで置換された少なくとも1つの水素原子を有するアルキル基を意味する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、通常はフルオロまたはクロロを意味する。
「ヒドロキシ」は−OHを意味する。
「オキソ」は、炭素に二重結合している酸素(C=Oを意味する)を意味する。
「チオ」は、炭素に二重結合している硫黄(C=Sを意味する)を意味する。
「アルコキシ」は、酸素の橋を通して取り付けられているアルキル部分(すなわち、−O−アルキル)を意味し、メトキシおよびエトキシなどの基を含む。
「アルキルチオ」は、硫黄の橋を通して取り付けられているアルキル部分(すなわち、−S−アルキル)を意味し、メチルチオおよびエチルチオなどの基を含む。
本発明の実施態様によっては、R2aは、構造式(Ia)
本発明の実施態様によっては、構造式(I)のAは、構造式(II)に示されるR4基で置換された2−ピリジルであってよく、R2aはn個のR3基で置換されたフェニルであり、構造式(III)に示される4および6位がR4で置換された3−ピリジルであり、R2aはn個のR3基で置換されたフェニルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、3および5の位置が2つのR4基で置換された2−ピリジルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、0〜4のR4で置換された3−ピリジルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、4および6の位置が2つのR4基で置換された3−ピリジルである。
さらに別の実施態様では、構造式(I)のAは、4−シアノ−6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、3−シアノ−5−トリフルオロメチルキノリン−2−イルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、3−シアノ−[1,5]ナフチリジン−2−イルである。
実施態様によっては、構造式(I)のAは、0〜4のR4で置換されたフェニルである。
実施態様によっては、R4は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルおよびシアノから選ばれる。
実施態様によっては、Aは、2つのR4基で置換され、各R4は、ハロゲンシアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる。
実施態様によっては、R1aおよびR1cは、ともにHである。
実施態様によっては、R1dは、Cl、F、CF3またはメチルである。
実施態様によっては、R1dは、Clである。
実施態様によっては、R1bは、H、ヒドロキシ、−C1〜6アルキル−(R5)pまたは−O−C1〜6アルキル−(R5)pである。
実施態様によっては、R1bは、H、ヒドロキシまたは−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5は、それぞれの存在で、Hである。
実施態様によっては、R1bは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pである。
実施態様によっては、R1bは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、−C1〜6アルキル−は−C2〜4アルキル−である。
実施態様によっては、R1bは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、−C1〜6アルキル−は−CH2CH2CH2−である。
実施態様によっては、R1bは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5はヒドロキシまたはCOOHである。
実施態様によっては、R1bは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5はHであり、pは1である。
実施態様によっては、R2は、−C1〜4アルキル−(R5)pであり、R5は、それぞれの存在で、Hである。
実施態様によっては、R2aは、0〜4のR3で置換されたフェニル、0〜4のR3で置換されたヘテロアリール、0〜4のR3で置換されたアリール−C1〜4アルキル、または0〜4のR3で置換されたヘテロアリール−C1〜4アルキルである。
実施態様によっては、R2aは、0〜4のR3で置換されたフェニル、または0〜4のR3で置換されたヘテロアリールである。
実施態様によっては、R2aは、0〜4のR3で置換されたフェニルであり、R3は、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、R5、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、複素環−(R5)pから選ばれる。
実施態様によっては、R2aは、0〜4のR3で置換されたヘテロアリールであり、R3は、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、R5、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、複素環−(R5)pから選ばれる。
実施態様によっては、R2aは、0〜4のR3で置換されたピリジルであり、R3は、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、R5、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、複素環−(R5)pから選ばれる。
実施態様によっては、R2aは、0〜4のR3で置換されたベンゾオキサゾール、ベンゾイミダールまたはベンゾチアゾールであり、R3は、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、R5、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、複素環−(R5)pから選ばれる。
実施態様によっては、R3は、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、−O−C1〜6アルキル−(R5)pまたは複素環−(R5)pである。
実施態様によっては、R3は、ハロゲン、シアノ、−O−C1〜6アルキル−(R5)pまたは複素環−(R5)pである。
実施態様によっては、R3は、1つの位置で−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5は、H、ヒドロキシ、−COOHまたは複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−NH2、−S(O)2C1〜4アルキルおよび−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されている。
実施態様によっては、R3は、1つの位置で−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5はOHまたは−COOHである。
実施態様によっては、R3は、1つの位置で−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、−C1〜6アルキル−は−C2〜3アルキル−である。
実施態様によっては、R3は、1つの位置で−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、−C1〜6アルキル−は−CH2CH2−である。
実施態様によっては、R1bおよびR3の一方は−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5は、OH、−COOR6または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−NH2、−S(O)2C1〜4アルキルおよび−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されている。
実施態様によっては、R1bおよびR3の一方は−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5は、OHまたは−COOHである。
実施態様によっては、R1bは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、R5は、OHまたは−COOHであり、R2aは、1〜4のR3で置換されたフェニルであり、R3は、ハロゲン、シアノ、CF3、メトキシ、メチルまたはCO2R6から選ばれる。
実施態様によっては、R1bは水素であり、R2aは、1〜2のR3で置換されたフェニルであり、1つのR3はO−C1〜6アルキル−(R5)pから選ばれ、別のR3は、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、メトキシまたはメチルから選ばれる。
実施態様によっては、R1bは−O−CH3であり、R2aは1〜2のR3で置換されたフェニルであり、1つのR3はO−C1〜6アルキル−(R5)pから選ばれ、別のR3は、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、メトキシまたはメチルから選ばれる。
実施態様によっては、R5は複素環であり、
本発明の代表的な化合物は、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メタンスルホニル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−6−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
酢酸2−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−エチルエステル、
3−(5−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酪酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酪酸、
4−クロロ−2−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド、
4−[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル、
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−プロピオン酸、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−酢酸、
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−酢酸、
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−{5−クロロ−4−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
4−{5−クロロ−4−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酢酸、
3−[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸、
4−[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−エチニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−エチニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−エチニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニルアミノ)−プロピオン酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニルアミノ)−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸1−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
3−(2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(3−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(3−クロロ−2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−シアノ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−シアノ−フェノキシ)−プロピオン酸、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−[5−クロロ−2−[(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[5−クロロ−2−[(2−シアノ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
4−{5−クロロ−4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
4−{5−クロロ−4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−[(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
4−[5−クロロ−2−[(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(3−クロロ−2−{[4−クロロ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)プロピオン酸、
2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
3−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
3−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸エチルエステル、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸、
2−アミノ−3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
(7−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−酢酸、
(7−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−酢酸、
3−(7−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−プロピオン酸、
3−(7−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−プロピオン酸、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピオン酸、
2−アミノ−3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、および
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−3−ヒドロキシ−酪酸
を含む。
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メタンスルホニル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド、
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−6−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
酢酸2−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−エチルエステル、
3−(5−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酪酸メチルエステル、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酪酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メトキシ−フェニル)−酪酸、
4−クロロ−2−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド、
4−[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル、
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酢酸、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−プロピオン酸、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−酢酸、
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−酢酸、
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−{5−クロロ−4−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
4−{5−クロロ−4−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酢酸、
3−[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−プロピオン酸、
4−[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−エチニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−プロパ−1−イニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−エチニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4,6−ジシアノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−エチニル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニルアミノ)−プロピオン酸、
4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニルアミノ)−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸1−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
3−(2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(3−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(3−クロロ−2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−シアノ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−シアノ−フェノキシ)−プロピオン酸、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−フルオロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−クロロ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{2−シアノ−6−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
4−[5−クロロ−2−[(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[5−クロロ−2−[(2−シアノ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
4−{5−クロロ−4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
4−{5−クロロ−4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−[(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、
4−[5−クロロ−2−[(2−クロロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(3−クロロ−2−{[4−クロロ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−5−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
3−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)プロピオン酸、
2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
3−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、
3−クロロ−2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸エチルエステル、
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸、
2−アミノ−3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、
(7−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−酢酸、
(7−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−酢酸、
3−(7−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−プロピオン酸、
3−(7−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−ベンゾオキサゾール−2−イル)−プロピオン酸、
3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピオン酸、
2−アミノ−3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、および
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−3−ヒドロキシ−酪酸
を含む。
上記の代表的な化合物の一覧も、一覧の化合物の薬学的に許容される塩を含むものとする。
本発明の化合物は、実施例においてさらに詳細に記載される方法を含めて既知の有機合成技法によって調製され得る。一般に、上記の構造式(I)の化合物は、以下の緒反応図によって作られてよく、すべての置換基は、特に断らない限り上記で定義されたとおりである。
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一般に、本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基として利用されてよい。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形で用いられてよい。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当分野における公知の方法によって調製されてよく、非毒性塩を形成する有機および無機酸から形成されてよい。適当な有機酸は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を含む。塩基付加塩は、カルボン酸塩アニオンによって形成される塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム)ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体(例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウムおよび類似物)から選ばれるものなどの有機および無機カチオンによって形成される塩を含む。従って、構造式(I)の「薬学的に許容される塩」という用語は、ありとあらゆる許容される塩の形を包含するものとする。
さらに、プロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与されたとき、構造式(I)の化合物をインビボで放出する任意の共有結合によって結合したキャリアである。一般に、プロドラッグは、決まった取り扱いによってまたはインビボで修飾部分が切断されて元の化合物を与えるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたは酸基が任意の基に結合している本発明の化合物を含む。患者に投与されると開裂してヒドロキシ、アミンまたは酸基を形成する。従って、プロドラッグの代表的な例は、構造式(I)の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む(がそれらに限定されない)。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステル、エチルエステルおよび類似物などのエステルが使用されてよい。
立体異性体という点では、構造式(I)の化合物はキラル中心を有してよく、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。すべてのそのような異性体の形は、それらの混合物を含めて本発明に含まれる。
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質の範囲のあらゆる固体状態として存在してよい。さらに、構造式(I)の化合物の結晶形のあるものが、本発明に含まれる多形体として存在してよい。さらに、構造式(I)の化合物のあるものが水または他の有機溶媒と溶媒和物も形成してよい。本明細書中では溶媒和物という用語は、本発明の化合物と1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体を記述するために用いられる。そのような溶媒和物も同様に本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、1つ以上の原子が同じ原子番号を有するが異なる原子量を有する原子によって置換された、すべての薬学的に許容される同位元素標識化された構造式(I)の化合物も含む。例は、水素の場合の2Hおよび3H、炭素の場合の11C、13Cおよび14C、塩素の場合の36Cl、フッ素の場合の18F、ヨウ素の場合の123Iおよび125I、窒素の場合の13Nおよび15N、ならびに硫黄の場合の35Sを含む。
本発明の化合物は、定義されている構造式(I)の化合物を含み、そのすべての多形、プロドラッグ、異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む)、塩、溶媒和物および同位体を含む。
GnRH受容体拮抗薬としての化合物の有効性は、さまざまなアッセイ技法によって測定されてよい。当分野において公知のアッセイ技法は、下記に記載されているGnRH活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用(Vale et al.,Endocrinology 91:562〜572,1972)、ならびにラット下垂体膜への(Perrin et al.,Mol.Pharmacol.23:44〜51,1983)またはクローン化された受容体を発現している細胞由来の膜への放射性リガンド結合の測定を含む。他のアッセイ技法は、GnRHによって刺激されるカルシウム流束の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、ERK1/2の活性化、肥満細胞ヒスタミン放出および去勢動物におけるゴナドトロピンの循環濃度に対するGnRH受容体拮抗薬の効果の測定を含む(がそれらに限定されない)。以下は、これらの技法、放射性元素標識化リガンドの合成、ラジオイムノアッセイにおける放射性元素標識化リガンドの使用、およびGnRH受容体拮抗薬としての化合物の有効性の測定の説明である。
GnRH受容体のクローン化および発現
ヒト、アカゲザル、ウサギ、イヌおよびラットGnRH受容体のcDNAがpcDNA3.1(+)(Invitrogen)中にクローン化される。すべての受容体の全長配列がDNA塩基配列決定法によって確認される。HEK293、CHO、COS−7またはラット好塩基球性白血病(RBL)細胞にヒト、ラットまたはサルGnRH受容体が安定に移入され、高発現単細胞クローン(Bmax≧0.4pMol/mg膜タンパク質)が単離され、以下の補助成分すなわち10mM HEPES、2mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、50U/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、10%熱不活性化ウシ胎児血清および200μg/mLジェネテシン(G−418−サルフェート)とともにDulbecco’s Modified Eagles Medium(DMEM)中に維持される。RBL細胞培地中に非必須アミノ酸(0.1mM)(Irvine Scientific;Santa Ana,CA)が含まれる。
ヒト、アカゲザル、ウサギ、イヌおよびラットGnRH受容体のcDNAがpcDNA3.1(+)(Invitrogen)中にクローン化される。すべての受容体の全長配列がDNA塩基配列決定法によって確認される。HEK293、CHO、COS−7またはラット好塩基球性白血病(RBL)細胞にヒト、ラットまたはサルGnRH受容体が安定に移入され、高発現単細胞クローン(Bmax≧0.4pMol/mg膜タンパク質)が単離され、以下の補助成分すなわち10mM HEPES、2mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、50U/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン、10%熱不活性化ウシ胎児血清および200μg/mLジェネテシン(G−418−サルフェート)とともにDulbecco’s Modified Eagles Medium(DMEM)中に維持される。RBL細胞培地中に非必須アミノ酸(0.1mM)(Irvine Scientific;Santa Ana,CA)が含まれる。
一般に、安定に移入されたRBL細胞由来の膜を用いて初期ペプチド放射性リガンド結合アッセイが実行される。RBL安定クローンの方が高水準のGnRH受容体を確実に発現することが見いだされ、従って続く結合測定ならびにCa++流束およびイノシトールリン酸蓄積アッセイのために用いられる。複数の受容器を迅速に分析するための便宜上、複数の種由来のGnRH受容体を含む膜(ならびに他の測定のための変異体受容体のもの)の調製のために一過性移入COS−7細胞が用いられる。ERK1/2刺激アッセイのために、このアッセイにおける優れたシグナル/ノイズ特性ゆえに、安定に移入されたCHO細胞が用いられる。
膜調製
ヒトGnRH受容体を安定に移入されたHEK293細胞が密生を実現した後2日間成長させられ、次に、組織培養フラスコを固い表面にぶつけることによって収穫される。1000Gで5分間の遠心によって細胞が集められる。5%スクロース中に細胞ペレットが再懸濁され、2回の15秒間ホモジナイゼーションステップにpolytronホモジナイザーを用いてホモジナイズされる。次に、細胞ホモジネートが3000Gで5分間遠心分離されて核を除去し、続いて上清が44,000Gで30分間遠心分離されて膜画分を集める。膜ペレットは、GnRH結合緩衝液(10mM HEPES、pH7.5、150mM NaClおよび0.1%BSA)中に再懸濁され、採取試料は直ちに液体窒素中で瞬間冷凍され、−80℃で貯蔵される。Bio−Radタンパク質アッセイキット(Bio−Rad)を用いて膜懸濁液のタンパク質含有率が測定される。
ヒトGnRH受容体を安定に移入されたHEK293細胞が密生を実現した後2日間成長させられ、次に、組織培養フラスコを固い表面にぶつけることによって収穫される。1000Gで5分間の遠心によって細胞が集められる。5%スクロース中に細胞ペレットが再懸濁され、2回の15秒間ホモジナイゼーションステップにpolytronホモジナイザーを用いてホモジナイズされる。次に、細胞ホモジネートが3000Gで5分間遠心分離されて核を除去し、続いて上清が44,000Gで30分間遠心分離されて膜画分を集める。膜ペレットは、GnRH結合緩衝液(10mM HEPES、pH7.5、150mM NaClおよび0.1%BSA)中に再懸濁され、採取試料は直ちに液体窒素中で瞬間冷凍され、−80℃で貯蔵される。Bio−Radタンパク質アッセイキット(Bio−Rad)を用いて膜懸濁液のタンパク質含有率が測定される。
ヒトGnRH受容体を安定に移入されたRBL細胞が80%飽和密度に成長した後、収穫される。細胞は、0.5mM EDTA/PBS(Ca++、Mg++を含まない)中37℃で10分間インキュベートされ、フラスコを穏やかにたたいてプレートから取り除かれる。1000Gで5分間の遠心分離によって細胞が集められ、ペレット化される。緩衝液(10mM MgCl2、2mM EGTA補助添加DPBS、pH=7.4)中に細胞ペレットが再懸濁され、加圧セルを用い、4℃で900psiの圧力のN2を30分間加えて細胞溶解が実行される。壊れなかった細胞および大き目の破片は4℃における1200gで10分間の遠心分離によって除去された。次に、細胞膜上清が45,000Gで遠心分離され、得られた膜ペレットがアッセイ緩衝液中に再懸濁され、組織ホモジナイザーを用いて氷上でホモジナイズされる。Coomassie Plus Protein Reagentキットを用いてタンパク質濃度が測定される。膜が等分され、使用準備ができるまで−80℃で貯蔵される。
さまざまな種(ヒト、サル、イヌ、ウサギ、ラット)由来のGnRH受容体または変異体GnRH受容体を一過性移入されたCOS−7細胞がバルク電気穿孔法によって調製される。COS−7細胞はAmerican Type Cell Culture(Manassas,Va)から入手され、10%ウシ胎児血清、10mM HEPES、2mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、50U/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシンを含むDulbeccoの改変Eagle培地(DMEM)(Mediatech Inc.,Herndon,VA)中に保持される。COS−7細胞は500cm2組織培養プレートに接種され、成長して密集してから細胞移入された。以下の設定値すなわち静電容量1000μF、抵抗48□および印加電圧300V/cmを用いて、BTX ElectroCell Manipulator ECM600(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)中の電気穿孔法によって、5×107個の細胞に50μgの適切なGnRH受容体DNA構築物が移入される。移入細胞は、膜調製前に36〜48時間培養される。一過性移入COS−7細胞が収穫され、洗浄され、膜緩衝液(20mM HEPES pH7.2、6mM MgCl2、1mM EDTA)中に再懸濁される。細胞が遠心分離され、細胞ペレットが小さな体積の膜緩衝液中に再懸濁される。窒素チャンバ中900psiにおける4℃で30分間のインキュベーション後の圧力の解放によって細胞が溶解される。ホモジネートは4℃において1000Gで10分間遠心分離され、核および細胞破片を除去する。4℃における44,000Gで45分間の遠心分離によって上清から膜が集められる。膜緩衝液中に1mg/mLの濃度で膜が再懸濁され、液体窒素中で急速冷凍され、用いられるまで−80℃で貯蔵される。
放射性リガンド結合アッセイ
10mM HEPES、150mM NaClおよび0.1%BSAを含むpH=7.5の緩衝液中でペプチド放射性リガンドを用いる放射性リガンド結合置換アッセイが実行される。50mMトリス、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.01%サポニンおよび0.5mM EDTAを含むpH=7.5の緩衝液中で[3H]−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[(2R)−アミノ−2−フェネチル]−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチルウラシル(ここで3−メトキシ基が三重水素化されている)を使用する放射性リガンド結合実験が行われる。0.3pMから10μMの範囲の濃度の放射性リガンド([125I−Tyr5、DLeu6、NMeLeu7、Pro9−NEt]GnRH(0.1nM)、[His5、125I−DTyr6]GnRH(0.2nM)(31)または[3H]−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[(2R)−アミノ−2−フェネチル]−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチルウラシル(1nM))、非標識化競合化合物および膜を室温で2時間インキュベートすることによって、放射性リガンド置換アッセイが実行される。ヒト、サルおよびウサギGnRH受容体の場合、膜調製物由来の10から20μgタンパク質/ウェルが用いられる。ラットおよびイヌのGnRH受容体の場合、5μg/ウェルおよび60μg/ウェルの膜がそれぞれ用いられる。Millipore 96−ウェルGF/Cろ過プレート(([125I−Tyr5、DLeu6、NMeLeu7、Pro9−NEt]GnRHアッセイの場合)、または続いてGF/C Unifilter上にろ過される96ウェル低結合プレートのどちらかで結合アッセイが実行される。フィルターは、使用前に0.5%PEIで30分間予備処理される。急速吸引ろ過によって反応が止められ、フィルターは、250μLの氷温PBS pH=7.4で2回洗浄される([His5、125I−DTyr6]GnRHおよび[3H]−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[(2R)−アミノ−2−フェネチル]−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチルウラシル放射性リガンドの場合、洗浄媒質中に0.01%Tween−20が含まれる)。フィルターは乾燥され、Cobra IIガンマカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)を用いてMilliporeフィルターの放射能が測定される。GF/C Unifilterプレート上にろ過されたアッセイ試料の場合、各フィルターに50μLシンチレーション流体が加えられ、TopCount NXTを用いて放射能が測定される。ヨウ素化放射性リガンドの場合はガンマカウンター上で全放射性リガンドが測定され、トリチウム化放射性リガンドの場合はPerkin Elmer 1600TR液体シンチレーションカウンターを用いて全放射性リガンドが測定される。結合した全放射性リガンドは、Kiの測定に明白に影響を及ぼさない減少のレベルである添加全放射性リガンドの10%を超えない。いずれの置換アッセイにおいても非特異的結合は加えられた全放射性リガンドの2%を超えない。放射性リガンド結合の抑制率が1部位および2部位競合結合式と重ね合わせされ、F−検定を用いて最善の重ね合わせが決定される。すべての置換結合実験について、単独部位結合モデルが最もよく重なった(p<0.05)。Cheng and Prusoff(Biochem.Pharmacol.22:3099、1973)の方法を用いてIC50値からKi値が計算され、pKi(Ki値の負のlog)値に変換されてよい。
10mM HEPES、150mM NaClおよび0.1%BSAを含むpH=7.5の緩衝液中でペプチド放射性リガンドを用いる放射性リガンド結合置換アッセイが実行される。50mMトリス、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.01%サポニンおよび0.5mM EDTAを含むpH=7.5の緩衝液中で[3H]−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[(2R)−アミノ−2−フェネチル]−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチルウラシル(ここで3−メトキシ基が三重水素化されている)を使用する放射性リガンド結合実験が行われる。0.3pMから10μMの範囲の濃度の放射性リガンド([125I−Tyr5、DLeu6、NMeLeu7、Pro9−NEt]GnRH(0.1nM)、[His5、125I−DTyr6]GnRH(0.2nM)(31)または[3H]−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[(2R)−アミノ−2−フェネチル]−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチルウラシル(1nM))、非標識化競合化合物および膜を室温で2時間インキュベートすることによって、放射性リガンド置換アッセイが実行される。ヒト、サルおよびウサギGnRH受容体の場合、膜調製物由来の10から20μgタンパク質/ウェルが用いられる。ラットおよびイヌのGnRH受容体の場合、5μg/ウェルおよび60μg/ウェルの膜がそれぞれ用いられる。Millipore 96−ウェルGF/Cろ過プレート(([125I−Tyr5、DLeu6、NMeLeu7、Pro9−NEt]GnRHアッセイの場合)、または続いてGF/C Unifilter上にろ過される96ウェル低結合プレートのどちらかで結合アッセイが実行される。フィルターは、使用前に0.5%PEIで30分間予備処理される。急速吸引ろ過によって反応が止められ、フィルターは、250μLの氷温PBS pH=7.4で2回洗浄される([His5、125I−DTyr6]GnRHおよび[3H]−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[(2R)−アミノ−2−フェネチル]−5−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−メチルウラシル放射性リガンドの場合、洗浄媒質中に0.01%Tween−20が含まれる)。フィルターは乾燥され、Cobra IIガンマカウンター(Perkin Elmer Life Sciences)を用いてMilliporeフィルターの放射能が測定される。GF/C Unifilterプレート上にろ過されたアッセイ試料の場合、各フィルターに50μLシンチレーション流体が加えられ、TopCount NXTを用いて放射能が測定される。ヨウ素化放射性リガンドの場合はガンマカウンター上で全放射性リガンドが測定され、トリチウム化放射性リガンドの場合はPerkin Elmer 1600TR液体シンチレーションカウンターを用いて全放射性リガンドが測定される。結合した全放射性リガンドは、Kiの測定に明白に影響を及ぼさない減少のレベルである添加全放射性リガンドの10%を超えない。いずれの置換アッセイにおいても非特異的結合は加えられた全放射性リガンドの2%を超えない。放射性リガンド結合の抑制率が1部位および2部位競合結合式と重ね合わせされ、F−検定を用いて最善の重ね合わせが決定される。すべての置換結合実験について、単独部位結合モデルが最もよく重なった(p<0.05)。Cheng and Prusoff(Biochem.Pharmacol.22:3099、1973)の方法を用いてIC50値からKi値が計算され、pKi(Ki値の負のlog)値に変換されてよい。
示されたペプチド競合ヒト受容体結合アッセイの1つ以上において試験された、下記の実施例2から52に示される本発明の化合物(化学中間体を含まない)は、1μM以下のKi値を有する。さらに、示されたペプチド競合ヒト受容体結合アッセイの1つ以上において試験された、下記の実施例2から52に示される本発明の以下の化合物(化学的中間体を含まない)は100nM以下のKi値を有する。中でも下線を引いた化合物は10nm以下のKi値を有する。
2−1、2−2、2−3、2−6、2−8、2−9、2−10、2−11、2−12、2−13、2−14、2−15、2−16、2−18、2−19、2−21、2−22、2−24、2−25、2−26、2−27、2−29、2−31、2−33、2−34、2−35、2−36、2−37、2−39、2−42、2−45、2−46、2−48、2−49、2−50、2−53、2−54、2−55、2−57、2−58、2−59、2−60、2−61、2−62、2−63、2−64、2−65、2−66、2−67、2−68、2−69、2−70、2−71、2−72、2−75、2−76、2−77、2−79、2−80、2−81、3−1、3−2、3−3、3−4、3−5、3−8、3−9、3−10、3−11、3−12、3−18、3−19、3−22、4−1、4−2、4−3、4−4、4−5、4−6、4−7、4−8、4−9、4−10、4−11、4−12、5−1、5−2、5−3、5−4、5−5、5−6、6−1、7−1、8−7、9−5、10−1、10−2、11−1、11−2、11−3、11−4、11−5、11−6、11−7、11−8、13−3、14−1、14−2、14−3、14−4、15−1、16−1、16−2、17−2、18−1、19−1、19−2、19−3、19−5、19−6、19−7、19−8、19−9、19−10、20−1、20−2、20−3、21−1、21−2、21−3、21−4、21−5、21−6、21−7、21−8、22−1、22−2、22−3、22−4、22−6、22−7、22−8、22−9、22−10、23−1、24−2、26−1、27−1、28−1、30−2、30−5、30−7、30−8、30−9、30−10、30−11、30−12、30−13、30−14、30−15、30−16、30−17、31−1、33−1、33−2、33−3、34−1、34−2、34−3、34−4、34−5、34−6、34−7、34−8、34−9、34−10、34−11、34−12、34−13、34−15、34−16、34−17、34−18、34−19、34−20、34−23、34−24、34−25、34−26、35−1、36−1、36−2、37−1、37−2、37−3、37−4、38−1、39−1、39−2、39−3、39−4、39−5、39−6、39−7、39−8、39−9、39−10、39−11、39−12、39−13、39−14、39−15、39−16、39−17、39−18、39−20、39−21、39−23、40−1、41−1、42−1、42−2、42−3、42−4、42−5、42−6、42−7、42−8、42−9、42−10、42−11、42−12、42−13、42−14、42−15、42−16、42−17、42−18、43−1、44−1、45−1、46−1、46−2、46−3、46−4、47−1、47−2、47−3、47−4、47−5、48−1、48−2、49−1、49−2、49−3、49−4、50−1、50−2、50−3、51−1、52−1、53−1、53−2。
2−1、2−2、2−3、2−6、2−8、2−9、2−10、2−11、2−12、2−13、2−14、2−15、2−16、2−18、2−19、2−21、2−22、2−24、2−25、2−26、2−27、2−29、2−31、2−33、2−34、2−35、2−36、2−37、2−39、2−42、2−45、2−46、2−48、2−49、2−50、2−53、2−54、2−55、2−57、2−58、2−59、2−60、2−61、2−62、2−63、2−64、2−65、2−66、2−67、2−68、2−69、2−70、2−71、2−72、2−75、2−76、2−77、2−79、2−80、2−81、3−1、3−2、3−3、3−4、3−5、3−8、3−9、3−10、3−11、3−12、3−18、3−19、3−22、4−1、4−2、4−3、4−4、4−5、4−6、4−7、4−8、4−9、4−10、4−11、4−12、5−1、5−2、5−3、5−4、5−5、5−6、6−1、7−1、8−7、9−5、10−1、10−2、11−1、11−2、11−3、11−4、11−5、11−6、11−7、11−8、13−3、14−1、14−2、14−3、14−4、15−1、16−1、16−2、17−2、18−1、19−1、19−2、19−3、19−5、19−6、19−7、19−8、19−9、19−10、20−1、20−2、20−3、21−1、21−2、21−3、21−4、21−5、21−6、21−7、21−8、22−1、22−2、22−3、22−4、22−6、22−7、22−8、22−9、22−10、23−1、24−2、26−1、27−1、28−1、30−2、30−5、30−7、30−8、30−9、30−10、30−11、30−12、30−13、30−14、30−15、30−16、30−17、31−1、33−1、33−2、33−3、34−1、34−2、34−3、34−4、34−5、34−6、34−7、34−8、34−9、34−10、34−11、34−12、34−13、34−15、34−16、34−17、34−18、34−19、34−20、34−23、34−24、34−25、34−26、35−1、36−1、36−2、37−1、37−2、37−3、37−4、38−1、39−1、39−2、39−3、39−4、39−5、39−6、39−7、39−8、39−9、39−10、39−11、39−12、39−13、39−14、39−15、39−16、39−17、39−18、39−20、39−21、39−23、40−1、41−1、42−1、42−2、42−3、42−4、42−5、42−6、42−7、42−8、42−9、42−10、42−11、42−12、42−13、42−14、42−15、42−16、42−17、42−18、43−1、44−1、45−1、46−1、46−2、46−3、46−4、47−1、47−2、47−3、47−4、47−5、48−1、48−2、49−1、49−2、49−3、49−4、50−1、50−2、50−3、51−1、52−1、53−1、53−2。
我々のシンチレーション近接アッセイにおいてはコムギ胚芽凝集素(WGA)を結合したポリスチレン(PS)画像形成用ビーズ(Amersham Biosciences、Piscataway、NJ)が用いられ、Viewlux(PerkinElmer Life Sciences、Boston、MA)によって用いられているCCD画像形成システムによる全プレート光画像化が可能である。整合性のあるKdを保証するために、各時点において測定される飽和分析によって、受容体と放射性標識との一体性が監視される。一般に、GnRH SPAアッセイは16時間のインキュベーションまで信頼性のある結合データを生み出した。各膜調製物について最適な膜/SPAビーズ比が求められ、通常、ウェルあたり40μg膜/0.5mgビーズである。通常、装置は、613nmフィルターを用いてルミネセンスを300秒間測定して赤色シフトした画像形成用ビーズの発光を捕集するように設定され、60分間隔で11時間記録するようにプログラムされる。
通常、反応物は、低結合96ウェルプレート(Corning,Palo Alto,CA)に順番に加えられたアッセイ緩衝液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.1%ウシ血清アルブミン[BSA、画分V]、pH7.5)中のさまざまな濃度の50μLの非標識化化合物、50μLの放射性元素標識化[125I]−His5、D−Tyr6 GnRHリガンド(約300pM、2200Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences)および100μL膜/SPAビーズからなる。既に記載されたように細胞膜画分が調製され、アッセイ緩衝液中に再懸濁された。
化合物および放射性標識の添加前の2時間、SPAビーズおよび膜(ヒトGnRH−Rを安定に発現するラット好塩基球性白血病[RBL]細胞)が予備インキュベートされる。全反応物は短時間振盪され、Viewlux装置中、室温で沈降される。指定の時間間隔で結合された放射性リガンドの量が測定される。
すべての置換結合実験について部分F検定(p>0.05)によって求められる単独部位結合モデルが適用される。試験されたすべての化合物の両方の時点についての用量−応答曲線がゼロおよび100%特異的結合に正規化され、飽和結合実験から求められる[125I]−His5、D−Tyr 6 GnRHの場合の0.2nMのKd値を用いて、Cheng−Prusoffの式を用いて、Prism 4.0ソフトウェア(GraphPad Software,San Diego,CA)を用いるS字形用量−応答重ね合わせによって、Ki値が計算される。すべての曲線に関するHill勾配が通常−0.8から−1.1の範囲にある。
ある範囲の濃度の化合物の非存在下および存在下で、適切な量の放射性元素標識化トレーサーを含むウェルへの細胞膜の添加によって、本発明の化合物の親和力を評価する放射性リガンド会合実験が開始されてよい(Sullivan et al.,Biochemical Pharmacology,72,2006,838〜849)。実験の開始の前にすべての緩衝液が37℃に予備加熱され、実験を通じてこの温度にアッセイプレートが維持される。アッセイ混合物(全体積200μL)は37℃で1分間から3時間(15の時間の点)インキュベートされ、細胞収穫装置(UniFiler−96 Filtermate,Packard,PerkinElmer Life Sciences)による、蒸留水中0.5%ポリエチレンイミンで30分間予備処理されたUnifilrter GF/Bプレート上への急速吸引ろ過によってアッセイが止められる。ろ過後、膜は400μL洗浄緩衝液(Dulbecco’s Phosphate−Buffered Saline、0.01%Tween−20、pH7.5)で2回洗浄される。フィルタープレートが乾燥され、50μLのシンチレーション流体(Microscint 20;PerkinElmer Life Sciences)が加えられ、TopCount NXT(PerkinElmer Life Sciences)を用いて30%の効率でプレートの放射能が測定される。アッセイに加えられた放射性リガンドの全量は1600TR液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Life Sciences)を用いて47%効率で測定される。Prism 4.1 Software(GraphPad Software,San Diego,CA)を用いて分析が実行される。
Ca ++ 流束測定
ヒトGnRH受容体を発現している細胞におけるGnRH刺激カルシウム流束の抑制を測定するために、ヒトGnRH受容体を安定に移入されたRBL細胞が50,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種され、一夜結合される。細胞は、以下の培地すなわち20mM HEPES、10% FBS、2μM Fluo−4、0.02%プルロン酸および2.5mMプロベネシドを有するDMEM中、37℃で1時間装填された。装填後、洗浄緩衝液(Hanks均衡塩、20mM HEPES、2.5mMプロベネシド)で4回細胞が洗浄され、最後の洗浄後にはウェル中に150μLが残った。GnRHは0.1%BSA含有FLIPR緩衝液(Hanks均衡塩、20mM HEPES)中で20nMの濃度に希釈され、低タンパク質結合96ウェルプレート中に分注される。第3の96ウェルプレート中で、0.1%BSA/FLIPR緩衝液中のさまざまな濃度の拮抗薬が調製される。製造業者の指示書に従って、液体取り扱いおよび蛍光測定のために蛍光光度測定画像化プレート読み取り装置(FLIPR)(Molecular Devices,FLIPR384 system,Sunnyvale,CA)中に細胞、作動薬および拮抗薬を含むプレートが装填される。拮抗薬(さまざまな濃度で50μL)が細胞プレートに加えられ、1分間予備インキュベートされた後、作動薬(GnRHの最終濃度50μLまたは4nM)が添加されるように、装置がプログラムされる。
ヒトGnRH受容体を発現している細胞におけるGnRH刺激カルシウム流束の抑制を測定するために、ヒトGnRH受容体を安定に移入されたRBL細胞が50,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種され、一夜結合される。細胞は、以下の培地すなわち20mM HEPES、10% FBS、2μM Fluo−4、0.02%プルロン酸および2.5mMプロベネシドを有するDMEM中、37℃で1時間装填された。装填後、洗浄緩衝液(Hanks均衡塩、20mM HEPES、2.5mMプロベネシド)で4回細胞が洗浄され、最後の洗浄後にはウェル中に150μLが残った。GnRHは0.1%BSA含有FLIPR緩衝液(Hanks均衡塩、20mM HEPES)中で20nMの濃度に希釈され、低タンパク質結合96ウェルプレート中に分注される。第3の96ウェルプレート中で、0.1%BSA/FLIPR緩衝液中のさまざまな濃度の拮抗薬が調製される。製造業者の指示書に従って、液体取り扱いおよび蛍光測定のために蛍光光度測定画像化プレート読み取り装置(FLIPR)(Molecular Devices,FLIPR384 system,Sunnyvale,CA)中に細胞、作動薬および拮抗薬を含むプレートが装填される。拮抗薬(さまざまな濃度で50μL)が細胞プレートに加えられ、1分間予備インキュベートされた後、作動薬(GnRHの最終濃度50μLまたは4nM)が添加されるように、装置がプログラムされる。
[ 3 H]IP産生の測定
手順は、刊行されたプロトコル(Zhou et al.,J Biol Chem 270:18853〜7)から変更されている。簡潔に、ヒトGnRH受容体を安定に移入されたRBL細胞が24ウェルプレート中に200,000細胞/ウェルの密度で24時間接種される。細胞は、10%の透析FBSを含む無イノシトール培地で1回洗浄され、次に、1μCi/mLの[myo−3H]イノシトールで標識化される。20〜24時間後、細胞は、緩衝液(140mM NaCl、4mM KCl、20mM Hepes、8.3mMグルコース、1mM MgCl2、1mM CaCl2および0.1% BSA)で洗浄され、37℃においてさまざまな濃度の拮抗薬および10mM LiClを有するかまたは有しない同じ緩衝液中の野生型GnRHペプチドで1時間処理される。細胞は、4℃において10mMのギ酸で30分間抽出され、Dowex AG1−X8カラムに載せられ、1Mギ酸アンモニウムおよび0.1Mギ酸で洗浄され、溶出される。溶出物はシンチレーションカウンター中で計数される。Prismプログラム(GraphPad Software,San Diego,CA)による非線形最小二乗回帰法を用いてPI加水分解アッセイからのデータがプロットされ、その結果から用量比も計算される。4つの独立な実験において得られた用量−比から線型回帰法によってSchild線形プロットが生成され、X−切片が用いられて拮抗薬の親和力を求める。
手順は、刊行されたプロトコル(Zhou et al.,J Biol Chem 270:18853〜7)から変更されている。簡潔に、ヒトGnRH受容体を安定に移入されたRBL細胞が24ウェルプレート中に200,000細胞/ウェルの密度で24時間接種される。細胞は、10%の透析FBSを含む無イノシトール培地で1回洗浄され、次に、1μCi/mLの[myo−3H]イノシトールで標識化される。20〜24時間後、細胞は、緩衝液(140mM NaCl、4mM KCl、20mM Hepes、8.3mMグルコース、1mM MgCl2、1mM CaCl2および0.1% BSA)で洗浄され、37℃においてさまざまな濃度の拮抗薬および10mM LiClを有するかまたは有しない同じ緩衝液中の野生型GnRHペプチドで1時間処理される。細胞は、4℃において10mMのギ酸で30分間抽出され、Dowex AG1−X8カラムに載せられ、1Mギ酸アンモニウムおよび0.1Mギ酸で洗浄され、溶出される。溶出物はシンチレーションカウンター中で計数される。Prismプログラム(GraphPad Software,San Diego,CA)による非線形最小二乗回帰法を用いてPI加水分解アッセイからのデータがプロットされ、その結果から用量比も計算される。4つの独立な実験において得られた用量−比から線型回帰法によってSchild線形プロットが生成され、X−切片が用いられて拮抗薬の親和力を求める。
ERK1/2の活性化
GnRH受容体を安定に発現するCHO細胞が1時間血清飢餓状態におかれ、さまざまな用量の拮抗薬とともに5分間インキュベートされ、1nM GnRHによって37℃で5分間刺激される。細胞は、PBSで1回洗浄され、2×SDS試料緩衝液中に直接集められる。細胞抽出物は超音波照射され、55℃で5分間加熱され、SDS−PAGEに付される。分割されたタンパク質がニトロセルロース膜上に移される。TBST(20mMトリス−HCl、pH7.4、137mM NaCl、0.1% Tween20)中の1%脱脂粉乳中に1:3000に希釈された抗ホスホMAPK p42/44抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)を用いてERK1/2の活性化リン酸化形が検出される。抗ERK2抗体(K23,Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)によって全ERK1/2が検出される。SuperSignal West Pico試薬(Pierce,Rockford,IL)を用いてケミルミネセンス検出が実行され、VersaDoc3000(Bio−Rad)イメージングシステム上で定量される。用量−応答データがプロットされ、GraphPad Prismソフトウェアによって解析される。
GnRH受容体を安定に発現するCHO細胞が1時間血清飢餓状態におかれ、さまざまな用量の拮抗薬とともに5分間インキュベートされ、1nM GnRHによって37℃で5分間刺激される。細胞は、PBSで1回洗浄され、2×SDS試料緩衝液中に直接集められる。細胞抽出物は超音波照射され、55℃で5分間加熱され、SDS−PAGEに付される。分割されたタンパク質がニトロセルロース膜上に移される。TBST(20mMトリス−HCl、pH7.4、137mM NaCl、0.1% Tween20)中の1%脱脂粉乳中に1:3000に希釈された抗ホスホMAPK p42/44抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)を用いてERK1/2の活性化リン酸化形が検出される。抗ERK2抗体(K23,Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)によって全ERK1/2が検出される。SuperSignal West Pico試薬(Pierce,Rockford,IL)を用いてケミルミネセンス検出が実行され、VersaDoc3000(Bio−Rad)イメージングシステム上で定量される。用量−応答データがプロットされ、GraphPad Prismソフトウェアによって解析される。
ヒスタミン放出
人道的かつ倫理的な実験動物の使用ならびに動物福祉のための現行のNIH指針に従って、IACUC認可プロトコル下、ラット腹膜肥満細胞が得られる。この方法は、ペプチドGnRH拮抗薬による肥満細胞ヒスタミン放出の評価について、既に記載されている(Sundaram et al.,Agents Actions 25:307〜13)。簡潔に、6匹のオスSprague Dawleyラット240〜300gがCO2窒息法によって処分され、40mLの低温PIPES緩衝液(25mM PIPES、110mM NaCl、5mM KCl、1mg/mLグルコース、1mg/mL BSAおよび20U/mLヘパリン、pH7.4)が腹腔に注入され、腹部が穏やかにマッサージされる。腹膜洗浄液が回収され、氷上に貯蔵される。腹膜洗浄液由来の細胞が5mLのPIPES緩衝液で3回洗浄され、Percollグラジエント(Wells and Mann,Biochem Pharmacol 32:837〜42)上に貯えられ、精製される。刺激アッセイのために、300μLのPIPES緩衝液中の約2×105の細胞が1.5mLのエッペンドルフ管に入れられ、試験化合物(100μL)が細胞懸濁液に加えられる。管は37℃で15分間インキュベートされ、600μlの氷温PIPES緩衝液で反応が止められる。4℃での遠心分離後、SPI−BIO(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)からのヒスタミンEIAキットにより、製造業者の指示書に従って上清中のヒスタミンレベルが測定される。
人道的かつ倫理的な実験動物の使用ならびに動物福祉のための現行のNIH指針に従って、IACUC認可プロトコル下、ラット腹膜肥満細胞が得られる。この方法は、ペプチドGnRH拮抗薬による肥満細胞ヒスタミン放出の評価について、既に記載されている(Sundaram et al.,Agents Actions 25:307〜13)。簡潔に、6匹のオスSprague Dawleyラット240〜300gがCO2窒息法によって処分され、40mLの低温PIPES緩衝液(25mM PIPES、110mM NaCl、5mM KCl、1mg/mLグルコース、1mg/mL BSAおよび20U/mLヘパリン、pH7.4)が腹腔に注入され、腹部が穏やかにマッサージされる。腹膜洗浄液が回収され、氷上に貯蔵される。腹膜洗浄液由来の細胞が5mLのPIPES緩衝液で3回洗浄され、Percollグラジエント(Wells and Mann,Biochem Pharmacol 32:837〜42)上に貯えられ、精製される。刺激アッセイのために、300μLのPIPES緩衝液中の約2×105の細胞が1.5mLのエッペンドルフ管に入れられ、試験化合物(100μL)が細胞懸濁液に加えられる。管は37℃で15分間インキュベートされ、600μlの氷温PIPES緩衝液で反応が止められる。4℃での遠心分離後、SPI−BIO(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)からのヒスタミンEIAキットにより、製造業者の指示書に従って上清中のヒスタミンレベルが測定される。
去勢サルにおけるLH抑制
人道的かつ倫理的な実験動物の使用ならびに動物の福祉のための現行のNIH指針に従って、IACUC認可のプロトコル下、サルにおけるこの測定が行われる。約3.7から6.5才のオスのカニクイザル(3.7から4.8kg)への最初の投与の約4週間前に完全睾丸摘除(両睾丸)が実行される。手術前に睾丸の体積およびテストステロンレベルによって性的成熟が検証される。4週術後回復期の間、テストステロン、FSHおよびLHの測定のために血液試料が毎週集められ、ゴナドトロピンの上昇を検証する。拮抗薬が経鼻胃強制補給、または静脈内灌流(約15分にわたる)によって胃に投与される。各投与の前および後に血清LHおよび血漿拮抗薬濃度の分析のために血液試料が集められる。静脈内灌流投与の場合、灌流の開始後0.25、0.33、0.5、1、1.5、4、8および24時間に試料が集められる。経口投与の場合、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、4、8および24時間に試料が集められる。血清試料中の生物活性のLH濃度は、既に報告されているマウスLeydig細胞バイオアッセイを用いてthe Oregon Regional Primate Center(Beaverton,OR)またはthe Yerkes Primate Research Center at Emory Universityにおいて測定される。このバイオアッセイは、カニクイザルLH RP−1を基準調製物として用い、3ng LH/mLにも及ぶ少量を検出する(Ellenwood and Resko, Endocrinology 107:902〜7)。
人道的かつ倫理的な実験動物の使用ならびに動物の福祉のための現行のNIH指針に従って、IACUC認可のプロトコル下、サルにおけるこの測定が行われる。約3.7から6.5才のオスのカニクイザル(3.7から4.8kg)への最初の投与の約4週間前に完全睾丸摘除(両睾丸)が実行される。手術前に睾丸の体積およびテストステロンレベルによって性的成熟が検証される。4週術後回復期の間、テストステロン、FSHおよびLHの測定のために血液試料が毎週集められ、ゴナドトロピンの上昇を検証する。拮抗薬が経鼻胃強制補給、または静脈内灌流(約15分にわたる)によって胃に投与される。各投与の前および後に血清LHおよび血漿拮抗薬濃度の分析のために血液試料が集められる。静脈内灌流投与の場合、灌流の開始後0.25、0.33、0.5、1、1.5、4、8および24時間に試料が集められる。経口投与の場合、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、4、8および24時間に試料が集められる。血清試料中の生物活性のLH濃度は、既に報告されているマウスLeydig細胞バイオアッセイを用いてthe Oregon Regional Primate Center(Beaverton,OR)またはthe Yerkes Primate Research Center at Emory Universityにおいて測定される。このバイオアッセイは、カニクイザルLH RP−1を基準調製物として用い、3ng LH/mLにも及ぶ少量を検出する(Ellenwood and Resko, Endocrinology 107:902〜7)。
上記で言及されたように、本発明のGnRH受容体拮抗薬は、広い範囲の治療適用にわたって有用性を有する可能性があり、男性および女性の両方、ならびに哺乳類全般におけるさまざまな性ホルモン関連症状を治療するために用いられてよい。例えば、そのような適用は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群(LUTS)、避妊および不妊性(例えば体外受精などの生殖補助療法)を含む。本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療への補助手段として、および全身性エリテマトーデスの治療のために有用なことがある。
さらに、これらの化合物は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬、抗プロゲストーゲン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、レニン阻害薬、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の障害の治療および/または予防のためのビスホスホネートおよび他の剤、アロマターゼ阻害薬、非ステロイド抗炎症性薬物(NSAIDS)などの鎮痛薬、他のCOX阻害剤、および抗NGF剤と組み合わされて有用なことがある。
本発明の別の実施態様では、1つ以上のGnRH受容体拮抗薬を含む医薬品組成物が開示される。投与を目的として、本発明の化合物は医薬品組成物として製剤化されてよい。本発明の医薬品組成物は、本発明のGnRH受容体拮抗薬と、薬学的に許容されるキャリアおよび/または希釈剤とを含む。本GnRH受容体拮抗薬は、特定の疾病を治療するために有効な量、すなわちGnRH受容体拮抗薬活性を実現するのに十分な量、好ましくは患者に対する許容される毒性を有する量が組成物中に存在する。適切な濃度および用量は、当業者によって容易に決定され得る。
薬学的に許容されるキャリアおよび/または希釈剤は、当業者に熟知されている。液体溶液として製剤化される組成物の場合、許容されるキャリアおよび/または希釈剤は塩水および無菌水を含み、任意選択として抗酸化剤、緩衝液、静菌剤およびその他の普通の添加剤を含んでよい。組成物は、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤としても製剤化されてよく、GnRH受容体拮抗薬に加えて希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤および潤滑剤を含む。当業者は、さらに、適切な方法で、およびRemington’s Pharmaceutical Sciences,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1990に開示されている手続きなどの許容されている手続きに従って、GnRH受容体拮抗薬を製剤化し得る。
別の実施態様では、本発明は、上記で考察された性ホルモン関連状態を治療するための方法を提供する。そのような方法は、状態を治療するのに十分な量での本発明の化合物の温血動物への投与を含む。この場合、「治療する」は予防投与を含む。そのような方法は、本発明のGnRH受容体拮抗薬の、好ましくは上記で考察された医薬品組成物の形での全身性投与を含む。本明細書で用いられる全身性投与は、経口および非経口投与方法を含む。
経口投与の場合、GnRH受容体拮抗薬の適当な医薬品組成物は、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、トローチ、噛み薬、ゲルおよびカプセル、ならびに液体、シロップ、懸濁液、エリキシルおよび乳化液を含む。本発明の化合物は、迅速溶解用量形、迅速崩壊用量形でも用いられてよい。これらの組成物は、抗酸化剤、香味料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、着色剤、着香料およびその他の薬学的に許容される添加剤も含んでよい。経口投与のための製剤は、即時放出形または調節放出形となるように製剤化されてよく、調節放出は、遅延形、継続形、パルス形、制御形、標的形およびプログラム形放出を含む。
非経口投与の場合、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下またはその他の注射もしくは灌流によって血流中、筋肉中または内臓中に直接投与される。非経口製剤は、水性注射溶液中に調製されてよく、この溶液は、GnRH受容体拮抗薬に加えて、そのような溶液中に普通に使用される緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、塩、炭水化物およびその他の添加剤を含んでよい。非経口投与は、即時放出または調節放出(注射またはインプラントデポーなど)であってよい。
本発明の化合物は、局所法によって、皮膚(皮内)法によって、または経皮法によって皮膜または粘膜に投与されてよい。通常の製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、包帯、発泡体、皮膜パッチ、ウエハ、インプラントおよびマイクロエマルジョンを含む。本発明の化合物は、乾燥粉末、エーロゾルスプレーまたは液滴などによる吸入投与または鼻腔内投与によっても投与されてよい。本発明の化合物のための投与のまた別の経路は、膣内および直腸(坐薬、ペッサリーまたは浣腸剤による)ならびに眼および耳を含む。
ヒト患者(または被験体)への投与の場合、本発明の化合物の1日の全投与量は、もちろん、被験体の年齢、性別および体重を含む複数の因子に応じて、さらに投与モードにも応じて1から500mg、典型的には5から300mg、より典型的には25から250mgの範囲内であってよい。1日の全投与量は、1回の投与で投与されても分割投与で投与されてもよい。
以下の実施例は、限定ではなく例示を目的として提供される。要約すると、本発明のGnRH受容体拮抗薬は上記に開示されている一般方法によって分析されてよく、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
試料を分析するためのHPLC方法
保持時間tRは分である。
方法1 カラム Synergi 4μ、Max−RP 80A、50×2mm、グラジエント 95%H2O+0.025%TFA/MeCNから3分間で95%MeCN+0.025%TFA/H2O、
流量 1mL/分、UV 222および254nM
方法2 カラム Synergi 4μ、Max−RP 80A、50×2mm、グラジエント 95%H2O+0.025%TFA/MeCNから13分間で95%MeCN+0.025%TFA/H2O、
流量 1mL/分、UV 222および254nM
方法3 カラム Phenomenex 5μ、Gemini C18 110A、150×4.6mm
グラジエント 95%H2O+0.04%NH4OHから9.86分間で90%MeCN+0.04%NH4OH、
流量 2.5mL/分、UV 222および254nM
方法4 カラム Phenomenex 4μ、RP 80A、50×2mmグラジエント 95%[H2O+10mM NH4CHO]、5%[MeOH中25%MeCN]から6.43分間で5%[H2O+10mM NH4CHO]。
流量 1mL/分、UV 222および254nM
方法5 カラム Waters Xterra RP、250×3 mm
グラジエント 90%[H2O+0.025%TFA]から46分間で95%[MeCN+0.025%TFA]、
流量 0.8mL/分、UV 222および254nM
(実施例1)
5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル
保持時間tRは分である。
方法1 カラム Synergi 4μ、Max−RP 80A、50×2mm、グラジエント 95%H2O+0.025%TFA/MeCNから3分間で95%MeCN+0.025%TFA/H2O、
流量 1mL/分、UV 222および254nM
方法2 カラム Synergi 4μ、Max−RP 80A、50×2mm、グラジエント 95%H2O+0.025%TFA/MeCNから13分間で95%MeCN+0.025%TFA/H2O、
流量 1mL/分、UV 222および254nM
方法3 カラム Phenomenex 5μ、Gemini C18 110A、150×4.6mm
グラジエント 95%H2O+0.04%NH4OHから9.86分間で90%MeCN+0.04%NH4OH、
流量 2.5mL/分、UV 222および254nM
方法4 カラム Phenomenex 4μ、RP 80A、50×2mmグラジエント 95%[H2O+10mM NH4CHO]、5%[MeOH中25%MeCN]から6.43分間で5%[H2O+10mM NH4CHO]。
流量 1mL/分、UV 222および254nM
方法5 カラム Waters Xterra RP、250×3 mm
グラジエント 90%[H2O+0.025%TFA]から46分間で95%[MeCN+0.025%TFA]、
流量 0.8mL/分、UV 222および254nM
(実施例1)
5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル
ゴム栓および窒素入口を備えた100mLの丸底フラスコに5g(22.1mmol)の5−ブロモ−2−トリフルオロメチルピリジンが仕込まれた。この固体に窒素雰囲気下で30mLの無水THFが加えられた。溶液が均一になった後、−78℃ドライアイス/アセトン浴で冷却された。ゴム栓および窒素入口を備えた別の100mL丸底フラスコに3.4mL(24.2mL、1.1eq)の無水ジイソプロピルアミンが仕込まれた。この溶液に16.9mLの無水THFが仕込まれ、窒素雰囲気下に置かれ、氷浴で冷却された。この溶液に9.7mL(24.3mmol、1.1eq)のヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウムが注意深く加えられた。淡黄色のLDA溶液は−78℃ドライアイス/アセトン浴で冷却された。ゴム栓、窒素入口、撹拌バー、熱電対および2口カニューレ針を備えた100mLナシ形フラスコが窒素雰囲気下に置かれ、−78℃のドライアイス/アセトン浴で冷却された。ゴム栓、CO2入口、針出口および撹拌バーを備えた250mLの丸底フラスコに30mLの無水THFが仕込まれた。この溶液は−78℃のドライアイス/アセトン浴で冷却され、無水CO2がこの溶液を通して10分間バブリングされた。
空の100mLのフラスコに5mLのLDA溶液が仕込まれた。これに、溶液温度を<−60℃に保つような速度で、5−ブロモ−2−トリフルオロメチルピリジン溶液のうち5mLが仕込まれた。添加後、混合物は1分間撹拌され、次に窒素陽圧下カニューレを通してCO2飽和溶液に移された。これによって明るい栗色の溶液が得られた。すべての出発物質がCO2溶液へ移されるまでこのプロセスが繰り返された。CO2溶液は−78℃のドライアイス/アセトン浴を用いて1時間撹拌された。冷却浴が取り去られ、溶液が周囲温度に温められた。
反応混合物に150mLの飽和塩化アンモニウム溶液が注意深く加えられた。混合物は500mLの分液ロートに移された。下層の水相が分離され、有機相は100mLの1N水酸化ナトリウム溶液で抽出された。一緒にされた水相が100mLのMTBEで抽出された。水相は濃塩酸でpH約1の酸性にされた。濁った水混合物が200mLのMTBEで2回抽出された。一緒にされた有機相が100mLの食塩水で1回洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮され、5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチン酸(4.7g)がほぼ白色の固体として78%の収率で得られた。
ステップ1B 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド:
撹拌バー、冷却管および窒素入口を備えた500mLの丸底フラスコに38.9g(144mmol)の5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチン酸が仕込まれた。この固体に250mLの無水ジクロロメタン、続いて13.2mL(151mmol、1.05eq)の塩化オキサリルが加えられた。混合物に0.5mLの無水ジメチルホルムアミドが加えられ、混合物は周囲温度で2時間撹拌された。HPLCによって検証したところでは反応は完了した(試料のメタノールによる反応停止)。溶媒が真空中で除去され、コハク色の油が得られた。
撹拌バー、冷却管および窒素入口を備えた500mLの丸底フラスコに38.9g(144mmol)の5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチン酸が仕込まれた。この固体に250mLの無水ジクロロメタン、続いて13.2mL(151mmol、1.05eq)の塩化オキサリルが加えられた。混合物に0.5mLの無水ジメチルホルムアミドが加えられ、混合物は周囲温度で2時間撹拌された。HPLCによって検証したところでは反応は完了した(試料のメタノールによる反応停止)。溶媒が真空中で除去され、コハク色の油が得られた。
氷浴中の撹拌バーを備えた1Lの三角フラスコに500mLの水酸化アンモニウム水溶液が仕込まれた。冷却された溶液に粗製酸塩化物が滴下して加えられた。残留物は少量のアセトニトリルを用いて移された。混合物は添加後20分間撹拌された。得られた沈殿物はろ過によって集められ、水で洗浄された。ろ過ケーキは真空中45℃で乾燥され、31.8gの5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドがほぼ白色の固体として82%収率で得られた。この化合物はエーテルスラリーを用い、固体を集めて精製されてもよい。
ステップ1C 5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル
撹拌バー、冷却管および窒素入口を備えた100mLの丸底に5.2g(19.3mmol)の5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドが仕込まれた。この固体が12mLのオキシ塩化リンで希釈された。混合物が70℃で3時間加熱された。混合物が周囲温度に冷却され、氷上に注がれた。混合物が50%水酸化ナトリウムの注意深い添加によって中和された。得られたほぼ白色の固体がろ過によって集められ、水で洗浄され、真空中50℃で18時間乾燥された。これによって4.5gの5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1をほぼ白色の固体として94%の収率で得られた。1HNMR (CDCl3),δ,9.03 (s,1H),7.91(s, 1H)。
撹拌バー、冷却管および窒素入口を備えた100mLの丸底に5.2g(19.3mmol)の5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドが仕込まれた。この固体が12mLのオキシ塩化リンで希釈された。混合物が70℃で3時間加熱された。混合物が周囲温度に冷却され、氷上に注がれた。混合物が50%水酸化ナトリウムの注意深い添加によって中和された。得られたほぼ白色の固体がろ過によって集められ、水で洗浄され、真空中50℃で18時間乾燥された。これによって4.5gの5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1をほぼ白色の固体として94%の収率で得られた。1HNMR (CDCl3),δ,9.03 (s,1H),7.91(s, 1H)。
5−ブロモ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
撹拌バー、温度計を備え、窒素でパージされた乾燥済みの250mLの3つ口丸底フラスコに無水THF(16mL、Aldrich、禁止剤なし)、続いてN,N−ジイソプロピルアミン(0.895g、8.85mmol、Aldrich、再蒸留品99.95%純度)が仕込まれた。撹拌されている溶液を−70℃に冷却した後、反応温度を−60℃より低く保ってn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液3.54mL、8.85mmol)が滴下して加えられた。得られた溶液が−70℃でさらに10分間撹拌され、次に−20℃に暖められた後、直ぐに−90℃に冷却された。無水THF(8mL、Aldrich、禁止剤なし)中の5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、8.85mmol)の溶液が反応温度を−85℃より低く保って滴下して加えられた。得られた橙赤色の溶液が−90℃で40分間撹拌された。
撹拌バー、温度計を備え、窒素でパージされた別の乾燥済みの250mLの3つ口丸底フラスコに無水THF(5mL、Aldrich、禁止剤なし)、続いてヨウ化メチル(5mL、80mmol)が入れられた。この溶液が−90℃に冷却された。これに、予め形成されたリチオ化されたピリジンの溶液が、受け側フラスコの反応温度を−80℃より低く保つように速度を制御して加えられた(カニューレを通して)。得られた暗色の溶液が−90℃でさらに15分間撹拌された(LCMSが反応完結を示した)。反応は飽和NH4Cl水溶液(50mL)で止められ、次に徐々に室温に暖められた。有機物はEtOAc(2×50mL)で洗浄された後、一緒にされた有機層が水(50mL)、次に食塩水(50mL)で抽出され、分離され、MgSO4上で乾燥されてからろ過された。真空中の濃縮によって1.68gの褐色の油が得られ、これが短路減圧蒸留(45〜46℃、約5mmHg)によって精製され、5−ブロモ−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリジン 1−2(0.289g、14%)が黄色の油(>97%純度)として得られた。MS(M+H)+ 241.8、tR=2.458分(方法1)、1H NMR (CDCl3) δ 8.74(1H,s),7.56(1H,s),2.50(3H,s)。
5−ブロモ−2−シアノ−4−メチルピリジン
2−アミノ−5−ブロモ−4−メチルピリジン(2.0g、10.7mmol)が48%HBr水溶液(14mL、123mmol)に溶解され、塩/氷浴中で2℃に冷却された。内部温度を2℃より低く保って臭素(1.65mL、32.1mmol)が滴下して加えられた。内部温度を5℃より低く保って水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.69g、53.5mmol)の溶液が加えられ、0℃から5℃の間で1時間撹拌された。冷却しながらの50%NaOH(aq)のゆっくりした添加によってpHが約13に調節された。室温に暖めた後、反応物がエーテルで抽出され、有機物はMgSO4上で乾燥され、濃縮されて、褐色の油が得られた。5%エーテル/ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物が白色の固体(1.83g、7.29mmol、68%)として得られた。MS[M+H]+ 251.9、tR=2.3分(方法1)。
ステップ1G (5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−N−t−ブチルカルボキシルアミド
2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(1.83g、7.29mmol)がトルエン(100mL)に溶解され、−78℃に冷却され、nBuLiの溶液(4.4mL、8.8mmol、ペンタン中2.0M)が滴下して加えられ、−78℃で2時間撹拌された。トルエン(3mL)中のtBuNCOの溶液(1.1mL、9.5mmol)が滴下して加えられ、−78℃で1時間撹拌された後、−10℃に暖められ、NH4Cl(aq)の添加によって反応を止められた。室温に暖めた後、反応物がエーテルで抽出され、有機物はNa2SO4上で乾燥され、濃縮された。生成物は精製しないでそのまま用いられた。MS[M+H]+ 271.0、tR=2.44分(方法1)。
2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン(1.83g、7.29mmol)がトルエン(100mL)に溶解され、−78℃に冷却され、nBuLiの溶液(4.4mL、8.8mmol、ペンタン中2.0M)が滴下して加えられ、−78℃で2時間撹拌された。トルエン(3mL)中のtBuNCOの溶液(1.1mL、9.5mmol)が滴下して加えられ、−78℃で1時間撹拌された後、−10℃に暖められ、NH4Cl(aq)の添加によって反応を止められた。室温に暖めた後、反応物がエーテルで抽出され、有機物はNa2SO4上で乾燥され、濃縮された。生成物は精製しないでそのまま用いられた。MS[M+H]+ 271.0、tR=2.44分(方法1)。
ステップ1H 5−ブロモ−2−シアノ−4−メチルピリジン
この材料がトルエン(10mL)に溶解された。POCl3(10mL)が加えられ、溶液は5時間還流された。室温に冷却した後、溶媒が真空中で除去され、2M NaOH(aq)の添加によって反応物は塩基性にされ、エーテルで抽出された。有機抽出物が食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濃縮された。20%EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、5−ブロモ−2−シアノ−4−メチルピリジン 1−3がほぼ白色の結晶性固体(920mg、4.7mmol、2ステップで64%)として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.73(1H,s),7.56(1H,s),2.46(3H,s).MS[M+H]+ 196.8.0、tR=2.04分(方法1)。
この材料がトルエン(10mL)に溶解された。POCl3(10mL)が加えられ、溶液は5時間還流された。室温に冷却した後、溶媒が真空中で除去され、2M NaOH(aq)の添加によって反応物は塩基性にされ、エーテルで抽出された。有機抽出物が食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濃縮された。20%EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、5−ブロモ−2−シアノ−4−メチルピリジン 1−3がほぼ白色の結晶性固体(920mg、4.7mmol、2ステップで64%)として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.73(1H,s),7.56(1H,s),2.46(3H,s).MS[M+H]+ 196.8.0、tR=2.04分(方法1)。
2−ブロモ−3,5−ジクロロ−6−メチルピリジン
2−アミノ−3,5−ジクロロ−6−メチルピリジン(3.54g、20mmol)が室温で48%HBr水溶液中に懸濁され、この混合物が−20℃に冷却された。この懸濁液が−20℃に保たれている間に臭素(2.87mL、56mmol)が滴下して加えられた。得られたペーストがこの温度で30分間撹拌された後、水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.59g、52mmol)の冷却された溶液が滴下して加えられた。この時点で、反応混合物は室温に暖められた。さらに60分間撹拌した後、混合物は再び−20℃に冷却され、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(16g、0.4mol)の溶液で処理された。この混合物が酢酸エチルで抽出され、有機層が水、次いで食塩水溶液で洗浄された。有機溶液がMgSO4上で乾燥され、ろ過され、溶媒蒸発から得られた残留物がシリカゲルクロマトグラフィー[溶出液 ヘキサン中10%酢酸エチル]を用いて精製された。2−ブロモ−3,5−ジクロロ−6−メチルピリジン 1−4(2.14g、45%)が固体として得られた。
5−ブロモ−4−クロロ−2−メチル−ピリジン
酢酸(28mL)中の5−ブロモ−2−メチル−ピリジン(10.0g、58.0mmol)、過酸化水素(28mL、水中30%)の混合物が90℃で2日間加熱され、次に追加の過酸化水素(14mL)が加えられた。混合物は、さらに一日間加熱された。室温に冷却した後、CHCl3で3回抽出された。次に、有機溶液はMgSO4上で乾燥され、濃縮され、粗製のピリジンオキシドが得られた。MS 187.7(M+H)+、tR=2.22分(方法1)。
上記のピリジンオキシドがHNO3(18mL)とH2SO4(16mL)との混合物に0℃で加えられた。次に、混合物は90℃で48時間加熱され、室温に冷却され、氷水の中に注がれ、その結果沈殿が得られた。固体がろ過され、乾燥され、5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロピリジンオキシド(7.32g)が得られた。MS 232.7(M+H)+、tR=1.94分(方法1)。
ステップ1K 5−ブロモ−4−クロロ−2−メチルピリジン
5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロピリジンオキシド(7.0g、30mmol)が濃塩酸(80mL)中で16時間還流された。混合物は室温に冷却され、部分的に濃縮されてから、NaOH(10N)でpH7に中和された。粗生成物がCHCl3と水との間で分配された。有機溶液が分離され、乾燥され、濃縮され、5−ブロモ−4−クロロ−2−メチルピリジンオキシドが白色の固体(6.71g)として得られた。MS[M+H]+ 223.7、tR=1.91分(方法1)。
5−ブロモ−2−メチル−4−ニトロピリジンオキシド(7.0g、30mmol)が濃塩酸(80mL)中で16時間還流された。混合物は室温に冷却され、部分的に濃縮されてから、NaOH(10N)でpH7に中和された。粗生成物がCHCl3と水との間で分配された。有機溶液が分離され、乾燥され、濃縮され、5−ブロモ−4−クロロ−2−メチルピリジンオキシドが白色の固体(6.71g)として得られた。MS[M+H]+ 223.7、tR=1.91分(方法1)。
CHCl3(60mL)中のこの固体(6.71g、30mmol)に0℃でPOCl3(7.85mL、90mmol)がゆっくり加えられた。混合物は加熱されて3時間還流され、室温に冷却された。生成物はCHCl3によって抽出された。抽出された溶液は飽和NaHCO3、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、5−ブロモ−4−クロロ−2−メチルピリジン 1−5が黄色の油(5.9g)として得られた。MS[M+H−Cl]+ 171.9、tR=2.13分(方法1)。
(実施例2)
4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
乾燥DCM(100mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸(9.4g、40mmol)にDMF(0.5mL)が加えられ、続いて塩化オキサリル(22.5mL、55mmol、DCM中2M)がゆっくり加えられた。混合物は1時間撹拌され、次に濃縮され、3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリドがほぼ白色の固体として得られた。
ステップ2B 3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
DCM(200mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリドが氷浴中で冷却され、トリエチルアミン(11.1mol、80mmol)がゆっくり加えられ、続いてDCM(50mL)中のo−アニシジン(4.5mL、40mmol)が滴下して加えられた。この時点で氷浴が取り去られ、混合物は12時間撹拌され、続いてDCMと水との間で分配された。有機層は1N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ液の濃縮によって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドが桃色の固体(13.5g)として得られた。
DCM(200mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリドが氷浴中で冷却され、トリエチルアミン(11.1mol、80mmol)がゆっくり加えられ、続いてDCM(50mL)中のo−アニシジン(4.5mL、40mmol)が滴下して加えられた。この時点で氷浴が取り去られ、混合物は12時間撹拌され、続いてDCMと水との間で分配された。有機層は1N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ液の濃縮によって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドが桃色の固体(13.5g)として得られた。
ステップ2C:3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
DMF(100mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド(13.5g、39mmol)に0〜5℃でNaH(1.9g、46.8mmol、鉱油中60%)が数回に分けて加えられ、続いてヨードメタン(3.15mL、50.7mmol)が加えられた。混合物は室温で4時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。次に、有機層が1N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。シリカゲル充填層上のろ過とそれに続く濃縮およびエーテル/ヘキサンからの結晶化とによって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチルベンズアミド(10.9g)が白色の固体として得られた。MS(M+H)+ 353.9、tR=2.812分(方法1)、NMR (CDCl3),δ,7.62(1H,d,J=1.5 Hz),7.23−7.09(3H,m),7.06−7.00(1H,m),6.88−6.78(2H,m),3.75(3H,s),3.34(3H,s)。
DMF(100mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド(13.5g、39mmol)に0〜5℃でNaH(1.9g、46.8mmol、鉱油中60%)が数回に分けて加えられ、続いてヨードメタン(3.15mL、50.7mmol)が加えられた。混合物は室温で4時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。次に、有機層が1N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。シリカゲル充填層上のろ過とそれに続く濃縮およびエーテル/ヘキサンからの結晶化とによって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチルベンズアミド(10.9g)が白色の固体として得られた。MS(M+H)+ 353.9、tR=2.812分(方法1)、NMR (CDCl3),δ,7.62(1H,d,J=1.5 Hz),7.23−7.09(3H,m),7.06−7.00(1H,m),6.88−6.78(2H,m),3.75(3H,s),3.34(3H,s)。
ステップ2C.1 3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(代替合成)
氷浴で冷却されたDCM(100mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(5.4g、21.4mmol)にメトキシ−N−メチルアニリン(3.2g、23.4mmol)が加えられ、続いてトリエチルアミン(5.9mL、42.5mmol)がゆっくり加えられた。添加の完了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で12時間撹拌され、続いてDCMと水との間で分割された。次に、有機層が1N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(5.1g)が固体として得られた。
氷浴で冷却されたDCM(100mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(5.4g、21.4mmol)にメトキシ−N−メチルアニリン(3.2g、23.4mmol)が加えられ、続いてトリエチルアミン(5.9mL、42.5mmol)がゆっくり加えられた。添加の完了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で12時間撹拌され、続いてDCMと水との間で分割された。次に、有機層が1N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(5.1g)が固体として得られた。
ステップ2D 4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド
ジオキサン(150mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(9.7g、27.4mmol)にビス(ピナコラート)ジボロン(10.4g、41.1mol)、酢酸カリウム(8.05g、82.2mmol)およびPd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(1.1g、1.35mmol)が加えられた。混合物はN2で10分間バブリングされ、次にN2下80℃で24時間加熱された。混合物は室温に冷却され、シリカゲル充填層を通してろ過され、次に濃縮された。得られた油は、ヘキサン中20%から30%の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(10.7g)が得られた。NMR (CDCl3),δ,7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.32−7.23(1H,m),7.17−7.07(2H,m),7.02−6.95(1H,m),6.82−6.74(2H,m),3.74(3H,s),3.33(3H,s),1.30 (12H,s)。
ジオキサン(150mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(9.7g、27.4mmol)にビス(ピナコラート)ジボロン(10.4g、41.1mol)、酢酸カリウム(8.05g、82.2mmol)およびPd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(1.1g、1.35mmol)が加えられた。混合物はN2で10分間バブリングされ、次にN2下80℃で24時間加熱された。混合物は室温に冷却され、シリカゲル充填層を通してろ過され、次に濃縮された。得られた油は、ヘキサン中20%から30%の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(10.7g)が得られた。NMR (CDCl3),δ,7.66(1H,d,J=2.4Hz),7.32−7.23(1H,m),7.17−7.07(2H,m),7.02−6.95(1H,m),6.82−6.74(2H,m),3.74(3H,s),3.33(3H,s),1.30 (12H,s)。
ステップ2E 4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−1
4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(60mg、0.15mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(29mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、Na2CO3(2N、0.15mL(0.3mmol))を含むトルエン(1.5mL)と水(0.5mL)との混合物がN2で5分間バブリングされ、次に100℃で12時間加熱された。混合物はろ過され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−1(22.6mg)が得られた。MS 386.7(M+H)+、tR=7.77分(方法2)。
4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(60mg、0.15mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(29mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、Na2CO3(2N、0.15mL(0.3mmol))を含むトルエン(1.5mL)と水(0.5mL)との混合物がN2で5分間バブリングされ、次に100℃で12時間加熱された。混合物はろ過され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−1(22.6mg)が得られた。MS 386.7(M+H)+、tR=7.77分(方法2)。
ステップ2E.1 4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(代替合成)
ジオキサン(1mL)中の4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(60mg、0.15mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(29mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、K2CO3(41mg、0.3mmol)の混合物が100℃で12時間加熱された。混合物はろ過され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−1が得られた。
ジオキサン(1mL)中の4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(60mg、0.15mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(29mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)、K2CO3(41mg、0.3mmol)の混合物が100℃で12時間加熱された。混合物はろ過され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−1が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
(実施例3)
(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
氷浴で冷却されたDCM(70mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(ステップ2A、14.4mmol)にDCM(10mL)中のメトキシ−N−メチルアニリン(2g、14.6mmol)が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、18.95mmol)がゆっくり加えられた。添加の完了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で48時間撹拌された。混合物が1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮され、3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドが固体(5.1g、96%)として得られた。MS[M+H]+ 355.7、tR=2.89分(方法1)。
同様にして、2−メトキシ−6−メチル−フェニルアミン(4.2g、30.3mmol)から9.2g(88%)の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミドが調製された。MS[M+H]+ 355.9、tR=2.80分(方法1)。
精製のためにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 EtOAc/ヘキサン混合物=1/4)が用いられた点を除けば、同様にして、3−フルオロ−2−メトキシ−フェニルアミン(1g、7.08mmol)から2.35g(93%)の3−ブロモ−4−クロロ−N−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドが調製された。MS[M+H]+ 359.9、tR=2.56分(方法1)。
ステップ3A.1 3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
このステップは、ステップ3Aにおいて用いられるアニリンがN−メチル化されていない場合にだけ用いられた。
このステップは、ステップ3Aにおいて用いられるアニリンがN−メチル化されていない場合にだけ用いられた。
3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(4g、11.3mmol)からステップ2Cの手順を用いて3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(4.2g)が調製された。MS[M+H]+ 369.9。tR=2.89分(方法1)。
同様にして、3−ブロモ−4−クロロ−N−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド(2.3g、6.4mmol)から2.3g(98%)の3−ブロモ−4−クロロ−N−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドが調製された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 EtOAc/ヘキサン混合物=1/4、グラジエント2/3まで)が精製のために用いられた。MS[M+H]+ 373.9、tR=2.44分(方法1)。
ステップ3B 3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
DCM(20mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2g、5.64mmol)の冷却された溶液(−70℃)にBBr3(1.7mL、18mmol)が20分間にわたって滴下して加えられた。反応温度は反応の完了まで12時間にわたって室温に増加された。真空中の濃縮後、混合物はDCMと水との間で分配された。1N NaOHが加えられてpHを約5に増加させた。有機層が分離され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン/酢酸エチル(4/1から3/2へのグラジエント)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(1.78g、93%)が得られた。MS[M+H]+ 341.9、tR=2.56分(方法1)。
DCM(20mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2g、5.64mmol)の冷却された溶液(−70℃)にBBr3(1.7mL、18mmol)が20分間にわたって滴下して加えられた。反応温度は反応の完了まで12時間にわたって室温に増加された。真空中の濃縮後、混合物はDCMと水との間で分配された。1N NaOHが加えられてpHを約5に増加させた。有機層が分離され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン/酢酸エチル(4/1から3/2へのグラジエント)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(1.78g、93%)が得られた。MS[M+H]+ 341.9、tR=2.56分(方法1)。
同様にして、3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2g、5.4mmol)から1.9g(100%)の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドが調製された。MS[M+H]+ 355.9、tR=2.60分(方法1)。
同様にして、3−ブロモ−4−クロロ−N−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(1.9g、5.1mmol)から1.65g(90%)の3−ブロモ−4−クロロ−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドが調製された。MS[M+H]+ 359.9、tR=2.22分(方法1)。
ステップ3C {2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(442mg、1.3mmol)、メチルブロモアセテート(0.247mL、2.6mmol)およびK2CO3(717mg、5.2mmol)の混合物がDMF(8mL)中80℃で5時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は酢酸エチルと水との間で分配された。有機層は分離され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、次に酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(495mg)が得られた。MS[M+H]+ 413.9、tR=2.75分(方法1)。
3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(442mg、1.3mmol)、メチルブロモアセテート(0.247mL、2.6mmol)およびK2CO3(717mg、5.2mmol)の混合物がDMF(8mL)中80℃で5時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は酢酸エチルと水との間で分配された。有機層は分離され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、次に酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(495mg)が得られた。MS[M+H]+ 413.9、tR=2.75分(方法1)。
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸メチルエステル(0.41g)が同様にして72%収率で調製された。MS[M+H]+ 441.9、tR=2.87分(方法1)。
5−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−ペンタン酸メチルエステル(0.53g)が同様にして99%収率で調製された。MS[M+H]+ 456.0、tR=2.94分(方法1)。
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−メチル−フェノキシ}−酪酸メチルエステル(0.54g)が同様にして85%収率で調製された。MS[M+H]+ 456.0、tR=2.94分(方法1)。
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−6−フルオロ−フェノキシ}−酪酸メチルエステル(0.93g)が同様にして93%収率で調製された。MS[M+H]+ 460.0、tR=2.45分(方法1)
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−メチル−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(0.78g)が同様にして79%収率で調製された。MS[M+H]+ 498.1、tR=2.75分(方法1)。
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−メチル−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(0.78g)が同様にして79%収率で調製された。MS[M+H]+ 498.1、tR=2.75分(方法1)。
ステップ3D (2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
ジオキサン(10mL)中の{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}酢酸メチルエステル(495mg、1.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(457mg、1.8mmol)、Pd(dppf) 2 Cl2(70mg、2.4mmol)、酢酸カリウム(352mg、3.6mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下95℃に14時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は、酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル/ヘキサン(3/7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(0.61g、100%収率)が得られた。MS[M+H]+ 460.1、tR=2.56分(方法1)。
ジオキサン(10mL)中の{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}酢酸メチルエステル(495mg、1.2mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(457mg、1.8mmol)、Pd(dppf) 2 Cl2(70mg、2.4mmol)、酢酸カリウム(352mg、3.6mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下95℃に14時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は、酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル/ヘキサン(3/7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(0.61g、100%収率)が得られた。MS[M+H]+ 460.1、tR=2.56分(方法1)。
同様にして、以下の化合物が対応するアリールブロミドから作られた。
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸メチルエステル(0.47g、100%収率)。MS[M+H]+ 488、tR=2.99分(方法1)。
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−酪酸メチルエステル(0.6g、100%収率)。MS[M+H]+ 502.0、tR=2.74分.(方法1)。
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−6−フルオロ−フェノキシ)−酪酸メチルエステル(0.6g、100%収率)。MS[M+H]+ 506.2、tR=2.59分(方法1)。
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(0.39g、91%収率)。MS[M+H]+ 544.2、tR=2.81分(方法1)。
ステップ3D.1 4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステルの代替合成
NaHCO3(6.7g、80mmol)を含むアセトニトリル(90mL)と水(80mL)との混合物に2−アミノ−m−クレゾール(4.9g、40mmol)が激しい撹拌によって溶解された。3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(10.1g、40mmol、ステップ2A)が数回に分けて加えられ、混合物は室温で3時間撹拌された。得られた沈殿物がろ過され、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄され、次に乾燥され、3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(11.3g)が得られた。MS (M+H)+:339.7/341.7、tR=2.36分(方法1)。
NaHCO3(6.7g、80mmol)を含むアセトニトリル(90mL)と水(80mL)との混合物に2−アミノ−m−クレゾール(4.9g、40mmol)が激しい撹拌によって溶解された。3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(10.1g、40mmol、ステップ2A)が数回に分けて加えられ、混合物は室温で3時間撹拌された。得られた沈殿物がろ過され、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄され、次に乾燥され、3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(11.3g)が得られた。MS (M+H)+:339.7/341.7、tR=2.36分(方法1)。
3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(11.3g、33.2mmol)、t−ブチル4−ブロモブチレート(8.2g、36.6mmol)およびK2CO3(9.2g、66.5mmol)の混合物がDMF(100mL)中60℃で14時間加熱された。次に、混合物は濃縮されてDMFを除去し、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層は分離され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、次に酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、赤色の固体が得られた。これがエーテルでさらに洗浄され、4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−メチル−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(10.2g)として白色の粉末が得られた。MS [M−(t−Bu)+H]+:425.8/427.8、tR=2.79分(方法1)。
乾燥DMF(100mL)中の4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−メチル−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(10.2g、21.3mmol)の溶液にNaH(鉱油中60%、1.7g、42.6mmol)がN2下0℃で撹拌しながら数回に分けて加えられた。10分後、ヨードメタン(2.0mL、32.1mmol)が加えられた。氷浴の除去によって混合物が室温に暖められ、撹拌が1時間続けられた。次に、水(10mL)が加えられ、有機物が酢酸エチルによって抽出され、これが次に水および食塩水によって洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮後、粗生成物は酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−メチル−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(9.5g)が得られた。
ジオキサン(80mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−3−メチル−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(6.1g、12.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.7g、18.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.73g、1.0mmol)および酢酸カリウム(3.6g、36.9mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で95℃に14時間加熱された。室温に冷却した後、混合物はセライトの充填層を通された。セライトが酢酸エチルでさらに洗浄された。一緒にされた溶液が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(6.5g)が淡黄色の油として得られた。
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステルが同様にして調製された。
MS[M+H−イソ−ブテン]+ 474.2、tR=2.72分(方法1)。
MS[M+H−イソ−ブテン]+ 474.2、tR=2.72分(方法1)。
ステップ3E (2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
ジオキサン(600μL)中の(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル)−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(45mg、0.11mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ピリジン(25mg、0.12mmol)、Pd(PPh3)4(6.5mg、0.0056mmol)およびK2CO3(38mg、0.28mmol)の混合物が95℃で12時間加熱された。混合物はろ過後、分取LCMSによって精製され、(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル 3−1が得られた。MS[M+H}+ 459.0、tR=7.70分(方法2)。
ジオキサン(600μL)中の(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル)−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(45mg、0.11mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ピリジン(25mg、0.12mmol)、Pd(PPh3)4(6.5mg、0.0056mmol)およびK2CO3(38mg、0.28mmol)の混合物が95℃で12時間加熱された。混合物はろ過後、分取LCMSによって精製され、(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル 3−1が得られた。MS[M+H}+ 459.0、tR=7.70分(方法2)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸
(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(10mg、0.02mmol)がTHF(300μL)に溶解され、1M LiOH(100μL)が加えられた。混合物は出発物質が完全に消費されたことをLCMSが示すまで室温で撹拌された。混合物はEtOAcで希釈され、1N HClで酸性にされた。有機層が濃縮され、MeOHに溶解され、分取LCMSによって精製され、(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸 4−1が得られた。MS[M+H]+ 445.0、tR=6.75分(方法2)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。分子がシアノ基で置換されている場合、水酸化リチウムが3回に分けて90分間にわたって加えられたことに注意すべきである。通常、200μLのTHF中の原料エステル0.04mmolにおいて1NのLiOH溶液(60μL)が3×20μLで30分ごとに加えられた。反応は、4時間進行した。
4−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸
4−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(60mg、0.12mmol)がDCM(400μL)とTFA(400μL)との混合物中で1時間撹拌された。混合物は濃縮され、MeOHに溶解され、分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸 5−1が得られた。MS[M+H]+ 463.7、tR=3.46分(方法2)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
N−(2−カルバモイルメトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド
(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(28mg、0.06mmol)がMeOH(1mL)中の7Nアンモニアに溶解され、出発物質が消費されるまで室温で撹拌された。混合物は濃縮され、MeOH中に溶解され、ろ過され、メタノールで洗浄され、N−(2−カルバモイルメトキシ−フェニル)−4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド 6−1が得られた。MS[M+H]+ 444.0、tR=6.25分(方法2)、
N−[2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−フェニル]−4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド 6−2、MS[M+H]+ 472.0、tR=6.51分(方法2)および
N−[2−(4−カルバモイル−ブトキシ)−フェニル]−4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド 6−3、MS[M+H]+ 485.9、tR=6.87分(方法2)が同様にして調製された。
(実施例7)
4−クロロ−3−(4,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−3−(4,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド
3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(404mg、1.18mmol、ステップ3B)、β−ジメチルアミノブロミド臭化水素塩(553mg、2.38mmol)およびK2CO3(655mg、4.75mmol)の混合物がDMF(7mL)中80℃で14時間加熱された。次に、混合物は酢酸エチルおよび水で希釈された。有機層は分離され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、次に、DCM/MeOH(95/5、グラジエント9/1まで)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(97mg)が得られた。MS[M+H]+ 412.7、tR=2.24分(方法1)。
ステップ7B 4−クロロ−3−(4,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチルベンズアミド
3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(44.0mg、0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、P(t−Bu)3HBF4(7mg、0.022mmol)、KF(22mg、0.38mmol)および2,4ジクロロピリジン−5−ボロン酸(21mg、0.11mmol)を含むジオキサン(1.0mL)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に、外気遮断され、110℃で一夜加熱された。混合物はろ過され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(4,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチルベンズアミド 7−1が得られた。MS[M+H]+ 478.0、tR=5.26分(方法2)。
3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(44.0mg、0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)、P(t−Bu)3HBF4(7mg、0.022mmol)、KF(22mg、0.38mmol)および2,4ジクロロピリジン−5−ボロン酸(21mg、0.11mmol)を含むジオキサン(1.0mL)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に、外気遮断され、110℃で一夜加熱された。混合物はろ過され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(4,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−N−メチルベンズアミド 7−1が得られた。MS[M+H]+ 478.0、tR=5.26分(方法2)。
(実施例8)
4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
ジオキサン(10mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(485mg、1.42mmol、ステップ3B)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.543g、2.1mmol)、Pd(dppf)2Cl2(83mg、0.11mmol)および酢酸カリウム(419mg、4.3mmol))の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で95℃に14時間加熱された。室温に冷却した後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、次にNa2SO4上で乾燥された。濃縮と、それに続く酢酸エチル/ヘキサン(1/4から2/3まで)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(540mg)が得られた。MS[M+H]+ 388.1、tR=2.74分(方法1)。
ステップ8B 4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
ジオキサン(1.2mL)中の4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(100mg、0.26mmol)、5−ブロモ−4−メチル)−ピリジン−2−カルボニトリル(61mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、0.013mmol)、K2CO3(90mg、0.65mmol)の混合物が95℃で12時間加熱された。混合物は、EtOAcで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥(Na2SO4)され、真空で濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル/ヘキサン(1/4から4/1まで))によって4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 8−1(68mg)が得られた。
ジオキサン(1.2mL)中の4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(100mg、0.26mmol)、5−ブロモ−4−メチル)−ピリジン−2−カルボニトリル(61mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、0.013mmol)、K2CO3(90mg、0.65mmol)の混合物が95℃で12時間加熱された。混合物は、EtOAcで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥(Na2SO4)され、真空で濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 酢酸エチル/ヘキサン(1/4から4/1まで))によって4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 8−1(68mg)が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド
DMF(0.4mL)中の4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 8−1(50mg、0.13mmol)、4−ブロモプロパノール(18μL、0.2mmol)およびK2CO3(55mg、0.40mmol)の混合物が室温で14時間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、一緒にされた有機層が水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、次に、酢酸エチル/ヘキサン(2/3)から100%EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(30mg)が得られた。実施例1。MS[M+H]+ 436.1、tR=2.19分(方法1)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−クロロ−3−(2−シアノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド
DMF(80mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(6.47g、18.3mmol、ステップ3B)の溶液に3−ブロモ−1−プロパノール(2.48mL、27.3mmol)が加えられた。K2CO3(3.3g、24mmol)がこれに加えられ、混合物は室温で約16時間撹拌された。この時点で反応物は1N塩酸で中和され、混合物は酢酸エチルで抽出された。有機層が最初水で、次に食塩水溶液で洗浄された。有機ろ液は蒸発させられ、残留物がヘキサン中50%酢酸エチルから60%酢酸エチルへのグラジエントのカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(5.7g、76%)が得られた。MS[M+H]+ 413.9、tR=2.29分(方法1)。
同様にして、3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミドが対応する3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(ステップ3B)から調製された。MS[M+H]+ 399.6、tR=2.21分(方法1)。
ステップ10B 4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド
ジオキサン(70mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(5.5g、13.4mmol)、ビス(ピンナコロナート)ジボロン(5.1g、20.0mmol)、PdCl2(dppf)2(781.7mg、1.1mmol)およびKOAc(3.92g、40.1mmol)の混合物が、窒素気流による溶媒の脱気後、95℃で約16時間加熱された。混合物は室温に冷却され、次に、セライト充填層上でろ過された。充填層はEtOAcでさらに洗浄された。一緒にされた有機物が水および食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥された。ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製され、4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(5.5g)が得られた。MS[M+H]+ 460.1、tR=2.47分(方法1)。
ジオキサン(70mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(5.5g、13.4mmol)、ビス(ピンナコロナート)ジボロン(5.1g、20.0mmol)、PdCl2(dppf)2(781.7mg、1.1mmol)およびKOAc(3.92g、40.1mmol)の混合物が、窒素気流による溶媒の脱気後、95℃で約16時間加熱された。混合物は室温に冷却され、次に、セライト充填層上でろ過された。充填層はEtOAcでさらに洗浄された。一緒にされた有機物が水および食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥された。ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製され、4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(5.5g)が得られた。MS[M+H]+ 460.1、tR=2.47分(方法1)。
同様にして、4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミドが調製された。MS[M+H]+ 446.0、tR=2.42分(方法1)。
ステップ10C 4−クロロ−3−(2−シアノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド
ジオキサン/水(9/1、1.5mL)中の4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(206mg、0.45mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(75mg、0.3mmol)、Pd(PPh3)4(34.7mg、0.03mmol)、Na2CO3(190.8mg、1.8mmol)の混合物が、窒素の気流による溶媒の脱気後、95℃で約16時間加熱された。反応物が室温に冷却された。混合物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。有機層がさらに食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥された。ろ液は蒸発させられ、残留物が分取TLC[溶出液 ヘキサン中40%アセトン]によって精製され、4−クロロ−3−(2−シアノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド 10−1(120mg)が得られた。MS[M+H]+ 502.9、tR=8.15分(方法2)。
ジオキサン/水(9/1、1.5mL)中の4−クロロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(206mg、0.45mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(75mg、0.3mmol)、Pd(PPh3)4(34.7mg、0.03mmol)、Na2CO3(190.8mg、1.8mmol)の混合物が、窒素の気流による溶媒の脱気後、95℃で約16時間加熱された。反応物が室温に冷却された。混合物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。有機層がさらに食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥された。ろ液は蒸発させられ、残留物が分取TLC[溶出液 ヘキサン中40%アセトン]によって精製され、4−クロロ−3−(2−シアノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−6−メチル−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド 10−1(120mg)が得られた。MS[M+H]+ 502.9、tR=8.15分(方法2)。
同様にして、4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド 10−2が調製された。MS[M+H]+ 471.9、tR=6.89分(方法2)。
(実施例11)
3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸
3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸
アセトニトリル(0.25mL)中の4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド 9−1(30mg、0.07mmol)とジクロロメタン(0.25mL)との混合物に、水(0.4mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(40mg、0.19mmol)の溶液、続いて塩化ルテニウム(III)(2mg,0.0096mmol)が加えられた。混合物は15分間撹拌され、MeOHで希釈され、15分間撹拌され、ろ過された。ろ液が分取LCMSによって精製され、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸 11−1が得られた。MS[M+H]+ 449.8、tR=6.76分(方法2)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
5−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ペンタン酸メチルエステル
ジオキサン(2.5mL)中の4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(100mg、0.26mmol、ステップ8A)、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ピリジン(200mg、0.52mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)、K2CO3(180mg、1.3mmol)の混合物が100℃で12時間加熱された。混合物は、シリカゲルの存在下真空中で乾燥され、そのままシリカゲル上でクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン(1/4から2/3まで))に付され、4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(120mg)が得られた。MS[M+H]+ 387.0、tR=2.27分(方法1)。
ステップ12B 5−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ペンタン酸メチルエステル
DMF(1mL)中の4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(108mg、0.28mmol)、ブロモメチルバレレート(60μL、0.42mmol)およびK2CO3(116mg、0.84mmol)の混合物が室温で14時間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、一緒にされた有機層は水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、次に、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)から1/3で溶出させられるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ペンタン酸メチルエステル 12−1(50mg)が得られた。MS[M+H]+ 501、tR=8.52分(方法1)。
DMF(1mL)中の4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(108mg、0.28mmol)、ブロモメチルバレレート(60μL、0.42mmol)およびK2CO3(116mg、0.84mmol)の混合物が室温で14時間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、一緒にされた有機層は水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、次に、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)から1/3で溶出させられるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ペンタン酸メチルエステル 12−1(50mg)が得られた。MS[M+H]+ 501、tR=8.52分(方法1)。
(実施例13)
4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル
4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル
無水MeOH(175mL)中のα−テトラロン(10g、68.5mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.6g、109.6mmol)およびトリエチルアミン(15.3mL、109.6mmol)が加えられた。混合物は室温で16時間撹拌され、続いて真空中で溶媒が除去された。残留物がDCMに溶解され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、ろ過され、真空中で濃縮され、粗製の3,4−ジヒドロー2H−ナフタレン−1−オンオキシム(12g)が得られた。MS[M+H]+ 162.1、tR=2.03分(方法1)。
3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシム(5g、31mmol)にPPA(50g)が加えられ、混合物は120℃で4.5時間加熱された。熱い間に、混合物は氷と水とのスラリー中で反応停止され、沈殿物が形成するまで激しく撹拌された。沈殿物がろ過され、水ですすがれ、1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(3.1g)が得られた。MS[M+H]+ 162.0、tR=1.76分(方法1)。
ステップ13B 4−(2−アミノ−フェニル)−酪酸メチルエステル
MeOH(8mL)中の1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1g、6.2mmol)に濃硫酸(0.5mL)が加えられ、混合物は室温で2時間、70℃でさらに1時間撹拌された。溶媒が除去され、DCMおよび水が加えられた。有機層は除去され、水層が飽和NaHCO3で塩基性にされ、EtOAc(3×)で抽出された。一緒にされた有機層が食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、真空中で濃縮され、4−(2−アミノ−フェニル)−酪酸メチルエステル(0.93g)が得られた。MS[M+H]+ 194.1、tR=1.49分(方法1)
ステップ13C 4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酪酸メチルエステル
氷浴によって冷却されたDCM(30mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(1.09g、4.3mmol)に4−(2−アミノ−フェニル)−酪酸メチルエステル(0.85g、4.4mmol)が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.6mmol)がゆっくり加えられた。添加終了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で12時間撹拌された。混合物がDCMでさらに希釈され、飽和NaHCO3、1N HCl、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、濃縮され、4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酪酸メチルエステル(1.8g)が得られた。MS[M+H]+ 411.7、tR=2.45分(方法1)。
MeOH(8mL)中の1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1g、6.2mmol)に濃硫酸(0.5mL)が加えられ、混合物は室温で2時間、70℃でさらに1時間撹拌された。溶媒が除去され、DCMおよび水が加えられた。有機層は除去され、水層が飽和NaHCO3で塩基性にされ、EtOAc(3×)で抽出された。一緒にされた有機層が食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、真空中で濃縮され、4−(2−アミノ−フェニル)−酪酸メチルエステル(0.93g)が得られた。MS[M+H]+ 194.1、tR=1.49分(方法1)
ステップ13C 4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酪酸メチルエステル
氷浴によって冷却されたDCM(30mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(1.09g、4.3mmol)に4−(2−アミノ−フェニル)−酪酸メチルエステル(0.85g、4.4mmol)が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.6mmol)がゆっくり加えられた。添加終了後、氷浴が取り去られ、混合物は室温で12時間撹拌された。混合物がDCMでさらに希釈され、飽和NaHCO3、1N HCl、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、濃縮され、4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酪酸メチルエステル(1.8g)が得られた。MS[M+H]+ 411.7、tR=2.45分(方法1)。
ステップ13D 4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸メチルエステル
DMF(10mL)中の4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酪酸メチルエステル(1.04g、2.54mmol)にNaH(152mg、3.81mmol、鉱油中60%)が0〜5℃で2回に分けて加えられた。混合物は、0℃で15分間、室温で15分間撹拌された。ヨードメタン(316μl、5.08mmol)の添加後、混合物は室温で12時間撹拌され、酢酸エチルとクエン酸との間で分配された。分離された有機層が次に食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)からヘキサン/酢酸エチル(3/2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸メチルエステル(1.0g)が得られた。MS[M+H]+ 426.0、tR=2.46分(方法1)。
DMF(10mL)中の4−[2−(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−酪酸メチルエステル(1.04g、2.54mmol)にNaH(152mg、3.81mmol、鉱油中60%)が0〜5℃で2回に分けて加えられた。混合物は、0℃で15分間、室温で15分間撹拌された。ヨードメタン(316μl、5.08mmol)の添加後、混合物は室温で12時間撹拌され、酢酸エチルとクエン酸との間で分配された。分離された有機層が次に食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)からヘキサン/酢酸エチル(3/2)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸メチルエステル(1.0g)が得られた。MS[M+H]+ 426.0、tR=2.46分(方法1)。
ステップ13E 4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル
ジオキサン(10mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸メチルエステル(500mg、1.18mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(448mg、1.76mmol)、Pd(dppf)2Cl2(69mg、0.094mmol)および酢酸カリウム(347mg、3.54mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下95℃に14時間加熱された。室温に冷却した後、混合物が酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、次に、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル/ヘキサン(1/4から2/3まで)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステルが油(601mg)として得られた。MS[M+H]+ 472.2、tR=2.57分(方法1)。
ジオキサン(10mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸メチルエステル(500mg、1.18mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(448mg、1.76mmol)、Pd(dppf)2Cl2(69mg、0.094mmol)および酢酸カリウム(347mg、3.54mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下95℃に14時間加熱された。室温に冷却した後、混合物が酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、次に、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル/ヘキサン(1/4から2/3まで)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステルが油(601mg)として得られた。MS[M+H]+ 472.2、tR=2.57分(方法1)。
ステップ13F 4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル
ジオキサン(0.6mL)中の4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル(50mg、0.11mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(26mg、0.13mmol)、Pd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)、K2CO3(36mg、0.18mmol)の混合物が100℃で12時間加熱された。混合物は、ろ過後、分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル 13−1が得られた。MS[M+H]+ 470.9、tR=8.41分(方法2)。
ジオキサン(0.6mL)中の4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル(50mg、0.11mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(26mg、0.13mmol)、Pd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)、K2CO3(36mg、0.18mmol)の混合物が100℃で12時間加熱された。混合物は、ろ過後、分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル 13−1が得られた。MS[M+H]+ 470.9、tR=8.41分(方法2)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸
4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸メチルエステル 13−1(9mg、0.019mmol)がTHF(0.2mL)に溶解され、1M LiOH(0.15mL)が加えられた。1時間後、別の1N LiOH(0.15mL)が加えられ、混合物は、出発物質が完全に消費されたことをLCMSが示すまで室温で撹拌された。混合物は、1N HClでpH約5に酸性化され、MeOHが加えられ、分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸 14−1が得られた。MS[M+H]+ 456.9、tR=7.33分(方法2)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸
THF(8mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸メチルエステル(1.11g、2.6mmol、ステップ13D)の溶液に、2N LiOH(6.5mL)が加えられ、混合物は室温で2時間撹拌された。1N HClが反応混合物に加えられてpH約2にされ、続いてEtOAc(2×)で抽出された。一緒にされた有機層が水および食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、真空中で濃縮されて1.1gの4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸が白色の固体として得られた。MS[M+H]+ 411.7、tR=2.57分(方法1)。
ステップ15B 4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸tert−ブチルエステル
無水DCM(10 mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸(1.07g、2.60mmol)の冷却された溶液(0℃)に、オキサリルクロリド(0.34mL、3.90mmol)が滴下して加えられた。混合物は室温で4時間撹拌され、真空で濃縮され、無水ジクロロメタン(5mL)に再溶解された。無水DCM(5mL)中のt−ブタノール(960mg、13mmol)の溶液が加えられ、混合物は室温で一夜撹拌された。DCMによる希釈後、混合物は飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/4からEtOAc/ヘキサン1/3のグラジエント)による精製によって1.1gの4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸tert−ブチルエステルが無色の油として得られた。MS[M+H]+(フラグメント) 411.7(f、tR=3.10分(方法1)。
無水DCM(10 mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸(1.07g、2.60mmol)の冷却された溶液(0℃)に、オキサリルクロリド(0.34mL、3.90mmol)が滴下して加えられた。混合物は室温で4時間撹拌され、真空で濃縮され、無水ジクロロメタン(5mL)に再溶解された。無水DCM(5mL)中のt−ブタノール(960mg、13mmol)の溶液が加えられ、混合物は室温で一夜撹拌された。DCMによる希釈後、混合物は飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/4からEtOAc/ヘキサン1/3のグラジエント)による精製によって1.1gの4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸tert−ブチルエステルが無色の油として得られた。MS[M+H]+(フラグメント) 411.7(f、tR=3.10分(方法1)。
ステップ15C 4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(20mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.14mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(816mg、3.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(125mg、0.1117mmol)および酢酸カリウム(629mg、6.42mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で95℃に14時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル(1.1g)が得られた。MS[M+H]+ 514.0、tR=3.24分(方法1)。
ジオキサン(20mL)中の4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェニル}−酪酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.14mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(816mg、3.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(125mg、0.1117mmol)および酢酸カリウム(629mg、6.42mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に外気遮断条件下で95℃に14時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、酢酸エチル/ヘキサン(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル(1.1g)が得られた。MS[M+H]+ 514.0、tR=3.24分(方法1)。
ステップ15D 4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル(70mg、0.14mmol)、2−クロロ−3−メチルキノリン(24mg、0.125mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.012mmol)、P(t−Bu)3HBF4(7mg、0.024mmol)およびKOH(28mg、0.5mmol)を含むTHF(0.5mL)と水(0.133mL)との混合物がN2で5分間バブリングされ、次に70℃で6時間加熱された。混合物はEtOAcで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、ろ過され、真空で濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離液 EtOAc/ヘキサン:1/4からEtOAc/ヘキサン:1/1のグラジエント)によって20mgの4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステルが得られた。MS(M+H)+ 539.9、tR=2.99分(方法1)。
4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル(70mg、0.14mmol)、2−クロロ−3−メチルキノリン(24mg、0.125mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.012mmol)、P(t−Bu)3HBF4(7mg、0.024mmol)およびKOH(28mg、0.5mmol)を含むTHF(0.5mL)と水(0.133mL)との混合物がN2で5分間バブリングされ、次に70℃で6時間加熱された。混合物はEtOAcで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、ろ過され、真空で濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(溶離液 EtOAc/ヘキサン:1/4からEtOAc/ヘキサン:1/1のグラジエント)によって20mgの4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステルが得られた。MS(M+H)+ 539.9、tR=2.99分(方法1)。
ステップ15E 4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル(20mg、0.037mmol)がDCM(0.2mL)とTFA(0.2mL)との混合物中で1時間撹拌された。混合物は濃縮され、MeOHに溶解され、分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸 15−1が得られた。MS[M+H]+ 483.9、tR=7.05分(方法2)。
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸tert−ブチルエステル(20mg、0.037mmol)がDCM(0.2mL)とTFA(0.2mL)との混合物中で1時間撹拌された。混合物は濃縮され、MeOHに溶解され、分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸 15−1が得られた。MS[M+H]+ 483.9、tR=7.05分(方法2)。
(実施例16)
3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−6−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−6−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル
DCM(15mL)中の3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−6−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸(160mg 0.35mmol)の溶液にオキサリルクロリド(45.2μl、0.52mmol)および1滴のDMFが加えられた。溶液が30分間撹拌された後、エタノール(5mL)が加えられた。溶液がさらに30分間撹拌された後、溶媒が蒸発させられ、残留物が分取TLC[溶出液 ヘキサン中50%酢酸エチル]によって精製され、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−6−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル 16−1(125mg)が得られた。MS[M+H]+ 492.4、tR=5.45分(方法4)。
同様にして、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル 16−2が調製された。MS[M+H]+ 532.2、tR=30.78分(方法5)。
(実施例17)
[[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
[[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
ジオキサン(40mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド(2g、5.85mmol、ステップ2B)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.23g、8.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(342mg、0.47mmol)、酢酸カリウム(1.72g、17.6mmol)の混合物がN2を5分間バブリングさせることによって脱気され、次に、外気遮断条件下で95℃に14時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。濃縮と、酢酸エチル/ヘキサン(2/3)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(2.3g)が得られた。MS[M+H]+ 387.8、tR=3.15分(方法1)。
ステップ17B 4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
トルエン(30mL)とEtOH(6mL)との中の4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(2.2g、5.85mmol)と2−ブロモ−3,5−ジクロロ−ピリジン(1.47g、6.44mmol)との脱気された混合物に2N Na2CO3(5.85mL)およびPd(PPh3)4(340mg、0.29mmol)の溶液が加えられた。混合物は、100℃で12時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、混合物はEtOAc中に溶解され、ろ過され、EtOAc(3×)、MeOHおよびエーテルで洗浄され、1.6gの4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドが得られた。MS[M+H]+ 406.9、tR=3.03分(方法1)。
トルエン(30mL)とEtOH(6mL)との中の4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(2.2g、5.85mmol)と2−ブロモ−3,5−ジクロロ−ピリジン(1.47g、6.44mmol)との脱気された混合物に2N Na2CO3(5.85mL)およびPd(PPh3)4(340mg、0.29mmol)の溶液が加えられた。混合物は、100℃で12時間加熱された。室温への冷却後、混合物は酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、混合物はEtOAc中に溶解され、ろ過され、EtOAc(3×)、MeOHおよびエーテルで洗浄され、1.6gの4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドが得られた。MS[M+H]+ 406.9、tR=3.03分(方法1)。
ステップ17C [[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
DMF(0.6mL)中の4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド(40mg、0.1mmol)にNaH(8mg、0.2mmol、鉱油中60%)が0〜5℃で加えられ、混合物は室温で25分間撹拌された。混合物は、ブロモメチルアセテート(21μl 0.2mmol)の添加後、室温で12時間撹拌された。MeOH(0.3mL)の添加に続いてろ過および分取HPLC上の精製が行われ、[[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル 17−1が得られた。
DMF(0.6mL)中の4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド(40mg、0.1mmol)にNaH(8mg、0.2mmol、鉱油中60%)が0〜5℃で加えられ、混合物は室温で25分間撹拌された。混合物は、ブロモメチルアセテート(21μl 0.2mmol)の添加後、室温で12時間撹拌された。MeOH(0.3mL)の添加に続いてろ過および分取HPLC上の精製が行われ、[[4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−(2−メトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル 17−1が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
氷浴によって冷却された、MeOH(100 mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸(10g、42.6mmol)の懸濁液に塩化アセチル(30.4mL、0.43mol)が滴下して加えられた。次に、混合物は室温で12時間撹拌され、濃縮され、3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸メチルエステルが黄色の固体(10.6g)として得られた。NMR (CDCl3),δ,8.28(1H,s),7.91(1H, brs),7.52(1H, brs),3.92(3H,s)。
ステップ18B 4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
DMF(50mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(3.13g、12.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.79g、18.8mmol)、PdCl2(dppf)2(0.74g、1.0mmol)、KOAc(3.69g、37.7mmol)の混合物が外気から遮断され、95℃で12時間加熱された。混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、酢酸エチル/ヘキサン(1/9)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.5g)が得られた。NMR (DMSO−d6),δ,8.19(1H,d, J=2.1 Hz),7.99( 1H, dd, J=2.1, 8.4 Hz),7.58(1H,d, J=8.4 Hz),3.85(3H,s),1.31(12H,s)。
DMF(50mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(3.13g、12.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.79g、18.8mmol)、PdCl2(dppf)2(0.74g、1.0mmol)、KOAc(3.69g、37.7mmol)の混合物が外気から遮断され、95℃で12時間加熱された。混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、酢酸エチル/ヘキサン(1/9)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(3.5g)が得られた。NMR (DMSO−d6),δ,8.19(1H,d, J=2.1 Hz),7.99( 1H, dd, J=2.1, 8.4 Hz),7.58(1H,d, J=8.4 Hz),3.85(3H,s),1.31(12H,s)。
ステップ18C 4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル
トルエン/エタノール(30mL/6mL)中の2−ブロモ−3,5−ジクロロピリジン(2.72g、12mmol)、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.78g、6mmol))、2N Na2CO3(9.0mL、18mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g、0.3mmol)の混合物が外気遮断され、90℃で12時間加熱された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層は水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、酢酸エチル/ヘキサン(5/95)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.8g)が得られた。MS(M+H)+:315.6、tR=8.505分(方法2)。
トルエン/エタノール(30mL/6mL)中の2−ブロモ−3,5−ジクロロピリジン(2.72g、12mmol)、4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.78g、6mmol))、2N Na2CO3(9.0mL、18mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g、0.3mmol)の混合物が外気遮断され、90℃で12時間加熱された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層は水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、酢酸エチル/ヘキサン(5/95)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.8g)が得られた。MS(M+H)+:315.6、tR=8.505分(方法2)。
ステップ18D 4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.7g、5.4mmol)およびLiOH.H2O(0.68g、16.1mmol)を含むTHF(15mL)と水(1mL)との混合物が室温で12時間撹拌された。混合物は酸性にされ、酢酸エチルで抽出された。有機層が食塩水および水で洗浄され、乾燥された。ろ過および濃縮によって4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸が白色の固体(1.4g)として得られた。MS(M+H)+ 301.6、tR=7.048分(方法2)。
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(1.7g、5.4mmol)およびLiOH.H2O(0.68g、16.1mmol)を含むTHF(15mL)と水(1mL)との混合物が室温で12時間撹拌された。混合物は酸性にされ、酢酸エチルで抽出された。有機層が食塩水および水で洗浄され、乾燥された。ろ過および濃縮によって4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸が白色の固体(1.4g)として得られた。MS(M+H)+ 301.6、tR=7.048分(方法2)。
ステップ18E シクロプロピル−(2−メトキシ−フェニル)−アミン
2−メトキシアニリン(3g、24.3mmol)、HOAc(100mL)およびMeOH(50mL)の混合物に[(1−エトキシシクロ−プロピル)オキシ]−トリメチルシラン(5.6 mL、28.0mmol)が室温で滴下して加えられた。混合物は、3時間65℃で還流され、続いて真空中で濃縮された。
2−メトキシアニリン(3g、24.3mmol)、HOAc(100mL)およびMeOH(50mL)の混合物に[(1−エトキシシクロ−プロピル)オキシ]−トリメチルシラン(5.6 mL、28.0mmol)が室温で滴下して加えられた。混合物は、3時間65℃で還流され、続いて真空中で濃縮された。
無水THF(25mL)中のNaBH4(1.84g、48.6mmol)の混合物が5℃に冷却され、N2雰囲気下でBF 3 .Et2O(6.1mL、50mmol)が滴下して加えられた。混合物は5℃で1時間撹拌され、次に、THF(12mL)に溶解された前のステップからの粗製の油が5〜10℃で20分間かけて滴下して加えられた。混合物は、室温で一夜、および還流で2時間撹拌され、水(100mL)中で反応停止され、エーテル(3×)で抽出された。一緒にされた有機層が水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、ろ過され、濃縮されて4.1gのシクロプロピル−(2−メトキシ−フェニル)−アミンが油として得られ、精製しないでそのまま用いられた。MS[M+H]+ 164.0、tR=2.46分(方法1)。
ステップ18F 4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
乾燥DCM(0.6mL)中の4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸(60mg、0.2mmol)にDMF(1滴)が加えられ、続いてオキサリルクロリド(30μL、0.34mmol)がゆっくり加えられた。混合物が2.5時間撹拌され、次に濃縮されて対応する4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイルクロリドが得られ、これがDCM(1mL)に溶解された。シクロプロピル−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(55mg、0.34mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(71μl、0.4mmol)がゆっくり加えられた。混合物は室温で12時間撹拌され、濃縮され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド 18−1が得られた。MS (M+H)+:446.9、tR=8.59分(方法2)
(実施例19)
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
乾燥DCM(0.6mL)中の4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸(60mg、0.2mmol)にDMF(1滴)が加えられ、続いてオキサリルクロリド(30μL、0.34mmol)がゆっくり加えられた。混合物が2.5時間撹拌され、次に濃縮されて対応する4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイルクロリドが得られ、これがDCM(1mL)に溶解された。シクロプロピル−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(55mg、0.34mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(71μl、0.4mmol)がゆっくり加えられた。混合物は室温で12時間撹拌され、濃縮され、分取LCMSによって精製され、4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド 18−1が得られた。MS (M+H)+:446.9、tR=8.59分(方法2)
(実施例19)
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
乾燥DCM(1mL)中の4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸(100mg、0.33mmol)にDMF(1滴)が加えられ、続いて塩化オキサリル(35μL、0.40mmol)がゆっくり加えられた。混合物は2.5時間撹拌され、次に濃縮されて4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ベンゾイルクロリドが得られ、これがDCM(1mL)に溶解された。2−メチルアミノ−フェノール(45mg、0.36mmol)が加えられ、続いてジイソプロピルエチルアミン(88μL、0.5 mmol)がゆっくり加えられた。混合物は室温で12時間撹拌され、濃縮され、分取TLC(DCM/MeOH=9/1)、続いて分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 19−1が得られた。MS(M+H)+ 409.0、tR=7.55分(方法2)
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸
乾燥DCM(60mL)に懸濁された4−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(5.0g、22.8mmol)にDMF(0.5 mL)が加えられ、続いて塩化オキサリル(2.4mL、27.3mmol、DCM中2M)がゆっくり加えられた。混合物は2時間撹拌され、次に濃縮され、4−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリドが黄色の固体として得られた。
ステップ20B 4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロ−N−o−トリル−ベンズアミド
氷浴で冷却された、DCM(60mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリドに、トリエチルアミン(6.3mol、45.5mmol)がゆっくり加えられ、続いてN−メチル−o−トルイジン(3.8mL、27.3mmol)が滴下された。氷浴が取り去られ、混合物が12時間撹拌された後、DCMと水との間で分配された。次に、有機層が1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮によって4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロ−N−o−トリル−ベンズアミドが黄色の固体(6.6g)として得られた。MS 322.8(M+H)+、tR=2.42分(方法1)。
氷浴で冷却された、DCM(60mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリドに、トリエチルアミン(6.3mol、45.5mmol)がゆっくり加えられ、続いてN−メチル−o−トルイジン(3.8mL、27.3mmol)が滴下された。氷浴が取り去られ、混合物が12時間撹拌された後、DCMと水との間で分配された。次に、有機層が1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮によって4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロ−N−o−トリル−ベンズアミドが黄色の固体(6.6g)として得られた。MS 322.8(M+H)+、tR=2.42分(方法1)。
ステップ20C 5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド
4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロ−N−o−トリル−ベンズアミド(6.6g、20.3mmol)がNa2S2O4(17.6g、101.2mmol)を含む水(30mL)とTHF(30mL)との混合物中で12時間激しく撹拌された。次に、有機層が分離され、水層は酢酸エチルでさらに抽出された。一緒にされた有機溶液が食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮によって5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミドが粗製の固体として得られ、これがエーテルで洗浄されて淡黄色の生成物(3.3g)が得られた。MS 292.9(M+H)+、tR=1.90分(方法1)
ステップ20D 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド
撹拌しながら65℃に加熱された、CuBr2(3.2g、14.3mmol)とn−ブチロニトリル(1.7mL、14.3mmol)とを含むアセトニトリル(45.0mL)の溶液に、アセトニトリル(10.0mL)中の5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(3.2g、11.0mmol)が滴下して加えられた。2時間後、混合物は室温に冷却され、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。濃縮によって油が得られ、これがヘキサン中の酢酸エチル(1/5)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミドが淡黄色の油(3.1g)として得られた。MS 355.8(M+H)+、tR=2.61分(方法1)
ステップ20E 5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.5g、7.0mmol)の混合物がMeONa/MeOH(20mL、25%)中、55℃で12時間加熱され、次に濃縮され、DCMと水との間で分配された。次に、有機層が分離され、3N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濃縮された。ヘキサン中の酢酸エチル(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.75g)が得られた。MS 367.8(M+H)+、tR=2.51分(方法1)。
4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−5−ニトロ−N−o−トリル−ベンズアミド(6.6g、20.3mmol)がNa2S2O4(17.6g、101.2mmol)を含む水(30mL)とTHF(30mL)との混合物中で12時間激しく撹拌された。次に、有機層が分離され、水層は酢酸エチルでさらに抽出された。一緒にされた有機溶液が食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。濃縮によって5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミドが粗製の固体として得られ、これがエーテルで洗浄されて淡黄色の生成物(3.3g)が得られた。MS 292.9(M+H)+、tR=1.90分(方法1)
ステップ20D 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド
撹拌しながら65℃に加熱された、CuBr2(3.2g、14.3mmol)とn−ブチロニトリル(1.7mL、14.3mmol)とを含むアセトニトリル(45.0mL)の溶液に、アセトニトリル(10.0mL)中の5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(3.2g、11.0mmol)が滴下して加えられた。2時間後、混合物は室温に冷却され、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。濃縮によって油が得られ、これがヘキサン中の酢酸エチル(1/5)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミドが淡黄色の油(3.1g)として得られた。MS 355.8(M+H)+、tR=2.61分(方法1)
ステップ20E 5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.5g、7.0mmol)の混合物がMeONa/MeOH(20mL、25%)中、55℃で12時間加熱され、次に濃縮され、DCMと水との間で分配された。次に、有機層が分離され、3N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濃縮された。ヘキサン中の酢酸エチル(1/4)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.75g)が得られた。MS 367.8(M+H)+、tR=2.51分(方法1)。
ステップ20F 5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.75g、7.5mmol)を含むDCM(15.0mL)の溶液に−78℃でBBr3(38.0mL、DCM中1M)が滴下して加えられた。混合物は次第に室温に暖めら、12時間撹拌された。混合物が濃縮されて固体が得られ、これがエーテルによって洗浄されて5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.6g)が得られた。MS 353.8(M+H)+、tR=2.50分(方法1)。
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.75g、7.5mmol)を含むDCM(15.0mL)の溶液に−78℃でBBr3(38.0mL、DCM中1M)が滴下して加えられた。混合物は次第に室温に暖めら、12時間撹拌された。混合物が濃縮されて固体が得られ、これがエーテルによって洗浄されて5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.6g)が得られた。MS 353.8(M+H)+、tR=2.50分(方法1)。
ステップ20G 4−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル
乾燥DMF(30mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.6g、7.3mmol)にK2CO3(2.0g、7.6mmol)が加えられ、続いてt−ブチル4−ブロモブチレート(2.0g、8.8 mmol)が加えられた。混合物は60℃で12時間加熱され、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過後、濃縮およびヘキサン中の酢酸エチル(3/7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(3.0g)が得られた。MS 496.3(M+H)+、tR=2.81分(方法1)。
乾燥DMF(30mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−メチル−N−o−トリル−ベンズアミド(2.6g、7.3mmol)にK2CO3(2.0g、7.6mmol)が加えられ、続いてt−ブチル4−ブロモブチレート(2.0g、8.8 mmol)が加えられた。混合物は60℃で12時間加熱され、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過後、濃縮およびヘキサン中の酢酸エチル(3/7)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(3.0g)が得られた。MS 496.3(M+H)+、tR=2.81分(方法1)。
ステップ20H 4−[5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(30mL)中の4−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(3.0g、6.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.3g、9.1mmol)、PdCl2(dppf)2(354.0mg、0.48mmol)および酢酸カリウム(1.78g、18.2mmol)の混合物がN2で5分間脱気された後、外気遮断され、95℃で12時間加熱された。混合物は、セライトを通してろ過され、固体が除去された。セライトは、酢酸エチルによって数回洗浄された。一緒にされた溶液が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。濃縮と、ヘキサン中の酢酸エチル(1/5)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−[5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(3.0g)が得られた。MS 544.0(M+H)+、tR=2.90分(方法1)。
ジオキサン(30mL)中の4−[4−ブロモ−5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(3.0g、6.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.3g、9.1mmol)、PdCl2(dppf)2(354.0mg、0.48mmol)および酢酸カリウム(1.78g、18.2mmol)の混合物がN2で5分間脱気された後、外気遮断され、95℃で12時間加熱された。混合物は、セライトを通してろ過され、固体が除去された。セライトは、酢酸エチルによって数回洗浄された。一緒にされた溶液が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。濃縮と、ヘキサン中の酢酸エチル(1/5)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製とによって4−[5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(3.0g)が得られた。MS 544.0(M+H)+、tR=2.90分(方法1)。
ステップ20I 4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(9mL)と水(1mL)との中の4−[5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(444.0mg、0.8mmol)、5−ブロモ−2−トリフルオロメチル)−イソニコチノニトリル(171.0mg、0.7mmol)、Pd(Ph3P)4(78.6mg、0.07mmol)、Na2CO3(432.0mg、4.1mmol)がN2で5分間脱気され、外気遮断され、100℃で12時間加熱された。次に、混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。濃縮およびヘキサン中の酢酸エチル(2/3)で溶出させるTLC板、再びアセトニトリル/ジクロロメタン(1/9)で溶出させるTLCプレートによって精製され、4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(410mg)が得られた。MS 588.7(M+H)+、tR=11.05分(方法3)。
ジオキサン(9mL)と水(1mL)との中の4−[5−クロロ−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(444.0mg、0.8mmol)、5−ブロモ−2−トリフルオロメチル)−イソニコチノニトリル(171.0mg、0.7mmol)、Pd(Ph3P)4(78.6mg、0.07mmol)、Na2CO3(432.0mg、4.1mmol)がN2で5分間脱気され、外気遮断され、100℃で12時間加熱された。次に、混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。濃縮およびヘキサン中の酢酸エチル(2/3)で溶出させるTLC板、再びアセトニトリル/ジクロロメタン(1/9)で溶出させるTLCプレートによって精製され、4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(410mg)が得られた。MS 588.7(M+H)+、tR=11.05分(方法3)。
ステップ20J 4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸
4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(410mg、0.7mmol)がDCM(1/1、3mL)中のトリフルオロ酢酸の混合物中で2時間撹拌された。濃縮、続いてHPLCによる精製によって、4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸 20−1(62mg)が得られた。MS 532.6(M+H)+、tR=5.29分(方法3)。NMR (CDCl3, cis−transアミド回転異性体の主要異性体として報告),δ,8.54(1H,s),7.94(1H,s),7.34−7.25(1H,m),7.18−7.14 (2H,m),7.14−7.04(1H,m),7.02(1H,s),6.92(1H,s),4.08 (2H, t, J=6.3 Hz),3.40( 3H,s),2.62 (2H, t, J=6.3 Hz),2.30−2.18 (2H,m),2.57(3H,s)。
4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸tert−ブチルエステル(410mg、0.7mmol)がDCM(1/1、3mL)中のトリフルオロ酢酸の混合物中で2時間撹拌された。濃縮、続いてHPLCによる精製によって、4−[5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(メチル−o−トリル−カルバモイル)−フェノキシ]−酪酸 20−1(62mg)が得られた。MS 532.6(M+H)+、tR=5.29分(方法3)。NMR (CDCl3, cis−transアミド回転異性体の主要異性体として報告),δ,8.54(1H,s),7.94(1H,s),7.34−7.25(1H,m),7.18−7.14 (2H,m),7.14−7.04(1H,m),7.02(1H,s),6.92(1H,s),4.08 (2H, t, J=6.3 Hz),3.40( 3H,s),2.62 (2H, t, J=6.3 Hz),2.30−2.18 (2H,m),2.57(3H,s)。
実施例20−1と同様にして以下の化合物が調製された。
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
氷浴で冷却されたMeOH(200mL)の中の4−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(25.0g、114.2mmol)の混合物にSOCl2(10.0mL、137.0mmol)がゆっくり加えられた。混合物が70℃で16時間加熱された後、濃縮されると4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(24.9g、0.11mmol)が得られ、これがTHF(200mL)と水(200mL)との混合物中に再懸濁された。激しく撹拌しながらNa2S2O4(139.4g、0.80mol)が加えられた。2時間撹拌した後、混合物は酢酸エチルで抽出され、有機層が水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮されて5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(15.1g)が得られた。MS 203.9(M+H)+、tR=1.67分(方法1)。
ステップ21B 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(280mL)中の5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(14.8g、72.9mmol)に亜硝酸イソアミル(12.7mL、94.8mmol)が加えられ、続いてCuBr2(21.1g、94.8mmol)が加えられた。次に、混合物が撹拌しながら65℃で2時間加熱された後、酢酸エチルと水との間で分配された。次に、有機層が飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(14.0g)が得られた。MS GC−MSから268.0(M+)、tR=2.53分(方法1)、
ステップ21C 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(14.0g、52.4mmol)がTHF(250mL)と1N NaOH(200mL)との混合物中で16時間激しく撹拌された。混合物は6N HClでpH3の酸性にされ、THFを除くために部分的に濃縮され、次に酢酸エチルで抽出された。有機相が水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸(13.3g)が得られた。
アセトニトリル(280mL)中の5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(14.8g、72.9mmol)に亜硝酸イソアミル(12.7mL、94.8mmol)が加えられ、続いてCuBr2(21.1g、94.8mmol)が加えられた。次に、混合物が撹拌しながら65℃で2時間加熱された後、酢酸エチルと水との間で分配された。次に、有機層が飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(14.0g)が得られた。MS GC−MSから268.0(M+)、tR=2.53分(方法1)、
ステップ21C 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(14.0g、52.4mmol)がTHF(250mL)と1N NaOH(200mL)との混合物中で16時間激しく撹拌された。混合物は6N HClでpH3の酸性にされ、THFを除くために部分的に濃縮され、次に酢酸エチルで抽出された。有機相が水および食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸(13.3g)が得られた。
ステップ21D 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド
ステップ2Aの手順を用いて5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸(13.3g、52.6mmol)が5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド(14.0g)に変換された。
ステップ2Aの手順を用いて5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−安息香酸(13.3g、52.6mmol)が5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド(14.0g)に変換された。
ステップ21E 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(9.1g)が対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド(7.0g、25.8mmol)からステップ2Bの手順を用いて白色の固体として得られた。MS 373.8(M+H)+、tR=2.54分(方法1)。
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(9.1g)が対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド(7.0g、25.8mmol)からステップ2Bの手順を用いて白色の固体として得られた。MS 373.8(M+H)+、tR=2.54分(方法1)。
ステップ21F 5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(9.0g)が対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(9.1g、24.5mmol)からステップ2Cの手順を用いて得られた。MS 387.8(M+H)+、tR=2.60分(方法1)。
5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(9.0g)が対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(9.1g、24.5mmol)からステップ2Cの手順を用いて得られた。MS 387.8(M+H)+、tR=2.60分(方法1)。
ステップ21G 5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
乾燥DMF(50mL)中の1,4−ブタンジオール(3.5g、38.9mmol)にNaH(373mg、9.3mmol、鉱油中60%)が加えられた。混合物は、室温で15分間撹拌された。DMF(25mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(3.0g、7.8mmol)がゆっくり加えられた。次に、混合物が50℃で2時間加熱され、室温に冷却され、DCMと水との間で分配された。有機層が分離され、1H HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、次にNa2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、残留物がヘキサン中50%酢酸エチルから100%酢酸エチルへのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2.3g)が得られた。MS 457.9(M+H)+、tR=2.38分(方法1)。
乾燥DMF(50mL)中の1,4−ブタンジオール(3.5g、38.9mmol)にNaH(373mg、9.3mmol、鉱油中60%)が加えられた。混合物は、室温で15分間撹拌された。DMF(25mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−ベンズアミド(3.0g、7.8mmol)がゆっくり加えられた。次に、混合物が50℃で2時間加熱され、室温に冷却され、DCMと水との間で分配された。有機層が分離され、1H HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、次にNa2SO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、残留物がヘキサン中50%酢酸エチルから100%酢酸エチルへのグラジエントによるカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2.3g)が得られた。MS 457.9(M+H)+、tR=2.38分(方法1)。
ステップ21H 4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド
4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(2.0g)が対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2.3g、5.0mmol)からステップ2Dの手順を用いて得られた。MS 504.1(M+H)+、tR=2.54分(方法1)。
4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(2.0g)が対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(2.3g、5.0mmol)からステップ2Dの手順を用いて得られた。MS 504.1(M+H)+、tR=2.54分(方法1)。
ステップ21I 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 21−1が4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミドからステップ2E1の鈴木手順を用いて得られた。MS 548.0(M+H)+、tR=2.46分(方法1)。
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 21−1が4−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミドからステップ2E1の鈴木手順を用いて得られた。MS 548.0(M+H)+、tR=2.46分(方法1)。
上記の手順に従って以下の実施例が調製された。
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸(12.6mg)がステップ11Aに提供されている手順によって4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(4−ヒドロキシ−ブトキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 22−1(40.0mg、0.07mmol)の酸化から得られた。MS 561.9(M+H)+、tR=7.84分(方法2)。
上記の手順に従って以下の実施例が調製された。
2−(3−アミノ−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
ジオキサン(2mL)中の4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸 22−1(80mg、0.157mmol)にトリエチルアミン(22μL、0.157mmol)およびジホスホリルアジド(33.9μl、0.157mmol)が加えられた。混合物は100℃で16時間加熱され、次に室温に冷却され、6N HCl(1mL)とともに1時間撹拌された。DCM層が分離され、濃縮され、残留物がMeOHに溶解され、HPLC−MSによって精製され、2−(3−アミノ−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 23−1がTFA塩(40mg)として得られた。MS 533.0(M+H)+、tR=5.38分(方法4)。
(実施例24)
5−{2−クロロ−5−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸アミド
5−{2−クロロ−5−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸アミド
THF(0.5mL)中の4−クロロ−3−(6−シアノ−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−2(29mg、0.077mmol)の溶液に1N LiOH(0.5mL)およびK2CO3(10mg、0.073mmol)が加えられた。室温で48時間撹拌した後、EtOAcおよび水が加えられた。水層は除去され、有機層が濃縮され、MeOHに溶解され、分取LCMSに付され、5−{2−クロロ−5−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸アミド 24−1が得られた。MS(M+H)+ 396.0、tR=5.93分(方法2)。
同様にして、5−{2−クロロ−5−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド 24−2が対応する4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−10から調製された。MS(M+H)+ 410.0、tR=6.12分(方法2)。
(実施例25)
4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−3−(4−メチル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン3−イル)−ベンズアミド
4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−3−(4−メチル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン3−イル)−ベンズアミド
ジオキサン(1mL)中のCuI(6.0mg、0.032mmol)、K2CO3(43.9mg、0.32mmol)およびN,N′−ジメチルエチレンジアミン(1.4mg、0.016mmol)に4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
2−31(66.0mg、0.16mmol)とピラゾール(12.9mg、0.19mmol)との混合物が加えられた。反応容器は外気遮断され、130℃で24時間加熱された。次に、混合物がろ過され、HPLCによって精製され、4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−3−(4−メチル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン3−イル)−ベンズアミド 25−1(4.5mg)が得られた。MS(M+H)+ 446.8、tR=8.60分(方法2)。
同様にして、4−クロロ−3−(6−イミダゾール−1−イル−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 25−2が調製された。MS(M+H)+ 446.8、tR=5.24分(方法2)。
(実施例26)
4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−3−(4−メチル−6−メチル−スルファニルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−3−(4−メチル−6−メチル−スルファニルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
DMSO(1mL)中の4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 2−31(20.0mg、0.048mmol)とナトリウムチオメトキシド(3.3mg、0.048mmol)との混合物が80℃で1時間加熱された。混合物は、酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、HPLCによって精製され、4−クロロ−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−3−(4−メチル−6−メチル−スルファニルピリジン−3−イル)−ベンズアミド(4.3mg)が得られた。MS(M+H)+ 426.9、tR=7.92分(方法2)。
(実施例27)
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 19−2(30.0mg、0.066mmol)、過酸化水素(10μL、水中33%)および酢酸(0.2mL)の混合物が還流下48時間加熱され、続いてさらに過酸化水素(10μL、水中33%)が加えられた。次に、混合物はさらに24時間還流された。混合物はHPLCによって精製され、4−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(12.3mg)が得られた。MS(M+H)+ 436.6、tR=6.52分(方法2)。
(実施例28)
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド
DMF(20mL)中の4−ブロモ−ブチロニトリル(0.63mL、6.35mmol)と3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(1.80g、5.29mmol、ステップ3B)の溶液にCsCO3(5.17g、15.87mmol)が加えられた。混合物は室温で約16時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層が分離され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。有機ろ液が蒸発させられ、3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−シアノ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミドが淡黄色の固体(2.0g)として得られた。MS[M+H]+ 408.9、tR=2.39分(方法1)。
ステップ28B 3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド
トルエン(25mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−シアノ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(2.0g、4.9mmol)、アジドトリブチルスズ(4.03mL、14.7mmol)およびトリエチルアルミニウム(7.74mL、14.7mmol、トルエン中25%)の混合物が80℃で5時間加熱された。混合物は室温に冷却され、1N HClで酸性にされた。混合物はDCMで抽出された。有機層が水および食塩水で洗浄され、乾燥された。ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 DCM中3%MeOH)によって精製され、3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド(1.93g)が得られた。MS[M+H]+ 451.9、tR=2.26分(方法1)。
トルエン(25mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−[2−(3−シアノ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(2.0g、4.9mmol)、アジドトリブチルスズ(4.03mL、14.7mmol)およびトリエチルアルミニウム(7.74mL、14.7mmol、トルエン中25%)の混合物が80℃で5時間加熱された。混合物は室温に冷却され、1N HClで酸性にされた。混合物はDCMで抽出された。有機層が水および食塩水で洗浄され、乾燥された。ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 DCM中3%MeOH)によって精製され、3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド(1.93g)が得られた。MS[M+H]+ 451.9、tR=2.26分(方法1)。
ステップ28C 3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−(2−{3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミドおよび3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−(2−{3−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
DMF(20mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド(1.90g、4.2mmol)に2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.89mL、5.1mmol)が一度に加えられ、続いてK2CO3(1.16g、8.4mmol)が加えられた。混合物は室温で約16時間撹拌され、次に酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。次に、ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン中30%酢酸エチル)によって精製され、3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−(2−{3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミドおよび3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−(2−{3−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミドが2つの位置異性体(上部スポット736mgおよび下部スポット785mg)として得られた。上部スポットのMS[M+H]+ 582.0、tR=2.92分(方法1)、下部スポットのMS[M+H]+ 582.0、tR=2.75分(方法1)。
DMF(20mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド(1.90g、4.2mmol)に2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.89mL、5.1mmol)が一度に加えられ、続いてK2CO3(1.16g、8.4mmol)が加えられた。混合物は室温で約16時間撹拌され、次に酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。次に、ろ液が真空中で濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 ヘキサン中30%酢酸エチル)によって精製され、3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−(2−{3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミドおよび3−ブロモ−4−クロロ−N−メチル−N−(2−{3−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミドが2つの位置異性体(上部スポット736mgおよび下部スポット785mg)として得られた。上部スポットのMS[M+H]+ 582.0、tR=2.92分(方法1)、下部スポットのMS[M+H]+ 582.0、tR=2.75分(方法1)。
ステップ28D 4−クロロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
ステップ28Cからの上部スポットに対応する位置異性体(736mg、1.27mmol)がステップ2Dの手順を用いて対応する4−クロロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(800mg)に変換された。MS[M+H]+ 628.1、tR=2.98分(方法1)。
ステップ28Cからの上部スポットに対応する位置異性体(736mg、1.27mmol)がステップ2Dの手順を用いて対応する4−クロロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(800mg)に変換された。MS[M+H]+ 628.1、tR=2.98分(方法1)。
ステップ28E 4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
4−クロロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(400mg)がステップ2E1の鈴木手順を用いて4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(278mg)に変換された。MS[M+H]+ 672.0、tR=2.90分(方法1)。
4−クロロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(400mg)がステップ2E1の鈴木手順を用いて4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(278mg)に変換された。MS[M+H]+ 672.0、tR=2.90分(方法1)。
ステップ28F 4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(150mg、0.22mmol)が濃HCl(0.1mL)を含むエタノール(1.0mL)中70℃で30分間加熱された。濃縮およびHPLCによる精製によって、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド(72mg)が得られた。MS[M+H]+ 542.0、tR=4.83分(方法4)。
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(2−{3−[1または2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド(150mg、0.22mmol)が濃HCl(0.1mL)を含むエタノール(1.0mL)中70℃で30分間加熱された。濃縮およびHPLCによる精製によって、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ベンズアミド(72mg)が得られた。MS[M+H]+ 542.0、tR=4.83分(方法4)。
(実施例29)
5−{2−クロロ−5−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸アミド
5−{2−クロロ−5−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−ピリジン−2−カルボン酸アミド
無水酢酸(10 mL、106mmol)とギ酸(30mL、795mmol)との溶液が室温で10分間撹拌された。2−クロロ−3−フルオロアニリン(2.9g、20 mmol)が加えられ、反応混合物は60℃で1.5時間撹拌された。室温に冷却した後、溶媒は真空中で除去され、残留物がDCM(100mL)に再溶解され、測定pHが8になるるまで水相が飽和水NaHCO3で洗浄された。有機層がさらに水(2×100mL)で洗浄され、分離され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および真空中での濃縮によってN−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)ホルムアミド(3.3g、95%)が無色の固体として得られ、これはそれ以上精製の必要がなかった。MS(M+H)+ 173.9、tR=2.04分(方法1)。
ステップ29B N−メチル−2−クロロ−3−フルオロアニリン
無水THF(10mL)中の95%水素化アルミニウムリチウム(2.19g、58mmol)の撹拌された懸濁液に無水THF(20mL)中のN−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−ホルムアミド(2.3g、13.2mmol)の溶液が0℃で滴下して加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められ、さらに40分間撹拌された。混合物は、0℃に冷却され、水(4mL)、15%NaOH水溶液(2mL)、次に水(4mL)の順次添加によって反応停止された。有機物は、3:1 DCM:IPA(100mL)の混合物に抽出され、水(50mL)で洗浄された。有機層が分離され、MgSO4上で乾燥された。ろ過、次いで真空中で濃縮され、N−メチル−2−クロロ−3−フルオロアニリン 29−1(2.07g、99%)が黄色の油として得られた。MS(M+H)+ 160.1、tR=2.21分(方法1)。
無水THF(10mL)中の95%水素化アルミニウムリチウム(2.19g、58mmol)の撹拌された懸濁液に無水THF(20mL)中のN−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−ホルムアミド(2.3g、13.2mmol)の溶液が0℃で滴下して加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められ、さらに40分間撹拌された。混合物は、0℃に冷却され、水(4mL)、15%NaOH水溶液(2mL)、次に水(4mL)の順次添加によって反応停止された。有機物は、3:1 DCM:IPA(100mL)の混合物に抽出され、水(50mL)で洗浄された。有機層が分離され、MgSO4上で乾燥された。ろ過、次いで真空中で濃縮され、N−メチル−2−クロロ−3−フルオロアニリン 29−1(2.07g、99%)が黄色の油として得られた。MS(M+H)+ 160.1、tR=2.21分(方法1)。
上記に概要が示されている2ステップ手順により、対応する市販のアニリンを用いて以下の化合物が調製された。
4−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−ベンズアミド
氷酢酸(200mL)中の3−アミノ−4−クロロ安息香酸(34.2g、200mmol)および尿素(24g、400mmol)の撹拌された溶液が100℃で24時間加熱された。混合物は、室温まで冷却され、得られた沈殿物がろ過によって分離され、水(2×100mL)およびジエチルエーテル(2×100mL)で洗浄され、次に空気乾燥され、35gの4−クロロ−3−ウレイド−安息香酸が灰色の固体として得られ、これが、精製しないでそのまま使用された。
ステップ30B 4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル
エタノール(375mL)中の4−クロロ−3−ウレイド−安息香酸(26g、121mmol)の撹拌された懸濁液に1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン(28g、182mmol)および濃(95%)硫酸(50mL)が加えられた。反応混合物は85℃で6時間加熱された。室温に冷却した後、混合物が水(500mL)とDCM(1L)との間で分配され、6N NaOH水溶液がpH9〜10に達するまでこれに加えられた。DCM層が分離され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。真空中で濃縮して橙赤色の油が得られ、これがシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%から25%のEtOAcのグラジエントで溶出させる)によって精製された。得られた橙赤色の固体がジエチルエーテルでさらに粉砕され、4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル(3.77g、9%)が無色の固体として得られた。MS(M+H)+ 360.8、tR=2.670分(方法1)、1H NMR (CDCl3) δ 8.16(1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz),8.00(1H,d,J=1.8 Hz),7.70(1H,d,J=8.4 Hz),6.63(1H,s),4.39 (2H, q, J=6.9 Hz),2.15(3H,s),1.39(3H, t, J=6.9 Hz)。
エタノール(375mL)中の4−クロロ−3−ウレイド−安息香酸(26g、121mmol)の撹拌された懸濁液に1,1,1−トリフルオロ−2,4−ペンタンジオン(28g、182mmol)および濃(95%)硫酸(50mL)が加えられた。反応混合物は85℃で6時間加熱された。室温に冷却した後、混合物が水(500mL)とDCM(1L)との間で分配され、6N NaOH水溶液がpH9〜10に達するまでこれに加えられた。DCM層が分離され、MgSO4上で乾燥され、ろ過された。真空中で濃縮して橙赤色の油が得られ、これがシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%から25%のEtOAcのグラジエントで溶出させる)によって精製された。得られた橙赤色の固体がジエチルエーテルでさらに粉砕され、4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル(3.77g、9%)が無色の固体として得られた。MS(M+H)+ 360.8、tR=2.670分(方法1)、1H NMR (CDCl3) δ 8.16(1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz),8.00(1H,d,J=1.8 Hz),7.70(1H,d,J=8.4 Hz),6.63(1H,s),4.39 (2H, q, J=6.9 Hz),2.15(3H,s),1.39(3H, t, J=6.9 Hz)。
ステップ30C 4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸
12N HCl水溶液(10mL)中の4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル(3.34g、9.26mmol)の撹拌された懸濁液が85℃で1時間加熱された。室温に冷却した後、有機物はDCM(3×100mL)に抽出された。一緒にされた有機層がMgSO4上で乾燥され、ろ過された。真空中で濃縮されて黄色の固体が得られ、これがシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の5%から10%までのMeOH、続いてDCM中の9%MeOHおよび1%AcOHのグラジエントで溶出させる)によって精製され、4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸(1.0g、33%)がクリーム色の固体として得られた。MS(M+H)+ 332.8、tR=2.364分(方法1)、1H NMR
(CDCl3) δ 8.17(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz),8.04(1H,d,J=1.5 Hz),7.72(1H,d,J=8.4 Hz),6.72(1H,s),2.17(3H,s)。
12N HCl水溶液(10mL)中の4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル(3.34g、9.26mmol)の撹拌された懸濁液が85℃で1時間加熱された。室温に冷却した後、有機物はDCM(3×100mL)に抽出された。一緒にされた有機層がMgSO4上で乾燥され、ろ過された。真空中で濃縮されて黄色の固体が得られ、これがシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の5%から10%までのMeOH、続いてDCM中の9%MeOHおよび1%AcOHのグラジエントで溶出させる)によって精製され、4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸(1.0g、33%)がクリーム色の固体として得られた。MS(M+H)+ 332.8、tR=2.364分(方法1)、1H NMR
(CDCl3) δ 8.17(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz),8.04(1H,d,J=1.5 Hz),7.72(1H,d,J=8.4 Hz),6.72(1H,s),2.17(3H,s)。
ステップ30D 4−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−ベンズアミド
無水1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中の4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸(50mg、0.151mmol)の撹拌されている溶液に室温で塩化オキサリル(23mg、0.181mmol)、続いて触媒量のDMFが加えられた。40分間撹拌した後、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中のN−メチル−2−クロロ−3−フルオロアニリン 29−1(30mg、0.188mmol)の溶液、続いて4−(ジメチルアミノ)ピリジン(22mg、0.179mmol)が加えられ、混合物は12時間撹拌された。逆相分取LCMSによる直接精製によって4−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−ベンズアミド 30−1(18mg、25%)が無色の固体として得られた。MS 350.5、tR=8.75分(方法3)、1H NMR (CDCl3) δ 7.50(1H,m),7.44(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz),7.31(1H,m),7.26(1H,s),6.95(1H, dd, J=9, 2.1 Hz),6.79(1H,m),6.55(1H,s),3.46(3H,s),1.93(3H,s)。
無水1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中の4−クロロ−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−安息香酸(50mg、0.151mmol)の撹拌されている溶液に室温で塩化オキサリル(23mg、0.181mmol)、続いて触媒量のDMFが加えられた。40分間撹拌した後、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中のN−メチル−2−クロロ−3−フルオロアニリン 29−1(30mg、0.188mmol)の溶液、続いて4−(ジメチルアミノ)ピリジン(22mg、0.179mmol)が加えられ、混合物は12時間撹拌された。逆相分取LCMSによる直接精製によって4−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−N−メチル−3−(6−メチル−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−ピリミジン−1−イル)−ベンズアミド 30−1(18mg、25%)が無色の固体として得られた。MS 350.5、tR=8.75分(方法3)、1H NMR (CDCl3) δ 7.50(1H,m),7.44(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz),7.31(1H,m),7.26(1H,s),6.95(1H, dd, J=9, 2.1 Hz),6.79(1H,m),6.55(1H,s),3.46(3H,s),1.93(3H,s)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
DMF(1mL)とジクロロメタン(4mL)との混合物中の3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸 11−4(36.3mg、0.069mmol)、t−ブチルカルバゼート(13.7mg、0.104mmol)、HOBt(14.0mg、0.104mmol)およびNa2CO3(8.7mg、0.104mmol)の溶液にEDCI(19.9mg、0.104mmol)が加えられた。混合物は室温で約16時間撹拌され、酢酸エチルと水との間で分配された。酢酸エチル層が分離され、水および食塩水で洗浄されて、MgSO4上で乾燥された。有機ろ液は蒸発させられ、ヘキサンおよび酢酸エチル(1/1)で溶出させられる分取TLC板によって精製され、N′−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニル]−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(40.1mg、94%)が得られた。MS[M+H]+ 619.0、tR=2.40分(方法1)。
ステップ31B 4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
N′−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニル]−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(40.1mg、0.065mmol)がジオキサン(5mL)中の4N HCl中で2時間撹拌され、濃縮された。残留物が、DIPEA(25.2mg、0.19mmol)を含むトルエン(5mL)中に懸濁された。ホスゲン(トルエン中20%、8.2μL、0.077mmol)が加えられ、混合物は室温で24時間撹拌された。混合物は濃縮され、逆相分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 31−1(17mg)が得られた。MS[M+H]+ 544.1、tR=5.11(方法3)。
N′−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニル]−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(40.1mg、0.065mmol)がジオキサン(5mL)中の4N HCl中で2時間撹拌され、濃縮された。残留物が、DIPEA(25.2mg、0.19mmol)を含むトルエン(5mL)中に懸濁された。ホスゲン(トルエン中20%、8.2μL、0.077mmol)が加えられ、混合物は室温で24時間撹拌された。混合物は濃縮され、逆相分取LCMSによって精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 31−1(17mg)が得られた。MS[M+H]+ 544.1、tR=5.11(方法3)。
(実施例32)
2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル
2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル
乾燥THF(20mL)中の2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸(2.69g、17.3mmol)の溶液にLAH(987mg、26mmol)が0℃でゆっくり加えられた。混合物は室温で約1時間撹拌され、再び0℃に冷却された。撹拌しながら20分間でNa2SO4・10H2O(10g)がゆっくり加えられた。混合物がろ過され、固体がTHFで洗浄された。溶液が濃縮され、(2−アミノ−6−フルオロ−フェニル)−メタノール(2.49g)として黄色の固体が得られた。MS[M−OH]+ 124.1、tR=0.57分(方法1)。
ステップ32B 2−アミノ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(30mL)中の(2−アミノ−6−フルオロ−フェニル)−メタノール(2.49g、17.3mmol)にMnO2(3.01g、34.7mmol、活性化形)が加えられた。混合物は3時間還流された後、セライト上でろ過された。混合物は濃縮され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出させる)によって精製され、2−アミノ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドが黄色の固体(1.23g)として得られた。tR=2.20分(方法1)。
ジクロロメタン(30mL)中の(2−アミノ−6−フルオロ−フェニル)−メタノール(2.49g、17.3mmol)にMnO2(3.01g、34.7mmol、活性化形)が加えられた。混合物は3時間還流された後、セライト上でろ過された。混合物は濃縮され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出させる)によって精製され、2−アミノ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドが黄色の固体(1.23g)として得られた。tR=2.20分(方法1)。
ステップ32C 5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
2−アミノ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(1.19g、8.6 mmol)およびメチルシアノアセテート(0.91mL、10.3mmol)を含むMeOH(60mL)の溶液にナトリウムメトキシド(2.93mL、12.8mmol、MeOH中25%)が加えられた。混合物は、室温で16時間撹拌された。得られた黄色の沈殿物はろ過され、MeOHで洗浄された後、1N HCl(75mL)中室温で2時間撹拌された。固体がろ過され、水で洗浄され、真空中で乾燥され、5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(1.2g)が白色の固体として得られた。MS[M+H]+ 189.1、tR=2.00分(方法1)。
2−アミノ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(1.19g、8.6 mmol)およびメチルシアノアセテート(0.91mL、10.3mmol)を含むMeOH(60mL)の溶液にナトリウムメトキシド(2.93mL、12.8mmol、MeOH中25%)が加えられた。混合物は、室温で16時間撹拌された。得られた黄色の沈殿物はろ過され、MeOHで洗浄された後、1N HCl(75mL)中室温で2時間撹拌された。固体がろ過され、水で洗浄され、真空中で乾燥され、5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(1.2g)が白色の固体として得られた。MS[M+H]+ 189.1、tR=2.00分(方法1)。
ステップ32D 2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル
5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(0.80g、4.3mmol)がPOCl3(10mL)中で3時間加熱された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水との中に分配された。有機層が分離され、NaHCO3で洗浄され、乾燥され、濃縮された。残留物がヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結晶化され、2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル 32−1が白色の固体(0.83g)として得られた。1HNMR (CDCl3),δ,8.82(1H,s),7.83−7.92 (2H,m),7.33−7.41(1H,m)。
5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(0.80g、4.3mmol)がPOCl3(10mL)中で3時間加熱された。混合物は濃縮され、酢酸エチルと水との中に分配された。有機層が分離され、NaHCO3で洗浄され、乾燥され、濃縮された。残留物がヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結晶化され、2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル 32−1が白色の固体(0.83g)として得られた。1HNMR (CDCl3),δ,8.82(1H,s),7.83−7.92 (2H,m),7.33−7.41(1H,m)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸
アセトニトリル(200mL)と水(200mL)との中の2−メチルアミノ−フェノール(15.1g、122.9mmol)とNaHCO3(18.0g、213.7mmol)との激しく撹拌されている溶液にアセトニトリル(300mL)中の3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイルクロリド(ステップ2A、106.9mmol)が30分間かけて滴下して加えられた。混合物はさらに1時間撹拌された後、アセトニトリルを除去するために濃縮された。固体はろ過されて、HCl(1N、600mL)および水(500mL)で洗浄され、乾燥された。固体はジクロロメタン(500mL)に溶解され、n−ブチルアミン(20mL)が加えられた。混合物は室温で16時間撹拌され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%から35%までの酢酸エチルで溶出させる)によって部分的に精製された後、ヘキサン/酢酸エチル(75/25)から結晶化され、3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(20.5g)が白色の固体として得られた。MS[M+H]+ 339.7/341.8、tR=2.19分(方法1)。
ステップ33B 4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(6.24g)が同様にステップ3Cに従って3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(7.9g、23.2mmol)から淡黄色の固体として調製された。MS[M−tert−but]+ 426.0/428.0、tR=2.69分(方法1)。
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(6.24g)が同様にステップ3Cに従って3−ブロモ−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(7.9g、23.2mmol)から淡黄色の固体として調製された。MS[M−tert−but]+ 426.0/428.0、tR=2.69分(方法1)。
ステップ33C 4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル
同様にして、4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(6.23g、12.9mmol)からステップ2Dに従って4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(5.36g)が調製された。MS[M+H]+ 530.2、tR=2.72分(方法1)。
同様にして、4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸tert−ブチルエステル(6.23g、12.9mmol)からステップ2Dに従って4−(2−{[4−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(5.36g)が調製された。MS[M+H]+ 530.2、tR=2.72分(方法1)。
ステップ33D 4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸にtert−ブチルエステル(106.4mg、0.2mmol)および2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル 32−1、(41.5mg、0.2mmol)から同様にステップ15Dに従って4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(80.2mg)が調製された。MS[M+H]+ 574.3、tR=2.97分(方法1)。
4−{2−[(3−ブロモ−4−クロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−酪酸にtert−ブチルエステル(106.4mg、0.2mmol)および2−クロロ−5−フルオロ−キノリン−3−カルボニトリル 32−1、(41.5mg、0.2mmol)から同様にステップ15Dに従って4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(80.2mg)が調製された。MS[M+H]+ 574.3、tR=2.97分(方法1)。
ステップ33E 4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(80.2mg)がジクロロメタン(2mL)中の50%トリフルオロ酢酸中で2時間撹拌され、逆相分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸 33−1(22.9mg)が得られた。MS[M+H]+ 518.4、tR=3.47分(方法3)。
4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸tert−ブチルエステル(80.2mg)がジクロロメタン(2mL)中の50%トリフルオロ酢酸中で2時間撹拌され、逆相分取LCMSによって精製され、4−(2−{[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−キノリン−2−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−酪酸 33−1(22.9mg)が得られた。MS[M+H]+ 518.4、tR=3.47分(方法3)。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]フェノキシ}−酪酸
DMF(100mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸(5g、19.9mmol)、4−ブロモ−酪酸tert−ブチルエステル(13.2g、59.7mmol)とK2CO3(11.1g、79.6mmol)との混合物が80℃で2日間加熱された。固体がろ過して除かれた。溶液が濃縮され、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させる)によって精製され、5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸3−tert−ブトキシカルボニル−プロピルエステル(8.2g)が得られた。MS[M−イソ−ブテン+H]+ 480.9、tR=3.32分(方法1)。
ステップ34B 5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸
THF(150mL)中の5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸3−tert−ブトキシカルボニル−プロピルエステル(8.2g、15.3mmol)とLiOH(19.1mL、4N、76.6mmol)との混合物が室温で16時間撹拌された。飽和NaHSO4(50mL)によって混合物が酸性にされ、酢酸エチルで抽出された。酢酸エチル層がNa2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出させる)、続いてヘキサン/酢酸エチル(10/1)中の結晶化によって精製され、5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸が白色の結晶(2.5g)として得られた。MS[M−(イソ−ブテン+OH)]+ 320.8、tR=2.38分(方法1)。
THF(150mL)中の5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸3−tert−ブトキシカルボニル−プロピルエステル(8.2g、15.3mmol)とLiOH(19.1mL、4N、76.6mmol)との混合物が室温で16時間撹拌された。飽和NaHSO4(50mL)によって混合物が酸性にされ、酢酸エチルで抽出された。酢酸エチル層がNa2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出させる)、続いてヘキサン/酢酸エチル(10/1)中の結晶化によって精製され、5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸が白色の結晶(2.5g)として得られた。MS[M−(イソ−ブテン+OH)]+ 320.8、tR=2.38分(方法1)。
ステップ34C 5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル
5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸(2.3g、5.9mmol)と2−(トリメチルシリル)−エタノール(1.8g,8.9 mmol)とを含む撹拌されているジクロロメタン溶液(40mL)に、ジシクロヘキシル−カルボジイミド(1.83g、8.9mmol)とDMAP(108mg、0.9mmol)とが加えられた。混合物は室温で16時間撹拌され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させる)によって精製され、5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(3.2g)が得られた。MSイオン(APCI) 482.0、441.0.410.9。tR=3.61分(方法1)
ステップ34D 2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸−2−トリメチルシラニル−エチルエステル
5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(3.2g)から同様にステップ2Dに従って2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−安息香酸−2−トリメチルシラニル−エチルエステル(2.7g)が調製された。MSイオン(APCI) 513.2、459.1、tR=3.62分(方法1)。
5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸(2.3g、5.9mmol)と2−(トリメチルシリル)−エタノール(1.8g,8.9 mmol)とを含む撹拌されているジクロロメタン溶液(40mL)に、ジシクロヘキシル−カルボジイミド(1.83g、8.9mmol)とDMAP(108mg、0.9mmol)とが加えられた。混合物は室温で16時間撹拌され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させる)によって精製され、5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(3.2g)が得られた。MSイオン(APCI) 482.0、441.0.410.9。tR=3.61分(方法1)
ステップ34D 2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸−2−トリメチルシラニル−エチルエステル
5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(3.2g)から同様にステップ2Dに従って2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル−安息香酸−2−トリメチルシラニル−エチルエステル(2.7g)が調製された。MSイオン(APCI) 513.2、459.1、tR=3.62分(方法1)。
ステップ34E 2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル
5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(2.2g)から同様にステップ2E.1またはステップ3Eに従って2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(1.3g)が調製された。MSイオン(APCI) 501.1、tR=3.59分(方法1)
ステップ34F 2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸
THF(20mL)中の2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(1.3g、2.2mmol)とテトラブチル−アンモニウムフルオリド(6.6mL、6.6mmol、THF中1M)との混合物が室温で30分間撹拌された。次に、混合物が濃縮され、エーテルで希釈された。エーテル層が水で洗浄され、乾燥され、濃縮され、2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸(0.8g)が得られた。MS[M+H]+ 485.1、tR=2.96分(方法1)
ステップ34G 4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸
DMF(0.1mL)を含むジクロロメタン(1mL)中の2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸(30mg、0.06mmol)、2−メトキシ−N−メチルアニリン(9.4mg、0.07mmol)、トリエチルアミン(12.5mg、0.12mmol)および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU、35mg、0.09mmL)の混合物が室温で16時間撹拌された。次に、混合物は水とジクロロメタンとに分配された。有機層が水で洗浄され、乾燥され、濃縮され、粗製4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸t−ブチルエステルが得られた。
5−ブロモ−2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(2.2g)から同様にステップ2E.1またはステップ3Eに従って2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(1.3g)が調製された。MSイオン(APCI) 501.1、tR=3.59分(方法1)
ステップ34F 2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸
THF(20mL)中の2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(1.3g、2.2mmol)とテトラブチル−アンモニウムフルオリド(6.6mL、6.6mmol、THF中1M)との混合物が室温で30分間撹拌された。次に、混合物が濃縮され、エーテルで希釈された。エーテル層が水で洗浄され、乾燥され、濃縮され、2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸(0.8g)が得られた。MS[M+H]+ 485.1、tR=2.96分(方法1)
ステップ34G 4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸
DMF(0.1mL)を含むジクロロメタン(1mL)中の2−(3−tert−ブトキシカルボニル−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸(30mg、0.06mmol)、2−メトキシ−N−メチルアニリン(9.4mg、0.07mmol)、トリエチルアミン(12.5mg、0.12mmol)および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU、35mg、0.09mmL)の混合物が室温で16時間撹拌された。次に、混合物は水とジクロロメタンとに分配された。有機層が水で洗浄され、乾燥され、濃縮され、粗製4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸t−ブチルエステルが得られた。
あるいはアミド形成のために2−メトキシアニリンが用いられ、続いてステップ2Cに従ってN−メチル化を実行し、同じ中間体が得られた。
上記の粗製物質がジクロロメタン(1mL)中の50%トリフルオロ酢酸中で2時間撹拌された後、逆相分取LCMSによって精製され、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸 34−1(4.5mg)が得られた。
上記に記載の手順に従って以下の化合物が調製された。
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(2.0g、8.0mmol)を含む撹拌されているジクロロメタン(40mL)溶液にトリエチルアミン(2.2 mL、16.0mmol)、HATU(4.5g、12mmol)および2−メトキシル−N−メチルアニリン(1.19g、8.7mmol)が加えられた。混合物は室温で16時間撹拌され、水が加えられた。有機層が分離され、NaHCO3で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシN−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(300mg)が得られた。MS[M+H]+ 371.9、tR=2.60分(方法1)
あるいは、無水キシレン中の5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(5g、19.9mmol)、2−メトキシ−N−メチアニリン(3.13g、22.9mmol)およびP2O5(5.36g、37.8mmol)の混合物が60℃で2時間加熱され、次に17時間還流された。混合物が濃縮され、ヘキサン中酢酸エチル(20%)で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(3.3g)が得られた。
ステップ35B 5−ブロモ−2−(3−シアノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−4−クロロ−N−メチル−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(300mg、0.81mmol)を含む撹拌されているDMF溶液(6mL)に4−ブロモ−ブチロニトリル(0.096mL、0.97mmol)およびK2CO3(223mg、1.62mmol)が加えられた。混合物は50℃で8時間加熱された。追加の0.5eqの4−ブロモブチロニトリルおよび0.5eqのK2CO3が加えられ、混合物はさらに8時間加熱された。混合物がジクロロメタンで希釈され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−(3−シアノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(241mg)が得られた。MS[M+H]+ 439.1、tR=2.62分(方法1)
ステップ35C 5−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド
対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−(3−シアノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(241mg)から同様にステップ28Bに従って5−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]ベンズアミド(226mg)が調製された。MS[M+H]+ 482.1、tR=2.48分(方法1)
ステップ35D 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミドからのステップ28C、D、EおよびFの逐次反応によって4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド 35−1が調製された。MS[M+H]+ 572.2、tR=7.48分(方法2)
(実施例36)
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニルオキシメチルエステル
5−ブロモ−4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(300mg、0.81mmol)を含む撹拌されているDMF溶液(6mL)に4−ブロモ−ブチロニトリル(0.096mL、0.97mmol)およびK2CO3(223mg、1.62mmol)が加えられた。混合物は50℃で8時間加熱された。追加の0.5eqの4−ブロモブチロニトリルおよび0.5eqのK2CO3が加えられ、混合物はさらに8時間加熱された。混合物がジクロロメタンで希釈され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−(3−シアノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(241mg)が得られた。MS[M+H]+ 439.1、tR=2.62分(方法1)
ステップ35C 5−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド
対応する5−ブロモ−4−クロロ−2−(3−シアノ−プロポキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(241mg)から同様にステップ28Bに従って5−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]ベンズアミド(226mg)が調製された。MS[M+H]+ 482.1、tR=2.48分(方法1)
ステップ35D 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミドからのステップ28C、D、EおよびFの逐次反応によって4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド 35−1が調製された。MS[M+H]+ 572.2、tR=7.48分(方法2)
(実施例36)
2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニルオキシメチルエステル
DMF(5mL)中の3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸 11−4(500mg、0.95mmol)、クロロメチルピバレート(276.4μl、1.9mmol)、トリエチルアミン(399μL、2.85mmol)、NaI(142.5mg、0.95mmol)の混合物が室温で2日間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、混合物は水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、2,2−ジメチル−プロピオン酸3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニルオキシメチルエステル 36−1が白色の発泡体として得られた。MS[M+H]+ 618.2、tR=32.7分(方法5)。
同様にして、34−1から4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル 36−2が調製された。MS[M+H]+ 662.2、tR=6.87分(方法3)
(実施例37)
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
(実施例37)
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
DMF(5mL)中の3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸 11−4(500mg、0.95mmol)、炭酸1−クロロエチルシクロヘキシルエステル(393mg、1.9mmol)、トリエチルアミン(399μL、2.85mmol)およびNaI(142.5mg、0.95mmol)の混合物が60℃で1日間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、混合物は水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル 37−1が得られた。MS[M+H]+ 674.2、tR=35.7分(方法5)。
同様にして11−4と炭酸1−クロロエチルイソプロピルエステルとから3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸1−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル 37−2が調製された。MS[M+H]+ 634.2、tR=32.5分(方法5)。
同様にして34−1から4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル 37−3が調製された。MS[M+H]+ 718.3、tR=7.23分(方法3)。
同様にして34−1から4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸1−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチルエステル 37−4が調製された。MS[M+H]+ 678.3、tR=6.73分(方法3)。
(実施例38)
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチルエステル(10.0g)からステップ2Dの手順に従って4−クロロ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(9.8g)が調製された。MS[M+H]+ 327.1、tR=2.96分(方法1)
ステップ38B 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(9.8g)と5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1(7.6g)とからステップ2E.1に従って4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(5.5g)が調製された。MS[M+H]+ 371.0、tR=2.83分(方法1)
ステップ38C 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(1.2g、3.2mmol)とトリメチルスズヒドロキシド(1.75g、9.7mmol)との混合物が封管中80℃に4時間加熱された。追加の5.0eqのトリメチルスズヒドロキシドが加えられ、混合物は合計48時間加熱された。次に、混合物は室温に冷却され、HCl(2N、40mL)反応停止され、1,2−ジクロロエタンで希釈された。有機層が分離され、Na2SO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がジクロロメタン:メタノール(9:1)で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸(723mg)が得られた。NMR (CDCl3),δ,8.82(1H,s),7.94(1H,s),7.81(1H,s),7.20(1H,s),3.90(3H,s)。
ステップ38C.1 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸(代替合成)
5−カルボキシ−2−クロロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸(460.8mg、2.0mmol)と5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1(478mg、1.9mmol)とを含むTHF(8mL)と水(2mL)との溶液を通してN2が10分間バブリングされた。N2雰囲気下でK3PO4(1.2g、5.7mmol)、t−Bu3P.HBF4(82.7mg、0.28mmol)およびPd2dba3(91.0mg、0.1mmol)が加えられた。混合物は外気遮断され、室温で3時間撹拌され、酢酸エチルで希釈された。有機層が分離され、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がジクロロメタン中10%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸(301mg)が得られた。
5−カルボキシ−2−クロロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸(460.8mg、2.0mmol)と5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1(478mg、1.9mmol)とを含むTHF(8mL)と水(2mL)との溶液を通してN2が10分間バブリングされた。N2雰囲気下でK3PO4(1.2g、5.7mmol)、t−Bu3P.HBF4(82.7mg、0.28mmol)およびPd2dba3(91.0mg、0.1mmol)が加えられた。混合物は外気遮断され、室温で3時間撹拌され、酢酸エチルで希釈された。有機層が分離され、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、ろ過され、濃縮された。残留物がジクロロメタン中10%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸(301mg)が得られた。
同様にして、5−カルボキシ−2−クロロ−フェニルボロン酸と5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1とから上記の手順に従って4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸が調製された。
ステップ38D 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
N2雰囲気下50℃で10分間予熱された1,2−ジクロロエタン(1mL)中の2−メトキシル−N−メチルアニリン(27.7mg、0.2mmol)とEt3Al(196μL、トルエン中1.9M、0.2mmol)との混合物に4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(50mg、0.14mmol)が加えられた。混合物はN2雰囲気下で外気遮断され、80℃で16時間加熱された。室温への冷却後、混合物は2N HCl(5mL)で反応停止され、1,2−ジクロロエタンで希釈された。有機層が分離され、濃縮された。残留物が逆相分取LCMSによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 38−1(4.9mg)が得られた。MS[M+H]+ 475.9、tR=5.91分(方法3)
(実施例39)
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
N2雰囲気下50℃で10分間予熱された1,2−ジクロロエタン(1mL)中の2−メトキシル−N−メチルアニリン(27.7mg、0.2mmol)とEt3Al(196μL、トルエン中1.9M、0.2mmol)との混合物に4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(50mg、0.14mmol)が加えられた。混合物はN2雰囲気下で外気遮断され、80℃で16時間加熱された。室温への冷却後、混合物は2N HCl(5mL)で反応停止され、1,2−ジクロロエタンで希釈された。有機層が分離され、濃縮された。残留物が逆相分取LCMSによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 38−1(4.9mg)が得られた。MS[M+H]+ 475.9、tR=5.91分(方法3)
(実施例39)
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸(ステップ38Cまたは38C.1、436mg、1.2mmol)を含む撹拌されているジクロロメタン溶液(5mL)に2滴のDMF、次いでオキサリルクロリド(128μl、1.5mmol)がN2下で加えられた。混合物は室温で2時間撹拌され、濃縮され、4−クロロ−2−メトキシ−5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイルクロリドが固体として得られた。これは精製しないでそのまま次のステップに用いられた。
同様にして、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸(ステップ38C.1)から4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイルクロリドが調製された。
ステップ39B 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド
DCM(0.5mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイルクロリド(70mg、0.19mmol)にトリエチルアミン(39μL、0.28mmol)および2,6−ジメチルアニリン(28μL、0.22mmol)が加えられた。混合物は室温で12時間撹拌され、ヘキサン中酢酸エチル(30%)で溶出させる分取TLCプレートによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド(55.0mg)が得られた。MS[M+H]+ 460.2、tR=2.85分(方法1)
ステップ39C 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
乾燥DMF(0.5mL)中の4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド(55.0mg、0.012mmol)にNaH(9.6mg、0.32mmol)とヨードメタン(0.15mL、0.24mmol)とが加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、0.5mLのMeOHおよび2滴のトリフルオロ酢酸で反応停止され、逆相分取LCMSによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド 39−1(8.3mg)が得られた。MS[M+H]+
471.1、tR=6.25分(方法3)。
DCM(0.5mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイルクロリド(70mg、0.19mmol)にトリエチルアミン(39μL、0.28mmol)および2,6−ジメチルアニリン(28μL、0.22mmol)が加えられた。混合物は室温で12時間撹拌され、ヘキサン中酢酸エチル(30%)で溶出させる分取TLCプレートによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド(55.0mg)が得られた。MS[M+H]+ 460.2、tR=2.85分(方法1)
ステップ39C 4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
乾燥DMF(0.5mL)中の4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド(55.0mg、0.012mmol)にNaH(9.6mg、0.32mmol)とヨードメタン(0.15mL、0.24mmol)とが加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、0.5mLのMeOHおよび2滴のトリフルオロ酢酸で反応停止され、逆相分取LCMSによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド 39−1(8.3mg)が得られた。MS[M+H]+
471.1、tR=6.25分(方法3)。
上記に記載の手順によって以下の化合物が調製されたが、場合によってステップ39CはN−メチルアミンの入手可能性により必要でなかった。
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチルピリジン3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド 9−4(304.0mg、0.62mmol)を含むジクロロメタン(5.0mL)の撹拌されている溶液にDess−Martinのペルヨージナン(263.2mg、0.62mmol)が加えられた。混合物は室温で2時間撹拌された。固体がろ過されて除かれ、得られた溶液が濃縮され、アルデヒド中間体が得られ、これがt−BuOH(9.0mL)に再溶解された後、0℃〜5℃で水(3mL)およびNH2NH2(20.5μl、0.65mmol)が加えられた。室温でさらに30分間撹拌した後、混合物は10℃でNaOCN(64.5mg、0.99mmol)および酢酸(71.7μl、1.24mmol)によって処理され、同じ温度でさらに2時間撹拌された。10%サラシ粉溶液(0.37mL、0.62mmol)が加えられ、混合物は室温で2日間撹拌された。混合物が水で希釈され、酢酸エチルで抽出され、ジクロロメタン中5%MeOHで溶出させる分取TLCプレートによって精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 40−1(63.4mg)が得られた。MS[M+H]+ 543.2、tR=6.46分(方法2)。
(実施例41)
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−[2−(3−メチルスルホニル−ウレイド)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−[2−(3−メチルスルホニル−ウレイド)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド
ジオキサン(4.0mL)中の3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸 11−4(272.9mg、0.54mmol)、CH3SO2NH2(51.5mg、0.54mmol)とK2CO3(224.4mg、1.63mmol)との混合物にジフェニルホスホリルアジド(141μL、0.65mmol)が加えられた。混合物は85℃で3時間加熱され、水で希釈され、NaHSO4水溶液によってpH3の酸性にされた後、酢酸エチルで抽出された。次に、有機溶液が乾燥され、濃縮され、ジクロロメタン中4%MeOHで溶出させる分取TLCプレートによって精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−{2−[2−(3−メチルスルホニル−ウレイド)−エトキシ]−フェニル}−N−メチル−ベンズアミド 41−1(20.5mg)が得られた。MS[M+H]+ 596.3、tR=7.29分(方法2)。
(実施例42)
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアミド
実施例21のステップ21Aからステップ21Gに従って4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−ベンズアミド 42−1が調製された。MS 573.3(M+H)+、tR=5.36分(方法3)。
以下の化合物が同様に調製された。
4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸エチルエステル
エタノール(1mL)中の4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸に10滴のSOCl2が加えられた。混合物は室温で24時間撹拌された。粗生成物が逆相分取LCMSによって精製され、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸エチルエステル 43−1(12.2mg)が得られた。MS[M+H]+ 576.3、tR=6.33分(方法3)。
(実施例44)
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸
{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸
DCM(200mL)中の2−メトキシ−N−メチルアニリン(7.4g、53.8mmol)とトリエチルアミン(10.9g、107.7mmol)とに0℃で5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾイルクロリド(ステップ21D、11.7g、43.1mmol)が加えられた。次に、混合物は室温に暖められ、濃縮された。混合物が水と酢酸エチルとの間で分配された。有機層が分離され、NaHSO4溶液、水および食塩水で洗浄され、乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がヘキサン中酢酸エチル(50%)で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(12.5g)が得られた。MS[M+H]+ 374.0/372.0、tR=2.70分(方法1)
ステップ44B 2−{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−マロン酸ジメチルエステル
乾燥DMF(60mL)中のマロン酸ジメチル(8.52g、7.3mL、64.5mmol)にt−BuOK(7.23g、64.5mmol)が加えられた。混合物は対応するナトリウム塩を形成させるために90℃で10分間加熱され、これが5−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(3.0g、8.1mmol)を含むDMF(40 mL)溶液にN2下で加えられた。混合物は、撹拌しながら80℃で16時間加熱され、酢酸エチルで希釈され、水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、ヘキサン中酢酸エチル(20%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付され、2−{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−マロン酸ジメチルエステル(1.4g)が淡黄色の油として得られた。MS[M+H]+ 487.9/486.0、tR=2.82分(方法1)
ステップ44C 2−{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸
2−{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−マロン酸ジメチルエステル(1.4g、2.8mmol)とLiOH.H2O(0.7g、16.7mmol)との混合物がTHF(20mL)と水(2mL)との混合物中60℃で24時間撹拌された後、1N HClによってpH4の酸性にされた。混合物が酢酸エチルで抽出された。次に、酢酸エチル層が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。次に、ろ液が濃縮され、DCM中10%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、2−{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸(427mg)が得られた。MS[M+H]+ 413.9/412.0、tR=2.60分(方法1)
ステップ44D {4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル
2−{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸(427mg、1.0mmol)と2−トリメチルシリルエタノール(183mg、1.5mmol)とを含むDCM(10mL)の溶液にDMAP(18.9mg、0.15mmol)とDCC(320mg、1.5mmol)とが加えられた。混合物は室温で24時間撹拌され、濃縮された後、ヘキサン中の酢酸エチル(20%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製され、{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(520mg)が得られた。MS(M−CH2CH2)+ 487.9/486.0、tR=3.34分(方法1)。
ステップ44E [5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル
対応する{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(520mg)から実施例2のステップ2Dに従って[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(570mg)が得られた。MS:[M+H]+560.2、tR=3.45分(方法1)。
対応する{4−ブロモ−5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(520mg)から実施例2のステップ2Dに従って[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(570mg)が得られた。MS:[M+H]+560.2、tR=3.45分(方法1)。
ステップ44F {5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸
[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(570mg)と5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1(305mg)とから実施例38のステップ38C.1に従って{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(615mg)が得られた。粗製物がTHF(10mL)に再溶解され、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、3mL)が加えられた。混合物が室温で1時間撹拌され、1N HCl(2mL)によって酸性にされ、エーテルで抽出された。次に、エーテル層が水、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、DCM中10%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸 44−1(246mg)が得られた。MS:[M+H]+ 504.0、tR=7.54分(方法2)。
[5−クロロ−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(570mg)と5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−イソニコチノニトリル 1−1(305mg)とから実施例38のステップ38C.1に従って{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(615mg)が得られた。粗製物がTHF(10mL)に再溶解され、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、3mL)が加えられた。混合物が室温で1時間撹拌され、1N HCl(2mL)によって酸性にされ、エーテルで抽出された。次に、エーテル層が水、食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ液が濃縮され、DCM中10%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニル}−酢酸 44−1(246mg)が得られた。MS:[M+H]+ 504.0、tR=7.54分(方法2)。
(実施例45)
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
2−メチルアミノフェノール(0.74g、6.0mmol)、Triton B(60μL、水中40%)およびアクリロニトリル(4.0mL、60mmol)の溶液が16時間還流された。混合物は酢酸エチルで希釈された。次に、有機層が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がヘキサン中20%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、3−(2−メチルアミノ−フェノキシ)−プロピオニトリル(4.0g)が褐色の油として得られた。[M+H]+ 177.1、tR=0.715分(方法1)。
ステップ45B メチル−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミン
トルエン(30mL)中の3−(2−メチルアミノ−フェノキシ)−プロピオニトリル(1.55g、8.8mmol)およびアジドトリブチルスズ(3.6 mL、13.2mmol)の溶液にトリエチルアルミニウム(9.3mL、17.6mmol、トルエンの中の1.9M)が加えられた。混合物は、80℃で16時間加熱された。混合物が水(100mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈された。酢酸エチル層が分離され、除去された。得られたメチル−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミンは水溶液にとどまり、精製しないで次のステップに用いられた。[M+H]+ 220.1、tR=0.388分(方法1)。
トルエン(30mL)中の3−(2−メチルアミノ−フェノキシ)−プロピオニトリル(1.55g、8.8mmol)およびアジドトリブチルスズ(3.6 mL、13.2mmol)の溶液にトリエチルアルミニウム(9.3mL、17.6mmol、トルエンの中の1.9M)が加えられた。混合物は、80℃で16時間加熱された。混合物が水(100mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈された。酢酸エチル層が分離され、除去された。得られたメチル−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミンは水溶液にとどまり、精製しないで次のステップに用いられた。[M+H]+ 220.1、tR=0.388分(方法1)。
ステップ45C 4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
メチル−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミンの撹拌水溶液が飽和NaHCO3で塩基性にされ、アセトニトリル(40mL)で希釈された。アセトニトリル(20mL)中の4−クロロ−5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイルクロリド(ステップ39A、2.9g、8.8mmol)が滴下して加えられた。混合物は2時間撹拌され、酸性にされ、アセトニトリルを除去するために濃縮された。濃縮された混合物が酢酸エチルで抽出された。次に、有機層が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がDCM中2%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製された後、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 45−1(3.2g)が得られた。[M+H]+ 528.2、tR=3.43分(方法3)。
メチル−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミンの撹拌水溶液が飽和NaHCO3で塩基性にされ、アセトニトリル(40mL)で希釈された。アセトニトリル(20mL)中の4−クロロ−5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイルクロリド(ステップ39A、2.9g、8.8mmol)が滴下して加えられた。混合物は2時間撹拌され、酸性にされ、アセトニトリルを除去するために濃縮された。濃縮された混合物が酢酸エチルで抽出された。次に、有機層が水および食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥された。ろ過および濃縮後、残留物がDCM中2%MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製された後、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 45−1(3.2g)が得られた。[M+H]+ 528.2、tR=3.43分(方法3)。
同様にして、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 45−2が調製された。[M+H]+ 558.1、tR=7.82分(方法2)。
(実施例46)
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−イソオキサゾール−4−イル−プロポキシ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−ベンズアミド
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−イソオキサゾール−4−イル−プロポキシ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチル−ベンズアミド
THF(700μL)中の4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(30mg、0.065mmol)、3−イソオキサゾール−4−イル−プロパン−1−オール(9mg、0.071mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(26mg、0.089mmol)とDIAD(20μL、0.098mmol)とが加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、1mL MeOHで希釈され、分取HPLCによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(3−イソオキサゾール−4−イル−プロポキシ)−N−(2−メトックスフェニル)−N−メチル−ベンズアミド 46−1が得られた。MS
571.2(M+H)+、tR=6.12分(方法3)。
同様にして以下の化合物が調製された。
2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
DCM(1mL)中の2−(2−アミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(30mg、0.06mmol)の溶液に無水酢酸(11μL、0.012mmol)およびDIPEA(16μL、0.09mmol)が加えられた。
混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、1mL MeOHで希釈され、分取HPLCによって精製され、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドが得られた。MS 547.1(M+H)+、tR=7.48分(方法2)。
同様にして以下の化合物が調製された。
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド
DCM(1mL)中の2−(2−アミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(30mg、0.06mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(7μL、0.09mmol)およびDIPEA(16μL、0.09mmol)が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、1mL MeOHで希釈され、分取HPLCによって精製され、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 48−1が得られた。MS 583.0(M+H)+、tR=7.61分(方法2)。
4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−エトキシ]−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド 48−2が同様にして調製された。MS 597.1(M+H)+、tR=7.91分(方法2)。
(実施例49)
(S)−1−(3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸
(S)−1−(3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸
CH3CN(5mL)中の(S)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(350mg、2.04mmol)の溶液に3−ブロモ−プロパン−1−オール(268μL、3.06mmol)およびK2CO3(844mg、6.12mmol)が加えられた。混合物は85℃で一夜加熱され、濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=95/5)によって精製され、444mgの(S)−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られた。MS 230.2(M+H)+、tR=0.99分(方法1)。
ステップ49B (S)−1−(3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸
THF(700μL)に溶解された4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドアルコール(30mg、0.065mmol)に(S)−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(18mg、0.078mmol)、トリフェニルホスフィン(26mg、0.1mmol)およびDIAD(20μL、0.1mmol)が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、1mL MeOHで希釈され、分取HPLCによって精製された。得られた(S)−1−(2−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルがDCM(2mL)中の50%TFAで処理され、室温で4時間撹拌され、濃縮され、(S)−1−(3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸 48−1が得られた。MS 617.4(M+H)+、tR=4.44分(方法3)。
THF(700μL)に溶解された4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミドアルコール(30mg、0.065mmol)に(S)−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(18mg、0.078mmol)、トリフェニルホスフィン(26mg、0.1mmol)およびDIAD(20μL、0.1mmol)が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、1mL MeOHで希釈され、分取HPLCによって精製された。得られた(S)−1−(2−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−エチル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルがDCM(2mL)中の50%TFAで処理され、室温で4時間撹拌され、濃縮され、(S)−1−(3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸 48−1が得られた。MS 617.4(M+H)+、tR=4.44分(方法3)。
同様にして以下の化合物が調製された。
(S)−1−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピル]−ピロリジン−2−カルボン酸
THF(700μL)に溶解された4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(30mg、0.069mmol)に(S)−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(18mg、0.078mmol)、トリフェニルホスフィン(26mg、0.1mmol)およびDIAD(20μL、0.1mmol)が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、濃縮され、1mL MeOHで希釈され、分取HPLCによって精製された。得られた(S)−1−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピル]−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルはDCM(2mL)中の50%TFAで処理され、室温で4時間に撹拌され、濃縮され、(S)−1−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピル]−ピロリジン−2−カルボン酸 50−1が得られた。MS 587.4(M+H)+、tR=4.34分(方法3)。
同様にして以下の化合物が調製された。
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エタノール(100mg、0.72mmol)がDCM(2mL)に溶解され、MsCl(72μL、0.94mmol)およびDIPEA(192μL、1.08mmol)が加えられた。混合物は室温で一夜撹拌され、EtOAcで希釈され、水、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、ろ過され、真空で濃縮された。114mgのメタンスルホン酸2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エチルエステルが得られ、精製しないでそのまま次のステップに用いられた。
ステップ51B 4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド
DMF(500μL)に溶解された4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(50mg、0.012mmol)にメタンスルホン酸2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エチルエステル(30mg、0.14mmol)およびK2CO3(50mg、0.36mmol)が加えられた。混合物は40℃で1時間加熱された後、室温で一夜撹拌された。ろ過およびMeOHによる希釈後、混合物が分取HPLCによって精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 51−1が得られた。MS 553.2(M+H)+、tR=5.2分(方法3)。
DMF(500μL)に溶解された4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(50mg、0.012mmol)にメタンスルホン酸2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エチルエステル(30mg、0.14mmol)およびK2CO3(50mg、0.36mmol)が加えられた。混合物は40℃で1時間加熱された後、室温で一夜撹拌された。ろ過およびMeOHによる希釈後、混合物が分取HPLCによって精製され、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド 51−1が得られた。MS 553.2(M+H)+、tR=5.2分(方法3)。
(実施例52)
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−ベンズアミド(200mg、0.46mmol)がDMF(2mL)に溶解され、3−ブロモ−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(72μL、0.94mmol)およびK2CO3(192μL、1.08mmol)が加えられた。混合物は65℃で24時間撹拌され、室温に冷却され、EtOAcで希釈され、水および食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、ろ過され、濃縮された。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOHからDCM中5%MeOHのグラジエント)と、それに続く分取HPLCとによって、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミドが得られた。MS 518.3(M+H)+、tR=6.16分(方法3)。
ステップ52B.3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸
CH3CN(200μL)中の過ヨウ素酸(68mg、0.30mmol)にCr(VI)酸化物(0.7mg、0.0073mmol)が0℃で加えられ、混合物は0℃で15分間撹拌された。CH3CN(200μL)に溶解された4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(29mg、0.056mmol)の溶液が加えられ、混合物は室温に暖められた。室温で2時間後、混合物がろ過され、CH3CNですすがれ、濃縮され、MeOHに溶解され、分取HPLCによって精製され、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸 52−1が得られた。MS 532.3(M+H)+、tR=3.65分(方法3)。
CH3CN(200μL)中の過ヨウ素酸(68mg、0.30mmol)にCr(VI)酸化物(0.7mg、0.0073mmol)が0℃で加えられ、混合物は0℃で15分間撹拌された。CH3CN(200μL)に溶解された4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−フェニル]−N−メチル−ベンズアミド(29mg、0.056mmol)の溶液が加えられ、混合物は室温に暖められた。室温で2時間後、混合物がろ過され、CH3CNですすがれ、濃縮され、MeOHに溶解され、分取HPLCによって精製され、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸 52−1が得られた。MS 532.3(M+H)+、tR=3.65分(方法3)。
(実施例53)
N−{2−[2−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−エトキシ]−フェニル}−4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド
N−{2−[2−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−エトキシ]−フェニル}−4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド
DMF(500μL)中の3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸 11−4(50mg、0.10mmol)と(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(51.5mg、0.54mmol)との混合物にEDCI(22mg、0.12mmol)、HOBt(16mg、0.12mmol)とDIPEA(34μl、0.19mmol)とが加えられた。混合物は室温で48時間撹拌され、MeOH(500μL)で希釈され、分取HPLCによって精製され、{2−[3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオニルアミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた。DCM(1mL)中50%のTFAによる2時間の処理、それに続く真空中での濃縮の後、N−{2−[2−(2−アミノ−エチルカルバモイル)−エトキシ]−フェニル}−4−クロロ−3−(4−シアノ−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド 53−1が得られた。MS[M+H]+ 546.1、tR=5.66分(方法2)。
同様にして、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−[2−(3−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−ベンズアミド 53−2が調製された。MS[M+H]+ 572.1、tR=5.89分(方法2)。
本発明の特定の実施態様が例示のために本明細書に記載されたが、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなくさまざまな変更が施され得ることは自明である。従って、本発明は添付の請求項による以外は限定されない。
Claims (21)
- 以下の構造式(I)
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは0〜5のR4で置換されており、
R1aは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
R1bおよびR1cは、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)pまたは−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)pであり、
R1dは、Cl、F、メチル、CF3またはシアノであり、
R2は、−C1〜4アルキル−(R5)pであり、
R2aは、0〜4のR3で置換されているフェニル、0〜4のR3で置換されているヘテロアリール、0〜4のR3で置換されているC1〜6アルキル、0〜4のR3で置換されているアリール−C1〜4アルキルまたは0〜4のR3で置換されているヘテロアリール−C1〜4アルキルであり、
R3は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−C1〜4アルキル、R5、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、複素環−(R5)pであり、
R4は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC1〜6アルキル、−C(O)NR7R8または5員ヘテロアリールであり、
R5は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C1〜6アルキル、−OC(O)O−C1〜6アルキル、−OC(O)−C1〜6アルキル−NR7R8、−COOR6、−C(O)NR7R8、−NR7C(O)NR7R8、−S(O)2NR9R9、−S(O)m−C1〜4アルキル、−NR7R8、C1〜6アルコキシ、−O−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−O−複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−NH2、−S(O)2C1〜4アルキルおよび−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されており、
R6は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−C(O)−C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル−O−C(O)−O−C1〜6アルキルであり、
R7は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ケト、−NH2および−COOHから選ばれた0〜4の基で置換されており、
R8は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(O)−C1〜4アルキル、−C(O)−ハロC1〜4アルキル、−S(O)m−ハロC1〜4アルキルまたは−S(O)m−C1〜4アルキルであり、
R9は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキルまたは−C(O)C1〜4アルキルであり、
mは0〜2であり、
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である
を有する化合物、およびその立体異性体、エステル、溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩。 - 以下の構造式(Ia)
Aは、ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは2−オキソ−ピリミジニルは、0〜4のR4で置換されており、
R1aは、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
R1bおよびR1cは、同じであるかまたは異なり、独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1〜4アルキル、−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)pまたは−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)pであり、
R1dは、Cl、メチル、CF3またはシアノであり、
R2は、C1〜4アルキル−(R5) p であり、
R3は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシ、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−O−C1〜6アルキル−(R5)p、−NR7−C1〜6アルキル−(R5)p、−S(O)m−C1〜6アルキル−(R5)p、−CO2R6、−C(O)NR7R8であり、
R4は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオC1〜4アルキル、−C(O)NR7R8または5員ヘテロアリールであり、
R5は、それぞれの存在で独立に、H、ヒドロキシ、−OC(O)−C1〜6アルキル、−OC(O)O−C1〜6アルキル、−OC(O)−C1〜6アルキル−NR7R8、−COOR6、−C(O)NR7R8、−S(O)2NR9R9、−S(O)mC1〜4アルキル、−NR7R8、C1〜6アルコキシまたは
R6は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−C(O)−C1〜6アルキルまたはC1〜4アルキル−O−C(O)−O−C1〜6アルキルであり、
R7は、H、C1〜4アルキルまたはヒドロキシであり、
R8は、H、C1〜4アルキル、−C(O)−C1〜4アルキル、−C(O)NR7−C1〜4アルキルまたは−S(O)m−C1〜4アルキルであり、
R9は、それぞれの存在で独立に、H、C1〜4アルキルまたは−C(O)C1〜4アルキルであり、
mは、0〜2であり、
nは、0〜4であり、
pは、それぞれの存在で独立に、1〜3である
を有する請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エステル、溶媒和物または薬学的に許容される塩。 - Aは、0〜4のR4で置換されているピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Aは、0〜4のR4で置換されている2−ピリジルである、請求項3に記載の化合物。
- Aは、0〜4のR4で置換されている3−ピリジルである、請求項3に記載の化合物。
- Aは、0〜4のR4で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aは、0〜4のR4で置換されているキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aは、0〜4のR4で置換されているチエノピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aは、0〜4のR4で置換されている2−オキソ−ピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1aおよびR1cは、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1bは、−C1〜6アルキル−(R5)pまたは−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、pは、1であり、R5は、H、ヒドロキシまたはCOOR6である、請求項1に記載の化合物。
- R2aは、1または2のR3で置換されているフェニルであり、R3の1つは、−O−C1〜6アルキル−(R5)pであり、pは、1であり、R5は、H、ヒドロキシまたはCOOR6である、請求項1に記載の化合物。
- R3は、−C1〜6アルキル−(R5)p、−C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(R5)pまたは−O−C1〜6アルキル−(R5)pである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、3−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−3−メチル−フェノキシ)−プロピオン酸、4−(2−{[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−フェニル)−酪酸、2−{[4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、3−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−プロピオン酸、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−[5−クロロ−2−[(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−酪酸、2−{[2−(3−カルボキシ−プロポキシ)−4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−安息香酸メチルエステル、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[メチル−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−{5−クロロ−4−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−[(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェノキシ}−酪酸、4−クロロ−5−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−[3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、4−クロロ−3−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−{2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
- 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための請求項1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般障害、化学療法による早発卵巣不全または早発閉経、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための組成物であって、請求項1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための組成物であって、請求項1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための組成物であって、請求項1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、硬化、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新形成、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療における使用のための組成物であって、請求項1から15の任意の1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
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US6635657B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Eli Lilly And Company | Aromatic amides |
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ATE305008T1 (de) | 1999-10-15 | 2005-10-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Gonadotropin freisetzenden hormon rezeptor antagonisten und ihre verwandten verwendungen |
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CA2407093A1 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Gary T. Wang | Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors |
DE60141871D1 (de) * | 2000-05-05 | 2010-06-02 | Wallac Oy | Oligonukleotidmarkierungsstoffe und ihre Verwendung |
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WO2002042275A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Basf Aktiengesellschaft | 2-aryl-5-trifluormethylpyridine |
DE10059418A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
PT1383731E (pt) * | 2001-04-06 | 2009-11-03 | Biocryst Pharm Inc | Compostos de biarilo como inibidores de serina-protease |
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US20070117797A1 (en) * | 2004-01-02 | 2007-05-24 | Goble Stephen D | Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity |
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WO2006083005A1 (ja) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合ピリミジン誘導体およびその用途 |
WO2006094237A2 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators |
WO2006118155A1 (ja) * | 2005-04-27 | 2006-11-09 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | ビフェニル誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
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DE102005046118A1 (de) * | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Robert Bosch Gmbh | Piezoaktor mit Schutzwiderstand |
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