MXPA06005934A - Compuestos de amida del acido 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico sustituido como inhibidores de la ikk. - Google Patents

Compuestos de amida del acido 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico sustituido como inhibidores de la ikk.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I): en la que las variables R1, R2, R3 y Z se definen en la presente, que son utiles como inhibidores de la actividad cinasa del complejo I?B-cinasa (IKK). Por tanto, los compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IKK incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cancer. Ademas, se describen composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y metodos para preparar estos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE AMIDA DEL ÁCIDO 3-AMINO-TIENO [2 , 3-B] PIRIDIN- 2-CARBOXÍLICO SUSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE LA IKK SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/527,522 presentada el 5 de diciembre de 2003. La solicitud también se refiere a las solicitudes de patente de Estados Unidos 10/453,175 y 10/730,172.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de amida del ácido 3-amino-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico sustituido útiles como inhibidores de la actividad de cinasa del complejo ??? cinasa (IKK) . Los compuestos son por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IKK incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer. La invención se refiere también a métodos para preparar dichos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN NF-?? O factor nuclear ?? es un factor de transcripción que incluye la expresión de un gran número de genes proinflamatorios y antiapoptóticos . Éstos incluyen citocinas tales como IL-1, IL-2, TNF-a e IL-6, quimiocinas que incluyen IL-8 y RANTES, asi como otras moléculas proinflamatorias que incluyen COX-2 y moléculas de adhesión celular tales como ICA -1, VCAM-1 y E-selectina. La familia NF-?? incluye factores de transcripción homo- y heterodiméricos formados por miembros de la familia Reí (véase, por ejemplo P.A. Baeurle and D. Baltimore, Cell, 1996, 87, 13) . En condiciones de reposo, NF-?? está presente en el citosol de células en forma de complejo con IKB. La familia de proteínas ??? sirve como inhibidores de NF-??, interfiriendo con la función de su señal de localización nuclear (véase, por ejemplo ü. Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell Biol. , 1994, 10, 405) . Tras la ruptura del complejo IKB- NF-?? después de la activación celular, NF-?? se traslada al núcleo y activa la transcripción génica. La ruptura del complejo IKB- NF-?? y posterior activación de NF- ? se inicia por degradación de IKB. Tras la activación celular por una diversidad de estímulos proinflamatorios que incluyen IL-1, TNF-a y LPS (lipopolisacárido bacteriano) , se fosforilan dos residuos serina específicos de ? ?. Tras la fosforilación, ??? sufre poliubíquinación y posterior degradación por el proteasoma 26S (véase, por ejemplo, V.J. Palombella et al., Cell, 1994, 78, 773), liberando NF-?? para trasladarse al núcleo. La fosforilación de ? ? se lleva a cabo por las IKB cinasas (véase por ejemplo una revisión de M. Karin and M. Delhase, Seminars in Immunology, 2000, 12, 85) . El complejo IKK tradicional incluye al menos tres subunidades, IKKoc (también denominada IKK-1) , ???ß (o IKK-2) e ???? (o NEMO) , aunque pueden existir otros complejos relevantes que impliquen IKKa e ???ß. ???a e ???ß son ambas subunidades catalíticas mientras que se cree que ???? es una subunidad reguladora. Tanto IKKa como ???ß pueden fosforilar IKB. Para efectos de este documento, los términos IKK o complejo IKK se refieren a cualquiera de los complejos que tenga actividad cinasa derivada de las subunidades IKKa y/o ???ß. In vivo, la activación de IKK se produce tras la fosforilación de su subunidad catalítica. Tanto IKKa como ???ß pueden fosforilarse en restos serina, S177 y S181 del bucle de activación en el caso de ???ß, y S176 y S180 del bucle de activación para IKKa. Un mutante ???ß que tenga alaninas en lugar de serinas en 177 y 181 evita la fosforilación de ???ß y la posterior activación del complejo IKK por TNFa, IL-1 y otros activadores cadena arriba. Estos resultados apoyan una función importante de ???ß en la fosforilación de ??? después de la estimulación proinflamatoria . Los estudios en los que se ha inhibido la via de NF-?? en células y animales apoyan el concepto de que la inhibición de la fosforilación de ??? es una técnica viable para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y otras enfermedades. En estos estudios, se evitó la activación de NF-?? mediante la expresión de una versión no degradable de la proteina NF- ?. La expresión de este inhibidor en células sinoviales derivadas de pacientes con artritis reumatoide redujo la expresión de TNF-a, IL-6, IL-?ß y IL-8 mientras que las moléculas antiinflamatorias IL-10, IL-lra e IL-11 no se vieron afectadas. Las metaloproteinasas de matriz (MMP1 y P3) también vieron reducido el número de receptores (J. Bonderson et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 1999, 96, 5668) . La expresión transgénica del inhibidor de ??? en linfocitos T provocó una reducción significativa en la gravedad e inicio de artritis inducida por colágeno en ratones (R. Seetharaman et al., J. Immunol. 1999, 163, 1577) . Estos experimentos indican que la supresión de NF-KB en la articulación enferma redujo tanto la gravedad como la progresión de la AR. En células epiteliales del intestino primarias, el inhibidor NF-?? bloqueó la expresión de IL-1, IL-8, iNOS y COX-2, mediadores que aumentan los niveles durante el curso de enfermedad inflamatoria del intestino (C. Jubin et al., J. Immunol., 1998, 160, 410) . La expresión de este inhibidor en ciertas células tumorales permite destruir estas células por reactivos guimioterapéuticos (A. A. Beg and D. Baltimore, Science, 1996, 274, 782) . El análisis de biopsias de pulmones de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) encontró una mayor expresión de NF-?? que estaba relacionada con la intensidad de la enfermedad (A. Di Stefano et al., Eur.
Resp. J. , 2002, 1, 437) . La inhibición de la activación de NF-?? con inhibidores de ???-ß estaba entre las técnicas antiinflamatorias descritas por su utilidad potencial en el tratamiento de EPOC (P.J. Barnes, Nature Rev. Drug Disc, 2002, 1, 437) . De igual modo, la inhibición de la actividad de NF-?? se ha citado como una técnica terapéutica para el asma (A. Pahl and I. Szelenyi, Infl. Res., 2002, 51, 273) . Una reciente revisión bibliográfica describe la función principal de mediadores inflamatorios en el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Los mediadores inflamatorios y las células que los agrupan se han descrito por desempeñar una función esencial en el desarrollo de las estrias grasas y placas que conducen a aterosclerosis . Además, se describe que éstos desempeñan una función esencial en la posterior degradación del tapón fibroso que se forma sobre la placa, conduciendo a la ruptura y formación de un coágulo. Si el coágulo crece lo suficiente puede conducir a infarto de miocardio o ictus. Asi, los fármacos antiinflamatorios que pueden inhibir la producción de estos mediadores y posterior reagrupamiento y activación de estas células pueden ser benéficos en el tratamiento de estas enfermedades (P. Libby, Scientific American, 2002, 46) . Una serie de estudios indican que la activación de NF-?? también desempeña una función esencial en la patogénesis y desarrollo del cáncer (véase, por ejemplo las revisiones bibliográficas de B. Haefner, Drug Disc. Today, 2002, 7, 653 y M. Karin et al., Nat. Rev. Cáncer, 2002, 2, 301) . Los estudios han demostrado que las células en las que NF-?? es activo constitutivamente son resistentes a la apoptosis. Esto puede contribuir a la carcinogénesis evitando la muerte celular en células que han sufrido cambios o daños cromosómicos . Además, las células tumorales con NF-?? constitutivamente activo son resistentes a las terapias contra el cáncer incluyendo la quimioterapia y radiación. Otros estudios han asociado NF-KB activado con una diversidad de procesos malignos de componente linfocitico, mielocitico y epitelial que incluyen leucemia, linfornas y cánceres de mama, gástricos, colorrectales, de pulmón y pancreáticos. Asi, se sugiere que los inhibidores de NF-??, incluyendo los inhibidores de IKKot y ???ß, pueden ser útiles solos o combinados con otras terapias contra el cáncer. De forma colectiva, los estudios descritos antes proporcionan apoyo a que la inhibición de la función de NF- B a través de la inhibición de IKK puede ser una técnica terapéutica útil para el tratamiento de enfermedad autoinmune e inflamatoria, enfermedad cardiovascular y cáncer. También se han llevado a cabo estudios en ratones con una ruptura dirigida del gen ???ß. La eliminación génica del gen ???ß dio como resultado la mortalidad embrionaria debido a apoptosis de hepatocitos. No obstante, los fibroblastos de las eliminaciones génicas de ???ß no sufrieron activación por IKK y NF-?? tras la estimulación con IL-1 o TNFa (Q. Li et al., Science, 1999, 284, 321) , apoyando una función esencial para ???ß en y la activación de NF- ? después de los estímulos inflamatorios. Se generó una eliminación génica adicional expresando un transgen ??? negativo, dominante, inducible, especifico hepático (I. Lavon et al., Na ture Medicine, 2000, 6, 573) . Estos ratones fueron viables sin signos de disfunción hepática incluso después de un año, aunque sufrieron función inmune reducida. Este estudio apoya la idea de que la inhibición de ???ß puede dar como resultado la supresión inmune sin lesión al hígado. Los ratones con eliminación génica de IKKa murieron poco después de nacer y presentaron una diversidad de defectos esqueléticos y anomalías cutáneas. Los fibroblastos y timocitos de estos ratones mostraron una activación de IKK y degradación de ??? normales como respuesta a TNFa, IL-1 o LPS (Y. Hu et al., Science, 1999, 284, 316; K. Takeda et al., Science, 1999, 284, 313). Recientes estudios con ratones sometidos a eliminación génica o adición génica han revelado distintas funciones para IKKa en el desarrollo y señalización celular. Al contrario que los estudios con ratones con eliminación génica de IKKa, los ratones que tienen una versión inactiva cinasa de IKKa eliminada génicamente son viables y fértiles, indicando que la mortalidad perinatal y las anomalías observadas en ratones con eliminación génica de IKKa no se deben a la falta de actividad de cinasa. No obstante, estos ratones tienen dos defectos en la maduración y desarrollo de linfocitos B de órganos linfoides secundarios (U. Senftleben et al., Science, 2001, 293, 1495) . Este fenotipo parece deberse a un defecto en el procesamiento de la proteína NF- ?/???? a p52, la forma de unión a ADN de este miembro de la familia Reí de factores de transcripción. A su vez, esto conduce a un defecto en la activación de un subgrupo de los genes diana NF-?? en linfocitos B. Por otro lado, otros estudios con estos mismos ratones han demostrado que la actividad de cinasa-???a es necesaria para la activación de NF-?? en el epitelio mamario durante el embarazo (Cao, Y., et. al., Cellf 2001, 107,163). Esta via se activa de forma especifica a través del miembro de la familia de receptores TNF RANK, requiere la fosforilación del sustrato IKK canónico ??? , y culmina en la inducción del gen regulador del ciclo celular Ciclina DI. Estos estudios indican que un inhibidor de la actividad de cinasa-???a puede ser útil en el tratamiento de enfermedades asociadas con .activación inapropiada de linfocitos B tal como lupus (O.T. Chan et al., Immunological Rev.r 1999, 169, 107) y artritis reumatoide (A. Gause and C. Borek, Biodrugs, 2001, 15, 73) . Además, un inhibidor de IKKa puede ser útil en el tratamiento de cáncer de mama puesto que NF- ? es activo constitutivamente en una serie de tumores de mama y muchos de estos tumores dependen de la Ciclina DI para la proliferación. Se han descrito algunos inhibidores de ???ß. Por ejemplo, los documentos WO 01/58890 y WO 03/037886 describen derivados carboxamida heteroaromáticos como inhibidores de ???ß. El documento WO 01/68648 describe ß-carbolinas sustituidas que tienen actividad inhibidora de ???ß. En el documento WO 01/30774 se describen Índoles sustituidos con actividad inhibidora de ???ß. El documento WO 01/00610 describe bencimidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de NF-??. Se ha descrito que la aspirina y el salicilato se unen a, e inhiben ???ß (M. Yin et al., Nature, 1998, 396, 77). En el documento US 2001/0020030 Al y en ?.?. Stewart et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 988, se describen tienopiridinas sustituidas que tienen actividad inhibidora de adhesión celular. En el documento US 6,313,301 se describen tienopiridinas que presentan actividad antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina . En el documento US 5,656,638 se describen tienopiridinas sustituidas como inhibidores de telomerasa. Se han descrito en la bibliografía química una serie de amidas del ácido tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico , 6-disustituidos . Ejemplos incluyen amida del ácido 3-amino-4, 6-dimetil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico, diamida del ácido 3-amino-6-metil-tieno [2, 3-b]piridin-2, 4-dicarboxílico, 3-amino-4-metil-6-fenil-tieno [2 , 3-b] -piridin-2-carboxamida, amida del ácido 3-amino-6-metil-4-fenil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico, amida del ácido 3-amino-6- ( -bromo-fenil) -4-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico, amida del ácido 3-amino-4- ( 4-bromo-fenil) -6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico, 2-amida 4- butilamida del ácido 3-amino-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2, 4-dicarboxllico, amida del ácido 3-amino-6-furan-2-il-4-fenil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxílico, amida del ácido 3-amino-6-furan-2-il-4-piridin-3-il-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico, amida del ácido 3-amino-4- ( 4-cloro-fenil) -6-fenil-tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxilico, amida del ácido 3-amino-4- (4-fluoro-fenil) -6-furan-2-il-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxilico, amida del ácido 3-amino-4- (4-cloro-fenil) -6-furan-2-il-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico, amida del ácido 3-amino-4- ( 4~bromo-fenil ) -6-furan-2-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico, amida del ácido 3-amino-4, 6-bis- ( 4-cloro-fenil) -tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxilico, amida del ácido 3-amino-6-naft-2-il-4-piridin-3-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico, 2-amida 4- (2-hidroxietil) amida del ácido 3-amino-6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2, 4-dicarboxilico, 3-amino-6-metil-4-piperidin-l-il-tieno [2, 3-b] -piridin-2-carboxamida y 3-amino-4-metil-6-hidroxi-tieno [2, 3-b] -piridin-2-carboxamida descritos como intermediarios para la síntesis de heterociclos triciclicos y evaluados para determinar su actividad antialérgica (G. Wagner et al., Pharmazie, 1990, 45, 102). Otros ejemplos incluyen amida del ácido 3-amino-4, 6-difenil-tieno [2, 3-b] piridin-2~carboxílico (A.M. Shestopalov et al., J. Org. Chem. USSR (Traducción al inglés) 1984, 20, 1382), amida del ácido 3-amino-6-metil-4- piridin-4-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico y amida del ácido 3-amino-6-metil-4-piridin-3-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico (G. Wagner et al., Pharmazie, 1993, 48, 514), amida del ácido 3-amino-4-metoximetil-6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico (E.I. Kaigorodova et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Traducción al inglés), 1996, 32, 1234), amida del ácido 3~amino-6-fenil-4-tiofen-2-il-tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxilico, amida del ácido 3-amino-4-furan-2-il-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico, amida del ácido 3-amino-4- (4-cloro-fenil) -6-metil-tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxilico y amida del ácido 3-amino-4-furan-2-il-S-fenil-tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxilico (F.A. Attaby, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. , 1998, 139, 1), amida del ácido 3-amino-6- ( 4-cloro-fenil) -4-tiofen-2-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico (Y. Sharanin et al., J. Org. Chem. USSR (Traducción al inglés) 1996, 32, 1207) , amida del ácido 3-amino-6-fenil-4-piridin-3-il-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico (A. Krauze, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. , 1999, 34, 301) y amida del ácido 3-amino-6-tiofen-2-il-4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico (M.I. Abdel-Monem et al., Pharmazie, 2001, 56, 41) . En ningún caso se describen estos compuestos por tener la capacidad de inhibir ???a o ???ß.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es por tanto un objeto de esta invención proporcionar nuevos compuestos conforme a la fórmula (I) siguiente : (i) en la que las variables ¾, ]¾, R3 y Z se describen en el presente documento para que inhiban IKK. Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por IKK tales como, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer. Otro objeto más de la invención es proporcionar nuevos métodos para la preparación de los nuevos compuestos anteriormente citados .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención comprende un método para tratar un estado patológico inflamatorio o autoinmune mediante la administración de determinadas moléculas nuevas y conocidas de la fórmula (I) : (I) en la que : Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionados de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos R4, (b) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 4-moxfolinilo, opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados de alquilo Ci_6, ~C02alquilo C1-5/ fenilo, bencilo, -OH y -C (0) heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo de furanilo, tienilo, piridilo y pirrolilo, (c) R7(CH2)mO-, (d) R7OCH2-, (e) R7[CH2)mNH-, (f) R7 (CH2)p(CH=CH)m-, (g) alquilo Ci_6, opcionalmente, total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (h) alcoxi Ci-8, opcionalmente, total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (i) alquil Ci-gS (0) n-,. opcionalmente, total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg , (j) -N(R5) (R6) , o (k) -C(0)NHR', en el que R' es R7, piridilo o —CH3 ; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres R ; R3 es -OH o -H; R4 se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci_6, -S (0) nalquilo Ci_6, -S (0) n-p-tolilo, -N02, -0H, -CF3, -N(R5) (R6), -NHC (0) NHalquilo Ci_6, -C (0) N (R5) (R6) , fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci_6, -CN o alcoxi Ci-6, y heteroarilo elegido de Rs; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-6, -C(0) alquilo Ci_6, -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilor piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3C0C (0) -; R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-6, -CN, -C02alquilo d_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci_6, o R7 es cicloalquilo C3_6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; R3 se selecciona de oxo, -OH, -NR4R5, -C02H y alcoxi C]_6; Rg es un heteroarilo seleccionado del grupo de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolílo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, y metil-imidizolilo, carbanometilsulfanilo, metoxipiperidinilo, metoxipiridinilo, bromopiridinilo y metoxipirimidinilo; m es 0 ó 1; n es 0, 1 6 2; p es 0, 1, 2 ó 3; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables . En su segundo aspecto, la invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) como la descrita antes en la que : Ri es (a) R7(CH=CH)-, (b) alquilo Ci_6, (c) -alquil C2-3OH, (d) -CF3í (e) -alcoxi C1-5, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, (f) -Oalquil C2-3OH, (g) -alquiltio \-e, o (h) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; í¾2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftiridinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH o -H; R4 se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo C -5r -S (O) nalquilo C^e, -S (O) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6), -NHC (O) NHalquilo Ci_6, -C (O) N (R5) (R6) , fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci-6, -CN o alcoxi Ci-6, y heteroarilo elegido de Rg; R5 y RÉ se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C (O) alquilo 0?-6, -S02alquilo C -5r fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo. y (CH3) 3COC (O) - ; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_ 6, -CN, -C02alquilo Ci_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci_6 o R7 es cicloalquilo C3-6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; R9 es un heteroarilo seleccionado del grupo de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, Imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilor isoindolilo,. benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, y metil-imidizolilo, carbanometxlsulfañilo, metoxipiperidinilo, metoxipiridinilo, bromopiridinilo y metoxipirimidinilo ; n es 0 , 1 ó 2 ; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como la descrita antes y en la que : Ri es (a) R7(CH=CH)-, (b) alquilo C -e, (c) -CF3, (d) -alcoxi Ci-6, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, (e) -alquiltio Ci-6, o (f) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftiridinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres Rg; R3 es -OH; R4 se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Cj-6, -S (O)nalquilo Ci_6, -S (0) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) Y -C(0)N(R5) (R6) ! R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C(0) alquilo Ci_6r -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3C0C (O) -; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_ 6, -CN, -C02alquilo ¾_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci-6, o R7 es cicloalquilo C3-e, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; n es 0 , 1 ó 2 ; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad más de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como la descrita antes y en los que: Ri es (a) R7(CH=CH)-, (b) alquilo Ci-6 , (c) -CF3, (d) -alcoxi C!-6 , opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, (e) -alquiltio Ci-6 , o (f) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo., indolilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo; opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH; R se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 hidroxialquilo Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci~6, -S (0) nalquilo Ci-6, -S (0) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) y -C(0)N(R5) (R6) ; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C(0) alquilo Ci_6f -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_ 6, -CN, -C02alquilo Ci-6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci_6, o R7 es cicloalquilo C3-6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; n s 0 , 1 ó 2 ; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad de la invención se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como la descrita antes y en los que: Ri es (a) R7(CH=CH)-, (b) alquilo Ci-6, (c) -CF3, .(d) -alcoxi Ci-6, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, (e) -alquiltio Ci-e, o (f) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3 R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- y 4-piridinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-, 3-, 4- y 6-quinolinilo y 1- y 3-isoquinolinilo; opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R es -OH; R4 se elige de alquilo Cx-6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Cx-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci_6, -S (O)nalquilo Ci-6, -S (O) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) Y -C(0)N(R5) (R6) ; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-6, -C (O) alquilo Ci_6, -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_ 6, -CN, -C02alquilo Ci_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci_6, o R7 es cicloalquilo C3_s, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; n es 0, 1 ó 2; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional de la invención se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como la descrita antes y en los que: Ri es (a) alquilo C1-3, (b) -CF3, o (c) -OCH2CF3 R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por 3-tienilo, 2-tiazolilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- y 4-piridinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-, 3-, 4- y 6-quinolinilo y 1- y 3-isoquinolinilo; opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH; R4 se elige de alquilo C1-6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci_6, -S (O)nalquilo Ci-e, -S (O) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (Re) y -C(0)N(R5) (R6) ! R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C (O) alquilo Ci_6, -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; n es 0 , 1. ó 2 ; Z es un enlace; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos: Nombre Estructura Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-4-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-2-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2~hidroxi-2- quinolin-3-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2,3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2, 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-3-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2,3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-4-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2 , 3-£>] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-2-il- etilamino) -piperidin-l- il] -4-trifluorometil- tieno [2, 3-¿] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-3-il- etilamino) -piperidin-l- il] -4-trifluorometil- tieno [2, 3-h] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- isoquinolin-3-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2, 3- b] iridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- isoquinolin-3-il- etilaraino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil- tieno [2, 3-£>] piridin-2- carbox lico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- isoquinolin-l-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-4-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil- tieno [2, 3-j]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- isoquinolin-l-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil— tieno [2, 3-h] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- pirazin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-[4-(2-hidroxi-2- pirazin-2-il-etilamino) · piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2, 3-b]piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- isopropil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino - 4-ciclopropil-6- [4- (2- hidroxi-2-piridin-2-il- etilamino) -piperidin-l- il] -tieno [2, 3-b] iridin- 2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 4-etil-6- [4- (2- idroxi- 2-piridin-2-il- etilamino) -piperidin-l- il] -tieno [2 , 3-b] iridin- 2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) - tieno [ 2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- tiofen-3-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2,3- ¿3] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- tiazol-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2, 3- £>] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-benzo [b] tiofen- 2-il-2-hidroxi- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2, 3- b] iridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-benzo [jb]tiofen- 3-il-2-hidroxi- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2,3- jb]piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-2- (1- metil-lH-imidazol-2-il) - etilamino] -piperidin-1- il )-4-propil-tieno [2,3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-benzotiazol-2- il-2-hidroxi-etilamino) - piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2,3- jb] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-(4-{2-hidroxi-2-[l- (toluen-4-sulfonil) -Ifí- indol-2-il] -etilamino}- piperidin-l-il ) -4- propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { - [2-hidroxi-2- ( 1- metil-lff-indol-2-il) - etilamino] -piperidin-l- il }-4-propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4-[2- (2,3-dicloro- piridin-4-il ) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il }-4-propil-tieno [2, 3- i>] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- ( - { 2-hidroxi-2- [4- fenil-1- (2- trimetilsilanil- etoximetil) -lJT-imidazol- 2-il] -etilamino}- piperidin-l-il) -4- propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-3-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2, 3- i>] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi~2- piridin-2-il-etilamino) ~ piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2,3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- piridin-4-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- propil-tieno [2, 3- £>] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4- [2- (5-ciano- piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-l- il }-4-propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6- metil-piridin-2-il) - etilamino] -piperidin-l- il } -4-propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2~(5- bencilcarbamoilpiridin- 2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il } -4-propil-tieno [2,3- jb] piridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2-(6-ciano~ piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il } -4-propil-tieno [2,3- £>] piridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino 6- { 4- [2- ( 6-carbamoil- piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il }-4-propil-tieno [2, 3- b] iridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2-hidroxi-2-(5- metil-piridin-2-il) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-propil-tieno [2, 3- £)] piridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6-{4-[2-hidroxi-2- timetil-líf-benzoimidazol- 2-il) -etilamino] - piperidin-l-il } -4- trifluorometil- tieno[2, 3-b]piridin-2- carbox lico Amida del ácido 3-amino- 6-{4-[2-hidroxi-2- (2- metilsulfanil-pirimidin- 4-il) -etilamino] - piperidin-l-il } -4- propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-2- (2- metilsulfanil-pirip?idin- 4-il) -etilamino] - - piperidin-l-il } -4- trifluorometil- tieno [ 2 , 3-h] piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [ 2-hidroxi-2- ( 6- metil-piridin-2-il) - etilamino] -pipexidin-l- il } -4-trifluorometil- tieno [ 2 , 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin- 6-il- etilamino) -piperidin-l- il] -4 -propil-tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-6-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil- tieno [ 2 , 3-h] piridin-2- carbox lico Amida del ácido 3-amino- 4-propil-6- [4- (2- piridin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] - tieno [ 2 , 3-j ] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 4-propil-6- [4- (2- piridin-3-il-etilamino) - piperidin-l-il] - tieno [2 , 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 4-propil-6- [4- (2- piridin-4-il-etilamino) - piperidin-l-il] - tieno [2, 3-h] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4- [2-hidroxi-3- (piridin-4-iloxi) - propilamino] -piperidin- 1-il } -4-propil- tieno [2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2-hidroxi-3- (quinolin-4-iloxi) - propilamino] -piperidin- l-il}-4-propil- tieno [2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2-hidroxi-3- (isoquinolin-5-iloxi) - propilamino] -piperidin- 1-il } -4-propil- tieno [2 , 3-j] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2-hidroxi-3- (quinolin-5-iloxi) - propilamino] -piperidin- 1-il } -4-propil- tieno [2, 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-3- ( quinolin-6-iloxi ) - propilamino] -piperidin- 1-il} -4-propil- tieno [2, 3-i>] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4-[ (S) -2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) - propilamino] -piperidin- l-il}-4-trifluorometil- tieno [2, 3-¿>]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { - [ (R) -2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) - propilamino] -piperidin- 1-il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-b] iridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- ( (R) -2-hidroxi-2- piridin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2 , 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- [ 4- ( (S) -2-hidroxi-2- piridin-2-il-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2, 3-?] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [4- (2-hidroxi-2- pirimidin-5-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluororaeti tieno [2, 3-.b]piridin carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[ (S) -2- (6-cloro- piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il}-4-propil-tieno [2,3- £>] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { - [ (R) -2- ( 6-cloro- piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il}-4-propil-tieno [2, 3- £>] piridin-2-carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[ (S)-2- (6-cloro- piridin-2-il) -2-hidroxl- etilamino] -piperidin-1- il }-4-trifluorometil- tieno [2 , 3-¿] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4-[ (R) -2- (6-cloro- piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-h] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4- [ (S) -2-hidroxi-2- ( 6-metil-piridin-2-il) - etilamino] -piperidin-1- 11} -4-trifluorometil- tieno [2, 3-j]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [ (R) -2-hidroxi-2- ( 6-metil-piridin-2-il ) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-b] piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6-{4-[2-(6~bromo- piridin-2-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-£>] piridin-2- carboxilico 42 Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6- hidroxi-piridin-2-il) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-b] piridin~2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6- hidroxi-piridin-2-il) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-propil-tieno [2, 3- b] iridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2-(6-cloro- piridin-3-il) -2-hidroxi- etilaiino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [ 2 , 3-£>] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { - [ 2-hidroxi-2- ( 1- metil-lií-imidazol-2-il) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [ 2 , 3-i>] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-{4- [2-hidroxi-2-(6- metoxi-piridin-3-il) - etilamino] -piperidin-1- il} -4-trifluorometil- tieno [2, 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{ 4- [2- (2-amino-tiazol- 5-il ) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { 4- [2-hidroxi-2- (2- hidroxi-piridin-4-il) - etilamino] ~piperidin-l- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-b]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { 4- [2-hidroxi-2- (2- metil-3H-imidazol-4-il) · etilamino] -piperidin-l- il } -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-¿>] piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6-[4-(2- [3, 3' ] bipiridinil-6-il- 2-hidroxi-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno[2, 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2-hidroxi-2- (5- quinolin-3-il-piridin-2- il ) -etilamino] - piperidin-l-il } - - trifluorometil- tieno [2, 3-£>]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { 4 - [ 2-hidroxi-2- ( 5- pirimidin-5-il-piridin- 2-il) -etilamino] - piperidin-l-il}-4- trifluorometil- tieno [ 2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- piridinil-6-il- i-etilamino) - n-l-il] -4- ometil- 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { - [2-hidroxi-2- ( 5- quinolin-8-il-piridin-2- il) -etilamino] ¦ Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2-hidroxi-2- (5- Amida del ácido 3-amino 6- (4-{2-hidroxi-2-[5- (3- hidroxi-fenil) -piridin- 2-il] -etilamino}- piperidin-l-il) -4- trifluorometil- tieno [2 , 3-j ] piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6- ( 4- { 2-hidroxi-2- [5- ( 3- metansulfonil-fenil) - piridin-2-il] - etilamino } -piperidin-l- il) -4-trifluorometil- tieno [ 2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- ( - { 2-hidroxi-2- [5- (3- metansulfonilamino- fenil) -piridin-2-il] - etilamino} -piperidin-1- il) -4-trifluorometil- tieno [2, 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- ( - { 2-hidroxi-2- [5- (3- hidroximetil-fenil) - piridin-2-il] - etilamino} -piperidin-1- il) -4-trifluorometil- tieno [2, 3-¿] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- (4- {2- [5- (3-amino- fenil) -piridin-2-il] -2- hidroxi-etilamino } - piperidin-l-il) -4- trifluorometil- tieno [2, 3-¿>]piridin-2- carbox lico Amida del ácido 3-amino 6-(4-{2-[5-(3- dimetilamino-fenil) - Amida del ácido 3-amino- 6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3- metilcarbamoil-fenil) - piridin-2-il] - etilamino } -piperidin-1- il ) -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-(4-{2-[5-(3- dimetilcarbamoil-fenil) - piridin-2-il] -2-hidroxi- etilamino } -piperidin-1- il) -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-jb] piridin-2- carboxílico Amida del ácido 6-(4-{2- [5- ( 3-acetilamino- fenil) -piridin-2-il] ~2- hidroxi-etilamino } - piperidin-l-il) -3-amino- 4-trifluorometil- tieno [ 2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2- (6' -amino- [3, 3' ]bipiridinil-6-il) - 2-hidroxi-etilamino] - piperidin-l-il } -4- trifluorometil- tieno [2, 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- (4-{2- [5- (3-carbamoil- fenil) -piridin-2-il] -2- hidroxi-etilamino}- piperidin-l-il) -4- triflúorometil- tieno [2 , 3-£>] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- [ - ( 2-hidroxi-2- { 5- [3- (morfolin-4-carbonil) - fenil] -piridin-2-il }- etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil- tieno [2, 3-jb]piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6- (4- { 2-hidroxi-2- [5- (2- metoxi-pirimidin-5-il) - piridin-2-il]- etilamino} -piperidin-1- il) -4-trifluorometil- tieno [2, 3-jb]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{ 4- [2-hidroxi-2- ( 6' - metoxi- [3, 3' ]bipiridinil-6-il) etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-¿>]piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6- (4-{ 2-hidroxi-2- [5- (2- oxo-2, 3-dihidro-lfí- indol-6-il) -piridin-2- il] -etilamino} - piperidin-l-il) -4- trifluorometil- tieno [2, 3-jb]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- (4-{2-hidroxi-2-[5-(2- oxo-2, 3-dihidro-lJ?- indol-5-il ) -piridin-2- il] -etilamino}- piperidin-l-il) -4- trifluorometil- tieno [2, 3-jb] piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6- [4- (2-hidroxi-2- quinolin-8-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-propil-tieno [2 , 3- b] piridin-2-carboxilico quinolin-8-il- etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil- tieno [2, 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- {4- [2-hidroxi-2- (2- fenil-lií-benzoimidazol- 5-il) -etilamino] - piperidin-l-il}-4- trifluorometil- tieno [2, 3-j]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- {4- [2-hidroxi-2- (2- isopropil-lff- benzoimidazol-5-il) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluoromebil- tieno [2, 3-jb] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6-{4- [2-hidroxi-2- (2- fenil-líf-benzoimidazol- 5-il) -etilamino] - piperidin-l-il } -4- propil-tieno [2,3- j ] piridin-2-carboxílico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2-hidroxi-2- (5- tiazol-2-il-piridin-2- il) -etilamino] - piperidin-l-il }-4- trifluorometil- tieno [ 2 , 3-h] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4- [2- (2-bencil-lH- benzoimidazol-5-il ) -2- hidroxi-etilamino] - piperidin-l-il } -4- trifluorometil- tieno [2, 3-Í3]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6- { 4- [2-hidroxi-2- (2- fenil-lif-benzoimidazol- 5-il) -etilamino] - piperidin-l-il }-4- trifluorometil- tieno [2 , 3-i?] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- {4-[2-(6- carbamoilmetil-sulfanil- piridin-3-il) -2-hidroxi- etilamino] -piperidin-l- il } -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6- fenil-piridin-3-il) - etilamino] -piperidin-l- il } -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-£>] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- [4-(2- [2' ,3' ]bipiridinil-5-il- 2-hidroxi-etilamino) - piperidin-l-il] -4- trifluorometil- tieno [2, 3-£>]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6- pirimidin-5-il-piridin- 3-il) -etilamino] - piperidin-l-il ) -4- trifluorometil- tieno [2 , 3-¿] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- (4-{2-hidroxi-2-[6-(2- metoxi-pirimidin-5-il ) - piridin-3-il] - etilamino } -piperidin-l- il ) -4-trifluorometil- tieno [2, 3-b~¡piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2-hidroxi-2- (6'- metoxi- [2' ,3' ]bipiridinil-5- il ) -etilamino] - piperidin-l-il } -4- trifluorometil- tieno [2, 3-£>]piridin-2- carboxílico Amida del ácido 3-amino 6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6- quinolin-8-il-piridin-3- il ) -etilamino] - piperidin-l-il } -4- trifluorometil- tieno [2, 3-b] piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino 6-{4-[2-(6-bromo- piridin-3-il) -2-hidroxi etilamino] -piperidin-l- il } -4-trifluorometil- tieno [2, 3-jb]piridin-2- carboxilico Amida del ácido 3-amino- 6- { - [2-hidroxi-2- ( 6- metoxi-piridin-2-il) - etilamino] -piperidin-1- il } -4-trifluorometil- tieno [2 , 3-b] piridin-2- carboxilico y sus sales, ésteres, tautomeros , isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables. Para todos los compuestos descritos en esta solicitud, en el caso de que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, se sobreentiende que el compuesto queda definido por la estructura. La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ácido, sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, pueda proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o uno de sus residuos farmacológicamente activo. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico . Se pueden emplear otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque no sean farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio) , metales alcalinotérreos + (por ejemplo, magnesio), amonio y N- (alquil Ci-C4) 4 . Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de compuestos de la fórmula (I) . Los profármacos incluyen los compuestos que, tras una transformación sencilla, se modifican produciendo los compuestos de la invención. Transformaciones químicas sencillas incluyen hidrólisis, oxidación y reducción, que se produzcan por vía enzimática, metabólica o de cualquier otro tipo. De forma específica, cuando se administra a un paciente un profármaco de esta invención, el profármaco se puede transformar en un compuesto de la fórmula (I) , impartiendo de este modo el efecto farmacológico deseado. Cualquier compuesto de esta invención que contenga uno o más átomos de carbono asimétricos, puede presentarse como racemato o mezclas racémicas, enantiómeros aislados,- mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros aislados. Tales formas isoméricas de estos compuestos se incluyen todas de forma expresa en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en configuración R o S o una combinación de configuraciones. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de un forma tautómera . La invención incluye todos los citados tautómeros. Los compuestos de la invención son solo aquellos que están contemplados por ser "químicamente estables" como se apreciará por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tenga una "valencia libre" o un "carbanión" no son compuestos contemplados por la invención . Tal y como se usa en la presente, se usan las siguientes abreviaturas : DMF es dimetilformamida; DMSO es sulfóxido de dimetilo EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; HPLC es cromatografía líquida de alta resolución MeOH es metanol; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía en capa fina Los términos no definidos de forma específica en la presente tendrán los significados que se le asignen por un experto en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. Por ejemplo, "alcoxi CÍ-6" es un alquilo Ci_6 con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Se sobreentiende que los grupos alquilo, alquileno o alquinilo son ramificados, no ramificados, a no ser que se especifique de otro modo. Otras definiciones específicas son como sigue: El término "alquilo" se refiere a un radical alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono o a un radical hidrocarburo alifático mono- o poliinsatürado que contiene de dos a doce átomos de carbono, a no ser que se indique de otro modo. El radical hidrocarburo alifático mono- o poliinsatürado contiene, al menos un doble o triple enlace, respectivamente. "Alquilo" se refiere a grupos alquilo ramificados y no ramificados. Ejemplos de "alquilo" incluyen grupos alquilo que son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a ocho átomos de carbono y grupos alquilo ramificados que contienen de tres a diez átomos de carbono. Otros ejemplos incluyen grupos alquilo inferior que son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a seis átomos de carbono y grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono. Se sobreentiende que cualquier término combinado que use un prefijo "alquil" o "alquilo" se refiere a análogos conforme a la definición anterior de "alquilo". Por ejemplo, términos tales como "alcoxi", "alquiltio" se refieren a grupos alquilo unidos a un segundo grupo a través de un átomo de oxigeno o de azufre. "Alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo (C=0) . Cada alquilo o análogo de alquilo descrito en la presente se sobrentiende - que está, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado. El término "cicloalquilo" se refiere al análogo cíclico de un grupo alquilo, tal como se ha definido antes. Ejemplos de grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo no aromáticos, saturados o no saturados que contienen de tres a ocho átomos de carbono y otros ejemplos incluyen grupos cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de carbono. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical heterociclo monocíclico de 4 a 8 miembros estables (aunque con preferencia, 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8 a 11 miembros, que puede estar saturado o no saturado y que no es aromático. Cada heterociclo comprende átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo, lo que da lugar a la creación de una estructura estable. Ejemplos de "heterocicloalquilo" incluyen radicales tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurañilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, dihidro-oxazolilo, 1, 2-tiazinanil-1, 1-dióxido, 1, , 6-tiadiazinanil-l, 1-dióxido, isotiazolidinil-1, 1-dióxido e imidazolidinil-2 , 4-diona . El término "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo . El término "arilo" se sobreentiende que se refiere a un carbociclo aromático de 6 a 12 miembros, que puede ser un anillo sencillo o puede ser varios anillos fusionados entre si o unidos de forma covalente. El término "arilo" incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo; otros términos que comprenden "arilo" tendrán la misma definición para el componente arilo, ejemplos de estas porciones incluyen: arilalquilo, ariloxi o ariltio. El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterociclo aromático monociclico de 5 a 8 miembros (aunque con preferencia de 5 ó 6 miembros) o biciclico de 8 a 11 miembros, estable. Cada heterociclo comprende átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo puede estar unido por cualquier átomo del anillo que dé lugar a la creación de una estructura estable. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen radicales tales como furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilor carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo . Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el supuesto caso o circunstancias descritas seguidamente pueden presentarse o no, y que la descripción incluye ocasiones en las que el supuesto caso o circunstancia se presenta y ocasiones en las que no se presenta. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto los radicales arilo sustituidos como los radicales arilo que no están sustituidos . El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos sobre un átomo de un grupo o porción, esté designado de forma especifica o no, está reemplazado por una selección del grupo de sustituyentes indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo no se exceda y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Si se muestra un enlace a un sustituyente que cruza el enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual el sustituyente está unido al resto del compuesto, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, a no ser que se indique de otro modo, dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede estar unido al resto del compuesto de la invención a través de cualquier átomo en dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. Por lo general, cuando un sustituyente o grupo está presente más de una vez en cualquier sustituyente o compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en el resto de apariciones. Asi, por ejemplo, si se muestra un grupo que está sustituido con 0 a 2 R, entonces dicho grupo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R y en cada aparición, R se selecciona independientemente de la lista definida de posibles R. No obstante, dichas combinaciones de sustituyentes y/o variables, se permiten sólo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables. Tal y como se usa en la presente antes y en toda esta solicitud, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. Métodos de Uso Terapéutico De acuerdo a la invención, se proporcionan nuevos métodos para usar los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención son eficaces para inhibir la actividad de ???ß y/o IKKa. En particular, estos compuestos son útiles para bloquear procesos de enfermedad exacerbados por activación de ?-?? mediada por ???ß y activación por IKKa de la actividad de linfocitos B o del gen regulador del ciclo celular, Ciclina DI. Al bloquear la activación de NF- ?, los compuestos de la invención bloquean de forma eficaz la transcripción de genes que codifican para citocinas inflamatorias que incluyen IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNFa, quimiocinas que incluyen IL-8 y R ITES, asi como otras moléculas proinflamatorias que incluyen COX-2 y moléculas de adhesión celular tales como ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina. Estos mediadores desempeñan una función esencial en la etiología de los trastornos inflamatorios, autoinmunes y cardiovasculares y en el cáncer. Prevenir la producción de estos mediadores es un medio deseable para tratar estos trastornos. Asi, se proporcionan métodos para tratar estos estados patológicos usando los compuestos de la invención. Dichos estados patológicos inflamatorios y autoinmunes incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, osteoartritis, lesión por reperfusión, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad de injerto frente a huésped, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, síndrome de choque tóxico, diabetes mellitus dependiente de la insulina, dolor agudo y crónico, lesión por calor, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA) , lesión en varios órganos secundaria a traumatismo, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Graves, miastenia grave, esclerodermia y dermatitis atópica. Tales trastornos cardiovasculares incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, aterosclerosis, infarto de miocardio e ictus . Tales cánceres incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, procesos malignos con componente linfocítico, mielocítico y epitelial, incluyendo leucemia, linfomas y cánceres de mama, gástrico, colorrectal, de pulmón y pancreático. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar otros trastornos asociados con activación por IKK de NF- ? no relacionados con los listados anteriormente o descritos en los antecedentes de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, mejorando la eficacia de agentes quimioterapéuticos . Por tanto, la invención también proporciona métodos para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y otras enfermedades que incluyen cáncer, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención. Para uso terapéutico, los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier forma de dosificación convencional, de cualquier modo convencional. Las vias de administración incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las vias intramuscular, intravenosa, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso. Las composiciones que comprenden los compuestos de la invención para cada una de las vias de administración anteriormente citadas serán evidentes para los expertos en la técnica. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de acuerdo a la invención. · Tales composiciones farmacéuticas incluirán vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables como se describe con más detalle más adelante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o combinados con adyuvantes que potencien la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionen una mayor disolución o dispersión, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen una terapia adyuvante y similares, incluyendo otros ingredientes activos. De forma ventajosa, tales terapias de combinación usan menores dosis de agentes terapéuticos convencionales, evitando así posible toxicidad y efectos secundarios adversos producidos cuando los agentes se usan como monoterapías . Los compuestos de la invención se pueden combinar físicamente con agentes terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una composición farmacéutica única. De forma ventajosa, los compuestos se pueden administrar conjuntamente en una única forma de dosificación. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 15%, aunque más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de la invención (p/p) o una de sus combinaciones. Como alternativa, los compuestos se pueden administrar por separado (de forma sucesiva o en paralelo) . La dosificación por separado permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificació . Como se ha citado antes, las formas de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos medios en la técnica. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias amortiguadoras, agua, sales o electrólitos y sustancias a base de celulosa. Formas de dosificación preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos con forma de cápsulas, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, jarabes, polvos reconstituibles , granulados, supositorios y parches transdérmicos . Los métodos para preparar tales formas de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea and Febiger (1990)). Los niveles de dosificación y requerimientos son bien conocidos en la técnica y se pueden seleccionar por los expertos en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles adecuadas para un paciente particular. En algunas modalidades, los niveles de dosificación varían de aproximadamente 10-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque puede ser suficiente una dosis por día, se pueden administrar hasta 5 dosis por día. Para dosis orales, puede ser necesario hasta 2000 mg/día. Como apreciarán los expertos en la técnica, pueden ser necesarias dosis menores o mayores, dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la intensidad y curso del trastorno del paciente o la disposición al mismo, y el criterio del médico encargado.
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS La invención proporciona además métodos para preparar los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención se pueden preparar por los métodos y ejemplos generales presentados más adelante y métodos conocidos por los expertos medios en la técnica. En este sentido puede hacerse referencia adicional a la solicitud de Estados Unidos n° 10/453,173, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Las condiciones óptimas de reacción y los tiempos de reacción pueden variar dependiendo de los reactivos particulares usados. A no ser que se indique de otro modo, los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar por un experto medio en la técnica. En la sección de Ejemplos de síntesis se proporcionan métodos específicos. El progreso de la reacción puede controlarse por métodos convencionales tales como cromatografía en capa fina (TLC) . Los intermediarios y productos se pueden purificar por métodos conocidos en la técnica, incluyendo cromatografía en columna, HPLC o recristalización. Los intermediarios usados en los Esquemas siguientes se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos en la técnica o descritos en la sección de Ejemplos de síntesis más adelante . Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por el método descrito en el Esquema I.
Como se ha ilustrado antes, se puede combinar el intermediario piperidona I con el intermediario amina III en. una reacción de aminación reductora para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I. En otro método descrito en el Esquema II, se hace reaccionar el intermediario IV, que tiene un grupo saliente X, por ejemplo un grupo halógeno o trifluorometilsulfonilo, con el intermediario V en presencia de una base adecuada para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I . En un método relacionado, se puede hacer reaccionar V con el intermediario VI que tiene dos grupos salientes, tales como halógeno o trifluorometansulfonilo, para proporcionar VII. La reacción posterior de VII con mercaptoacetamida en presencia de una base adecuada proporciona el compuesto deseado de la fórmula I.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS Ejemplo 1: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-benzo [i>] tiofen-2-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-j ]piridin-2-carboxilico.
Se disolvió benzotiofeno (671.5 mg, 5.00 mmol) en 10 mi de THF anhidro y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió a éste t-buLi (3.00 mi, 5.10 mmol) 1.7 M gota a gota. La reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió éster ter-butilico del ácido [ (metoxi-metil-carbamoil) -metil] -carbámico (545.6 mg, 2.50 mmol) en 2.5 mi de THF anhidro gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas, se calentó hasta -40°C y luego se inactivo con 15 mi de NH4C1 saturado. La mezcla se extrajo con 2 x 20 mi de EtOAc y se lavó la fase orgánica con 1 x 20 mi de salmuera. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se cargó en una columna de Si02 y se purificó (EtOAc/hexanos al 0-10%) dando 554 mg, 74.7%, del éster ter-butilico del ácido (2-benzo [Jb] tiofen-2-il-2-oxo-etil) -carbámico . Se disolvió éster ter-butilico del ácido (2-benzo [Jb] tiofen-2-il-2-oxo-etil) -carbámico (544 mg, 1.867 mmol) en 3 mi de EtOAc y se añadieron 10 mi de HC1 4 M en dioxano. La mezcla se dejó agitar durante la noche con formación de un precipitado blanco. El precipitado se trituró con 3 x 10 mi de EtOAc y se secó a vacio dando 400 mg, 9 .7% de la sal de clorhidrato cruda de 2-amino-l-benzo [Jb] tiofen-2-il-etanona . El material se usó sin purificación adicional. La sal de clorhidrato de 2-amino-l-benzo [Jb] tiofen-2-il-etanona anterior (400.0 mg, 1.757 mmol) se disolvió en 3 mi de MeOH. La mezcla se enfrió en un baño de hielo húmedo y se añadió en una porción NaBH4 (128.6 mg, 3.400 mmol), dando lugar a la formación de H2. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio dando un aceite. El material se suspendió en 6 mi de CH2Cl2/hexanos y se concentró hasta sequedad. El ciclo se repitió hasta que se obtuvo 2-amino-l-benzo [Jb] tiofen-2-il-etanol en forma de sólido gomoso.
El 2-amino-l-benzo [£>] tiofen-2-il-etanol anterior (57.9 mg, 0.300 mmol), amida del ácido 3-amino-6- (4-oxo-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico (50.0 mg, 0.15 mmol), MP-borohidruro (100 mg) y ácido acético (0.075 mi, 1.31 mmol) se mezclaron en un frasco de 7.1 mi (2 dracmas) en THF (4 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas toda la noche. La reacción se filtró y la resina de borohidruro se enjuagó con MeOH y luego se volvió a filtrar. Los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotatorio proporcionando el producto crudo. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se depositó sobre una placa Prep de 1 mm (Merck) y se eluyó con MeOH/CH2Cl2 al 5%, NH3 al 1% dando 21.3 mg, 27.9% del compuesto del título. ES+ 510.1 m/z (MH+) . Los siguientes compuestos se prepararon también por reacción de la amina apropiada con amida del ácido 3-amino-6- (4-oxo-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-j]piridin-2-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1: Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-tiazol-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-i)]piridin-2-carboxilico, ES+ 460.8 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico, ES+ 455.4 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno[2 , 3-.b]piridin-2-carboxilico, ES+ 455 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno[2,3- Jpiridin-2-carboxilico, ES+ 455.4 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-benzo[J ] tiofen-3-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico , ES+ 510.6 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-propil-tieno [2 , 3-J]piridin-2-carboxilico, ES+ 458.7 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-benzotiazol-2-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 ,.3-±>]piridin-2-carboxilico, ES+ 511.1 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [1- (toluen-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-J ] piridin-2-carboxilico , ES+ 647.0 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-2- (l-metil-lH-indol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-propil-tieno [2 ,3-i>Jpiridin-2-carboxilico/ ES+ 507.7 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (l-metil-lfí-benzoimidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico , ES+ 508.4 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6~{4- [2- (1H-benzoimidazol-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-2?]piridin-2-carboxilico, ES+ 494.1 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (lff-imidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico, ES+ 444.4 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (2, 3-dicloro-piridin-4-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il }-4-propil-tieno [2 , 3--]piridin-2-carboxilico, ES+ 523.1 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il }-4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico, ES+ 469.6 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4- {2- hidroxi-2- [4-fenil-l- (2-trimetilsilaniletoximetil) -1H-imidazol-2-il] -etilamino}-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-£>]piridin-2-carboxilico, ES+ 650.8 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II. Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico , ES+ 469.4 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-4-propil-6- [4- (2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico, ES+ 439.7 m/z (MH+) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-4-propil-6- [4- (2-piridin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxilico, ES" 437.3 m/z (M-l) , por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-4-propil-6- [4-(2-piridin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2 , 3-_b]piridin-2-carboxílico, ES- 437.3 m/z (M-l), por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II.
Ejemplo 2: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-i?]piridin-2-carboxilico . ro Se disolvió 3-tiofen-carboxaldehido (0.438 mi, 5.000 mmol) en CH2C12 anhidro y se colocó en argón. Se añadió a esto cianuro de trimetilsililo (0.933 mi, 7.000 mmol) y trietilamina (0.070 mi, 0.500 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 4 horas. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio hasta sequedad dando tiofen-3-il-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo como un aceite claro . Se disolvió el tiofen-3-il-trimetilsilaniloxi- acetonitrilo anterior en 5 mi de THF anhidro. Se añadió a éste una solución 1.0 M de BH3/THF (7.00 mi, 7.00 mmol) . La reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 10 mi de MeOH y se concentró en un evaporador rotatorio con calentamiento. Este ciclo se repitió 4 veces. La amina cruda resultante se llevó hasta el compuesto del titulo usando el método descrito en el Ejemplo 1. ES+ 460.2 m/z (MH+) .
Ejemplo 3: Se preparó amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (5-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico por el método 6, método 1, el éster ter-butilico del ácido [2-(5-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico se preparó de la siguiente forma.
Se colocaron en un tubo de microondas éster ter-butilico del ácido 2- ( 5-bromo-piridin-2-il) -2-hidroxi- etil] -carbámico (310 mg, 0.977 mmol) , trisdibencilideno-bispaladio (22.9 mg, 0.025 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) (27.1, 0.049 mmol) y cianuro de cinc (274 mg, 2.34 mmol) y se cerró herméticamente con 3 mi de DMF anhidro. El tubo se calentó en un Smith SynthesizerMR (Personal Chemistry) a 180°C durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 2 x 20 mi de ¾0 y 1 x 20 mi de salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentre. El residuo se disolvió en CH2C12, se cargó en una columna de Si02 y se purificó (EtOAc/hexanos del 25-50%) dando 152.1 mg, 52% del éster ter-butilico del ácido [2- (5-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico . Se preparó amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (5-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico a partir de la amina anterior usando el método descrito en el Ejemplo 1. ES+ 480.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 4: Amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (6-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-.]piridin-2-carboxilico Se colocaron en un tubo de microondas éster ter-butllico del ácido 2- (6-bromo-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico (447.0 mg, 1.504 mmol) , trisdibenciliden-bispaladio (33.9 mg, 0.037 mmol), DPPF (41.1, 0.075 mmol) y cianuro de cinc (423.0 mg, 3.61 mmol) y se selló herméticamente con 3 mi de DMF anhidro. El tubo se calentó en un Smith synthesizerMR (Personal Chemistry) a 180°C durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 2 x 20 mi de H20 y 1 x 20 mi de salmuera. La fase orgánica se lavó con MgS04, se filtró y se concentró, el residuo se disolvió en CH2C12, se cargó en una columna de Si02 y se purificó (EtOAc/hexanos del 25-50%) dando 147.5 mg, 37.2 % del éster ter-butílico del ácido [2-(6-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico y 126.0, 28% del éster ter-butílico del ácido [2- ( 6-carbamoil-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico. Se desprotegió el éster ter-butílico del ácido [2- (6-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico por tratamiento con ácido como se describe en el Ejemplo 1. Se preparó por el método del Ejemplo 1 la amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- (6-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico . ES+ 480.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- (6-carbamoil-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-1-il}-4-propil-tieno[2/3--b]piridin-2-carboxilico mediante la desprotección de éster ter-butílico del ácido [2-(6-carbamoil-piridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico y posterior reacción por el método descrito en el Ejemplo 1. ES+ 498.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 5: Amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (5-bencilcarbamoilpiridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico Se añadió una solución 2 M de cloruro de i-propilmagnesio (4.33 mi, 8060 mmol) gota a gota a éster metílico del ácido 6-yodo-nicotínico en 10 mi de THF anhidro a -40°C. La reacción se dejó agitando durante 1 hora, se calentó hasta 0°C. El matraz se enfrió hasta -40°C y se añadió éster ter-butílico del ácido [ (metoxi-metil-carbamoil) -metil] -carbámico en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas y se agitó una hora más. La reacción se inactivo con NH4C1 saturado y se añadieron 50 mi de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 2 x 20 mi de H20 y 1 x 20 mi de salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se cargó en una columna de Si02 y se purificó (EtOAc/hexanos 0-20%) dando 132.7 mg como una mezcla de éster metílico del ácido 6- (2-ter-butoxicarbonilamino-acetil) -nicotínico y éster metílico del ácido nicotínico (3.2/0.18). Se disolvió en 3 mi de MeOH éster metílico del ácido 6- (2-ter-butoxicarbonilamino-acetil) -nicotínico (132.7 mg, 0.451 mmol) . Se añadió a esta mezcla borohidruro sódico (18.96 mg, 0.50 mmol) en una porción. Después de 0.5 horas, se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 20 mi de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 2 x 20 mi de NH4CI y 1 x 20 mi de salmuera, se secó ( gS04) , filtró y concentró dando 133 mg, 99.5% de éster metílico del ácido 6- (2-ter-butoxicarbonilamino-l-hidroxi-etil) -nicotínico . Se disolvió éster metílico del ácido 6- (2-ter-butoxicarbonilamino-l-hidroxi-etil) -nicotínico (137.3 mg, 0.450 mmol) en 3 mi de MeOH. Se añadió a éste LiOH monohidratado (56.5, 1.350 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio, se disolvió en 2 mi de agua y se llevó a pH 2 con AcOH. La mezcla se extrajo en 3 x 10 mi de EtOAc y se reunieron las fracciones orgánicas. La fase orgánica se lavó con 2 x 20 mi de H20 y 1 x 20 mi de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró dando 130 mg de ácido 6-(2-ter-butoxicarbonilamino-l-hidroxi-etil) -nicotinico. Se disolvieron en 3 mi de DMF anhidro, ácido 6- (2-ter-butoxicarbonilamino-l-hidroxi-etil) -nicotinico (130 mg, 0.461 mmol) , diisopropiletilamina (DIPEA) (0.426 mi, 2.44 mmol), tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (319 mg, 1.00 mmol) y bencilamina (0.246 mi, 2.30 mmol) y se agitó durante toda la noche. La LC-MS (Cromatografía Liquida-Espectro de Masa) indicó formación del producto acoplado. La mezcla se diluyó con 30 mi de EtOAc, se lavó la fase orgánica con 2 x 20 mi de H20 y 1 x 20 mi de salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12, se cargó sobre una columna de Si02 y se purificó (EtOAc/hexanos 10-30%) dando 47.8, 27.9% del éster ter-butílico del ácido [2- (5-bencilcarbamoilpiridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico. Se disolvió éster ter-butílico del ácido [2-(5-bencilcarbamoilpiridin-2-il) -2-hidroxi-etil] -carbámico (47.0 mg, 0.129 mmol) en 2 mi de EtOAc y se añadió HC1 4.0 N en dioxano (1.0 mi, 4 mmol) . La reacción se dejó agitando durante toda la noche. El precipitado resultante se trituró con 3 x 5 mi de THF y se concentró en un evaporador rotatorio hasta sequedad dando 43 mg de 6- (2-amino-l-hidroxi-etil) -i\7-bencil-nicotinamida 2HC1. Se preparó amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (5-bencilcarbamoilpiridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico a partir de la amina anterior usando el método descrito en el Ejemplo 1. ES+ 588.3 m/z (MH+) .
Ejemplo 6: Amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -et lamino] -piperidin-l-il }-propil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxilico Se disolvió sal diclorhidrato de 2-amino-l- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -etanol (0.339 g, 1.83 mmol) en un mínimo de MeOH y se diluyó con 10 mi de THF. Se añadió a éste, t-butil-4-oxo-l-piperidincarboxilato (0.478 g, 2.40 mmol), AcOH (0.458 mi, 8.00 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1.696 gr 8.00 mmol) y se agitó la reacción durante toda la noche. El análisis por LC-MS indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio, se disolvió el residuo en CH2C12 y se cargó en una columna de Si02 y se purificó (MeOH/CH2Cl20-10%) dando 511.0 Mg, 57.8% de rendimiento del áster ter-butílico del ácido 4- [2-hidroxi-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -etilamino] -piperidin-l-carboxílico . Se disolvió el éster ter-butílico del ácido 4- [2-hidroxi-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il ) -etilamino] -piperidin-l-carboxílico (510.0 mg, 1.387 mmol) en 3 mi de EtOAc y se añadieron 3 mi de HC1 4.0 M en dioxano. La mezcla se dejó agitando durante toda la noche con formación de un precipitado blanco. El precipitado se trituró con 3 x 10 mi de EtOAc y se secó a vacío dando 441.4 mg, 93.2% de la sal diclorhidrato de 1- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -2- (piperidin-4-ilamino) -etanol cruda. El material se usó sin purificación adicional. Se disolvieron la sal diclorhidrato del aminoalcohol anterior (268.36 mg, 0.700 mmol) , DIPA (0.610 ml, 3.50 mmol) y triflato (200 mg, 0.586 mmol) en 10 mi de dioxano y se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 5 ml de una solución 2.5 M de Na2C03. La mezcla se llevó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 2 x 50 ml de H20 y 1 x 50 ml de salmuera, se secó sobre Mg2S04, se filtró y se concentró dando un residuo color castaño que se trituró con 3 x 10 ml de EtOAc dando 153.2 mg, 52%, del compuesto del titulo. ES+ 502.4 m/z (MH+) .
Ejemplo 7: Amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (] metil-lff-benzoimidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 ,3-b]piridin-2-carboxilico disolvió 2, 6-dicloro-4-trifluorometil nicotinonitrilo (277 mg, 1.15 irnnol) en 10 ml de EtOH absoluto y se enfrió en un baño de hielo húmedo. Se añadió a éste DIPEA (1.74 ml, 10 mmol) y diclorhidrato de 1-(1-metil-lH-benzoimidazol-2-il) -2- (piperidin-4-ilamino) -etanol (400 mg, 1.15 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas. El análisis por LC-MS indicó formación del producto. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en CH2C12 y se cargó en una columna de Si02 y purificó (MeOH/CH2Cl2 0-10%) dando un aceite, todavía contaminado con DIPEA. La trituración con EtOAc dio 344 mg, 62.4% de 6' -cloro-4- [2-hidroxi-2- ( l-metil-lif-benzoimidazol-2-il) -etilamino] -4' -trifluorometil-3, 4,5,6-tetrahidro-2íí- [1,2' ] bipiridinil-5' -carbonitrilo . Se disolvió 6' -cloro-4- [2-hidroxi-2- (l-metil-lfí-benzoimidazol-2-il) -etilamino] -4' -trifluorometil-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-5' -carbonitrilo (344.0 mg, 0.718 mmol) en 2 ml de DMF anhidro. Se añadió a éste solución 1.09 M en MeOHic de mercaptoacetamida (1.00 ml, 1.09 mmol) y una solución 1 M de MeOHic NaOMe (2.87 ml, 2.87 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La LC-MS indicó conversión completa en el aducto de mercaptoacetamida. La reacción se calentó seguidamente a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio con calentamiento hasta 70°C dando un aceite naranja oscuro.
El aceite se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se cargó en una columna de Si02 y se eluyó con MeOH/CH2Cl2 de 0-10% y MeOH/CH2Cl2 de 0-10% - NH3 1%) dando 213.7 mg, 55.8%, del compuesto del título. ES+ 534.3 m/z ( H+) Los siguientes compuestos se prepararon también usando métodos descritos en los ejemplos anteriores: Se preparó amida del ácido 3-amino-6- { - [2-hidroxi-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 ,3-jb]piridin-2-carboxilico ES+ 528.5 m/z (MH+) a partir de los métodos descritos en el ejemplo 6 y el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4-[2-hidroxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 ,3-J]piridin-2-carboxilico ES+ 495.3 m/z (MH+) a partir de los métodos descritos en el ejemplo 6 y el Esquema II.
Ejemplo 8: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxílico Se añadió lentamente una solución de yoduro de trimetilsulfonio (2.66 g, 13 mmol) en 12 mi de DMSO anhidro a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 480 mg, 12 mmol] en DMSO anhidro (5 mi) . Después de agitar 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3-quinolincarboxaldehido (300 mg, 1.91 mmol) en 7 mi de DMSO. Después de completarse la adición del aldehido, la solución cambió de incolora a amarilla y luego a verde parduzco. El progreso de la reacción se siguió por LC-MS . Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con agua helada y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (Na2S04) y se filtraron. El solvente se eliminó a vacio proporcionando un aceite marrón que se purificó por cromatografía en columna instantánea en Si02 usando mezclas de eOH/CH2Cl2 como eluyente, proporcionando 190 mg del epóxido limpio (1.11 mmol, 53% del teórico) como un aceite amarillo claro. El epóxido de quinolina obtenido antes (190 mg, 1.11 mmol) se disolvió en 5 mi de CH3CN anhidro. Se añadieron carboxilato de 4-amino-piperidin-l-ter-butilo (238 mg, 1.19 mmol) y perclorato de litio (127 mg, 1.19 mmol) . La suspensión resultante se diluyó adicionalmente con 10 mi de C¾CN y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego en un baño de aceite a 60°C durante 41 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron a vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre Si02 usando mezclas de eOH/CH2Cl2 como eluyente proporcionando un aceite incoloro, que se disolvió en 5 mi de MeOH y se trató con 5 mi de HC1 4 N en dioxano. Después de 2 horas, la TLC mostró que se había consumido totalmente el material de partida. El solvente se eliminó a vacío proporcionando 265 mg de la sal diclorhidrato (0.77 mmol, 69% del teórico) como una espuma amarillo claro. Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico por el método descrito en el Ejemplo 6 (p.f.: 213-216°C, ES+ 505 m/z (MH+) ) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-J ] piridin-2-carboxilico a partir de los métodos descritos en el ejemplo 8 y el Esqüema II partiendo de 4-quinolin-carboxaldehido. p.f.: 170-172°C, ES+ 505 m/z ( H+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico a partir de los métodos descritos en el ejemplo 8 y el Esquema II partiendo de 2-quinolin-carboxaldehido. p.f.: 159-161°C, ES+ 505 m/z (MH+) .
Ejemplo 9: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3- ]piridin-2-carboxilico Se dispersó en un matraz de fondo redondo 2- (3-piridil) -2-hidroxi-l-etilamina (1.516 g, 10.97 mmol) en 40 mi de dicloroetano anhidro. Se añadió a esta solución 4-oxo-piperidin-l-carboxilato de te -butilo (1.822 g, 9.14 mmol) y ácido acético glacial (1.57 mi, 27.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (12.111 g, 57.14 mmol) . La mezcla se diluyó con 10 mi de C¾CN y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de NaHCC>3 y se agitó durante 30 minutos. Se diluyó entonces con agua y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO/j) , se filtraron y el solvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se cargó en una columna de cromatografía instantánea de gel de sílice. La purificación usando mezclas de MeOH/CH2Cl2 como eluyente proporcionó 1.017 g de la piperidina protegida con Boc como un aceite amarillo (35% del teórico) . La piperidina protegida con Boc (1.017 g, 3.16 mmol) se disolvió en un matraz de fondo redondo en 30 mi de MeOH. Se añadieron a éste 10 mi de HC1 4 N en dioxano (40 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 35 minutos. El progreso de la reacción se siguió por TLC (MeOH al 10%/diclorometano) . El solvente se eliminó a vacio proporcionando 1.07 mg de una espuma rosa que se usó sin purificación adicional. Se dispersó la sal diclorhidrato de 4-amino-piperidina sustituida, obtenida antes (931 mg, 3.16 mmol) en 40 mi de EtOH a 0°C. Se añadió 2 , 6-dicloro-3-ciano-5-trifluorometil-piridina (763 mg, 3.16 mmol) y, a continuación, se añadió gota a gota base de Hunig (2.21 mi, 12.66 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La TLC mostró conversión completa. Se eliminó el solvente a vacio y el residuo se cargó en una columna de cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La purificación usando mezclas de MeOH/diclorometano como eluyente proporcionó 709 mg de la monocloro-piridina deseada en forma de una espuma naranja (53% del teórico) . Se disolvió en 7 mi dé DMF en un matraz de fondo redondo la cloro-piridina obtenida antes (709 mg, 1.67 mmol) . Se añadió a ésta 2-mecaptoacetamida (10% en amoniaco metanólico, 3.0 mi, 3.33 mmol) y 6.7 mi de NaOMe 0.5 M en MeOH (3.4 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadieron otros 6.7 mi de NaOMe 0.5 en MeOH (3.4 iranol) y se agitó durante la noche en un baño de aceite a 60 °C. Se eliminó el solvente a alto vacio, se añadió agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se eliminó el solvente a vacio. El residuo se trituró con MeOH caliente y se filtró a través de un embudo Buchner. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre SÍO2 usando mezclas de MeOH/diclorometano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo brillante, 305 mg (38% del teórico). p.f.: 179-181°C, ES+ 481 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por métodos descritos en el ejemplo 9 y en el Esquema II partiendo de 2- (2-piridil) -2-hidroxi-l-etilamina . p.f.: 201-202°C, ES+ 481 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i>] piridin-2-carboxilico por métodos descritos en el ejemplo 9 y en el Esquema II partiendo de 2- (4-piridil ) -2-hidroxi-l-etilamina . p.f.: 217-220°C, ES+ 481 m/z (MH+) .
Ejemplo 10: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-¿]piridin-2-carboxílico Se añadió lentamente a una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 800 mg, 20.0 mmol) en DMSO anhidro (5 mi) una solución de yoduro de trimetilsulfonio (4.428 g, 21.7 mmol) en 21 mi de DMSO anhidro a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió a la solución, una solución de 2-quinolin-carboxaldehído (500 mg, 3.18 mmol) en 7 mi de DMSO. El color de la mezcla viró de incoloro a amarillo y luego a verde. El progreso de la reacción se siguió por LC-MS y después de 40 minutos se inactivo con agua helada. La extracción de la capa acuosa tres veces con CH2C12, y lavado de los extractos orgánicos combinados con salmuera, proporcionó una solución verde. Ésta se secó (Na2S0 ) , se filtró y el solvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en CH2C12 y se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre SÍO2 usando mezclas de MeOH/diclorometano como eluyente. Así, se obtuvieron 232 mg del epóxido deseado como un aceite amarillo (42.6% del teórico). Se disolvió el epóxido de 2-quinolina obtenida antes (232 mg, 1.36 mmol) en un matraz de fondo redondo que contenía 4 mi de CH3CN anhidro. Se añadió a continuación carboxilato de 4-amino-piperidin-l- er-butilo (290 mg, 1.45 mmol), seguido por LÍCIO4 (154 mg, 1.45 mmol). La adición estuvo acompañada por un cambio de color de amarillo a naranja. La mezcla se diluyó con 4 mi más de CH3CN anhidro agitado en un baño de aceite a 60°C durante la noche, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se filtraron. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre Si02 usando mezclas de MeOH/diclorometano como eluyente. La amino-piperidina sustituida pura se obtuvo en forma de aceite amarillo, 368 mg (73% del teórico) . Se disolvió en 10 mi de MeOH la piperidina protegida con Boc obtenida antes (368 mg, 0.991 mmol). Se añadieron a esta solución 5 mi de HC1 4 N en dioxano y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del solvente a vacío proporcionó 386 mg de la sal diclorhidrato como una espuma amarilla, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se dispersó la sal diclorhidrato de piperidina obtenida antes (341 mg, 0.991 mmol) en 20 mi de EtOH absoluto. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se trató con dicloro-piridina (239 mg, 0.991 mmol), luego se añadió base de Hunig gota a gota a la solución resultante. Después de 1 hora se eliminó el solvente a vacio proporcionando un sólido amarillo claro. La trituración en 0¾012, seguida por filtración proporcionó 414 mg de la monocloro-piridina en forma de sólido blanco (88% del teórico) . Se dispersó 'en un matraz de fondo redondo en 7 mi de DMSO la monocloro-piridina anterior (412 mg, 0.866 mmol) . Se añadió a esta mezcla mercapto-acetamida (10% en amoniaco metanólico, 0.95 mi, 1.04 mmol), seguido por 2.1 mi de metóxido sódico 0.5 M en MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se calentó con agitación en un baño de aceite a 60°C. Se añadió otra porción de solución de metóxido sódico (2.1 mi) y se continuó agitando a 60 °C durante la noche. El solvente se eliminó a alto vacio proporcionando un sólido amarillo brillante que se trituró en MeOH caliente. La filtración a través de un embudo Buchner a vacio proporcionó 209 mg del compuesto del titulo puro (46% del teórico). p.f.: 198-201°C, ES+ 531 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-l>]piridin-2-carboxilico por métodos descritos en el ejemplo 10 y en el Esquema II partiendo de 3-quinolin-carboxaldehído . ES+ 531 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i]piridin-2-carboxílico por métodos descritos en el ejemplo 10 y en el Esquema II partiendo de 4-quinolin-carboxaldehído . ES+ 531 m/z (MH+) .
Ejemplo 11: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-isoquinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-i]piridin-2-carboxílico Se colocó 3-isoquinolin-carboxilato de metilo (1.50 g, 8.01 mmol) en 60 mi de tolueno anhidro y se enfrió hasta 0°C. La solución se trató gota a gota con solución 1 M de DIBAL en tolueno (8.2 mi, 8.2 mmol) . La solución cambió de forma gradual de color desde incolora a amarilla y luego a naranja durante la adición. Después de 2 horas, se añadieron otros 2 mi de solución de DIBAL 1 M en tolueno y la mezcla se dejó agitando otra hora a 0-10°C. La mezcla se inactivo a continuación con solución acuosa de tartrato sódico potásico, se agitó 15 minutos y luego se diluyó con salmuera y EtOAC. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera de forma repetida (emulsión) , se secaron (MgS04) , se filtraron y el solvente se eliminó a vacio. Se obtuvo asi un aceite naranja, que se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 usando mezclas de CH2Cl2/MeOH como eluyente. La isoquinolin-carboxaldehído deseada se aisló en forma de sólido amarillo, 420 mg (33% del teórico) . Se añadió lentamente una solución de yoduro de trimetilsulfonio (4.3 g, 21.1 mmol) en 25 mi de DMSO anhidro a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0.792 g, 19.8 mmol) en DMSO anhidro (18 mi) . Después de agitar durante 5 minutos, se añadió carboxaldehído de isoquinolina obtenido antes (520 mg, 3.31 mmol) como solución en 2 mi de DMSO anhidro. La mezcla se dejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se vertió en agua helada y se extrajo tres veces con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) , se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna sobre Si02 usando MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó 319 mg del epóxido deseado en forma de un aceite amarillo oscuro. Se combinaron en 7 mi de acetonitrilo anhidro el epóxido de isoquinolina obtenido antes (319 mg, 1.86 mmol) y carboxilato de 4-amino-piperidin-l-ter-butilo (373 mg, 1.86 mmol) y se trataron con perclorato de litio sólido (198 mg, 1.86 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 1 día a temperatura ambiente y a 60°C durante la noche. El color final de la solución fue naranja. La mezcla se inactivo con solución acuosa diluida de NaHCC>3. y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se eliminó a vacío proporcionando una espuma naranja. Este material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre Si02 usando mezclas de diclorometano y MeOH como eluyente. La aminopiperidina protegida con Boc sustituida (375 mg) se aisló como una espuma amarilla. La RMN de ½ fue consistente con el regioisómero deseado. Se disolvió la Boc-piperidina obtenida antes (375 mg, 1.01 mmol) en 30 mi de MeOH y se trató a temperatura ambiente con HC1 4 M en 1,4-dioxano (8.75 mi). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación de los solventes a vacio proporcionó la sal diclorhidrato como una espuma amarillo pálido, 439 mg. Ésta se usó sin purificación en la siguiente etapa. La sal diclorhidrato de la isoquinolinil-etilamino-piperidina anterior (160 mg, 0.52 mmol) se dispersó en 4 mi de 1,4-dioxano anhidro. Se añadió trietilamina (0.73 mi, 5.2 mmol) y la mezcla se agitó 5 minutos. Se añadió piridina-triflato (250 mg, 0.65 mmol) y la mezcla se diluyó con 4 mi más de dioxano. El tubo de reacción se colocó en un baño de aceite a 70°C y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución acuosa 2 M de Na2C03. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a 100 °C durante 7 horas. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO,i) , se filtraron y se eliminó el solvente a vacio. Se obtuvo un aceite amarillo-marrón, 315 mg. Este material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre SÍO2 usando mezclas de MeOH en diclorometano proporcionando 98 mg de una espuma color castaño. La trituración en MeOH caliente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco, 62 mg (24% del teórico). p.f.: 213-215°C (descomposición), ES+ 505 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-isoquinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-2?]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 11 y en el Esquema II partiendo de carboxilato de metil-3-isoquinolina . p.f.: 169-172°C, ES+ 531 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-isoquinolin-l-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-¿>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 11 y en el Esquema II partiendo de carboxilato de metil-l-isoquinolina . p.f.: <150°C, ES+ 505 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-isoquinolin-l-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 8, ejemplo 3 y en el Esquema II partiendo de carboxilato de metil-l-isoquinolina. ES+ 531 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidro Í-2-quinolin-6-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3--]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 11 y en el Esquema II partiendo de carboxilato de metil-6-isoquinolina . ES+ 505 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-6-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-Jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 11 y en el Esquema II partiendo de carboxilato de metil-6-isoquinolina . p.f.: 217-219°C, ES+ 531 m/z (MH+) .
Ejemplo 12: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2- idroxi-2-pirazin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxílico .
Se añadió a un matraz de fondo redondo 2-pirazincarboxaldehído (770 mg, 7.12 mmol) en 10 mi de nitrometano, seguido por la adición de trietilamina (721 mg, 7.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacio. El residuo se cargó en una columna de cromatografía instantánea. La columna se eluyó con MeOH de 0 a 5%/CH2Cl2. Las fracciones de producto se recogieron y concentraron proporcionando 1124 mg (93.3%) de 2-nitro-l-pirazin-2-il-etanol. (TLC: Rf = 0.2, MeOH al 5%/CH2Cl2, ÜV) . Se añadió a un matraz de fondo redondo 2-nitro-l-pirazin-2-il-etanol (1012 mg, 6 mmol), formiato amónico (1886 mg, 30 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado (220 mg) en 40 mi de MeOH y 40 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. El residuo se cargó en una columna de cromatografía instantánea. La columna se eluyó con NH3 2 M de 0-5% en MeOH/CH2Cl2. Las fracciones de producto se recogieron y concentraron proporcionando 480 mg (57.7%) de 2-amino-l-pirazin-2-il-etanol como un sólido amarillo. (TLC: Rf = 0.15, NH3 2 M al 5% en MeOH/CH2Cl2, ÜV) . MH+ = 140.3. El intermediario anterior se llevó hasta el compuesto final usando el método descrito en el Ejemplo 6. MH+ = 456.42 Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-pirazin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 12 y en el Esquema II. ES+ 482.41 m/z (MH+) E emplo 13 : Ester 6-carbamoilmetilstilfanil-5-ciano-4-ciclopropil-piridin-2-ilico del ácido trifluoro-metansulfónico 13 Se añadió metil-litio (1.4 M en éter etílico, 107 mi, 150 mmol) a una solución de ciclopropil-acetileno (10.0 g, 148 mmol) en 50 mi de éter etílico a -78°C en argón.
Esta solución se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió cloroformiato de metilo (12.0 mi, 154 mmol). La. mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente en 2 horas y se inactivo con agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter etílico (50 mi x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron dando éster metílico del ácido ciclopropil-propinoico en forma de un aceite amarillo (13.25 g, 72%). Se añadió morfolina (9.7 mi, 0.11 mol) a temperatura ambiente en argón a una solución de éster metílico del ácido ciclopropil-propinoico 1 (13.25 g, 0.107 mol) en 300 mi de etanol absoluto. Esta solución se calentó a 45°C durante 40 minutos. Se añadió 2-cianotioacetamida (11.36 g, 0.110 mol). Esta mezcla se calentó a 60 °C durante 1.5 horas. Se formó un precipitado amarillo. Después de estar en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas, se recogió por filtración la sal morfolina de 3-ciano-4-ciclopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-2-tiol (15.02 g, 50%), se lavó con EtOH y luego se secó a vacío a temperatura ambiente durante 20 horas. La sal morfolina de 3-ciano-4-ciclopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-2-tiol (15.00 g, 53.69 mmol) se suspendió en 15· mi de DMF anhidro. Se añadió 2-bromoacetamida (7.74 g, 55.0 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se inactivo con agua. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacio durante 24 horas dando 2- (3-ciano-4-ciclopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-2-ilsulfañil) -acetamida como un sólido de color pálido (13.22 g, 99%) Se suspendieron/disolvieron en 100 mi de diclorometano 2- (3-ciano-4-ciclopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-2-ilsulfañil) -acetamida (13.22 g, 53.03 mmol) y N-feniltrifluorometansulfonimida (20.00 g, 55.42 mmol). Se añadió diisopropiletilamina (10.00 mi, 56.83 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto del titulo se recogió por filtración y se lavó con diclorometano. Rendimiento: 17.80 g 88%. (ES+ 382 m/z (MH+) .
E emplo 14 : Ester 6-carbamoilmetilsulfanil-5-ciano-4-etil-piridin-2-ilico del ácido trifluoro-metansulfónico Se añadió a una solución de isobutirato de etilo (12.0 g, 15.1 mmol) en 15 mi de DMF. anhidro 2-cianotioacetamida (7.76 g, 15.2 mmol) seguido por ter- butóxido potásico (9.00 g, 76.2 mmol) . Esta mezcla se calentó a 80°C en argón durante 4 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió 2-bromoacetamida (10.6 g, 75.3 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua. Se recogió la 2- ( 3-ciano-4-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-2-ilsulfañil ) -acetamida por filtración y se recristalizó en MeOH (4.62 g, 24%). Se suspendieron/disolvieron en 100 mi de diclorometano 2- (3-ciano-4-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-2-ilsulfañil) -acetamida (4.62 g, 18.4 mmol) y N-feniltrifluorometansulfonimida (7.00 g, 19.4 mmol). Se añadió diisopropiletilamina (4.00 mi, 22.7 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante A horas. Se recogió por filtración éster 6-carbamoilmetilsulfanil-5-ciano-4-isopropil-piridin-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico y se lavó con diclorometano proporcionando 4.64 g (66%). (ES+ 384 m/z (MH+) . El compuesto del titulo se preparó usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 13.
Ejemplo 15: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-isopropil-tieno [2 , 3-£>] piridin-2-carboxilico Se disolvió 2-amino-l-piridin-2-il-etanol (0.700 g, 5.07 mmol) y N-boc-piperidona (1.20 g, 5.90 mmol) en 5 mi de 1, 2-dicloroetano. Se añadió ácido acético glacial (0.40 mi, 7.0 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro sódico (2.00 g, 8.97 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón durante 16 horas. El solvente se eliminó a vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 12 g, eluido con diclorometano, MeOH e hidróxido de amonio 100 hasta 95:4, 9:0.1) dando éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-carboxílico como un aceite marrón (1.46 g, 90%). Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-carboxílico (1.46 g, 4.54 mmol) en 5 mi de MeOH. Se añadió HC1 en 1,4-dioxano (4.0 M, 5 mi, 20 mmol) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El solvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con éter dando sal diclorhidrato de 2- (piperidin-4-ilamino) -l-piridin-2-il-etanol como un sólido marrón (1.314 g, 88%). Se disolvieron/suspendieron en 10 mi de dioxano el sólido anterior (265 mg, 0.801 mmol) y éster 6-carbamoilmetilsulfanil-5-ciano-4-isopropil-piridin-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (310 mg, 0.809 mmol). Se añadió trietilamina (0.56 mi, 4.0 mmol). Esta reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. Se añadió t-butóxido potásico (230 mg, 1.95 mmol). Se calentó esta mezcla de reacción a 80°C durante otras 4 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco de 0-5% /MeOH (amoniaco al 0.1%) en diclorometano dando el compuesto del título como un producto cristalino. Rendimiento: 143 mg, 39%. ES+ 455 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-4-ciclopropil-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 13 y en el Esguema II (ES+ 453 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-4-etil-6- [4-(2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2 f 3-b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 14 y en el Esquema II (ES4 441 m/z (MH+) .
Ejemplo 16: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4- (2 , 2 , 2-trifl oro-etoxi) -tieno [2 , 3-i?]piridin-2-carboxilico Se añadieron disulfuro de carbono (25 mi, 420 mmol) y trietilamina (116 mi, 832 mmol) a una solución de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona (60.0 g, 416 mmol) en DMSO (150 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió hasta 0°C y se añadieron 52 mi (830 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se decantó en una mezcla de hielo-agua y precipitó un sólido agitando la solución. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una mezcla 1:1 de éter de petróleo : Et20 y se secó a vacio , proporcionando 29.7 g (28.8%) de 5- (bis-metilsulfanil- metilen) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxano- , 6-diona como un sólido naranj a . Se añadió cíanotioacetamida (12.5 g, 122 mmol) a una solución de etóxido sódico (40.0 mi, 123 mmol) en EtOH (150 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se añadieron 30.0 g (121 mmol) de la diona anterior en forma de solución en EtOH (100 mi) . La suspensión se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se recogió el sólido por filtración. El material se lavó con EtOH y se secó a presión reducida proporcionando 12.5 (52.2%) de 2- mercapto-4-metilsulfanil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3- carbonitrilo como un sólido amarillo . Se añadió hidruro sódico (2.60 g, 65.0 mmol) en forma de dispersión al 60% en aceite mineral a una solución del 2-mercapto-4-metilsulfanil-6-oxo-l, 6-díhidro-piridin-3-carbonitrilo anterior (12.5 g, 63.0 mmol) en DMF (300 mi), enfriado hasta 0°C-. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se añadió 2-bromoacetamida (8.80 g, 63.8 mmol) como un sólido en una porción. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se vertió en hielo-H20 y se agitó hasta que todo el hielo se había fundido, tiempo durante el cual precipitó un sólido en solución. La mezcla se acidificó con HC1 2 N y luego se enfrió hasta 0°C y se recogió el sólido por filtración. El material se lavó con Et20 seguido por hexanos, proporcionando 11.2 g (69.9%) de 2- (3-ciano-4-metilsulfanil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-2-ilsulfañil) -acetamida como un sólido de color castaño. Se añadió hidruro sódico (3.60 g, 90.0 mmol) como una dispersión al 60% en aceite mineral a una solución de 2- (3-ciano-4-metilsulfanil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-2-ilsulfanil) -acetamida (11.2 g, 44.1 mmol) en DMF (300 mi), enfriada hasta 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se añadió N-feniltrifluorometansulfonimida (15.8 g, 44.2 mmol) como solución en DMF (100 mi). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua, lo que provocó que precipitara un sólido en solución. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida proporcionando 8.95 (52.4%) de éster 3-amino-2-carbamoil-4-metilsulfanil-tieno [2, 3-j ]piridin-6-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico en forma de polvo amarillo. Se añadió OxoneMR (17.0 g, 27.7 mmol) en forma de sólido en una porción a una suspensión del éster 3-amino-2-carbamoil-4-metilsulfanil-tieno [2 , 3-b] piridin-6-ilico del ácido trifluorometansulfónico anterior (8.95 g, 23.1 mmol) en una mezcla 1:1 de H20 y MeOH (200 mi), enfriado hasta 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La LCMS indicó la presencia del producto deseado con una cantidad minoritaria que presentaba un pico a masa 404.08 [ +H]+. El sólido amarillo se recogió por filtración y se lavó con H20. El residuo se purificó lavando con EtOAC y secando a presión reducida, proporcionando 3.00 g (32.2%) del éster 3-amino-2-carbamoil-4-metansulfinil-tieno [2, 3~ b] piridin-6-ilico del ácido trifluorometansulfónico como un polvo amarillo. Se añadió 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] -decano (2.20 g, 15.4 mmol) a una solución de éster 3-amino-2-carbamoil-4-metansulfinil-tieno [2, 3-b] piridin-6-ilico del ácido trifluorometansulfónico (3.00 g, 7.44 mmol) en DMF (100 mi) . La mezcla se calentó hasta 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó . con H20 y se lavó con CH2C12. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice proporcionando 1.25 g (42.2%) de amida del ácido 3-amino-6- (1, 4-dioxa-8-aza~espiro [ .5] dec-8-il) -4-metansulfinil-tieno [2, 3-¿>] piridin-2-carboxílico como un sólido amarillo. Se añadió sodio metálico (0.60 g, 15 mmol) recién cortado a 30 mi de 2, 2, 2-trifluoroetanol enfriado hasta 0°C, y se lavó en hexanos en pequeñas porciones. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar hasta que había reaccionado todo el sodio metálico. Se añadió a la mezcla amida del ácido 3-amino-6- ( 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-íl) -4-metansulfinil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico (1.30 g, 3.28 mmol) en forma de sólido en una porción. La mezcla se calentó hasta 70°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se lavó con CH2C12 y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice instantánea proporcionando 0.940 g de amida del ácido 3-amino-6- (1, 4-dioxa-8-aza-espiro [ .5] dec-8-il) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxílico como un polvo blanco.
Se calentó hasta 80°C durante 4 horas una solución de amida del ácido 3-amino-6- (1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -tieno [2,3-±)] iridin-2-carboxilico en forma de polvo blanco (0.940 g, 2.17 mmol) en una mezcla 4:1 de ácido acético :¾0 (20 mi) y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se alcalinizó mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCC>3, lo que provocó la precipitación de un sólido en solución. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida proporcionando 0.680 g (80.5%) de amida del ácido 3~amino-6- (4-oxo-piperidin-l-il) -4- (2, 2 , 2-trifluoro-etoxi) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico como un aceite transparente . El compuesto del titulo se preparó a partir del intermediario anterior usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 1. ES+ 511.22 m/z (MH+), Ejemplo 17: Amida del ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-3-(piridin-4-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxilico: Se añadió a un matraz de fondo redondo 4-hidroxipiridina (250 mg, 2.63 mmol) , glicidol (194.74 mg, 2.63 mmol) y trifenilfosfina (758.45 mg, 2.89 mmol) en 20 mi de THF anhidro, seguido por la adición de azodicarboxilato de dietilo (503.6 mg, 2.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio. El residuo se diluyó con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cargó en una columna de cromatografía instantánea. La columna se eluyó con MeOH de 0-5%/CH2Cl2. Las fracciones de producto se recogieron y concentraron proporcionando 80 mg (20.1%) de 4-oxiranilmetoxi-piridina. (TLC: Rf = 0.4, MeOH al 5%/CH2Cl2, ÜV) . MH+ = 152.31. Se añadió a un tubo herméticamente cerrado 4-oxiranilmetoxi-piridina (80 mg, 0.529 mmol) en 4 mi de DMF, seguido por la adición de 4-amino-l-N-boc-piperidina (148 mg, 0.739 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio. El residuo se cargó en una columna de cromatografía instantánea. La columna se eluyó con NH3 2 M de 0-5% en MeOH CH2Cl2. Las fracciones de producto se recogieron y se concentraron proporcionando 68 mg (36.6 '%) de éster ter-butílico del ácido 4- [2-hidroxi-3- (piridin-4-iloxi) -propilamino] -piperidina-l-carboxílico como un aceite marrón claro. (TLC: Rf = 0.15, NH3 2 M al 5% en MeOH/CH2Cl2, UV) . ES+ 352.43 m/z (MH+) . Se añadió a un matraz de fondo redondo éster ter-butílico del ácido 4- [2-hidroxi-3- (piridin-4-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-carboxílico (68 mg, 0.194 mmol) en 5 mi de HC1 (4.0 M en 1,4-dioxano) y 5 mi de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante una bomba de vacío proporcionando 69 mg (98.9%) de la sal 3 H'Cl de 1- (piperidin-4-ilamino) -3- (piridin-4-iloxi) -propan-2-ol producto blanquecina. ES+ 252, 41 m/z (MH+) . Se añadió a un tubo herméticamente cerrado éster 6-carbamoilmetilsulfanil-5-ciano-4-propil-piridin-2-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (66.7 mg, 0.174 mmol) en 4 mi de DMF anhidro, seguido por la adición de sal triclorhidrato de 1- (piperidin-4-ilamino) -3- (piridin-4-iloxi) -propan-2-ol (69 mg, 0.191 mmol) y N-N- diisopropiletilamina (180 mg, 1.39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. Se eliminó el DMF a vacio. El residuo se disolvió en 5 mi de MeOH, seguido por la adición de metóxido sódico, solución 0.5 M en MeOH (1.74 mi, 0.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla' de reacción se concentró a vacio. El residuo se cargó en una columna de cromatografía instantánea. La columna se eluyó con N¾ 2 M de 0-5% en MeOH/CH2Cl2. Las fracciones de producto se recogieron, se concentraron y se secaron en una bomba de alto vacío proporcionando 24 mg (28.5%) del compuesto del título como un producto sólido marrón claro. (TLC: Rf = 0.4, NH3 2 M al 5% en MeOH/CH2Cl2, ÜV) . ES+ 485.29 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-3- (quinolin-4-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-j ]piridin-2-carboxílico por los métodos descritos en el ejemplo 17 y en el Esquema II. ES+ 535.44 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-3- (isoquinolin-5-iloxi) -propilamino] -piperidin-1-il}-4-propil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 17 y en el Esquema II. ES+ 535.45 m/z (MH ) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-3- (quinolin-5-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno[2,3- ]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 17 y en el Esquema II. ES+ 535.30 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-J]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 17 y en el Esquema II. ES+ 535.33 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (S) -2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il }-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 17 y en el Esquema II. ES+ 561.31 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- { 4- [ (R) -2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 ,3-j ]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 17 y en el Esquema II. ES+ 561.31 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-pirimidin-5-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxilico ES+ 482.30 m/z (MH+) por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (6-bromo-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-J ]piridin-2-carboxilico m/z (MH+) por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II. ES+ 559.08/562.07.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxílico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II a partir de 6- ter-butoxi-piridin-2-carbaldehído . ES+ 497.58 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il}-4-propil-tieno [2 , 3-J ]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II a partir de 6-ter-butoxi-piridin-2-carbaldehído . ES+ 471.35 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (6-cloro-piridin-3-il) -2- idroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 ,3-J]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II. ES+ 515.49/517.49 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-metoxi-piridin-3-il) -etilamino] -piperidin-l-il }-4-trifluorometil-tieno [2 ,3-i]piridin-2-carboxílico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II. ES+ 511.45 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- idroxi-2- (l-metil-lff-imidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3- ]piridin-2-carboxílico por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II. ES+ 484.23 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- idroxi-2- (2-metil-3H-imidazol-4-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-£>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 12 y en el Esquema II. ES+ 484.13 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- hidroxi-2- (2-hidroxi-piridin-4-il) -etilamino] -piperidin-1- il}-4-trifTuorometil-tieno[2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico po los métodos descritos en el ejemplo 12 y- en el Esquema II partir de 2-hidroxi-piridin-4-carbaldehído . ES+ 497.37 m/ ( H+) 2-Hidroxi-piridin-4-carbaldehído estaba disponible a partir de 4-metil-piridin~2-ol como se describe en J. Am. Chem Soc. 1997 115, 3619.
Ejemplo 18: Amida del ácido 3-amino-6- [4- (2- [3,3' ]bipiridinil-6-il-2- idroxi-etilamino) -piperidin-1- il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-Jb] piridin-2-carboxilico Se cerró herméticamente y se calentó hasta 85 °C durante 18 horas una suspensión purgada en N2 de éster ter- butilico del ácido [2- ( 5-bromo-piridin-2~il) -2-hidroxi- etil] -carbámico (460 mg, 1.45 mmol) , tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (168 mg, 0.145 mmol), carbonato potásico (401 mg, 2.90 mmol) y ácido piridin-3- borónico (207 mg, 1.60 mmol) en DMF anhidro (15 mi) y agua (3 mi) . La reacción se inactivo con 100 mi de agua y se extrajo con 3 x 150 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DMF, se cargó en un tapón de CeliteMR y se purificó por cromatografía sobre Si02 (EtOAc de 0 a 100%/CH2C12, luego MeOH de 0-25%/EtOAc) dando 442 mg, 87.0%, de éster ter-butílico del ácido (2- [3, 3' ] bipiridinil-6-il-2-hidroxi-etil) -carbámico. ES+ 316.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2- [3,3' ]bipiridinil-6-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-1-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el Esquema II.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-quinolin-3-il-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 608.6 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-fenil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il } -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 557.7 m/z (MH4) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (6' -dimetilamino- [3,3' ]bipiridinil-6-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-±>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 601.9 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-pirimidin-5-il-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-J]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 559.9 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2- [3,4' ]bipiridinil-6-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxílico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 558.9 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-quinolin-8-il-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-±>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 608.9 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-isoquinolin-4-il-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 18 y en el Esquema II. ES+ 608.8 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (5-bromo-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2 , 3--]piridin-2-carboxilico se preparó por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II. ES+ 559.6/561.6 m/z (MH+) .
Ejemplo 19: Amida del ácido 3-amino-6- (4- {2-hidroxi-2- [5-(3-metansulfonil-fenil) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico Se cerró herméticamente y se calentó hasta 85°C durante 18 horas una suspensión purgada con N2 de amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (5-bromo-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2, 3-jb] pi idin-2-carboxílico (60 mg, 0.107 mmol) , ácido (3-metilsulfonilfenil) borónico (24 mg, 0.118 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (19 mg, 0.016 mmol) y carbonato potásico (30 mg, 0.214 mmol) en DMF anhidro (4 mi) y agua (1 mi) . La mezcla de reacción cruda se cargó en un tapón de Celite y se purificó por cromatografía sobre Si02 (MeOH de 0-25%/CH2Cl2 con NH40H al 1%) . Las fracciones que contenían producto se agruparon y concentraron. El residuo sólido amarillo se disolvió en 1 mi de DMF, se cargó en una placa prep de 2 mm (Merck) y se eluyó dos veces con MeOH al 10%/CH2C12 con N¾OH al 1%. El residuo amarillo recuperado se disolvió en 0.5 mi de agua, 2 mi de MeOH, 10 mi de CH2C12 y 10 mi de EtOAc y se cristalizó mediante la adición de 50 mi de hexanos dando 29.0 mg, 42.3% de amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3-metansulfonil-fenil) -piridin-2-il] -etilamino }-piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico producto. ES+ 635.1 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ' ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3-hidroxi-fenil) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 573;.1 m/z (MH4) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3-metansulfonilamino-fenil) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2,3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 650.2 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3-hidroximetil-fenil) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 587.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2- [5- (3-amino-fenil) -piridin-2-il] -2-hidroxi-etilamino}-piperidin-1-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-¿>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 572.4 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2- [5- (3-dimetilamino-fenil) -piridin-2-il] -2-hidroxi-etilamino}-piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-¿>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 600.2 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3-metilcarbamoil-fenil) -piridin-2-il] -etilamino}-piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 614.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2- [5- (3-dimetilcarbamoil-fenil) -piridin-2-il] -2-hidroxi-etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-¿>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 628.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 6- (4- {2- [5- (3- acetilamino-fenil) -piridin-2-il] -2-hidroxi-etilamino} -piperidin-l-il) -3-amino-4-trifluorometil-tieno [2 , 3--]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 614.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- (6' -amino- [3,3' ]bipiridinil-6-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 573.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2- [5- (3-carbamoil-fenil) -piridin-2-il] -2-hidroxi-etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-J]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 600.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-{5- [3- (morfolin-4-carbonil) -fenil] -piridin-2-il}-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3- _b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 670.4 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-¿]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 589.3 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6' -metoxi- [3,3' ]bipiridinil-6-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 588.4 m/z(MH+).
Ejemplo 20: Amida del ácido 3-amino-6- (4- {2-hidroxi-2- [5- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-indol-6-il) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Se calentó a 80°C durante 2.5 horas una suspensión purgada con 2 de amida del ácido 3-amino~6-{4- [2- (5-bromo-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico (150 mg, 0.268 mmol) , bis (pinacolato) diboro (153 mg, 0.590 mirto1) , complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II)-CH2Cl2 (33 mg, 0.040 mmol) y acetato potásico (133 mg, 1.34 mmol) en DMF anhidro (4 mi) . La mezcla de reacción cruda se añadió seguidamente y de forma directa mediante una jeringa a una suspensión agitada purgada con N2 de 6-bromo-2-oxoindol (65 mg, 0.295 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (47 mg, 0.040 mmol) y carbonato potásico (74 mg, 0.536 mmol) en DMF anhidro (6 mi) y agua (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla herméticamente cerrada se calentó hasta 85°C durante 4 horas . La reacción cruda se cargó directamente en una columna de Si02 y se purificó (MeOH al 0-25%/CH2Cl2 con NH4OH) . Las fracciones que contenían producto se agruparon y concentraron. El residuo amarillo se disolvió en 2 mi de DMF y se cargó en una placa Prep de 2 m (Merck) eluyendo con MeCH al 10%/CH2C12 con NH4OH al 1%. El producto amarillo cristalizó en el origen y las impurezas se eliminaron al quedar retenidas en la placa. El residuo amarillo recuperado se disolvió en 1 ral de DMF, 2 mi de MeOH, 5 mi de EtCAc y 5 mi de CH2C12 y cristalizó mediante la adición de 30 mi de hexanos dando 20.5 mg, 11.9% de la amida del ácido 3-amino-6- ( 4- { 2-hidroxi-2- [5- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin- l-il) -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico producto. ES+ 612.4 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -piridin-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 20 y en el Esquema II. ES+ 612.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (5-tiazol-2-il-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-Jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 20 y en el Esquema II. ES+ 564.4 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-8-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-i>] iridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II. ES+: 505.60 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-8-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4- trifluorometil-tieno [2 ,3-i>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II. ES+ 531.64 m/z (MH+) .
Ejemplo 21: Amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (2-£enil-lff-benzoimidazol-5-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridiii-2-carboxilico Se dispersó en 40 mi de CDM éster metílico del ácido 3, 4-diaminobenzoico (2 g, 12.035 mmol) . Se añadió base de Hunig (2.516 mi, 14.442 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo estaba en solución. Se añadió cloruro de bencilo (1.397 mi, 12.035 mmol) gota a gota a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución acuosa saturada de aHC03 a la mezcla de reacción. Se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con salmuera. Se secaron sobre Na2S04. Se filtraron y se eliminó el solvente a vacio. Se purificó por cromatografía instantánea usando MeOH al 10 %/DCM como mezclas de elución. Se trituró el éster metílico del ácido 4-amino-3-benzoilaminobenzoico en acetato de etilo caliente y se obtuvieron 1.667 g (51.2 %) de sólido blanco. La ciclización a bencimidazol se realizó usando el método encontrado en Tetrahedron 2001, 57 (9), 1793-1799. Se disolvió en 20 mi de THF, éster metílico del ácido 2-fenil-líf-benzoimidazol-5-carboxílico (1.178 g, 4.67 mmol) . Se enfrió hasta 0°C y luego se añadió LAH (886 mg, 23.35 mmol). La mezcla se calentó hasta 50°C durante la noche. Se añadieron 0.9 mi de agua, 0.9 mi de solución acuosa al 15% de NaOH y luego 3 mi de agua. Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró a través de Celite y se lavó el lecho de Celite con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera. Se secó sobre Na2S04. Se filtró y se eliminó el solvente a vacío. Se obtuvieron 783 mg (74.8 %) de (2-fenil-lif-benzoimidazol-5-il)-metanol como una espuma blanquecina. Se disolvió (2-fenil-lfí-benzoimidazol-5-il) - metanol (783 mg, 3.49 mmol) en 20 mi de THF. Se añadió Mn02 (3.035 g, 34.91 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró a través de Celite y se eliminó el solvente a vacio. Se obtuvieron 769 mg (99.1%) de 2-fenil-liT-benzoimidazol-5-carbaldehido como una espuma amarillo claro.
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (2-fenil-llf-benzoimidazol-5-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-propil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 2 y en el Esquema II. ES+ 570.57 m/z ( H+) Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (2-fenil-lH-benzoimidazol-5-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-triflúorometil-tieno [2 , 3-í>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 21, ejemplo 2 y en el Esquema II. ES+ 596.54 m/z (MH+) Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (2-isopropil-lff-benzoimidazol-5-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-Jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 21, ejemplo 2 y en el Esquema II. ES+ 562.54 m/z (MH+) Ejemplo 22: Amida del ácido 3-amino-6- [4- ( (R) -2-hidroxi-2- piridin.-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil- tieno [2 , 3--]piridin-2-carboxílico Se llevó a cabo la síntesis enantioselectiva de 2-cloro-6- (R) -oxiranil-piridina con un ee del 89% usando cloruro de (+) -DIP de acuerdo con el método descrito por Merck and Co., patente de Estados Unidos 5,561,142, 1 de octubre de 1996, partiendo de ácido 6-hidroxipicolínico . 22 Se abrió la 2-cloro-6- (S) -oxiranil-piridina con 4-amino-l-piperidin-carboxilato de ter-butilo en presencia de perclorato de litio (véase el Esquema anterior) . Se eliminó el cloro del éster ter-butílico del ácido 4-[(R)-2- ( 6-cloro-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-1- carboxílico resultante por hidrogenacion de transferencia a partir de formiato amónico y paladio al 10% sobre carbón con un 70% de rendimiento. Se desprotegió a continuación la piperidina mediante tratamiento con HC1 en 1,4-dioxano/metanol como se ha descrito antes, con rendimiento cuantitativo. Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- ( (R) -2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico, ee del 95.0%, p.f.: 165-167°C por los métodos descritos en el Esquema II. ES+ 481 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-ib]piridin-2-carboxilico ee del 95.4%, p.f.: 165-167°C, por los métodos descritos en el ejemplo 22 y en el Esquema II. ES+ 481 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (S) -2- (6-cloro-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-i]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 22 y en el Esquema II. ES+ 489.56 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (R) -2-(6-cloro-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-1-il} -4-propil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 22 y en el Esquema II. ES+ 489.54 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (S) -2- (6-cloro-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-j]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 22 y en el Esquema II. ES+ 515.37/517.37 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (R) -2- (6-cloro-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 22 y en el Esquema II. ES+ 515.33/517.33 m/z (MH+) .
Ejemplo 23: Amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (R) -2-hidroxi-2-(6-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-J ]piridin-2-carboxilico Se disolvió 2-metil-6-oxiranil-piridina (9.49 g, 70.29 mmol) en 50 mi de CH3CN. Se añadió a ésta, azida de sodio (5.53 g, 85.00 mmol) y perclorato de litio (9.043 g, 85.00 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche. El análisis LC-MS indicó que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla hasta un aceite espeso. Se disolvió en CH2CI2, se cargó en una columna de SÍO2 y se purificó (EtOAc al 20%/hexanos) dando 5.00 g de 2-azido-l- ( 6-metil-piridin-2-il) -etanol. Se disolvió 2-azido-l- ( 6-metil-piridin-2-il) - etanol (4.300 g, 24.130 mmol) en 200 mi de tolueno. Se añadió a éste, acetato de vinilo (9.22 mi, 100.00 mmol) y Lipasa PS-C II (4.00 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas y se controló por RMN de 1H. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se enjuagó con 100 mi de tolueno. El filtrado se concentró a vacío. Elt residuo se disolvió en CH2CI2, se cargó en una columna de Si02 y se purificó (EtOAc al 5-30%/hexanos) dando 2.20 g de éster (R) -2-azido-l- ( 6-metil-piridin-2-il) -etílico del ácido acético y 2.11 de (S)-2-azido-1- ( 6-metil-piridin-2-il) -etanol, ee% >99. Se disolvió éster (R) -2-azido-l- ( 6-metil-piridin-2-il) -etílico del ácido acético (2.20 g, 9.90 mmol) en 50 mi de MeOH. Se añadió a éste, K2C03 (1.50 g) y la mezcla heterogénea se agitó durante 2 horas. El análisis LC-MS indicó finalización de la reacción. La mezcla se concentró y se añadieron 100 mi de H20. La mezcla se extrajo con 2 x 100 mi de CH2CI2, se secó con MgS04, se filtró y se concentró dando 1.78 g de (R) -2-azido-l- ( 6-metil-piridin-2-il) -etanol. ee% >99. Se suspendió Pd al 10%/C (0.50 g) en 100 mi de EtOH en Ar. Se añadió a esta mezcla (R) -2-azido-l- ( 6-metil-piridin-2-il) -etanol (3.57 g, 20.74 mmol). La reacción se colocó en una atmósfera de H2 durante 12 horas. El análisis LC-MS indicó que quedaba algo de azida. Se volvió a cargar con atmósfera de H2 y se agitó otras 12 horas más. El análisis LC-MS indicó la finalización de la reacción. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. Se enjuagó el lecho de Celite con 100 mi de EtOH. El filtrado se concentró dando 2.99 g de (R) -2-amino-l- (6-metil-piridin-2-il) -etanol .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- { 4- [ (S) -2-hidroxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 ,3-.b]piridin-2-carboxílico a partir de los métodos descritos en el ejemplo 6 y en el Esquema II. ES+ 495.54 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [ (S) -2- idroxi-2- (6-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-¿>]piridin-2-carboxilico a partir de (S) -2-azido-l- (6-metíl-piridin-2-il) -etanol por los métodos descritos en el ejemplo 6 y en el Esquema II. ES+ 495.24 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- (2-bencil-lff-benzoimidazol-5-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i>]piridin-2-carboxilico por . los métodos descritos en el ejemplo 21, ejemplo 2 y en el Esquema II. ES+ 610.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [5- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -piridin-2-il] -etilamino}-piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2,3-_b]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 20 y en el Esquema II. ES+ 608.4 m/z(MH+). ES+ 561.4 m/z (MH+) Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-fenil-piridin-3-il) -etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-£>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 557.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- [4- (2- [2' ,3' ]bipiridinil-5-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-1-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i]piridin-2-carboxílico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 558.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-pirimidin-5-il-piridin-3-il) -etilamino] -piperidin-l-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-J]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 559.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- (4-{2-hidroxi-2- [6- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -piridin-3-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4- rifluorometil-tieno [2,3-i>]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 589.5 m/z ( H+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-2- (6' -metoxi- [2' ,3' ]bipiridinil-5-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 588.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-quinolin-8-il-piridin-3-il) -etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-jb] piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 19 y en el Esquema II. ES+ 608.4 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (6- bromo-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 8 y en el Esquema II. ES+ 608.4 m/z(MH+). ES+ 559.3/561.3 m/z (MH+) .
Amida del ácido 3-amino-6-{4- [2- (6-carbamoilmetilsulfanil-piridin-3-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-i]piridin-2-carboxilico era un producto secundario del ejemplo precedente. ES+ 570.5 m/z (MH+) .
Se preparó amida del ácido 3-amino-6-{4- [2-hidroxi-2- (6-metoxi-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-1-il}-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-_]piridin-2-carboxilico por los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el Esquema II. ES+ 511.3 m/z (MH+) .
VALORACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLÓGICAS La inhibición de IKKa e ???ß por los compuestos de la presente invención se determinó por el siguiente ensayo que mide la fosforilación del sustrato con ???a por las cinasas respectivas. Las enzimas usadas en el ensayo eran versiones marcadas en el extremo N terminal con marcador de ???ß o IKKa humana y el sustrato era una protexna de fusión GST con ???a (aminoácidos 1-54). Las mezclas de reacción (60 µ?) contenían HEPES 20 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, NaCl 100 m , Na3V04 100 µ?, ß-glicerofosfato 20 mM, DTT 1 mM, DMSO al 2%, ATP 250 nM, [33P]ATP 0.4 nM (actividad específica, 3000 Ci/mmol) , sustrato con ???a, enzima IKK y compuesto de ensayo. Las mezclas de reacción contenían 3.6 µg/ml de IKKa y 245 µg/ml de ???a o bien 0.9 µg/ml de ???ß y 53 µg/ml de ???a. ' Las reacciones se iniciaron añadiendo una solución de sustrato con ???a y ATP a placas de polipropileno que contenían enzima IKK que se había preincubado durante 5 minutos con compuesto de ensayo. Seguidamente se incubaron las mezclas de reacción durante 1 hora a 25°C, se colocaron en hielo y se inactivaron mediante la adición de 150 µ? de ácido tricloroacético al 10% y pirofosfato disódico al 5%. Después de mezclar, se traspasó todo el contenido de las mezclas de reacción inactivadas a una placa de filtración Packard UniFilter previamente humedecida, se aspiró y se lavó 6 veces con 250 µ? de ddH20 usando el recolector Packard Filtermate Harvester. Las placas de filtración se secaron seguidamente al aire, se suplementaron con 40 µ? de líquido de centelleo Microscint 20 y los productos de reacción marcados con 33P se cuantificaron usando el contador de centelleo Packard TopCount. Los compuestos se ensayaron en diluciones en serie a la tercera parte y " se calcularon las concentraciones de inhibidor para conseguir una inhibición del 50% de la actividad de la enzima (es decir, CI50) a partir de las curvas dosis-respuesta usando software SAS (SAS Institute, Cary NC) . Se aplicó a los datos de inhibición porcentual frente a concentración un análisis de regresión no lineal basado en la ecuación de Hill. En todos los casos las concentraciones de compuesto se verificaron por HPLC. Se evaluaron todos los compuestos de la Tabla en la sección de Descripción Detallada de la Invención en el ensayo para la inhibición de ¦ ???ß y tuvieron valores de CI50 iguales o inferiores a aproximadamente 1 µ?. Todos los compuestos también se evaluaron en el ensayo de inhibición de IKK y tuvieron valores de IC50 iguales o inferiores a aproximadamente 20 µ?.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula en la que: Ri es (a) fenilo o eteroarilo seleccionados de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos R4; (b) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidínilo y 4-morfolinilo, opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados de alquilo Ci_6, -C02alquilo C1-5, fenilo, bencilo, -OH y -C (0) heteroarilo, seleccionándose el heteroarilo de furanilo, tienilo, piridilo y pirrolilo; (c) R7(CH2)m0-, (d) R70CH2~; (e) R7(CH2)mNH-; (f) R7 (CH2) P (CE=CH) m-; (g) alquilo C1-6, opcionalmente, total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R8; (h) alcoxi C1-8, opcionalmente, total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Ra; (i) alquil Ci_ 8S(0)n-, opcionalmente, total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R8; (j) -N(Rs) (Re) , o (k) -C(0)NHR', en el que R' es R7, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH o -H; R4 se elige de alquilo Ci_5, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ca_6, -S (O) nalquilo Cx-6, -S(0)n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6)/ -NHC (O) NHalquilo Ci-6, -C (O) (R5) (R6) , fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci_6, -CN o alcoxi Ci_6, y heteroarilo elegido de Rg; R5 y R¾ se seleccionan independientemente de H, alquilo x-^r -C (O) alquilo Ci-6, -S02alquilo Cx-6r fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3COC (O) -; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-6, -CN, -C02alquilo Ci_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci-6, o R7 es cicloalquilo C3-6 , -CH2OH , naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; Re se selecciona de oxo, -OH, -NR4R5, -CO2H y alcoxi C1-6; R9 es un heteroarilo seleccionado del grupo de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzof ranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, y metil-imidizolilo, carbanometilsulfañilo, metoxipiperidinilo, metoxipiridinilo, bromopiridinilo y metoxipiriraidinilo; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2 6 3; Z es un enlace o -O-CH2- ; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales, y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables .
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Ri es (a) R7 (CH=CH ) - ; (b) alquilo Ci-6 ; (c) -alquil C2-3OH; (d) -CF3 (e) -alcoxi Cx_6, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado; (f) -Oalquil C2-3OH; (g) -alquiltio Ci_6, o (h) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftiridinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres R ; R3 es -OH o -H; R4 se elige de alquilo Ci_6, alcoxi -Q, hidroxialquilo ??-?, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci_6, -S (O) nalquilo Cx-6, -S(0)n-p-tolilo, -NO2, -OH, -CF3/ -N(R5) (R6), -NHC (O) NHalquilo Ci_6f -C(0)N(R5) [R ) r fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, -CN o alcoxi x-e, y heteroarilo elegido de R9; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C (O) alquilo s, -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3COC (O) -R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_6, -CN, -C02alquilo Ci_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi C1-6 o R7 es cxcloalquilo C3-6/ -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; R9 es un heteroarilo seleccionado del grupo de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo, y metil-imidizolilo, carbanometilsulfañilo, metoxipiperidinilo, metoxipiridinilo, bromopiridinilo y metoxipirimidinilo; n es 0, 1 ó 2; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: ¾ es (a) R7(CH=CH)-; (b) alquilo Ci_6; (c) -CF3; (d) -alcoxi C1-6, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado; (e) -alquiltio Ci_6; o (f) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, benzof ranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftiridinilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres Rg; R3 es -OH; R4 se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci-6, -S (O)nalquilo Cx-6, -S (0) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) y -C (0) N (R5) (R6) ; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-6, -C(0) alquilo Ci-6, -S02alquilo C]_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3C0C (0) -; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci~5, -CN, -C02alquilo Ci-6, -C(0)NR5R6, -S02N¾, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci-6, o R7 es cicloalquilo C3-6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; n es 0, 1 ó 2; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ásteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables .
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Ri es (a) R7(CH=CH)~; (b) alquilo d_6; (c) -CF3; (d) -alcoxi Ci-6, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado; -alquiltio Ci-6; o (f) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo; opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH; R se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Ci-6, -S (O)nalquilo d_6, -S (0) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) y -C (0) N (R5) (R6) ; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C(0) alquilo Ci-6, -S02alquilo Ci_6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_ 6, -CN, -C02alquilo Ca_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci_6, o R7 es cicloalquilo C3-6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; n s 0, 1 ó 2; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Rx es (a) R7(CH=CH)-; (b) alquilo Ca_6; (c) -CF3; (d) -alcoxi Ci_6r opcionalmente, parcial o totalmente halogenado; (e) -alquiltio Ci_5; o (f) -C(0)NHR', en el que R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- y 4-piridinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-, 3-, 4- y 6-quinolinilo y 1- y 3-isoquinolinilo; opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH; R4 se elige de alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo C\sr -S (0) nalquilo Ci-6, -S (0) n-p-tolilo, ~N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) y -C (0) N (R5) (R6) ; R5 y Re se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci_6, -C(0) alquilo Ci-g, -S02alquilo 0?-6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci_ 6, -CN, -C02alquilo Ci_6, -C(0)NR5R6, -S02NH2, -N0Z, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi Ci-6, o R7 es cicloalquilo C3-6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo, piridilo o tienilo; n es 0, 1 ó 2; Z es un enlace o -0-CH2-; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: Rx es (a) alquilo Ci_3; (b) -CF3; o (c) -0CH2CF3; R2 es heteroarilo seleccionado del grupo formado por 3-tienilo, 2-tiazolilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- y 4-piridinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-, 3-, 4- y 6-quinolinilo y l- y 3-isoquinolinilo; opcionalmente sustituidos con uno a tres R4; R3 es -OH; R4 se elige de alquilo Ci-6/ alcoxi Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02alquilo Cx-6r -S (0) nalquilo Ca_6, -S (0) n-p-tolilo, -N02, -OH, -CF3, -N(R5) (R6) y -C (0) N (R5) (R6) ; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo C-6, -C(0) alquilo Ci_6, -S02alquilo Ci-6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; n es 0, 1 ó 2; Z es un enlace; y sus sales, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Compuesto seleccionado del grupo formado por: amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-£>] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-¿>] iridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico ; amida del ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-2 piridin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2 piridin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-2 quinolin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-2 quinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-2 isoquinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-¿] iridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2 isoquinolin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-isoquinolin-l-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2- isoquinolin-l-il-etilamino) -piperidin~l-.il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-2 pirazin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2,3-£>] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2 pirazin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2 piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-isopropil-tieno [2 , 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-4-ciclopropil-6- [4- (2 hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-4-etil-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2,3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -tieno [2, 3-¿>] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-tiazol-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3- ¿»] piridin-2-carboxílico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-benzo [b] tiofen-2- il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-benzo [b] tiofen-3-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino~6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 1-metil-lií-imidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-benzotiazol-2-il-2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tiéno [2, 3-¿] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- ( - { 2-hidroxi-2- [ 1- (toluen-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -etilamino} -piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-2- (1-metil-líT-indol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxílico; , amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2-hidroxi-2- (1-metil-127-benzoimidazol-2-il ) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- (lJí-benzoimidazol-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2-hidroxi-2- (1H-imidazol-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-£>]piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (2, 3-dicloro-piridin-4-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-¿>] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- ( 4- { 2-hidroxi-2- [4-fenil-1- (2-trimetilsilaniletoximetil) -líí-imidazol-2-il] -etilamino } -piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2- idroxi-2-piridin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-2-il-etilamino) -piperidin-l- l] -4-propil-tieno [2,3-b] iridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-piridin-4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- (5-ciano-piridin- 2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [ 2 , 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-2- ( ß-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (5-bencilcarbamoilpiridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6-{ 4- [2- ( 6-ciano-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-j] piridin-2-carboxílico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- (6-carbamoil-piridin-2-il) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il }-4-propil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxilico; ' amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-2- (5-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-2- (1-metil-lH-benzoimidazol-2-il ) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { - [2-hidroxi-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -etilamino] -piperidin-l-il }-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { - [2-hidroxi-2- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-2- ( 6-metil-piridin-2-il) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-quinolin-6-il-etilamino) -piperidin-l-il ] -4-propil-tieno [2 , 3-j ] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- [ 4- (2- idroxi-2' quinolin-6-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-trifluorometil-tieno [2, 3-£>]piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-4-propil-6- [4- (2-piridin 2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-4-propil-6- [4- (2-piridin-3-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilice- amida del ácido 3-amino-4-propil-6- [ 4- (2-piridin- 4-il-etilamino) -piperidin-l-il] -tieno[2, 3-jb] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-3- (piridin-4-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il}-4-propil-tieno [2, 3-i>]piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { - [2-hidroxi-3-(quinolin-4-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il }-4-propil-tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2- idroxi-3-(isoquinolin-5-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il }-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-3-(quinolin-5-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il }-4-propil- tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil- tieno [2, 3-j ]piridin-2-carboxilico; amida del ácido 3-amino-6- { - [ (S) -2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il}-4- trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; y amida del ácido 3-amino-6- { - [ (R) -2-hidroxi-3- (quinolin-6-iloxi) -propilamino] -piperidin-l-il}-4- trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico .
  8. 8. composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
  9. 9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado patológico inflamatorio o • autoinmune.
  10. 10. Uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o estado patológico inflamatorio o autoinmune se selecciona de la lista de osteoartritis, lesión por reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, enfermedad de injerto frente a huésped, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, síndrome de choque endotóxico, diabetes mellitus dependiente de la insulina, dolor agudo y crónico, lesión por calor, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , lesión en varios órganos secundaria a traumatismo, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Graves, miastenia grave, esclerodermia y dermatitis atópica .
  11. 11. Uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad inflamatoria o autoinmune se selecciona de osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .
  12. 12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para tratar aterosclerosis, infarto de miocardio o ictus.
  13. 13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para tratar cáncer seleccionado de procesos malignos de componente linfocitico, mielocítico y epitelial, leucemia, linfomas, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y cáncer de páncreas.
  14. 14. Método para preparar un compuesto fórmula (I) : I en la que ? , R3 y Z son como se definen en la reivindicación 1, comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una amina de la fórmula III en condiciones de aminación reductora para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I:
  15. 15. Método para preparar un compuesto de la fórmula (I) : en la que R2, R3 y Z son como se definen en la reivindicación 1, comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en la que X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula V, en presencia de una base adecuada para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula I : IV
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