ES2534573T3 - Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con los mismos - Google Patents

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con los mismos Download PDF

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Wanlong Jiang
Richard Lowe
Willy Moree
Nicole Harriott
Warren Wade
Liren Zhao
Yun-Fei Zhu
Martin Rowbottom
Neil Ashweek
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):**Fórmula** y estereoisómeros, ésteres, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo están sustituidos con de 0-5 R4; R1a es H, halógeno, alquiloC1-4, alcoxi o trifluorometilo; R1b y R1c son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloC1-4, -alquiloC1-6-(R5)p, - O-alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, o -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p; R1d es Cl, F, metilo o CF3; R2 es -alquiloC1-4-(R5)p ; R2a es fenilo sustituido con de 0-4 R3, heteroarilo sustituido con de 0-4 R3, arilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3 o heteroarilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3, en donde el heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S; R3 en cada aparición es independientemente halógeno, ciano, halo-alquiloC1-4, R5, alquiloC1-6-(R5)p, alquilo-C1-6-Oalquilo- C1-6-R5(p), -O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6- (R5)p, heterociclo-(R5)p; R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-6, hidroxi, ciano, tioalquiloC1-6, -C(O)NR7R8 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R5 en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC(O)-alquiloC1-6, -OC(O)O-alquiloC1-6, -OC(O)-alquiloC1- 6-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-alquiloC1-4, -NR7R8, alcoxiC1-6, O-heterociclo o un heterociclo, en donde dicho heterociclo y dicho -O-heterociclo están sustituidos con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, hidroxi, oxo, tio, -NH2, -S(O)2alquiloC1-4 y -COOH; R6 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, alquiloC1-4-OC(O)-alquiloC1-6, o alquiloC1-4-O-C(O)-OalquiloC1- 6; R7 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, hidroxi, o heterociclo donde dicho heterociclo está sustituido con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, hidroxi, ceto, -NH2 y -COOH; R8 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, -C(O)-alquiloC1-4, -C(O)-haloalquiloC1-4, -S(O)m-haloalquiloC1-4 o -S(O)m-alquiloC1-4; R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, o -C(O)-alquiloC1-4; en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7-17 miembros que es saturado, insaturado, o aromático y que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; m es de 0-2; y p en cada aparición es independientemente de 1-3.

Description

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DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con los mismos
Antecedentes de la invención
Campo técnico
Esta invención se refiere en general a los antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), y a los métodos de tratamiento de trastornos por administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente con necesidad del mismo.
Descripción de la técnica relacionada
La hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que juega un papel importante en la reproducción humana. GnRH es liberada desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). LH liberada por la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción de esteroides gonadales, tanto en hombres como en mujeres, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en los hombres y el desarrollo folicular en las mujeres.
Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de GnRH han sido el foco de una atención considerable, particularmente en el contexto del cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino (fibroides), cáncer de ovario, hiperplasia prostática, terapia reproductiva asistida, y pubertad precoz (The Lancet 358:1793-1803, 2001; Mol Cell Endo 166: 9-14, 2000). Por ejemplo, los agonistas peptídicos de la GnRH, tales como la leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt), se han utilizado para tratar tales trastornos. Tales agonistas parecen funcionar uniéndose al receptor de GnRH en las gonadotropinas pituitarias, induciendo de este modo la síntesis y liberación de las gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de la GnRH agota las gonadotropinas y posteriormente regula a la baja el receptor, dando como resultado la supresión de hormonas esteroideas después de algún periodo de tiempo (por ejemplo, del orden de 2-3 semanas después de la iniciación de la administración crónica).
Por el contrario, los antagonistas de GnRH se cree que suprimen las gonadotropinas desde el inicio, y por lo tanto han recibido la mayor atención en los últimos dos decenios. Hasta la fecha, algunos de los principales obstáculos para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos secundarios adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han descrito varios antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aunque todavía deben ser administrados a través de vías de liberación sostenida (tales como inyección subcutánea o pulverización intranasal) debido a su limitada biodisponibilidad.
En vista de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de la GnRH, se han propuesto una serie de compuestos no peptídicos. Publicado recientemente solicitudes PCT que revelan compuestos y su uso como antagonistas de GnRH incluyen los documentos de patente internacional WO 00/69859, WO 01/29044, WO 01/55119, WO 03/013528, WO 03/011870, WO 03/011841, WO 03/011839, WO 03/011293, WO 05/007164, WO 05/007165 y WO 05/007633, WO 2006/083005 y el documento de patente europea EP 1657238A.
Si bien se han hecho en este campo importantes avances, sigue habiendo una necesidad en la técnica de antagonistas eficaces del receptor de GnRH de molécula pequeña. También hay una necesidad de composiciones farmacéuticas que contiengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con las hormonas sexuales. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
Breve resumen
En resumen, esta invención se refiere en general a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Más específicamente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la estructura general siguiente (I):
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(I)
incluyendo sus estereoisómeros, ésteres, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, y A son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención pueden tener utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y se pueden usar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormonas sexuales, tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (también denominados en este documento como un "sujeto"). Por ejemplo, dichas aplicaciones terapéuticas incluyen la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas gonadotróficos hipofisarios, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), la anticoncepción y la infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tal como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles como un adjunto al tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento y de la baja estatura, y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Los compuestos también pueden ser útiles en combinación con los andrógenos, estrógenos, progesteronas, antiestrógenos, antiprogestágenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina-II, inhibidores de la renina, bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos del calcio, fosfato y metabolismo óseo, inhibidores de la aromatasa, analgésicos tales como los medicamentos no esteroideos anti-inflamatorios (AINES), otros inhibidores de la COX, y agentes anti-NGF.
Los métodos de esta invención incluyen la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de GnRH, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, a un mamífero en necesidad del mismo. Así, en todavía una realización adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, varias referencias se exponen en el presente documento que describen en más detalle cierta información anterior, los procedimientos, compuestos y/o composiciones.
Descripción detallada de la invención
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención se refiere en general a compuestos útiles como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).
Los compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura (I):
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(I) y estereoisómeros, ésteres, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo o tienopirimidinilo están
sustituidos con de 0-5 R4; R1a es H, halógeno, alquiloC1-4, alcoxi o trifluorometilo; R1b y R1c son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloC1-4,-alquiloC1-6-(R5)p,
O-alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6-(R5)p, -O-S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p;
R1d es Cl, F, metilo o CF3;
R2 es -alquiloC1-4-(R5)p; 3
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R2a es fenilo sustituido con de 0-4 R3, heteroarilo sustituido con de 0-4 R3, arilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3 o heteroarilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3, en donde el heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;
R3 en cada aparición es independientemente halógeno, ciano, halo-alquiloC1-4, R5, alquiloC1-6-(R5)p, alquilo-C1-6-Oalquilo-C1-6-(R5)p, -O-alquilo-C1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6-(R5)p, -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquilo-C16-(R5)p, heterociclo-(R5)p;
R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-6, hidroxi, ciano, tioalquiloC1-6, -C(O)NR7R8 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
R5 en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC(O)–alquiloC1-6, -OC(O)O-alquiloC1-6, -OC(O)-alquiloC16-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-alquiloC1-4, -NR7R8, alcoxiC1-6, -O-heterociclo,
o heterociclo en el que dicho heterociclo y dicho -O-heterociclo están sustituidos con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, hidroxi, oxo, tio, -NH2, -S(O)2-alquiloC1-4 y -COOH;
R6 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, alquiloC1-4-O-C(O)-alquiloC1-6, o alquiloC1-4-O-C(O)-OalquiloC1-6;
R7 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, hidroxi, o heterociclo donde dicho heterociclo está sustituido con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, hidroxi, ceto, -NH2 y -COOH;
R8 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, -C(O)-alquiloC1-4, -C(O)-haloalquiloC1-4, -S(O)m–haloalquiloC1-4 o –S(O)m-alquiloC1-4;
R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, o -C(O)alquiloC1-4;en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7-17 miembros que es saturado, insaturado, o aromático y que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
m es de 0-2; y
p en cada aparición es independientemente de 1-3.
Como se usa en el presente documento, los términos anteriores tienen el siguiente significado:
"Alquilo" significa un hidrocarburo alifático saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquiloC1-4" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 4 átomos de carbono mientras que el término "alquiloC1-6" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, npropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2ciclohexilo, y similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares. Alquilos cíclicos, también conocidos como "anillos homocíclicos", incluyen anillos di-y poli-homocíclicos como decalina y adamantilo. Los alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (denominados como "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Alquenilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras que alquinilos representativos de cadena lineal y ramificada incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1butinilo, y similares.
"Arilo" significa un resto carbocíclico aromático tal como fenilo o naftilo.
"Arilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto arilo, tal como -CH2-fenilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo ambos sistemas de anillos monoy bi-cíclicos. Los heteroarilos representativos incluyen (pero no se limitan a) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"Heteroarilalquilo" significa un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto heteroarilo, tal como -CH2-piridinilo, -CH2-pirimidinilo, y similares.
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"Heterociclo" (también denominado en el presente documento como un "anillo de heterociclo") significa un anillo de 5 a 7 miembros monocíclico, o de 7 a 14 miembros policíclico, el anillo de heterociclo que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores están fusionados a un anillo de benceno así como anillos tricíclicos (y superiores) heterocíclicos. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. Por lo tanto, además de los heteroarilos aromáticos enumerados anteriormente, los heterociclos también incluyen (pero no están limitados a) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperizinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo , tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con un halógeno, tal como trifluorometilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, típicamente flúor o cloro.
"Hidroxi" significa -OH.
"Oxo" significa un oxígeno unido a un carbono mediante un doble enlace (o sea C=O).
"Tio" significa un azufre unido por doble enlace a un carbono (o sea C=S).
"Alcoxi" significa un resto alquilo unido a través de un puente de oxígeno (o sea, -O-alquilo) e incluye grupos tales como metoxi y etoxi.
"Alquiltio" significa un resto alquilo unido a través de un puente de azufre (o sea, -S-alquilo) e incluye grupos tales como metiltio y etiltio.
En una realización de la presente invención, R2a es un fenilo sustituido con n grupos R3, como se muestra en la estructura (Ia):
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(Ia)
En realizaciones de la presente invención, A de la estructura (I) puede ser 2-piridilo sustituido con un R4 y el grupo R2a es fenilo sustituido con n grupos R3, como se muestra en la estructura (II) y 3-piridilo sustituido en las posiciones 4 y 6 con R4 y R2a es fenilo sustituido con n grupos R3, como se muestra en la estructura (III).
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(II) (III)
En una realización, A de la estructura (I) es quinolin-2-ilo que puede estar sustituido con dos R4 como se muestra en la estructura (IV), tienopirimidinilo tal como tieno [2,3-d]pirimidin-4-ilo como se muestra en la estructura (V), o 2-oxopirimidinilo como se muestra en la estructura (VI).
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En una realización, R2a de la estructura (I) está sustituido con R3, en donde R3 es –O-alquilC1-4-(R5)p, como se muestra en la estructura (VII). La estructura (VIII) muestra que R2a de la estructura (I) es fenilo, n es 1, y R3 es -Oalquil-(R5)p en donde el alquil es de 3 átomos de carbono y p es 2. Los dos R5 pueden ser iguales o diferentes. La estructura (IX) muestra una realización de la estructura (I) donde R1a y R1c son H, R1d es Cl, y R1b es (-O-alquil-R5)p.
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(VII) (VIII) (IX) En una realización, A de la estructura (I) es 2-piridilo sustituido con de 0-4 grupos R4. En una realización, A de la estructura (I) es 2-piridilo sustituido con dos grupos R4 en las posiciones 3 y 5.
10 En una realización, A de la estructura (I) es 3-piridilo sustituido con de 0-4 grupos R4. En una realización, A de la estructura (I) es 3-piridilo sustituido con 2 grupos R4 en las posiciones 4 y 6. En una realización adicional, A de la estructura (I) es 4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-ilo. En una realización, A de la estructura (I) es 3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-ilo. En una realización, A de la estructura (I) es 3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-ilo.
15 En una realización, A de la estructura (I) es 3-ciano-[1,5]naftiridin-2-ilo. En una realización, A de la estructura (I) es fenilo sustituido con de 0-4 grupos R4. En una realización, R4 se selecciona de halógeno, haloalquilo, alquilo y ciano. En una realización, A está sustituido con 2 grupos R4 en los que cada R4 se selecciona independientemente entre
ciano halógeno y trifluorometilo.
20 R1a y R1c, en una realización, son ambos H. En una realización, R1d es Cl, F, CF3 o metilo. En una realización, R1d es Cl. En una realización, R1b es H, hidroxi, -alquiloC1-6-(R5)p, o –O-alquiloC1-6-(R5)p. En una realización, R1b es H, hidroxi, o -O-alquiloC1-6-(R5)p donde R5 en cada aparición es H.
25 En una realización, R1b es –O-alquiloC1-6-(R5)p.
En una realización, R1b es –OC-alquiloC1-6-(R5)p donde alquiloC1-6 es –alquiloC2-4.
En una realización, R1b es –OC-alquiloC1-6-(R5)p donde alquiloC1-6 es –CH2-CH2-CH2-.
En una realización, R1b es –O-alquiloC1-6-(R5)p donde R5 es hidroxi o COOH. En una realización, R1b es –O-alquiloC1-6-(R5)p donde R5 es H y p es 1. 30 En una realización, R2 es -alquilo C1-4-(R5)p donde R5 en cada aparición es H.
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En una realización, R2a es fenilo sustituido con de 0-4 grupos R3, heteroarilo sustituido con de 0-4 grupos R3, arilalquiloC1-4 sustituido con de 0-4 grupos R3, o heteroaril-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 grupos R3.
En una realización, R2a es fenilo sustituido con de 0-4 grupos R3 o heteroarilo sustituido con de 0-4 grupos R3.
En una realización, R2a es fenilo sustituido con de 0-4 grupos R3 donde R3 se selecciona de halógeno, ciano, haloalquiloC1-4, R5, -alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-(R5) p, -NR7-alquiloC1-6-(R5)p, -S(O)malquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6-(R5)p, heterociclo-(R5)p.
En una realización, R2a es un heteroarilo sustituido con de 0-4 grupos R3, donde R3 se selecciona de halógeno, ciano, haloalquiloC1-4, R5, -alquiloC1-6-(R5)p, alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6-(R5)p, heterociclo-(R5)p.
En una realización, R2a es piridilo sustituido con de 0-4 grupos R3 donde R3 se selecciona de halógeno, ciano, haloalquiloC1-4, R5, -alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6–O-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6-(R5)p, S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6-(R5)p, heterociclo-(R5)p.
En una realización, R2a es un benzooxazol, o bencimidazol, o benzotiazol sustituido con de 0-4 grupos R3, donde R3 se selecciona de halógeno, ciano, haloalquiloC1-4, R5, -alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC16-(R5)p-NR7-alquiloC1-6-(R5)p, -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6-(R5)p, heterociclo-(R5)p
En una realización, R3 es halógeno, ciano, haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-6-(R5)p, o heterociclo-(R5)p. En una realización, R3 es halógeno, ciano, -O-alquiloC1-6-(R5)p, o heterociclo-(R5)p. En una realización, R3, en una aparición, es –O-alquiloC1-6-(R5)p, donde R5 es H, hidroxi, -COOH o un heterociclo
donde dicho heterociclo está sustituido con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, hidroxi, oxo, tio, -NH2, -S(O)2alquiloC1-4 y -COOH. En una realización, R3, en una aparición, es –O-alquiloC1-6-(R5)p, donde R5 es OH o -COOH. En una realización, R3, en una aparición es –O-alquiloC1-6-(R5)p donde alquiloC1-6-es -alquiloC2-3.
En una realización, R3, en una aparición es -O-alquiloC1-6-(R5)p, donde -alquiloC1-6 es -CH2CH2-. En una realización, uno de R1b y R3 es –O-alquiloC1-6-(R5)p, donde R5 es OH, -COOR6 o heterociclo donde dicho heterociclo está sustituido con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, hidroxi, oxo, tio, -NH2, -S(O)2-alquilo C1-4 y -COOH.
En una realización, uno de R1b y R3 es –O-alquiloC1-6-(R5)p, donde R5 es OH o -COOH.
En una realización, R1b es –O-alquiloC1-6-(R5)p, donde R5 es OH o -COOH; y R2a es fenilo sustituido con de 1-4 grupos R3 donde R3 se selecciona de halógeno, ciano, CF3, metoxi, metilo, o CO2R6. En una realización, R1b es hidrógeno y R2a es fenilo sustituido con de 1-2 grupos R3 donde un R3 se selecciona de
O-alquiloC1-6-(R5)p y otro R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, metoxi, o metilo.
En una realización, R1b es -O-CH3 y R2a es fenilo sustituido con de 1-2 grupos R3, donde un R3 se selecciona de OalquiloC1-6-(R5)p y otro R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, metoxi, o metilo. En una realización, R5 es heterociclo y puede ser:
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Los compuestos representativos de la presente invención incluyen: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metanosulfonil-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida; 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida; Ácido-4-((2-{[4-cloro-3-(3-ciano-6-fluoro-quinolin-2-il)benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico; éster etílico del ácido 2-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-3-metil-fenoxi)
acético; ácido 3-((5-cloro-2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metilamino}-3-metil-fenoxi)-propiónico; éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-3-metoxi-fenil)
butírico; ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-3-metoxi-fenil)-butírico; ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-3-metoxi-fenil)-butírico; 4-cloro-2-(3-dimetilamino-propoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-5-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzamida; éster etílico del ácido 4-[5-cloro-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)
fenoxi]-butírico; ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico; ácido 3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-propiónico; ácido {5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-acético; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(3-hidroxi-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(2-hidroxi-etoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(3-hidroxi-propil)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(3-hidroxi-propil)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida; ácido 3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-propiónico; ácido 3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-propiónico; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(2-hidroxi-etilsulfanil)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(2-hidroxi-etilsulfanil)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida; ácido {5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]–fenilsulfanil}-acético; ácido {5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenilsulfanil}-acético;
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4-cloro-5-(4,6-diciano-piridin-3-il)-2-(2-hidroxi-etoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4,6-diciano-piridin-3-il)-2-(2-hidroxi-etoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4,6-diciano-piridin-3-il)-2-(3-hidroxi-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida; 4-cloro-5-(4,6-diciano-piridin-3-il)-2-(3-hidroxi-propoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida; ácido 4-{5-cloro-4-(4,6-diciano-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico; ácido 4-{5-cloro-4-(4,6-diciano-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico; ácido [5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-prop-1-inil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoxi]-acético; ácido 3-[5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-prop-1-inil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoxi]-propiónico; ácido 4-[5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-prop-1-inil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-prop-1-inil-6-trifuorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 4-((2-{[4-cloro-3-(4-etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico; ácido 4-((2-{[4-cloro-3-(4-prop-1-inil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metilamino}-fenoxi)-butírico; ácido 4-((2-{[4-cloro-3-(4-etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4,6-diciano-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-etinil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenilamino)-propiónico; ácido 4-((2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenilamino)-butírico; éster 1-isopropoxicarboniloxietílico del ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil
amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-3-fluoro-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-3-fluoro-fenoxi)-propiónico; acido 3-((3-cloro-2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)propiónico; ácido 3-((3-cloro-2-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-3-ciano-fenoxi)-propiónico; ácido 3-(2-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-3-ciano-fenoxi)-propiónico; 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-fluoro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-N
metil-benzamida;
4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-fluoro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-2metoxi-N-metil-benzamida; 4-cloro-N-{2-cloro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N
metilbenzamida;
4-cloro-N-{2-cloro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4] oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)–2metoxi-N-metil-benzamida; 4-cloro-N-{2-ciano-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4] oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N
metil-benzamida;
4-cloro-N-{2-ciano-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2metoxi-N-metil-benzamida; 4-cloro-N-{2-cloro-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida;
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4-cloro-N-{2-cloro-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-N-metilbenzamida;
4-cloro-N-{2-ciano-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida; 4-cloro-N-{2-ciano-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-N-metilbenzamida;
4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-fluoro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-fenil}-N
metil-benzamida; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-fluoro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-fenil}-2metoxi-N-metil-benzamida;
4-cloro-N-{2-cloro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-fenil}-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N
metil-benzamida; 4-cloro-N-{2-cloro-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-fenil}-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2metoxi-N-metil benzamida;
4-cloro-N-{2-ciano-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-fenil}-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N
metil-benzamida; 4-cloro-N-{2-ciano-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]fenil}-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2metoxi-N-metil-benzamida;
ácido 4-[5-cloro-2-[(2-cloro-6-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il-fenoxi]-butírico; ácido 4-[5-cloro-2-[(2-ciano-6-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)fenoxi]-butírico; 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]
benzamida;
4-cloro-N-(2-cloro-6-metoxi-fenil)-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]benzamida; ácido 4-{5-cloro-4-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico; ácido 4-{5-cloro-4-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il)-2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico; ácido 4-[5-cloro-2-[(2-cloro-6-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il-fenoxi]-butírico; ácido 3-((2-{[4-cloro-5-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-3-fluoro-fenoxi)
propiónico; ácido 3-((3-cloro-2-{[4-cloro-5-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-5-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-trifluorometil-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; éster metílico del ácido 2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-3-fluoro-benzoico; éster etílico del ácido 2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-3-fluoro-benzoico; éster metílico del ácido 3-cloro-2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino-benzoico; éster etílico del ácido 3-cloro-2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino benzoico; ácido 3-((2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-2-hidroxi-propiónico; ácido 2-amino-3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico; ácido (7-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metilamino}-benzooxazol-2-il)-acético; ácido (7-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]metilamino}-benzooxazol-2-il)-acético; ácido 3-((7-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-benzooxazol-2-il)-propiónico; ácido 3-((7-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-benzooxazol-2-il)
propiónico; 10
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ácido 3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-2-hidroxi-propiónico;
ácido 2-amino-3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbarnoil]-fenoxi-propiónico;y
ácido 4-{5-cloro-4-(4 ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-3-hidroxi-butírico.
La lista de compuestos representativos anterior también pretende incluir sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos con más detalle en los Ejemplos. En general, los compuestos de estructura (I) anterior se pueden preparar por los siguientes esquemas de reacción, en donde todos los sustituyentes son como se definieron anteriormente a menos que se indique lo contrario.
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Un ácido 3-bromobenzoico (I) se convierte en el correspondiente cloruro de acilo, a continuación, se acopla con HN(R2)R2a (II) para formar la amida (III). Alternativamente, (III) se pueden preparar por una reacción de acoplamiento de (I) con (II) en presencia de un reactivo de activación tal como HBTU. Cuando R2 de (II) es un hidrógeno, la etapa de N-alquilación adicional puede llevarse a cabo en DMF con una base fuerte tal como hidruro sódico y R2X (X=Br,
15 I). Entonces (III) se transforma en el éster borónico (IV) a través de una reacción catalizada de catalizador de paladio (0). Reacción de Suzuki de (IV) con un haluro de arilo o heteroarilo (AX) adecuado produce el producto deseado (V). Ejemplos de grupos arilo o heteroarilo adecuados se describen, para A en el Esquema 1.
Esquema 2
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20 Además los compuestos de la presente invención se preparan a partir de una modificación de la química descrita en el Esquema 1. De acuerdo con el Esquema 2, la amida (III) donde uno de los R3 es metoxi se puede preparar según el esquema 1. La desalquilación del grupo metoxifenilo genera fenol (VI). La alquilación mediante bromoalcanos sustituidos (Br-alquilo-R5), que incluye por ejemplo ésteres de bromo-alquilo (Br(CH2)nCO2R6) da éteres sustituidos (VII). Este producto intermedio se convierte a su vez en el éster borónico (VIII) a través de una reacción catalizada
25 por paladio (0). La posterior reacción de Suzuki (VIII) con un haluro de arilo o heteroarilo adecuado produce (IX). Alternativamente, un ácido borónico de arilo o heteroarilo apropiado pueden acoplarse con (VII) bajo condiciones de Suzuki para proporcionar (IX).
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Esquema 3
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En el caso en el que el sustituyente R5 está representado por un éster de ácido carboxílico (X), la desprotección del éster usando condiciones ácidas o básicas se utiliza para producir el ácido carboxílico libre (XI) como se representa en el Esquema 3. Los compuestos de fórmula general (X) pueden ser preparados por el contrario por esterificación de ácidos (Xl) según se requiera.
Esquema 4
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XIII IX
10 Alternativamente, los compuestos de la fórmula general (IX) también se pueden preparar a partir del fenol (Vl). Como se muestra en el Esquema 4, la reacción del paladio (0) se lleva a cabo primero para generar el éster de boro (XII). Este producto intermedio es a su vez sometido a condiciones de Suzuki con varios bromuros de arilo para producir los fenoles (XIII). Posteriormente la alquilación del grupo fenólico proporciona compuestos de la estructura general (IX).
15 Esquema 5
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Una síntesis alternativa de compuestos de fórmula (IX) se describe en el Esquema 5. En este caso, el fenol (XIII) se alquila con 3-bromopropanol para dar (XIV). La oxidación del alcohol conduce al ácido carboxílico (XV).
Esquema 6
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Alternativamente, (VI) puede obtenerse por reacción del cloruro de acilo, generado in situ a partir del ácido (I), con una hidroxianilina N-sustituida tal como se describe en el Esquema 6. El compuesto intermedio (VI) se alquila con el correspondiente bromuro de alquilo sustituido tal como el éster de bromoalquilo (alquilo-Br-COOR6) para dar el éter (VII), que puede ser elaborado a compuestos de la fórmula (IX) como se describió previamente en el Esquema 2. En 25 el Esquema 6, la amida (VI) o bien puede prepararse como se describe o sintetizarse a partir de un 2-aminocresol adecuadamente sustituido (R2=H). La alquilación del nitrógeno de la amida se puede realizar en una etapa posterior en la secuencia de reacción. Típicamente, para el caso en que el grupo R2 es un hidrógeno, el paso de N-alquilación
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adicional se lleva a cabo en DMF con una base fuerte tal como hidruro sódico y R2X (X= Br, I) en el producto intermedio (VII) antes de completar los pasos adicionales en la secuencia de reacción.
Esquema 7
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El fenol intermedio (VI) se alquila con 3-bromopropanol. El bromuro intermedio (XVI) se convierte en el éster borónico correspondiente (XVII). Reacción de Suzuki con el haluro de arilo o heteroarilo de arilo apropiado da el alcohol (XVIIa). Este derivado puede luego ser oxidado para dar el ácido (XVIII). Opcionalmente, el ácido puede convertirse en su éster de alquilo (XIX) directamente a partir del ácido.
Esquema 8
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En una elaboración adicional del Esquema 3, ésteres (donde R6 es, por ejemplo, metilo o etilo) se pueden someter a aminolisis para dar la amida XX.
Esquema 9
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15 α-tetralona (XXI) se convierte en la lactama correspondiente (XXII) y se abre después para formar el éster metílico de anilina (XXIII). Esta anilina se acopla al cloruro de benzoilo formado a partir del ácido (I, véase también el Esquema 1) para generar la amida (XXIV, R2 = H). Un paso de N-alquilación posterior se lleva a cabo en DMF con una base fuerte tal como hidruro sódico y R2X (X = Br, I) para dar el totalmente sustituido (XXIV, R2=alquilo, R6=metilo). El bromuro de (XXIV) se transforma entonces en el éster borónico (XXV) a través de una reacción
20 catalizada por el catalizador de paladio (0). La reacción de Suzuki con un haluro de arilo o heteroarilo de arilo adecuado produce el éster (XXVI). El éster se puede convertir en el ácido (XXVII) según sea necesario. En casos en que el grupo "A" introducido sea sensible a las condiciones de desprotección necesarias para eliminar el éster de metilo, la sustitución del éster R6 se puede cambiar cuando sea necesario. A este respecto, el éster (XXIV) se desprotege primero bajo condiciones de hidrólisis básica antes de volver a la esterificación con un alcohol adecuado
25 (ejemplificada por R6=terc-butilo). Los pasos finales en el Esquema 9 se mantienen constantes para los dos productos intermedios.
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Esquema 10
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En una variación del esquema 1, la alquilación del nitrógeno de la amida se puede retrasar para facilitar la diversificación de la sustitución en esta posición. Por lo tanto, como se describe en el Esquema 10, la amida (III) se puede convertir primero en el éster de boro (XXVIII) y luego en el intermedio (XIV) a través del protocolo de Suzuki. La alquilación del nitrógeno de la amida se efectúa por reacción con un reactivo electrófilo adecuado en presencia de una base fuerte para dar el producto totalmente sustituido (V)
Esquema 11
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10 En una modificación del Esquema 1, las reacciones de acoplamiento de paladio se pueden realizar antes en la secuencia de reacción. Así, el ácido benzoico (I) se transforma primero en su éster carboxílico y luego se convierte en el éster de boro (XXX). Este intermedio se somete a condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar el compuesto (XXXI) después de la hidrólisis del éster. Alternativamente, el producto disponible comercialmente
(XXX.a) puede ser usado para producir XXXI en un solo paso a través de la reacción de acoplamiento de Suzuki. El
15 ácido (XXXI) se activa como el cloruro de ácido in situ y se acopla con anilinas de estructura general (II) para obtener las amidas (V). Cuando R2 es hidrógeno, puede llevarse a cabo un paso de N-alquilación subsiguiente en DMF con una base fuerte tal como hidruro sódico y R2X (X = Br, I) para dar (V).
Esquema 12
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La síntesis de la anilina apropiadamente sustituida (II) puede llevarse a cabo directamente por aminación reductora de la anilina primaria (XXXII) con un equivalente de carbonilo tal como aldehído, cetona o cetal sustituido, o a través de una ruta de dos etapas que implica la acilación directa. En este caso, el intermedio (XXXIII, R es H, alquilo o alquilo sustituido) se reduce con, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio para generar el producto deseado.
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Esquema 13 imagen21
El ácido 2-fluoro-3-nitro-benzoico sustituido en 4 (XLI) se convierte en el correspondiente cloruro de acilo y se acopla con una anilina sustituida (II) para formar la amida (XLII). Alternativamente, (XLII) se puede preparar mediante una 5 reacción de acoplamiento de (XLI) con (II) en presencia de un reactivo de activación tal como HBTU. Cuando el grupo R2 de (II) es hidrógeno, una N-alquilación adicional utilizando un haluro de alquilo [R2X (X = Br, I)] se lleva a cabo bajo condiciones tales como en DMF con una base fuerte tal como hidruro de sodio. (XLII) se transforma entonces en el bromuro (XLIII) por reducción inicial de la función nitro seguido de una diazotación de la anilina en presencia de bromuro de cobre (II). (XLV) se puede preparar de varias maneras, incluyendo la sustitución del grupo 10 flúor de (XLIII) mediante el uso de un alcohol apropiadamente sustituido directamente para insertar la cadena lateral de alquilo. Alternativamente, la sustitución se lleva a cabo con metóxido de sodio para generar el derivado metoxi. La desmetilación de este compuesto metoxi se realiza generalmente con BBr3 para facilitar la preparación del fenol que puede ser posteriormente alquilado con un bromuro de alquilo sustituido (ejemplificado por Br-alquilo-R5) para producir el intermedio (XLV). El bromuro de (XLV) se puede utilizar en una reacción catalizada por el catalizador de 15 paladio (0) para dar el éster de boro (XLVI). Bajo condiciones de Suzuki este éster puede hacerse reaccionar con un haluro de arilo o heteroarilo de arilo adecuados para producir (XLVII). Los compuestos de estructura general (XLVII, R5 es -COOR6) se pueden convertir en (XLVIII) por desprotección del éster en condiciones ácidas o básicas. Alternativamente, la oxidación del alcohol correspondiente (XLVII, R5 es hidroxi) también puede producir la estructura (XLVIII). En todos los casos, como se requiera, el ácido podría ser reconvertido en un éster adecuado
20 como se describió anteriormente.
Esquema 14 imagen22
Cuando A es una piridina sustituida, varias transformaciones sintéticas adicionales son posibles y algunas se muestran aquí. La piridina sustituida (XLIX) es, por ejemplo oxidada para producir un N-óxido de (L) como el 25 producto. Además, cuando el anillo de piridina contiene uno o más halógenos tales como cloro en una posición activada (orto o para con respecto al nitrógeno de la piridina), el halógeno en (LI) puede ser desplazado por un nucleófilo adecuado para producir el producto (LII). Tales nucleófilos están representados por los mercaptanos o heterociclos nucleófilos tales como pirazol o imidazol. Otros patrones de sustitución dentro de la piridina también se
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pueden modificar según los procedimientos generales conocidos para la modificación de grupos funcionales unidos a los anillos de heteroarilo o arilo. Esto se ejemplifica en la hidrólisis del nitrilo descrito (LIII) con lo que el tratamiento de compuestos de esta estructura general con una base acuosa proporciona acceso a las amidas de estructura general (LIV).
Esquema 15 imagen23
El fenol intermedio (VI) se alquila bajo condiciones básicas para generar el alquil nitrilo (LV). Este intermedio se acopla con una azida activada para permitir la síntesis del tetrazol (LVI). En esta etapa el resto terazol está protegido por reacción con un haluro de alquilo sustituido adecuado (tal como cloruro de trimetilsililetoximetilo) posiblemente 10 originando una mezcla de isómeros. El alquiltetrazol resultante (LVII) se convierte entonces en el éster de boro
(LVIII) como se describió previamente antes de la reacción con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo adecuado que proporciona el intermedio protegido (LIX). La posterior desprotección de esta especie produce el tetrazol (LX).
Esquema 16 imagen24
15 El ácido aminobenzoico (LXI) se condensa con urea en ácido acético a temperatura elevada. La urea resultante
(LXII) se somete a una segunda condensación con una 1,3-dicetona adecuadamente sustituida en presencia de un ácido fuerte para producir el éster de arilo (LXIII). La eliminación de la función éster se lleva a cabo a través de hidrólisis ácida para dar el ácido (LXIV) que se acopla posteriormente a anilinas adecuadamente sustituidas (II) para producir las amidas (LXV).
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Esquema 17
Alquil-R5
Como una variación del Esquema 13, el bromuro de XLIII se convierte en el éster borónico (LXVI) primero, seguido a continuación, por acoplamiento de Suzuki para producir LXVII. El fluoruro de LXVII se sustituye entonces con un alcohol (alquilo-R5-OH) para dar el compuesto final LXVIII. El grupo R5 puede estar protegido durante la reacción de sustitución, por tanto, puede ser necesaria una desprotección antes de que se genere la estructura final de LXVIII.
Esquema 18 imagen25
Alternativamente, el producto LXIX disponible comercialmente se puede alquilar selectivamente en los grupos fenol y
10 ácido para formar LXX. Después de la eliminación del grupo de protección (prot), se puede formar la amida para producir LXXI. Durante este proceso, el grupo funcional en R5 puede estar protegido, por tanto, puede ser necesaria una desprotección.
Esquema 19 imagen26
15 Como una variación en el Esquema 11, el aminofenol LXXIII reacciona con acrilonitrilo para formar LXXIV que se puede transformar en el intermedio de tetrazol LXXV. Posteriormente XXXI se activa por conversión en el cloruro de acilo correspondiente, que entonces reacciona con LXXV en una solución acuosa para producir el producto deseado
LXXVI.
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Esquema 20
Alquil-R5
LXXlX LXXX
El ácido 5-bromo-4-R1d-2-hidroxi-benzoico se acopla con una anilina sustituida (II) para formar la amida (LXXVII) en presencia de P2O5. Alternativamente, (LXXVII) se puede preparar por una reacción de acoplamiento con (II) en presencia de un reactivo de activación tal como HBTU. La amida (LXXVII) puede ser utilizada en una reacción catalizada por el catalizador de paladio (0) para dar el éster de boro (LXXVIII). Bajo condiciones de Suzuki este éster borónico podría hacerse reaccionar con haluros de arilo o haluros de heteroarilo adecuados para dar (LXXIX), que se puede convertir en (LXXX) por alquilación con haluros de alquilo o mesilatos o por una reacción de Mitsunobu con alcoholes de alquilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar generalmente como el ácido libre o base libre. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden usar en forma de sales de adición de ácido o base. Sales de adición de ácido de los compuestos amino libres de la presente invención se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos que forman sales no tóxicas. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico, y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y nítrico. Sales de adición de base incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato, e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como las elegidas entre los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), como así como el ión amonio y derivados sustituidos de los mismos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, y similares). Por lo tanto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) pretende incluir cualquiera y todas las formas de sal aceptables.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfo a totalmente cristalino. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de estructura (I) también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. El término solvato se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la presente invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables. Tales solvatos están igualmente incluidos dentro del alcance de esta invención.
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de estructura (I) en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica diferente. Los ejemplos incluyen 2H y 3H para el hidrógeno, 11C, 13C y 14C para el carbono, 36CI para el cloro, 18F para el flúor, 123I y 125I para el yodo, 13N y 15N para el nitrógeno, y 35S para el azufre.
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de estructura (I) tal como se definen, incluyendo todos los polimorfos, sales, solvatos e isótopos de los mismos.
La eficacia de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH se puede determinar por diversas técnicas de ensayo. Las técnicas de ensayo bien conocidas en el campo incluyen el uso de células pituitarias cultivadas para medir la actividad de GnRH (Vale et all, Endocrinology 97: 562-572, 1972) y la medición de la unión de un radioligando a membranas pituitarias de rata (Perrin et al, Mol. Pharmacol. 23: 44-51, 1983) o a membranas de células que expresan receptores clonados como se describe a continuación. Otras técnicas de ensayo incluyen (pero no se limitan a) la medición de los efectos de los antagonistas del receptor de GnRH sobre la inhibición del flujo de calcio estimulado por GnRH, la modulación de la hidrólisis de fosfoinositol, la activación de ERK1/2, la
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liberación de histamina de células mastocitos, y las concentraciones circulantes de gonadotropinas en el animal castrado. Descripciones de estas técnicas, la síntesis de ligando radiomarcado, el empleo de ligando radiomarcado en un radioinmunoensayo, y la medición de la eficacia de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH se describen a continuación.
Clonación y expresión de receptores de GnRH
Se clonan receptores de GnRH de cADN de seres humanos, macaco rhesus, conejo, perro y rata en pcADN3.1 (+) (Invitrogen). Las secuencias de longitud completa de todos los receptores se confirman por secuenciación de ADN. Células HEK 293, CHO, COS-7, o basófilas de leucemia de rata (RBL) son transfectadas establemente con receptor de GnRH humano, macaco, o de rata, y clones de células individuales con alta expresión (Bmax ≥ 0,4 pmol/mg de proteína de membrana) se aíslan y se mantienen en medio Eagles modificado de Dulbecco (DMEM) con los siguientes suplementos: 10 mM HEPES; 2 mM L-glutamina; 1 mM piruvato de sodio; 50 U/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina; 10% suero bovino fetal inactivado por calor y 200 μg/ml de geneticina (G-418-sulfato). Aminoácidos no esenciales (0,1 mm) (Irvine Scientific, Santa Ana, CA) se incluyen en los medios de células RBL.
En general, los ensayos iniciales de unión del radioligando al péptido se llevan a cabo usando membranas de células RBL transfectadas de forma estable. Se encuentra que los clones estables RBL expresan más consistentemente niveles altos del receptor de GnRH y por lo tanto se utilizan para estudios posteriores de unión, así como para los ensayos de flujo de Ca++ y ensayos de acumulación de fosfato de inositol. Se utilizan células transitoriamente transfectadas COS-7 para la preparación de membranas que contienen receptores de GnRH de múltiples especies (así como las de los receptores mutantes para otros estudios) debido a la comodidad para analizar rápidamente múltiples receptores. Las células CHO transfectadas de forma estable se utilizan para los ensayos de estimulación de ERK1/2 debido a las características superiores de señal/ruido en este ensayo.
Preparación de la membrana
Células HEK293 transfectadas de forma estable con el receptor de GnRH humano se cultivan durante dos días después de alcanzar la confluencia a continuación se cosechan golpeando los matraces de cultivo de tejido contra una superficie firme. Las células se recogen por centrifugación a 1000 g durante 5 minutos. Los sedimentos celulares se resuspenden en 5% de sacarosa y se homogeneizan usando un homogeneizador Polytron durante dos etapas de homogeneización de 15 segundos. Los homogeneizados celulares se centrifugan después durante 5 minutos a 3000 g para eliminar los núcleos y el sobrenadante posteriormente se centrifuga durante 30 minutos a
44.000 g para recoger la fracción de membrana. El sedimento de membrana se resuspende en tampón de unión de GnRH (10 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl y 0,1% BSA) y las alícuotas se congelan en nitrógeno líquido inmediatamente y se almacenan a -80º C. El contenido de proteína de la suspensión de membrana se determina usando el kit de ensayo de proteínas Bio-Rad (Bio-Rad).
Células RBL transfectadas de forma estable con el receptor de GnRH humano se cultivan hasta 80% de confluencia antes de la recolección. Las células se incuban a 37º C durante 10 minutos en 0,5 mM EDTA/PBS (libre de Ca++, Mg++), y se desprenden de la placa golpeando suavemente los matraces. Las células se recogen y se sedimentan por centrifugación a 1000 g durante 5 minutos. Los sedimentos celulares se resuspenden en tampón (DPBS complementado con 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH = 7,4), y la lisis celular se realiza utilizando una célula de presión y aplicando N2 a una presión de 900 psi durante 30 minutos a 4º C. Las células intactas y los residuos más grandes se eliminaron mediante centrifugación a 1200 g durante 10 minutos a 4º C. El sobrenadante de membrana celular se centrifuga después a 45.000 g y el sedimento de membrana resultante se resuspende en tampón de ensayo y se homogeneiza sobre hielo usando un homogeneizador de tejidos. Las concentraciones de proteína se determinan usando el kit de reactivos de proteínas Coomassie Plus. Las membranas se dividien en partes alícuotas y se almacenan a -80º C hasta su uso.
Células COS-7 transfectadas transitoriamente con los receptores de GnRH de diferentes especies (humano, macaco, perro, conejo, rata) o receptores de GnRH mutantes se preparan mediante electroporación de la masa. Las células COS-7 se obtienenn de American Type Cell Culture (Manassas, VA) y se mantienen en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (MediaTech Inc., Hemdon, VA) que contiene suero bovino fetal al 10%, 10 mM HEPES, 2 mM L-glutamina, 1 mM piruvato de sodio, 50 U/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina. Las células COS-7 se siembran en placas de cultivo tisular de 500 cm2 y se hacen crecer hasta la confluencia antes de la transfección celular. Se transfectan 5 x 107 células con 50 microgramos de la construcción de ADN del receptor de GnRH apropiado por electroporación en un Manipulador ECM 600 de BTX Electrocell (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) con la siguiente configuración: 1.000 µF capacitancia, resistencia a 48 D, y 300 V/cm de voltaje de carga. Las células transfectadas se cultivan durante 36-48 horas antes de la preparación de la membrana. Las células COS-7 transfectadas transitoriamente se recogen, se lavan y se resuspenden en tampón de membrana (20 mM HEPES pH 7,2, MgCI2 6 mM, EDTA 1 mM). Las células se centrifugan y los sedimentos celulares se resuspenden en un pequeño volumen de tampón de membrana. Las células se lisan por la liberación de la presión después de la incubación a 900 psi durante 30 minutos a 4º C en una cámara de nitrógeno. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos a 4º C para eliminar los núcleos y restos celulares. Las membranas se recogen a partir del sobrenadante por centrifugación a 44.000 g durante 45 minutos a 4º C. Las membranas se resuspenden en tampón
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de membrana a una concentración de 1 mg/ml, se congelan rápido en nitrógeno líquido y se almacenan a -80º C hasta su uso.
Ensayos de unión de radioligando
Los ensayos de desplazamiento de unión de radioligandos usando los radioligandos del péptido se llevan a cabo en tampón que contiene 10 mM HEPES, 150 mM NaCl y 0,1% de BSA, pH = 7,5. Los ensayos de unión de radioligando que emplean [3H]-1-(2,6-difluorobencil)-3-[(2R)-amino-2-fenetil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metiluracilo (en este caso el grupo 3-metoxi está tritiado) se ejecutan en un tampón que contiene 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCI2, 0,01% de saponina y 0,5 mM EDTA, pH = 7,5. Los ensayos de desplazamiento de radioligando se llevan a cabo mediante la incubación del radioligando ([125l-Tyr5, DLeu6, NMeLeu7, Pro9-NEt] GnRH (0,1 nM), [His5, 125l-DTyr6] GnRH (0,2 nM) (31) o [3H]-I-(2,6-difluorobencil)-3-[(2R)-amino-2-fenetil]-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metiluracilo (1 nM)), los competidores no marcados se usan en concentraciones que van desde 0,3 pm a 10 μM, y las membranas durante 2 horas a temperatura ambiente, se utilizan de 10 a 20 µg de proteína/pocillo a partir de preparaciones de membrana para seres humanos, monos y receptor de GnRH de conejo. Se utilizan 5 μg/pocillo y 60 μg/pocillo de membranas para receptores de GnRH de ratas y perros, respectivamente. Los ensayos de unión se llevan a cabo o en placas de filtración GF/C de 96 pocillos Millipore (para ([125l-Tyr5, DLeu6, NMeLeu7, Pro9NEt] ensayos de GnRH),
o en placas de unión baja de 96 pocillos, que son posteriormente filtrados sobre filtros GF/C Unifilters. Los filtros son pretratados con 0,5% de PEI durante 30 minutos antes de su uso. Las reacciones se terminan por filtración rápida al vacío, y los filtros se lavan dos veces con 250 μl de PBS pH = 7,4 frío por hielo (0,01% Tween-20 está incluido en los medios de lavado para [radioligandos de His5, 125l-DTyr6] GnRH y [3H]-1-(2,6-difluorobencil)-3-[(2R)-amino-2-fenetil]5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metiluracilo). Los filtros se secan, y los filtros Millipore se monitorizan para determinar la radiactividad usando un contador gamma Cobra Il (Perkin Elmer Life Sciences). Para los ensayos de filtrados sobre las placas GF/C Unifilter, se añaden 50 μl de fluido de centelleo a cada filtro, y la radiactividad se controla mediante un TopCount NXT. Para radioligandos yodados, el radioligando total se monitoriza en un contador gamma, y para el radioligando tritiado, el radioligando total se controla usando un contador de centelleo líquido Perkin Elmer 1600TR. El radioligando total unido no excede del 10% del radioligando total añadido un nivel de agotamiento que no afecta apreciablemente la medición de Ki. La unión no específica no excede del 2% del radioligando añadido total en cualquiera de los ensayos de desplazamiento. La inhibición de la unión del radioligando se ajusta a ecuaciones de unión de competencia de un sitio y de dos sitios y el mejor ajuste se determina utilizando un test F. Para todos los experimentos del desplazamiento de la unión un modelo de unión de sitio único encaja mejor (p<0,05). Los valores Ki se calculan a partir de los valores de IC50 utilizando el método de Cheng y Prusoff (Biochem Pharmacol 22: 3099, 1973) y pueden ser convertidos a un valor de pKi, (logaritmo negativo del valor de Ki). imagen27
donde L = radioligando y KD = la afinidad del radioligando por el receptor. Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen una Ki de 10 µM o menos. En otras realizaciones de esta invención, los antagonistas del receptor de GnRH tienen una Ki, de menos de 1 µM, y en muchos casos tienen una Ki de menos de 0,1 µM (es decir, 100 nM).
Los compuestos de la presente invención como se muestra en los Ejemplos 2 a 52 a continuación (que no incluyen productos intermedios químicos) que fueron probados en uno o más de los ensayos de unión al receptor humano de competición de péptido mostrados tienen valores de Ki de 1 µM o menos. Además, los siguientes compuestos de la presente invención como se muestra en los Ejemplos 2 a 52 a continuación (no incluyendo productos químicos intermedios), que fueron probados en uno o más de los ensayos de unión al receptor humano de competición de péptido mostrados tienen valores de Ki de 100 nM o menos, mientras los compuestos subrayados tienen valores de Ki de 10 nM o menos:
2-1, 2-2, 2-3, 2-6, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-18, 2-19, 2-21, 2-22, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 229, 2-31, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-39, 2-42, 2-45, 2-46, 2-48, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-55, 2-57, 2-58, 2-59, 260, 2-61, 2-62, 2-63, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-75, 2-76, 2-77, 2-79, 2-80, 2-81, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-18, 3-19, 3-22, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 5 -1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 6-1, 7-1, 8-7, 9-5, 10-1, 10-2, 11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-7, 11-8, 13-3, 14-1, 142, 14-3, 14-4, 15-1, 16-1, 16-2, 17-2, 18-1, 19-1, 19-2, 19-3, 19-5, 19-6, 19-7, 19-8, 19-9, 19-10, 20-1, 20-2, 20 3, 21 1, 21-2, 21-3, 21-4, 21-5, 21-6, 21-7, 21-8, 22-1, 22-2, 22-3, 22-4, 22-6, 22-7, 22-8, 22-9, 22-10, 23-1, 24-2, 26-1, 271, 28-1, 30 -2, 30-5, 30-7, 30-8, 30-9, 30-10, 30-11, 30-12, 30-13, 30-14, 30-15, 30-16, 30-17, 31-1, 33-1,33-2, 33-3, 34-1, 34-2, 34-3, 34-4, 34-5, 34-6, 34-7, 34-8, 34-9, 34-10. 34-11, 34-12 34-13, 34-15, 34-16, 34-17, 34-18, 34-19, 34-20, 34-23, 34-24, 34-25, 34-26, 35-1, 36-1, 36-2, 37-1, 37-2, 37-3, 37-4, 38-1, 39-1, 39-2, 39-3, 39-4, 39-5, 39-6, 39-7, 39-8, 39-9, 39-10, 39-11, 39-12, 39-13, 39-14, 39-15, 39-16, 39-17. 39-18, 39-20, 39-21, 39-23, 40-1, 41-1, 421, 42-2, 42-3, 42-4, 42-5, 42-6, 42-7, 42-8, 42-9, 42-10, 42-11, 42-12, 42-13, 42-14, 42-15, 42-16, 42-17, 42-18, 43-1, 44-1, 45-1, 46-1, 46-2, 46-3, 46-4, 47-1, 47-2, 47-3, 47-4, 47-5, 48-1, 48-2, 49-1, 49-2, 49-3, 49-4, 50-1, 50-2, 50-3, 51-1, 52-1, 53-1, 53-2.
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Perlas de imagen (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) de poliestireno (PS) acoplado a aglutinina de germen de trigo (WGA) se utilizan en nuestro ensayo de centelleo por proximidad, permitiendo una impresión muy clara de todo el plato con un sistema de imagen CCD, como se usa por Viewlux (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). La integridad del receptor y radiomarcador se controla por análisis de saturación medido en cada punto de tiempo para asegurar una Kd consistente. Generalmente, el ensayo SPA GnRH produjo datos de unión fiables hasta 16 horas de incubación. La relación óptima de membrana/perlas de SPA se determina para cada preparación de membrana y es típicamente 40 µg de membrana/0,5 mg de perlas por pocillo. Normalmente, el instrumento está ajustado para medir la luminiscencia durante 300 segundos utilizando un filtro de 613 nm para capturar la emisión desplazada al rojo de las perlas de imágenes y programado para grabar a intervalos de 60 minutos durante 11 horas.
Las reacciones suelen consistir en 50 μl de varias concentraciones diferentes del compuesto sin etiquetar; 50 µl del ligando radiomarcado [125I]-His5, D-Tyr6 GnRH (~300 pM, 2200 Ci/mmol; PerkinElmer Life Sciences); y 100 µl de membrana/perlas de SPA añadidas secuencialmente en tampón de ensayo (HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, 0,1% de albúmina de suero bovino [BSA; Fracción V], pH 7,5) a placas de 96 pocillos de baja unión (Corning, Palo Alto, CA ). Las fracciones de membrana de células se prepararon como se describió anteriormente y se resuspendieron en tampón de ensayo.
Perlas de SPA y células de membrana (leucemia basófila [RBL] de rata que expresan establemente GnRH-R humano) son pre-incubadas durante 2 horas antes de la adición del compuesto y el marcador radiactivo. La reacción completa se agita brevemente y se deja reposar a temperatura ambiente en el instrumento Viewlux. La cantidad de radioligando unido se determina en los intervalos de tiempo indicados.
Un modelo de unión de sitio único se aplica para todos los experimentos de desplazamiento de la unión, tal como se determina mediante una prueba F parcial (p> 0,05). Las curvas de dosis-respuesta para ambos puntos de tiempo de todos los compuestos ensayados se normalizan a cero y 100% de unión específica, y los valores de Ki se calculan utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff con un ajuste sigmoidal dosis-respuesta usando el software Prism 4,0 (GraphPad Software, San Diego, CA) usando valores de Kd de 0,2 nM para [125I]-HIS5, D-Tyr6 GnRH, determinado a partir de experimentos de saturación de la unión. Las pendientes de Hill para todas las curvas van rutinariamente de -0,8 a -1,1.
Los experimentos de asociación de radioligando para estimar la afinidad de los compuestos de la presente invención puede ser iniciados por la adición de las membranas celulares a los pocillos que contienen una cantidad apropiada de un trazador radiomarcado, en ausencia y en presencia de un intervalo de concentraciones del compuesto (Sullivan et al., Biochemical Pharmacology, 72, 2006, 838-849). Todos los tampones son precalentados a 37º C antes de iniciar el experimento, y las placas de ensayo se mantienen a esta temperatura durante todo el experimento. La mezcla de ensayo (volumen total de 200 μl) se incuba a 37º C durante de 1 minuto a 3 horas (puntos de tiempo 15), y el ensayo se termina por filtración rápida al vacío a través de un recolector de células (UniFilter-96 Filtermate; Packard, PerkinElmer LifeScinces) sobre placa de filtro GF/B Unifilter pretratada con polietilenimina al 0,5% en agua destilada durante 30 minutos. Después de la filtración, las membranas se lavan dos veces con 400 µl de tampón de lavado (solución salina tamponada de fosfatos de Dulbecco, 0,01% de Tween-20, pH 7,5). Las placas de filtro se secan, se añade 50 µl de fluido de centelleo (Microscint 20; PerkinElmer Life Sciences), y la placa se monitorea para la radiactividad utilizando un TopCount NXT a 30% de eficiencia (PerkinElmer Life Sciences). La cantidad total de radioligando añadido para el ensayo se mide usando un contador de centelleo líquido 1600TR (PerkinElmer Life Sciences) con una eficiencia del 47%. Los análisis se realizan utilizando Prisma 4.1 Software (GraphPad Software, San Diego, CA).
Medición del flujo de Ca++
Para determinar la inhibición del flujo de calcio estimulado por GnRH en las células que expresan el receptor de GnRH humano, una placa de 96 pocillos se siembra con células RBL transfectadas de forma estable con el receptor de GnRH humano a una densidad de 50.000 células/pocillo y se deja que se unan durante la noche. Las células se cargaron durante 1 hora a 37º C en el siguiente medio: DMEM con HEPES 20 mM, 10% FBS, Fluo-4 2 µM, 0,02% de ácido plurónico y probenecid 2,5 mM. Las células se lavan 4 veces con tampón de lavado (sal equilibrada de Hanks, HEPES 20 mM, probenecid 2,5 mM) después de cargarse, y se deja 150 µl en el pocillo después del último lavado. GnRH se diluye en 0,1% de BSA que contiene tampón FLIPR (sal equilibrada de Hanks, 20 mM HEPES) a una concentración de 20 nM y se dispensa en una placa de 96 pocillos de baja unión a proteínas. Diversas concentraciones de antagonistas se preparan en 0,1% de tampón BSA/FLIPR en una tercera placa de 96 pocillos. Las placas que contienen células, agonista, y antagonista se cargan en un lector de placas de imagen flurométrico (FLIPR) (Molecular Devices, sistema FLIPR384, Sunnyvale, CA) para la manipulación del líquido y las mediciones de fluorescencia de acuerdo a las instrucciones del fabricante. El instrumento está programado de tal manera que el antagonista (50 µl a concentraciones variables) se añade a placas de células y se preincuban durante 1 minuto antes de la adición del agonista (50 µl, o concentración final de µGnRH 4 nM).
Medición de la producción de [3H]IP
El procedimiento se modificó a partir de los protocolos publicados (Zhou et al, J Biol Chem. 270: 18853-7). Brevemente, las células RBL transfectadas de forma estable con receptores de GnRH humanos se siembran en
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placas de 24 pocillos a una densidad de 200.000 células/pocillo durante 24 horas. Las células se lavan una vez con medio libre de inositol que contiene 10% de FBS dializado y luego marcado con 1 μCi/ml de [mio-3H] inositol. Después de 20-24 horas, las células se lavan con tampón (140 mM NaCl, KCl 4 mM, Hepes 20 mM, glucosa 8,3 mM, MgCI2 1 mM, CaCl2 1 mM y BSA 0,1%) y se tratan con péptido nativo GnRH en el mismo tampón con o sin diversas concentraciones de antagonista y LiCl 10 mM durante 1 hora a 37º C. Las células se extraen con ácido fórmico 10 mM a 4º C durante 30 minutos y se cargan en la columna AG1-X8 Dowex, se lavan y se eluyen con formiato de amonio 1 M y ácido fórmico 0,1 M. El eluato se cuenta en un contador de centelleo. Los datos del ensayo de hidrólisis de Pl se representan mediante regresión de mínimos cuadrados no lineal por el programa Prisma (GraphPad Software, San Diego, CA), a partir del cual también se calcula la relación de la dosis. La representación lineal Schild se genera a partir de la relación de dosis obtenida en cuatro experimentos independientes por regresión lineal, la intersección-X se utiliza para determinar la afinidad del antagonista.
Activación de ERK1/2
Células CHO que expresan de forma estable receptores de GnRH estuvieron privadas de suero durante 1 hora, se incubaron durante 5 minutos con diversas dosis de antagonista, y se estimularon con 1 nM de GnRH durante 5 minutos a 37º C. Las células se lavan una vez con PBS y se recogen directamente en tampón de muestra 2X SDS. Los extractos celulares se someen a ultrasonidos, se calientan a 55º C durante 5 minutos, y se someten a SDS-PAGE. Las proteínas resueltas se transfieren a membranas de nitrocelulosa. La forma fosforilada activada de ERK1/2 se detectó usando un anticuerpo anti-fosfoMAPK p42/44 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) diluido a 1:3000 en leche desnatada en polvo al 1% en TBST (20 mM Tris-HCl, pH 7,4 , NaCl 137 mM, 0,1% de Tween 20). Se detecta ERK 1/2 total con el anticuerpo anti-ERK2 (K23, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). La detección quimioluminiscente se realiza con el reactivo SuperSignal West Pico (Pierce, Rockford, IL) y se cuantifica en el sistema de imagen de VersaDoc3000 (Bio-Rad). Los datos de dosis-respuesta se representan gráficamente y se analizan con el software GraphPad Prism.
Liberación de histamina
Células mastocitos peritoneales de rata se obtienen según las directrices actuales del NIH para el uso humano y ético de los animales de laboratorio y bienestar de los animales, y en virtud de un protocolo aprobado IACUC. Este método ha sido descrito previamente para la evaluación de la liberación de histamina de los mastocitos por péptidos antagonistas del GnRH (Sundaram et al, Agents Actions 25:307-13). Brevemente, seis ratas macho Sprague Dawley de 240-300 g se sacrifican por asfixia con CO2 y 40 ml de tampón de PIPES frío (25 mM PIPES, 110 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mg/ml glucosa, 1 mg/ml BSA y 20 U/ml de heparina, pH 7,4) se inyecta en la cavidad peritoneal y el abdomen se masajea suavemente. El lavado peritoneal se recupera y se almacena en hielo. Las células del lavado peritoneal se lavan 3 veces con 5 ml de tampón PIPES, y se agrupan y purifican con un gradiente de Percoll (Wells y Mann, Biochem Pharmacol 32: 837-42). Para los ensayos de estimulación, aproximadamente 2x105 células en tampón de 300 μl de PIPES se colocan en un tubo eppendorf de 1,5 ml y el compuesto de ensayo (100 μl) se añade a la suspensión celular. Los tubos se incuban a 37º C durante 15 minutos y la reacción se detiene con 600 μl de tampón PIPES tan frío como el hielo. Después de centrifugación a 4º C, el nivel de histamina en el sobrenadante se determina mediante el kit EIA de histamina de SPI-BIO (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan) siguiendo las instrucciones del fabricante.
Supresión de LH en macacos castrados
Este estudio en macacos se lleva a cabo según las directrices actuales del NIH para el uso humano y ético de los animales de laboratorio y bienestar de los animales, y en virtud de un protocolo aprobado IACUC. Una orquiectomía completa (ambos testículos) se lleva a cabo aproximadamente 4 semanas antes de la primera dosis en monos cynomolgus machos de aproximadamente 3,7 a 6,5 años de edad (3,7 a 4,8 kg). La madurez sexual es verificada por el volumen testicular y los niveles de testosterona antes de la cirugía. Las muestras de sangre se recogen semanalmente durante el período de recuperación de 4 semanas postcirugía para la medición de la testosterona, FSH y LH para verificar la subida de gonadotropinas. Se administra el antagonista al estómago por sonda nasogástrica o por infusión IV (en alrededor de 15 minutos). Las muestras de sangre se recogen antes y después de cada dosis para el análisis de las concentraciones de LH en suero y de los antagonistas en el plasma. Para la dosis de infusión intravenosa, las muestras se recogen a las 0,25, 0,33, 0,5, 1, 1,5, 4, 8, y 24 horas después del inicio de la infusión. Las muestras se recogen a las 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, y 24 horas después de la dosis para las dosis orales. Concentraciones de LH bioactivas en muestras de suero se miden en el Oregon Regional Primate Center de Oregon (Beaverton, Oregón) o The Yerque Primates Research Center de la Universidad Emory usando un bioensayo de células de ratón Leydig que se reveló anteriormente, el cual detecta LH en tan poco como 3 ng/ml usando cinomolgus LH RP-1 como la preparación de referencia (Ellenwood y Resko, Endocrinology 107: 902-7).
Como se mencionó anteriormente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención pueden tener utilidad en una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y se pueden usar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con las hormonas sexuales, tanto en hombres y mujeres, así como en los mamíferos en general. Por ejemplo, tales aplicaciones incluyen la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la menopausia precoz,
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hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, apnea del sueño adenomiosis, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS), anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, la terapia asistida reproductiva tal como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles como un adjunto al tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento y baja estatura, y para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.
Además, los compuestos pueden ser útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas, antiestrógenos, antiprogestágenos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina-II, inhibidores de renina, bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos del calcio, fosfato y del metabolismo óseo, inhibidores de la aromatasa, analgésicos tales como fármacos analgésicos anti-inflamatorios no esteroides (AINEs), otros inhibidores de la COX, y agentes anti-NGF.
En otra realización de la invención, se revelan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH. Para los propósitos de administración, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de GnRH de la presente invención y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de GnRH está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, es decir, en una cantidad suficiente para lograr actividad antagonista del receptor de GnRH, y preferiblemente con toxicidad aceptable para el paciente. Concentraciones y dosificaciones apropiadas se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica.
Vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la técnica. Para las composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos, o comprimidos que contienen, además de un antagonista del receptor de GnRH, diluyentes, dispersantes y agentes tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en la técnica puede formular además el antagonista del receptor de GnRH de una manera apropiada, y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en un método para el tratamiento de condiciones relacionadas con hormonas del sexo como se discutió anteriormente. Tales métodos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición. En este contexto, "tratar" incluye la administración profiláctica. Tales métodos incluyen la administración sistémica de un antagonista del receptor de GnRH de esta invención, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica como se discutió anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, la administración sistémica incluye métodos orales y parenterales de administración.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de antagonistas del receptor de GnRH incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos, pastillas, chicles, geles, y cápsulas así como líquidos, jarabes, suspensiones, elixires, y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida, de desintegración rápida. Estas composiciones también pueden incluir antioxidantes, aromatizantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y agentes emulsionantes, colorantes, agentes aromatizantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata o de liberación modificada, donde liberación modificada incluye dilatada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención se administran directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno a través de una vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea u otra inyección o infusión. Las formulaciones parenterales se pueden preparar en soluciones acuosas inyectables que pueden contener, además del antagonista del receptor de GnRH, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos, sales, hidratos de carbono, y otros aditivos comúnmente empleados en tales soluciones. Las administraciones parenterales pueden ser de liberación inmediata o de liberación modificada (tal como un depósito inyectado o implantado).
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, (intra)dérmica, o transdérmica a la piel o mucosa. Las formulaciones típicas incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, apósitos, espumas, parches para la piel, obleas, implantes y microemulsiones. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o administración intanasal, tal como con un polvo seco, un aerosol o como gotas. Rutas adicionales de administración para los compuestos de la presente invención incluyen intravaginal y rectal (por medio de un supositorio, pesario o enema), y ocular y aural.
Para la administración a pacientes humanos (o sujetos), la dosis diaria total de los compuestos de la presente invención puede estar en el rango de 1 a 500 mg, típicamente de 5 a 300 mg, más típicamente de 25 a 250 mg, dependiendo, por supuesto, de un número de factores incluyendo la edad, el sexo, y el peso de un sujeto y también en el modo de administración. La dosis diaria total se puede administrar individualmente o en dosis divididas.
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Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración, no de limitación. En resumen, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención se pueden ensayar por los métodos generales descritos anteriormente, mientras que los siguientes ejemplos dan a conocer la síntesis de compuestos representativos de esta invención.
Ejemplos
Métodos de HPLC para el análisis de las muestras Tiempo de retención, tR, en minutos Método 1: Columna: Synergi 4 μ, Max-RP 80A, 50x2 mm; Gradientes: de 95% de H2O + 0,025% de TFA/MeCN a
95% de MeCN + 0,025% de TFA/H2O en 3 minutos; Caudal: 1 ml/minuto; UV: 222 y 254 nm Método 2: Columna: Synergi 4 μ, Max-RP 80A, 50x2 mm; Gradientes: de 95% de H2O + 0,025% de TFA/MeCN a
95% de MeCN + 0,025% de TFA/H2O durante 13 minutos; Caudal: 1 ml/minuto; UV: 222 y 254 nm Método 3: Columna: Phenomenex 5 μ, Gemini C18 110A, 150x4,6 mm Gradientes: de 95% de H2O + 0,04% de NH4OH al 90% de MeCN + 0,04% de NH4OH en 9,86 minutos; Caudal: 2,5 ml/minuto. UV: 222 y 254 nm Método 4: Columna: Phenomenex 4 μ, RP 80A, 50x2 mm Gradientes: desde 95% [H2O + 10 mM NH4CHO]; 5% [25% de MeCN en MeOH] a 5% [H2O+NH4CHO 10 mM]
durante 6,43 minutos; Caudal: 1 ml/minuto. UV: 222 y 254 nm Método 5: Columna: Waters Xterra RP, 250x3 mm Gradientes: de 90% [H2O + 0,025% TFA] a 95% [MeCN + 0,025% TFA] durante 46 minutos; Caudal: 0,8 ml/min. UV: 222 y 254 nm Ejemplo 1 5-Bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo imagen28
Paso 1A: ácido 5-bromo 2 trifluorometilisonicotínico
Un matraz de 100 ml de fondo redondo equipado con un septum de goma y una entrada de nitrógeno se cargó con 5 g (22,1 mmoles) de 5-bromo-2-trifluorometilpiridina. Al sólido se añadió 30 ml de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. Después la solución se hizo homogénea, y se enfrió a -78º C con un baño de hielo seco/acetona. En un matraz de 100 ml de fondo redondo separado equipado con un septum de goma y entrada de nitrógeno se cargó 3,4 ml (24,2 ml, 1,1 equivalentes) de amina de diisopropilo anhidra. A la solución se añadió 16,9 ml de THF anhidro, se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió con un baño de hielo. A la solución se añadió cuidadosamente 9,7 ml (24,3 mmoles, 1,1 equivalentes) de n-butillitio 2,5 M en hexanos. La solución de LDA amarilla clara se enfrió con un baño de hielo seco/acetona a -78º C. Un matraz en forma de pera de 100 ml equipado con un septum de goma, entrada de nitrógeno, barra de agitación, termopar y aguja de doble cánula de cabeza se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78º C con un baño de hielo seco/baño de acetona. A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un septum de goma, entrada de CO2, salida de aguja y una barra de agitación, se cargó 30 ml de THF anhidro. La solución se enfrió a -78º C con un baño de hielo seco/acetona anhidra y se burbujeó CO2 a través de la solución durante 10 minutos.
Al matraz de 100 ml. vacio se cargó 5 ml. de la solución de LDA. A esta se añadió 5 ml de la solución de 5-bromo-2trifluorometilpiridina a una velocidad tal como para mantener la temperatura de la solución <-60º C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 minuto y luego se transfirió mediante una cánula bajo presión de nitrógeno
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positiva a la solución saturada de CO2. Esto proporcionó una solución marrón clara. El proceso se repitió hasta que todos los materiales de partida se transfirieron a la solución de CO2. La solución de CO2 se dejó en agitación a -78º C mediante un baño de hielo seco/acetona durante 1 hora. El baño de refrigeración se retiró y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente.
A la mezcla de reacción se añadió cuidadosamente 150 ml. de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 500 ml. La fase acuosa inferior se separó y la fase orgánica se extrajo con 100 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 100 ml de MTBE. La fase acuosa se acidificó a pH ~ 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla acuosa turbia se extrajo dos veces con 200 ml de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido 5-bromo-2trifluorometil-isonicotínico (4,7 g) como un sólido blanquecino en un 78% de rendimiento.
Paso 1B: 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinamida:
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra de agitación, condensador y entrada de nitrógeno, se cargó 38,9 g (144 mmoles) del ácido 5-bromo-2-trifluorometilisonicotínico. Al sólido se añadió 250 ml de diclorometano anhidro seguido de 13,2 ml (151 mmoles, 1,05 equivalentes) de cloruro de oxalilo. A la mezcla se añadió 0,5 ml de dimetilformamida anhidra y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se completó como se evidencia por HPLC (alícuota inactivada con metanol). El disolvente se eliminó al vacío proporcionando un aceite ámbar.
En un Erlenmeyer de 1 l equipado con una barra de agitación en un baño de hielo se cargó 500 ml de hidróxido de amonio acuoso. A la solución enfriada se le añadió gota a gota el cloruro de ácido crudo. El residuo se transfirió con una pequeña cantidad de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 20 minutos después de la adición. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. La torta del filtro se secó al vacío a 45º C proporcionando 31,8 g de 5-bromo 2 trifluorometil-isonicotinamida como un sólido blanquecino con un rendimiento del 82%. El compuesto también puede ser purificado usando una suspensión en éter y recogiendo el sólido.
Paso 1C: 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo
En un matraz de 100 ml de fondo redondo equipado con una barra de agitación, condensador y entrada de nitrógeno, se cargó 5,2 g (19,3 mmoles) de 5-bromo-2-trifluorometil isonicotinamida. El sólido se diluyó con 12 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla se calentó a 70º C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La mezcla se neutralizó con la adición cuidadosa de hidróxido de sodio al 50%. El sólido resultante de color blanquecino se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50º C durante 18 horas. Esto produjo 4,5 g de 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo 1-1 en forma de un sólido de color blanquecino en un 94% de rendimiento. 1H RMN (CDCl3), δ, 9,03 (1H, s), 7,91 (1H, s).
5-Bromo-4-metil-2-(trifluorometil) piridina imagen29
Paso 1 E: 5-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)piridina
En un matraz de fondo redondo seco de 250 ml de 3 bocas equipado con una barra de agitador, termómetro, y purgado con nitrógeno, se colocó THF anhidro (16 ml, Aldrich, libre de inhibidor) seguido de N, N-diisopropilamina (0,895 g, 8,85 mmoles, Aldrich, redestilado 99,95% de pureza). Después de enfriar la solución a -70º C, se añadió nbutillitio (3,54 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 8,85 mmoles) gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción a menos de -60º C. La solución resultante se agitó a -70º C durante otros 10 minutos, después se calentó a -20º C, antes de enfriar inmediatamente a -90º C. Se añadió una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (2g, 8,85 mmoles) en THF anhidro (8 ml, Aldrich, libre de inhibidor) gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción a menos de -85º C. La solución de color naranja resultante se agitó a -90º C durante 40 minutos.
En un matraz separado de 250 ml de 3 bocas de fondo redondo seco equipado con una barra de agitador, termómetro, y purgado con nitrógeno, se colocó THF anhidro (5 ml, Aldrich, libre de inhibidor) seguido de yoduro de metilo (5 ml, 80 mmoles). La solución se enfrió a -90º C. A esto se añadió (vía cánula) la solución de piridina litiada preformada, controlando la velocidad a fin de mantener la temperatura de reacción del matraz de recepción a menos de -80º C. La solución oscura resultante se agitó a -90º C durante 15 minutos más (LCMS indicó la reacción completa). La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CI (50 ml), después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Los materiales orgánicos se extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), después con salmuera (50 ml), se separaron, se secaron sobre MgSO4, y después se filtraron. La concentración al vacío dio 1,68 g de un aceite marrón que se purificó
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mediante destilación al vacío de recorrido corto (45-46º C, ca. 5 mm Hg) para dar 5-bromo-4-metil-2(trifluorometil)piridina 1-2 (0,289 g, 14%) como un aceite de color amarillo (> 97% de pureza). MS (M + H)+: 241,8, tR = 2,458 minutos (método 1); 1H RMN (CDCI3) δ 8,74 (1H, s), 7,56 (1H, s), 2,50 (3H, s).
5-Bromo-2-ciano-4-metilpiridina imagen30
Paso 1 F: 2,5-dibromo-4-metilpiridina
Se disolvió 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina (2,0 g, 10,7 mmoles) en 48% HBr acuoso (14 ml, 123 mmoles) y se enfrió a 2º C en un baño de sal/hielo. Se añadió bromo (1,65 ml, 32,1 mmoles) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de 2º C. Se añadió una solución de nitrito de sodio (3,69 g, 53,5 mmoles) en agua (5 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5º C y se agitó durante 1 hora entre 0º C y 5º C. El pH se ajustó a ~ 13 mediante la adición lenta con enfriamiento de 50% de NaOH (acuoso). Después de calentar a temperatura ambiente la reacción se extrajo con éter, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un aceite marrón. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 5% de éter/hexano dio el producto como un sólido blanco (1,83 g, 7,29 mmoles, 68%). MS [M+H]+: 251,9; tR = 2,3 minutos (método 1)
Paso 1G: (5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-N-t-butilamida carboxílico
Se disolvió 2,5-dibromo-4-metilpiridina (1,83 g, 7,29 mmoles) en tolueno (100 ml), se enfrió a -78º C y se añadió una solución de nBuLi (4,4 ml, 8,8 mmoles, 2,0 M en pentano) gota a gota y se agitó a -78º C durante 2 horas. Se añadió una solución de tBuNCO (1,1 ml, 9,5 mmoles) en tolueno (3 ml) gota a gota y se agitó durante 1 hora a -78º C después se calentó a -10º C y se inactivó mediante la adición de NH4CI (acuoso). Después de calentar a temperatura ambiente la reacción se extrajo con éter y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. MS [M + H]+: 271,0; tR = 2,44 minutos (método 1)
Paso 1H: 5-bromo-2-ciano-4-metilpiridina
Este material se disolvió en tolueno (10 ml). Se añadió POCI3 (10 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se eliminaron los disolventes al vacío, la reacción se basificó mediante la adición de de NaOH 2 M (acuoso) y se extrajo con éter. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano dio 5bromo-2-ciano-4-metilpiridina 1-3 como un sólido blanquecino cristalino (920 mg, 4,7 mmoles, 64% en 2 etapas). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8,73 (1H, s), 7,56 (1H, s), 2,46 (3H, s). MS [M+H]+: 196,8; tR = 2,04 minutos. (método 1).
2-Bromo-3,5-dicloro-6-metilpiridina imagen31
Paso 1I: 2-Bromo-3,5-dicloro-6-metilpiridina
Se suspendió 2-amino-3,5-dicloro-6-metilpiridina (3,54 g, 20 mmoles) en solución acuosa de HBr al 48% a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió a -20º C. Esta suspensión se mantuvo a -20º C mientras se añadió gota a gota bromo (2,87 ml, 56 mmoles). La pasta resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura antes de la adición gota a gota de una solución enfriada de nitrito de sodio (3,59 g, 52 mmoles) en agua (5 ml). En este punto la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante otros 60 minutos, la mezcla se enfrió de nuevo a -20º C y se trató con una solución de hidróxido de sodio (16 g, 0,4 moles) en agua (20 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y luego solución de salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el residuo obtenido de la evaporación del disolvente se purificó usando cromatografía en gel de sílice [eluyente: 10% acetato de etilo en hexano]. Se obtuvo 2-bromo-3,5-dicloro-6metilpiridina 1-4 (2,14 g, 45%) como un sólido.
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Paso 1J: Óxido de 5-bromo-2-metil-4-nitropiridina
Una mezcla de 5-bromo-2-metil-piridina (10,0 g, 58,0 mmoles), peróxido de hidrógeno (28 ml, 30% en agua) en ácido acético (28 ml) se calentó a 90º C durante 2 días, y después se añadió peróxido de hidrógeno adicional (14 ml). La mezcla se calentó durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo con CHCI3 tres veces. La solución orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró para dar el óxido de piridina bruto. MS: 187,7 (M
+ H)+; tR = 2,22 minutos (método 1).
El óxido de piridina anterior se añadió a una mezcla de HNO3 (18 ml) y H2SO4 (16 ml) a 0º C. La mezcla se calentó entonces a 90º C durante 48 horas, se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se vertió en agua helada dando como resultado una precipitación. El sólido se filtró y se secó para proporcionar óxido de 5-bromo-2-metil-4nitropiridina (7,32 g). MS: 232,7 (M + H)+; tR = 1,94 minutos (método 1).
Paso 1 K: 5-bromo-4-cloro-2-metilpiridina
Se sometió el óxido de 5-bromo-2-metil-4-nitropiridina (7,0 g, 30 mmoles) a reflujo en HCl concentrado (80 ml) durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró parcialmente y después se neutralizó con NaOH (10 N) a pH 7. El producto bruto se repartió entre CHCI3 y agua. La solución orgánica se separó, se secó y se concentró para producir óxido de 5-bromo-4-cloro-2-metilpiridina como un sólido blanco (6,71 g). MS [M + H]+: 223,7; tR = 1,91 minutos (método 1).
Al sólido (6,71 g, 30 mmoles) en CHCI3 (60 ml) a 0º C, se añadió POCI3 (7,85 ml, 90 mmoles) lentamente. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto se extrajo con CHCI3. La solución extraída se lavó con una solución saturada de NaHCO3 en agua y se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró luego para dar 5-bromo-4-cloro-2-metilpiridina 1-5 como un aceite amarillo (5,9 g). MS [M + H-CI]+: 171,9; tR = 2,13 minutos (método 1)
Ejemplo 2
4-Cloro-3-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen33
Paso 2A: cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo
Al ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (9,4 g, 40 mmoles), en DCM seco (100 ml), se añadió DMF (0,5 ml.) seguido de la adición de cloruro de oxalilo (22,5 ml, 55 mmoles, 2 M en DCM) lentamente. La mezcla se agitó durante 1 hora, y después se concentró para dar el cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo como un sólido blanquecino.
Paso 2B: 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida
Se enfrió el cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo en DCM (200 ml) en un baño de hielo y se añadió lentamente trietilamina (11,1 g, 80 mmoles), seguido de la adición gota a gota de o-anisidina (4,5 ml, 40 mmoles) en DCM (50 ml). En este momento se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 12 horas, seguido de la partición entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3, y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración del filtrado dio la 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida en forma de un sólido de color rosado (13,5 g).
Paso 2C: 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
A 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida (13,5 g, 39 mmoles) en DMF (100 ml) a 0-5º C, se añadió NaH (1,9 g, 46,8 mmoles, al 60% en aceite mineral) en varias porciones, seguido de la adición de yodometano (3,15 ml, 50,7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3, y salmuera y se secó sobre MgSO4. La filtración sobre una almohadilla de gel de sílice seguido de concentración y cristalización a partir de éter/hexano proporcionó
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3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (10,9 g) como un sólido blanco. MS (M + H)+: 353,9, tR = 2,812 minutos (método 1); RMN (CDCI3), δ, 7,62 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,23-7,09 (3H, m), 7,06-7,00 (1H, m), 6,88-6,78 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,34 (3H, s)
Paso 2C.1: 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (síntesis alternativa)
Al cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo (5,4 g, 21,4 mmoles) en DCM (100 ml) enfriado con un baño de hielo, se añadió metoxi-N-metilanilina (3,2 g, 23,4 mmoles), seguido de la adición de trietilamina (5,9 ml, 42,5 mmoles) lentamente. Tras la finalización de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de la partición entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3, y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1) proporcionó la 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxifenil)-N-metil-benzamida (5,1 g) como un sólido.
Paso 2D: 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
A 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (9,7 g, 27,4 mmoles) en dioxano (150 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (10,4 g, 41,1 moles), acetato de potasio (8,05 g, 82,2 mmoles) y Pd (dppf)2CI2. CH2CI2 (1,1 g, 1,35 mmoles). La mezcla se burbujeó con N2 durante 10 minutos y después se calentó bajo N2 a 80º C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y luego se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos desde 20% a 30% para producir la 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-3-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (10,7 g). RMN (CDCI3), δ, 7,66 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,32-7,23 (1H, m), 7,17 a 7,07 (2H, m), 7,02-6,95 (1H, m), 6,82-6,74 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,33 (3H,s), 1,30 (12 H, s).
Paso 2E: 4-cloro-3-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 2-1
Se burbujeó una mezcla de tolueno (1,5 ml) y agua (0,5 ml) que contenía 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-3(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (60 mg, 0,15 mmoles), 5-bromo-2-cloro-piridina (29 mg, 0,15 mmoles), Pd (PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmoles), Na2CO3 (2N, 0,15 ml, 0,3 mmoles) con N2 durante 5 minutos, y después se calentó a 100º C durante 12 horas. La mezcla se filtró y se purificó por LCMS preparativa para dar la 4-cloro-3-(6cloro-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 2-1 (22,6 mg). MS: 386,7 (M + H)+; tR = 7,77 minutos (método 2).
Paso 2E.1: 4-cloro-3-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (síntesis alternativa)
Una mezcla de 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (60 mg, 0,15 mmoles), 5-bromo-2-cloro-piridina (29 mg, 0,15 mmoles), Pd (PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmoles), K2 CO3 (41 mg, 0,3 mmoles) en dioxano (1 ml), se calentó a 100° C durante 12 horas. La mezcla se filtró y se purificó por LCMS preparativa para producir 4-cloro-3-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 2-1.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. imagen34
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
2-1
6-metil-piridin-3-il 366,8 4,45 2
2-2
6-ciano-piridin-3-il 377,7 7,32 2
2-3
4,6-dicloro-piridin-3-il 422,9 8,32 2
2-4
2-cloro-6-metil-piridin-3-il 400,7 7,47 2
2-5
2,6-dimetil-piridin-3-il 380,8 4,30 2
2-6
2,6-dicloro-piridin-3-il 420,7 8,43 2
2-7
6-metoxi-4-metil-piridin-3-il 397,0 7,38 2
2-8
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 401,0 6,31 2
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4,6-dimetil-piridin-3-il 380,8 4,23 2

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2-10
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 392,0 7,38 2
2-11
6-trifluorometil-piridin-3-il 420,7 9,63 3
2-12
4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il 434,9 9,81 3
2-13
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 410,5 8,32 2
2-14
4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il 446,0 8,26 2
imagen35
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
2-15
6-cloro-piridin-3-il 2-metil-fenil 370,9 9,04 3
2-16
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 2-metil-fenil 384,8 6,57 2
2-17
2-cloro-6-metil-piridin-3-il 2-metil-fenil 386,7 7,77 2
2-18
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-metil-fenil 384,8 8,23 2
2-19
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 2,6,-dimetil-fenil 398,7 6,91 2
2-20
2-cloro-6-metil-piridin-3-il 2,6,-dimetil-fenil 398,7 8,09 2
2-21
4-cloro-2,6-dimetil-piridin3-il 2,3,-dimetil-fenil 413,0 5,87 2
2-22
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 2,3,-dimetil-fenil 398,8 7,04 2
2-23
2-cloro-6-metil-piridin-3-il 2,3,-dimetil-fenil 398,8 8,12 2
2-24
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 2-metil-3-trifluorometil-fenil 452,7 7,61 2
2-25
4-cloro-2,6-dimetil-piridin3-il 2-metil-3-trifluorometil-fenil 466,7 6,56 2
2-26
6-metoxi-4-metil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 411,1 9,64 3
2-27
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 414,9 9,13 3
2-28
2,6-dimetil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 395,7 8,60 3
2-29
4,6,-dicloro-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 437,1 10,21 3
2-30
2-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 416,7 7,66 2
2-31
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 414,8 8,32 2
2-32
6-trifluorometil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 435,0 9,96 3
2-33
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 449,4 10,11 3
2-34
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 406,0 7,73 2
2-35
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-metoxi-6-metil-fenil 459,9 9,81 3
2-36
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-fluoro-fenil 388,7 8,10 2

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2-37
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 2-fluoro-fenil 388,8 6,46 2
2-38
4-cloro-2,6-dimetil-piridin3-il 2-fluoro-fenil 402,7 5,46 2
2-39
6-bromo-4-metil-piridin-3-il 2-fluoro-fenil 434,9 8,13 2
2-40
4-cloro-6-metil-piridin-3-il fenil 370,8 6,16 2
2-41
4-cloro-2,6-dimetil-piridin3-il fenil 384,8 5,24 2
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
2-42
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 436,9 7,90 2
2-43
2,6-dimetil-piridin-3-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 414,7 4,60 2
2-44
4-cloro-2,6-dimetil-piridin3-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 450,7 5,84 2
2-45
6-metoxi-4-metil-piridin-3-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 430,7 8,07 2
2-46
4-cloro-6-metil-piridin-3-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 434,7 6,94 2
2-47
2-cloro-6-metil-piridin-3-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 434,7 8,00 2
2-48
3-formil-quinolin-2-il 2-metoxifenil 430,9 5,67 2
2-49
3-ciano-quinolin-2-il 2-metoxifenil 427,9 5,63 2
2-50
5-metil-tieno[2,3d]pirimidin-4-il 2-metoxifenil 423,7 7,07 2
2-51
4,6-ditrifluorometil-2hidroxi-fenil 2-metoxifenil 503,8 8,96 2
2-52
2,4-ditrifluorometil-fenil 2-metoxifenil 487,8 9,75 2
2-53
2,ciano-4-trifluorometilfenil 2-metoxifenil 444,8 6,16 2
2-54
2,4-dicloro-fenil 2-metoxifenil 419,8 6,54 2
2-55
4-cloro-2-ciano-fenil 2-metoxifenil 410,8 6,04 2
2-56
5-cloro-piridin-2-il 2-metoxifenil 387,0 9,38 3
2-57
5-cloro-3-metil-piridin-2-il 2-metoxifenil 400,8 7,83 2
2-58
3-cloro-5-metil-piridin-2-il 2-metoxifenil 400,7 7,46 2
2-59
3,5-difluoro-piridin-2-il 2-metoxifenil 388,8 7,39 2
2-60
3,5,-dimetil-piridin-2-il 2-metoxifenil 380,8 4,83 2
2-61
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il 2-metoxifenil 454 8,65 2
2-62
5-cloro-3-metil-piridin-2-il 2-fluorofenil 388,8 7,94 2
2-63
5-cloro-3-metil-piridin-2-il 2,6-dimetilfenil 398,8 8,48 2
2-64
3-cloro-5-metil-piridin-2-il 2,6-dimetilfenil 398,8 8,07 2
2-65
3-cloro-5-trifluorometil 2,6-dimetilfenil 452,7 9,21 2

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piridin-2-il
2-66
3,5-difluoro-piridin-2-il 2,6-dimetilfenil 386,8 8,02 2
2-66
3,5-dimetil-piridin-2-il 2,6-dimetilfenil 378,8 5,37 2
2-67
3-cloro-5-metil-piridin-2-il 2,3-dimetilfenil 399,0 8,03 2
2-68
3,5,-dimetil-piridin-2-il 2,3-dimetilfenil 379,0 5,33 2
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
2-69
3,5,-dicloro-piridin-2-il 2-metoxi-6-metil-fenil 436,9 10,08 2
2-70
3,5,-dimetil-piridin-2-il 3-cloro-2-metoxi-fenil 414,7 5,38 2
2-71
5-cloro-3-metil-piridin-2-il 2,3-dimetil-fenil 398,7 8,48 2
2-72
5-cloro-3-metil-piridin-2-il éster métilico del ácido 2benzoico 428,7 7,58 2
2-73
3,5-difluoro-piridin-2-il éster métilico del ácido 2benzoico 416,7 7,15 2
2-74
3,5-dimetil-piridin-2-il éster métilico del ácido 2benzoico 408,8 4,71 2
2-75
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il éster métilico del ácido 2benzoico 482,7 8,38 2
2-76
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il 2-fluorofenil 442,9 8,64 2
2-77
3-cloro-5-metil-piridin-2-il éster métilico del ácido 2benzoico 428,7 7,21 2
2-78
3,5-dimetil-piridin-2-il 2-metoxi-6-metil-fenil 394,8 7,25 2
2-79
3-metil-quinolin-2-il 2-metoxi-fenil 416,9 6,67 2
2-80
3,5-dicloro-6-metil-piridin2-il 2-metoxi-fenil 435 8,63 2
2-81
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-metilsulfanil-fenil 461,9 6,19 4

Del mismo modo, usando el ácido 3-bromo-4-fluoro-benzoico como material de partida, se preparó 3-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-4-fluoro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil benzamida 2-82. MS: 430,0 (M + H)+; tR = 5,73 minutos (método 2).
Ejemplo 3
Éster metílico del ácido (2-{[(4-cloro-3(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-acético imagen36
Paso 3A: 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (síntesis alternativa)
Al cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo (Paso 2A, 14,4 mmoles) en DCM (70 ml), enfriado con un baño de hielo, se 10 añadió metoxi-N-metilanilina (2 g, 14,6 mmoles) en DCM (10 ml), seguido de la adición de diisopropiletilamina (3,4
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ml, 18,95 mmoles) lentamente. Al término de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida en forma de un sólido (5,1 g, 96%). MS [M + H]+: 355,7; tR = 2,89 minutos (método 1)
Del mismo modo, se preparó 9,2 g (88%) de 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-benzamida a partir de 2metoxi-6-metil-fenilamina (4,2 g, 30,3 mmoles). MS [M + H]+: 355,9; t R = 2,80 minutos (método 1)
Del mismo modo, se preparó 2,35 g (93%) de 3-bromo-4-cloro-N-(3-fluoro-2-metoxifenil)-benzamida a partir de 3fluoro-2-metoxi-fenilamina (1g, 7,08 mmoles) con la diferencia de que la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos=1/4) se usó para la purificación. MS [M + H]+: 359,9; tR = 2,56 minutos (método 1)
Paso 3A.1: 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida
Este paso sólo se utiliza si la anilina utilizada en el paso 3A no fue N-metilada.
Se preparó 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida (4,2 g) a partir de 3-bromo-4-cloro-N-(2metoxi-6-metil-fenil)-benzamida (4 g, 11,3 mmoles) usando el procedimiento de la Etapa 2C. MS [M + H]+: 369,9; tR = 2,89 minutos (método 1)
Del mismo modo, se preparó 2,3 g (98%) de 3-bromo-4-cloro-N-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida a partir de 3-bromo-4-cloro-N-(3 fluoro-2-metoxi-fenil) benzamida (2,3 g, 6,4 mmoles). Se utilizó la cromatografía en columna de gel de sílice para la purificación (eluyente: EtOAc/hexanos=1/4 con gradiente de hasta 2/3). MS [M + H]+: 373,9; tR = 2,44 minutos (método 1)
Paso 3B: 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil-N-metil-benzamida
A una solución enfriada (-70º C) de 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (2 g, 5,64 mmoles) en DCM (20 ml), se añadió gota a gota durante un período de 20 minutos (1,7 ml, 18 mmoles) BBr3. La temperatura de reacción se dejó aumentar hasta temperatura ambiente durante 12 horas hasta la finalización de la reacción. Después de la concentración al vacío, la mezcla se repartió entre DCM y agua. Se añadió NaOH 1N para aumentar el pH a ~ 5. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (gradiente de 4/1 hasta 3/2) dio la 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (1,78 g, 93%). MS [M + H]+: 341,9; tR = 2,56 minutos (método 1)
Del mismo modo se preparó 1,9 g (100%) de 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida a partir de 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-6-metill-fenil)-N-metil-benzamida (2 g, 5,4 mmoles). MS [M + H]+: 355,9; tR = 2,60 minutos (método 1)
Del mismo modo se preparó 1,65 g (90%) de 3-bromo-4-cloro-N-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-N-metil-benzamida a partir de 3-bromo-4-cloro-N-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (1,9 g, 5,1 mmoles). MS [M + H]+: 359,9; tR = 2,22 minutos (método 1)
Paso 3C: éster metílico del ácido {(2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi)}-acético
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (442 mg, 1,3 mmoles), bromoacetato de metilo (0,247 ml, 2,6 mmoles) y K2CO3 (717 mg, 5,2 mmoles) se calentó en DMF (8 ml) a 80º C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para producir el éster metílico del ácido {2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)metil-amino] fenoxi}-acético (495 mg). MS [M + H]+: 413,9; tR = 2,75 minutos (método 1)
El éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-butírico (0,41 g) se preparó de manera similar con un rendimiento del 72%. MS [M + H]+: 441,9; tR =2,87 minutos (método 1)
El éster metílico del ácido 5-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-pentanoico (0,53 g) se preparó de manera similar con un rendimiento del 99%. MS [M + H]+: 456,0; tR=2,94 minutos (método 1)
El éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-3-metil-fenoxi}-butírico (0,54 g) se preparó de manera similar con un rendimiento del 85%. MS [M + H]+: 456,0; tR=2,94 minutos (método 1)
El éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino-6-fluoro-fenoxi}-butírico (0,93 g) se preparó de manera similar con un rendimiento del 93%. MS [M + H]+: 460,0; tR=2,45 minutos (método 1)
El éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-3-metil-fenoxi}-butírico (0,78 g) se preparó de manera similar con 79% rendimiento. MS [M + H]+:498,1; tR=2,75 minutos (método 1)
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Paso 3D: éster metílico del ácido (2-{4-Chloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}fenoxi)-acético
Una mezcla del éster metílico del ácido {2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-acético (495 mg, 1,2 mmoles), bis(pinacolato)diboro (457 mg, 1,8 mmoles), Pd (dppf)2CI2 (70 mg, 2,4 mmoles), acetato de potasio (352 mg, 3,6 mmoles) en dioxano (10 ml) se desgasificó por burbujeo de N2 durante 5 minutos y luego se calentó bajo condición sellada a 95º C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (3/7) proporcionó el éster metílico del ácido (2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-acético (0,61g, rendimiento del 100%). MS [M + H]+: 460,1; tR = 2,56 minutos (método 1)
De manera similar, los compuestos siguientes se prepararon a partir de los bromuros de arilo correspondientes:
Éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)butírico (0,47 g, 100% de rendimiento) MS [M + H]+: 488; tR = 2,99 minutos (método 1)
Éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-3-metilfenoxi)-butírico (0,6 g, 100% de rendimiento) MS [M+H]+: 502,0; tR = 2,74 minutos (método 1)
Éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-6-fluorofenoxi)-butírico (0,6 g, 100% de rendimiento) MS [M + H]+: 506,2; tR = 2,59 minutos (método 1)
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-3-metilfenoxi)-butírico (0,39 g, rendimiento 91%) MS [M + H]+: 544,2; tR = 2,81 minutos (método 1).
Paso 3D.1: síntesis alternativa del éster terc-butílico del ácido 4-(2{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2il)–benzoil]-metil-amino-3-metil-fenoxi)-butírico
Se disolvió 2-amino-m-cresol (4,9 g, 40 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (90 ml) y agua (80 ml) que contenía NaHCO3 (6,7 g, 80 mmoles) con agitación vigorosa. Se añadió cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo (10,1 g, 40 mmoles, Paso 2A) en varias porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los precipitados resultantes se filtraron, se lavaron con agua y terc-butil metil éter, y después se secaron para dar la 3bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-6-metil-fenil)-benzamida (11,3 g). MS (M+H)+: 339,7/341,7; tR = 2,36 minutos (método 1)
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-6-metil-fenil)-benzamida (11,3 g, 33,2 mmoles), t-butil-4 bromobutirato (8,2 g, 36,6 mmoles) y K2CO3 (9,2 g, 66,5 mmoles) se calentó en DMF (100 ml) a 60º C durante 14 horas. Después, la mezcla se concentró para eliminar DMF y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para dar un sólido rojo, que se lavó adicionalmente con éter para producir un polvo blanco como el éster terc-butílico del ácido 4-[2-(3-bromo-4-cloro-benzoilamino)-3-metil-fenoxi]-butírico (10,2 g). MS [M-(t-Bu) + H]+: 425,8/427,8; tR = 2,79 minutos (método 1)
A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(3-bromo-4-cloro-benzoilamino)-3-metil-fenoxi]-butírico (10,2 g, 21,3 mmoles) en DMF seca (100 ml) a 0º C bajo N2, se añadió NaH (60% en aceite mineral, 1,7 g, 42,6 mmoles) en varias porciones con agitación. Se añadió 10 minutos más tarde, yodometano (2,0 ml, 32,1 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente por la eliminación del baño de hielo y se continuó agitando durante 1 hora. Después se añadió agua (10 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo, después se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para producir el éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3bromo-4-cloro-benzoil)–metil-amino]-3-metil-fenoxi}-butírico (9,5 g).
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-3-metil-fenoxi}-butírico (6,1 g, 12,3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (4,7 g, 18,5 mmoles), Pd(dppf)2CI2 (0,73 g, 1,0 mmoles) y acetato de potasio (3,6 g, 36,9 mmoles) en dioxano (80 ml) se desgasificó por burbujeo de N2 durante 5 minutos y después se calentó en condición de sellado a 95º C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se pasó a través de una almohadilla de celita. La celita se lavó adicionalmente con acetato de etilo. Las soluciones combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) proporcionó el éster terc-butílico del ácido 4-(2{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino-3-metil-fenoxi)-butírico (6,5 g) como un aceite de color amarillo claro.
Se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metilamino-fenoxi)-butírico de forma similar. MS [M + H-iso-buteno]+: 474,2; tR = 2,72 minutos (método 1)
Paso 3E: éster metílico del ácido (2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil-metil-amino-fenoxi-ácetico
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Una mezcla del éster metílico del ácido (2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-aminofenoxi)-acético (45 mg, 0,11 mmoles), 5-bromo-2-cloro-4-metil-piridina (25 mg, 0,12 mmoles), Pd (PPh3)4 (6,5 mg, 0,0056 mmoles), y K2CO3 (38 mg, 0,28 mmoles) en dioxano (600 µl), se calentó a 95º C durante 12 horas. La mezcla se purificó después por una filtración por LCMC preparativa para dar el éster metílico del ácido (2-{[4-cloro-3-(6cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]}-metilamino-fenoxi)-acético 3-1. MS [M + H]+:459,0; tR = 7,70 minutos; (método 2)
Los siguientes compuestos se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente. imagen37
Ejemplo
A Ión de-MS tR (minutos) Método de HPLC
3-1
6-cloro-4-metil-piridin-3il 2-[metoxicarbonil-metoxi]-fenil 459,0 7,70 2
3-2
6-cloro-4-metil-piridin-3il 2-[3-(metoxicarbonil-propiloxi]-fenil 487,0 8,21 2
3-3
6-ciano-4-metil-piridin-3il 2-[metoxicarbonil-metoxi]-fenil 450,0 7,3 2
3-4
4-cloro-6-metil-piridin-3il 2-[metoxicarbonil-metoxi]-fenil 459,0 6,13 2
3-5
6-cloro-4-metil-piridin-3il 2-[3-(metoxicarbonil)-propiloxi]-6metil-fenil 500,9 8,80 2
3-6
6-cloro-4-metil-piridin-3il 3-fluoro-2-[3-metoxicarbonil)propiloxi]-fenil 504,9 8,60 2
3-7
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(metoxicarbonil)-propiloxi]-fenil 521,3 8,89 2
3-8
6-ciano-4-metil-piridin-3il 2-[3-(metoxicarbonil)-propiloxi]-fenil 478,1 7,76 2
3-9
6-ciano-4-metil-piridin-3il 2-[3-(metoxicarbonil)-propiloxi]-6metil-fenil 491,9 8,38 2
3-10
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(metoxicarbonil-propiloxi]-fenil 531,8 8,88 2
3-11
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(metoxicarbonil)-propiloxi]-6meti-fenil 545,8 9,09 2
3-12
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(metoxicarbonilpropiloxi]-fenil 549,9 8,92 2
3-13
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(metoxicarbonilpropiloxi]-fenil 539,3 9,08 2
3-14
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(metoxicarbonilpropiloxi]-fenil 504,9 8,60 2
3-15
6-ciano-4-metil-piridin-3il 3-fluoro-2-[3-(metoxicarbonilpropiloxi]-fenil 495,9 8,21 2
Ejemplo
A imagen38 Ión de MS tR (minutos) Método de HPLC

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09-04-2015
3-16
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 577,2 10,54 2
3-17
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 596,9 10,68 2
3-18
3-ciano-quinolin-2-il 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 569,9 2,77 1
3-19
3-ciano-quinolin-2-il 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 499,7 10,61 2
3-20
4-ciano-2-metil-fenil 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 519,8 2,63 1
3-21
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 517,9 2,89 1
3-22
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-6metil-fenil 531,8 10,35 2
3-23
4-cloro-2-cianofenil 2-[3-(t-butiloxicarbonil)-propiloxi]-fenil 482,9 6,63 4

Ejemplo 4 Ácido (2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-acético imagen39
5 Paso 4A: ácido (2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-acético
El éster metílico del ácido (2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi-acético (10 mg, 0,02 mmoles) fue disuelto en THF (300 μl) y se añadió LiOH 1 M (100 μl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que LCMS indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl 1 N. La capa orgánica se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó por LCMS
10 preparativa para dar el ácido (2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-acético 4-1. MS [M + H]+: 445,0; tR = 6,75 minutos, (método 2)
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. En los casos en que la molécula estaba sustituida con un grupo ciano cabe señalar que el hidróxido de litio se añadió en 3 porciones durante un periodo de 90 minutos. Típicamente a 0,04 mmoles del éster de partida en 200 μl de THF, se añadió una
15 solución de LiOH (60 μl) 1 N en porciones de 3 x 20 μl cada 30 minutos. La reacción se dejó proceder durante 4 horas. imagen40
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
4-1
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-[(hidroxicarbonil)-metoxi]-fenil 445,0 6,75 2
4-2
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]fenil 473,0 7,17 2
4-3
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]6-metil-fenil 486,8 7,71 2
4-4
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(hidroxicarbonil) 490,8 7,49 2

E08745136
09-04-2015
propiloxi]-fenil
4-5
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-[4-(hidroxicarbonil)-butiloxi]fenil 487,0 7,42 2
4-6
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]fenil 507,1 4,82 2
4-7
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(hidroxicarbonil)propiloxi]-fenil 525,1 3,77 2
4-8
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]6-metil-fenil 477,9 7,35 2
4-9
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(hidroxicarbonil)propiloxi]-fenil 481,9 7,12 2
4-10
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]fenil 517,8 7,84 2
4-11
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]6-metil-fenil 531,8 8,15 2
4-12
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 3-fluoro-2-[3-(hidroxicarbonil)propiloxi]-fenil 535,8 7,88 2

Ejemplo 5 Ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico imagen41
5 Paso 5A: ácido 4-(2-{(4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)butírico (60 mg, 0,12 mmoles) en una mezcla de DCM (400 µl) y TFA (400 μl) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó por LCMS preparativa para dar el ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico 5-1. MS [M + H]+: 463,7; t R = 3,46 minutos, (método 2)
10 Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen42
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) Método
5-1
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi-fenil 463,7 3,46 2
5-2
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]-6-metilfenil 521,2 8,13 2
5-3
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]-6-metilfenil 540,8 8,17 2
5-4
3-ciano-quinolin-2-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]-6-metil 513,8 4,78 2

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09-04-2015
fenil
5-5
3-ciano-quinolin-2-il 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]-fenil 500,2 24,60 5
5-6
4-cloro-2-ciano-fenil 2-[3-(hidroxicarbonil)-propiloxi]-fenil 482,8 7,81 2

Ejemplo 6 N-(2-carbamoilmetoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida imagen43
5 Paso 6A: N-(2-carbamoilmetoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida
El éster metílico del ácido (2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-acético (28 mg, 0,06 mmoles) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró y se recogió en MeOH, se filtró y se lavó con metanol para dar la N-(2carbamoil-metoxi-fenil)-4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida 6-1. MS [M + H]+: 444,0; tR=6,25
10 minutos; (método 2)
Del mismo modo, se prepararon la N-[2-(3-carbamoil-propoxi)-fenil]-4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-metilbenzamida 6-2, MS [M + H]+: 472,0; tR = 6,51 minutos; (método 2) y
La N-[2-(4-carbamoil-butoxi)-fenil]-4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida 6-3, MS [M + H]+: 485,9; tR=6,87 minutos; (método 2).
15 Ejemplo 7
4-cloro-3-(4,6-dicloro-piridin-3-il)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-N-metil-benzamida imagen44
Paso 7A: 3-bromo-4-cloro-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil-N-metil-benzamida
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (404 mg, 1,18 mmoles, Paso 3B), β
20 dimetilaminobromuro bromhidrato (553 mg, 2,38 mmoles) y K2CO3 (655 mg, 4,75 mmoles) se calentó en DMF (7 ml) a 80º C durante 14 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (gradiente de 95/5 a 9/1) para dar la 3-bromo-4-cloro-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-Nmetil-benzamida (97 mg). MS [M + H]+: 412,7; tR = 2,24 minutos (método 1)
25 Paso 7B: 4-cloro-3-(4,6-dicloro-piridin-3-il)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil-N-metil-benzamida
Una mezcla de dioxano (1,0 ml) que contenía 3-bromo-4-cloro-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-N-metil-benzamida (44,0 mg, 0,11 mmoles), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmoles), P(t-Bu)3HBF4 (7 mg, 0,022 mmoles), KF (22 mg, 0,38 mmoles) y ácido 2,4-dicloropiridina-5-borónico (21 mg, 0,11 mmoles) se desgasificó por burbujeo de N2 durante 5 minutos y luego se selló y se calentó a 110º C durante la noche La mezcla se filtró y se purificó por LCMS
30 preparativa para producir la 4-cloro-3-(4,6-dicloro-piridin-3-il)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-N-metil-benzamida 7-1 MS [M + H]+: 478,0; tR.= 5,26 minutos (método 2)
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09-04-2015
Ejemplo 8 4-Cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen45
Paso 8A: 4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
5 Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (485 mg, 1,42 mmoles, Paso 3B), bis(pinacolato)diboro (0,543 g, 2,1 mmoles), Pd (dppf)2CI2 (83 mg, 0,11 mmoles) y acetato de potasio (419 mg, 4,3 mmoles) en dioxano (10 ml) se desgasificó por burbujeo de N2 durante 5 minutos y después se calentó en condición de sellado a 95º C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre Na2SO4. La concentración seguida por purificación
10 mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4 hasta 2/3) dio 4-cloroN-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (540 mg). MS [M + H]+: 388,1; tR = 2,74 minutos (método 1)
Paso 8B: 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida
Una mezcla de 4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (100 mg,
15 0,26 mmoles), 5-bromo-4-metil-piridina-2-carbonitrilo (61 mg, 0,31 mmoles), Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmoles), K2CO3 (90 mg, 0,65 mmoles) en dioxano (1,2 ml), se calentó a 95º C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. Cromatografía en gel de sílice en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano (1/4 hasta 4/1)) dio la 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxifenil)-N-metil-benzamida 8-1 (68 mg).
20 Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen46
Ejemplo
A MS(M+H)+ tR (minutos) método 1
8-1
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-hidroxifenil 378,1 2,22
8-2
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-hidroxifenil 387,0 2,27
8-3
4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il 2-hidroxifenil 421,0 2,36
8-4
4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il 2-hidroxifenil 432,0 2,32
8-5
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-hidroxi-6-metil-fenil 392,1 2,25
8-6
4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il 2-hidroxi-6-metil-fenil 435,1 2,41
8-7
4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il 2-hidroxi-6-metil-fenil 446,1 2,33

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09-04-2015
Ejemplo 9 4-Cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida imagen47
Paso 9A: 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida
5 Se agitó una mezcla de 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida 8-1 (50 mg, 0,13 mmoles), 4-bromopropanol (18 µl, 0,2 mmoles) y K2CO3 (55 mg, 0,40 mmoles) en DMF (0,4 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, y luego se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2/3) hasta 100% de EtOAc para producir la 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi
10 propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida (30 mg). Ejemplo 1. MS [M+H]+: 436,1; tR = 2,19 minutos (método 1)
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen48
Ejemplo
A imagen49 MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
9-1
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil 436,1 2,18 1
9-2
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil 445,1 2,26 1
9-3
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil 479,1 2,33 1
9-4
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil 490,1 2,30 1
9-5
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metilfenil 449,9 7,00 2
9-6
4-metil-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metilfenil 492,1 2,40 1
9-7
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il 2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metilfenil 504,1 2,34 1

5
10
15
20
25
30
35
40
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09-04-2015
Ejemplo 10 4-Cloro-3-(2-ciano-4-trifluorometil-fenil)-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida imagen50
Paso 10A: 3-bromo-4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida
Se añadió 3-bromo-1-propanol (2,48 ml, 27,3 mmoles) a una solución de 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-6-metil-fenil)N-metil-benzamida (6,47 g, 18,3 mmoles, Etapa 3B) en DMF (80 ml). A esto se añadió K2CO3 (3,3 g, 24 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. En este momento la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua primero y luego con solución de salmuera. El filtrado orgánico se evaporó y el residuo se purificó usando cromatografía en columna en un gradiente de 50% acetato de etilo a 60% acetato de etilo en hexanos dando la 3bromo-4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida (5,7 g, 76%). MS [M+H]+: 413,9; tR = 2,29 minutos (método 1)
Del mismo modo, se preparó la 3-bromo-4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida a partir de la correspondiente 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (paso 3B). MS [M+H]+: 399,6; tR = 2,21 minutos (método 1)
Paso 10B: 4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilbenzamida
Se calentó una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida (5,5 g, 13,4 mmoles), bis(pinacolato)diboro (5,1 g, 20,0 mmoles), PdCI2(dppf)2 (781,7 mg, 1,1 mmoles) y KOAc (3,92 g, 40,1 mmoles) en dioxano (70 ml), a 95º C durante aproximadamente 16 horas después de la desgasificación del disolvente con una corriente de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró sobre una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron con MgSO4. El filtrado de ésto se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20% acetato de etilo en hexano) para proporcionar la 4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (5,5 g) MS [M+H]+: 460,1; tR = 2,47 minutos (método 1).
De manera similar, se preparó la 4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1, 3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida. MS [M+H]+: 446,0; tR = 2,42 minutos (método 1)
Paso 10C: 4-cloro-3-(2-ciano-4-trifluorometil-fenil)-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida
Se calentó una mezcla de 4-cloro-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (206 mg, 0,45 mmoles), 2-bromo-5-(trifluorometil)-benzonitrilo (75 mg, 0,3 mmoles), Pd(PPh3)4 (34,7 mg, 0,03 mmoles), y Na2CO3 (190,8 mg, 1,8 mmoles) en dioxano/agua (9/1, 1,5 ml), a 95º C durante aproximadamente 16 horas después de la desgasificación del disolvente con una corriente de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera y se secó con MgSO4. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por CFF preparativa [eluyente: 40% de acetona en hexano] para dar la 4-cloro-3-(2-ciano-4-trifluorometilfenil-N-[2-3-hidroxi-propoxi)-6-metil-fenil]-N-metil-benzamida 10-1 (120 mg) MS [M+H]+: 502,9; tR = 8,15 minutos (método 2).
De manera similar, se preparó la 4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida 10-2 MS [M+H]+: 471,9; tR = 6,89 minutos (método 2).
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09-04-2015
Ejemplo 11
Ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico
Paso 11 A: ácido 3-(2-([4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico
A una mezcla de 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida 9-1 (30 mg,
5 0,07 mmoles) en acetonitrilo (0,25 ml) y diclorometano (0,25 ml), se añadió una solución de peryodato de sodio (40 mg, 0,19 mmoles) en agua (0,4 ml) seguido de cloruro de rutenio (III) (2 mg, 0,0096 mmoles). La mezcla se agitó 15 minutos, se diluyó con MeOH, se agitó durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se purificó por LCMS preparativa para dar el ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico 11-1. MS [M+H]+: 449,8; tR = 6,76 minutos (método 2).
10 Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen51
Ejemplo
A MS (M+H)+ tR (minutos) método 2
11-1
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-fenil 449,8 6,76
11-2
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-fenil 458,8 7,13
11-3
4-metil-6-trifluorometil-piridin3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-fenil 492,9 7,60
11-4
4-ciano-6-trifluorometil-piridin3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-fenil 503,8 7,62
11-5
4-metil-6-trifluorometil-piridin3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-6-metilfenil 506,9 7,88
11-6
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-6-metilfenil 463,9 7,04
11-7
4-ciano-6-trifluorometil-piridin3-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-6-metilfenil 517,8 7,85
11-8
2-ciano-4-trifluorometil-fenil 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-6-metilfenil 516,8 8,17
11-9
3-ciano-quinolin-2-il 2-[2-(hidroxicarbonil)-etoxi]-fenil 485,9 6,96

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Ejemplo 12 Éster metílico del ácido 5-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-pentanoico imagen52
Paso 12A: 4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida
Se calentó una mezcla de 4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (100 mg, 0,26 mmoles, paso 8A), 5-bromo-2-cloro-4-metil-piridina (200 mg, 0,52 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmoles), K2CO3 (180 mg, 1,3 mmoles) en dioxano (2,5 ml), a 100º C durante 12 horas. La mezcla se secó al vacío en presencia de gel de sílice y se cromatografió directamente sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano (1/4 hasta 2/3)) para dar la 4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (120 mg). MS [M+H]+: 387,0; tR = 2,27 minutos (método 1)
Paso 12B: éster metílico del ácido 5-(2-([4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)pentanoico
Se agitó una mezcla de 4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (108 mg, 0,28 mmoles), metilvalerato de bromo (60 µl, 0,42 mmoles) y K2CO3 (116 mg, 0,84 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, y luego se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) hasta 1/3 para dar el éster metílico del ácido 5-(2-([4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]metil-amino}-fenoxi)-pentanoico 12-1 (50 mg). MS [M+H]+: 501; tR = 8,52 minutos (método 1)
Ejemplo 13
Éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico imagen53
Paso 13A: 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona
A una solución de α-tetralona (10 g, 68,5 mmoles) en MeOH anhidro (175 ml), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (7,6 g, 109,6 mmoles) y trietilamina (15,3 ml, 109,6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de la eliminación del disolvente al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar la oxima bruta 3,4-dihidro-2Hnaftalen-1-ona (12 g). MS [M+H]+: 162,1; tR = 2,03 minutos (método 1)
A la oxima 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (5 g, 31 mmoles), se añadió PPA (50 g) y la mezcla se calentó a 120º C durante 4,5 horas. Mientras que estaba caliente la mezcla se inactivó en una suspensión de hielo y agua y se agitó vigorosamente hasta que se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se aclaró con agua para dar la 1,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona (3,1 g). MS [M+H]+: 162,0; tR = 1,76 minutos (método 1)
Paso 13B: éster metílico del ácido 4-(2-amino-fenil)-butírico
Se añadió a 1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona (1 g, 6,2 mmoles) en MeOH (8 ml), ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 70º C durante una hora adicional. El disolvente se eliminó y se añadieron DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se basificó con
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solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar el éster metílico del ácido 4-(2-amino-fenil)butírico (0,93 g) MS [M+H]+: 194,1; tR = 1,49 minutos (método 1)
Paso 13C: éster metílico del ácido 4-[2-(3-bromo-4-cloro-benzoilamino)-fenil-butírico
Se añadió al cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo (1,09 g, 4,3 mmoles) en DCM (30 ml) enfriado en un baño de hielo, el éster metílico del ácido 4-(2-amino-fenil)-butírico (0,85 g, 4,4 mmoles), seguido de la adición de diisopropiletilamina (1 ml, 5,6 mmoles) lentamente. Tras la finalización de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó adicionalmente con DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3, HCl 1N, y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el éster metílico del ácido 4-[2-(3-bromo-4-cloro-benzoilamino)-fenil]-butírico (1,8 g). MS [M+H]+: 411,7; tR = 2,45 minutos (método 1)
Paso 13D: éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico
Se añadió al éster metílico del ácido 4-[2-(3-bromo-4-cloro-benzoilamino)-fenil]-butírico (1,04 g, 2,54 mmoles) en DMF (10 ml) a de 0-5º C, NaH (152 mg, 3,81 mmoles, 60% en aceite mineral) en dos porciones. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0º C y 15 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de yodometano (316 µl, 5,08 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1) hasta hexano/acetato de etilo (3/2) proporcionó el éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico (1,0 g). MS [M+H]+: 426,0; tR = 2,46 minutos (método 1)
Paso 13E: éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}fenil)-butírico
Una mezcla del éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico (500 mg, 1,18 mmoles), bis(pinacolato)diboro (448 mg, 1,76 mmoles), Pd(dppf)2CI2 (69 mg, 0,094 mmoles) y acetato de potasio (347 mg, 3,54 mmoles) en dioxano (10 ml) se desgasificó por burbujeo de N2 durante 5 minutos y después se calentó en condiciones selladas a 95º C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4 hasta 2/3) dio el éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil-metil-amino}-fenil)-butírico como un aceite (601 mg). MS [M+H]+: 472,2; tR = 2,57 minutos (método 1)
Paso 13F: éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil-butírico
Una mezcla del éster metílico del ácido 4-(2{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoil]-metilamino}-fenil)-butírico (50 mg, 0,11 mmoles), 5-bromo-2-cloro-piridina (26 mg, 0,13 mmoles), Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,005 mmoles), y K2CO3 (36 mg, 0,18 mmoles) en dioxano (0,6 ml), se calentó a 100º C durante 12 horas. La mezcla se purificó después de una filtración por HPLC MS preparativa para dar el éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico 13-1. MS [M+H]+: 470,9; tR = 8,41 minutos (método 2).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente.
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Ejemplo
A MS (M+H)+ tR (min) Método de HPLC
13-1
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 470,9 8,41 2
13-2
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 461,9 7,95 2
13-3
4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il 516,2 8,86 2
13-4
4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il 504,9 8,92 2

Ejemplo 14 Ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino)-fenil)-butírico imagen55
Paso 14A: ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino)-fenil)-butírico
El éster metílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico 13-1 (9 mg , 0,019 mmoles) se disolvió en THF (0,2 ml) y se añadió LiOH 1 M (0,15 ml). Después de 1 hora se añadió adicional LiOH 1 N (0,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que LCMS indicó que el material de partida se
10 había consumido completamente. La mezcla se acidificó con HCl 1 N hasta pH ~ 5, se añadió MeOH y se purificó por LCMS preparativa para dar el ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino)-fenil)butírico 14-1. MS [M+H]+: 456,9; tR = 7,33 minutos (método 2)
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen56
Ejemplo
A MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
14-1
6-cloro-4-metil-piridin-3-il 456,9 7,33 2
14-2
4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il 491,1 7,82 2
14-3
6-ciano-4-metil-piridin-3-il 448,2 6,97 2
14-4
4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il 502,1 7,77 2

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Ejemplo 15 Ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)]-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico imagen57
Paso 15A: ácido 4-(2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino-fenil)-butírico
A una solución del éster metílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico (1,11 g, 2,6 mmoles, paso 13D) en THF (8 ml), se añadió LiOH 2 N (6,5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió HCl 1 N a la mezcla de reacción para producir un pH ~ 2 seguido de extracción con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 1,1 g del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico como un sólido blanco. MS [M+H]+: 411,7; tR = 2,57 minutos, (método 1)
Paso 15B: éster terc-butílico del ácido 4-(2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil)-butírico
A una solución enfriada (0º C) del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico (1,07 g, 2,60 mmoles) en DCM anhidro (10 ml), se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,34 ml, 3,90 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró a vacío y se volvió a disolver en diclorometano anhidro (5 ml). Se añadió una solución de t-butanol (960 mg, 13 mmoles) en DCM anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con DCM, la mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos: 1/4 con gradiente hasta EtOAc/hexanos 1/3) proporcionó 1,1 g del éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil} butírico como un aceite incoloro. MS [M+H]+ (fragmento): 411,7 (f; tR = 3,10 minutos, (método 1)
Paso 15C: éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metilamino)-fenil)-butírico
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenil}-butírico (1,0 g, 2,14 mmoles), bis(pinacolato)diboro (816 mg, 3,21 mmoles), Pd(dppf)2CI2 (125 mg, 0,1117 mmoles) y acetato de potasio (629 mg, 6,42 mmoles) en dioxano (20 ml) se desgasificó por burbujeo de N2 durante 5 minutos y después se calentó en condiciones selladas a 95º C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico (1,1 g). MS [M+H]+: 514,0; tR = 3,24 minutos (método 1)
Paso 15D: éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino)-fenil)-butírico
Una mezcla de THF (0,5 ml ) y agua (0,133 ml) que contenía el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico (70 mg, 0,14 mmoles), 2-cloro-3-metilquinolina (24 mg, 0,125 mmoles), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmoles), P(t-Bu)3HBF4 (7 mg, 0,024 mmoles) y KOH (28 mg, 0,5 mmoles), se burbujeó con N2 durante 5 minutos y después se calentó a 70º C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente EtOAc/hexanos: 1/4 con gradiente hasta EtOAc/hexanos: 1/1) dio 20 mg del éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil-butírico MS: 539,9 (M+H)+; tR = 2,99 minutos (método 1)
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Paso 15E: ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico (20 mg, 0,037 mmoles) en una mezcla de DCM (0,2 ml.) y TFA (0,2 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó por LCMS preparativa para dar el ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-quinolin-2-il)benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico 15-1. MS [M+H]+: 483,9; tR = 7,05 minutos, (método 2).
Ejemplo 16
Éster etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino)-6-metil-fenoxi)-propiónico imagen58
Paso 16A: éster etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino)-6-metil-fenoxi)propiónico
A una solución del ácido 3-(2-{[(4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino)-6-metil-fenoxi)-propiónico (160 mg, 0,35 mmoles) en DCM (15 ml) se añadió cloruro de oxalilo (45,2 µl, 0,52 mmoles) y 1 gota de DMF. La solución se agitó durante 30 minutos antes de la adición de etanol (5 ml). La solución se agitó durante 30 minutos más momento en el cual el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por CCF preparativa [eluyente: 50% acetato de etilo en hexano] para producir el éster etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-6-metil-fenoxi)-propiónico 16-1 (125 mg). MS [M+H]+: 492,4; tR = 5,45 minutos (método 4).
De manera similar se preparó el éster etílico del ácido, 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]metil-amino}-fenoxi)-propiónico 16-2. MS [MH-H]+: 532,2; tR = 30,78 minutos (método 5).
Ejemplo 17
Éster metílico del ácido [[4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoil]-(2-metoxi-fenil)-amino]-acético imagen59
Paso 17A: 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida (2 g, 5,85 mmoles, paso 2B), bis(pinacolato)diboro (2,23 g, 8,78 mmoles), Pd(dppf)2CI2 (342 mg, 0,47 mmoles), y acetato de potasio (1,72 g, 17,6 mmoles) en dioxano (40 ml) se desgasificó por burbujeo a través de N2 durante 5 minutos y luego se calentó en condiciones de sellado a 95º C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2/3) dio 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-3-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (2,3 g). MS [M+H]+: 387,8; tR = 3,15 minutos (método 1)
Paso 17B: 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida
Una solución de Na2CO3 2 N (5,85 ml) y Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,29 mmoles) se añadió a una mezcla desgasificada de 4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (2,2 g, 5,85 mmoles) y 2-bromo3,5-dicloro-piridina (1,47 g, 6,44 mmoles) en tolueno (30 ml) y EtOH (6 ml). La mezcla se calentó a 100º C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
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salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración la mezcla se recogió en EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc (3x), MeOH y éter para dar 1,6 g de la 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)benzamida. MS [M+H]+: 406,9; tR = 3,03 minutos (método 1)
Paso 17C: éster metílico del ácido [[4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoil]-(2-metoxi-fenil)-amino]-acético
5 Se añadió a 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida (40 mg, 0,1 mmoles) en DMF (0,6 ml) a de 0-5º C, NaH (8 mg, 0,2 mmoles, al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. Tras la adición de bromometilacetato (21 μl, 0,2 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La adición de MeOH (0,3 ml) fue seguida de filtración y purificación en HPLC preparativa para proporcionar el éster metílico del ácido [[4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoil]-(2-metoxi-fenil)-amino]-acético 17
10 1.
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen60
Ejemplo
R2 MS (M+H)+ tR (minutos) método 2
17-1
éster metílico del ácido acético 478,6 9,92
17-2
etilo 434,7 8,73
17-3
éster metílico del ácido 4-butírico 506,7 8,68

Ejemplo 18 15 4-Cloro-N-ciclopropil-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida imagen61
Paso 18A: éster metílico del ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico
A una suspensión del ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (10 g, 42,6 mmoles) en MeOH (100 ml), enfriada con baño de hielo, se añadió cloruro de acetilo (30,4 ml, 0,43 moles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
20 durante 12 horas y se concentró para producir el éster metílico del ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico como un sólido amarillo (10,6 g). RMN (CDCI3), δ, 8,28 (1H, s), 7,91 (1H, s ancho), 7,52 (1H, s ancho), 3,92 (3H, s)
Paso 18B: éster metílico del ácido 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il-benzoico
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (3,13 g, 12,6 mmoles), bis(pinacolato)diboro (4,79 g, 18,8 mmoles), PdCI2(dppf)2 (0,74 g, 1,0 mmoles), y KOAc (3,69 g, 37,7 mmoles) en DMF (50 ml) se cerró
25 herméticamente y se calentó a 95º C durante 12 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y la concentración, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/9) dio el éster metílico del ácido 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (3,5 g). RMN (DMSO-d6), δ, 8,19 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,85 (3H, s), 1,31 (12H, s)
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Paso 18C: éster metílico del ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoico
Una mezcla de 2-bromo-3,5-dicloropiridina (2,72 g, 12 mmoles), éster metílico del ácido 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (1,78 g, 6 mmoles)), Na2CO3 2 N (9,0 ml, 18 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0,35 g, 0,3 mmoles) en tolueno/etanol (30 ml/6 ml) se cerró herméticamente y se calentó a 90º C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y la concentración, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (5/95) dio el éster metílico del ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)benzoico (1,8 g). MS (M+H)+: 315,6, tR = 8,505 minutos (método 2)
Paso 18D: ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoico
Una mezcla de THF (15 ml) y agua (1 ml) que contenía el éster metílico del ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)benzoico (1,7 g, 5,4 mmoles) y LiOH.H2O (0,68 g, 16,1 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua y se secó. La filtración y concentración dio el ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoico como un sólido blanco (1,4 g). MS (M+H)+: 301,6, tR = 7,048 minutos (método 2)
Paso 18E: ciclopropil-(2-metoxi-fenil)-amina
A una mezcla de 2-metoxianilina (3 g, 24,3 mmoles), HOAc (100 ml) y MeOH (50 ml), se añadió gota a gota a temperatura ambiente [(1-etoxiciclo-propil)oxi]-trimetilsilano (5,6 ml, 28,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo a 65º C durante 3 horas y posteriormente se concentró al vacío.
Una mezcla de NaBH4 (1,84 g, 48,6 mmoles) en THF anhidro (25 ml) se enfrió a 5º C y se añadió gota a gota BF3. Et2O (6,1 ml, 50 mmoles) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a 5º C, después se añadió gota a gota el aceite bruto de la etapa anterior disuelto en THF (12 ml) a de 5-10º C en un período de tiempo de 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a reflujo durante 2 horas, se inactivó en agua (100 ml) y se extrajo con éter (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 4,1 g de ciclopropil-(2-metoxi-fenil)-amina como un aceite que se usó sin purificación adicional. MS [M+H]+: 164,0; tR = 2,46 minutos (método 1).
Paso 18F: ácido 4-cloro-N-ciclopropil-3-(3,5-dicloro-piridin 2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-benzamida
Se añadió al ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoico (60 mg, 0,2 mmoles) en DCM seco (0,6 ml) DMF (1 gota) seguido de la adición lenta de cloruro de oxalilo (30 µl, 0,34 mmoles). La mezcla se agitó durante 2,5 horas, después se concentró para dar el correspondiente cloruro de 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoilo que se disolvió en DCM (1 ml). Se añadieron lentamente ciclopropil-(2-metoxi-fenil)-amina (55 mg, 0,34 mmoles), seguido de diisopropiletilamina (71 µl, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se concentró y se purificó por LCMS preparativa para producir 4-cloro-N-ciclopropil-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2metoxi-fenil)-benzamida 18-1. MS (M+H)+: 446,9, tR = 8,59 minutos (método 2)
Ejemplo 19
4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen62
Paso 19A: 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida
Se añadió al ácido 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoico, (100 mg, 0,33 mmoles) DMF (1 gota) en DCM seco (1 ml) seguido de la adición de cloruro de oxalilo (35 µl, 0,40 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó durante 2,5 horas, a continuación se concentró para dar el cloruro de 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-benzoilo, que se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió 2-metilamino-fenol (45 mg, 0,36 mmoles) seguido de la lenta adición de diisopropiletilamina (88 µl, 0,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se concentró
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y purificó por CCF preparativa (DCM/MeOH = 9/1) seguido por LCMS preparativa para producir 4-cloro-3-(3,5dicloro-piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida 19-1. MS (M+H)+: 409,0, tR = 7,55 minutos (método 2).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen63
Ejemplo
MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
19-1
2-hidroxi-fenil 409,0 7,55 2
19-2
2-metoxi-fenil 420,8 8,29 2
19-3
3-fluoro-fenil 410,7 8,40 2
19-4
4-fluoro-fenil 409,6 8,34 2
19-5
fenil 390,7 8,22 2
19-6
éster metílico del ácido 2-benzoico 448,6 8,06 2
19-7
3-cloro-2-metoxi-fenil 456,6 8,78 2
19-8
2,6-dimetil-fenil 418,7 8,90 2
19-9
3-metoxi-fenil 420,7 8,21 2
19-10
2,3-dimetil-fenil 418,7 8,90 2

Ejemplo 20 Ácido 4-[5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]-butírico imagen64
Paso 20A: cloruro de 4-cloro-2-fluoro-3-nitro-benzoilo
10 Se añadió al ácido 4-cloro-2-fluoro-3-nitro-benzoico (5,0 g, 22,8 mmoles) suspendido en DCM seco (60 ml) DMF (0,5 ml) seguido de la lenta adición de cloruro de oxalilo (2,4 ml, 27,3 mmoles, 2 M en DCM). La mezcla se agitó durante 2 horas, y después se concentró para producir el cloruro de 4-cloro-2-fluoro-3-nitro-benzoilo como un sólido amarillo
Paso 20B: 4-cloro-2-fluoro-N-metil-5-nitro-N-o-tolil-benzamida
Al cloruro de 4-cloro-2-fluoro-3-nitro-benzoilo en DCM (60 ml), enfriado con un baño de hielo, se añadió lentamente
15 trietilamina (6,3 g, 45,5 mmoles), seguido de la adición gota a gota de N-metil-o-toluidina (3,8 ml, 27,3 mmoles). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 12 horas, seguida de la partición entre DCM y agua. La capa
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orgánica se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración proporcionó la 4-cloro-2-fluoro-N-metil-5-nitro-N-o-tolil-benzamida en forma de un sólido amarillo (6,6 g). MS: (M+H)+: 322,8, tR = 2,42 minutos (método 1);
Paso 20C: 5-amino-4-cloro-2-fluoro-N-metil-N-o-tolil-benzamida
Se agitó 4-cloro-2-fluoro-N-metil-5-nitro-N-o-tolil-benzamida (6,6 g, 20,3 mmoles) vigorosamente en una mezcla de agua (30 ml) y THF (30 ml) que contenía Na2S2O4 (17,6 g, 101,2 mmoles) durante 12 horas. La capa orgánica entonces se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La concentración proporcionó la 5-amino-4-cloro2-fluoro-N-metil-N-o-tolil-benzamida en forma de un sólido bruto que se lavó con éter para dar un producto amarillo claro (3,3 g). MS: (M+H)+: 292,9, tR = 1,90 minutos (método 1).
Paso 20D: 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-metil-N-o-tolil-benzamida
A una solución de acetonitrilo (45,0 ml) que contenía CuBr2 (3,2 g, 14,3 mmoles) y n-butilnitrito (1,7 ml, 14,3 mmoles) calentada a 65º C con agitación, se añadió 5-amino-4-cloro-2-fluoro-N-metil-N-o-tolil-benzamida (3,2 g, 11,0 mmoles) en acetonitrilo (10,0 ml) gota a gota. Después de 2 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración dio un aceite que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (1/5) para dar 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-metil-No-tolil-benzamida en forma de un aceite de color amarillo claro (3,1 g). MS (M+H)+: 355,8; tR = 2,61 minutos (método 1)
Paso 20E: 5-bromo-4-cloro-2-metoxi-N-metil-N-o-tolil-benzamida
Una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-metil-N-o-tolil-benzamida (2,5 g, 7,0 mmoles) se calentó en MeONa/MeOH (20 ml, 25%) a 55º C durante 12 horas, después se concentró y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 3 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (1/4) dio 5-bromo-4-cloro-2-metoxi-N-metil-N-o-tolil-benzamida (2,75 g). MS (M+H)+: 367,8; tR = 2,51 minutos (método 1)
Paso 20F: 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N-metil-N-o-tolil-benzamida
A una solución de DCM (15,0 ml) que contenía 5-bromo-4-cloro-2-metoxi-N-metil-N-o-tolil-benzamida (2,75 g, 7,5 mmoles) a -78º C, se añadió BBr3 (38,0 ml, 1 M en DCM) gota a gota. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró para dar un sólido que se lavó con éter para dar 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N-metil-N-o-tolil-benzamida (2,6 g). MS (M+H)+: 353,8; tR = 2,50 minutos (método 1)
Paso 20G: éster terc-butílico del ácido 4-[4-bromo-5-cloro-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]-butírico
Se añadió a 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N-metil-N-o-tolil-benzamida (2,6 g, 7,3 mmoles) en DMF seca (30 ml), K2CO3 (2,0 g, 7,6 mmoles), seguido de la adición de 4 bromobutirato de t-butilo (2,0 g, 8,8 mmoles). La mezcla se calentó a 60º C durante 12 horas y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, la concentración y la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (3/7) dio el éster terc-butílico del ácido 4-[4bromo-5-cloro-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]-butírico (3,0 g). MS (M+H)+: 496,3; tR = 2,81 minutos (método 1)
Paso 20H: éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-fenoxi]-butírico
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-[4-bromo-5-cloro-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]-butírico (3,0 g, 6,1 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,3 g, 9,1 mmoles), PdCI2(dppf)2 (354,0 mg, 0,48 mmoles) y acetato de potasio (1,78 g, 18,2 mmoles) en dioxano (30 ml) se selló después de desgasificación con N2 durante 5 minutos, y se calentó a 95º C durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de celita para eliminar los sólidos. La celita se lavó con acetato de etilo varias veces. La solución combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos
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(1/5) dio el éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-fenoxi]-butírico (3,0 g). MS (M+H)+: 544,0; tR = 2,90 minutos (método 1)
Paso 20l: éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(metil-o-tolil-carbamoil)fenoxi]-butírico
5 El éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]-butírico (444,0 mg, 0,8 mmoles), 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo (171,0 mg, 0,7 mmoles), Pd(Ph3P)4 (78,6 mg, 0,07 mmoles), Na2CO3 (432,0 mg, 4,1 mmoles) en dioxano (9 ml) y agua (1 ml) se desgasificó con N2 durante 5 minutos, y se selló y se calentó a 100º C durante 12 horas. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Concentración y
10 purificación por placas de CCF eluyendo con acetato de etilo en hexanos (2/3) y de nuevo con placas de CCF eluyendo con acetonitrilo/diclorometano (1/9) dio el éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il)-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]-butírico (410 mg). MS (M+H)+: 588,7; tR = 11,05 minutos (método 3)
Paso 20J: ácido 4-[5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi-butírico
El éster terc-butílico del ácido 4-[5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]
15 butírico (410 mg, 0,7 mmoles) se agitó en una mezcla de ácido trifluoroacético en DCM (1/1, 3 ml) durante 2 horas. La concentración seguida de la purificación por HPLC dio el ácido 4-[5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2 (metil-o-tolil-carbamoil)-fenoxi]-butírico 20-1 (62 mg) MS (M+H)+: 532,6; tR = 5,29 minutos (método 3). RMN (CDCI3, reportado como el principal isómero de rotámeros de amida cis-trans), δ, 8,54 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,34-7,25 (1H, m), 7,18-7,14 (2H, m), 7,14-7,04 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,92 (1H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,40 (3H, s), 2,62 (2H, t,
20 J = 6,3 Hz), 2,30-2,18 (2H, m), 2,57 (3H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a la del Ejemplo 20-1:
Alquil-CO2H
Ejemplo
A alquilo MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
20-1
4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il -(CH2)3 532,6 5,29 3
20-2
4,6-dicloro-piridin-3-il -(CH2)3 506,8 4,95 2
20-3
3-ciano-quinolin-2-il -(CH2)3 513,9 4,60 2

Ejemplo 21-1 25 4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida imagen65
Paso 21A: éster metílico del ácido 5-amino-4-cloro-2-fluoro-benzoico
Se añadió lentamente SOCI2 (10,0 ml, 137,0 mmoles) a una mezcla enfriada en un baño de hielo del ácido 4-cloro-2fluoro-3-nitro-benzoico (25,0 g, 114,2 mmoles) en MeOH (200 ml). La mezcla se calentó a 70º C durante 16 horas y
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después se concentró para producir el éster metílico del ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico (24,9 g, 0,11 mmoles), que se resuspendió en una mezcla de THF (200 ml) y agua (200 ml). Se añadió Na2S2O4 (139,4 g, 0,80 moles) con agitación vigorosa. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró para dar el éster metílico del ácido 5amino-4-cloro-2-fluoro-benzoico (15,1 g). MS (M+H)+: 203,9; tR = 1,67 minutos (método 1)
Paso 21B: éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoico
Se añadió nitrito de isoamilo (12,7 ml, 94,8 mmoles) al éster metílico del ácido 5-amino-4-cloro-2-fluoro-benzoico (14,8 g, 72,9 mmoles) en acetonitrilo (280 ml), seguido por la adición de CuBr2 (21,1 g, 94,8 mmoles). Después, la mezcla se calentó a 65º C con agitación durante 2 horas, seguido de la partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/1) para dar el éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoico (14,0 g). MS: 268,0 (M+) a partir de GC-MS; tR = 2,53 minutos (método 1);
Paso 21C: ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoico
Se agitó vigorosamente el éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoico (14,0 g, 52,4 mmoles) en una mezcla de THF (250 ml) y NaOH 1 N (200 ml) durante 16 horas. La mezcla se acidificó a pH 3 con HCl 6 N, se concentró parcialmente para eliminar el THF y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró para dar el ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluorobenzoico (13,3 g).
Paso 21D: cloruro de 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoilo
Se convirtió el ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoico (13,3 g, 52,6 mmoles) en el cloruro de 5-bromo-4-cloro-2fluoro-benzoilo (14,0 g) usando el procedimiento de la Etapa 2A.
Paso 21E: 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-benzamida
Se obtuvo la 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-benzamida (9,1 g) como un sólido blanco a partir del correspondiente cloruro de 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoílo (7,0 g, 25,8 mmoles) usando el procedimiento del paso 2B. MS (M+H)+: 373,8, tR = 2,54 minutos (método 1).
Paso 21 F: 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida
Se obtuvo la 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida (9,0 g) a partir de la correspondiente 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-benzamida (9,1 g, 24,5 mmoles) usando el procedimiento del paso 2C. MS (M+H)+: 387,8, tR = 2,60 minutos (método 1).
Paso 21: 5-bromo-4-cloro-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida
Se añadió NaH (373 mg, 9,3 mmoles, 60% en aceite mineral) a 1,4-butanodiol (3,5 g, 38,9 mmoles) en DMF seca (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2metoxi-6-metil-fenil)-benzamida (3,0 g, 7,8 mmoles) en DMF (25 ml) lentamente. Después, la mezcla se calentó a 50º C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, y después se secó sobre Na2SO4. El filtrado se concentró y el residuo se purificó usando cromatografía en columna con un gradiente de 50% acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para dar la 5-bromo-4-cloro-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2 metoxi-6-metil-fenil)-Nmetil-benzamida (2,3 g). MS (M+H)+: 457,9, tR = 2,38 minutos (método 1).
Paso 21H: 4-cloro-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida
Se obtuvo la 4-cloro-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-benzamida (2,0 g) a partir de la correspondiente 5-bromo-4-cloro-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-Nmetil-benzamida (2,3 g, 5,0 mmoles) usando el procedimiento del paso 2D. MS (M+H)+: 504,1, tR = 2,54 minutos (método 1).
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Paso 21I: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metilbenzamida
Se obtuvo la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metilbenzamida 21-1 a partir de la 4-cloro-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil
5 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida usando el procedimiento de Suzuki del paso 2E1. MS (M+H)+: 548,0, tR = 2,46 minutos (método 1).
Los siguientes ejemplos se prepararon según el procedimiento anterior. imagen66
Ejemplo
A R3 alquilo MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
21-1
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metoxi -(CH2)4 548,0 5,95 4
21-2
6-ciano-4-metil-piridin-3-il metoxi -(CH2)4 493,9 7,08 2
21-3
3-ciano-quinolin-2-il metoxi -(CH2)4 529,9 7,33 2
21-4
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metil -(CH2)4 532,2 5,78 4
21-5
6-ciano-4-metil-piridin-3-il metil -(CH2)4 478,2 5,38 4
21-6
3-ciano-quinolin-2-il metil -(CH2)4 514,2 5,54 4
21-7
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metoxi -(CH2)2 520,1 4,11 4
21-8
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metoxi -(CH2)3 534,1 7,62 2

10 Ejemplo 22 Ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico imagen67
Paso 22A: ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}butírico
15 Se obtuvo el ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}butírico (12,6 mg) por oxidación de la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(4-hidroxi-butoxi)-N-(2-metoxi-6
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metil-fenil)-N-metil-benzamida 22-1 (40,0 mg, 0,07 mmoles) según el procedimiento previsto en el paso 11 A. MS (M+H)+: 561,9, tR = 7,84 minutos (método 2).
Los siguientes ejemplos se prepararon según el procedimiento anterior. imagen68
Ejemplo
A R3 alquilo MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
22-1
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metoxi -(CH2)3 561,9 7,84 2
22-2
6-ciano-4-metil-piridin-3-il metoxi -(CH2)3 507,9 7,17 2
22-3
3-ciano-quinolin-2-il metoxi -(CH2)3 543,9 7,41 2
22-4
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metil -(CH2)3 546,1 4,73 4
22-5
6-ciano-4-metil-piridin-3-il metil -(CH2)3 492,2 3,93 4
22-6
3-ciano-quinolin-2-il metil -(CH2)3 528,2 4,42 4
22-7
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metil -(CH2)3 546,1 4,73 4
22-8
6-ciano-4-metil-piridin-3-il metil -(CH2)3 492,2 3,93 4
22-9
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metoxi -(CH2) 533,9 4,95 4
22-10
4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il metoxi -(CH2)2 548,1 2,66 2

Ejemplo 23 2-(3-Amino-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida imagen69
Paso 23A: 2-(3-amino-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil10 benzamida
Se añadió trietilamina (22 μl, 0,157 mmoles) y difosforilazida (33,9 µl, 0,157 mmoles) al ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico 22-1 (80 mg, 0,157 mmoles) en dioxano (2 ml). La mezcla se calentó a 100º C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se
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agitó con HCl 6 N (1 ml) durante 1 hora. La capa de DCM se separó, se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC-MS para proporcionar la 2-(3-amino-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida 23-1 como una sal de TFA (40 mg). MS (M+H)+: 533,0, tR = 5,38 minutos (método 4).
Ejemplo 24
Amida del ácido 5-{2-cloro-5-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-piridin-2-carboxílico imagen70
Paso 24A: amida del ácido 5-{2-cloro-5-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil)-piridin-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-3-(6-ciano-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 2-2 (29 mg, 0,077 mmoles) en
10 THF (0,5 ml), se añadieron LiOH 1 N (0,5 ml) y K2CO3 (10 mg, 0,073 mmoles). Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc y agua. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se concentró, se disolvió en MeOH y se sometió a LCMS preparativa para producir la amida del ácido 5-{2-cloro-5-[(2-metoxi-fenil)metil-carbamoil]-fenil}-piridin-2-carboxílico 24-1. MS (M+H)+: 396,0, tR = 5,93 minutos (método 2).
Del mismo modo, la amida del ácido 5-{2-cloro-5-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-4-metil-piridin-2-carboxílico
15 24-2 se preparó a partir de la correspondiente 4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metilbenzamida 2-10. MS (M+H)+: 410,0, tR = 6,12 minutos (método 2).
Ejemplo 25
4-Cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-3-(4-metil-6-pirazol-1-il-piridin-3-il)-benzamida imagen71
20 Paso 25A: 4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-3-(4-metil-6-pirazol-1-il-piridin 3-il)-benzamida
Se añadió una mezcla de 4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida 2-31 (66,0 mg, 0,16 mmoles) y pirazol (12,9 mg, 0,19 mmoles) a CuI (6,0 mg, 0,032 mmoles), K2CO3 (43,9 mg, 0,32 mmoles) y N,N'-dimetiletilendiamina (1,4 mg, 0,016 mmoles) en dioxano (1 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 130º C durante 24 horas. La mezcla se filtró a continuación y se purificó por HPLC
25 dando la 4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-3-(4-metil-6-pirazol-1-il-piridin-3-il)-benzamida 25-1 (4,5 mg), MS (M+H)+: 446,8, tR = 8,60 minutos (método 2).
De manera similar, se preparó la 4-cloro-3-(6-imidazol-1-il-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metilbenzamida 25-2 MS (M+H)+: 446,8, tR = 5,24 minutos (método 2).
Ejemplo 26
30 4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-3-(4-metil-6-metil-sulfanilpiridin-3-il)-benzamida imagen72
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Paso 26A: 4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-3-(4-metil-6-metil-sulfanilpiridin-3-il)-benzamida
Una mezcla de 4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-benzamida 2-31 (20,0 mg, 0,048 mmoles) y tiometóxido de sodio (3,3 mg, 0,048 mmoles) en DMSO (1 ml) se calentó a 80º C durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se purificó por HPLC, obteniéndose la 4-cloro-N-(2-metoxi-6-metil-fenil)-N-metil-3-(4-metil-6-metil-sulfanilpiridin-3-il)-benzamida (4,3 mg). MS (M+H)+: 426,9; tR = 7,92 minutos (método 2).
Ejemplo 27
4-Cloro-3-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen73
Paso 27A: 4-cloro-3-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
Una mezcla de 4-cloro-3-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 19-2 (30,0 mg, 0,066 mmoles), peróxido de hidrógeno (10 µl, 33% en agua) y ácido acético (0,2 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas seguido de la adición de más peróxido de hidrógeno (10 μl, 33% en agua). Después, la mezcla se sometió a reflujo durante otras 24 horas. La mezcla se purificó por HPLC dando 4-cloro-3-(3,5-dicloro-1-oxi-piridin-2-il)-N-(2-metoxi-fenil)-Nmetil-benzamida (12,3 mg). MS (M+H)+: 436,6; tR = 6,52 minutos (método 2).
Ejemplo 28
4-Cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-benzamida imagen74
Paso 28A: 3-bromo-4-cloro-N-[2-(3-ciano-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida
Se añadió CsCO3 (5,17 g, 15,87 mmoles) a una solución de 4-bromo-butironitrilo (0,63 ml, 6,35 mmoles) y 3-bromo4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (1,80 g, 5,29 mmoles, paso 3B) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El filtrado orgánico se evaporó para producir el ácido 3-bromo-4-cloro-N-[2-(3-ciano-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida en forma de un sólido amarillo claro (2,0 g). MS [M+H]+: 408,9; tR = 2,39 minutos (método 1)
Paso 28B: 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-benzamida
Una mezcla de 3-bromo-4-cloro-N-[2-(3-ciano-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida (2,0 g, 4,9 mmoles), azidotributilestaño (4,03 ml, 14,7 mmoles) y trietilaluminio (7,74 ml, 14,7 mmoles, 25% en tolueno) en tolueno (25 ml) se calentó a 80º C durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con 1 N HCl. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3% de MeOH en DCM) para dar la 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-benzamida (1,93 g). MS [M+H]+: 451,9; tR = 2,26 minutos (método 1)
Paso 28C: 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-(2-(3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-tetrazol-5-il]-propoxi)-fenil)-benzamida y 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-(2-{3-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-tetrazol-5-il]-propoxi)-fenil)-benzamida
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A 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-benzamida (1,90 g, 4,2 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió el cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,89 ml, 5,1 mmoles) en una porción, seguido de adición de K2CO3 (1,16 g, 8,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar la 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-(2-{3-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-tetrazol-5-il]-propoxi}-fenil)-benzamida y la 3-bromo-4-cloro-N-metil-N-(2-{3-[2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-tetrazol-5-il]-propoxi}-fenil)-benzamida como dos regioisómeros (mancha superior: 736 mg y mancha inferior: 785 mg). MS [M+H]+: 582,0; tR = 2,92 minutos (método 1) para la mancha superior y MS [M+H]+: 582,0; tR = 2,75 minutos (método 1) para la mancha inferior.
Paso 28D: 4-cloro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(2-{3-[1 o 2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Htetrazol-5-il-propoxi}-fenil)-benzamida
El regioisómero correspondiente a la mancha superior del paso 28C (736 mg, 1,27 mmoles) se convirtió en la correspondiente 4-cloro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(2-{3-[1 o 2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-tetrazol-5-il]-propoxi}-fenil)-benzamida (800 mg) utilizando el procedimiento del paso 2D. MS [M+H]+: 628,1; tR = 2,98 minutos (método 1).
Paso 28E: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-(2-(3-[1 o 2-(2-trimetilsilanil-etoximetil-2H-tetrazol5-il]-propoxi}-fenil)-benzamida
4-Cloro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(2-{3-[1 o 2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-tetrazol-5il]-propoxi}-fenil)-benzamida (400 mg) se convirtió en 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-(2-{3-[1
o 2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2H-tetrazol-5-il]-propoxi}-fenil)-benzamida (278 mg) utilizando el procedimiento de Suzuki del paso 2E1. MS [M+H]+: 672,0; tR = 2,90 minutos (método 1).
Paso 28F: 4-cloro-3-4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-benzamida
Se calentó 4-cloro-3-4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[3-(1 o 2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tetrazol5-il]propoxi}fenil)-benzamida (150 mg, 0,22 mmoles) a 70º C en etanol (1,0 ml) con adición de HCl concentrado (0,1 ml) durante 30 minutos. La concentración y purificación por HPLC proporcionaron la 4-cloro-3-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-fenil}-benzamida (72 mg). MS [M+H]+: 542,0; tR = 4,83 minutos (método 4).
Ejemplo 29
Amida del ácido 5-{2-cloro-5-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-piridin-2-carboxílico imagen75
Paso 29A: N-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-formamida
Se agitó una solución de anhídrido acético (10 ml, 106 mmoles) y ácido fórmico (30 ml, 795 mmoles) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 2-cloro-3-fluoroanilina (2,9 g, 20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60º C durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se redisolvió en DCM (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la fase acuosa tuvo un pH medido de 8. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 x 100 ml), se separó y se secó sobre MgSO4. La filtración y la concentración al vacío dio N-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-formamida (3,3 g, 95%) como un sólido incoloro que no requirió purificación adicional. MS (M+H)+: 173,9, tR = 2,04 minutos (método 1).
Paso 29B: N-metil-2-cloro-3-fluoroanilina
A una suspensión agitada de 95% de hidruro de litio y aluminio (2,19 g, 58 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a 0º C, se añadió gota a gota una solución de N-(2-cloro-3-fluorofenil)-formamida (2,3 g, 13,2 mmoles) en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante otros 40 minutos.
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La mezcla se enfrió a 0º C y se inactivó mediante la adición secuencial de agua (4 ml), y 15% NaOH acuosa (2 ml), y luego con agua (4 ml). Los materiales orgánicos se extrajeron en una mezcla de 3:1 DCM: IPA (100 ml) y se lavaron con agua (50 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La filtración y a continuación la concentración al vacío dio N-metil-2-cloro-3-fluoroanilina 29-1 (2,07 g, 99%) como un aceite amarillo. MS (M+H)+: 160,1, tR = 2,21 minutos (método 1).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento de dos etapas descrito anteriormente, utilizando las correspondientes anilinas disponibles en el mercado.
Ejemplo
MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
29-1
(2-cloro-3-fluoro-fenil)-metil-amina 160,1 2,21 1
29-2
(3-cloro-5-fluoro-fenil)-metil-amina 159,1 2,43 1
29-3
(4-fluoro-2-metil-fenil)-metil-amina 140,1 0,98 1
29-4
(3,4-difluoro-fenil)-metil-amina 144,0 1,59 1
29-5
(3,5-difluoro-fenil)-metil-amina 144,0 2,29 1
29-6
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-amina 158,0 0,88 1
29-7
(3-fluoro-2-metil-fenil)-metil-amina 140,1 1,93 1
29-8
(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-metil-amina 155,9 1,97 1
29-9
(2-cloro-5-fluoro-fenil)-metil-amina 159,9 2,79 1
29-10
(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-amina 152,1 1,07 1
29-11
(2,6-dimetil-fenil)-metil-amina 136,1 0,65 1
29-12
(3-cloro-2-metil-fenil)-metil-amina 155,9 2,45 1
Ejemplo
MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
29-13
(2,3-difluoro-fenil)-metil-amina 144,0 2,53 1

Ejemplo 30 10 4-Cloro-N-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-N-metil-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)-benzamida imagen76
Paso 30A: ácido 4-cloro-3-ureido-benzoico
Se calentó una solución agitada del ácido 3-amino-4-clorobenzoico (34,2 g, 200 mmoles) y urea (24 g, 400 mmoles) en ácido acético glacial (200 ml) a 100º C durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el
15 precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 100 ml) y éter dietílico (2 x 100 ml), y después se secó al aire para dar 35 g del ácido 4-cloro-3-ureido-benzoico como un sólido gris que se utilizó sin purificación adicional.
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Paso 30B: éster etílico del ácido 4-cloro-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)-benzoico
Se añadió a una suspensión agitada del ácido 4-cloro-3-ureido-benzoico (26 g, 121 mmoles) en etanol (375 ml) 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (28 g, 182 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (95%) (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85° C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua (500 ml) y DCM (1 l) y a esto se añadió una solución acuosa de NaOH 6 N, hasta alcanzar el pH 9-10. La capa de DCM se separó y se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración al vacío dio un aceite naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 10% a 25% de EtOAc en hexanos). El sólido naranja resultante se trituró adicionalmente con éter dietílico para dar el éster etílico del ácido 4-cloro-3-(6metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)-benzoico (3,77 g, 9%) como un sólido incoloro. MS (M+H)+: 360,8, tR = 2,670 minutos (método 1); 1H RMN (CDCI3) δ 8,16 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, s), 4,39 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Paso 30C: ácido 4-cloro-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)-benzoico
Se calentó una suspensión agitada del éster etílico del ácido 4-cloro-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1il)-benzoico (3,34 g, 9,26 mmoles) en solución acuosa de HCl 12 N (10 ml) a 85º C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, los compuestos orgánicos se extrajeron en DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se filtró. La concentración al vacío dio un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 5% a 10% de MeOH en DCM, seguido por 9% de MeOH y 1% de AcOH en DCM) para dar el ácido 4-cloro-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)benzoico (1,0 g, 33%) como un sólido de color crema. MS (M+H)+: 332,8, tR = 2,364 minutos (método 1); 1H RMN (CDCI3) δ 8,17 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1H, s), 2,17 (3H, s).
Paso 30D: 4-cloro-N-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-N-metil-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)-benzamida
A una solución agitada del ácido 4-cloro-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil-2H-pirimidin-1-il)-benzoico (50 mg, 0,151 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de oxalilo (23 mg, 0,181 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de DMF. Después de agitar durante 40 minutos, se añadieron una solución de N-metil-2-cloro-3-fluoroanilina 29-1 (30 mg, 0,188 mmoles) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml), seguido de 4(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,179 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. La purificación directa a través de LCMS preparativa en fase inversa dio la 4-cloro-N-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-N-metil-3-(6-metil-2-oxo-4-trifluorometil2H-pirimidin-1-il)-benzamida 30-1 (18 mg, 25%) como un sólido incoloro. MS: 350,5, tR = 8,75 minutos (método 3); 1H RMN (CDCI3) δ 7,50 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,26 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 9, 2,1 Hz), 6,79 (1H, m), 6,55 (1H, s), 3,46 (3H, s), 1,93 (3H, s). Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. imagen77
Ejemplo
R4 Masa observada tR (minutos) Método HPLC
30-1
trifluorometil 2-cloro-3-fluoro-fenil 350,5 8,75 3
30-2
trifluorometil 3-cloro-5-fluoro-fenil 363,7 9,08 3
30-3
trifluorometil 4-fluoro-2-metil-fenil 452,8 6,95 2
30-4
trifluorometil 3,4-difluoro-fenil 343,8 7,19 3
30-5
trifluorometil 3,5-difluoro-fenil 330,1 6,29 3
30-6
trifluorometil 3-cloro-4-fluoro-fenil 313,7 8,53 3

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30-7
trifluorometil 3-fluoro-2-metil-fenil 453,8 6,95 3
30-8
trifluorometil 3-fluoro-2-metoxi-fenil 340,2 8,06 3
30-9
trifluorometil 2-cloro-5-fluoro-fenil 474,2 8,53 3
30-10
trifluorometil 2-metoxi-6-metil-fenil 465,6 8,46 3
30-11
trifluorometil 2,6-dimetil-fenil 450,2 8,63 3
30-12
trifluorometil 3-cloro-2-metil-fenil 469,8 7,28 3
30-13
trifluorometil 2,3-difluoro-fenil 457,9 8,15 3
30-14
trifluorometil 2,3-dimetil-fenil 449,8 7,03 2
30-15
trifluorometil 2-metoxi-fenil 451,7 6,47 2
30-16
trifluorometil 2-fluoro-fenil 439,7 6,48 2
30-17
trifluorometil 3-fluoro-fenil 439,7 6,57 2
30-18
metil 2,3-dimetil-fenil 395,8 5,25 2

Ejemplo 31
4-Cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}benzamida imagen78
5
Paso 31A: éster terc-butílico del ácido N'-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}fenoxi)-propionil]-hidrazinocarboxílico
Se añadió EDCI (19,9 mg, 0,104 mmoles) a una solución del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico 11-4 (36,3 mg, 0,069 mmoles), carbazato de t-butilo (13,7 mg, 0,104 10 mmoles), HOBt (14,0 mg, 0,104 mmoles) y Na2CO3 (8,7 mg, 0,104 mmoles) en una mezcla de DMF (1 ml) y diclorometano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El filtrado orgánico se evaporó y se purificó por placa preparativa de CCF eluyendo con hexano y acetato de etilo (1/1) para dar el éster terc-butílico del ácido N'-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il-benzoil-metil
15 amino}-fenoxi)-propionil-hidrazinocarboxílico (40,1 mg, 94%). MS [M+H]+: 619,0; tR = 2,40 minutos (método 1)
Paso 31B: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)etoxi]-fenil)-benzamida
Se agitó el éster terc-butílico del ácido N'-[3-(2-{[4-cloro-3-(4 ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}fenoxi)-propionil]-hidrazinocarboxílico (40,1 mg, 0,065 mmoles) en HCl 4 N en dioxano (5 ml) durante 2 horas y se 20 concentró. El residuo se suspendió en tolueno (5 ml) que contenía DIPEA (25,2 mg, 0,19 mmoles). Se añadió
5
10
15
20
25
30
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fosgeno (20% en tolueno, 8,2 µl, 0,077 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró y se purificó por LCMS preparativa en fase inversa para dar la 4-cloro-3-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etoxi]-fenil}-benzamida 31-1 (17 mg). MS [M+H]+: 544,1; tR = 5,11 minutos (método 3)
Ejemplo 32
2-Cloro-5-fluoro-quinolina-3-carbonitrilo imagen79
Paso 32A: (2-amino-6-fluoro-fenil)-metanol
Se añadió lentamente LAH (987 mg, 26 mmoles) a una solución del ácido 2-amino-6-fluoro-benzoico (2,69 g, 17,3 mmoles) en THF seco (20 ml) a 0º C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y se enfrió a 0º C de nuevo. Se añadió lentamente Na2SO4 10H2O (10 g) con agitación durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con THF. La solución se concentró para dar un sólido amarillo como (2-amino-6-fluorofenil)-metanol (2,49 g). MS [M-OH]+: 124,1; tR = 0,57 minutos (método 1)
Paso 32B: 2-amino-6-fluoro-benzaldehído
Se añadió a (2-amino-6-fluoro-fenil)-metanol (2,49 g, 17,3 mmoles) en diclorometano (30 ml) MnO2 (3,01 g, 34,7 mmoles, activado). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se filtró sobre celita. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarápida en gel de sílice (eluyendo con 30% acetato de etilo en hexano) para dar 2-amino-6-fluoro-benzaldehído como un sólido amarillo (1,23 g); tR = 2,20 minutos (método 1)
Paso 32C: 5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo
Se añadió a una solución de MeOH (60 ml) que contenía 2-amino-6-fluoro-benzaldehído (1,19 g, 8,6 mmoles) y cianoacetato de metilo (0,91 ml, 10,3 mmoles), metóxido de sodio (2,93 ml, 12,8 mmoles, 25% en MeOH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los precipitados amarillos resultantes se fitraron, se lavaron con MeOH y después se agitaron en HCl 1 N (75 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el 5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo (1,2 g) como un sólido blanco. MS [M+H]+: 189,1; tR = 2,00 minutos (método 1)
Paso 32D: 2-cloro-5-fluoro-quinolina-3-carbonitrilo
Se calentó 5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo (0,80 g, 4,3 mmoles) en POCI3 (10 ml) durante 3 horas. La mezcla se concentró y se repartió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3, se secó y se concentró. El residuo se cristalizó en una mezcla de hexano y acetato de etilo para dar 2-cloro-5-fluoroquinolina-3-carbonitrilo 32-1 como un sólido blanco (0,83 g). 1H RMN (CDCI3), δ, 8,82 (1H, s), 7,83-7,92 (2H, m), 7,33-7,41 (1 H, m).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente.
Ejemplo
MS(M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
32-1
2-Cloro-5-fluoro-quinolina-3-carbonitrilo 207,0 2,40 1
32-2
2-Cloro-8-fluoro-quinolina-3-carbonitrilo 207,2 2,38 1
32-3
2-Cloro-5,6,7,8-tetrafluoro-quinolina-3-carbonitrilo - 2,56 1

Ejemplo 33
Ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico imagen80
Paso 33A: 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (síntesis alternativa al paso 3B)
5 Se añadió cloruro de 3-bromo-4-cloro-benzoilo (paso 2A, 106,9 mmoles) en acetonitrilo (300 ml) gota a gota durante 30 minutos a una solución agitada vigorosamente de 2-metilamino-fenol (15,1 g, 122,9 mmoles) y NaHCO3 (18,0 g, 213,7 mmoles) en acetonitrilo (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora adicional y después se concentró para eliminar el acetonitrilo. El sólido se filtró, se lavó con HCl (1 N, 600 ml) y agua (500 ml), y se secó. El sólido se disolvió en diclorometano (500 ml) y se añadió n-butilamina (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura
10 ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó parcialmente mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con 20% a 35% de acetato de etilo en hexano) y después se cristalizó a partir de hexano/acetato de etilo (75/25) para dar la 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (20,5 g) como un sólido blanco. MS [M+H]+: 339,7/341,8; tR = 2,19 minutos (método 1)
Paso 33B: éster terc-butílico del ácido 4-{2-[((3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-butírico
15 Se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-butírico (6,24 g) de forma similar según el paso 3C como un sólido amarillo claro a partir de la 3-bromo-4-cloro-N-(2-hidroxi-fenil)-Nmetil-benzamida (7,9 g, 23,2 mmoles). MS [M-terc-but]+: 426,0/428,0; tR = 2,69 minutos (método 1).
Paso 33C: éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metilamino}-fenoxi)-butírico
20 Se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoil]-metilamino}-fenoxi)-butírico (5,36 g) de forma similar según el paso 2D a partir del éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3bromo-4-cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-butírico (6,23 g, 12,9 mmoles). MS [M+H]+: 530,2; tR = 2,72 minutos (método 1).
Paso 33D: éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi25 butírico
Se preparó el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxibutírico (80,2 mg) de manera similar según el paso 15D a partir del éster terc-butílico del ácido 4-{2-[(3-bromo-4cloro-benzoil)-metil-amino]-fenoxi}-butírico (106,4 mg, 0,2 mmoles) y 2-cloro-5-fluoro-quinolina-3-carbonitrilo 32-1 (41,5 mg, 0,2 mmoles). MS [M+H]+: 574,3; tR = 2,97 minutos (método 1)
30 Paso 33E: ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-butírico
Se agitó el éster terc-butílico del ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-il)-benzoil]-amino}-fenoxi)-butírico (80,2 mg) en ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano (2 ml) durante 2 horas y se purificó por LCMS preparativa en fase inversa para dar el ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(3-ciano-5-fluoro-quinolin-2-il)-benzoil]-metil-amino}fenoxi)-butírico 33-1 (22,9 mg). MS [M+H]+: 518,4; tR = 3,47 minutos (método 3).
35
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente imagen81
Ejemplo
R4 MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
33-1
5-flúor 518,4 3,47 3
33-2
8-flúor 518,3 3,41 3
33-3
5,6,7,8-tetraflúor 572,4 3,72 3

Ejemplo 34 Ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico imagen82
Paso 34A: éster 3-terc-butoxicarbonil-propilico del ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico.
Se calentó una mezcla del ácido 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-benzoico (5 g, 19,9 mmoles), el éster terc-butílico del ácido 4-bromo-butírico (13,2 g, 59,7 mmoles) y K2CO3 (11,1 g, 79,6 mmoles) en DMF (100 ml) a 80º C durante 2
10 días. El sólido se separó por filtración. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano) para dar el éster 3-terc-butoxicarbonil-propilo del ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico (8,2 g). MS [M-iso-buteno+H]+: 480,9; tR = 3,32 minutos (método 1)
Paso 34B: ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico
15 Se agitó una mezcla del éster 3-terc-butoxicarbonil-propilo del ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4cloro-benzoico (8,2 g, 15,3 mmoles) y LiOH (19,1 ml, 4 N, 76,6 mmoles) en THF (150 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidificó mediante solución saturada de NaHSO4 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano), seguido de cristalización
20 en hexano/acetato de etilo (10/1) para dar el ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico en forma de cristales blancos (2,5 g). MS [M-(iso-buteno+OH)]+: 320,8; tR = 2,38 minutos (método 1)
Paso 34C: éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico
A una solución de diclorometano con agitación (40 ml) que contenía el ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonilpropoxi)-4-cloro-benzoico (2,3 g, 5,9 mmoles) y 2-(trimetilsilil)-etanol (1,8 g, 8,9 mmoles), se añadieron 25 diciclohexilcarbodiimida (1,83 g, 8,9 mmoles) y DMAP (108 mg, 0,9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 5-bromo-2(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico (3,2 g). Iones de MS (APCI): 482,0, 441,0, 410,9. tR = 3,61 minutos (método 1)
Paso 34D: éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
Se preparó de manera similar según la etapa 2D el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilpropoxi)-4-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2] dioxaborolan-2-il-benzoico (2,7 g) a partir del éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico (3,2 g). Iones de MS (APCI): 513,2, 459,1; tR = 3,62 minutos (método 1).
Paso 34E: éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il)-benzoico
Se preparó de manera similar el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-5-(4ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico (1,3 g) según el paso 2E.1 o el paso 3E a partir del éster 2-trimetilsilaniletílico del ácido 5-bromo-2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-benzoico (2,2 g). Iones de MS (APCI): 501,1; tR = 3,59 minutos (método 1).
Paso 34F: ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico
Se agitó una mezcla del éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico (1,3 g, 2,2 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (6,6 ml, 6,6 mmoles, 1 M en THF) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se diluyó con éter. La capa de éter se lavó con agua, se secó y se concentró para producir el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico (0,8 g). MS [M+H]+: 485,1; tR = 2,96 minutos (método 1).
Paso 34G: ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi)-butírico
Se agitó una mezcla del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoico (30 mg, 0,06 mmoles), 2-metoxi N-metilanilina (9,4 mg, 0,07 mmoles), trietilamina (12,5 mg, 0,12 mmoles) y 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU, 35 mg, 0,09 mmoles) en diclorometano (1 ml.) que contenía DMF (0,1 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el crudo éster t-butílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}butírico.
Alternativamente, se utilizó 2-metoxianilina para la formación de la amida, seguido por la realización de la Nmetilación según el paso 2C para dar el mismo producto intermedio.
El material bruto anterior se agitó en ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano (1 ml) durante 2 horas y después se purificó por LCMS preparativa en fase inversa para dar el ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin 3-il)-2[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico 34-1 (4,5 mg).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente: imagen83
Ejemplo
R2a MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
34-1
2-metoxi-fenil 548,3 3,91 3
34-2
4-cloro-2-metoxi-fenil 582,3 4,06 3
34-3
2-trifluorometoxi-fenil 602,3 4,08 3
34-4
4-fluoro-2-metoxi-fenil 566,3 3,70 3
34-5
2-metoximetil-fenil 562,2 3,49 3
34-6
3-cloro-2-metoxi-fenil 582,0 8,20 2
34-7
5-cloro-2-metoxi-fenil 582,0 8,10 2
34-8
fenil 518,3 3,81 3
34-9
4-cloro-2-metoximetil-fenil 596,1 3,82 3
Ejemplo
R2a MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
34-10
2-metoxicarbonil-fenil 576,2 3,35 3
34-11
3-fluoro-2-metoxi-fenil 566,8 3,70 3
34-12
5-metil-2-metoxi-fenil 562,4 3,74 3
34-13
2,5-dimetoxi-fenil 577,6 3,53 3
34-14
2,4-dimetoxi-fenil 577,6 3,67 3
34-15
2-oxazol-5-il-fenil 585,7 3,37 3
34-16
2-furan-2-il-fenil 584,4 3,83 3
34-17
bencil 523,3 3,90 3
34-18
2-piridil 519,3 3,51 3
34-19
6-metoxi-piridin-2-il 549,2 3,43 3
34-20
3-metil-piridin-2-il 532,8 3,39 3
34-21
6-metil-piridin-2-il 532,8 3,12 3
34-22
metil 455,7 2,95 3
34-23
3-metil-butil 512,0 3,69 3
34-24
2-metoxi-etil 500,1 3,09 3
34-25
ciclopropilmetil 496,0 3,47 3
34-26
6-fluoro-2-metoxi-fenil 566,1 3,73 3

Ejemplo 35 4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzamida imagen84
5 Paso 35A: 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
Se añadieron a una solución de diclorometano con agitación (40 ml) que contenía el ácido 5-bromo-4-cloro-2hidroxibenzoico (2,0 g, 8,0 mmoles), trietilamina, (2,2 ml, 16,0 mmoles), HATU (4,5 g, 12 mmoles) y 2-metoxilo-Nmetilanilina (1,19 g, 8,7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
10 por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para dar la 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (300 mg). MS [M+H]+: 371,9; tR = 2,60 minutos (método 1)
Alternativamente, una mezcla del ácido 5-bromo-4-cloro-2-hidroxibenzoico (5 g, 19,9 mmoles), 2-metoxi-Nmetilanilina (3,13 g, 22,9 mmoles) y P2O5 (5,36 g, 37,8 mmoles) en xileno anhidro se calentó a 60º C durante 2 horas
15 y después se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (20%) para dar la 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (3,3 g).
Paso 35B: 5-bromo-4-cloro-2-(3-ciano-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
A una solución de DMF con agitación (6 ml) que contenía 5-bromo-4-cloro-2-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil
20 benzamida (300 mg, 0,81 mmoles) se añadió 4-bromo-butironitrilo (0,096 ml, 0,97 mmoles) y K2CO3 (223 mg, 1,62 mmoles). La mezcla se calentó a 50º C durante 8 horas. Se añadieron 0,5 equivalentes adicionales de 4bromobutironitrilo y 0,5 equivalentes de K2CO3 y la mezcla se calentó durante otras 8 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar la 5-bromo-4-cloro-2-(3-ciano-propoxi)-N-(2-metoxi
25 fenil)-N-metil-benzamida (241 mg). MS [M+H]+: 439,1; tR = 2,62 minutos (método 1).
Paso 35C: 5-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzamida
Se preparó de manera similar la 5-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzamida (226 mg) según el paso 28B a partir de la correspondiente 5-bromo-4-cloro-2-(3-ciano-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-Nmetil-benzamida (241 mg). MS [M+H]+: 482,1; tR = 2,48 minutos (método 1).
Paso 35D: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il-propoxi]benzamida
Se preparó la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]benzamida 35-1 a partir de la 5-bromo-4-cloro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propoxi]-benzamida a través de reacciones paso a paso de los pasos 28C, D, E y F. MS [M+H]+: 572,2; tR = 7,48 minutos (método 2).
Ejemplo 36
Éster 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propioniloximetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico imagen85
10 Paso 36A: éster 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propioniloximetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se agitó una mezcla del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)propiónico 11-4 (500 mg, 0,95 mmoles), pivalato de clorometilo (276,4 μl, 1,9 mmoles), trietilamina (399 μl, 2,85 mmoles), NaI (142,5 mg, 0,95 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió acetato de
15 etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el éster 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)propioniloximetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico 36-1 como una espuma blanca. MS [M+H]+: 618,2; tR = 32,7 minutos (método 5).
20 Del mismo modo, se preparó el éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico 36-2 a partir de 34-1. MS [M+H]+: 662,2; tR = 6,87 minutos (método 3).
Ejemplo 37
Éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil25 amino}-fenoxi)-propiónico imagen86
Paso 37A: éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico
Una mezcla del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}fenoxi)-propiónico 11-4
30 (500 mg, 0,95 mmoles),el éster 1-cloroetilciclohexílico del ácido carbónico (393 mg, 1,9 mmoles), trietilamina (399 µl, 2,85 mmoles), y NaI (142,5 mg, 0,95 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a 60º C durante 1 día. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico 37-1. MS [M+H]+: 674,2; tR = 35,7 minutos (método 5).
De manera similar, se preparó el éster 1-isopropoxicarboniloxi-etílico del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-65 trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico 37-2 a partir de 11-4 y el éster 1-cloroetilisopropílico del ácido carbónico. MS [M+H]+: 634,2; tR = 32,5 minutos (método 5).
Del mismo modo, se preparó el éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico 37-3 a partir de 34-1. MS [M+H]+: 718,3; tR = 7,23 minutos (método 3).
10 Del mismo modo, se preparó el éster 1-isopropoxicarboniloxi-etílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometilpiridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico 37-4 a partir de 34-1. MS [M+H]+: 678,3; tR = 6,73 minutos (método 3).
Ejemplo 38
4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen87
15
Paso 38A: éster metílico del ácido 4-cloro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
Se preparó el éster metílico del ácido 4-cloro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (9,8 g) a partir del éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-metoxibenzoico (10,0 g) según el procedimiento de la Etapa 2D. MS [M+H]+: 327,1; tR = 2,96 minutos (método 1).
20 Paso 38B: éster metílico del ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico
Se preparó el éster metílico del ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico (5,5 g) según el paso 2E.1 a partir del éster metílico del ácido 4-cloro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico (9,8 g) y 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo 1-1 (7,6 g). MS [M+H]+: 371,0; tR = 2,83 minutos (método 1).
25 Pasos 38C: ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico
Se calentó una mezcla del éster metílico del ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico (1,2 g, 3,2 mmoles) e hidróxido de trimetilestaño (1,75 g, 9,7 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a 80º C en un tubo sellado durante 4 horas. Se añadió 5,0 equivalentes adicionales de hidróxido de trimetilestaño y la mezcla se calentó durante un total de 48 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl (2 N, 40 ml) 30 y se diluyó con 1,2-dicloroetano. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol
(9:1) para proporcionar el ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico (723 mg). RMN (CDCI3), δ, 8,82 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,20 (1H, s), 3,90 (3H, s).
Paso 38C.1: ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico (síntesis alternativa):
35 Se burbujeó N2 a través de una solución de THF (8 ml) y agua (2 ml) que contenía el ácido 5-carboxi-2-cloro-4metoxi fenilborónico (460,8 mg, 2,0 mmoles) y 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo 1-1 (478 mg, 1,9 mmoles) durante 10 minutos. Se añadieron K3PO4 (1,2 g, 5,7 mmoles), t-Bu3P.HBF4 (82,7 mg, 0,28 mmoles), y Pd2dba3 (91,0 mg, 0,1 mmoles) bajo atmósfera de N2. La mezcla se selló, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en diclorometano para dar el ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico (301 mg).
De manera similar, se preparó el ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico según el procedimiento anterior a partir del ácido 5-carboxi-2-cloro-fenilborónico y 5-bromo-2-trifluorometil-isonicotinonitrilo 1-1.
5 Paso 38D: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
A una mezcla de 2-metoxi-N-metilanilina (27,7 mg, 0,2 mmoles) y Et3AI (196 μl, 1,9 M en tolueno, 0,2 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml) que había sido precalentada a 50º C durante 10 minutos bajo una atmósfera de N2, se añadió el éster metílico del ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoico (50 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se selló en atmósfera de N2 y se calentó a 80º C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura
10 ambiente, la mezcla se inactivó con HCl 2 N (5 ml) y se diluyó con 1,2-dicloroetano. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó por medio de LCMS preparativa en fase inversa para dar 4-cloro-5-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil benzamida 38-1 (4,9 mg). MS [M+H]+ 475,9; tR = 5,91 minutos (método 3).
Ejemplo 39
15 4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metoxi-N-metil-benzamida imagen88
Paso 39A: cloruro de 4-cloro-2-metoxi-5-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoilo
A una solución de diclorometano con agitación (5 ml) que contenía el ácido 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin3-il)-2-metoxi-benzoico (paso 38C o 38C1, 436 mg, 1,2 mmoles), se añadió 2 gotas de DMF y luego cloruro de
20 oxalilo (128 μl, 1,5 mmoles) bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar el cloruro de 4-cloro-2-metoxi-5-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoilo como un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Del mismo modo, se preparó el cloruro de 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoilo a partir del ácido 4cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoico (paso 38C.1).
25 Paso 39B: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metoxi-benzamida
Se añadieron al cloruro de 4-cloro-2-metoxi-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoilo (70 mg, 0,19 mmoles) en DCM (0,5 ml), trietilamina (39 μl, 0,28 mmmoles) y 2,6-dimetilanilina (28 μl, 0,22 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se purificó a través de una placa de CCF preparativa eluyendo con acetato de etilo en hexano (30%) para dar la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metoxi
30 benzamida (55,0 mg). MS [M+H]+ 460,2; tR = 2,85 minutos (método 1).
Paso 39C: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metoxi-N-metil-benzamida
Se añadió a 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-metoxi-benzamida (55,0 mg, 0,12 mmoles) en DMF seca (0,5 ml), NaH (9,6 mg, 0,32 mmoles) y yodometano (0,15 ml, 0,24 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivó con 0,5 ml de MeOH y 2 gotas de ácido trifluoroacético,
35 y se purificó por LCMS preparativa en fase inversa para dar la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2,6dimetil-fenil)-2-metoxi-N-metil-benzamida 39-1 (8,3 mg). MS [M+H]+ 471,1; tR = 6,25 minutos (método 3).
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente, donde en algunos casos, el paso 39C no fue necesario debido a la disponibilidad de la N-metil-amina. imagen89
Ejemplo
R MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
39-1
2,6-dimetil-fenil 474,1 6,25 3
39-2
2-metoxicarbonil-fenil 504,2 5,82 3
39-3
2,6-dimetoxi-fenil 506,1 5,81 3
39-4
2-fluoro-6-metoxi-fenil 494,2 6,03 3
39-5
5-fluoro-2-metoxi-fenil 494,2 6,02 3
Ejemplo
R MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
39-6
2,6-difluoro-fenil 482,2 6,10 3
39-7
fenil 446,1 5,91 3
39-8
5-cloro-2-metoxicarbonil-fenil 538,1 6,24 3
39-9
2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil 544,2 6,18 3
39-10
2-metoxi-6-metil-fenil 490,2 6,10 3
39-11
5-fluoro-2-metil-fenil 478,1 6,17 3
39-12
2-oxazol-5-il-fenil 513,1 5,53 3
39-13
3-metoxi-piridin-2-il 477,1 6,85 2
39-14
piridin-2-il 447,2 5,33 3
39-15
bencil 460,3 6,11 3
39-16
2-fluoro-bencil 478,3 6,17 3
39-17
2-metoxi-bencil 490,3 6,20 3
39-18
3-metoxi-bencil 490,3 6,11 3
39-19
2-(2-dimetilamino-etoxi)-bencil 547,3 6,02 3
39-20
4-metoxi-piridin-3-il 477,3 5,01 3
39-21
3-metil-piridin-3-il 461,2 5,29 3
39-22
benzotiazol-2-il 503,1 6,39 3
39-23
6-metoxi-piridin-2-il 477,1 5,98 3

Ejemplo 40
4-Cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-fenil}benzamida imagen90
5 Paso 40A: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)etoxi]-fenil}-benzamida
A una solución agitada de diclorometano (5,0 ml) que contenía 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-[2-(3hidroxi-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida 9-4 (304,0 mg, 0,62 mmoles), se añadió peryodato de Dess-Martin (263,2 mg, 0,62 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se separó por filtración y la 10 solución resultante se concentró para dar el aldehído intermedio que se redisolvió en t-BuOH (9,0 ml), seguido por adición de agua (3 ml) y NH2NH2 (20,5 µl, 0,65 mmoles) de 0º-5º C. Después de agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se trató con NaOCN (64,5 mg, 0,99 mmoles) y ácido acético (71,7 µl, 1,24 mmoles) a 10º C y se agitó durante otras 2 horas a la misma temperatura. Se añadió una solución de lejía al 10% (0,37 ml, 0,62 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua,
15 se extrajo con acetato de etilo y se purificó por placa de CCF preparativa eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano para dar la 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4] triazol-3-il)-etoxi]-fenil}-benzamida 40-1 (63,4 mg). MS [M+H]+ 543,2; tR = 6,46 minutos (método 2).
Ejemplo 41
4-Cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-[2-(3-metilsulfonil-ureido)-etoxi]-fenil}-N-metil-benzamida imagen91
20
Paso 41A: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-[2-(3-metilsulfonil-ureido)-etoxi]-fenil}-N-metilbenzamida
Se añadió a una mezcla del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)propiónico 11-4 (272,9 mg, 0,54 mmoles), CH3SO2NH2 (51,5 mg, 0,54 mmoles) y K2CO3 (224,4 mg, 1,63 mmoles) en
25 dioxano (4,0 ml), difenilfosforilazida (141 μl, 0,65 mmoles). La mezcla se calentó a 85º C durante 3 horas, se diluyó con agua, se aciduló a pH 3 con solución acuosa de NaHSO4, y después se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó, se concentró y se purificó por placa preparativa de CCF eluyendo con MeOH al 4% en diclorometano para dar la 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-{2-[2-(3-metilsulfonil-ureido)-etoxi]-fenil}-Nmetil-benzamida 41-1 (20,5 mg). MS [M+H]+ 596,3; tR = 7,29 minutos (método 2).
30 Ejemplo 42
4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-benzamida imagen92
Paso 42A: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il-etoxi]benzamida
Se preparó la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il-etoxi]benzamida 42-1 según los pasos 21A a 21G del Ejemplo 21. MS: (M+H)+: 573,3, tR = 5,36 minutos (método 3).
Los compuestos siguientes se prepararon de manera similar:
Alquil-R5
Ejemplo
-Alquilo -R5 MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
42-1
-CH2CH2 2-oxo-pirrolidin-1-il 573,3 5,36 3
42-2
-CH2CH2 morfolin-4-il 575,1 9,00 3
42-3
-CH2CH2 imidazol-1-il 556,0 5,25 3
42-4
-CH2CH2 piridin-2-il 568,7 5,84 3
42-5
-CH2CH2 4-metil-4,5-dihidrotiazol-5-il 587,4 5,94 3
42-6
-CH2CH2CH2 piridin-2-il 581,6 8,38 3
42-7
-CH2CH2CH2 1H-pirazol-4-il 570,2 5,56 3
42-8
-CH2CH2O piridin-2-il 583,2 6,32 3
42-9
-CH2CH2CH2 piridin-4-il 581,5 5,96 3
42-10
-CH2CH2CH2 pirrol-1-il 569,4 6,92 3
42-11
-CH2CH2CH2 imidazol-1-il 570,2 5,61 3
42-12
-CH2CH2CH2 pirazol-1-il 570,2 6,08 3
42-13
-CH2CH2CH2 1,2,4-triazol-1-il 571,2 5,65 3
42-14
-CH2CH2CH2 1-metil-1H-pirazol-3-il 584,3 5,99 3
42-15
-CH2CH2CH2O piridin-2-il 597,1 8,67 2
42-16
-CH2CH2- NH2 505,3 5,77 3
42-17
-CH2CH2- NHMe 519,3 5,58 3
42-18
-CH2CH2(NH2) CH2- OH 535,3 5,38 3

Ejemplo 43
Éster etílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}butírico imagen93
5
Paso 43A: éster etílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]fenoxi}-butírico
Al ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico en etanol (1 ml), se añadieron 10 gotas de SOCI2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto
10 bruto se purificó por LCMS preparativa en fase inversa para proporcionar el éster etílico del ácido 4-{5-cloro-4-(4ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico 43-1 (12,2 mg). MS: [M+H]+ 576,3; tR = 6,33 minutos (método 3).
Ejemplo 44
Ácido {5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-acético imagen94
15
Paso 44A: 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
Se añadieron 2-metoxi-N-metilanilina (7,4 g, 53,8 mmoles) y trietilamina (10,9 g, 107,7 mmoles) al cloruro de 5bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoilo (paso 21D, 11,7 g, 43,1 mmoles) en DCM (200 ml) a 0º C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa 20 orgánica se separó, se lavó con solución de NaHSO4, agua y salmuera, y se secó. Después de la filtración y
concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (50%) para dar la 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (12,5 g). MS: [M+H]+ 374,0/372,0; tR = 2,70 minutos (método 1).
Paso 44B: éster dimetílico del ácido 2-{4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-malónico
Se añadió t-BuOK (7,23 g, 64,5 mmoles) al malonato de dimetilo (8,52 g, 7,3 ml, 64,5 mmoles) en DMF seca (60 ml). La mezcla se calentó a 90º C durante 10 minutos para formar la correspondiente sal de sodio que se añadió a DMF (40 ml) que contenía 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (3,0 g, 8,1 mmoles) bajo N2. La mezcla se calentó con agitación a 80º C durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (20%) para producir el éster dimetílico del ácido 2-{4-bromo-5-cloro-2-[(2metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-malónico (1,4 g) como un aceite de color amarillo claro. MS: [M+H]+ 487,9/486,0; tR = 2,82 minutos (método 1)
Paso 44C: ácido 2-(4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil)-acético
Se agitó a 60º C una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-{4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]fenil}-malónico (1,4 g, 2,8 mmoles) y LiOH-H2O (0,7 g, 16,7 mmoles) en una mezcla de THF (20 ml.) y agua (2 ml) durante 24 horas, y a continuación se acidificó mediante HCl 1 N a pH 4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en DCM para producir el ácido 2-{4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-acético (427 mg). MS: [M+H]+ 413,9/412,0; tR = 2,60 minutos (método 1).
Paso 44D: éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil-fenil}-acético
A una solución de DCM (10 ml) que contenía el ácido 2-{4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}acético (427 mg, 1,0 mmoles) y 2-trimetilsililetanol (183 mg, 1,5 mmoles), se añadieron DMAP (18,9 mg, 0,15 mmoles) y DCC (320 mg, 1,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró y después se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (20%) para dar el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metilcarbamoil-fenil}-acético (520 mg). MS: (M-CH2CH2)+ 487,9/486,0; tR = 3,34 minutos (método 1).
Paso
44E: éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil-4-(4,4,5,5
tetrametil[1,3,2]dioxabor
olan-2-il)-fenil-acético
Se
obtuvo el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4,4,5,5

tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (570 mg) a partir del correspondiente éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido {4-bromo-5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-acético (520 mg) según el paso 2D del Ejemplo 2. MS: [M+H]+ 560,2; tR = 3,45 minutos (método 1).
Paso 44F: Ácido (5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-acético
Se obtuvo el éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido {5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)metil-carbamoil]-fenil}-acético (615 mg) a partir del éster 2-2-trimetilsilanil-etílico del ácido [5-cloro-2-[(2-metoxi-fenil)metil-carbamoil]-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético (570 mg) y 5-bromo-2-trifluorometilisonicotinonitrilo 1-1 (305 mg) según el paso 38C.1 del Ejemplo 38. El producto bruto se disolvió de nuevo en THF (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se aciduló con HCl 1 N (2 ml) y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en DCM para producir el ácido {5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenil}-acético 44-1 (246 mg). MS: [M+H]+ 504,0; tR = 7,54 minutos (método 2).
Ejemplo 45
4-Cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-benzamida imagen95
Paso 45A: 3-(2-metilamino-fenoxi)-propionitrilo
5 Se sometió a reflujo una solución de 2-metilaminofenol (0,74 g, 6,0 mmoles), Triton B (60 μl, 40% en agua) y acrilonitrilo (4,0 ml, 60 mmoles) durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexano para dar 3-(2-metilamino-fenoxi)-propionitrilo (4,0 g) como un aceite marrón. [M+H]+ 177,1; tR = 0,715 minutos (método 1).
10 Paso 45B: metil-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-amina
Se añadió a una solución de 3-(2-metilamino-fenoxi)-propionitrilo (1,55 g, 8,8 mmoles) y azidotributilestaño (3,6 ml, 13,2 mmoles) en tolueno (30 ml), trietilaluminio (9,3 ml, 17,6 mmoles, 1,9 M en tolueno). La mezcla se calentó a 80º C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se retiró. La metil-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-amina resultante permaneció en la solución acuosa y
15 se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. [M+H]+ 220,1; tR = 0,388 minutos (método 1).
Paso 45C: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-benzamida
Se basificó la solución acuosa con agitación de la metil-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-amina con solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con acetonitrilo (40 ml). Se añadió gota a gota el cloruro de 4-cloro-5-(6trifluorometil-piridin-3-il)-benzoilo (paso 39A, 2,9 g, 8,8 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 20 horas, se aciduló, y se concentró para eliminar el acetonitrilo. La mezcla concentrada se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por medio de chromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con 2% de MeOH en DCM y después se purificó más mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano para producir la 4-cloro-3-(4 ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(1H-tetrazol
25 5-il)-etoxi]-fenil}-benzamida 45-1 (3,2 g). [M+H]+ 528,2; tR = 3,43 minutos (método 3).
De manera similar, se preparó la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-N-metil-N-{2-[2-(1H-tetrazol5-il)-etoxi] fenil}-benzamida 45-2. [M+H]+ 558,1; tR = 7,82 minutos (método 2).
Ejemplo 46
4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(3-isoxazol-4-il-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida Paso 46A: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(3-isoxazol-4-il-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metilbenzamida imagen96
A una solución de 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (30 mg, 0,065 mmoles) en THF (700 μl), se añadieron 3-isoxazol-4-il-propan-1-ol (9 mg, 0,071 mmoles), trifenilfosfina
5 (26 mg, 0,089 mmoles) y DIAD (20 μl, 0,098 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró, se diluyó con 1 ml de MeOH y se purificó por HPLC preparativa para dar la 4-cloro-5-(4-ciano6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(3-isoxazol-4-il-propoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 46-1. MS: (M+H)+: 571,2, tR = 6,12 minutos (método 3).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar.
imagen97Alquil-R5
10
Ejemplo
-Alquilo -R5 MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
46-1
-CH2CH2CH2 isoxazol-4-il 571,2 6,12 3
46-2
-CH2CH2 2-metoxifenil 596,5 6,97 3
46-3
-CH2CH2 pirazin-2-il 568,4 5,71 3
46-4
-CH2CH2CH2 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il 649,3 6,39 3

Ejemplo 47 2-(2-Acetilamino-etoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen98
15
Paso 47A: 2-(2-acetilamino-etoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida
A una solución de 2-(2-amino-etoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metilbenzamida (30 mg, 0,06 mmoles) en DCM (1 ml) se añadieron anhídrido acético (11 μl, 0,12 mmoles) y DIPEA (16 μl, 0,09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se diluyó con 1 ml de
20 MeOH y se purificó por HPLC preparativa dándo la 2-(2-acetilamino-etoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida. MS: (M+H)+ 547,1, tR = 7,48 minutos (método 2).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar.
Alquil-R5 imagen99
Ejemplo
-Alquilo -R5 MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
47-1
-CH2CH2 -NHC(=O)CH3 547,1 7,48 2
47-2
-CH2CH2 -N(CH3)C(=O)CH3 561,0 7,19 2
47-3
-CH2CH2CH2 -NHC(=O)CH3 561,1 7,28 2
47-4
-CH2CH2 -NHC(=O)CF3 601,1 8,54 2
47-5
-CH2CH2 -N(CH3)C(=O)CF3 615,0 8,78 2

Ejemplo 48 4-Cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida imagen100
5
Paso 48A: 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metilbenzamida
A una solución de 2-(2-amino-etoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metilbenzamida (30 mg, 0,06 mmoles) en DCM (1 ml), se añadieron cloruro de metanosulfonilo (7 µl, 0,09 mmoles) y
10 DIPEA (16 µl, 0,09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se diluyó con 1 ml de MeOH y se purificó por HPLC preparativa produciendo la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2(2-metanosulfonilamino-etoxi)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 48-1. MS: (M+H)+: 583,0, tR = 7,61 minutos (método 2).
Se preparó de forma similar la 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[2-(metanosulfonil-metil-amino)-etoxi]15 N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida 48-2. MS: 597,1 (M+ H)+, tR = 7,91 minutos (método 2).
Ejemplo 49
Ácido (S)-1-(3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-propil)pirrolidina-2-carboxílico imagen101
5 Paso 49A: éster terc-butílico del ácido (S)-1-(3-hidroxi-propil)-pirrolidina-2-carboxílico
A una solución del éster terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (350 mg, 2,04 mmoles) en CH3CN (5 ml), se añadieron 3-bromo-propan-1-ol (268 µl, 3,06 mmoles) y K2CO3 (844 mg, 6,12 mmoles). La mezcla se calentó a 85º C durante la noche, se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 95/5) para dar 444 mg del éster terc-butílico del ácido (S)-1-(3-hidroxi-propil)-pirrolidina-2-carboxílico MS: 230,2 (M+H)+, tR
10 = 0,99 minutos (método 1).
Paso 49B: ácido (S)-1-(3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}propil)-pirrolidina-2-carboxílico
Al alcohol 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-hidroxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-benzamida (30 mg, 0,065 mmoles) disuelto en THF (700 µl), se añadieron el éster terc-butílico del ácido (S)-1-(3-hidroxi-propil)-pirrolidina-215 carboxílico (18 mg, 0,078 mmoles), trifenilfosfina (26 mg, 0,1 mmoles) y DIAD (20 µl, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se diluyó con 1 ml de MeOH y se purificó por HPLC preparativa. El éster terc-butílico del ácido (S)-1-(2-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)metil-carbamoil]-fenoxi}-etil)-pirrolidina-2-carboxílico resultante se trató con 50% TFA en DCM (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró dando el ácido (S)-1-(3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil
20 piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-propil)-pirrolidina-2-carboxílico 48-1. MS: 617,4 (M+H)+, tR = 4,44 minutos (método 3).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar Ejemplo 50 imagen102
Ejemplo
-Alquilo -R5 MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
49-1
-CH2CH2CH2 ácido (S)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 617,4 4,44 3
49-2
-CH2CH2 ácido (R)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 603,4 3,85 3
49-3
-CH2CH2 ácido (S)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 603,3 3,81 3
49-4
-CH2CH2CH2 ácido (R)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 617,4 4,39 3

Ácido (S)-1-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propil]-pirrolidina-2carboxílico imagen103
5 Paso 50A: ácido (S)-1-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propil]pirrolidina-2-carboxílico
Se añadió a 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (30 mg, 0,069 mmoles) disuelta en THF (700 μl), el éster terc-butílico del ácido (S)-1-(3-hidroxi-propil)-pirrolidina-2-carboxílico (18 mg, 0,078 mmoles), trifenilfosfina (26 mg, 0,1 mmoles) y DIAD (20 μl, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura
10 ambiente durante la noche, se concentró, se diluyó con 1 ml de MeOH y se purificó por HPLC preparativa. El éster terc-butílico del ácido (S)-1-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)propil]pirrolidina-2-carboxílico resultante se trató con 50% TFA en DCM (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró dando el ácido (S)-1-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}fenoxi)-propil]-pirrolidina-2-carboxílico 50-1. MS: 587,4 (M+H)+, tR = 4,34 minutos (método 3).
15 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar imagen104
Ejemplo
-Alquilo -R5 MS (M+H)+ tR (minutos) Método de HPLC
50-1
-CH2CH2CH2 ácido (S)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 587,4 4,34 3
50-2
-CH2CH2 ácido (R)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 573,1 5,92 2
50-3
-CH2CH2 ácido (S)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 573,1 5,93 2
50-4
-CH2CH2CH2 ácido (R)-pirrolidin-1-il-2-carboxílico 587,4 4,33 3

5
10
15
20
25
30
Ejemplo 51 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-benzamida imagen105
Paso 51A: éster etílico de 2-(piridin-2-iloxi)-ácido metanosulfónico
Se disolvió 2-(piridin-2-iloxi)-etanol (100 mg, 0,72 mmoles) en DCM (2 ml) y se añadieron MsCl (72 μl, 0,94 mmoles) y DIPEA (192 µl, 1,08 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 114 mg del éster etílico de 2-(piridin-2-iloxi)-ácido metanosulfónico que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Paso 51 B: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il]-N-metil-N-{2-[2-(piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-benzamida
Se añadió a 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (50 mg, 0,12 mmoles) disuelta en DMF (500 μl), el éster etílico del ácido 2-(piridin-2-iloxi)-metanosulfónico (30 mg, 0,14 mmoles) y K2CO3 (50 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a 40º C durante 1 hora. Después de la filtración y dilución con MeOH la mezcla se purificó por HPLC preparativa produciendo la 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-benzamida 51-1. MS: 553,2 (M+H)+, tR = 5,2 minutos (método 3).
Ejemplo 52
Ácido 3-(2{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoi]-metil-amino}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico imagen106
Paso 52A: 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida
Se disolvió la 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-hidroxi-fenil)-N-metil-benzamida (200 mg, 0,46 mmoles) en DMF (2 ml) y se añadió 3-bromo-2,2-dimetil-propan-1-ol (72 μl, 0,94 mmoles) y K2CO3 (192 µl, 1,08 mmoles). La mezcla se agitó a 65º C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Cromatografía en columna de gel de sílice (1% MeOH en DCM con gradiente de hasta 5% MeOH en DCM) seguido de HPLC preparativa proporcionó la 4-cloro-3(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida. MS: 518,3 (M+H)+, tR = 6,16 minutos (método 3).
Paso 52B: ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-2,2-dimetilpropiónico
Se añadió ácido peryódico (68 mg, 0,30 mmoles) en CH3CN (200 μl) a 0º C, al óxido de Cr(VI) (0,7 mg, 0,0073 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0º C. Se añadió una solución de 4-cloro-3-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-N-[2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-N-metil-benzamida (29 mg, 0,056 mmoles) disuelta en CH3CN (200 μl) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se enjuagó con CH3CN, se concentró, se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC preparativa para
dar el ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil-metil-amino}-fenoxi)-2,2-dimetil-propiónico 52-1. MS: 532,3 (M+H)+, tR = 3,65 minutos (método 3). Ejemplo 53 N-{2-[2-(2-Amino-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida imagen107
5
Paso 53A: N-{2-[2-(2-amino-etilcarbamoil)-etoxi-fenil}-4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metilbenzamida
Se añadió a una mezcla del ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)propiónico 11-4 (50 mg, 0,10 mmoles) y el éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico (51,5 mg, 0,54 10 mmoles) en DMF (500 μl), EDCI (22 mg, 0,12 mmoles), HOBt (16 mg, 0,12 mmoles) y DIPEA (34 µl, 0,19 mmoles). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (500 µl) y se purificó por HPLC preparativa proporcionando el éster terc-butílico del ácido {2-[3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil piridin 3-il)benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propionilamino]-etil}-carbámico. Después del tratamiento con 50% de TFA en DCM (1 ml) durante 2 horas, seguido de concentración al vacío, se obtuvo la N-{2-[2-(2-amino-etilcarbamoil)-etoxi-fenil}-4
15 cloro-3-(4-ciano-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-benzamida 53-1. MS [M+H]+ 546,1; tR = 5,66 minutos (método 2).
Del mismo modo se preparó la 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-[2-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropoxi)-fenil]-benzamida 53-2. MS [M+H]+ 572,1; tR = 5,89 minutos (método 2).
Se apreciará que, aunque las realizaciones específicas de la invención se han descrito en este documento para propósitos de ilustración, pueden hacerse diversas modificaciones. Por consiguiente, la invención no está limitada
20 excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):
    imagen1
    y estereoisómeros, ésteres, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
    5 A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo están sustituidos con de 0-5 R4; R1a es H, halógeno, alquiloC1-4, alcoxi o trifluorometilo; R1b y R1c son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloC1-4, -alquiloC1-6-(R5)p,
    O-alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, o -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p;
    10 R1d es Cl, F, metilo o CF3;
    R2 es –alquiloC1-4-(R5)p ;
    R2a es fenilo sustituido con de 0-4 R3, heteroarilo sustituido con de 0-4 R3, arilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3 o heteroarilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3, en donde el heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;
    15 R3 en cada aparición es independientemente halógeno, ciano, halo-alquiloC1-4, R5, alquiloC1-6-(R5)p, alquilo-C1-6-Oalquilo-C1-6-R5(p), -O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6(R5)p, heterociclo-(R5)p;
    R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-6, hidroxi, ciano, tioalquiloC1-6, -C(O)NR7R8 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O 20 y S;
    R5 en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC(O)–alquiloC1-6, -OC(O)O-alquiloC1-6, -OC(O)-alquiloC16-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-alquiloC1-4, -NR7R8, alcoxiC1-6, O-heterociclo
    o un heterociclo, en donde dicho heterociclo y dicho -O-heterociclo están sustituidos con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, hidroxi, oxo, tio, -NH2, -S(O)2alquiloC1-4 y -COOH; 25 R6 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, alquiloC1-4-OC(O)-alquiloC1-6, o alquiloC1-4-O-C(O)-O
    alquiloC1-6; R7 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, hidroxi, o heterociclo donde dicho heterociclo está sustituido con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, hidroxi, ceto, -NH2 y -COOH;
    R8 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, -C(O)-alquiloC1-4, -C(O)-haloalquiloC1-4, 30 -S(O)m–haloalquiloC1-4 o –S(O)m-alquiloC1-4;
    R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, o -C(O)-alquiloC1-4; en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7-17 miembros que es saturado, insaturado, o aromático y que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
    35 m es de 0-2; y p en cada aparición es independientemente de 1-3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura (Ia):
    imagen2
    (Ia)
    o un estereoisómero, éster, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en donde: A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo están sustituidos con de 0-4 R4; R1a es H, halógeno, alquiloC1-4, alcoxi o trifluorometilo; R1b y R1c son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloC1-4, -alquiloC1-6-(R5)p, 10 O-alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6-(R5)p, o -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p; R1d es Cl, metilo o CF3; R2 es –alquiloC1-4-(R5)p ; R3 en cada aparición es independientemente halógeno, halo-alquiloC1-4, hidroxi, alquiloC1-6-(R5)p, alquilo-C1-6-Oalquilo-C1-6-R5(p), -O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6-(R5)p, S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -CO2R6, -C(O)NR7-R8; 15 R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-4, hidroxi, ciano, tioalquiloC1-4, -C(O)NR7R8 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R5 en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC(O)–alquiloC1-6, -OC(O)O-alquiloC1-6, -OC(O)-alquiloC1
    6-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-alquiloC1-4, -NR7R8, alcoxiC1-6, o un heterociclo o seleccionado 20 del grupo que consiste en
    imagen3
    R6 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, alquiloC1-4-OC(O)-alquiloC1-6, o alquiloC1-4-O-C(O)-OalquiloC1-6;
    R7 es H, alquiloC1-4, hidroxi;
    25 R8 es H, alquiloC1-4, -C(O)-alquiloC1-4, o -S(O)m–alquiloC1-4; R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, o -C(O)-alquiloC1-4; m es de 0-2; n es de 0-4; y p en cada aparición es independientemente de 1-3.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es piridilo sustituido con de 0-4 R4 o fenilo sustituido con de 0-4 R4.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en donde A es 2-piridilo sustituido con de 0-4 R4.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 3, en donde A es 3-piridilo sustituido con de 0-4 R4.
    5 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es quinolinilo sustituido con de 0-4 R4 o tienopirimidinilo sustituido con de 0-4 R4.
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1a y R1c son H.
  7. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1b es -alquilo-C1-6-(R5)p o O-alquilo-C1-6-(R5)p, p es 1, y R5 es H, hidroxi o -COOR6.
    10 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2a es fenilo sustituido con 1 o 2 R3, en donde uno de R3 es O-alquiloC1-6-(R5)p, p es 1, y R5 es H, hidroxi o -COOR6.
  8. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es alquiloC1-6-(R5)p, alquiloC1-6-O-alquiloC1-6(R5)p o –OalquiloC1-6-(R5)p.
  9. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    15 (a) Ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4cloro-3-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-metil-6-trifluorometil-piridin3-il)-benzoil]-metil-amino}-3-metil-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metilamino}-3-metil-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-3
    20 metil-fenoxi)-propiónico, ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico, éster metílico del ácido 2-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-benzoico, 4cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-2-metoxi-N-metil-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
    (b) Ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}
    25 butírico, ácido 3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}propiónico, ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico, ácido 4-[5-cloro-2-[(5-cloro-2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico, éster metílico del ácido 2-{[2-(3-carboxi-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}benzoico, ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[metil-(2-oxazol-5-il-fenil)-carbamoil]-fenoxi}
    30 butírico, ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}butírico, 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)-propoxi]benzamida, 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 135 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  11. 13.
    El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la 40 quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como los cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, anticoncepción o la infertilidad preferiblemente de endometriosis, dismenorrea, enfermedad ovárica policística o fibroides uterinos o hipertrofia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, mioma del
    45 útero, cáncer prostático, cáncer del útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.
  12. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, anticoncepción o infertilidad, preferiblemente de endometriosis, dismenorrea, enfermedad ovárica policística
    5 o fibroides uterinos o hipertrofia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, mioma del útero, cáncer prostático, cáncer del útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.
  13. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos 10 generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, anticoncepción o infertilidad preferiblemente de endometriosis, dismenorrea, enfermedad ovárica policística o fibroides uterinos o
    15 hipertrofia prostática benigna, síntomas del tracto urinario inferior, mioma del útero, cáncer prostático, cáncer del útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.
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