RO119945B1 - Compuşi aromatici, procedeu de preparare şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents

Compuşi aromatici, procedeu de preparare şi compoziţii farmaceutice care îi conţin Download PDF

Info

Publication number
RO119945B1
RO119945B1 RO97-02367A RO9702367A RO119945B1 RO 119945 B1 RO119945 B1 RO 119945B1 RO 9702367 A RO9702367 A RO 9702367A RO 119945 B1 RO119945 B1 RO 119945B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
RO97-02367A
Other languages
English (en)
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512476.4A external-priority patent/GB9512476D0/en
Priority claimed from GBGB9601462.6A external-priority patent/GB9601462D0/en
Priority claimed from GBGB9606831.7A external-priority patent/GB9606831D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of RO119945B1 publication Critical patent/RO119945B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un compus cu formula I, în care A este un ciclu, eventual substituit, cu condiţia ca grupele -CH(R3)N(R2)B-R1 şi -OR4 să fie poziţionate 1,2 una faţă de alta, la atomii de carbon ai ciclului şi atomul ciclului din poziţia orto, faţă de grupa OR4 (şi, prin urmare, în poziţia 3, faţă de grupa -CHR3NR2-) să nu fie substituit; B este un sistem ciclic, eventual substituit; R1 este poziţionat în ciclul B, în relaţie 1,3 sau 1,4 faţă de grupa de legătură -CH(R3)N(R2)-; R2 este hidrogen, alchilC1-6, eventual substituit cu hidroxi, cian sau trifluormetil, alchenilC2-6 (cu condiţia ca dubla legătură să nu fie în poziţia 1), alchinilC2-6 (cu condiţia ca tripla legătură să nu fie în poziţia 1), fenilalchilC1-3 sau piridilalchilC1-3; R3 este hidrogen, metil sau etil; R4 este eventual substituit cu: alchilC1-6, cicloalchilC1-3 sau cicloalchilC3-7; şi N-oxizii ai -NR2, atunci când sunt posibili chimic; şi S-oxizii ciclurilor care conţin sulf, atunci când sunt posibili chimic, şi sărurile acceptabile farmaceutic şi esterii şi amidele acestora, hidrolizabili in vivo. Invenţia se referă şi la procedeul pentru prepararea acestor compuşi, utilizarea lor, ca agenţi terapeutici şi compoziţii farmaceutice care îi conţin. ŕ

Description

Invenția se referă la compuși aromatici, procedeu de preparare, la compoziții farmaceutice, care îi conțin, compușii invenției fiind antagoniști ai efectelor de intensificare a durerii produse de prostaglandinele de tip E și, prin aceasta, fiind utilizați pentru calmarea durerii.
Invenția se referă, de asemenea, la procedee de obținere a compușilor aromatici și a sărurilor acestora, acceptabile farmaceutic, la compoziții noi care îi conțin și la utilizarea compușilor în calmarea durerii.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroide (NSAIDS) și opiaceele sunt principalele clase de medicamente folosite pentru calmarea durerii. Totuși, ambele clase de medicamente au efecte secundare nedorite. NSAIDS provoacă iritație gastrointestinală și opiaceele produc dependență.
Este cunoscută o grupă de compuși aromatici, care prezintă activitate antihistaminică, cu potențial sedativ scăzut (EP 0135087).
De asemenea, este cunoscută o grupă de compuși aromatici pirimidinici, piridinici, piridazinici și triazinici, ca antagoniști de angiotensină II, cu activități farmacologice diferite de ale compușilor prezentei invenții (EP 0475206)
Drept antagoniști ai efectelor de intensificare a durerii de către prostaglandine de tip E este cunoscută o grupă de compuși care care conțin sisteme triciclice, aromatice (WO 96/03380).
Compusul acid 2-[2-metoxibenzilamino]piridin-5-carboxilic este prezentat în EP 0000816A ca exemplul nr.28 din respectivul material, ca fiind valoros în tratamentul diabetului. Acidul 4-[2-metoxibenzilamino]-benzoic este prezentat în US 4.362.892 (compusul nr. 8) ca având activitate hipolipidemică. Acizii 3-[2-metoxibenzilamino]-4-clor-5-sulfamoilbenzoic și 3-[2,3-dimetoxibenzilamino]-4-clor-5-sulfamoilbenzoic sunt prezentat’ de p Feit și colab., în J. Med. Chem, 1970,13,1071 ca fiind diuretice. Acidul S-^^-dimetoxiDOi^iranil· no]-2-hidroxibenzoic este descris de P. Nussbaumer și colab., în J. Med. Chem., 1994, 37, 4079, ca agent antiproliferativ.
Invenția se referă la un compus cu formula I:
R3 R2
CHN - B- R1 (I) în care:
A este fenil, naftil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, tienil, tiazolil, oxazolil sau tiadiazolil având cel puțin doi atomi de carbon adiacenți în ciclu, opțional substituit, cu condiția ca grupe -CH(R3)N(R2)B-R1 și -OR4 să fie poziționate în relație 1,2 una față de cealaltă la atomii de carbon ai ciclului și atomul ciclului din poziția orto față de gruparea OR4 (și prin urmare în poziția 3 față de gruparea -CHR3NR2-) să nu fie substituit;
B este fenil, piridil, tiazolil, oxazolil, tienil, tiadiazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil sau pirimidil, opțional substituit;
R1 este poziționat în ciclul B, în relație 1,3 sau 1,4 față de gruparea de legătură CH(R3)N(R2)- și este carboxi, carboxialchilC,^, tetrazolil, tetrazolilalchilC13, acid tetronic, acid hidroxamic, acid sulfonic sau R1 are formula -CONRaRa1 în careRa-este hidrogen sau alchilCve și Ra1 este hidrogen, alchilC, _6 (opțional substituit cu halogen, amino, alchilCMamino,
RO 119945 Β1 (d/-(alchilCV4)amino, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alcoxiC14 sau alcoxiCV4carbonil), achenilC2.6 (cu condiția ca dubla legătură să nu fie în poziția 1), alchinilC2.6 (cu condiția ca tripla legătură să nu fie în poziția 1), carboxifenil, heterociclilalchilCv3 cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, heteroarilalchilC,^ cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, heterociclil cu 5 sau 6 atomi, sau heteroaril cu 5 sau 6 atomi sau Ra și Ra1 împreună cu azotul amidic la care sunt atașați (NRaRa1) formează un rest de aminoacid sau de ester al acestuia, sau R' are formula CONHSO2Rbîn care Rb este alchilCV6 (opțional substituit cu halogen, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alcoxiC,.4, amino, alchilCMamino, (di- (alchilC1.4)amino sau alcoxiCv4carbonil), alchenilC2.6 (cu condiția ca dubla legătură să nu fie în poziția 1), alchinilC2 6 (cu condiția ca tripla legătură să nu fie în poziția 1), heterociclilalchilC,^ cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, heteroarilalchilCV3 cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, fenilalchilC,^, heterociclil cu 5 sau 6 atomi, sau heteroaril cu 5 sau 6 atomi sau fenil; în care, orice grupare heterociclil sau heteroaril din Ra1 este, opțional, substituită cu halogen, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alcoxiC14 sau alcoxiCMcarbonil și orice grupare fenil, heterociclil sau heteroaril din Rb este opțional substituită cu halogen, trifluormetil, nitro, hidroxi, amino, cian, alcoxiC,^, alchilC^gSfOjp-țp este 0, 1 sau 2), alchilC^carbamoil, alchilC1.4carbamoil, (di- (alchilCM)carbamoil, alchenil C2.6, alchinilC^, alcoxiCMcarbonilamino, aminoC1.4alcanoil, alcanoilC1.4(N-alchilC1.4)amino, alcanCMsulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonil, alchilC^aminosulfonil, (di- (alchilC-! Jaminosulfonil, alcoxiCMcarbonil, alcanoiloxiC,^, alcanoilC^g, formilalchilC, hidroxiiminoalchilC^, alcoxiC^iminoalchilC^ sau alchilC,^carbamoilamino; sau R1 are formula SO2N(Rc)Rc1 în care Rc este hidrogen sau alchilCV4 și Rc1 este hidrogen sau alchilC^; sau R1 are formula (IA),(IB) sau (IC):
(IB)
în care
X este CH sau azot, Y este oxigen sau sulf, Y’ este oxigen sau NRd și Z este CH2, NRd sau oxigen cu condiția să nu fie mai mult de un ciclu cu oxigen și să fie cel puțin doi heteroatomi în ciclu și în care Rd este hidrogen sau alchilCM;
R2 este hidrogen, alchilC^, opțional substituit cu hidroxi, cian sau trifluormetil, alchenilC2.6 (cu condiția ca dubla legătură să nu fie în poziția 1), alchinilC2.6 (cu condiția ca tripla legătură să nu fie în poziția 1), fenilalchilC^ sau piridilalchilC^;
R3 este hidrogen, metil sau etil;
R4 este opțional substituit cu: alchilC^, cicloalchilC^alchilC,^ sau cicloalchil C3.7; și N-oxizi ai -NR2 atunci când sunt posibili din punct de vedere chimic; sau S-oxizi ai ciclurilor care conțin sulf, atunci când sunt posibili din punct de vedere chimic; sau săruri acceptabile farmaceutic și esterii și amidele acestora hidrolizabili in vivo; excluzând acidul 2-[2-metoxibenzilamino]piridin-5-carboxilic, acidul 4-[2-metoxibenzilamino]benzoic, acidul 3-[2-metoxibenzilamino]-4-clor-5-sulfamoilbenzoic, acidul 3-[2,3-dimetoxibenzilamino]-4-clor-5-sulfamoilbenzoic și acidul 5-[2,5-dimetoxibenzilamino]-2-hidroxibenzoic.
Un alt obiect al grupului de invenții TI constituie o compoziție-farmaceutică, ce cuprinde un compus cu formula generală I și un purtător acceptabil farmaceutic.
RO 119945 Β1
Procedeul de preparare a unui compus aromatic, cu formula generală I sau a sărurilor acceptabile farmaceutic sau a amidelor sau esterilor hidrolizabile in vivo, constă în deprotejarea unui compus cu formula (III):
R3 R7
I I
CH - N - B- R6
(Iii) în care R6 este R1 sau R1 protejat, R7 este R2, așa cum s-a definit în revendicarea 1, sau R2 protejat și R3, R4, A și B sunt așa cum s-au definit în revendicarea 1 și orice substituent opțional este opțional protejat și este prezentă cel puțin o grupare de protecție; și după care, dacă este necesar:
i) formarea unei sări acceptabile farmaceutic;
ii) formarea unui ester sau amidă hidrolizabile in vivo;
iii) transformarea unui substituent opțional în alt substituent opțional.
Invenția se mai referă la utilizarea unui compus aromatic, cu formula I, sau a unui ester hidrolizabil sau a unei amide hidrolizabile, in vivo sau a unei sări acceptabile farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru calmarea durerii la un mamifer.
Compușii conform invenției reprezintă o clasă de compuși, diferită structural de NSAIDS și de opiacee și care sunt utili, în calmarea durerilor la un animal.
Compușii conform invenției posedă și proprietăți antiinflamatoare, antipiretice și antidiareeice și pot fi eficienți în alte stări, în care prostaglandinele de tip E2 (PGE2) joacă, total sau parțial, un rol patofiziologic.
Compușii conform invenției sunt utili în tratamentul durerilor, cum ar fi durerile de încheieturi (cum ar fi artritele reumatoide și osteoartritelor), durerile postoperatorii, durerile postpartum, durerile de dinți (cum ar fi cariile dentare și gingivitele), durerile provocate de arsuri (inclusiv arsurile provocate de soare), în tratamentul tulburărilor osoase (cum ar fi osteoporoza, hipercalcemia provocată de stări maligne și boala lui Paget), durerile provocate de traumatismele sportive și luxații și alte stări dureroase, în care prostaglandinele de tip E joacă, total sau parțial, un rol patofiziologic.
în definirea compușilor invenției, un sistem cu ciclu heteroaril cu 5 sau 6 atomi este un sistem cu ciclu arii monociclic având 5 sau 6 atomi în care 1,2 sau 3 atomi ai ciclului sunt aleși dintre azot, oxigen și sulf.
Un ciclu heterociclic saturat sau parțial saturat cu 5 sau 6 atomi este un sistem ciclic, având 5 sau 6 atomi în care 1,2 sau 3 atomi ai ciclului sunt aleși dintre azot, oxigen și sulf.
Ciclurile heteroaril monociclice cu 5 sau 6 atomi includ, în special, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, furii și oxazolil.
Sistemele cu ciclu heterociclic cu 5 sau 6 atomi, saturat sau parțial saturat, particulare includ pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidil, piperazinil și morfolinil.
Substituenții particulari ai atomilor de carbon ai ciclului în A (cicluri heterociclil și heteroaril includ halogen, trifluormetil, nitro, hidroxi, amino, alchilC1.4amino, ('c//-(alchilC14)amino, cian, alcoxiC1.6,.alchilC1.6S(O)p. (p este 0, 1 sau 2), alchilC^ (opțional substituit cu hidroxi, amino, halogen, nitro sau cian), CF3S(O)p. (p = 0, 1 sau 2), carbamoil, alchilC1.4carbamoil,
RO 119945 Β1 (d/-alchilC1.4carbamoil, alchenilC2.6, alchinilC2.6, alcoxiC14carbonilamino, alcanoilC^amino, 1 alcanoilC1.4(N-alchilC1.4)amino, alcanC14sulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonil, alchilCv4aminosulfonil, alcanoilC14aminosulfonil, (d/-(alchilCM)aminosulfonil, alcoxiC^car- 3 bonil, alcanoilC14oxi, alcanoilC16, alchilC,.4formil, trifluoralchilC^sulfonil, hidroxiiminoalchil Cb6, alcoxiC^iminoalchiICȚg și alchilC^gCarbamoilamino.5
Când un atom de azot din ciclu în A poate fi substituit, fără a deveni cuaternar, el este nesubstituit sau substituit cu alchilC14.7
Substiuenții particulari ai atomilor de carbon din ciclu în B includ halogen, trifluormetil, nitro, hidroxi, alcoxiCV6, alchilC,^,amino, alchilCV4amino, (di- (alchilC^) amino, cian, alchilC,.9 6S(O)p.(p este 0, 1 sau 2), carbamoil, alchilC1.4carbamoil și (di- alchilC^carbamoil).
Când un atom de azot din ciclu în B poate fi substituit fără a deveni cuaternar, acesta 11 este nesubstituit sau substituit cu alchilC,.4.
Termenul alchil în prezenta invenție include substituenții cu catenă lineară sau râmi- 13 ficată, de exemplul metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil și izobutil și grupările funcționale pe cafenele alchil pot fi oriunde pe catenă, de exemplu, hidroxiimino alchil C,^ include 1-(hidro- 15 xiimino)propil și 2-(hidroxiimino)propil.
Achil C14î substituit cu halogen include trifluormetil. 17
Fragmentele de aminoacid formate din Ra și Ra1 împreună cu azotul, la care sunt atașate, includ fragmentele (-NHCH(R)COOH) derivate de la aminoacizii din natură și de 19 sunteză. Exemple de aminoacizi adecvați includ: glicina, alanina, serina, treonina, fenilalanina, acidul glutamic, tirozina, lizina și dimetilglicina. 21
Sistemele ciclice adecvate cu formula (IA), (IB) sau (IC) includ 5-oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazol-3-il, 3-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-il, 3-tioxo-2,3-dihidro-1,2,4-oxadia- 23 zol-5-il, 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-3-il, 5-tioxo-4,5dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 3-hidroxi-2-metilpirazol-5-il, 3-oxo-2,3-dihi- 25 droizoxazol-5-il, 5-oxo-1,5-dihidroizoxazol-3-il și 5-oxo-2,3-dihidropirazol-3-il.
Exemplele de alcoxiC^carbonil includ metoxicarbonil, etoxicarbonil și t- butoxicar- 27 bonil; exemplele de carboxialchilC,^ includ carboximetil, 2-carboxietil, 1-carboxietil și 3carboxipropil; exemplele de alcoxiC^carbonilalchilC,^ includ metoxicarbonilmetil, etoxicarbo- 29 nilmetil și metoxicarboniletil; exemplele de tetrazolil alchilCv3 includ tetrazolilmetil și 2-tetrazoliletil; exemplele de alcoxiCM includ metoxi, etoxi, propoxi și izopropoxi; exemplele de 31 alchenilC2.6 includ vinii și alil; exemplele de achinilC2.6 includ etinil și propinil; exemplele de alcanoilC,^ includ formil, acetil, propionil și butiril; exemplele de halogen includ fluor, clor, 33 brom și iod; exemplele de alchilC^amino includ metilamino, etilamino, propilamino și izopropilamino; exemplele de (di- (alchilCv4)amino includ dimetilamino și etilmetilamino; exemplele 35 de alchilC^gSiOjp. includ metiltio, metilsulfiniI și metilsulfonil; exemplele de alchilCMcarbamoil includ metilcarbamoil și etilcarbamoil; exemplele de (di- alchilC14carbamoil includ dimetilcar- 37 bamoil, dietilcarbamoil și etilmetilcarbamoil; exemplele de alchilC^g includ metil, etil, propil și izopropil; exemplele de alcoxiC14carbonilamino includ metoxicarbonilamino și etoxicarbo- 39 nilamino; exemplele de alcanoilCV4amino includ acetamido și propionamido; exemplele de alcanoilC1.4(N-alchilC14)amino includ N-metilacetamido și N-metilpropionamido; exemplele 41 de alcanC14sulfonamido includ metansulfonamido și etansulfonamido; exemplele de alchilC,. „aminosulfonil includ metilaminosulfonil și etilaminosulfonil; exemplele de (d/-(alchilCM) 43 aminosulfonil includ dimetilaminosulfonil, dietilaminosulfonil și etilmetilaminosulfonil; exemplele de alcanoilCV4oxi includ acetiloxi și propioniloxi; exemplele de formilalchilC14 includ for- 45 milmetil și 2-formiletil; exemplele de hidroxiiminoalchilC^g includ hidroxiiminometil și 2-(hidroxiimino)etil; și exemplele de alcoxiC,^iminoalchiC,^ includ metoxiiminometil, etoxiiminometil 47 și 2-(metoxiimino)etil.
RO 119945 Β1
Se înțelege că, atunci când compușii cu formula I conțin un centru chiral, compușii conform invenției pot exista în, și pot fi izolați în, forme optic active sau racemice. Invenția include orice formă optic activă sau racemică a compușilor cu formula I, care au proprietăți de calmare a durerilor. Sinteza formelor optic active poate fi efectuată prin tehnici standard, bine cunoscute în chimia organică, de exemplu, prin rezoluția formei racemice, prin sinteză din materii prime optic active sau prin sinteză asimetrică. Se poate, de asemenea, aprecia că compușii conform invenției pot exista ca izomeri geometrici. Invenția include și orice izomer geometric al unui compus cu formula I care posedă proprietăți de calmare a durerii.
Se înțelege, de asemenea, că anumiți compuși conform invenției pot exista în formă solvatată, de exemplu, ca hidrați, cât și sub forme nesolvatate. Se înțelege că prezenta invenție se referă și la toate aceste forme solvatate care au proprietăți de calmare a durerii. Invenția se referă și la tautomerii compușilor cu formula (I).
De preferință A este, opțional, substituit: fenil, naftil, tiadiazolil, tienil, piridil sau pirimidil.
De preferință B este, opțional, substituit: piridil, fenil, tiazolil, tienil, piridazinil sau oxazolil.
Cel mai preferabil, A este, opțional, substituit: fenil sau tienil.
Cel mai preferabil, B este, opțional, substituit: piridil, fenil, tienil, piridazinil sau tiazolil. în special, A este fenil, opțional, substituit.
în special, B este, opțional, substituit: pirid-2,5- (di- il, piridazin-3,6- (di- îl, fen-1,4- (diil sau tien-2,5- (di- il.
Cel mai special, B este, opțional substituit, piridazin-3,6- (di- il sau pirid-2,5-(d/- il.
Cel mai preferabil, B este piridazinil.
Substituenții opționali preferați pentru atomii de carbon din ciclul A sunt halogen, nitro, trifluormetil, cian, amino, alcoxiC,^, carbamoil, alchilCMcarbamoil, (di- alchilC,. 4carbamoil, alcanoilCMamino, alchilC16S(O)p_, alcanC14sulfonamido, benzensulfonamido, alcanoilC^g, alcoxiC1.4iminoalchilC,_4 și hidroxiiminoalchilC^.
De preferință, când A este un ciclu cu 6 atomi, A este nesubstituit sau substituit în poziția 4 față de gruparea -OR4.
Substituenții opționali, preferați, ai atomilor de carbon din ciclul B sunt halogen trifluormetil, alchilC,^, amino, aminoalchilCM, (di- (alchilC^Jamino, nitro, hidroxi, alcoxiC,_6 și cian.
De preferință, A este nesubstituit sau substituit cu un substituent.
Mai preferabil, A este nesubstituit sau substituit cu brom, metansulfonil, fluor sau clor.
Cel mai preferabil, A este nesubstituit sau substituit cu brom sau clor.
De preferință, B este nesubstituit sau substituit cu un substituent.
Cel mai preferabil, B este nesubstituit.
De preferință, R1 este carboxi, carbamoil sau tetrazolil sau R1 are formula -CONRaRa1 în care Ra este hidrogen sau alchilC,^ și Ra1 este alchilC,^ opțional substituit cu hidroxi, alchenilC2.6, 1 -morfolinil, 1 -piperidinil, 1-pirolidinil, alchilC^jpiridil sau R1 are formula -CONHSO2Rb în care Rb este opțional substituit: alchilC16, fenil sau heteroaril cu 5 sau 6 atomi.
în special, R1 este carboxi, tetrazolil sau are formula -CONRaRa1 în care Ra este hidrogen și Ra1 este alchilC16, opțional substituit cu hidroxi sau piridilmetil, sau R1 are formula -CONHSO2Rb în care Rb este alchilC16 (opțional substituit cu hidroxi sau fluor), fenil (opțional substituit cu acetamido), izoxazolil (opțional substituit cu metil) sau 1 .S/Miadiazolil (opțional substituit cu acetamido).
RO 119945 Β1
Cel mai preferabil R1 este carboxi, tetrazol sau are formula -CONHRa1 în care Ra1 1 este piridilmetil sau alchilC,_4, opțional substituit cu hidroxi, sau are formula -CONHSO2Rb, în care Rb este alchilC, 4, 3,5-dimetilizoxazol-4-il sau 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il. 3 într-o variantă, R1 este carboxi, carbamoil sau tetrazolil sau R1 are formula CONRaRa' în care Ra este hidrogen sau alchilC, G și Ra1 este alchilC ve, opțional substituit cu 5 hidroxi, alchenilC2.6, 1-morfolinil, 1 -piperidinil, 1 -pirolidinil, piridilalchilC,.3 sau R1 are formula CONHSO2Rb, în care Rb este alchilC 16 sau fenil. 7
De preferință, R2 este hidrogen, metil, etil, 2,2,2-trifluoretil, cianometil, alil sau 3propinil.9
Mai preferabil, R2 este hidrogen, metil, etil sau propil.
Și mai preferabil, R2 este hidrogen sau etil.11
Cel mai preferabil, R2 este etil.
De preferință, R3 este hidrogen.13
De preferință, R4 este, opțional, substituit cu halogen, hidroxi, alcoxiC,^, amino, carboxi, alchilC,^S(O)p. (p = 0, 1 sau 2), carbamoil, trifluormetil, oxo sau cian.15
Mai preferabil, R4 este opțional substituit cu fluor, clor sau brom.
Cel mai preferabil, R4 este opțional substituit cu fluor, trifluormetil, cian sau hidroxi. 17 De preferință R4 este alchilC,,,, cicloalchilC^ sau cicloalchilC^metil.
Mai preferabil R4 este propil, izobutil, butii, 2-etilbutil, 2(R)-metilbutil, 2(S)-metilbutil, 19 2,2,2-trifluoretil, ciclopentilmetil, ciclopropilmetil, ciclopropil sau ciclopentil.
Cel mai preferabil R4 este propil, izobutil, butii, 2-etilbutil, ciclopentil, ciclopropilmetil 21 sau ciclopropil.
O clasă preferată de compuși este cea cu formula (II): 23
(U) în care: 31
R1 și R2 au semnificațiile date anterior, R4 este alchilC^, cicloalchilC3.6 sau cicloalchilC3.6metil, R5 este hidrogen sau are semnificațiile date pentru substituenții atomilor de car- 33 bon ciclici din A și B este fenil, tienil, piridazinil, piridil sau tiazolil.
Se înțelege că anumiți compuși cu formula (I), definiți anterior, pot exista în forme 35 optic active sau racemice, datorită faptului că compușii cu formula (I) conțin un atom de carbon asimetric, astfel că invenția include în definirea ingredientului activ și orice astfel de 37 formă optic activă sau racemic, ce are proprietăți de calmare a durerii. Sintezele formelor optic active pot fi efectuate prin tehnici standard, din chimia organică, bine cunoscute specia- 39 liștilor, de exemplu, prin sinteză din materii prime optic active sau prin rezoluția formei racemice. în mod similar, proprietățile de calmare a durerii pot fi evaluate prin tehnici de laborator 41 standard, la care se va face referire ulterior.
Un ester hidrolizabil in vivo al unui compus cu formula (I), care conține o grupare car- 43 boxi este, de exemplu, un ester acceptabil farmaceutic, ce este hidrolizat în corpul animal sau uman pentru a se forma acidul inițial, de exemplu, un ester acceptabil farmaceutic for- 45 mat cu un alcool (C1 ...6) cum ar fi metanol, etanol, etilenglicol,propanol sau butanol sau cu un fenol sau alcool benzilic cum ar fi fenol sau alcool benzilic sau un fenol sau alcool benzilic 47
RO 119945 Β1 substituiți în care substituentul este, de exemplu, un halogen (cum ar fi fluor sau clor), alchilC,_4 (cum ar fi metil) sau alcoxiCV4 (cum ar fi etoxi). Termenul include, de asemenea, esteri α-aciloxialchil și compuși înrudiți, care scindează formând gruparea hidroxi inițială. Exemplele de esteri α-aciloxialchiI includ acetoximetoxicarbonil și 2,2-dimetilpropioniloximetoxicarbonil.
Un ester hidrolizabil in vivo al unui compus cu formula (I) care conține o grupare hidroxi este, de exemplu, un ester acceptabil farmaceutic, care este hidrolizat în corpul animal sau uman pentru a produce alcoolul inițial. Termenul ester include esterii anorganici, cum ar fi esterii fosfat și eterii α-aciloxialchil și compușii înrudiți, care în urma hidrolizei in vivo a esterului se scindează cu formarea grupării hidroxil inițiale. Exemplele de eteri a-aciloxialchil includ acetoximetoxi și 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. O selecție a grupărilor hidroxi care formează esteri hidrolizabili in vivo include alcanoil, benzoil, fenilacetil și benzoil substituit și fenilacetil substituit, alcoxicarbonil (pentru a se obține esteri alchil carbonat), dialchilcarbamoil și N-(dialchilaminoetil)-N-alchilcarbamoil (pentru a se obține carbamați), dialchilaminoacetil și carboxiacetil.
O valoare adecvată pentru o amidă hidrolizabilă in vivo a unui compus cu formula I, care conține o grupare carboxi este, de exemplu, o amidă N-alchilC 16 sau N,N-țic/Z-alchilC,^) cum ar fi N-metil, N-etil, N-propil, Ν,Ν-dimetil, N-etil-N-metil sau Ν,Ν-dietil amidele.
O sare acceptabilă farmaceutic, adecvată, a unui compus cu formula I este, de exemplu, o sare de adiție acidă a unui compus cu formula (I) care este suficient de bazică, de exemplu, o sare de adiție acidă cu un acid anorganic sau organic, cum ar fi acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, trifluoracetic, citric sau maleic; sau, de exemplu, o sare a unui compus cu formula (I) care este suficient de acidă, de exemplu, o sare a unui metal alcalin sau alcalino-pământos cum ar fi o sare de calciu sau de magneziu, sau o sare de amoniu sau o sare cu o bază organică cum ar fi metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina sau fr/s-(2-hidroxietil)amina.
Invenția se referă și la un procedeu de preparare a compușilor cu formula (I) sau a sărurilor acceptabile farmaceutic sau a amidelor sau esterilor acestora hidrolizabili in vivo, care constă în deprotejarea unui compus cu formula (III):
CH - N - Β- Βθ
în care
R6 este R1 sau R1 protejat, R7 este R2 sau R2 protejat și R3, R4, A și B au semnificațiile date anterior și orice substituent opțional este opțional protejat și este prezentă cel puțin o grupare de protecție;
și după aceea, dacă este necesar:
i) formarea unei sări acceptabile farmaceutic;
ii) formarea unui ester sau unei amide hidrolizabile in vivo\ iii) transformarea unui substituent opțional în alt substituent opțional.
Grupările de protecție pot fi alese, în general, din oricare dintre grupările descrise în literatură și cunoscute specialiștilor în domeniu ca fiind adecvate pentru protecția grupărilor în discuție, și pot fi introduse prin metode convenționale.
RO 119945 Β1
Grupările de protecție pot fi îndepărtate prin orice metodă convenabilă, descrisă în 1 literatură sau cunoscută specialiștilor în domeniu, ca fiind adecvată pentru îndepărtarea grupării de protecție în discuție, astfel de metode fiind alese pentru a efectua îndepărtarea gru- 3 pârilor de protecție cu o perturbare minimă a celorlalte grupări prezente în moleculă.
O grupare de protecție adecvată pentru o grupare hidroxi este, de exemplu, o gru- 5 pare arilmetil (în special benzii), o grupare fr/’-alchilC^silil (în special trimetilsilil sau tert-butildimetilsilil), o grupare aril( (di- alchilC14)silil (în special dimetilfenilsilil), o grupare diaril-al- 7 chilCMsilill (în special tert-butildifenilsilil), o grupare alchilC,.4 (în special metil), o grupare alchenilC2.4 (în special alil), o grupare alcoxiC14metil (în special metoximetil) sau grupare 9 tetrahidropiranil (în special tetrahidropiran-2-il). Condițiile de deprotejare pentru grupările de protecție de mai sus variază în funcție de gruparea aleasă. Astfel, de exemplu, grupare arii- 11 metil cum ar fi o grupare benzii poate fi îndepărtată, de exemplu, prin hidrogenare pe un catalizator cum ar fi paladiul pe cărbune. O grupare trialchilsilil sad o grupare arildialchilsilil 13 cum ar fi o grupare terf-butildimetilsili sau o grupare dimetilfenilsilil poate fi îndepărtată, de exemplu, prin tratare cu un acid adecvat cum ar fi acidul clorhidric, sulfuric, fosforic sau tri- 15 fluoracetic, sau cu o fluorură de metal alcalin sau de amoniu cum ar fi fluorură de sodiu sau, de preferință, fluorură de tetrabutilamoniu. Ca variantă, o grupare alchil poate fi îndepărtată, 17 de exemplu, prin tratare cu alchilC14sulfură a unui metal alcalin cum ar fi trietoxidul de sodiu sau, de exemplu, prin tratare cu o diarilfosfură a unui metal alcalin cum ar fi difenilfosfura 19 de litiu sau, de exemplu, prin tratare cu o trihalogenură de bor sau aluminiu cum ar fi tribromura de bor. Ca variantă, o grupare alcoxiC14metil sau tetrahidropiranil poate fi îndepărtată, 21 de exemplu, prin tratare cu un acid adecvat cum ar fi acidul clorhidric sau trifluoracetic.
O grupare de protecție pentru o grupare hidroxi este, de exemplu, o grupare acil, de 23 exemplu o grupare alcanoilC24 (în special acetil) sau o grupare aroil (în special benzoil). Condițiile de deprotejare pentru grupările protectoare de mai sus variază în funcție de gru- 25 parea de protecție aleasă. Astfel, de exemplu, o grupare acil cum ar fi o grupare alcanoil sau o grupare aroil poate fi îndepărtată, de exemplu, prin hidroliză cu o bază adecvată cum ar 27 fi un hidroxid de metal alcalin, de exemplu hidroxid de litiu sau sodiu.
O grupare de protecție adecvată pentru o grupare amino, imino sau alchilamino este, 29 de exemplu o grupare acil, de exemplu, o grupare alcanoilC24 (în special acetil), o grupare alcoxiC14carbonil (în special metoxicarbonil, etoxicarbonil sau ferț-butoxicarbonil), o grupare 31 arilmetoxicarbonil (în special benziloxicarbonil) sau o grupare aroil (în special benzoil). Condițiile de deprotejare pentru grupările de protecție de mai sus variază în funcție de gruparea 33 aleasă. Astfel, de exemplu, o o grupare acil cum ar fi o grupare alcanoil, alcoxicarbonil sau o grupare aroil poate fi îndepărtată, de exemplu, prin hidroliză cu o bază adecvată cum ar 35 fi un hidroxid de metal alcalin, de exemplu hidroxid de litiu sau sodiu. O grupare acil cum ar fi fert-butoxicarbonil poate fi îndepărtată de exemplu prin tratare cu un acid adecvat cum ar 37 fi acidul clorhidric, sulfuric sau fosforic sau acid trifluoracetic, și o grupare arilmetoxicarbonil cum ar fi o grupare benziloxicarbonil poate fi îndepărtată, de exemplu, prin hidrogenare pe 39 catalizator cum ar fi paladiul pe cărbune.
O grupare adecvată de protecție pentru o grupare carbonil este, de exemplu, o gru- 41 pare de esterificare, de exemplu o grupare alchilC14 (în special metil sau etil) care poate fi îndepărtată, de exemplu, prin hidroliză cu o bază adecvată cum ar fi un hidroxid alcalin, de 43 exemplu, hidroxid de litiu sau hidroxid de sodiu; sau, de exemplu, o grupare fert-butil care poate fi îndepărtată, de exemplu, prin tratare cu un acid adecvat cum ar fi acidul clorhidric, 45 sulfuric, fosforic sau acid trifluoracetic. ~
RO 119945 Β1
Compușii cu formula (I) sau (III) pot fi preparați prin:
a) reducerea unui compus cu formula (IV)
R3 R7 l I
(IV)
b) când B este un heterociclu activat și R7 este hidrogen sau a!chilCV6, prin reacția unui compus cu formula (V) cu un compus cu formula (VI):
R3
CHNHR7 /
OR4 (V)
X - B - r6 (VI)
c) reacția unui compus cu formula (VII) cu un compus cu formula (VIII);
R7HN - B (VII)
R3
DHX1
OR4 (Vili)
d) transformarea lui X2 în R6 într-un compus cu formula (IX):
RO 119945 Β1
e) când R7 are altă semnificație decât hidrogen, prin reacția unui compus cu formula 1 R7X3 cu un compus cu formula (X):
R3 i
CHNH - B - R6
OR4 (X)
f) reacția unui compus cu formula (XI) cu un compus cu formula (XII):
(XI)
X4nh - B - R6 (XII)
g) reacția unui compus cu formula (XIII) cu un compus cu formula (XIV):
R3
I
CH-X5
OR4 (XIII)
ΧθΝΗ - B - Re (XIV)
h) reacția unui compus cu formula (XV) cu un compus cu formula X7R4:
(XV) în care R3, R4, R7, R9, A și B au semnificațiile date anterior și X și X1 sunt grupări scindabile, X2este un precursor de R7, X3 este o grupare scindabilă, X4 este o grupare de acti- 45 vare scindabilă, X5 este o grupare scindabilă, X6 este o grupare activatoare și X7 este o grupare scindabilă; și apoi, dacă este necesar: 47
RO 119945 Β1
i) îndepărtarea oricărei grupe de protecție;
ii) formarea unei sări acceptabile farmaceutic;
iii) formarea unui ester sau unei amide hidrolizabili in vivo, iv) transformarea unui substituent opțional în alt substituent opțional.
Valorile particulare pentru grupările scindabile includ halogen, de exemplu, clor, brom și iod, sulfonați, de exemplu, tosilat, p-brombenzensulfonat, p-nitrobenzensulfonat, metansulfonat și triflat sau esteri fosforici cum ar fi esterul diarilfosforic.
Compușii cu formula (IV) pot fi reduși folosind agenți cum ar fi borohidrura de sodiu sau cianoborohidrura de sodiu. Compușii cu formula (IV) pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula (VII) cu un compus cu formula (XV)
C ( = O) r3
OR4 (XV) în care A, R3 și R4 au semnificațiile date anterior.
Reacția dintre compușii cu formulele (VII) și (XV) poate fi efectuată în condiții standard, cunoscute în domeniu, pentru formarea unei imine (bază Schiff), care poate fi redusă in situ. De exemplu, formarea iminei și reducerea in situ poate fi efectuată într-un solvent inert cum ar fi toluenul sau tetrahidrofuranul, în prezența unui agent de reducere cum ar fi cianoborohidrura de sodiu (NaCNBH3) în condiții acide (Synthesis 135, 1975; Org. Prep. Proceed.lnt. 11, 201, 1979).
Compușii cu formulele (V) și (VI) pot reacționa împreună în condiții standard, de exemplu, într-un solvent aprotic cum ar fi DMF în prezența unei baze slabe, într-un interval de temperatură de la temperatura ambiantă până la 180°C . Valorile adecvate pentru X includ halogen, tosilat, mesilat și triflat. în special, X este clor sau brom.
Compușii având formula generală (VII) și (Vilii) pot reacționa împreună într-un solvent aprotic cum ar fi DMF, în prezența unei baze cum ar fi carbonatul de potasiu sau hidrură de sodiu, într-un domeniu de temperaturi de la 0°C până la 100°C. Semnificațiile corespunzătoare pentru X1 cuprind halogen, tosilat, mesilat și triflat. în particular X1 este brom.
Un precursor al lui R7 este o grupare care poate fi transformată în R7. Semnificațiile particulare ale lui X2 cuprind grupările cian, carbamoil, alcoxicarbonil, carboxi și carboxi activate, cum ar fi clorurile acide sau esterii activați.
Gruparea cian poate fi transformată într-un ciclu tetrazolic, de exemplu, prin reacție cu azida de amoniu sau staniu, într-un solvent aprotic cum ar fi DMF, într-un domeniu de temperaturi de la 100°C până la 130°C. Pentru informații suplimentare referitoare la sinteza tetrazolului (S.J.Wittenberger și B.J.Donner, JOC, 1993, 58, 4139-4141: BE Hulf ș.a.Tet.Lett., 1993, 50, 8011-8014; și J.V.Duncia ș.a., JOC, 1991, 56, 2395-2400).
Gruparea alcoxicarbonil poate fi transformată în grupare carboxil prin hidroliză bazică sau acidă. Hidroliza bazică poate fi realizată, de exemplu, într-un solvent organic, cum ar fi metanolul sau THF, într-un interval de temperaturi de la temperatura ambiantă până la 100°C, în prezență de hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu.
Hidroliza acidă poate fi realizată, de exemplu, în acid formic pur sap. acid.trifluoracetic pur, opțional, într-un solvent organic inert, cum ar fi diclormetanul.
RO 119945 Β1
O grupare alcoxicarbonil sau o grupare carboxi activată, cum ar fi clorură acidă sau 1 ester activat, sau o grupare acil cum ar fi gruparea alcanoil, pot fi transformate într-o grupare amidică prin reacție cu o amină corespunzătoare, într-un solvent inert cum ar fi DMF 3 sau diclormetan, într-un interval de temperaturi de la 0°C până la 150°C, de preferință în jurul temperaturii ambiante, în prezența unei baze cum ar fi trietilamina. 5
Compușii cu formulele (X) și R7X3 pot reacționa împreună intr-un solvent aprotic, cum ar fi DMF, în prezența unei baze cum ar fi carbonatul de sodiu sau hidrura de sodiu. 7 Semnificațiile corespunzătoare pentru X3 sunt halogen, tosilat, mesilat și triflat, în particular halogen, cum ar fi iodul. 9
Reacția dintre compușii cu formulele (XI) și (XII) este, de regulă, realizată în condițiile blânde, cunoscute pentru reacția Mitsunobu, de exemplu în prezența de (d/'-falchil Cv 11 Jazocarboxilat și trifenilfosfină sau 11,1’-(azodicarbonil)dipiperidină și tributilfosfină (Tet.Lett., 34,1993,1639-1642) într-un solvent inert, cum ar fi toluen, benzen, tetrahidro- 13 furan sau dietileter, în particular toluen. Ca exemple de grupări de activare scindabile se pot da fe/Ț-butiloxicarbonil și trifluoracetil. 15
Compușii cu formulele generale (XIII) și (XIV) sunt, în general, supuși reacției între ei, în prezența unei baze tari, cum ar fi hidrura de sodiu, diizopropilamina de litiu sau 17 LiN(SiMe3)2 în DMF sau dintr-un solvent eteric, cum ar fi eterul etilic sau THF, într-un interval de temperatură de la -78’C până la temperatura ambiantă. Semnificațiile potrivite pen- 19 tru X5 sunt halogen, de exemplu, metansulfonat sau tosilat. Exemple de grupări de activare pentru X6 includ ferț-butoxicarbonil, halogen și trifluoracetil. 21
Reacția dintre compușii având formulele generale (XV) și X7R4 poate fi realizată într-un solvent organic inert, cum ar fi acetona sau DMF, într-un interval de temperatură 23 de la temperatura ambiantă până la 60’C, în prezența unei baze slabe. Grupările de scindare potrivite sunt tosilat, mesilat, triflat și halogen, de exemplu clor sau brom. Dacă X7 25 este brom, (XV) și X7R4 pot reacționa împreună, de exemplu în DMF, la temperatura ambiantă în prezența unei baze cum ar fi carbonat de potasiu. Ca alternativă, se poate folosi 27 un sistem de transfer de fază. X7 poate fi hidroxi care este activat in situ folosind reacția Mitsunobu (O.Synthesis, 1981,1). 29
Compușii cu formula (XV) în care R6 este R1 și R7 este Rz au proprietăți de calmare a durerii. 31
Compușii cu formulele (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) și (XV) pot fi preparați, folosind procedee pentru formarea grupărilor de legătură scurte -OR4, similar procedeului 33 h), pornind de la materii prime adecvate.
Compușii cu formula (IX) pot fi preparați folosind procedeele a), b), c), e), f), g) sau 35 h) din materii prime adecvate în care R6 este înlocuit cu X2.
Compușii cu formula (X) pot fi preparați prin unul dintre procedeele a), b), c), d), 37
f), g) sau h), din materii prime adecvate în care R7 este hidrogen.
Compușii cu formula (XII) pot fi preparați ușor din compușii cu formula (VII). 39
Compușii cu formulele (VI), (VII), (XII) și (XIV) sunt, în general, cunoscuți în domeniu sau pot fi obținuți prin metode analoage sau similare celor folosite în exemple sau 41 celor cunoscute din stadiul tehnicii pentru compușii înrudiți. Anumiți compuși cu formula (VI) în care X este clor sau brom, pot fi preparați prin transformarea unei grupe oxo din 43 sistemul ciclic în clor sau brom prin reacția sistemului ciclic oxo cu un agent de clorurare, cum ar fi clorură de sulfonil, triclorura de fosfor, pentaclorura de fosfor sau P(O)CI3 sau 45 ct^ un agent de bromurare cum ar fi tribromura de fosfor sau P(O)Br3 într-un solvent aprotic inert. 47
RO 119945 Β1
Este, de asemenea, posibil să se sintetizeze anumiți intermediari și chiar compuși protejați folosind sinteza ciclului primar. Vezi, The Chemistry of Heterocyclic Compounds E.C.Taylor și A.Weissberger (publicat de John Wiley and Sons) și Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R.Katritsky și C.W.Rees (publicat de Pergamon Press).
Substituenții opționali pot fi transformți în alți substituenți opționali. De exemplu, o grupare alchiltio poate fi oxidată la o grupare alchilsulfinil sau alchilsulfonil, o grupare nitro poate fi redusă la o grupare amino, o grupare hidroxi poate fi alchilată la o grupare metoxi sau o grupare brom poate fi transformată la o grupare alchiltio.
Diferiți substituenți pot fi introduși în compușii cu formula (I) și (III) și în intermediarii din obținerea compușilor cu formulele (I) și (III), atunci când este adecvat, folosind metode cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, o grupare acil sau o grupare alchil poate fi introdusă într-un ciclu benzenic activat folosind reacții Friedel-Crafts, o grupare formil poate fi introdusă prin formilare cu tetraclorură de titan și diclormetil etil eter, o grupare nitro poate fi introdusă prin nitrarea cu acid azotic concentrat și acid sulfuric concentrat și bromurare cu brom sau tribromură de tetra(n-butil)amoniu.
Se va putea aprecia că, în anumite etape ale secvenței de reacții, care conduc la compușii cu formula (I), este necesar să se protejeze anumite grupări funcționale din intermediari pentru a preveni reacțiile secundare. Deprotejarea se poate face, într-o etapă convenabilă din secvența de reacții, atunci când protejarea nu mai este necesară.
După cum s-a arătat anterior, compușii cu formula (I) sunt antagoniști ai efectelor de mărire a durerii produsă de prostaglandinele de tip E și sunt valoroși în calmarea durerilor ușoare până la moderat, cum ar fi cele care însoțesc stările inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă și osteoartrita. Anumite proprietăți ale compușilor pot fi demonstrate folosind testele de mai jos:
(a) testul in vitro al ileonului de cobai prin care se evaluează proprietățile inhibitoare ale compusului testat față de de contracțiile ileonului induse de PGE2; ileonul s-a imersat în soluție Krebs oxigenată care conține indometacin (4 pg/ml) și atropină (1 μΜ) și s-a menținut la 37°C; ileonul s-a supus apoi tensiunii de 1g; s-a obținut o curbă de răspuns funcție de doza de control, pentru contracția ileonului indusă de PGE2; compusul de testat (dizolvat în dimetilsulfoxid) s-a adăugat la soluția Krebs și s-a obținut o curbă de răspuns funcție de doza de compus de testat pentru contracția ileonului indusă de PGE2; s-a calculat valoarea pA2 pentru compusul de testat;
(b) testul in vivo pe șoareci prin care se evaluează proprietățile inhibitoare ale compusului de testat față de răspunsul de constricție abdominală indusă de administrarea intraperitoneală a unui agent nociv cum ar fi acidul acetic diluat sau fenilbenzochinona (denumită în continuare PBQ), folosind procedeul descris în EP 0218077A.
Deși proprietățile farmacologice ale compușilor cu formula I variază în funcție de modificarea structurală, așa cum s-a așteptat, în general, activitatea compușilor cu formula I poate fi demonstrată la următoarele concentrații sau doze în unul sau mai multe din testele (a) și (b) menționate anterior:
Testul (a): pA2> 5,3
Testul (b): ED30, de exemplu, în intervalul 0,01...100 mg/Kg, oral.
Nu s-a observat toxicitate sau alte efecte adverse în Testul (b), atunci când s-au administrat compuși cu formula I la câteva valori ale multiplilor dozei de inhibare minime.
Receptorii prostaglandinei și, în special, receptorii pentru PGE2 au fost caracterizați de Kennedy și colab. (Advances-În- Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983,11, 327). Antagonistul de PGE2 cunoscut, SC-19220 blochează efectul
RO 119945 Β1
PGE2 în anumite țesuturi cum ar fi ileonul de cobai sau cel de fund de câine, dar nu asu- 1 pra altor țesuturi cum ar fi traheea de pisică sau ileonul de pui. Țesuturile care posedă efecte mediate sensibil de SC-19220 s-au considerat a avea receptori EP,. Bazat pe 3 aceasta, compușii conform invenției, care au activitate în Testul (a), sunt antagoniști EP,.
Invenția se referă și la o compoziție farmaceutică care conține un compus cu for- 5 mula (I) sau un ester al acestuia hidrolizabil in vivo sau o amidă a acestuia, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestui compus, în asociere cu un diluant sau purtător accep- 7 tabil farmaceutic.
Compoziția poate fi într-o formă adecvată pentru uz oral, de exemplu sub formă 9 de tabletă, capsulă, soluție apoasă sau uleioasă, suspensie sau emulsie; pentru uz local, de exemplu sub formă de cremă, unguent, gel, spray sau soluție apoasă sau uleioasă sau 11 suspensie; pentru uz nazal, de exemplu ca substanță de prizat, pulverizator nazal sau picături nazale; pentru uz vaginal sau rectal, de exemplu sub formă de supozitoare sau 13 spray rectal; pentru administrare prin inhalare, de exemplu sub formă de pulbere fin divizată sau aerosol lichid; pentru uz sub-lingual sau bucal, de exemplu ca tabletă sau 15 capsulă; sau pentru uz parenteral (inclusiv intravenos, subcutanat, intramuscular, intravascular sau infuzie), de exemplu sub formă de soluție apoasă sau uleioasă sterilă sau de 17 suspensie. în general, compozițiile de mai sus pot fi preparate în manieră convențională folosind excipienți convenționali. 19
Cantitatea de ingredient activ (adică, compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia) care se asociază cu unul sau mai mulți excipienți pentru a se 21 obține o formă de dozaj unic depinde de gazda tratată și de calea de administrare. De exemplu, o formulare care urmează a fi administrată oral la om va conține, în general, de 23 exemplu, de la 0,5 mg la 2 g agent activ compoundat cu o cantitate adecvată și convenabilă de excipienți care poate varia de la aproximativ 5 la aproximativ 98% în greutate din 25 compoziția totală.
Invenția se referă la un compus cu formula (I) sau la un ester sau o amidă hidroli- 27 zabile in vivo sau la o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, care se utilizează într-o metodă de tratament terapeutic a unui animal (inclusiv la om). 29
Conform unui alt aspect al prezentei invenții, aceasta se referă și la utilizarea unui compus cu formula (I) sau a unui ester sau amide a acestuia hidrolizabile in vivo sau a 31 unei sări a acestuia, acceptabile farmaceutic, la fabricarea unui medicament folosit pentru calmarea durerii într-un corp animal (inclusiv la om). 33
Conform unui alt aspect al invenției, aceasta se referă la o metodă de calmare a durerii într-un corp animal (inclusiv la om), care necesită un astfel de tratament, care 35 constă în administrarea la respectivul corp, a unei cantități eficiente dintr-un compus cu formula (I) sau a unui ester sau amide hidrolizabile in vivo sau a unei sări a acestuia, 37 acceptabile farmaceutic.
După cum s-a menționat anterior, un compus cu formula (I) este util în tratamentul 39 durerilor, care, de exemplu, însoțesc stările inflamatorii cum ar fi artritele reumatoide și osteoartritele. în utilizarea unui compus cu formula (I) în scop terapeutic sau profilactic 41 administrarea, în general, se face astfel încât doza zilnică să fie, de exemplu, în intervalul de la 0,1 mg la 75 mg per kg corp, dacă se impune administrarea în doze divizate. în 43 general, în administrarea parenterală se vor administra doze mai scăzute. Astfel, de exemplu, pentru administrarea intravenoasă, doza va varia, de exemplu, în intervalul de la 45 0,05 mgJa-30 mg/kg corp. în mod similar, pentru administrare prin inhalare, se utilizează o doză în intervalul de la 0,05 mg la 25 mg/kg corp. 47
RO 119945 Β1
Deși compușii cu formula (I) au, în principal, valoare ca agenți terapeutici, folosiți la animalele cu sânge cald (inclusiv la om), ei sunt utili, de asemenea, oricând este nevoie pentru antagonizarea efectelor PGE2 la receptorul EP,, bazat pe testul a). Astfel, ei sunt folositori ca standarde farmacologice în dezvoltarea de teste biologice noi și în cercetarea de noi agenți farmacologici.
Datorită capacității de a calma durerea, compușii cu formula I au valoare în tratamentul anumitor boli inflamatotii și neinflamatorii, care, în mod curent, se tratează cu un medicament antiinflamator, nesteroid, care inhibă ciclooxigenaza (NSAID) cum ar fi indometacin, ketorolac, acidul acetil salicilic, ibuprofen, sulindac, tolmetin și piroxicam. Coadministrarea compusului cu formula I, cu un medicament NSAID, poate duce la o reducere a cantității din ultimul agent, necesară obținerii unui efect terapeutic. Astfel probabilitatea efectelor secundare adverse ale NSAID, cum ar fi efectele gastrointestinale, este redusă. Astfel, conform unei alte caracteristici a prezentei invenții, aceasta se referă la o compoziție farmaceutică, ce conține un compus cu formula (I) sau un ester sau o amidă hidrolizabilă in vivo sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, împreună sau în amestec cu un agent antiinflamator nesteroid inhibitor de ciclooxigenază și un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
Compușii conform invenției pot fi, de asemenea, folosiți cu alți agenți antiinflamatori cum ar fi un inhibitor al enzimei 5-lipoxigenaza (cum sunt cei prezentați în cererile de brevet european nr. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680).
Compușii cu formula (I) pot fi, de asemenea, folosiți în tratamentul stărilor, cum ar fi artrita reumatoidă în combinație cu agenți antiartritici cum ar fi aurul, metotrexatul, steroizii și penicilinamina și în stări, cum ar fi osteoartritele în combinații cu steroizi.
Compușii conform invenției pot fi, de asemenea, administrați în bolile degenerative, de exemplu, osteoartritele, cu agenți condroprotectori, antidegradanți și/sau tonici, cum ar fi Diacerhein, formulările de acid hialuronic, cum ar fi Hyalan, Rumalon, Arteparon și săruri de glucozamină cum ar fi Antril.
Compozițiile conform invenției pot conține unul sau mai mulți alți agenți terapeutici sau profilactici, cunoscuți ca fiind valoroși în tratamentul durerii. Astfel, de exemplu, un calmant opiaceu cunoscut (cum ar fi dextropropoxifen, dehidrocodeina sau codeina) sau un antagonist al altor mediatori ai durerii sau inflamațiilor, cum ar fi bradykinin, takykinin și peptidele înrudite genei calcitonină (CGRP), sau un agonist alfa2 adrenoreceptor, un agonist al receptorului GABAb, un blocant al canalului de calciu, un blocant al canalului de sodiu, un antagonist al receptorului CCKB, un antagonist de neurokinină sau un antagonist și modulator al acțiunii glutamatului la receptorul NMDA, poate fi, de asemenea, prezent într-o compoziție farmaceutică, conform invenției.
Compușii conform invenției pot fi, de asemenea, administrați în bolile oaselor, cum ar fi osteoporoza, cu calcitonină și bisfosfonați.
Invenția va fi ilustrată prin următoarele exemple de realizare nelimitative, în care, dacă nu se fac alte precizări:
(i) evaporările se efectuează cu evaporatoare rotative sub vid și prelucrarea se efectuează după îndepărtarea solidelor reziduale prin filtrare;
(ii) randamentele au rol numai ilustrativ și nu reprezintă valorile maxime care pot fi obținute;
(iii) produșii finali cu formula I au microanalize satisfăcătoare și structurile lor s-au confirmat prin RMN și tehnici de spectrometrie de masă;
RO 119945 Β1 (iv) punctele de topire sunt necorectate și s-au determinat folosind un aparat auto- 1 mat de determinare al punctului de topire Mettler SP62 sau un aparat cu baie de ulei; punctele de topire ale produșilor finali cu formula I s-au determinat după recristalizare 3 dintr-un solvent organic, convențional, cum ar fi etanol, metanol, acetonă, eter sau hexan, singur sau în amestec; 5 (v) s-au folosit următoarele abrevieri:
DMF = N,N-dimetilformamidă;7
THF = tetrahidrofuran;
DMSO = dimetilsulfoxid;9
CSS = cromatoarafie în strat subțire;
HPLC = cromatografie de lichide de presiune înaltă.11
Exemplul 1. Acid 2-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N-etilamino]piridin-5-carboxilic
O soluție constituită din 0,12g (0,29 mmoli) 2-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N- etil- 13 amino]piridin-5-carboxilat de metil (exemplul de referință 1) în 3 ml THF și 3 ml metanol este tratată cu 1,8 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este 15 încălzit la 40”C, timp de 18 h. Apoi, solventul este evaporat și reziduul este diluat cu 3 ml apă și este acidulat cu 3 ml acid acetic 1N. Solidul este separat prin filtrare obținându-se 17 compusul din titlu (0,1 g, 88%) sub forma unui solid alb.
MS(CI+): 393/395 (M+H)+ 19
RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, J=7 Hz,3H); 1,12(t, J=7 Hz, 3H); 1,75(m, 2H);
3,6 (q, J=7 Hz, 2H); 3,98 (t, J=7 Hz, 2H); 4,73(s, 2H); 6,65 (d, J=9 Hz, 1H); 7,02(m, 2H); 21
7,4(dd, J=2, 9 Hz, 1H); 7,92(dd, J=2,9 Hz, 1H); 8,6(d, J=2 Hz, 1H).
Exemplul 2. Acid 2-[N-(5-brom-2-(2-metil)propoxibenzil)-N-etilamino]-5-piridin 23 carboxilic
Compusul din titlu este preparat, folosind o metodă similară cu cea din exemplul 25 1, cu diferența că se folosește esterul adecvat (exemplul de referință 2).
MS(Cl+): 407 (M+H)+ 27
RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J=6Hz,6H); 1,05(t, J=7Hz,3H); 2,02(m, 1H);
3,95(q, J=7Hz, 2H); 3,8 (d, J=6Hz, 2H); 4,75(s, 2H); 6,64 (d, J=9Hz, 1H); 6,96(d, J=9Hz, 29 1H); 6,96(d, J= 9Hz, 1H); 7,05(d, J=2Hz, 1H); 7,36(dd, J=2,9Hz, 1H); 7,9(dd, J=2,9Hz, 1H); 8,61 (d, J=2Hz, 1H); 12,35(bs, 1H). 31
Exemplul 3. Acid 6-[N-(5-brom-2-(2-ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin3-carboxilic33
Compusul din titlu este preparat, folosind o metodă similară celei din exemplul 1, cu diferența că se folosește butii esterul adecvat (exemplul de referință 4). P.t. 73-80°C.35
MS(FAB+): 406 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6 + HOAc-d4) δ: 0,15 (m, 2H); 0,38(m, 2H); 1,02(m, 4H);37
3,55(q, J=7Hz, 2H); 3,7 (d, J=7Hz, 2H); 4,68(s, 2H); 6,78 (m, 1H); 7,0(m, 2H); 7,22(d, J= 9Hz, 1H); 7,5(d,J=9Hz, 1H).39
Exemplul 4. Acid 2-[N-(5-brom-2-(ciclopentilmetoxi)benzil)-N-etilamino]piridin-5carboxilic41
O soluție constituită din 0,37g (0,83 mmoli) de 2-[N-(5-brom-2-(ciclopentilmetoxi) benzil)-N-etilamino]piridin-3-carboxilat de metil (vezi exemplul de referință 5) în 4 ml THF 43 și 4 ml metanol este tratată cu 4 ml soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este încălzit la 40°C, timp de 18 h. Solvenții sunt evaporați la presiune redusă și 45
RO 119945 Β1 reziduul este acidulat cu 4 ml acid acetic 1N și este lăsat sub agitare, timp de 2 zile. Precipitatul este filtrat, spălat cu apă și uscat sub vid la 45°C, obținându-se compusul din titlu, sub forma unui solid alb (0,32g, 89%).
MS(ESP+): 433 (M+H)’
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (t, J=7Hz, 3H); 1,35(m, 2H); 1,58(m, 4H); 1,75(m, 2H); 2,30(m, 1H); 3,60 (q, J=7Hz, 2H); 3,9(d, J=7Hz, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,65(d, J=9Hz,1H); 6,98(d, J=9Hz, 1H); 7,10(d, J=2Hz, 1H); 7,88(dd, J=2,9Hz, 1H); 7,92(d=2,9Hz, 1H); 8,62(d,J=2Hz, 1H); 12,4 (semnal foarte larg aproximativ 1H).
Exemplul 5. Acid 6-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilic Compusul din titlu este preparat, folosind o metodă similară celei din exemplul 1, cu diferența că se folosește 6-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 6).
MS(ESP+): 394/396 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97(t,J=6,7Hz, 3H); 1,16(t,J=6,7Hz, 3H); 1,73(m, J=6,7Hz, 2H); 3,7(q, J=6,7Hz, 2H); 3,98(t, J=6,7Hz, 2H); 4,82 (s, 2H); 7,0(d, J=9,3Hz, 1H); 7,12 (d,J=9,3Hz,1H); 7,17(d,J=2,0Hz,1H); 7,40(dd, J=2,0,10,0Hz, 1H);7,83(d, J=10,0Hz, 1H).
Exemplul 6. Acid 6-[N-(5-brom-2-n-butoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilic
Compusul din titlu este preparat din 6-[N-(5-brom-2-butoxibenzil)-N-etilamino]- piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 7) folosind o metodă similară cu cea din exemplul 1.
MS(ESP+): 408/410 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9(t, J=6,7Hz, 3H); 1,14(t, J=6,7Hz, 3H); 1,40(m, J=6,7Hz, 2H); 1,67(m, J=6,7Hz, 2H); 3,67(q, J=6,7Hz, 2H); 4,00 (t, J=6,7Hz, 2H); 4,8(s, 2H); 7,0(d, J=8,3,1H); 7,11 (d, J=10,0Hz, 1H); 7,15(d, J=1,7Hz, 1H); 7,40(dd, J=1,7 8,3Hz, 1H); 7,84(d, J=10,0Hz, 1H).
Exemplul 7. N-(3,5-Dimetilizoxazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi) benzil)-N-etilamino]-piridazin-3-carboxamidă
O soluție constituită din 0,166g (0,409 mmoli) acid 6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilic (exemplul 3) în 4 ml DMF este tratată cu 0,08 g (0,455 mmoli) de 3,5-dimetil-4-sulfonamidoizoxazol, 0,15 g (1,23 mmoli) dimetilaminopiridină și 0,12g (0,627 mmoli) clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei peste noapte. CSS (10% MeOH/CH2CI2 + 1% HOAc) a indicat că reacția nu a fost completă. Se adăugă, în continuare, porțiuni de 0,05g (0,409 mmoli) dimetilaminopiridină și 0,08g (0,418 mmoli) de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă și amestecul de reacție este agitat, la temperatura ambiantă, timp de 60 h. Amestecul este separat între apă și acetat de etil. Stratul organic este uscat (MgSO4) și este evaporat și reziduul este purificat prin cromatografie (eluent: metanol/diclormetan/acid acetic), obținându-se 0,073 g de compus din titlu sub forma unei spume.
MS(ESP+): 564 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3(m, 2H); 0,53(m, 2H); 1,55(m, 4H); 2,40(s, 3H); 2,70(s, 3H); 3,70 (q, J=7Hz, 2H); 3,87(d, J=7Hz, 2H); 4,85(s, 2H); 6,98(d, J=9Hz,1H); 7,22(d, J=2Hz, 1H); 7,24(d, J=9Hz, 1H); 7,39(dd, J=2,9Hz, 1H); 7,83 (d, J=9Hz, 1H).
Exemplul 8. Compușii din următorul tabeLs-au preparat, folosind o metodă similară celei din exemplul 7 din acidul carboxilic adecvat și compusul sulfonamidic adecvat.
RO 119945 Β1
Et N-N Ck CONHR1
R< R2 MS ES+ (MH)+ Nota oe subsol
Mo Ms -CI S22 a
-S°2 8 ΝίΤ/ΩΜβ X T N-N «1 « $58 b
» «· 4-9 c
CHj /^N -so2—< cu, Ciclopenil 534/536 d
-SQ2CF3 - 507/5«? 0
-^2^2^21^13 ddobuti'rretil 480 f
CH, Jo -so2—1 r ch3 CiolobutjIrTictil 534 g
Note de subsol43
a) RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97(d,6H), 1,15(t, 3H), 2,02(m,1H); 2,40(s, 3H);
2,69(s, 3H); 3,70 (q, 2H); 3,80(d, 2H); 4,85(s, 2H); 7,03(m, 2H); 7,20(d, 1H); 7,27(dd, 1H);45
7,82(d, 1H).r
RO 119945 Β1
1 Analiză elementară: C23H28CIN5O5S + 0,13 moli toluen
Teoretic (%) Determinat (%)
3 C 53,8 53,4
H 5,5 5,5
5 N 13,1 12,7
b) RMN(200 MHz, DMSO-d6) 0: 0,95(d, 6H); 1,14(t, 3H); 2,00(m,1H); 2,23(s, 3H);
7 3,67(q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,83(s, 2H); 7,04(d, J=8Hz, 1H); 7,14(d, J=3Hz, 1H); 7,28(dd,
J=8,3Hz, 1H); 7,57(d, J=9Hz, 1H) ; 8,05(d, J=9Hz, 1H); 12,84 (s, 1H).
9 Analiză elementară: C22H26CIN7O5S2 + 0,1 moli CH2CI2 + 0,2 moli H2O
Teoretic (%) Determinat (%)
11 C 45,8 45,4
H 4,6 4,5
13 N 16,9 16,8
p.t. 240-242°C .
15 c) RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00(m, 9H); 1,15(t, 3H); 1,75(m, 2H); 2,03(m, 1H);
3,45(t, 2H); 3,70 (q,2H); 3,81 (d, 2H); 4,86(s, 2H); 7,03(m, 2H); 7,20(d, 1H); 7,27(dd, 1H);
17 7,87(d, 1H).
Analiză elementară : C21H29CIN4O4S
19 Teoretic (%) Determinat (%)
C 53,8 53,9
21 H 6,2 6,2
N 11,9 11,9
23 d) M.S.(ESP+): 534/536 (MH+)
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13(t, 3H); 1,65(br, m); 1,88(br m, 2H); 2,38(s, 3H);
25 2,68(s, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,76(s, 2H); 4,85(m, 1H); 7,00(d, 1H); 7,03(d, 1H); 7,18(d, 1H);
7,24(dd, 1H); 7,82(d, 1H).
27 e) M.S.(ESP+): 507/509 (MH+)
RMN(200MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, 3H); 1,60(br m, 6H); 1,88(m, 2H); 3,63(q, 2H);
29 4,75(s, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,02(d, 1H); 7,30(m, 2H); 7,88(d, 2H); 8,20(d, 2H).
f) P.t. 111-113’C
31 RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,92(t, 3H); 1,1 (t, 3H); 1,5-2,2(m, 8H); 2,65(m, 1H);
3,25(m, 2H); 3,68 (q, 2H); 3,95(d, 2H); 4,8(s, 2H); 7,0(m, 2H); 7,15(d, 1H); 7,25(dd, 1H);
33 7,82(d, 1H).
Analiză elementară: C22H2i ,CISN4O4 ,0,75H2O
35 Teoretic (%) Determinat (%)
C 53,4 53,3
37 H 6,2 5,8
N 11,3 11,4
39 g) P.t. 140-142°C RMN(200MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H); 1,75-2,2(m, 6H); 2,25(s, 3H); 2,55(s, 3H);
41 2,70(m, 1H); 3,65 (q, 2H); 4,0(d, 2H); 4,75(s, 2H); 7,0(m, 3H); 7,25(dd, 1H); 7,8(d, 1H).
Analiză elementară: C24H2e ,scin5o5 ,h2o
43 Teoretic (%) Determinat (%)
C 52,2 51,8
45 H 65,4 5,0
N 12,7--------- 12,5
RO 119945 Β1
Exemplul 9. Acid 6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3- 1 carboxilic
O cantitate de 0,22 g (0,47mmoli) de 6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etil- 3 amino]piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 10) în 3 ml THF și 3 ml metanii este tratată cu 3 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N și este lăsată la temperatura 5 ambiantă, timp de 1,5 h (după care CSS 1:1 dietileter/hexan) a indicat că nu a mai rămas ester. Amestecul de reacție este evaporat la volum mic, este preluat în puțină apă și este 7 acidulat cu acid acetic pentru a se obține o gumă. Guma nu solidifică, astfel că poate fi extrasă cu acetat de etil (x 2) și extractele combinate se spală cu saramură, se usca 9 (MgSOJ și se evaporă, obținându-se o gumă. Guma este evaporată din toluen și diclormetan obținându-se 140 mg de compus din titlu sub forma unei spume (73%). 11
MS(CI+): 408,410(M+H)+ MS(EI+): 408,410(M+Hf
RMN(200 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1,00(d, J=10Hz, 6H); 1,16(t, J=8,3Hz, 3H); 1,93-13
2,15(m, 1H); 3,69(q, J=8,3Hz, 2H); 3,80(d, J=6,67, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,98d, J=10Hz, 1H); 7,12(m, 2H); 7,40(dd, J=2, 8,3Hz, 1H); 7,84(d, J=10Hz, 1H).15
Exemplul 10. Acidul 6-[N-(5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3carboxilic17
Compusul din titlu este preparat prin hidroliza 6-[N-(5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil)N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 12) folosind o metodă 19 similară celei din exemplul 1.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00(d, 6H); 1,15(t, 3H); 2,04(m, 1H); 3,69(q, 2H);21
3,80(d, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,03(m, 2H); 7,11(d, 1H); 7,27(dd, 1H); 7,83(d, 1H).
MS(ES'): 362 (M-H)’23
Analiză elementară: C1BH22CIN3O3
Teoretic (%) Determinat (%)25
C 59,459,4
H6.1 5,927
N11,511,4
P.t. 132-134‘C.29
MS(CI+): 181(M+H)+
Exemplul 11.6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etil]piridazin-3-carboxa-31 midă
O cantitate de 12,56 g de N-etil-5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzilamină (exemplul33 de referință 13) este dizolvată, sub argon, în 59 ml NMP. Se adăugă 6,17g (3,9 mmoli) 6-clorpiridazin-3-carboxamidă și 8,24g (98 mmoli) bicarbonat de sodiu și amestecul este 35 încălzit la 110’C, timp de 24 h. Amestecul este răcit și este diluat cu acetat de etil și este turnat într-un amestec de soluție saturată de clorură de amoniu și acid clorhidric 1N 37 (50 ml). Precipitatul alb format este filtrat și este spălat cu acetat de etil și dietil eter obținându-se 11,46 g (72,1 %) de compus din titlu care este uscat într-o etuvă de vid la 39 55°C.
RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34(m, 2H); 0,55(m, 2H); 1,17(m, 4H); 3,69(q, 2H);41
3,88(d, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,96(d, 1H); 7,15(m, 2H); 7,37(dd, 1H); 7,42(brs, 1H); 7,84(d, 1H); 8,14(brs, 1H).43
MS(ESP+): 405 (M+H)’
Exemplul 12. 5-[6-(N-[5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzH]-N-etilamino)piridazin-3-45 il]tetrazol
O cantitate de 1,63 g de 6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etilamino]-3- 47 cianpiridazină (exemplul de referință 14) este dizolvată în 17 ml dimetilacetamidă (DMA), sub argon. Se adaugă 0,87g (6,3 mmoli) clorhidrat de trietilamină și 0,82g (12,6 mmoli) 49
RO 119945 Β1 azidă de sodiu și amestecul este încălzit la 95-110°C, timp de 3 h. Apoi, este răcit și este repartizat între soluție apoasă de clorură de amoniu și acetat de etil. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă 10% de clorură de amoniu saturată cu HCI 2N (2 x) și saramură (x 2), este uscat pe Na2SO4, este filtrat și evaporat. Reziduul este recristalizat din acetonitril obținându-se 1,34 g (74,0%) compus din titlu.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34(m, 2H); 0,56(m, 2H); 1,20(m, 4H); 3,74(q, 2H); 3,88(d, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,96(d, 1H); 7,25(d, 1H); 7,29(d, 1H); 7,37(dd, 1H); 8,03 (d, 1H).
Analiză elementară: C18H20BrN7O Teoretic (%)
C 50,2
H 4,7
N 22,8
MS(ESP+): 430 (M+H)+
Determinat (%)
50,2
4,8
22,8
Exemplul 13. 5-(6-[N-(5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil]-N-etilamino]piridazin-3-il] tetrazol
Compusul din titlu este preparat din 6-[N-[5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil]-N-etilamino)-3-cianpiridazin (exemplul de referință 15) folosind o metodă similară cu cea din exemplul 12.
RMN(200 MHz, DMS0-d6) δ: 0,99(d, 6H); 1,18(t, 3H); 2,04(m, 1H); 3,72(q, 2H); 3,82(d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,04(d, 1H); 7,09(d, 1H); 7,27(m, 2H); 8,03(d, 1H).
Analiză elementară: C18H20CIN7O
Teoretic (%)
C 55,7
H 5,7
N 25,3
MS(ES+): 388 (M+H)+
P.t. 204-206°C.
Determinat (%)
55,6
5,7
24,9
Exemplul 14. N-Propansulfonil-6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzii)- N-etilamino]piridazin-3- carboxamida
O cantitate de 1,0 g (2,46 mmoli) de acid 6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)N-etilamino]piridazin-3-carboxilic (exemplul 3) este amestecată, sub argon, cu 0,32 g (2,6 mmoli) propilsulfonamidă, 0,90 g (7,38mmoli) 4-(dimetilamino)piridină și 0,71 g (3,7 mmoli) clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboxiimidă. Se adaugă 12,0 ml DMF și amestecul este agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție este turnat apoi în soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și este extras cu acetat de etil (x 2). Extractele organice combinate s-au spălat cu HCI 2N, în soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, soluție apoasă 5% saturată de bicarbonat de sodiu (x 1) și saramură, se usca pe Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Reziduul este purificat prin MPLC, folosind 2,5% IPA/diclormetan + 0,2% acid acetic. Fracțiile conținând compusul din titlu se evaporă și reziduul este codistilat cu toluen, izo-hexan și, în final, cu eter, astfel că este obținut produsul din titlu sub forma unei spume albe, după uscare, sub vid înalt (1,00g, 79,4%).
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30(m, 2H); 0,55(m, 2H); 1,00(t, 3H); 1,16(m, 4H); 1,75(m, 2H); 3,45 (t, 3H); 3,73(q, 2H); 3,87(d, J=7,5Hz, 2H); 4,85(s, 2H); 6,97(d, J=8,3Hz, 1H); 7,18(d, J=3,1Hz, 1H); 7,24(d, J=8,7Hz, 1H); 7,39(dd, J=8,3, 3,1Hz, 1H); 7,86(d, J=8,7Hz, 1H).
Analiză elementară: C21H27BrN4O4S
RO 119945 Β1
Teoretic (%) Determinat (%) 1
C 49,3 49,7
H 5,3 5,6 3
N11,0 10,7
Exemplul 15. Acid6-[N-(5-brom-2-(2-hidroxi-3,3,3-trifluorpropoxi)benzil)-N-etilami- 5 no]piridazin-3-carboxilic
Compusul din titlu este preparat din esterul n-butilic (exemplul de referință 16),7 folosind o metodă similară celei din exemplul 1.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15(t, 3H); 3,68(g, 2H); 4,20(m, 2H); 4,44(m, 1H);9
4,89(s, 2H); 7,08 (m, 3H); 7,4(dd, 1H); 87,83(d, 1H).
MS: 463(M+H)+11
Exemplul 16.5-[6-(N-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metansulfonilbenzil]-N-etilamino) piridazin-3-il]-tetrazoi13
Compusul din titlu este preparat din compusul cian adecvat (exemplul de referință 17), folosind o metodă similară celei din exemplul 12, cu diferența că amestecul este încăl- 15 zit la 85°C, timp de aproximativ 20 h și monitorizarea reacției prin CSS (randament 80%).
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36(m, 2H); 0,57(m, 2H); 1,14-1,35(m, 4H); 3,08(s,17
3H); 3,78(q, 2H); 4,03 (d, J=6,2Hz, 2H); 4,93(s, 2H); 7,25(d,J=8,3Hz, 1H); 7,35(d, J=8,3Hz, 1H); 7,68(d, J=2,1Hz, 1H); 7,83(dd, J=2,1, 8,3Hz, 1H); 8,05(d, J=8,3Hz, 1H).19
MS(ESP+): 430 (M+H)+
Exemplul 17. 5-[6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-il]tetrazol 21 O cantitate de 1,0 g (2,67 mmoli) de 6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)-3cianpiridazină (exemplul de referință 18) este dizolvată în 15 ml DMA și este tratată cu 23 520 mg (8,0 mmoli) azidă de sodiu apoi cu 550 mg (4,0 mmoli) clorură de trietilamoniu și amestecul este încălzit la 110°C, timp de 3 h. Soluția este turnată în 50 ml acid clorhidric 25 2M, este extrasă cu acetat de etil și diclormetan (100 ml din fiecare) și extractele organice combinate, se spală cu apă (3 x 100 ml), se uscă pe MgSO4 și se concentrează sub vid. 27 După adăugare de eter și hexan este precipitat un solid care este triturat cu acetonitril/ toluen obținându-se compusul din titlu (965 mg, 87%). 29
MS (ESP+): 418 (M+H)+, 390 (M+H-N2)+
Analiză elementară: C17H20BrN7O31
Calculat: % C 48,8; H 4,82; N 23,4
Determinat: % C49,1; H 4,7; N 23,5.33
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(t, J=7Hz, 3H); 1,17(t, J=6Hz, 3H); 1,72(m, 2H);
3,72(q, J=6Hz, 2H); 4,0(t, J=7Hz, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,98(d, J=8,5Hz, 1H); 7,22(d,J=2Hz,35
1H); 7,27(d, J=8Hz, 1H); 7,40(dd,J=2,8Hz, 1H); 8,03(d, J= 8,5Hz, 1H).
Exemplul 18. Acid 6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-carboxilic 37
O cantitate de 1,5 g (4 mmoli) de 6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)-3cianpiridazină (exemplul de referință 18) în 100 ml etanol este tratată cu 20 ml soluție 39 apoasă de hidroxid de sodiu (2M, 40 mmoli) și este încălzită la 70°C, timp de 16 h. Solvenții se evaporă la presiune redusă, reziduul este dizolvat în apă, este acidulat cu acid acetic 41 și este extras cu acetat de etil (x 4). Fazele organice, combinate, se spală cu apă și saramură și se usucă pe MgSO4 și se concentrează sub vid. Guma rezultată este triturată cu 43 eter obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid (1,24g, 79%).
P.t. 135-137°C. 45
MS(ESP-): 392 (ΜΗ)' - · _____
RO 119945 Β1
Analiză elementară: C17H20BrN7O
Calculat: % C51,8; H5,1; N 10,7
Determinat: % C51,9; H 5,3; N 10,6.
Exemplu 119. N-Propil-sulfonil-6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)piridazin-
3-carboxamidă
O cantitate de 500 mg (1,27mmoli) de acid 6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-carboxilic (exemplul 18) este dizolvată în 50 ml diclormetan și sunt adăugate 365 mg (2,07 mmoli) de clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă) (EDAC), 465 mg (3,81 mmoli) dimetil aminopiridină DMAP și 190 mg (1,54 mmoli) propansulfonamidă. Amestecul este agitat la temperatura camerei, sub argon, peste noapte, după care prin CSS (5% metanol/diclormetan) se indică dacă reacția a fost completă. Amestecul de reacție este încărcat direct pe o coloană MPLC (silice) și este obținut compusul din titlu prin eluție cu 5% metanol/diclormetan sub forma unei spume (380 mg, 60%).
MS(ESP+): 499 (M+H)’
Analiză elementară: C20H27BrN4O4S
Calculat: % C48,1; H 5,45; N11,2
Determinat: % C 48,2; H 5,8; N 10,8.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95(m, 6H); 1,17(t, J=6Hz, 3H); 1,7(m, 2H); 3,37(t, J=8Hz, 2H); 3,67(q, J=6Hz, 2H); 3,95 (t, J=6Hz, 2H); 4,82(s, 2H); 6,98(d, J=8,5Hz, 1H); 7,12(d, J=2Hz, 1H); 7,17(d, J=8Hz, 1H); 7,37(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,83(d, J=8,5Hz, 1H).
Exemplul 20. N-(3,5-Dimetilizoxazol-4-ilsulfonil)-6-(N-[5-brom-2-propoxibenzH]-Netilamino)piridazin-3-carboxamidă
O cantitate de 500 mg (1,27 mmoli) de acid 6-(N-[5-brom-2-propoxibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-carboxilic (exemplul 18) este dizolvată în 50 ml diclormetan și se adăugă 365 mg (2,07 mmoli) clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă (EDAC), 465 mg (3,81 mmoli) dimetilaminopiridină (DMAP) și 270 mg (1,53 mmoli 3,5-dimetilizoxazol-4-ilsulfonamidă. Amestecul este agitat la temperatura camerei, sub argon, peste noapte, după care prin CSS (5% metanol/diclormetan) se determină dacă reacția este completă. Amestecul de reacție este încărcat direct într-o coloană MPLC (silice) și este obținut compusul din titlu prin eluție cu 5% metanol/diclormetan sub forma unei gume, care este purificată, în continuare, prin triturare cu eter, obținându-se produsul dorit sub forma unui solid (180 mg, 33%).
P.t. 122-124°C
MS(ESP+): 552 (M+H)+
Analiză elementară: C22H26BrN5O5S.1,1H2O
Calculat: % C 47,8; H 4,7; N 12,7
Determinat: % C 46,2; H 4,9; N 12,2.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95(m, J=6Hz, 3H); 1,12(t, J=7Hz, 3H); 1,72(m, 2H); 2,27(s, 3H); 2,55(s, 3H); 3,62 (q, J=7Hz, 2H); 3,95(t, J=6Hz, 2H); 4,72(s, 2H); 6,93(d, J=8,5Hz, 1H); 6,97(d,J=8Hz, 1H); 7,17(d, J= 2Hz, 1H); 7,37(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,77(d, J=8,5Hz, 1H).
Exemplul 21.6-[N-[(5-clor-2-(ciclopropilmetoxi)benzil]-N-etilamino]piridazin-3-carboxamidă
Un amestec constituit din 4,4 g (18,4 mmoli) N-etil-5-clor-2-(ciclopropilmetoxi) benzilamină (exemplul de referință 20), 3,0 g (19 mmoli) 6-clorpiridazin-3-carboxamidă, 5,0 ml (29 mmoli) diizopropiletilamină și 25 ml DMF se agită la reflux timp de 16 h. Amestecul este răcit și este diluat cu 50 ml apă, guma este lăsată să decanteze și este separat
RO 119945 Β1 lichidul. Guma este dizolvată în diclormetan și sunt adăugați, sub agitare, 50 ml acid clor- 1 hidric 2N. După 10 min se formează un precipitat. Solidul este filtrat și este spălat cu ml diclormetan și 20 ml eter pentru a se obține un solid 3,8 g (61%) cu p.t. 177-8 ”C.3
MS(ESP+): 361-363 (M+H)+
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34(m, 2H); 0,57(m, 2H); 1,16(t, J=7Hz, 3H); 1,25(m,5
1H); 3,70(q, J=7Hz, 2H); 3,78(d, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,00(d, J=8Hz, 1H); 7,05(d, J=2Hz, 1H); 7,17(d, J= 9Hz, 1H); 7,25(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,45(s larg, 1H); 7,85 (d, J=9Hz, 1H),7
8,07(s larg, 1H).
Exemplul 22. Acid 6-[N-(5-clor-2-(ciclopropilmetoxi)benzil]-N-etilamino]piridazin-3- 9 carboxilic
Compusul din titlu este preparat sub forma unei pulberi albe din 6-[N-[(5-clor-2-11 (ciclopropilmetoxi)benzil]-N-etilamino]piridazin-3-carboxamidă (exemplul 21) folosind o metodă similară celei din exemplul 26.13 (Randament 86%)
P.t. 119-120’C15
MS(ESP+): 362/364 (M+H)*
RMN(250 MHz, DMSO-d6 ) δ: 0,34(m, 2H); 0,56(m, 2H); 1,17(t, J=7Hz, 3H);17
1,22(m, 1H); 3,72(q, J=7Hz, 2H); 3,90(d, J=7Hz, 2H); 4,83(s, 2H); 7,02(d, J=8Hz); 7,08(d, J=2Hz, 1H); 7,14(d, J=9Hz, 1H); 7,26(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,84(d, J=9Hz, 1H).19
Analiză elementară:
Calculat: % C 59,8; H 5,6; N11,6; CI 9,821
Determinat: % C 59,7; H 5,6; N11,7; CI 9,9.
Exemplul 23.5-[6-(N-[5-clor-2-ciclopropilmetoxibenzil]-N-etilamino)piridazin-3-il]- 23 tetrazol
Compusul din titlu este preparat din 6-[N-(5-clor-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-etil- 25 amino]piridazin-3-cianpiridazină (exemplul de referință 21), folosind o metodă similară celei din exemplul 12.27 (Randament 41%)
P.t. 190-192’C29
MS(ESP+): 386/388 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,35(m, 2H); 0,57(m, 2H); 1,20(t, J=7Hz, 3H); 3,77(q,31
J=7Hz, 2H); 3,90(d, J=7Hz, 2H); 4,85(s, 2H); 7,01(d, J=8Hz, 1H); 7,14(d,J=2Hz, 1H); 7,25(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,29(d, J=8Hz, 1H); 8,04(d, J=8Hz, 1H).33
Analiză elementară:
Calculat: % C 56,0; H 5,2; N 25,4;35
Determinat: % C 55,9; H 5,3; N 25,0.
Exemplul 24. N-Trifluormetansulfonil-6-[N-(5-clor-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-etil- 37 amino]piridazin-3- carboxamidă
Compusul din titlu este preparat din acid 6-[N-(5-clor-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N- 39 etilamino]piridazin-3-carboxilic (exemplul 22) și trifluormetansulfonamidă, folosind o metodă similară celei din exemplul 7. (Randament 18%). 41
P.t. 150C - descompunere.
MS(ESP+): 493/495 (M+H)+ 43
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,35(m, 2H); 0,57(m, 2H); 1,15(t, J=7Hz, 3H); 3,67(q,
J=7Hz, 2H); 3,88(d, J=7Hz, 2H); 4,80(s, 2H); 6,95-7,10(m, 3H); 7,24(dd, J=2,8Hz, 1H); 45
7,80(d,7^8HzriH).
RO 119945 Β1
Exemplul 25. 6-[N-( 5-clor-2-ciclopentoxibenzil]-N-etilamino]piridazin-3-carboxamidâ
O cantitate de 4,27 g (16,8 mmoli) de N-etil-5-clor-2-ciclopentoxibenzilamină (exemplul de referință 22- folosită fără altă purificare) în 25 ml dimetilformamidă este tratată cu 3,03 g (19,2 mmoli) de 6-clorpiridazin-3-carboxamidă (descrisă în exemplul de referință 3) și 5 ml (29 mmoli) de etildiizopropilamină și este lăsat la reflux la 140’C, timp de 16 h. Se adaugă 50 ml apă și produsul este extras în diclormetan și eter este uscat pe sulfat de magneziu anhidru, este filtrat și purificat prin cromatografie pe coloană (2% propan-2-ol în diclormetan) obținându-se 1,44 g gumă galbenă. Prin triturare cu eter se obține compusul din titlu (790 mg, 13%).
MS(ESP+): 375/377 (MH)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,08(t, 3H); 1,60(m, 6H); 1,87(m, 2H); 3,62(q, 2H); 4,74(s, 2H);4,85(m, 1H); 7,03(m, 2H); 7,13(d, 1H); 7,24(dd,1H); 7,42(s larg, 1H); 7,82(d, 1H); 8,08(s larg, 1H).
Exemplul 26. Acid 6-[N-(5-clor-2-ciclopentoxibenzil]-N-etilamino]piridazin-3-carboxilic
O cantitate de 0,75 g (2,0 mmoli) de 6-[N-(5-clor-2-ciclopentoxibenzil]-N-etilamino] piridazin-3-carboxamidă (exemplul 25) este dizolvată în 50 ml etanol și se adăugă 15 ml hidroxid de sodiu 2N și soluția este lăsată la reflux la 80°C, timp de 16 h. După răcire, este îndepărtat solventul sub vid și se adăugă apă. Soluția este acidulată cu acid acetic glacial și compusul din titlu este extras în diclormetan, este spălat cu apă (2 x 100 ml) și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul este evaporat și produsul este recristalizat din diclormetan, eter și hexan (100 mg, 13%).
MS(ESP+): 376/378 (MH)+
RMN(200MHz, DMSO-d6, 373K) δ: 0,79(t, 3H); 1,62(m, 6H); 1,88(m, 2H); 3,15(m, 2H); 4,38(s, 2H); 4,80(m, 1H); 6,80(s larg, 1H); 6,95(d, 1H); 7,22(dd, 1H); 7,32(d, 1H); 7,93(d, 1H).
Exemplul 27.5-[6-(N-[5-clor-2-ciclopentoxibenzi!]-N-etilamino)piridazin-3-il]-tetrazol
Compusul din titlu este preparat din 6-(N-[5-clor-2-ciclopentoxibenzil]-N-etilamino)3-cianpiridazină (exemplul de referință 23), folosind o metodă similară celei din exemplul 12, cu diferența că amestecul de reacție este agitat la 150°C timp de 9 h, soluția este acidulată cu acid clorhidric 1N și produsul este extras în diclormetan (2 x 100 ml) și este purificat prin cromatografie pe coloană (10% propan-2-ol, 0,1 % acid metanoic în diclormetan). Prin triturare în eter este obținut produsul din titlu (225 mg, 18%).
MS(ESP+): 400/402 (MH)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14(t, 3H); 1,60(m, 4H); 1,70(m, 2H); 1,88(m, 2H); 3,65(q, 2H); 4,78(s, 2H); 4,87(m, 1H); 7,02(6, 1H); 7,13(d, 1H); 7,28(m, 2H); 8,03(d, 1H).
Exemplul 28. N-(3,5-Dimetilizoxazol-4-Hsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoxibenzil)-N-etilamino]-piridazin-3-carboxamidă
Compusul din titlu este preparat din acid 6-[5-brom-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]piridin-3-carboxilic (exemplul 9) și 3,5-dimetilizoxazol-4-ilsulfonamidă, folosind o metodă similară celei din exemplul 14.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(d, 6H); 1,15(t,3H); 1,95-2,06(m, 1H); 2,38(s, 3H); 2,7(s, 3H); 3,69(q, 2H); 3,8(d, 2H); 4,85(s, 2H); 6,98(d, 1H); 7,13(d, 1H); 7,2(d, 1H); 7,39(dd, 1H); 7,8(d,_lHh-----26
RO 119945 Β1
Exemplul 29. Acid 6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etilamino] 1 piridazin-3-carboxilic
O cantitate de 900 mg (2,3 mmoli) 6-(N-(5-metansulfonil-2-(ciclopropiloxi)benzil)-N- 3 etilamino]-3-cianpiridazină în 30 ml etanol și 6 ml apă se tratează cu 0,93 g (23 mmoli) peleți de hidroxid de sodiu și soluția rezultată este încălzită la 80”C peste noapte (reacția 5 este urmărită prin HPLC). Amestecul este evaporat apoi la volum redus, se adaugă apă și amestecul este extras cu acetat de etil (x 3) (o cantitate mică de material insolubil este 7 ignorată). Stratul apos este acidulat cu acid acetic și este extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu saramură, se uscă și se obține o gumă. Guma este 9 dizolvată în diclormetan și este evaporată obținându-se compusul din titlu sub forma unei spume (0,56 g, 60%). 11
MS(ESP'): 404 (M-H)
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3-0,4(m, 2H); 0,52-0,6(m, 2H); 1,1-1,3(m+t, 4H);13
3,05(s, 3H); 3,72(q, 2H); 4,0(d, 2H); 4,78(s, 2H); 7,18(d, 1H); 7,24(d, 1H); 7,58(d, 1H); 7,8(dd, 1H); 7,84(d, 1H).15
Exemplul 30. N-(Propansulfonil)-6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)N-etilamino]piridazin-3-carboxamidă17
Compusul din titlu este preparat din acid 6-[N-(5-metansulfonil-2-(ciclopropil-metoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilic (exemplul 29), folosind o metodă similară celei19 din exemplul 14.
MS(ESP+): 511,2 (M+H)-21
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,29-0,38(m, 2H); 0,5-0,62(m, 2H); 0,98 (t, 3H); 1,31,1 (m+t, 4H); 1,65-1,82(m, 2H); 3,05(s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,75(q, 2H); 4,0(d, 2H); 4,9(s,23
2H); 7,23(d, 1H); 7,27(d,1H); 7,56(d, 1H); 7,8(dd, 1H); 7,85(d, 1H).
Exemplul 31. N-Propansulfonil-6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino] 25 piridazin-3-carboxamida
Compusul din titlu este preparat din acidul corespunzător (exemplul 9), folosind o 27 metodă similară celei din exemplul 7.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00(m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,75(m, 2H); 2,03(m, 1H);29
3,45(m, 2H); 3,70 (q, 2H); 3,80(d, 2H); 4,86(s, 2H); 7,0(d, 1H); 7,13(d, 1H); 7,21 (d,1 H); 7,40(dd, 1H);7,87(d, 1H).31
Exemplul 32. N-(3,5-dimetilizoxazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2hidroxipropoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxamida33
Compusul din titlu este preparat din acidul 6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilic (exemplul 15), folosind o metodă similară35 celei din exemplul 7.
RMN(250 MHz, DMS0-d6) δ: 1,15(t, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,63(s, 3H); 3,68(q, 2H);37
4,2(m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,82(s, 2H); 6,65(d, 1H); 7,05(m, 2H); 7,2(m, 1H); 7,40(dd, 1H); 7,80(d, 1H).39
MS(ESP+) 622(M+H)+
Exemplul 33. Acidul 6-[N-(5-brom-2-(ciclobutiloxi)benzil)-N-etHamino]piridazin-3-41 carboxilic
Compusul din titlu este preparat din nitrilul corespunzător (exemplul de referință 43 24) folosind o metodă similară celei din exemplul 29.
MS(ESP+): 406(M+H)+45
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15(t, 3H); 1,73 (m, 2H); 2,00(m, 2H); 2,42(m, 2H); 3^9(qr2H); 4,72 (cvintet, 1H); 4,81(s, 2H); 6,82(d, 1H); 7,12(d, 1H);7,16(d, 1H);7,36(dd,47
1H); 7,83(d, 1H).
RO 119945 Β1
Exemplul 34. 5-[6-(N-[5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropoxi)benzil)-N-etilamino] piridazin-3-il]tetrazol
Compusul din titlu este preparat din nitrilul corespunzător (exemplul de referință 25), folosind o metodă similară celei din exemplul 12.
MS(ESP+): 488(M+H)+
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18(t, 3H); 3,72 (q, 2H); 4,16(m, 1H); 4,27(m, 1H); 4,44(m, 1H);4,84(s,2H); 6,66(bd, 1H); 7,08(d, 1H); 7,19(d, 1H); 7,25(d, 1H); 7,41(dd,1H); 8,03(d, 1H).
Exemplul 35. Acid 2-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-etilamino]piridin~3carboxilic
O cantitate de 7,5 g (19,43 mmoli) de 2-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxibenzil)-Netilamino]-3-cianpiridină (exemplul de referință 26) este dizolvată în 400 ml etanol și apoi sunt adăugate 7,8 g (174 mmoli) hidroxid de sodiu și 80 ml apă. Amestecul este încălzit la reflux timp de 16 h, etanolul este îndepărtat sub vid și reziduul este extras cu acetat de etil (4 x 100 ml). Extractele organice se acidulează cu acid acetic și se spală cu 100 ml apă, obținându-se 6,8 g dintr-un solid. Acest solid este dizolvat în 400 ml n-butanol și se adaugă 6,75 g (169 mmoli) hidroxid de sodiu și 80 ml apă. Amestecul este încălzit la reflux timp de 72 h, este îndepărtat butanolul sub vid, se adăugă 100 ml apă și reziduul este extras cu acetat de etil (4 x 100 ml). Extractele organice se acidulează cu acid acetic și este spălat cu 100 ml apă. Straturile apoase combinate se acidulează și se extrag cu acetat de etil (4 x 100 ml) obținându-se produsul din titlu sub forma unui solid (2,4g, 30%).
P.t. 175-177°C
MS: 404(M-H)·
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30(m, 2H); 0,55(m, 2H); 1,12(m, 4H); 3,55(q, 2H); 3,85(d, 2H); 4,68(s, 2H); 6,62(d, 1H); 6,92(d, 1H); 7,05(d, 1H); 7,35(dd, 1H); 7,88(dd, 1H); 8,58 (d, 1H); 12,30(s, 1H).
Analiză elementară: CigH21BrN2O3
Calculat: % C 56,3; H 5,2; N 6,9;
Determinat: % C56,1; H 5,3; N 6,8.
Exemplul 36. Acid 6-[N-(5-clor-2-ciclobutilmetoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3carboxilic
Compusul din titlu este preparat folosind o metodă similară celei din exemplul 18 prin tratarea a 2,3 g (6,46mmoli) de 6-[N-(5-clor-2-ciclobutilmetoxibenzil)-N-etilamino]-3cianpiridazină (exemplul de referință 27) cu 2,6 g (65 mmoli) hidroxid de sodiu în 20 ml apă și 100 ml etanol pentru a se obține o gumă care este solidificat la triturare cu 1,15 g (47%) eter.
P.t. 140-142’C
MS: 374(M-H)‘
RMN(MHz, DMSO-d6)6: 1,1 (t, 3H); 1,95(m, 6H); 2,70(m, 1H); 3,68(q, 2H); 4,0(d, 2H); 4,8(s, 2H); 7,0(m, 3H); 7,25(dd, 1H); 7,82(d, 1H).
Analiză elementară: C19H22CIN3O3
Calculat: % C 60,5; H 5,9; N 11,2;
Determinat: % C 60,5; H 6,0; N 10,9.
Exemplul 37. Acid 6-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-propilamino]piridazin3-carboxilic
Compusul din titlu este preparat din esterul corespunzător (care este preparat folosind metode similare celor descrise în exemplul de referință 3, folosind propilamină în loc de etilamină, și exemplul de referință 4) folosind o metodă similară celei din exemplul 1 (20%).
RO 119945 Β1
MS(ESP+): 420/422(MH+)1
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,25(m, 2H); 0,57(m, 2H); 0,91 (t, 3H); 1,21 (m, 1H);
1,61(m, 2H); 3,63(t, 2H); 3,88(d, 2H); 4,83(s, 2H); 6,96(d, J=8Hz, 1H); 7,13(d, J=9Hz, 1H);3
7,16(d, J=2Hz, 1H); 7,38(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,82 (d, J=9Hz, 1H).
Exemplul 38. N-(3,5-dimetilizoxazol-4-ilsulfonil)-6-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxi-5 benzil)-N-propilamino]-piridazin-3-carboxamida
Compusul din titlu este preparat din acidul 6-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzil)- 7 N-etilamino]piridazin-3-carboxilic (exemplul 37), folosind o metodă similară celei din exemplul 7, cu diferența că este folosit ca solvent diclormetan și nu este necesară purificarea 9 pe coloană. Prin recristalizare (dietil eter/hexan) este obținut compusul din titlu (340 mg, 49%). 11
MS(ESP+): 578/580(MH)+
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33(m, 2H); 0,54 (m, 2H); 0,88(t, 3H); 1,19(m,;1H); 13
1,60(m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,68(s, 3H); 3,60(t, 2H); 3,87(d, 2H); 4,84(s, 2H); 6,96(d, J=8Hz, 1H); 7,17(d, J=2Hz, 1H); 7,23(d, J=9Hz, 1H); 7,38(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,81(d, J=9Hz, 15 1H).
Exemplul 39. Acid 6-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-metilamino]piridazin- 17 3-carboxilic
Compusul din titlu este preparat procedând la fel ca în exemplul 37 din compusul 19 N-metilic corespunzător.
MS(ESP+): 392/394(MH+)+21
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 3,38(d,
2H); 4,86(s, 2H); 6,97(d, J=8Hz, 1H); 7,17(d, J=10Hz, 1H); 7,20(d, J=2Hz, 1H); 7,37(dd,23
J=8Hz, 2Hz, 1H); 7,84 (d, J=10Hz).
Exemplul 40, N-(3,5-dimetilizoxazol-4-ilsulfonH)-6-[N-(5-brom-2-ciclopropHmetoxi-25 benzil)-N-metilmino]-piridazin-3-carboxamida
Compusul din titlu este preparat procedând la fel ca în exemplul 38 din acidul car- 27 boxilic corespunzător.
MS(ESP+): 550/552(MH)+29
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30(m, 2H); 0,52 (m, 2H); 1,16 (m, 1H); 2,39 (s, 3H);
2,69 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 5,87 (s, 2H); 6,95 (d, J=8Hz, 1H); 7,20 (d, J=2Hz, 31 1H); 7,27(d, 1H); 7,39 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,84 (d, 1H).
Exemplul de referință 1.2-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N-etilamino]piridin-5-car- 33 boxilat de metil
Se tratează 100 g (0,63 moli) acid 6-clornicotinic cu 500 ml etilamină (70% în apă). 35 Amestecul de reacție este introdus într-o autoclavă etanșată și este încălzit la 170°C timp de 6 h. Amestecul de reacție este evaporat, este neutralizat parțial cu acid clorhidric con- 37 centrat, iar pH-ul este adus la pH=5 cu acid acetic glacial. Produsul solid este filtrat și este uscat sub vid timp de 18 h, rezultând acidul 6-(etilamino)nicotinic (87,8 g, 84%). 39
MS(CI+) = 167 (M+H)+
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J=7Hz, 3H), 3,3 (q, j=7Hz, 2H); 6,45(d, 41
J=9Hz, 1H); 7,25(brt, 1H); 7,78(dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,54 (d, J=2Hz, 1H); 11,6 (brs, 1H).
O suspensie din 50 g (0,3 moli) acid 6-(etilamino)nicotinic în 500 ml metanol este 43 tratată cu 30 ml acid sulfuric concentrat. în continuare, amestecul de reacție este încălzit 18 h la temperatura de reflux. Amestecul de reacție este evaporat, este turnat în 1 I apă 45 și este adus pH-ul la 8 cu bicarbonat de sodiu solid (spumare). Amestecul apos este extras cu (3 x 300 ml) acetat de etil, iar straturile organice se combină, se usucă (MgSO4) 47 și se evaporă rezultând 45,5 g (84%) de 6-(etilamino)nicotinoat de metil sub forma unui solid alburiu. 49
RO 119945 Β1
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J=7Hz, 3H), 3,3 (q, j=7Hz, 2H); 3,76 (s, 3H); 6,46(d, J=9Hz, 1H); 7,39 (brt, 1H); 7,80(dd, J=3, 9Hz, 1H); 8,56 (d, J=3Hz, 1H).
O soluție din 12,0 g (59,7 mmoli) 5-bromsalicilaldehidă în 50 ml DMF, este tratată cu 16,5 g (120 mmoli) carbonat de potasiu și 11,2 g (65,6 mmoli) bromură de benzii. Amestecul de reacție este agitat 18 h la temperatura camerei, este diluat cu acetat de etil și este filtrat. Filtratul este spălat cu acid clorhidric (0,05 M), cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu în apă și cu soluție saturată de clorură de sodiu.Faza organică este uscată (Na2SO4), este evaporată, iar reziduul este triturat cu hexan/eter etilic. Produsul este filtrat rezultând 15,8 g (90%) de 2-benziloxi-5-brombenzaldehida sub formă de solid alb având temperatura de topire 7O...72°C.
MS(CI+) = 291 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6 ) δ: 5,38 (s, 2H); 7,5 (m, 6H); 7,9 (m, 2H); 10,41 (s, 1H).
O suspensie constituită din 14,5 g (50,2 mmoli) de 2-benziloxi-5-brombenzaldehidă în 250 ml etanol absolut este tratată cu 2,6 g (68,8 mmoli) borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție se agită, iar temperatura este ridicată treptat la 33’C. După o oră amestecul de reacție este evaporat, iar reziduul este dizolvat în acetat de etil și este turnat în 200 ml amestec de apă cu gheață și 25 ml acid clorhidric 1N. Stratul organic este separat, este spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de clorură de sodiu, este uscat (Na2SO4) și este evaporat rezultând 2-benziloxi-5-brombenzilalcool sub forma unui ulei slab gălbui (14,85 g, cantitativ).
MS(CI+) = 292 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,52 (d, J=5Hz, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,17 (t, J=5Hz, 1H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H); 7,4 (m, 6H); 7,5 (d, 2H, 1H).
O soluție constituită din 14,75 g (50,2 mmoli) alcool 2-benziloxi-5-brombenzilic în 150 ml eter etilic anhidru este răcită la 4°C. în continuare, se adaugă prin picurare 13,68 g (50 mmoli) o soluție de PBr3 în 40 ml eter etilic anhidru, menținând temperatura sub 10’C. Apoi amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și este agitat o oră. Amestecul de reacție este filtrat prin 200 g silicagel. Silicagelul este spălat cu eter etilic, pentru a separa tot produsul. Filtratul este spălat cu apă(1 x 150 ml), soluție saturată de bicarbonat de sodiu (1 x 150 ml) și soluție saturată de clorură de sodiu (1x150 ml). Stratul organic este uscat (Na2SO4) și este evaporat rezultând 15,2 g (85%) bromură de 2-benziloxi-5-brombenzil sub forma de ulei slab gălbui care cristalizează la depozitare.
MS(EI+) = 354 (M+)
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,65 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,05 (d, J=9Hz, 1H); 7,4(m, 6H); 7,66 (d, J=3Hz, 1H).
O soluție constituită din 15,2g (84,4 mmoli) 6-etilaminonicotinoat de metil în 50 ml DMF este răcită la O’C și este tratată cu hidrură de sodiu (60%, 75 mmoli). Amestecul de reacție este agitat o oră și se adaugă 25 g (70,2 mmoli) soluție de bromură de 2-benziloxi5-brombenzil în 50 ml DMF. Amestecul de reacția este lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și este agitat timp de 18 h. Reacția este stinsă cu apă și este extrasă cu acetat de etil (de trei ori). Straturile organice se combină, se spală cu apă și saramură, se usucă (MgSO4) și se evaporă obținându-se un solid alb. Prin recristalizare din acetat de etil/hexan se obțin 22,7 g (71%) 2-[N-(2-benziloxi-5-brombenzil)-N-etilamino]piridin-5carboxilat de metil.
MS(CI+) = 455/457 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 3,5 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,77 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,65 (d,J=9Hz,1H); 7,08(m, 2H); 7,4(m, 6H); 7,9(dd, J=2,9Hz, 1H); 8,62(d, 1H).
RO 119945 Β1
O soluție constituită din 10,0 g (22 mmoli) de 2-[N-(benziloxi-5-brombenzil)-N-etil- 1 amino]piridin-5-carboxilat de metil în 950 ml diclormetan este tratată cu 40 ml, 2M (80 mmoli) complex triclorură de bor dimetil sulfură. Amestecul de reacție este agitat la 3 temperatura ambiantă, timp de 48 h. Se adaugă soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și straturile se spală cu diclormetan. Straturile organice se combină, se usucă 5 (MgSOJ și se evaporă, obținându-se un solid alburiu care este cromatografiat (eluent: acetat de etil/hexan), obținându-se 6,02 g (75%) de 2-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etil- 7 amino]piridin-5-carboxilat de metil.
MS(CI+) = 365 (M+H)+ 9
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,61 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H);
4,66 (s, 2H); 6,65 (d,J=9Hz,1H); 6,8(d, J=9Hz, 1H); 7,02(d, J=2,9Hz, 1H); 7,2(dd, J=2,9 11
Hz, 1H); 7,93(dd, J=2,9Hz, 1H); 8,64(d,J=2Hz, 1H); 10,13(s, 1H).
O cantitate de 0,12g (0,69 mmoli) de 1-brompropan este tratată cu 0,2 g 13 (0,55 mmoli) soluție de 2-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]-5-piridilcarboxilat de metil în 4 ml DMF. La această soluție se adaugă 230 mg (1,7 mmoli) carbonat de potasiu 15 și amestecul de reacție este agitat timp de 18 h. Se evaporă solventul și reziduul este preluat în 4 ml apă și este extras cu (3 x 3ml) acetat de etil. Extractele organice combinate 17 se evaporă și reziduul este cromatografiat (eluent: acetat de etil/hexan) obținându-se compusul din titlu sub forma unui ulei galben pal (0,122, 54%) care este folosit în etapa urmă- 19 toare fără altă purificare.
Exemplul de referință 2.2-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]pin- 21 din-5-carboxilat de metil
O soluție constituită din 0,5 g (1,37 mmoli) de 2-[N-(5-brom-2-(hidroxibenzil)-N-etil- 23 amino]piridin-5-carboxilat de metil (exemplul de referință 1, paragraful 7) în 15 ml THF este tratată cu 0,39 g (1,49 mmoli) trifenilfosfină și diazoetildicarboxilat. Amestecul de 25 reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 5 min și apoi se adaugă 0,152 g (2,06 mmoli) alcool izobutilic. Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura am- 27 biantă timp de 18 h, este separat între acetat de etil și apă și stratul apos este spălat cu acetat de etil (x 2). Straturile organice se combină, se spală cu apă și saramură, se usucă 29 (MgSOJ și se evaporă. Reziduul este cromatografiat (eluent: acetat de etil/hexan) obținându-se 0,35 g (60%) de compus din titlu sub forma unui solid alburiu. 31
MS(CI+) = 421 (M+H)+
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J=6Hz, 3H); 1,12 (t, J=7Hz, 6H); 2,04 (m, 1H);33
3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,78(s, 3H); 3,80 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,66 (d, J=9Hz,1H); 6,97(d, J=9Hz, 1H); 7,05(d, J=2Hz, 1H); 7,37(dd, J=2,9Hz, 1H); 7,93(dd, J=2,9Hz, 1H); 8,73(d,35
J=2Hz, 1H).
Exemplul de referință 3. 6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-car-37 boxilat de butii
O soluție constituită din 52 g (0,33 moli) acid 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilic39 (Brevet. Brit.Nr. 856409) în 80 ml nBuOAc și 80 ml butanol este tratată cu 5 ml acid sulfuric concentrat. Amestecul este încălzit la reflux, sub o trapă Dean-Stark. După 5 h, încetează 41 formarea apei. Reacția este lăsată să se răcească la temperatura camerei și după ședere peste noapte, este filtrat precipitatul, este spălat cu dietil eter și este uscat obținându-se 43 55,2g (85%) de 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat de butii sub forma unui solid alb, p.t. 81-83°C. 45
O soluție constituită din 55,2 g (0,28 moli) butii esterul de mai sus în 220 ml acetonitril se adaugă cu grijă la 55,2 ml (0,60 moli) POCI3. Soluția rezultată este agitată 47
RO 119945 Β1 la 100°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție este răcit, este evaporat sub presiune redusă. Reziduul este dizolvat în 280 ml diclormetan și se adaugă sub agitare, la o soluție răcită de 55 g carbonat de sodiu în 280 ml apă. Amestecul este agitat până la încetarea efervescenței, după care se separă straturile și straturile organice se usucă (MgSOJ și se filtrează printr-un strat de silicagel. Soluția se evaporă obținându-se 51 g (85%) de 6-clorpiridazin-3-carboxilat de butii sub forma unui solid roz pal.
O soluție constituită din 51 g (0,238 moli) de compus clor piridazinic din etapa anterioară în 375 ml THF este tratată cu 80 ml amoniac saturat în metanol. Reacția este lăsată să stea la temperatura ambiantă peste noapte. Precipitatul este filtrat și este uscat obținându-se 18,2 g (49%) de 6-clorpiridazin-3-carboxamidă sub forma unui solid roz. [Se poate obține material suplimentar prin evaporarea filtratului (la presiune redusă) și tratarea reziduului cu 100 ml THF și 40 ml amoniac metanolic. Produsul este separat ca mai sus obținându-se 17,4 g de solid roz. Randament total (35,6 g, 95%)].
O suspensie constituită din 28,5 g (0,18moli) de 6-clorpiridazin-3-carboxamidă în 200 ml metanol este tratată cu 77 ml etilamină apoasă (soluție 70%). Amestecul de reacție este încălzit la reflux timp de 3,5 h, este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă și este lăsat peste noapte. Precipitatul este filtrat și este spălat cu un volum mic de apă și este uscat obținându-se 8,9 g de 6-(etilamino)piridazin-3-carboxamidă sub forma unui solid roz. [Filtratele se evaporă la un volum mic și se diluează cu 100 ml apă rece și majoritatea solidului dorit este separat prin filtrare, este spălat cu apă și este uscat (12,8g). Randament total (21,7g, 72%)].
O soluție constituită din 21,7 g (0,131 moli) de 6-(etilamino)piridazin-3-carboxamidă în 109 ml n-butanol și 54 ml BF3.Et2O este încălzită cu un condensator de aer (care permite evaporarea Et2O) la 120°C, timp de 18 h. Amestecul de reacție este evaporat la presiune redusă și reziduul se dizolvă în 400 ml gheață/apă și este neutralizat, sub agitare, folosind bicarbonat de sodiu solid. Precipitatul uleios este extras cu 250 ml diclormetan care conține 50 ml metanol. Extractele se usucă (MgSOJ și se evaporă (sub vid) obținându-se un solid ușor lipicios, care este recristalizat din acetat de etil (~250 ml) obținându-se 22,0 g (75%) de 6-(etilamino)piridazin-3-carboxilatul de butii sub forma unui solid alburiu.
O suspensie constituită din 21 g (0,094 moli) de butii ester din etapa anterioară în 400 ml acid acetic este tratată cu 65,5 g (0,378 moli) de 4-bromfenol și 3,15 g (0,105 moli) paraformaldehidă. Amestecul de reacție este încălzit la 100°C, timp de 4,5 h și se adaugă încă o porție de 6,3 g (0,21 moli) paraformaldehidă și amestecul este încălzit la 100°C, timp de 16 h. Amestecul de culoare închisă rezultat este evaporat, obținându-se un ulei de culoare închisă. Cromatografia (eluent: dietil eter/hexan) dă materiale care reacționează rapid, ca un ulei brun. Acest ulei este dizolvat în acetat de etil (~70 ml) și este lăsat peste noapte la temperatura camerei, obținându-se un solid alb, care este filtrat și este spălat cu acetat de etil și este uscat obținându-se 12,3 g (32%) din produsul 6-[N-(5-brom-2hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii.
Exemplul de referință 4. 6-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii
O soluție constituită din 0,286 g (0,69 mmoli) de 6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-Netilamino]piridazin-3-carboxilat de n-butil (exemplul de referință 3) în 3,5 ml DMF este tratată cu 0,1 g (0,78 mmoli) brommetil-ciclopropan și 0,473 g (3,4 mmoli) carbonat de potasiu. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare, la temperatura ambiantă, timp de 60 h. Se“evaporă solventul la presiune redusă (pompă de vid) și reziduul este separat cu acetat
RO 119945 Β1 de etil și apă. Stratul apos este extras cu acetat de etil (2x10 ml). Straturile organice se 1 combină, se usucă (MgSO4) și se evaporă. Reziduul este purificat prin cromatografie (eluent: acetat de etil/hexan) obținându-se 0,3 g (94%) de compus din titlu sub forma unui 3 ulei galben.
MS(ESP+) = 462 (M+H)+5
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 0,93 (t, J=7Hz, 3H);
1,15(m, 4H); 1,42(m, 2H); 1,7 (m, 2H); 3,7 (q, J=7Hz, 2H); 3,89 (d,J=7Hz,2H); 4,3(t,7
J=7Hz, 2H); 4,84(s, 2H); 6,98(d,J=8Hz, 1H); 7,15(m, 2H); 7,4 (dd, J=3,9Hz); 7,82 (d, J=8Hz, 1H).9
Exemplul de referință 5. 2-[N-(5-brom-2-(ciclopentilmetoxi)benzil)-N-etilamino] piridin-5-carboxilat de metil11
Compusul din titlu este preparat, folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 2 (din fenol în exemplul de referință 1, paragraful 7) folosind ciclopentilmetanol 13 în loc de alcool izobutilic. Se obține un randament de 60%.
MS(ESP+) = 447 (M+H)+15
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J=7Hz, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,58 (m, 4H);
1,77(m, 2H); 2,3(m, 1H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,9(d, J=7Hz, 2H); 4,75(s, 2H);17
6,68(d, J=9Hz, 1H); 6,8(d,J=9Hz, 1H); 7,07(d, J=2Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2,9Hz, 1H); 7,94 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,65 (d, J=2Hz, 1H).19
Exemplul de referință 6. 6-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3carboxilat de butii21
Compusul din titlu este preparat prin reacția 1-iodpropanului cu 6-[N-(5-brom-2hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 3, paragraful 23 7) folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 4.
MS(ESP+) = 450/452 (M+H)+25
Exemplul de referință 7. 6-[N-(5-brom-2-butoxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3carboxilat de butii27
Compusul din titlu este preparat prin reacția 1-iodbutanului cu 6-[N-(5-brom-2hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii, folosind o metodă similară celei 29 din exemplul de referință 4.
MS(ESP+) = 464/466 (M+H)+31
Exemplul de referință 8. Acid6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin3-carboxilic33
O soluție constituită din 0,36 g (1,0 mmoli) de 6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-Netilamino]piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 3) în 4 ml THF și 4 ml meta- 35 noi este tratată cu 4 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N și este lăsată să stea la temperatura ambiantă, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție este evaporat până la un vo- 37 lum mic, este diluat cu apă și acidulat cu acid acetic. După 18 h de repaus, precipitatul se filtrează, se spală cu apă și eter și se uscă (MgSO4) obținându-se 0,26 g (71%) de corn- 39 pus din titlu sub forma unui solid alb.
MS(ESP+) = 352/354 (M+H)+ 41
RMN(200 MHz, DMSO-d6 ) δ: 1,15 (t, J=6,6Hz, 3H); 3,68 (q, J=6,67Hz, 2H), 4,75 (s, 2H); 6,83(d, J=8,34Hz, 1H); 7,10(d,J=8,34Hz, 1H); 7,13(d, J=2,33Hz, 1H); 7,25 (dd, 43 J=10,00, 2,33Hz, 1H); 7,83 (d, J=10.00Hz, 1H).
Exemplul de referință 9. Acid2-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridin-5- 45 carboxilic
O soluție constituită din 10,2 g (0,55 mmoli) de 2-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N- 47 etilamino]piridin-5-carboxilat de metil (vezi^xempluFde referință 1) în 3 ml de THF și 5 ml metanol este tratată cu 2,7 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N și este încălzită la 49
RO 119945 Β1
40°C, timp de 24 h. Solvenții se evaporă la presiune redusă, reziduul este tratat cu 2,7 ml acid acetic 1N și precipitatul este filtrat, este spălat cu apă și este uscat la aer obținânduse 0,17 g (92%) de compus din titlu.
MS(FAB+) = 351 (M+H)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, J=7Hz, 3H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,6(d, J=9Hz, 1H); 6,83(d,J=9Hz, 1H); 7,06(d, J=2Hz, 1H); 7,23 (dd, J= 2,9Hz, 1H); 7,92 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,59(d, J=2Hz, 1H).
Exemplul de referință 10. 6-[N-(5-brom-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii
O cantitate de 1,12 g (2,76 mmoli) 6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilatul de butii (exemplul de referință 3) în 16 ml dimetilformamidă este tratată cu carbonat de potasiu, după care se adaugă 0,16 ml (770 mg, 5,6mmoli) 1-brom-2metilpropan și este agitată la temperatura ambiantă, peste noapte. CSS a indicat o reacție incompletă, astfel încât mai sunt adăugate 1,12 g carbonat de potasiu și 1-brom-2-metilpropan și amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de două zile. Apoi, este evaporat amestecul și reziduul este purificat direct prin MPLC obținându-se 1,26 g (98%) de compus din titlu sub forma unei gume incolore.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,90 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,70(m, 2H); 2,03(m, 1H); 3,73(q, 2H); 3,80 (d, 1H); 4,28 (t, 2H); 4,82(s, 2H); 6,97 (d,1 H); 7,1(m,2H); 7,38(dd, 1H);7,81(d, 1H).
Exemplul de referință 11.6-[N-(5-clor-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii
Compusul din titlu este preparat din 6-(etilamino)piridazin-3-carboxilat și 4-clorfenol folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 3, cu diferența că la amestecul de reacție se adaugă 0,4 echivalenți de acid trifluoracetic.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70(m, 2H); 3,7(q, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,85(d, 1H); 6,97 (d,1H); 7,1(m, 2H); 7,82(d, 1H); 10,1(bs, 1H).
Exemplul de referință 12. 6-[N-(5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etil]piridazin-3carboxilat de butii
Compusul din titlu este preparat prin reacția 6-[N-(5-clor-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii (exemplul de referință 11) cu 1-brom-2-metilpropan, folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 4.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70(m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,68(q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,83(s, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,04(d, 1H); 7,10(d, 1H); 7,26(dd, 1H); 7,83(d, 1H).
MS(ES+): 420(M+H)+
Exemplul de referință 13. N-Etil-5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzilamină
O cantitate de 90 ml 1 -metil-pirolidinonă (NMP) se adaugă sub argon, la 27,6 g (0,2 moli) carbonat de potasiu anhidru. La amestec, se adaugă, sub agitare, în porțiuni 20,1 ml (0,1 moli) de 5-bromsalicilaldehidă și amestecul este agitat timp de 10 min . Se dizolvă 14,4 ml (0,15moli) brommetilciclopropan în 10 ml de 1-metil-pirolidinonă și se adaugă în picături timp de 15 min, la o temperatură sub 30°C. Temperatura amestecului de reacție este ridicată la 35...40°C, timp de 3 h, la 70°C, timp de o oră și apoi amestecul este răcit la 35°C. Se dizolvă 13,85 g (0,17moli) clorhidrat de etilamină în 60 ml metanol și se adaugă rapid la amestec, care este încălzit apoi la 35...40°C, timp de 3 h și este agitat peste noapte (se lasă să se răcească la temperatura ambiantă). Apoi, amestecul
RO 119945 Β1 de reacție este răcit cu gheață. Se dizolvă 5,3 g (0,14 moli) borohidrură de sodiu în 58 ml 1 1-metil-pirolidinonă și se adaugă, în picături, [efervescență și exotermă la 15°C] și amestecul este încălzit la 4O...45°C timp de 2 h. Amestecul de reacție este răcit apoi în gheață. 3 Se adaugă, în picături, 250 ml acid clorhidric 2N, menținând temperatura sub 30°C . Amestecul este transferat într-o pâlnie de separare și este extras cu acetat de etil (x 2). 5
Straturile organice combinate se spală cu 20% saramură/apă (x 3) și saramură (x 1), se uscă pe Na2SO4, se filtrează și se evaporă. Reziduul este dizolvat în 100 ml acetat de etil 7 și este răcit cu gheață. Se barbotează apoi acid clorhidric gazos în soluția aflată sub agitare. Compusul sub formă de clorhidrat precipită și este filtrat, spălat cu acetat de etil 9 (x 2) și uscat sub vid înalt (12,6g, 28,5%).
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,37 (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 1,27 (m, 4H); 2,95(q, 11
2H); 3,89 (d, 2H); 4,07(s, 2H); 7,02 (d,J=8,0Hz, 1H); 7,53 (dd, J=8,0, 2,9Hz, 1H); 7,73(d, J=2,9Hz, 1H); 9,25(br s, 2H). 13
MS(ESP+): 284(M+H)+
Exemplul de referință 14.6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etilamino]-3- 15 cianpiridazină
O cantitate de 2,03 g de 6-[N-(5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzil)-N-etilamino] 17 piridazin-3-carboxamidă (exemplul 11) este suspendată în 25 ml piridină și este răcită sub argon la 4’C. Se adaugă, în picături, 4,6 ml (59,5 mmoli) clorură de metansulfonil (exo- 19 termă la -8‘C) urmată de 20 ml piridină. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească, sub agitare, peste noapte. Se îndepărtează piridină sub presiune redusă și reziduul este 21 repartizat între acetat de etil și acid clorhidric 1N. Stratul organic este spălat cu 50% HCI 1N/ soluție apoasă 50% saturată de clorură de amoniu (x 1), soluție apoasă saturată de 23 bicarbonat de sodiu (x 1) și saramură (x 1), este uscat pe Na2SO4, filtrat și evaporat. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană, eluând cu 2,5% acetat de etil/diclor- 25 metan și fracțiile conținând produsul din titlu, este evaporat rezultând o gumă (1,65 g, 85,0%). 27
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 1,15 (m, 4H); 3,69(q, 2H); 3,85 (d, 2H); 4,80(s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,38(dd, 1H); 7,80 (d,1H). 29
MS(ESP ): 386,8(M-H)‘
Exemplul de referință 15. 6-[N-(5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]-3- 31 cianpiridazină
Se dizolvă 2,0 g de acid 6-[N-(5-clor-2-(2-metilpropoxi)benzil)-N-etilamino]piridazin- 33
3-carboxilic (exemplul 10) în 30 ml piridină, sub argon, și se răcesc la 4’C. Se adaugă, apoi, 0,75 ml (9,7 mmoli) clorură de metansulfonil și amestecul este agitat la 4’C timp de 35
1,5 h obținându-se o soluție purpurie. Se barbotează apoi prin soluție, timp de 2 min , amoniac gazos obținându-se o soluție de culoare roșu închis (exotermă la +15°C) și 37 soluția este evaporată sub presiune redusă. Reziduul este dizolvat în 30 ml piridină și este răcit, sub argon, la 4’C. Se adaugă apoi, în picături, 5,1 ml (66 mmoli) clorură de 39 metansulfonil (exotermă la 10°C) și suspensia maro rezultată este agitată peste noapte la temperatura camerei. Soluția brună este evaporată apoi și reziduul este repartizat între 41 soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și acetat de etil. Stratul organic este spălat cu 10% HCI 2N/soluție apoasă saturată de clorură de amoniu (x 2), soluție apoasă satu- 43 rată de bicarbonat de sodiu (x 1) și saramură (x 1), este uscat pe Na2SO4, este filtrat și este evaporat. Produsul din titlu este izolat prin cromatografie pe coloană folosind ca 45 eluent acetat de etil/izohexan 20% și se obține 1,18 g (62,2%). [OPPI 14:396-9(1982)].
RO 119945 Β1
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (d, 6H); 1,12 (t, 3H); 2,00 (m, 1H); 3,67(q, 2H); 3,79 (d, 2H); 4,85(s, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,29(dd, 1H); 7,84(d,1H).
MS(ES+): 345(M+H)+
Exemplul de referință 16. 6-[N-(5-brom-2-(2-hidroxi-3,3,3-trifluorpropoxi)benzil)-Netilamino]piridazin-3-carboxilat de n-butil
Compusul din titlu se prepară prin reacția 3-brom-1,1,1-trifluorpropan-2-ol cu 6-[N(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxilat de butii, folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 4.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (t, 3H); 1,15 (t, 3H), 1,42 (m, 2H); 1,68(m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,20(mi 4H); 4,42 (m, 1H);4,83 (s, 2H); 6,65(d, 1H); 7,1 (m,3H); 7,42 (dd, 1H); 7,63(d, 1H).
Exemplul de referință 17. 6-[N-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-metansulfonilbenzil)-N-etilamino]-3-cianpiridazină
O cantitate de 8,96 g (64 mmoli) de 4-metil-mercaptofenol suspendat în 80 ml toluen se adaugă la 5,5 ml (41,4 mmoli) de soluție 8% de metoxid de magneziu în metanol după care amestecul este agitat 1 oră la temperatura de reflux. Apoi, soluția galbenă rezultată este tratată cu 80 ml toluen, iar metanolul este distilat până când temperatura de reacție atinge aproximativ 93eC. Se precipită tot solidul. La amestecul de reacție se adaugă 5,84 g (194 mmoli) paraformaldehidă în 60 ml toluen, după care acesta este agitat
3,5 h sub argon, la temperatura de reflux (temperatura trebuie să fie cel puțin 95°C). Amestecul de reacție care conține puțin produs solid este răcit și este tratat cu 80 ml acid sulfuric 2N și cu 80 ml toluen, este agitat 15 min și este separat. Faza organică este spălată cu apă (x 3), este uscată și este evaporată rezultând 9,6 g de ulei portocaliu. Acest ulei este purifcat prin MPLC folosind 5% eter/izohexan rezultând 3,3 g de 2-hidroxi-5-metiltiobenzaldehidă.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H); 6,98 (d, J=9 Hz, 1H); 7,48 (dd, J=2,3; 9,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,3 Hz, 1H); 10,25 (s, 1H); 10,67 (s, 1H).
MS(CI+): 168(M+).
2-Hidroxi-5-metiltiobenzaldehida este alchilată cu brommetilciclopropan, folosind același procedeu cu cel din exemplul 4 obținându-se 2-ciclopropilmetoxi-5-metiltiobenzaldehida.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,26 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 4,0 (d, J=8,25 Hz, 2H); 7,2 (d, J=9,2 Hz, 1H); 7,52-7,62 (m, 2H); 10,38 (s, 1H).
MS(CI+):(M+H)+ 223,3.
Procedând la fel ca în exemplul de referință 19(1) se obține N-etil-2-ciclopropilmetoxi-5-metiltiobenzilamina folosind aminarea reductivă a 2-ciclopropilmetoxi-5-metiltiobenzilaminei.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,03 (t, J=7,3 Hz, 3H); 1,30-1,13 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,53 (q, J=7,3 Hz, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,82 (d, J=6,25 Hz, 2H); 6,88 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,10 (dd, J=2,5; 8,3 Hz, 1H); 7,25 (d, J=2,5 Hz, 1H).
MS(ESP+): 252,4(M+H)+
Procedând la fel ca în exemplul 11 se tratează N-etil-2-ciclopropilmetoxi-5-metiltiobenzilamina cu 3-clor-6-cianpiridazină (preparată în exemplul 18) obținându-se 6-[N-(2ciclopropilmetoxi)-5-metiltiobenzil)-N-etilamino]-3-cianpiridazina.
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,28 (m, 2H); 0,52 (m, 2H); 1,20-1,08 (m, 4H); 2,35 (s, 3H);3,70 (q, 2H); 3,84 (d, J=8,3 Hz, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,95 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,03 (d, J=2,1 Hz, 1H); 7,19 (dd, J=10,4; 2,1 Hz, 2H); 7,8 (d, J=10,4 Hz, 1H).
MS(ESP+): 355(M+H)+
RO 119945 Β1
O soluție de 210 mg (0,57 mmoli) de 6-[N-(2-ciclopropilmetoxi)-5-metiltiobenzil)-N- 1 etilamino]-3-cianpiridazină în 5 ml diclormetan este răcită cu gheață până la temperatura de-10°C și este tratată cu 196 mg (0,57 mmoli) de acid m-clorperbenzoic 50%. Amestecul 3 de reacție este agitat o oră la -10°C, după care se diluează cu diclormetan și se extrage cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (x 2). Faza organică este uscată și este evapo- 5 rată rezultând 180 mg o spumă maron-pal. Spuma (180 mg, 0,49 mmoli)) în 5 ml diclormetan este răcită la -10°C, este tratată cu 170 mg (0,49 mmoli) acid m-clorperbenzoic și este 7 agitată 1,25 h până la temperatura 0°C. Se adaugă diclormetan suplimentar și amestecul este extras cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (x 2), este uscat și este evaporat 9 rezultând o spumă care este purificată prin MPLC cu 2:1 acetat de etil/hexan, obținânduse 100 mg (53%) produsul din titlu. 11
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 1,27-1,08 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,70 (q,2H); 3,98 (d, J=8,3 Hz, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,22 (d, J=10,4 Hz, 1H); 7,26 (d,13
J=10,4 Hz, 1H); 7,61 (d, J=2,1 Hz, 1H); 7,77-7,78 (m, J=10,21 Hz, 2H). MS(ESP+)(M+H)+ 387,2.15
Exemplul de referință 18. 6-[N-(5-brom-2-propoxibenzil)-N-etilamino]-3-cianpiridazină17 (1) Un amestec de 15 g (95,5 mmoli) de 6-clorpiridazin-3-carboxamidă (descrisă în exemplul de referință 3) și 22,6 g (23,1 ml, 286,6 mmoli) de piridină este suspendat în 19 diclormetan și este răcit sub argon la -30’C. La amestecul de reacție se adaugă sub agitare, în picături, TFAA menținând temperatura sub -20’C. Amestecul de reacție este agitat 21
19,5 h fiind încălzit la temperatura camerei. Apoi amestecul de reacție este turnat în 500 ml apă și este spălat cu apă (4 x 500 ml) până ce faza apoasă a devenit galben pal. 23 Faza organică este uscată pe sulfat de magneziu, este filtrată prin silicagel (diametrul stratului 50 mm, grosimea 30 mm) după care este concentrată sub vid. Solidul obținut este 25 purificat prin MPLC (40% diclormetan/20%acetat de etil/hexan) obținându-se 5,25 g (59%) de 3-clor-6-cianpiridazina sub forma de solid incolor. 27
MS(EI+): 139 (M+)
RMN(250 MHz, CDCI3) δ: 7,71 (d, J=8 Hz, 1H); 7,83 (d, J=8 Hz, 1H). 29 (2) O soluție constituită din 20 g (100 mmoli) de 5-bromsalicilaldehidă în 100 ml
1-metil-pirolidinonă este tratată cu 41,4 g (300 mmoli) K9CO3 la 40°C timp de 30 min. în 31 continuare se adaugă 25,5 g (150 mmoli) iodură de n-propil și amestecul de reacție este agitat 19 h la 40’C. Se adaugă apoi o soluție de 11,41 g (140 mmoli) clorhidrat de etil- 33 amină în 50 ml etanol, iar amestecul de reacție este agitat încă 3 h la 40’C după care se adaugă, timp de 1 oră, în picături, 5,292 g (140 mmoli) o soluție de borohidrură de sodiu 35 în 20 ml 1-metil-pirolidinonă. (Atenție! amestecul de reacție este agitat 19 h la 40‘C, este răcit la temperatura camerei și se adaugă 500 ml acid clorhidric 5M. în continuare soluția 37 este tratată cu soluție 5M de hidroxid de sodiu până la pH=14 și este extrasă cu acetat de etil (3 x 300 ml). Fazele organice reunite se spală cu apă (4 x 500 ml), după care ameste- 39 cui este uscat pe carbonat de potasiu și este barbotat acid clorhidric gazos uscat. Suspensia sub formă de pastă rezultată este evaporată sub vid obținându-se un produs solid gal- 41 ben care se recristalizează din acetonitril/toluen rezultând 15,47 g (50%) clorhidrat de Netil-2-propoxi-5-brombenzilamină sub forma unui produs solid alb. 43
MS(ESP): 375(MH )
RMN(250 MHz, CDCI3) δ: 1,02 (t, J=7Hz, 3H); 1,25 (t, J=6 Hz, 3H); 1,80 (m, 2H); 45
3,77 (q, J=6 Hz, 2H); 3,92 (t, J=7 Hz, 2H); 4,80 (brs, 2H); 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1H); 6,75 (d, J= Hz, 1H); 7,12 (d, J=2 Hz, 1H); 7,34 (dd, J=8, 2 Hz, 1H); 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1H). 47
RO 119945 Β1 (3) Se dizolvă 5,17 g (16,8 mmoli) clorhidrat de N-etil-2-propoxi-5-brombenzilamină 2 și 2,65 g (16,8 mmoli) 3-clor-6-cianpiridazină în 25 ml NMPP (25 ml) și se adaugă 3,54 g (42,1 mmoli) bicarbonat de sodiu. Amestecul de reacție se încălzește la 110°C sub argon, timp de 7,5, h după care este răcit până la temperatura camerei. Amestecul este turnat în acetat de etil (200 ml), este spălat cu apă (5 x 200 ml) și soluție saturată de clorură de sodiu (200 ml), faza organică este uscată pe sulfat de magneziu și este concentrată sub vid. Reziduul este purificat prin MPLC (20% acetat de etil/hexan) și apoi este cristalizat din eter/hexan obținându-se 4,80 g (76%) de produs din titlu.
MS(ESP+): 272(MH+), 227 (M-EtNH2)*
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (t, J=6 Hz, 3H); 1,26 (t, J=7 Hz, 3H); 1,78 (m, 2H); 2.92 (q, J=7 Hz, 2H); 3,95 (t, J=6 Hz, 2H); 4,02 (s, 2H); 7,02 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,52(dd, J=8,2 Hz, 1H); 7,75 (d, J=2Hz, 1H); 9,32(brs, 2H).
Exemplul de referință 19. 6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etilamino]-3-cianpiridazină (1) O soluție constituită din 20,1 g (0,1 mmoli) de 5-brom-salicilaldehidă în 150ml THF este tratată cu 70 ml (0,14 mmoli) de soluție de etilamină în metanol 2M. Amestecul de reacție este agitat 1,5 h la temperatura camerei. După răcire pe baie cu ghiață se adaugă în porțiuni 5,3 g (0,14 mmoli) borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție este lăsat peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă apă și este evaporat solventul sub vid. Reziduul este dizolvat în acetat de etil după care este spălat cu apă, iar stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu și este acidulat cu acid clorhidric gazos. După filtrare se obțin 17,53 g (66%) clorhidrat de N-etil-5-brom-2-hidroxibenzilamină sub formă de produs solid alb.
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23 (t, 3H); 2,94 (q, 2H); 4,60 (t, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H); 9,02 (bs, 1H); 10,59 (s, 1H).
MS(ESP+): 230/232 (M+H)+ (2) Compusul din titlu se prepară prin reacția clorhidratului de N-etil-5-brom-2hidroxibenzilamină cu 3-clor-6-cianpiridazină, folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 18 cu diferența că eluarea în cromătografie se face cu 2% dietil eter/diclormetan (randament 50%).
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t,3H); 8,37 (q,2H); 4,75 (s,2H); 6,81 (d,1H); 7,07 (d,1H); 7,15 (d,1 H); 7,25 (dd, 1H); 7,82(d, 1H); 10,12 (bs, 1H).
Exemplul de referință 20. N-etil-5-clor-2-(ciclopropilmetoxi)benzilamină
Compusul din titlu se prepară prin reacția 5-clor-2-hidroxibenzaldehidei cu brommetilciclopropan folosind o metodă similară cu cea din exemplul de referință 4.
MS(CI+): 240/242 (M+H)*
RMN(200 MHz, CDCI3) δ: 0,34 (m, 2H); 0,63(m, 2H); 1,13 (t, J=7Hz, 23H); 1,26(m,1 H); 2,65 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (d, 2H); 3,80 (d, 2H); 6,72 (d, J=8Hz, 1H); 7,13(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,21(d, J=2Hz, 1H).
Exemplul de referință 21.6-[N-(5-clor-2-(ciclopropilmetoxibenzil)-N-etilamino]-3cianpiridazină
La un amestec format din 3,5 g (9,7 mmoli) 6-[N-(5-clor-2-(ciclopropilmetoxi) benzil)-N-etilamino]piridazin-3-carboxamidă în 120 ml piridină se adugă, sub agitare, la 20’C, în picături, timp de 20 min, 10,0 ml (124 mmoli) clorură de metansulfonil. Amestecul este agitat la 20°C timp de 60 h și este turnat în 300 mg ghiață și 100 ml acid clorhidric 10N, sub agitare puternică, apoi este extras cu 500 ml eter. Stratul organic este spălat cu 500 ml acid clorhidric 1N, este uscat pe sulfat de magneziu anhidru și este evaporat obținându-se 3,3g (99%) de produs din titlu sub forma unei gume maro deschis.
MS (ESP+): 343/345 (M+H)*
RO 119945 Β1
RMN(200 MHz, CDCI3) δ. 0,32 (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,20 (m, 1H); 1,25 (t, J=7Hz, 1 3H); 3,82 (d, 2H); 3,85 (q, J=7Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,78 (d, J=8Hz, 1H); 7,06(d, J=8Hz, 1H); 7,09(d, J=2Hz, 1H); 7,22(dd, J=2,8Hz, 1H); 7,52(d, J=8Hz, 1H). 3
Exemplul de referință 22. N-Etil-5-clor-2-(ciclopentoxi)benzilamină
La o soluție constituită din 20,3 g (130 mmoli) de 5-clorsalicilaldehidă și 22,0 g 5 (148 mmoli) de bromciclopentan în 100 ml dimetilformamidă se adaugă 23,4 g (169 mmoli) carbonat de potasiu anhidru și soluția este agitată la 50°C, timp de 16 h. Solidul anorganic 7 este extras și solventul este îndepărtat sub vid. Produsul este extras în diclormetan din 200 ml apă și stratul organic este uscat apoi pe sulfat de magneziu anhidru, este filtrat și 9 solventul este îndepărtat sub presiune redusă. Produsul redizolvat este purificat printr-un cartuș cu silice (diclormetan) și spălat cu (100 ml x 3) soluție de hidroxid de sodiu 2N,11 obținându-se 19,22 g (66%) 5-clor-2-ciclopentoxibenzaldehidă.
MS(CI+): 225/227 (MH)+13
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ; 1,80 (m, 8H); 4,98 (m,1H); 7,24 (d, J=8Hz, 1H); 7,58 (d,J=2Hz, 1H); 7,62 (dd, J=2,8Hz, 1H); 10,28 (s, 1H).15
Se agită 9,35 g (41,6 mmoli) de 5-clor-2-ciclopentoxibenzaldehidă și 18,6 g (229 mmoli) de clorhidrat de etilamină în 100 ml metanol timp de 30 min , la temperatura17 ambiantă, după care se adaugă 5,6 g (88 mmoli) cianoborohidrură de sodiu și reacția este lăsată la reflux la 70’C timp de 70 h cu acidulare periodică la pH 6 folosind acid acetic19 glacial. Se adaugă în picături, 100 ml acid clorhidric 1N și amestecul rezultat este tratat cu o soluție de hidroxid de sodiu 2N până la pH 11, când produsul este extras în diclorme- 21 tan (250 ml x 2) și acetat de etil (250 ml x 2). Straturile organice se combină, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și solventul este îndepărtat obținându-se 8,5 g 23 (80%) de compus din titlu.
Exemplul de referință 23.6-(N-[5-clor-2-(ciclopentoxi)benzil]-N-etilamino]-3-cian- 25 piridazină
Compusul din titlu se prepară prin reacția din exemplul de referință 22 și 3-clor-6-27 cianpiridazină (exemplul de referință 18(1)) folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 18(3).29
Exemplul de referință 24.6-[N-(5-brom-2-(ciclobutoxi)benzil)-N-etilamino]-3-cianpiridazină31
Compusul din titlu se prepară prin alchilarea nitrilului adecvat (exemplul de referință
18) cu bromciclobutan, folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 4, cu 33 diferența că amestecul de reacție este agitat la temperatura ambiantă timp de 10 zile.
MS(ESP+): 387 (M+H)+35
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 2H);
3,68 (q, 2H); 4,72 (cvintet, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,82(d, 1H); 7,2(m, 2H); 7,37(dd, 1H); 7,83(d,37
1H).
Exemplul de referință 25. 6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hidroxipropoxi)benzil)-N-39 etilamino]-3-cianpiridazină
Compusul din titlu se prepară prin reacția 6-[N-(5-brom-2-hidroxibenzil)-N-etil- 41 amino]-3-cianpiridazinei cu 1,1,1-trifluor-3-brom-propan-2-ol folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 4. 43
MS(ESP)+: 445 (M+H)+
RMN(250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H); 3,68 (q, 2H); 4,16 (m, 1H);4,25(m, 1H); 45
4,85 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,14(m, 3H); 7,43(dd, 1H), 7,83(d, 1H).
RO 119945 Β1
Exemplul de referință 26. 6-[N-(5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzil)-N-etilamino]-5cianpiridină
Compusul din titlu se prepară prin reacția N-etil-5-brom-2-ciclopropilmetoxibenzilaminei (exemplul de referință 13) și 2-clor-5-cianpiridinei folosind o metodă similară celei din exemplul de referință 18.
MS: 386 (M+H)+
RMN( MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,15 (m, 4H); 3,60 (q, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,70(d, 1H), 6,95(d, 1H); 7,05(d, 1H); 7,35(dd, 1H); 7,75(dd, 1H); 8,45(d,1H).
Exemplul de referință 27. 6-[N-(5-clor-2-ciclobutilmetoxibenzil)-N-etilamino]-5cianpiridazină
O cantitate de 5 g (58 mmoli) ciclobutanmetanol este dizolvată în 150 ml diclormetan și este răcită pe o baie de apă cu gheață. Se adaugă 10,5 ml (75,5 mmoli) trietilamină urmată de adăugarea în picături a unei soluții de 13,3 g (69,8 mmoli) de clorură de tosil în 50 ml diclormetan. Se îndepărtează baia de răcire și amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul este spălat cu apă (2 x 100 ml), este uscat (MgSO4) și este concentrat sub vid obținându-se ciclobutanmetanoltosilat sub forma unui ulei galben care este folosit fără purificare suplimentară.
MS: 241(M+H)+
O cantitate de 7,7 g (49,4 mmoli) 5-clorsalicilaldehidă este dizolvată în 20 ml DMF cu 7,5 g (54,1 mmoli) carbonat de potasiu și 13 g (54,1 mmoli) ciclobutanmetanol tosilat. Amestecul este agitat la 50°C sub argon, timp de 16 h. Se toarnă în 500 ml apă, se extrage cu acetat de etil (4x100ml) și fracțiile organice combinate se spală cu 100 ml soluție de hidroxid de sodiu 1M, 100 ml apă, 100 ml saramură, se usucă (MgSO4) și se concentrează sub vid obținându-se 13 g de 5-clor-2-(ciclobutilmetoxi)-benzaldehidă sub forma unui ulei maro, care este folosit fără purificare ulterioară.
MS: 225(M+H)+
O cantitate de 13 g de 5-clor-2-(ciclobutilmetoxi)benzaldehidă este dizolvată în 100 ml DMF și se adaugă 16 g (116 mmoli) carbonat de potasiu urmată de 9,5 g (117 mmoli) clorhidrat de etilamină. Amestecul este încălzit la 40°C timp de o oră și apoi este răcit într-o baie de apă cu gheață și se adaugă, în picături, 4,3 g (116 mmoli) de soluție de borohidrură de sodiu într-o cantitate minimă de DMF. După terminarea adăugării, este îndepărtată baia de răcire și amestecul de reacție este încălzit la 40°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și se adaugă cu atenție acid clorhidric 5M până la pH 2. Apoi, se adaugă hidroxid de sodiu solid pentru a corecta pH-ul la valoarea 14 și amestecul este extras cu acetat de etil (3 x 300 ml), fracțiile organice combinate se spală cu apă (100 ml), saramură (100 ml) se usucă (MgSO4) și se concentrează sub vid obținându-se un ulei (15 g). Acest ulei este purificat prin MPLC (5% metanol/diclormetan) obținându-se N-etil 5-clor-2-(ciclobutilmetoxi)benzilamină sub forma unei gume care cristalizează în repaus (2,1 g, 17%).
MS: 254 (M+H)+
RMN(MHz, DMSO-d6) δ: 1,05 (t, 3H); 1,95 (m, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,75 (q, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,92 (d, 2H); 6,95(d, 1H); 7,20(dd, 1H); 7,28(d, 1H).
O cantitate de 2,1 g (8,3 mmoli) de N-etil-5-clor-2-(ciclobutilmetoxi)benzilamină este cuplată cu 1,3 g (8,25 mmoli) de 3-clor-cianpiridazină cu 0,71 g (8,45 mmoli) bicarbonat de sodiu în 10 ml NMP într-o metodă similară celei din exemplul de referință 18. Compusul din titlu este purificat prin MPLC (diclormetan, 1% MeOH/diclormetan) (2,3 g, 78%) obținându-se un solid. __________
MS: 357 (M+H)+
RO 119945 Β1
RMN( MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H); 1,95 (m, 6H), 2,60 (m, 1H); 3,65 (q, 2H); 3,95 1 (d, 2H); 4,8(s, 2H); 6,95(d, 1H); 7,00(d, 1H); 7,18(d, 1H); 7,26(dd, 1H); 7,82(d, 1H).
Exemplul de referință 28. N-etil-5-brom-2-(ciclopropilmetoxi)benzilamină 3
La o soluție de 15,0 g (74 mmoli) 5-bromsalicilaldehidă în dimetilformamidă se adaugă 36,8 g (266 mmoli) carbonat de potasiu anhidru și 9 ml (93 mmoli) brommetilciclo- 5 propan și soluția este agitată la 50°C timp de 60 h. Se adăugă apoi 26,5 g (450 mmoli) propilamină și soluția este lăsată sub agitare, la temperatura camerei, timp de 2 h, după 7 care se adăugă 50 ml dietil eter și 2,6 g (68 mmoli) borohidrură de sodiu și soluția este lăsată încă o oră. Se adaugă apoi, în picături, 150 ml acid clorhidric 6N și soluția este 9 lăsată sub agitare timp de 16 h. Impuritățile se extrag cu dietil eter (2 x 200 ml), soluția este alcalinizată cu soluție caustică și apoi este extras produsul în 250 ml dietil eter. 11 Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu anhidru, este filtrat și solventul este îndepărtat sub vid obținându-se 4,8 g (22%) de compus din titlu. 13
MS(EI+): 298/300 (MH)+
RMN(200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H); 0,56 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,22 (m, 1H);15
1,44 (m, 2H); 2,47 (t, 2H); 3,66(s, 2H); 3,82(d, 2H); 6,86(d, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,46(d, J=2Hz, 1H).17

Claims (16)

  1. Revendicări19
    1. Compus aromatic, cu formula I:
    (I) în care:
    A este fenil, naftil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, tienil, tiazolil, oxazolil sau tiadiazolil, având cel puțin doi atomi de carbon adiacenți în ciclu, opțional substituit, cu condiția ca grupările -CH(R3)N(R2)B-R1 și -OR4 să fie poziționate în relație 1,2 una față de cealaltă la atomii de carbon ai ciclului și atomul ciclului din poziția orto față de gruparea OR4 (și prin urmare, în poziția 3 față de gruparea -CHR3NR2-) să nu fie substituit;
    B este fenil, piridil, tiazolil, oxazolil, tienil, tiadiazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil sau pirimidil, opțional substituit;
    R1 este poziționat în ciclul B în relație 1,3 sau 1,4 față de gruparea de legătură -CH(R3)N(R2)- și este carboxi, carboxialchilC,^, tetrazolil, tetrazolilalchilC ^3, acid tetronic, acid hidroxamic, acid sulfonic sau R1 are formula -CONRaRa1, în care Ra este hidrogen sau alchil C^.g și Ra1 este hidrogen, alchilC^g (opțional, substituit cu halogen, amino, alchil Ci_4 amino, fd/-(alchilC1.4)amino, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alcoxiC^ sau alcoxi C-j .zțcarbonil), acheni^.g (cu condiția ca dubla legătură să nu fie în poziția 1), alchini^. θ (cu condiția ca tripla legătură să nu fie în poziția 1), carboxifenil, heterociclilalchilC^g cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, heteroarilalchilC^.g cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, heterocicil cu 5 sau 6 atomi, sau heteroaril cu 5 sau 6 atomi sau Ra și Ra1 împreună cu azotul amidic, la care sunt atașați (NRaRa1), formează un rest de aminoacid sau de ester al acestuia, sau R1 are formula -CONHSO2Rb, în care Rb este alchilC^.g (opțional substituit cu halogen, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alcoxiC^ _4, amino, alchilC_ 4amino,
    RO 119945 Β1 (di- (alchilC^Jamino sau alcoxiC^carbonil), alcheni^.g (cu condiția ca dubla legătură să nu fie în poziția 1), alchini^.g (cu condiția ca tripla legătură să nu fie în poziția 1), heterociclilalchilC^ β cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, heteroarilalchilC^g cu 5 sau 6 atomi în heterociclu, fenilalchilC-j .3, heterociclil cu 5 sau 6 atomi, sau heteroaril cu 5 sau 6 atomi sau fenil;
    în care orice grupare heterociclil sau heteroaril din Ra1 este, opțional, substituită cu halogen, hidroxi, nitro, cian, trifluormetil, alcoxiC^_4 sau alcoxiC-j ^carbonil și orice grupare fenil, heterociclil sau heteroaril din Rb este opțional substituită cu halogen, trifluormetil, nitro, hidroxi, amino, cian, alcoxiCv6, alchilC1.gS(O)p-(peste 0, 1 sau 2), alchilC^g carbamoil, alchilC^_4carbamoil, (c//-(alchilC1.4)carbamoil, alcheni^.g, alchinil C2_g, alcoxi .^carbonilamino, aminoC^alcanoil, alcanoilC^.4(N-alchilC14)amino, alcanC-j 4sulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonil, alchilC^aminosulfonil, (di- (alchilC,.4)aminosulfonil, alcoxi C^carbonil, alcanoiloxiC^_4, alcanoilC^.g, formilalchilC^_4, hidroxiiminoalchilC^.g, alcoxi C^^iminoalchilC^.g sau alchilC^.gcarbamoilamino; sau R1 are formula -SO2N(Rc)Rc1 în care Rc este hidrogen sau alchilC^ _4 și Rc1 este hidrogen sau alchilC^_4; sau R1 are formula (ΙΑ),(ΙΒ) sau (IC);
    N—Z (IA) (IB) (|C) în care
    X este CH sau azot, Y este oxigen sau sulf, Y’ este oxigen sau NRd și Z este CH2, NRd sau oxigen, cu condiția să nu fie mai mult de un ciclu cu oxigen și să fie cel puțin doi heteroatomi în ciclu și în care Rd este hidrogen sau alchilC^_4;
    R2 este hidrogen, alchilC^.g, opțional, substituit cu hidroxi, cian sau trifluormetil, alchenilC2_g (cu condiția ca dubla legătură să nu fie în poziția 1), alchinilC2.g (cu condiția ca tripla legătură să nu fie în poziția 1), fenilalchilC^.g sau piridilalchilCj.3;
    R3 este hidrogen, metil sau etil;
    R4 este opțional substituit cu: alchilC^.g, cicloalchilC3.7alchilC.j_3 sau cicloalchil C3 7; sau N-oxid al -NR2 atunci când sunt posibili din punct de vedere chimic;
    sau S-oxid al ciclurilor care conțin sulf, atunci când sunt posibili din punct de vedere chimic;
    sau săruri acceptabile farmaceutic și esterii și amidele acestora hidrolizabili in vivo\ excluzând acidul 2-[2-metoxibenzilamino]piridin-5-carboxilic, acidul 4-[2-metoxibenzilaminojbenzoic, acidul 3-[2-metoxibenzilamino]-4-clor-5-sulfamoilbenzoic, acidul 3-[2,3-dimetoxibenzilamino]-4-clor-5-sulfamoilbenzoic și acidul 5-[2,5-dimetoxibenzilamino]-2-hidroxibenzoic.
  2. 2. Compus aromatic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că A este fenil, opțional, substituit.
  3. 3. Compus aromatic, conform revendicării 1 sau2, caracterizat prin aceea că R3 este hidrogen.
  4. 4. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1...3, caracterizat prin aceea că R2 este hidrogen, metil, etil sau propil.
    RO 119945 Β1
  5. 5. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1...4, caracterizat prin 1 aceea că B este piridil, fenil, tiazolil, tienil, piridazinil sau oxazolil, opțional, substituit.
  6. 6. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1. 5, caracterizat prin 3 aceea că R1 este carboxi, carbamoil sau tetrazolil sau R1 are formula -CON-RaRa1 în care
    Ra este hidrogen sau alchilC_6 și Ra1 este alchilC,_6 opțional substituit cu hidroxi, alchenil 5 C2_6' 1 -morfolinil, 1-piperidinil, 1-pirolidinil, piridilalchilC^ 3 sau R1 are formula CONHSO2Rb în care Rb este, opțional substituit cu alchilC_θ, fenil sau heteroaril cu 5 sau 7 6 atomi.
  7. 7. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1...5, caracterizat prin 9 aceea că R1 este carboxi, tetrazol sau are formula -CONHRa1 în care Ra1 este piridilmetil sau alchilC^ _4, opțional substituit cu hidroxi, sau are formula -CONHSO2Rbîn care Rbeste 11 alchilC^_4, 3,5-dimetilizoxazol-4-il sau 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il.
  8. 8. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1...7, caracterizat prin 13 aceea că A este substituit cu halogen, nitro, trifluormetil, cian, amino, alcoxi
    C-|_5, carbamoil, alchilC ^carbamoil, (d/-(alchilC1.4)carbamoil, alcanoilC^_4amino, alchil 15 C-|_4S(O)p, alcanC-i^suifonamido, benzensulfonamido, alcanoilC^_g, alcoxiC^_ 4iminoalchil C^_4 sau hidroxiiminoalchilC.^. 17
  9. 9. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1...8, caracterizat prin aceea că B este substituit cu halogen, trifluormetil, alchilC14, amino, alchilC^_4 amino, 19 (di- (alchilC1.4)amino, nitro, hidroxi, alcoxiC^.g sau cian sau B este nesubstituit (altul decât cel prezentat în formula (I)). 21
  10. 10. Compus aromatic, conform oricăreia din revendicările 1 ...9, caracterizat prin aceea că R4 este, opțional, substituit, alchilC^_4, cicloalchilCg.g sau cicloalchilCg.gmetil. 23
  11. 11. Compus aromatic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este oricare dintre compușii din exemplele 1 ...40 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. 25
  12. 12. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un compus conform cu oricare dintre revendicările 1...11 și un purtător acceptabil farma- 27 ceutic.
  13. 13. Utilizarea unui compus cu formula (I) sau a unui ester hidrolizabil sau a unei 29 amide hidrolizabilă in vivo sau a unei sări acceptabile farmaceutic la fabricarea unui medicament pentru calmarea durerii la un organism animal, incluzând omul. 31
  14. 14. Procedeu de preparare a unui compus aromatic, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că acesta constă în deprotejarea unui compus cu formula (III): 33 (III)
    OR4 în care R6 este R1, așa cum s-a definit în revendicarea 1, sau R1 protejat, R7 este R2, așa cum s-a definit în revendicarea 1, sau R2 protejat și R3, R4, A și B sunt, așa cum s-au definit în revendicarea 1, și orice substituent opțional este opțional protejat și este prezentă cel puțin o grupare de protecție;
    și după care, dacă este necesar:
    i) formarea unei sări acceptabile farmaceutic;
    ii) formarea unui ester sau unei amide hidrolizabile in vivo;
    iii) transformarea unui substituent opțional în alt substituent opțional.
    RO 119945 Β1
  15. 15. Procedeu de preparare a unui compus aromatic, conform revendicării 1, sau a unui compus cu formula (III), așa cum s-a definit în revendicarea 14, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
    a) reducerea unui compus cu formula (IV)
    R3 r7
    I I (IV) sau
    b) când B este un heterociclu activat și R7este hidrogen sau alchilC^ _θ, prin reacția unui compus cu formula (V) cu un compus cu formula (VI):
    R3
    I
    CHNHR7 (V)
    X-B-R6 (VI) sau
    c) reacția unui compus cu formula (VII) cu un compus cu formula (VIII):
    R7HN-B-R6 (VII)
    R3
    CHX1
    A
    OR4 (VIII) sau
    d) transformarea lui X2 în R6 într-un compus cu formula (IX): sau
    e) când R7 are altă semnificație decât hidrogen, prin reacția unui compus cu formula R7X3 cu un compus cu formula (X):
    RO 119945 Β1 (X) sau sau sau
    R3
    CHNHB R6
    OR4
    f) reacția unui compus cu formula (XI) cu un compus cu formula (XII):
    (XI)
    X4NH - B - R6 (XII)
    g) reacția unui compus cu formula (XIII) cu un compus cu formula (XIV):
    R3
    I
    CH-XS (XIII)
    ΧθΝΗ - B - R6 (XIV)
    h) reacția unui compus cu formula (XV) cu un compus cu formula X7R4:
    (XV)
    R3 R7
    Γ1
    CHN - B - R6
    OH în care R3, R4, R7, R9, A și B au semnificațiile din revendicarea 14 și X și X1 sunt grupări scindabile, X2 este un precursor al grupării R7, X3 este o grupare scindabilă, X4 este o grupare de activare scindabilă, X5 este o grupare scindabilă, X6 este o grupare activatoare și X7 este o grupare scindabilă; și apoi, dacă este necesar:
    i) îndepărtarea oricărei grupări de protecție;
    ii) formarea unei sări acceptabile farmaceutic;
    iii) formarea unui ester sau unei amide hidrolizabili in vivo;
    iv) transformarea unui substituent opțional în alt substituent opțional.
  16. 16. Intermediar pentru preparea unui compus aromatic, cu formula (I), care are formula (III), definită în revendicarea 14.
RO97-02367A 1995-06-20 1996-06-17 Compuşi aromatici, procedeu de preparare şi compoziţii farmaceutice care îi conţin RO119945B1 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512476.4A GB9512476D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601462.6A GB9601462D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
GBGB9606831.7A GB9606831D0 (en) 1996-03-30 1996-03-30 Aromatic compounds
PCT/GB1996/001442 WO1997000863A1 (en) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119945B1 true RO119945B1 (ro) 2005-06-30

Family

ID=27267781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-02367A RO119945B1 (ro) 1995-06-20 1996-06-17 Compuşi aromatici, procedeu de preparare şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5994353A (ro)
EP (1) EP0835246B1 (ro)
JP (1) JP3949166B2 (ro)
KR (1) KR19990023006A (ro)
CN (1) CN1193963A (ro)
AR (1) AR004495A1 (ro)
AT (1) ATE207468T1 (ro)
AU (1) AU700337B2 (ro)
BG (1) BG63777B1 (ro)
BR (1) BR9608956A (ro)
CA (1) CA2220925A1 (ro)
CZ (1) CZ290923B6 (ro)
DE (1) DE69616323T2 (ro)
DK (1) DK0835246T3 (ro)
EE (1) EE9700341A (ro)
ES (1) ES2165505T3 (ro)
HR (1) HRP960288B1 (ro)
HU (1) HUP9802317A3 (ro)
IL (1) IL118664A (ro)
MX (1) MX9710218A (ro)
MY (1) MY116531A (ro)
NO (1) NO311129B1 (ro)
NZ (1) NZ311082A (ro)
PL (1) PL324205A1 (ro)
PT (1) PT835246E (ro)
RO (1) RO119945B1 (ro)
SK (1) SK282450B6 (ro)
TW (1) TW434240B (ro)
WO (1) WO1997000863A1 (ro)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1369129A4 (en) * 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
IL161581A0 (en) 2001-10-23 2004-09-27 Applied Research Systems Pyrazolidinone derivatives and their use
WO2003043655A1 (fr) * 2001-11-19 2003-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour la frequence urinaire
CA2469075C (en) 2001-12-20 2011-09-13 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
ATE455760T1 (de) 2004-12-06 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten
EP1833795B1 (en) 2004-12-23 2009-03-04 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
NZ578988A (en) 2007-02-16 2012-03-30 Ono Pharmaceutical Co Therapeutic agent for urinary excretion disorder
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA3142817A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SG10201911662YA (en) 2014-02-07 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
HUE072191T2 (hu) 2015-12-04 2025-10-28 Global Blood Therapeutics Inc A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4559336A (en) * 1985-02-25 1985-12-17 G.D. Searle & Co. 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
HU208124B (en) * 1990-04-25 1993-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
JPH05230016A (ja) * 1991-10-14 1993-09-07 Takeda Chem Ind Ltd アミド誘導体、その製造法および殺菌剤
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
TW454123B (en) 1999-01-28 2001-09-11 Ibm Method and system for enabling pervasive computing devices to communicate with each other

Also Published As

Publication number Publication date
JP3949166B2 (ja) 2007-07-25
NO975985D0 (no) 1997-12-19
CZ290923B6 (cs) 2002-11-13
US6365603B1 (en) 2002-04-02
EE9700341A (et) 1998-06-15
EP0835246A1 (en) 1998-04-15
CN1193963A (zh) 1998-09-23
ATE207468T1 (de) 2001-11-15
HUP9802317A3 (en) 2001-11-28
HUP9802317A2 (hu) 1999-03-29
NO975985L (no) 1997-12-19
EP0835246B1 (en) 2001-10-24
US5994353A (en) 1999-11-30
NZ311082A (en) 2000-01-28
IL118664A0 (en) 1996-10-31
MX9710218A (es) 1998-03-31
WO1997000863A1 (en) 1997-01-09
KR19990023006A (ko) 1999-03-25
DE69616323D1 (de) 2001-11-29
TW434240B (en) 2001-05-16
HRP960288B1 (en) 2003-02-28
BG102173A (en) 1998-09-30
DE69616323T2 (de) 2002-07-25
SK282450B6 (sk) 2002-02-05
PL324205A1 (en) 1998-05-11
AU700337B2 (en) 1998-12-24
BR9608956A (pt) 1999-03-02
ES2165505T3 (es) 2002-03-16
SK173297A3 (en) 1998-07-08
CA2220925A1 (en) 1997-01-09
JPH11508878A (ja) 1999-08-03
DK0835246T3 (da) 2002-01-21
PT835246E (pt) 2002-04-29
IL118664A (en) 2001-12-23
AR004495A1 (es) 1998-12-16
BG63777B1 (bg) 2002-12-29
MY116531A (en) 2004-02-28
HRP960288A2 (en) 1998-02-28
NO311129B1 (no) 2001-10-15
AU6232096A (en) 1997-01-22
CZ410997A3 (cs) 1998-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119945B1 (ro) Compuşi aromatici, procedeu de preparare şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
JP2006513261A (ja) 好中球エラスターゼの阻害剤としての２−ピリドン誘導体
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon