BG63777B1 - Ароматни съединения и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която А в даден случай означава заместена пръстенна система при условие, че групите -СН(R3)N(R2)B-R1 и -OR4 се намират в положение 1,2 една към друга при пръстенни въглеродни атоми и пръстенният въглероден атом, разположен на ортомясто по отношениена -OR4- свързващата група (следователно на 3-то място по отношение на свързващата група -СНR3NR2-), не е заместен; В в даден случай е заместена пръстенна система; R1 се намира в пръстен В в положение 1,3 или 1,4 по отношение на свързващата група -СН(R3)N(R2)- и има значенията, посочени в описанието; R2 е водород, С1-С6 алкил, в даден случай заместен с хидрокси, циано или трифлуорометил, С2-С6 алкенил при условие, че двойната връзка не е на първо място, С2-С6 алкинил при условие, че тройната връзка не е на първо място, фенил С1-С3 алкил или пиридил С1-С3 алкил; R3 е водород, метил или етил; R4 в даден случай е заместен С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил С1-С3 алкил или С3-С7 циклоалкил иN-оксидина -NR2, когато е химически възможно, и S-оксиди на съдържащи сяра пръстени, когато е химически възможно. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи соли и in vivo хидролизуеми естери и техни амиди. Изобретението се отнася също до методи за получаване на съединенията, до използването им като терапевтични средства и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

Description

Изобретението се отнася до нови ароматни съединения и техни фармацевтично приемливи соли, които притежават ценни фармакологични свойства. По-специално, съединенията съгласно изобретението са антагонисти на болкоусилващото действие на Е-простагландини. Изобретението се отнася и до методи за получаване на тези ароматни съединения и техните фармацевтично приемливи соли, както и до нови фармацевтични състави, които ги съдържат и до използването на съединенията за успокояване на болка.

Съединенията съгласно изобретението се използват за лечение на такава болка, като тази, свързана със ставни смущения (като ревматоиден артрит и остеоартрит), следоперативна болка, послеродова болка, болка, свързана със зъбни проблеми (като зъбен кариес и гингивити), болка, свързана с изгаряния (включително слънчеви изгаряния). Съединенията са са приложими и за лечение на костни смущения (остеопороза, хиперкалцемйя при злокачествени заболявания и болест на Пейжет), на болка, свързана със спортни травми и дисторзии, както и на всички останали болезнени състояния,при които Епростагландини изцяло или частично играят патофизиологична роля.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Нестероидните противовъзпалителни лекарства (NSAIDS) и опиатите са основните класове лекарства за успокояване на болка, но и двата класа имат нежелани странични ефек ти - За NSAIDS е известно, че причиняват стомашно-чревни раздразнения, а за опиатите е известно, че_водят до пристрастяване.

Открит е клас съединения, които са структурно различни от NSAIDS и опиатите, и са приложими за облекчаване на болка.

Съединенията съгласно изобретението притежават и противовъзпалителни, антипиретични и антидиарични свойства и ефикасни при .други състояния, в които простагландин E₂(PGE₂) изцяло или частично играе патофизиологична роля.

Съединението 2-[2-метоксибензиламино]пиридин-5-карбоксилна киселина е описано в заявка за европейски патент ЕР N 0000816 (като пример N 28 ) и е посочено, че то представлява интерес за лечение на диабет . Съединението 4-[2метоксибензиламино]бензоена киселина е описано в патент US N 4,362,89-2 (като пример N 8) и за него е казано, че притежава хиполипидемична активност. Съединенията 3-[2метоксибензиламино]-4-хлоро-5-сулфамоилбензоена киселина и 3-[2,3-диметоксибензиламино]-4-хлоро-5-сулфамоилбеноена киселина са описани от Р. Feit et al., J. Med. Chem., 1970, 13, 1071, като диуретици. Съединението 5-[2,5-диметоксибензиламино]-2-хидроксибензоена киселина е описано от P.Nussbaumer et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 4079, като антипролиферативно средство.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до съединение с формула I

R³ R²

CHN-B-R¹ / 0)

A ''OR⁴ в която:

А е по желание заместен:

фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, тиенил, тиазолил, оксазолил или тиадиазолил с най-малко два съседни пръстенни въглеродни атома;

при условие, че групите -CH(R³)N(R²)B-R¹ и -OR⁴ се намират в положение 1,2 една към друга при пръстенни въглеродни атоми и пръстенният въглероден атом, разположен на орто място по отношение на -OR⁴ свързващата група (и следователно на 3-то място по отношение на свързващата група -CHR³NR²-) не е заместен;

В е по желание заместен:

фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил;

R¹ се намира в пръстен В в положение 1,3 или 1,4 по отношение на свързващата група -CH(R³)N(R²)- и означава карбокси, карбоксиС^залкил, тетразолил, тетразолилС^алкил, тетронова киселина, хидроксамова киселина, сулфонова киселина, или R¹ е група с формула -CONR^aR^a1, в която R^a означава водород или С^алкил и R^a1 е водород, С^еалкил (евентуално заместен с халоген, амино, С^алкиламино, ди-С^алкиламино, хидрокси, нитро, циано, трифлуорометил, С^алкокси или Ст.далкоксикарбонил), С₂.₆алкенил (при условие, че двойната връзка не е на 1-во място), С₂.₆алкинил (при условие, че тройната връзка не е на 1-во място), карбоксифенил, 5- или 6-членен хетероциклилСч_₃алкил, 5- или 6-членен хетероарилС^алкил, 5или 6-членен хетероциклил, или 5- или 6-членен хетероарил, или R^a и R^a1 заедно с амидния азот, с който са свързани (NR^aR^a1)^ образуват аминокиселинен остатък или негов естер или R¹ е група с формула -CONHSO2R^b, където R^b е С-^алкил (евентуално заместен с халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, Ст.далкиламино, ди-С^алкиламино, трифлуорометил, Сч.4алкокси или С-|.₄алкоксикарбонил), С₂.₆алкенил (при условие, че двойната връзка не е на 1-во място),· С₂.₆алкинил (при условие, че тройната връзка не е на 1-во място), 5- или 6-членен хетероциклилСч.залкил, 5- или 6-членен хетероарилСч.залкил, фенилС-,. _Залкил, 5- или 6-членен хетероциклил, 5- или 6-членен хетероарил или фенил;

като хетероциклиловата или хетероариловата група в R^a1 е евентуално заместена с халоген, хидрокси, нитро, циано, трифлуорометил, Сч.4алкокси или Сч_4алкоксикарбонил и всяка фенилова, хетероциклилова или хетероарилова група в R^b е евентуално заместена с халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, амино, циано, С-|.6алкокси, С₁.₆алкилЗ(О)_р- (р е 0, 1 или

2), Сч.₆алкилкарбамоил, Сч.₄алкилкарбамоил, ди^.далкил)карбамоил, С₂.₆алкенил,. С₂.₆алкинил, С-|.₄алкоксикарбониламино, Ci-далканоиламино, Сч.₄алканоил(М-Сч.₄алкил)амино, Сч.₄алкансулфонамидо, бензенсулфонамидо, аминосулфонил, Сч.₄алкиламиносулфонил, ди(С₁.₄алкил)аминосулфонил, Сч.₄алкоксикарбонил, Сч.далканоилокси, С^алканоил, формилС^далкил, хидроксииминоСч.еалкил, С1.₄алкоксииминоСч.₆алкил или Сч.₆алкилкарбамоиламино; или R¹ е група с формула -SO2N(R^c)R^c1, в която R^c е водород или Сч.4алкил и R^c1 е водород или Сч.₄алкил; или R¹ е група с формула (ΙΑ), (IB) или (IC):

R^d (ΙΑ) (IB) (IC) в които X e CH или азот, Y е кислород или сяра, Υ' е кислород или NR^d

СН₂, NR^d или кислород, при условие, че пръстенният кислород не е повече от един и че пръстенните хетероатоми са най-малко два и R^de водород или

С^далкил;

R² е водород, С^алкил, евентуално заместен с хидрокси, циано или трифлуорометил, С₂.₆алкенил (при условие, че двой ната връзка не е на 1-во място), С₂.₆алкинил (при условие, че тройната връзка не е на първо място), фенилС^алкил или пиридилСт.залкил;

R³ е водород, метил или етил;

R⁴ е евентуално заместен: С^алкил, Сз.уЦиклоалкилС^залкил или С₃.₇циклоалкил;

и N-оксиди на -NR², когато е химически възможно;

и S-оксиди на съдържащи сяра пръстени, когато е химически възможно;

и фармацевтично приемливи соли и in vivo хидролизуеми ес тери и техни амиди;

с изключение на: 2-[2-метоксибензиламино]пиридин-5-карбоксилна киселина, 4-[2-метоксибензиламино]бензоена киселина,

3-[2-метоксибензиламино]-4-хлоро-5-сулфамоилбензоена киселина, 3-[2,3-диметоксибензиламино]-4-хлоро-5-сулфамоилбензоена киселина и 5-[2,5-диметоксибензиламино]-2-хидроксибензоена киселина;

5- или 6-членната хетероарилова пръстенна система е еднопръстенна арилова система, включваща 5-или 6-пръстенни атома, като 1-, 2-или 3-пръстенни атома са избрани от азотен, кислороден или серен.

5- или 6-членният наситен или частично наситен хетероциклен пръстен е пръстенна система, включваща 5-или 6-пръстенни атома, като 1-, 2-или 3*пръстенни атома са избрани от азотен, кислороден или серен.

Характерни 5-или 6-членни еднопръстенни хетероарилови пръстенни системи са тези на: пиролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил и оксазолил.

Характерни 5- или 6-членни наситени или частично наситени хетероциклени пръстенни системи са: пиролидинил, пиролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил.

Характерни заместители при пръстенни въглеродни атоми в А и в хетероариловите или хетероциклилови пръстени са: халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, амино, С^алкиламино, диСт.далкиламино, циано, С-^алкокси, С₁.балкилЗ(О)_р- (р е 0, 1 или 2), С-|.₆алкил (евентуално заместен с хидрокси, амино, халоген, нитро или. циано), CF₃S(O)_P- (р = 0, 1 или 2), карбамоил, С^алкилкарбамоил, ди(С₁.₄алкил)карбамоил, С₂.балкенил, С₂.₆алкинил, Ст.далкоксикарбониламино, С^алканоиламино, С₁.₄алканоил(М-С₁.₄алкил)амино, С-^алкансулфонамидо, бензенсулфонамидо, аминосулфонил, С^алкиламиносулфонил, С-|.₄алканоиламиносулфонил, ди(С-|.₄алкил)аминосулфонил, C_v4алкоксикарбонил, С^алканоилокси, С-^алканоил, формилС.^алкил, трифлуороСч.залкилсулфонил, хидроксииминоС^алкил, С-|.₄алкоксииминоС<.₆алкил и С-|_₆алкилкарбамоиламино.

Когато пръстенният азотен атом в А се замества.без да се кватернизира, тогава той е незаместен или заместен с С^алкил.

Характерни заместители при пръстенни въглеродни атоми в В са: халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, С^балкокси, С-|.₆алкил, амино, С^алкиламино, ди(С₁.₄алкил)амино, циано, С-|.₆алкил8(О)р- (р е 0, 1 или 2), карбамоил, С^алкилкарбамоил и ди(С-|.₄алкил)карбамоил.

Когато пръстенният азотен атом в В се замества,без да се кватернизира, тогава той е незаместен или заместен с С·,^алкил.

Терминът „алкил“, както е използван тук, включва заместители с права или с разклонена верига, като например метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, и изобутил и функционалните групи в алкиловите вериги могат да се намират навсякъде във веригата, като например, хидроксииминоС^еалкил, включително 1-(хидроксиимино)пропил и 2-(хидроксиимино)пропил.

С₁.е^{алкълът}> заместен с халоген,включва трифлуорометил.

Към аминокиселинните остатъци, образувани от R^a и R^a1 заедно с азотния атом, с който те са свързани, се отнасят остатъци -(NHCH(R)COOH), получени от природни и синтетично получени аминокиселини. Примери за такива аминокиселини са: глицин, аланин, серин, треонин, фенилаланин, глутаминова киселина, тирозин, лизин и диметилглицин.

Подходящи пръстенни системи с формула (ΙΑ), (IB) или (IC) са: 5-оксо-4,5-дихидро-1,2,4-оксадиазол-З-ил, 3-оксо-2,3дихидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-тиооксо-2,3-дихидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5оксо-4,5-дихидро-1,2,4-триазол-З-ил, 5-тиооксо-4,5-дихидро-

1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, З-хидрокси-2 метилпиразол-5-ил, 3-оксо-2,3-дихидроизоксазол-5-ил, 5-оксо-

1,5-дихидроизоксазол-З-ил и 5-оксо-2.3-дихидропиразол-3-ид.

Примери за С-|.₆алкоксикарбонилна група са метоксикарбонилна, етоксикарбонилна и трет.-бутоксикарбонилна; примери за карбоксиС^залкил са карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 1-карбоксиетил и 3-карбоксипропил; примери за С^еалкоксикарбонилС^залкил са метоксикарбонилметил, етоксикарбонилметил и метоксикарбонилетил; примери за тетразолилС^алкил са тетразолилметил и 2-тетразолилетил; примери за Ст.далкокси са метокси, етокси. пропокси и изопропокси; примери за С₂.₆алкенил са винил и алил; примери за С₂.₆алкинил са етинил и пропинил; примери за С-,.₄алканоил са формил, ацетил, пропионил и бутирил; примери за халоген са флуор, хлор, бром и йод; примери за С-^алкиламино са метиламино, етиламино, пропиламино и изопропиламино; примери за ди(С₁.₄алкил)амино са диметиламино. диетиламино и етилметиламино; примери за С₁.₄алкилв(О)_р- са метилтио, метилсулфинил и метилсулфонил; примери за С_ъ4алкилкарбамоил са метилкарбамоил и етилкарбамоил; примери за ди(С₁.₄алкил)карбамоил са диметилкарбамоил, диетилкарбамоил и етилметилкарбамоил; примери за С^алкил са метил, етил, пропил и изопропил; примери за С^-алкоксикарбониламино са метоксикарбониламино и етоксикарбониламино; примери за С-|.₄алканоиламино са ацетамидо и пропионамидо; примери за C_V4алканоил(1Ч-С-|.₄алкил)амино са N-метилацетамидо и N-метилпропионамидо; примери за С-|.₄алкансулфонамидо са метансулфонамидо и етансулфонамидо; примери за С^алкиламиносулфонил са метиламиносулфонил и етиламиносулфонил; примери за ди(С₁.₄алкил)аминосулфонил са диметиламиносулфонил, диетиламиносулфонил и етилметиламиносулфонил; при мери за С-|.₄алканоилокси са ацетилокси и пропионилокси; примери за формилС^алкил са формилметил и 2-формилетил; примери за хидроксииминоС^еалкил са хидроксииминометил и

2-(хидроксиимино)етил; и примери за С^алкоксииминоС^балкил са метоксииминометил, етоксииминометил и 2-(метоксиимино)етил.

Подразбира се, че когато съединения с формула I съдържат хирален център, съединенията съгласно изобретението могат да съществуват и да бъдат изолирани в оптично активна или рацемична форма. Обект на изобретението е всяка оптично активна или рацемична форма на съединение с формула I, която притежава болкоуспокояващи свойства. Синтезът на оптично активните форми може да се осъществи по стандартните за това методи в органичната химия, като например, разделяне на рацемичната форма, чрез използване за синтеза на оптично активни изходни продукти или чрез асиметричен синтез. Подразбира се, също, че някои съединения с формула I могат да съществуват като геометрични изомери. Обект на изобретението е всеки геометричен изомер на съединение с формула I, който притежава болкоуспокояващи свойства. ^ν

Освен това, се подразбира, че някои съединения, съгласно изобретението, могат да съществуват в солватна форма, например хидратна, както и в несолватни форми. Всички такива солватни форми, които притежават способността да успокояват болка, се включват в обхвата на изобретението.

Обект на изобретението са и тавтомерни форми на съединенията с формула (I).

За предпочитане, А е евентуално заместен:

фенил, нафтил, тиадиазолил, тиенил, пиридил или пиримидил.

За предпочитане, В е евентуално заместен: пиридил, фенил, тиазолил, тиенил, пиридазинил или оксазолил.

Особено подходящо е, когато А е евентуално заместен: фенил или тиенил.

Особено подходящо е, когато В е евентуално заместен: пиридил, фенил, тиенил, пиридазинил или тиазолил.

По-специално, А е евентуално заместен фенил.

По-специално, В е евентуално заместен: пирид-2,5-диил, пиридазин-3,6-диил, *фен-1,4-диил или тиен-2,5диил.

И по-точно, В е евентуално заместен пиридазин-3,6-диил или пирид-2,5-диил.

Особено предпочитано значение на В е пиридазинил.

Предпочитани заместители при пръстенни въглеродни атоми в А са: халоген, нитро, трифлуорометил, циано, амино, С^б алкокси, карбамоил, С^алкилкарбамоил, ди(С₁.₄алкил)карбамоил, С-^алканоиламино, С1.₅алкилЗ(О)_р, С^алкансулфонамидо, бензенсулфонамидо, С^алканоил, С^далкоксииминоСт. ₄алкил и хидроксииминоС-|.₄алкил.

За предпочитане, когато А е 6-членен пръстен, А е незаместен или заместен на 4-то място по отношение на -OR⁴.

Предпочитани заместители при пръстенни въглеродни атоми в В са халоген, трифлуорометил, С^алкил, амино, 0_ν4алкиламино, ди-Су.далкиламино, нитро, хидрокси, Ст.балкокси и циано.

За предпочитане, А е незаместен или заместен с един заместител.

Още по-добре е, когато А е незаместен или заместен с бром, метансулфонил, флуор или хлор.

В най-добрия случай, А е незаместен или заместен с бром или хлор.

За предпочитане, В е незаместен или заместен с един заместител.

В най-добрия случай В е незаместен.

За предпочитане, R¹ е карбокси, карбамоил или тетразолил, или R¹ е група с формула -CONR^aR^a1, в която R^a е водород или Ст^алкил и R^a1 е Ст^алкил, евентуално заместен с хидрокси, О2.6алкенил, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиролидинил, пиридилСт.залкил или R¹ е група с формула -CONHSO2R^b, където R^b е евентуално заместен С-|.₆алкил, фенил или 5- или 6-членен хетероарил.

По-специално, R¹ е карбокси, тетразолил, или R¹ е група с формула -CONR^aR^a1, в която R^a е водород и R^a1 е С^алкил, евентуално заместен с хидрокси или пиридилметил или R¹ е група с формула -CONHSO2R^b, където R^b е С.|.6алкил (евентуално заместен с хидрокси или флуоро), фенил (евентуално заместен с ацетамидо), изоксазолил (евентуално заместен с метил), или 1,3,4-тиадиазолил (евентуално заместен с ацетамидо).

Особено се предпочита, когато R¹ е карбокси, тетразол или група с формула -CONHR^a1, където R^a1 е пиридилметил или Ст.далкил, евнтуално заместен с хидрокси, или е група с формула -CONHSO₂R^b, където R^b е С^алкил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил или 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

Съгласно друг аспект, R¹ е карбокси, карбамоил или тетразолил, или R¹ е група с формула -CONR^aR^a1, където R^a е водород или С^алкил и R^a1 е С^алкил, евентуално заместен с хидрокси, С₂.₆-алкенил, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиро лидинил, пиридилС-1-залкил или R¹ е група с формула -C0NHSO₂R^b, в която R^b е С^алкил или фенил.

За предпочитане, R² е водород, метил, етил, 2,2,2-трифлуороетил, цианометил, алил или 3-пропинил.

Особено се предпочита, когато R² е водород, метил, етил или пропил и още по-добре е, ако означава водород или етил.

Най-предпочитаният случай е, когато R² е етил.

За предпочитане, R³ е водород.

За предпочитане, R⁴ е евентуално заместен с халоген, хидрокси, Ст.далкокси, амино, карбокси С-|.4алкилЗ(О)_р- (р = 0, 1 или 2),карбамоил, трифлуорометил, оксо или циано.

Особено се предпочита, когато R⁴ е евентуално заместен с флуоро, хлоро или бромо, а в най-предпочитаните случаи R⁴ е евентуално заместен с флуоро, трифлуорометил, циано или хидрокси.

За предпочитане R⁴ е С^алкил, С₃.₆циклоалкил или С₃.₆циклоалкилметил.

Особено се предпочита, когато R⁴ е пропил, изобутил, бутил, 2-етилбутил, 2(Р)-метилбутил, 2(в)-метилбутил, 2,2,2трифлуороетил, циклопентилметил, .циклопропилметил, циклопропил или циклопентил·, като в най-предпочитаните случаи R⁴ е пропил, изобутил, бутил, 2-етилбутил, циклопентил, циклопропилметил или циклопропил.

Предпочитан клас съединения е този с формула (II):

(II) в която

R¹ и R² имат горепосочените значения, R⁴ е С^алкил, С₃.₆циклоалкил или С₃.₆ииклоалкилметил, R⁵ е водород или има значенията, определени по-горе за заместителите при пръстенни въглеродни атоми в А, а В е фенил, тиенил, пиридазинил, пиридил или тиазолил.

Разбираемо е, че доколкото някои съединения с формула (I), определена по-горе, могат да съществуват в оптично активна или в рацемична форма, тъй като някои от съединенията с формула (I) съдържат асиметричен въглероден атом, то изобретението включва в дефиницията за активен ингредиент всяка оптично активна или рацемична форма, която притежава болкоуспокояващи свойства. Синтезът на оптично активните форми може да се осъществи,като се използват стандартните за това методи в органичната химия, като например получаване от оптично активни изходни продукти или чрез разделяне на рацемична форма. Подобно, болкоуспокояващите свойства могат да се преценят, като се използват стандартни лабораторни методи, споменати по-нататък.

In vivo хидролизуем естер на съединение с формула (I), съдържащ карбокси или.хидрокси група_?е например фармацевтично приемлив естер, който се хидролизира в човешкото или животинско тяло, като се получават изходната киселина или алкохолът. Например, фармацевтично приемлив естер, получен от киселината с (1-6С)алкохол, като метанол, етанол, етиленгликол, пропанол или бутанол, или с фенол или с бензилов алкохол, като фенол или бензилов алкохол, или със заместен фенол или бензилов алкохол, като заместителят е, например, халоген (като флуоро или хлоро), (1-4С)алкил (като метил), или (1-4С)алкокси (като етокси). Терминът включва, също, α-ацилоксиалкилови естери и сродни съединения, които при разкъсване дават изходната хидроксилна група. Примери за α-ацилоксиалкилови естери са ацетоксиметоксикарбонил и

2,2-диметилпропионилоксиметоксикарбонил.

In vivo хидролизуем естер на съединение с формула (I), съдържащ хидрокси група,е например фармацевтично приемлив естер, който се хидролизира в човешкото или животинско тяло, като се получава изходният алкохол. Терминът включва неорганични естери, като фосфатни естери и а-ацилоксиалкилови етери и сродни на тях съединения, които при хидролиза in vivo се разкъсват и се получава изходната хидроксилна група. Примери за α-ацилоксиалкилови етери са ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Изборът на групи, образуващи in vivo хидролизуем естер, включва: алканоилова. бензоилова, фенилацетилова и заместена бензоилова и фенилацетилова, алкоксикарбонилна (за получаване на алкилкарбонатни естери), диалкилкарбамоилова и N(диалкиламиноетил)-М-алкилкарбамоилова (за получаване на карбамати), диалкиламиноацетилна и карбоксиацетилна.

Особено ценен in vivo хидролизуем амид на съединение с формула I, съдържащо карбоксилна група, е, например, N-(16С)алкил- или Ν.Ν-ΛΗ-(1-6Ο)αΛκπΛ- амид, като Ν-метил-, Ν-етил-, Ν-пропил-, Ν,Ν-диметил-, Ν-θτηλ-Ν-μθτηλ- или Ν,Ν-диетиламид.

Подходяща фармацевтично приемлива сол на съединение с формула (I) е, например, присъединителна с киселина сол на съединение с формула (I), която е достатъчно алкална, като например присъединителна с неорганична или с органична киселина сол, като киселината може да бъде: хлороводородна, бромоводородна, сярна, трифлуороцетна, лимонена или малеи нова; или, например сол на съединение с формула (I), която е достатъчно кисела, като например сол на алкален или на алкалоземен метал, като калциева или магнезиева сол, или амониева сол, или сол с органична база, като метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-хидроксиетил)амин.

Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединения с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли, или in vivo хидролизуеми амиди или естери, който се състои в отнемане на защитата от съединение с формула (III)

R³ R⁷

CH-N-B-R⁶ /

А ^OR⁴ (HD в която R⁶ е R¹ или защитена R¹, R⁷ е R² или защитена R², a R³, R⁴, А и В имат по-горе определените значения, като всички евентуални заместители са по желание защитени и има поне една защитна група;

след което, при необходимост:

I) се получава фармацевтично приемлива сол;

Н) се получава in vivo хидролизуем естер или амид;

iii) се превръща даден заместител в друг заместител.

Защитни групи могат да се изберат, по принцип, от всички подходящи групи, описани в литературата или известни на специалиста като такива^и могат да се въведат по общоизвестните за целта методи.

Защитните групи могат да се отстранят по всички известни от литературата или на специалиста в тази област подходящи методи за отстраняване на защитната група, като методите се подбират така, че да осигурят отстраняване на защитната група с минимално влияние върху групи, независимо от това къде се намират в молекулата.

Подходяща защитна група за хидрокси група е, например, арилметилова група (по-специално бензилова), три-(1-4С)алкилсилилова група (по-специално триметилсилилова или трет.бутилдиметилсилилова), арилди-(1-4С)алкилсилилова група (поспециално диметилфенилсилилова), диарил-(1-4С)алкилсилилова група (по-специално трет.-бутилдифенилсилилова), (1-40)алкилова група (по-специално метилова), (2-4С)алкенилова група (по-специално алилова), (1-4С)алкоксиметилова група (по-специално метоксиметилова) или тетрахидропиранилова група (по-специално тетрахидропиран-2-илова). Условията, при които се отнема защитата с горните защитни групи, ще варират в зависимост от избора на защитната група. Така например. арилметилова група, като бензилова, може да се отстрани, например, чрез хидрогениране над катализатор като паладий върху въглен. Алтернативно, триалкилсилилова или арилдиалкилсилилова група, като трет.-бутилдиметилсилилова или диметилфенилсилилова група, може да се отстрани, например, чрез обработване с подходяща киселина, като хлороводородна, сярна, фосфорна или трифлуороцетна киселина, или с алкалнометален или амониев флуорид, като натриев флуорид или, за предпочитане, с тетрабутиламониев флуорид. Алтернативно, алкилова група може да се отстрани, например, чрез обработване с алкалнометален (1-4С)алкилсулфид, като натриев тиоетилат или, например, чрез обработване с алкалнометален. диарилфосфид, като литиев дифенилфосфид, например, чрез обработване с борен или алуминиев трихалид, като борен трибромид. Алтернативно, (1-4С)алкоксиметилова група или тетрахидропиранилова група може да се отстрани, например, чрез обработване с подходяща киселина, като хлороводородна или трифлуороцетна киселина.

Друга подходяща защитна група за хидрокси група е, например, ацилова група, като например (2-4С)алканоилова група (по-специално ацетилова) или ароилова група (по-специално бензоилова). Условията за отстраняване на защитата с горните защитни групи ще варират в зависимост от избора на защитната група. Така, например, ацилова група, като алканоилова или ароилова група, може да се отстрани, например, чрез хидролиза с подходяща основа като алкалнометален хидроксид, например, литиев или натриев хидроксид.

Подходяща защитна група за амино, имино или алкиламино група е, например, ацилова група, като например (2-4С)алканоилова група (по-специално ацетилова), (1-40)алкоксикарбонилна група (по-специално метоксикарбонилна, етоксикарбонилна или трет.-бутоксикарбонилна), арилметоксикарбонилна група (по-специално бензилоксикарбонилна) или ароилова група (по-специално бензоилова). Условията за отстраняване на защитата с изброените защитни групи ще зависят от избора на защитната група. Така например, ацилова група като алканоилова, алкоксикарбонилна или ароилова група, може да се отстрани, например, чрез хидролиза с подходяща основа, като алкалнометален хидроксид, например литиев или натриев хидроксид. Алтернативно, ацилова група като трет.-бутоксикарбонилна група може да се отстрани, например, чрез обработване с подходяща киселина, като хлороводородна, сярна или фосфорна киселина или трифлуороцетна киселина, а арилметоксикарбонилна група като бензилокси карбонилна група, може да се отстрани, например, чрез хидрогениране над катализатор като паладий върху въглен.

Подходяща защитна група за карбоксилна група е, например, естерифицираща група, като например (1-4С)алкилова група (по-специално метилова или етилова), която може да се отстрани, например, чрез хидролиза с подходяща основа, като алкалнометален хидроксид, като например литиев или натриев хидроксид; или например, трет.-бутилова група, която може да се отстрани, например, чрез обработване с подходяща киселина като хлороводородна, сярна или фосфорна киселина или трифлуороцетна киселина.

Съгласно друг аспект на изобретението, съединенията с формула (I) или (III) могат да се получат чрез:

а) редуциране на съединение с формула (IV)

R³ R⁷

I I

C = N-B-R⁶ /

А

Ь) взаимодействие на съединение с формула (V) със съеди-

нение с формула (VI), когато В е активиран хетероцикъл и R7 е
водород или 0-,-балкил:
R3
CHNHR7
/
А \	X-B-R6
OR4
(V)	(VI)
с) взаимодействие на	съединение с формула (VII) със съе-

динение с формула (VIII):

R⁷HN-B- R⁶ (VII)

R³

CHX¹ /

A ^OR⁴ (VIII)

d) превръщане на X² в R⁶ в съединение с формула (IX):

R³ R⁷

CH-N-B-X² /

А ^XOR⁴ (IX)

е) взаимодействие на съединение с формула R⁷X³ със съединение с формула (X), когато R⁷ е различно от водород:

R³

CHNH-B-R⁶ /

А \

OR⁴ (X)

f) взаимодействие на съединение с формула (XI) със съедине- ние с формула (XII):

R*

СН-ОН /

\ X⁴NH-B- R⁶

OR⁴ (XI) (XII)

g) взаимодействие на съединение с формула (XIII) със съединение с формула (XIV):

R³

CH-X⁵ /

\ X⁶NH-B-R⁶

OR⁴ (XIII) (XIV)

h) взаимодействие на съединение c формула (XV) със съ единение с формула X⁷R⁴:

R³ R⁷

CH-N-B-R⁶ /

А

(XV) като в горните формули R³, R⁴, R⁷, R⁵ А и В имат вече дадените значения; X и X¹ са отцепващи се групи, X² е прекурсор на R⁷, X³ е отцепваща се група, X⁴ е подвижна активираща група, X⁵ е отцепваща се група, X⁶ е активираща група и X⁷ е отцепваща се група; след което, ако е необходимо:

i) се отстраняват всички защитни групи;

Н) се получава фармацевтично приемлива сол;

iii) се получава in vivo хидролизуем естер или амид;

iv) се превръща един заместител в друг заместител.

Конкретни значения за отцепващи се групи включват: халоген, като например хлоро, бромо и йодо, сулфонати, като например, тозилат, р-бромобензенсулфонат, р-нитробензенсулфонат, метансулфонат и трифлат или фосфорни естери, като диарилфосфорен естер.

Съединения с формула (IV) могат да се редуцират с помощта на редуциращи агенти като натриев борохидрид или натриев цианоборохидрид. Съединенията с формула (IV) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (VII) със съединение с формула (XV)

А

OR⁴ (XV) в която A, R³ и R⁴ имат дадените по-горе значения.

Реакцията между съединения с формула (VII) и тези с формула (XV) може да протече при известните стандартни условия за получаване на имин (Шифова база), който може да се редуцира in situ. Така например, получаването на имин и редуцирането му in situ може да се осъществи в инертен разтворител като толуен и тетрахидрофуран, в присъствието на редуктор като натриев цианоборохидрид (NaCNBH₃) в кисела среда (Synthesis, 135 1975; Org. Prep. Proceed. Int., 11, 201, 1979).

Съединения c формули (V) и (VI) могат да си взаимодейст ват при стандартни условия, като например в апротонен разтворител като диметилформамид (ДМф), в присъствието на слаба основа в температурен интервал от стайна температура до 180°С. Подходящи значения за X са халоген, тозилат, мезилат и трифлат, като по-специално X е хлоро или бромо.

Съединенията с формули (VII) и (VIII) могат да си взаимодействат в апротонен разтворител, като ДМф, в присъствието на основа, като калиев карбонат или натриев хидрид и в температурен интервал от 0°С до 100°С. Подходящи значения за X¹ са халоген, тозилат. мезилат и трифлат и по-специално X¹ е бромо.

Прекурсор на R⁷ е група, която може да се превърне в R⁷.

Конкретни значения за X² са: циано, карбамоил, алкоксикарбонил, карбокси и активирани карбоксилни групи, като киселинни хлориди и активирани естери.

Цианогрупата може да се превърне в тетразолов пръстен чрез взаимодействие, например, с амониев или калаен азид в апротонен разтворител, като ДМф, в температурния интервал от 100°С до 130°С. За повече информация относно тетразоловия синтез виж S. J. Wittenberger и В. J. Donner, J. 0. С., 1993, 58, 4139-4141; В. Е. Huff et al., Tet. Lett., 1993, 50, 8011-8014; и

J. V. Duncia et al., J. 0. 0., 1991, 56, 2395-2400.

Алкоксикарбонил може да се превърне в карбоксилна група чрез киселинна или алкална хидролиза. Така например, алкална хидролиза може да протече в органичен разтворител, като метанол или тетрахидрофуран (ТХф) при температура от стайна до 100°С, в присъствието на натриев или калиев хидроксид.

Киселинна хидролиза може, например, да протече в чиста мравчена киселина или в чиста трифлуороцетна киселина, по желание в инертен органичен разтворител, като дихлорометан.

Алкоксикарбонил или активирана карбоксилна група, като киселинен хлорид или активиран естер, или ацилова група като алканоилова група, могат да се превърнат в амидна група чрез взаимодействие с подходящ амин в инертен разтворител, като ДМф или дихлорометан, при температура от 0°С до 150°С, за предпочитане при стайна температура, в присъствието на база, като триетиламин.

Съединенията с формули (X) и R⁷X³ могат да си взаимодействат в апротонен разтворител като ДМф в присъствието на основа, като натриев карбонат или натриев хидрид.

bl

- 23 Подходящи значения за X³ са: халоген, тозилат, мезилат и трифлат и по-специално халоген, като йодо.

Реакцията между съединения с формули (XI) и (XII) е подходящо да се осъществи при меки условия, известни за реакцията на Mitsunobu, например, в присъствието на ди(С-|.₄алкил)азокарбоксилат и трифенилфосфин или 1¹,1¹-(азодикарбонил)дипиперидин и трибутилфосфин (Tet. Lett., 34, 1993, 1639-1642) в инертен разтворител, като толуен, бензен, тетрахидрофуран или диетилетер и по-специално в толуен. Примери за подвижни активиращи групи са трет.-бутилоксикарбонил и трифлуороацетил.

Съединения с формули (XII) и (XIII), по принцип, си взаимодействат в присъствието на силна основа, като натриев хидрид, литиев диизопропиламин или Li N (S i М е₃) ₂, в диметилформамид или етерен разтворител като етилетер или тетрахидрофуран при температура от -78°С до стайна температура. Подходящи значения за X⁵ са халоген, метансулфонат, тозилат. Примери за активиращи групи за X⁶ са: трет.-бутилоксикарбонил,халоген и трифлуороацетил.

Реакцията между съединения с формули (XV) и X⁷R⁴ може да се осъществи в инертен органичен разтворител като ацетон или ДМф, при температура от стайна до 60°С, в присъствието на слаба основа. Подходящи отцепващи се групи са тозилат, мезилат, трифлат и халоген, като например хлор и бром. Например, когато X⁷ е бромен атом, съединение с формули (XV) и X⁷R⁴ могат да си взаимодействат в ДМФ, при стайна температура в присъствието на основа, като калиев карбонат. Алтернативно, може да се използва система за пренос на фази. X⁷ може да бъде хидроксилна група, която е активирана

- 24 in situ, като се прилага реакцията на Mitsunobu (0. Synthesis, 1981, 1).

Съединения с формула (XV), в която R⁶ е R¹ и R⁷ е R², имат болкоуспокояващи свойства по право.

Съединенията с формули: (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) и (XV) могат да се получат като се използват методи за образуване на нисша свързваша група -OR⁴, подобно на метод h), от подходящи изходни продукти.

Съединенията с формула (IX) могат да се получат, като се използват методи a), b), с). е), f), g) или h) и се излиза от подходящи изходни продукт/, като R⁶ се замества с X².

Съединенията с формула (X) могат да се получат като се използва който и да е от ме~одите a), b), с), d), f), g) или h) и се излиза от подходящи изходни продукти, като R⁷ е водород.

Съединенията с формула (XII) могат да се получат лесно от съединения с формула (VI!).

Съединенията с формули (VI), (VII), (XII) и (XIV), по принцип, са известни или могат да се получат по аналогични или подобни методи на тези, използвани в примерите или по известни методи за получаване на сродни съединения. Някои съединения с формула (VI). в които X е хлоро или бромо, могат да се получат чрез превръщане на оксогрупа в пръстенната система в хлорен или бромен атом чрез взаимодействие на пръстенната система, съдържаща оксогрупа, с хлориращ агент, такъв като сулфонилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентахлорид или Р(0)С1₃ или с бромиращ агент, такъв като фосфорен трибромид или Р(О)Вг₃, в инертен апротонен разтворител.

Възможно е, също, да се синтезират някои междинни съединения и дори защитени съединения, като се използва синте- 25 за на основния пръстен. Тук_; се препраща към компендиума „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, Е. C. Taylor и A. Weissberger (публикуван от John Wiley & Sons) и „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, A. R. Katritsky и C. W. Rees (публикувана от Pergamon Press).

Евентуални заместители могат да се превърнат в други евентуални заместители. Така например, алкилтиогрупа може да се окисли до алкилсулфинилова или алкилсулфонилова група, нитро група да се редуцира до аминогрупа, хидроксилна група да се алкилира до метокси група или бромо група да се превърне в алкилтиогрупа.

Различни заместители могат да се въведат в съединения с формули (I) и (III) и в междинни съединения при получаване на съединения с формули (I) и (III), когато е подходящо, като се използват известни стандартни методи. Така например, ацилова или алкилова група може да се въведе в активиран бензенов пръстен, като се използват реакции на Фридел-Крафтс, формилна група може да се въведе чрез формилиране с титанов тетрахлорид и дихлорометилетилетер, нитро група се въвежда чрез нитриране с концентрирана .азотна киселина, концентрирана сярна киселина и бромиране с бром или тетра(н.-бутил)амониев трибромид.

Разбираемо е, че в някои етапи от реакционната последователност за получаване на съединенията с формула (I) ще се налага защита на някои функционални групи в междинните съединения, за да се предотвратят странични реакции. Отстраняването на защитата може да става в удобен етап от реакционната последователност, веднага след като защитата стане излишна.

- 26 Както вече беше споменато, съединения с формула I са антагонисти на болкоусилващото действие на Е-простагландини и имат значение за облекчаване (успокояване) на слаба до умерено силна болка, която например, е свързана с възпалителни процеси като ревматоиден артрит и остеоартрит. Някои свойства на съединенията могат да бъдат доказани, като се използват опитните методики, описани по-долу:

(а) in vitro опит с илеум на морско свинче, при който се преценяват инхибиращите свойства н-а опитно съединение по отношение на предизвикани от PGE₂ контракции на илеума; илеум се потапя в окислен разтвор на Кребс, съдържащ индометацин (4 цд/т1) и атропин (1 μΜ), на който разтвор температурата се поддържа 37°С; илеумът се подлага на натиск 1 д; към разтвора на Кребс се прибавя опитно съединение (разтворено в диметилсулфоксид) и се получава крива доза-отговор (реакция) за предизвикана от PGE₂ контракция на илеума в присъствие на опитното съединение; стойността рА₂ за опитното съединение се изчислява;

(б) in vivo опит с мишки, при който се преценяват инхибиращите свойства на опитно съединение по отношение на реакция на коремно свиване, предизвикана от интраперитонеално прилагане на вредно вещество, като разредена оцетна киселина или фенилбензохинон (означаван оттук-нататък с ФБХ). Използва се методът, описан в заявка за ЕР N 218,077.

Независимо от това, че фармакологичните свойства на съединенията с формула I варират, както се очаква, при структурно изменение, по принцип, присъщата на съединенията с формула I активност може да се демонстрира при следващите концентрации или дози в един или повече от по-горе споменатите опити (а) и (б):

- 27 Опит (a): рА₂ > 5.3;

Опит (б): ED₃₀ в границите, например, 0.01-100 mg/kg при орален прием.

Не се забелязват явна токсичност или други неблагоприятни ефекти при опит (б), когато съединения с формула (I) се прилагат многократно в минималната им инхибираща доза.

Простагландинови рецептори и по-специално рецептори за PGE₂, са охарактеризирани, като начало, от Kennedy et al. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Известният PGE₂ антагонист SC-19220 блокира влиянието на PGE₂ върху някои тъкани, като илеум на морско свинче или стомашно дъно на куче и няма това действие при други тъкани, като котешка трахея или пилешки илеум. За такива тъкани, които действително са чувствителни към косвеното влияние на SC-19220, се казва, че имат ЕР₁ рецептори. Въз основа на това съединенията съгласно изобретението, които са активни в опит (а), са ЕР, антагонисти.

Друг обект на изобретението е фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негов in vivo хидролизуем естер, или негов амид, или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с. фармацевтично приемлив носител или разредител.

Съставът може да бъде във форма, която е подходяща за орално приложение, като например таблетка, капсула, воден или маслен разтвор, суспензия или емулсия; за локално приложение, като например крем, мехлем, гел, спрей или воден или маслен разтвор, или суспензия; за назална употреба, като например емфие, назален спрей или назални капки; за вагинално или ректално приложение, като например супозитории или ректален спрей; за прилагане чрез инхалация, като напри- 28 мер фино смлян прах или течен аерозол; за прилагане през устата или под езика, като например таблетка или капсула; или за парентерално приложение (включително интравенозно, подкожно, интрамускулно, интраваскуларно или чрез инфузия), като например стерилен воден или маслен разтвор или суспензия. По принцип, споменатите средства се приготвят по общоприетия за целта начин, като се използват общоприети ексципиенти.

Количеството на активния ингредиент (който е съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол), което се смесва с един или повече ексципиенти, за да се получи единична дозирана форма, ще зависи от лекувания организъм и конкретния начин на приложение. Така например, форма, предназначена за орално приложение на хора, обикновено, съдържа, например, от 0.5 mg до 2 g активно вещество, смесено със съответното подходящо количество ексципиенти, което може да варира от 5 до 98% от общото тегло на състава.

Друг аспект на изобретението се отнася до използване на съединение с формула (I) или негов in vivo хидролизуем естер или амид, или негова фармацевтично приемлива сол в метод за лечение на животни и хора.

Освен това, изобретението се отнася и до използване на съединение с формула (I) или на негов in vivo хидролизуем естер или амид, или на негова фармацевтично приемлива сол, в приготвянето на лекарство, предназначено за успокояване на болка при на животни и хора

Изобретението се отнася и до метод за успокояване на болка при животни и хора, които се нуждаят от такова успокоение, който метод се състои в прилагане към тялото на ефективно количество от съединение с формула (I)

- 29 или от негов in vivo хидролизуем естер или амид, или от негова фармацевтично приемлива сол.

Както бе споменато по-горе, съединението с формула (I) е полезно за лечение на болка, която, например, е свързана с възпалителни процеси като ревматоиден артрит и остеоартрит. При използване на съединение с формула (I) за лечебни или профилактични цели то по принцип ще се прилага така, че да се приеме дневна доза в границата, например, от 0.1 mg до 75 mg/kg телесно тегло, която доза, по желание, може да се раздели. При парентерално приложение, обикновено, се използват по-ниски дози. Така например, за интравенозно приложение се използва доза в границата, например, от 0.05 mg до 30 mg/kg телесно тегло. Подобно, за прилагане чрез инхалация, се използва доза в границата, например, от 0.05 mg до 25 mg/kg телесно тегло.

Независимо от това, че съединенията с формула (I) са преди всичко ценни като терапевтични средства за използване при топлокръвни животни (включително хора), те са полезни и навсякъде, където е необходимо да се противодейства на действието на PGE₂ при ЕР-! рецептора, въз основа на опит (а). Следователно, те са ценни като фармакологични стандарти в развитието на нови биологични тестове и при търсене на нови фармакологични средства.

Поради способността им да облекчават болка, съединенията с формула (I) могат да се използват за лечение на някои възпалителни и невъзпалителни заболявания, които обикновено се лекуват с инхибиращи циклооксигеназа нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID), като индометацин, кеторолак, ацетилсалицилова киселина, ибупрофен, сулиндак, толметин и пироксикам. Съвместното прилагане на съединение с формула I с NSAID може да доведе до намаляване на количеството на последния, което е необходимо за осигуряване на лечебен ефект. По този начин се ограничава възможността от неблагоприятни странични ефекти от действието на NSAID, като стомашночревни смущения. Следователно, в обхвата на изобретението се включва и фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негов in vivo хидролизуем естер или амид, или негова фармацевтично приемлива сол заедно с или смесено с инхибиращ циклооксигеназа нестероиден противовъзпалителен агент и фармацевтично приемлив разредител или носител.

Съединенията съгласно изобретението, могат да се използват и с други противовъзпалителни средства, като инхибитор на ензима 5-липоксигеназа (като тези, описани в заявки за ЕР NN 351,194, 375,368, 375,404, 375,452, 381,375, 385,662, 385,663, 385,679 и 385,680).

Съединенията с формула (I) могат да се използват и за лечение на такива състояния като ревматоиден артрит заедно с противоартритни средства като голд, метотрексат, стероиди и пеницилинамин, а за лечение на състояния като остеоартрит - в комбинация със стероиди.

Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат при деградационни заболявания, като например остеоартрит, заедно с хондрозащитни, антидеградационни и/или възстановяващи средства като диацерхеин, препарати с хиалуронова киселина като хиалан, румалон, артепарон и глюкозаминни соли като антрил.

Съставите, съгласно изобретението могат да съдържат допълнително едно или повече други лечебни или профилактични средства, известни с приложимостта си за лечение на

- 31 болка. Така например, известен болкоуспокояващ опиат (като декстропропоксифен, дехидрокодеин или кодеин) или антагонист на друга болка или посредници на възпалителен процес, като брадикинин, такикинин и пептиди, свързани с гена на калцитонина (CGRP), или агонист на алфа₂-адреноцептор, агонист на GABAs-рецептор, блокер на калциев канал, блокер на натриев канал, ССК_в-рецепторен антагонист, неврокининов антагонист или антагонист и модулатор на действието на глутамат при NMDA-рецептора, са подходящи, също, да бъдат включени във фармацевтичния състав, съгласно изобретението. Такива състави са полезни за лечение на слаба до умерено силна болка, а някои комбинации дори за лечение на силна болка.

Съединенията съгласно изобретението са приложими и при костни заболявания като остеопороза заедно с калцитонин и бисфосфонати.

Следващите неограничаващи примери илюстрират изобретението, като в тях, ако не е казано друго:

(i) изпаряванията се провеждат ротационно под вакуум, а обработването се осъществява след отстраняване на остатъчните твърди вещества чрез филтруване;

(Н) добивите са дадени с илюстративна цел и не е необходимо максималното им реализиране;

(iii) крайните продукти с формула I са подложени на необходимия микроанализ и техните структури са потвърдени с ЯМР- и масспектрални методи;

(iv) точките на топене не са коригирани и са определени с помощта на автоматичен апарат за определяне на точката на топене Mettler SP62 или с апарат с маслена баня; точките на топене на крайните продукти с формула I са определени след прекристализация от общоприетите органични разтворители като етанол, метанол, ацетон, етер или хексан, използвани самостоятелно или в смес;

(v) използвани са следните съкращения:

ДМФ Ν,Ν-диметилформамид

ТХФ тетрахидрофуран

ДМСО диметилсулфоксид

ТСХ тънкослойна хроматография

СНТХ течна хроматография при средно налятане

Пример 1,

2-[ М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]пиридин-5карбоксилна киселина

Разтвор на метил 2-[М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат (сравнителен пример 1) (0.12 д, 0.29 mmol) в метанол (3 ml) и ТХФ (3 ml) се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 1.8 ml). Реакционната смес се загрява до 40°С в продължение на 18 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разрежда с вода, след което се подкио-лява с оцетна киселина (1N, 3ml). Полученото твърдо вещество се филтрува и се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество (0.1 д, 88%).

МС: (CI + ): 393/395 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.0 (t, J = 7Hz, 3H); 1.12 (t, J = 7Hz, 3H); 1.75 (m, 2H); 3.6 (q, J = 7Hz, 2H); 3.98 (t, J = 7Hz, 2H); 4.73 (s, 2H); 6.65 (d, J = 9Hz, 1H); 7.02 (m, 2H); 7.4 (dd, J = 2, 9Hz, 1H);

7.92 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 8.6 (d, J = 2Hz, 1H).

-33Пример 2.

2-[М-(5-бромо-2-(2-метил)пропоксибензил)-М-етиламино]-

5-пиридинкарбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава^като се работи по подобен метод на този, описан в пример 1, но се използва съответният естер (сравнителен пример 2).

MG: (CI + ): 407 (М + Н) ⁺

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.0 (d, J = 6Hz, 6H); 1.05 (t, J = 7Hz, 3H); 2.02 (m, 2H); 3.59 (q, J = 7Hz, 2H); 3.8 (d, J = 6Hz, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.64 (d, J = 9Hz, 1H); 6.96 (d, J = 9Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7.9 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 8.61 (d, J = 2Hz, 1H); 12.35 (bs, 1H).

Пример 3.

6-[ М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)-Н-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието,се получава_;като се работи по подобен метод на този, описан в пример 1, но се използва съответният бутилов естер (сравнителен пример 4). т.т. 73-80°С

МС: (FAB + ): 406 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆ 4- HOAc-d₄) δ: 0.15 (m, 2H); 0.38 (m, 2Н); 1.02 (m, 4Н); 3.55 (q, J = 7Hz, 2H); 3.7 (d. J = 7Hz, 2H); 4.68 (s, 2H); 6.78 (m, 1H); 7.0 (m, 2H); 7.22 (d, J = 9Hz, 1H); =7.5 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 4.

2-[М-(5-бромо-2-(циклопентилметокси)бензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилна киселина

-34Разтвор на метил 2-[М-(5-бромо-2-(циклопентилметокси)бензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат (виж сравнителен пример 5) (0.73 д, 0.83 mmol) в метанол (4 ml) и ТХФ (4 ml) се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид (1N, 4 ml). Реакционната смес се нагрява при 40°С в продължение на 18 часа. Разтворителите се изпаряват при понижено налягане и остатъкът се подкиселява с оцетна киселина (1N, 4ml), след което се разбърква 2 дни. Получената утайка се филтрува, промива се с вода и се суши вакуумно при 45°С, като се получава съединението, посочено в заглавието^във вид на бяло твърдо вещество (0.32 д, 89%).

МС: (ESP + ): 433 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.2 (t, J = 7Hz, 3H); 1.35 (m, 2H);

1.58 (m, 4H); 1.75 (m, 2H); 2.30 (m, 1H); 3.60 (q, J = 7Hz, 2H); 3.9 (t, J = 7Hz, 2H); 4.74 (s, 2H); 6.65 (d, J = 9Hz, 1H); 6.98 (d, J = 9Hz, 1H); 7.10 (d, J = 2Hz, 1H); 7.88 (dd, J = 2,9Hz, 1H); 7.92 (d, J = 2,9Hz, 1H); 8.62 (d, J = 2Hz, 1H); 12.4 (vbs. approx. 1H).

Пример 5.

6-[ 1М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]пиридазин-

3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава от бутил 6-[ М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]пиридазин-3карбоксилат (сравнителен пример 6), като се използва подобен метод на този, описан в пример 1.

МС: (ESP⁺): 394/396 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.97 (t, J = 6Hz, 3H); 1.16 (t, J = 6Hz, 3H); 1.73 (m, J = 6.7Hz, 2H); 3.7 (q, J = 6.7Hz, 2H); 3.98 (t, J = 6.7Hz, 2H); 4.82 (s, 2H); 7.0 (d, J = 9.3Hz, 1H); 7.12 (d,

-35 J = 9.3Hz, 1H); 7.17 (d, J = 2.0Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.0, 10.0Hz, 1H); 7.83 (d, J = 10.0Hz, 1H).

Пример 6,

6-[ М-(5-бромо-2-н.-бутоксибензил)-М-етиламино] пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава от бутил 6-[М-(5-бромо-2-н.-бутоксибензил)-М-етиламино] пиридазин-

3- карбоксилат (сравнителен пример. 7) ? като се използва подобен метод на този, описан в пример 1.

МС: (ESP⁺): 408/410 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.9 (t, J = 6.7Hz, 3H); 1.14 (t, J = 6.7Hz, 3H); 1.40 (m, J = 6.7Hz, 2H); 1.67 (m, J = 6.7Hz, 2H); 3.67 (q, J = 6.7Hz, 2H); 4.00 (t, J = 6.7Hz, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.0 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.11 (d, J = 10.0Hz, 1H); 7.15 (d, J = 1.7Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 1.7, 8.3Hz, 1H); 7.84 (d, J = 10.0Hz, 1H).

Пример 7.

М-(3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил)-6-[ N-(5-6poMO-(2циклопропилметокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксамид χ

Разтвор на 6-[М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 3) (0.166 д, 0.409 mmol) в ДМФ (4 ml) се обработва с 3,5-диметил-

4- сулфонамидоизоксазол (0.08 g, 0.455 mmol), диметиламинопиридин (0.15 д, 1.23 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (0.12 g , 0.627 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. ТСХ (10% МеОН/СН₂С1₂ + 1% НОАс) показва, че реакцията не е завършила. Добавят се допълнителни порции от диметиламинопиридин (0.05 g, 0.409 mmol) и 1-(-3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.08 д, 0.418) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 60 часа. Реакционната смес се разделя между вода и етилацетат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, като остатъкът се пречиства чрез хроматография (елуант: метанол/дихлорометан/оцетна киселина), при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на пяна (0.073 д).

МС: (ESP⁺): 564 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.3 (m, 2H); 0.53 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 2.40 (s, ЗН); 2.70 (s, ЗН); 3.70 (q, J = 7Hz, 2H); 3.87 (d, J = 7Hz, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.98 (d, J = 9Hz, 1H); 7.22 (d, J = 2Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7.83 (d, J = 9Hz, 1H).

Пример 8,

Съединенията в следващата таблица се получават,,като се работи по подобен метод на този, описан в пример 7и се излиза от съответната карбоксилна киселина и съответното сулфонамидно производно.

Et

N —N

Cl

CONHR

R1	R2	МС ES+ (МН) +	забе-
			лежка
СН3 Г\ -вОз-Ц^О /	-СН2СН(Ме)СН3	522	а
СНз

-СН₂СН(Ме)СН₃

568

469

-SO₂CH₂CH₂CH

-CH₂CH(Me)CH₃

СНз н -SO2-C 0 СНз	циклопентил	534/536	d
-SO2CF з	циклопентил	507/509	е
-SO2CH2CH2CH3	циклобутилметил	480	f

сн₃

сн₃ циклобутилметил

534

-38 Забележки:

a) ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.97 (d, 6H); 1.15 (t, ЗН); 2.02 (m, 1H); 2.40 (s, ЗН); 2.69 (s, ЗН); 3.70 (q, 2H); 3.80 (d, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.03 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H). Елементен анализ: C₂₃H_2SCIN5O₅S + 0.13 мола толуен изчислено: (%) С, 53.8; Н, 5.5; N, 13.1;

намерено: (%) С, 53.4; Н, 5.5; N, 12.7.

b) ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (d, 6H); 1.14 (t, ЗН); 2.00 (m, 1Н); 2.23 (s, ЗН); 3.67 (q, 2Н); 3.80 (d, 2Н); 4.83 (s, 2Н); 7.04 (d,) J = 8Hz, 1H); 7.14 (d, J = 3Hz, 1H); 7.28 (dd, J = 8, 3Hz, 1H);

7.57 (d, J = 9Hz, 1H); 8.05 (d, J = 9Hz, 1H); 12.84 (s, 1H).

Елементен анализ: C₂₂H₂₆CIN₇O₅S₂ + 0.1 мола CH₂CI₂ + 0.2 мола Н₂О

изчислено: (%)	C	, 45.8; H, 4.6;	N,	16.9;
намерено: (%)	C	, 45.4; H, 4.5;	N,	16.8.
т.т. 240-242°C.
c) ЯМР: (200	MHz,	DMSO-d6) δ: 1.00	(m,	9H); 1.15 (t, 3H); 1.75

(m, 2Н); 2.03 (m, 1Н); 3.45 (t, 2Н); 3.70 (q, 2Н); 3.81 (d, 2Н); 4.86 (s, 2Н); 7.03 (m, 2Н); 7.20 (d, 1Н); 7.27 (dd, 1Н); 7.87 (d, 1Н). Елементен анализ: C₂₁H₂₉CIN₄O₄S изчислено: (%) С. 53.8; Н, 6.2; N, 11.9;

намерено: (%) С, 53.9; Н, 6.2; N, 11.9.

d) МС (ESP + ): 534/536 (МН + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.13 (t, ЗН); 1.65 (br, m); 1.88 (br m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 3.65 (q, 2H); 4.76 (s, 2H);

4.85 (m, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H).

e) МС (ESP + ): 507/509 (МН-Ь)

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.11 (t, ЗН); 1.60 (br m, 6H);

1.88 (m, 2H); 3.63 (q, 2H); 4.75 (s, 2H); 4.85 (m, 1H); 7.02 (d, 1H);

7.30 (m, 2H); 7.88 (d, 2H); 8.20 (d, 2H).

f) t.t. 111-113°C

ЯМР: (MHz, DMSO-d₆) δ: 0.92 (t, 3H); 1.1 (t, 3H); 1.5-2.2 (m, 8H); 2.65 (m, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.68 (q, 2H); 3.95 (d, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.00 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H).

Елементен анализ: C22H29CISN4O4 . 0.75 Н2О
изчислено: (%) намерено: (%)	C, 53.4; H, 6.2; C, 53.3; H, 5.8;	N, 11.3;
N	, 11.4.
д) т.т. 140-142°С
ЯМР: (MHz, DMSO-d6) δ: 1.1 (t,	3H);	1.75-2.2 (m, 6H); 2.25

(s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.70 (m, 1H); 3.65 (q, 2H); 4.0 (d, 2H); 4.75 (s, 2H); 7.0 (m, 3H); 7.25 (dd, 1H); 7.8 (d, 1H).

Елементен анализ: C₂4H28ClSN₅O₅ . H₂O изчислено: (%) C, 52.2; H, 6.54; N, 12.7;

намерено: (%) C, 51.8; H, 5.0; N, 12.5.

Пример 9,

6-[М-(5-бромо-2-(2-метилпропокси)бензил)-Н-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Бутил 6-[ N-(5-6poMO-2-(2-метил п ропокси) бен зил)- N-етил амино]пиридазин-3-карбоксилат (сравнителен пример 10) (0.22 д, 0.47 mmol) в ТХФ (3 ml) и метанол (3 ml) се обработва с 1N воден, разтвор на натриев хидроксид (3 ml) и се оставя при стайна температура 1.5 часа (след което ТСХ (1:1 диетилетер/хексан) показва отсъствие на естер). Реакционната смес се изпарява до получаване на малък обем, разтваря се в малко вода и се подкио-лява с оцетна киселина, като се получава смола. Смолата не се втвърдява и в такъв вид се екстрахира с етилацетат (х2), събраните екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват,като се получава смола. Смолата се изпарява от толуен и дихлорометан, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на пяна (140 mg, 73%).

МС (СГ): 408,410 (М + Н) ⁺

МС (ЕГ): 408,410 (M + Hf

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d_e) δ: 1.00 (d, J = 10Hz, 6H); 1.16 (t, J = 8.3Hz, 3H); 1.93-2.15 (m, 1H); 3.69 (q, J = 8.3Hz, 2H); 3.80 (d, J = 6.67Hz, 2H);; 4.84 (s, 2H); 6.98 (d, J = 10Hz, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.40 (dd, J = 2, 8.3Hz, 1H); 7.84 (d, J = 10Hz, 1H).

Пример 10.

6-[ М-(5-хлоро-2-(2-метилпропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието?се получава чрез хидролиза на бутил 6-[И-(5-хлоро-2-(2-метилпропокси)бензил)ГЧ-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат (сравнителен пример 12), като се използва подобен метод на този_;описан в пример

1.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.00 (d, 6H); 1.15 (t, ЗН); 2.04 (m, 1H); 3.69 (q, 2H); 3.80 (d, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.03 (m, 2H); 7.11 (d. 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H).

МС (ES ): 362 (М-Н)Елементен анализ: C₁₈H₂2CIN₃O₃ изчислено: (%) С, 59.4; Н, 6.1; N,11.5;

намерено: (%) С, 59.4; Н, 5.9; N,11.4.

т.т. 132-134°С.

МС (CI + ): 181 (М + Н) ⁺

Пример 11,

6-[ 1М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)-1М-етил]пиридазин-3-карбоксамид

Н-етил-5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензиламин (сравнителен пример 13) (12.56 д) се разтваря в NMP (59 ml) под аргон. Добавят се 6-хлоропиридазин-З-карбоксамид (6.17 д, 3.9 mmol) и натриев бикарбонат (8.24 д, 98 mmol) и сместа се загрява до 110°С в продължение на 24 часа. След това сместа се охлажда и се разрежда с етилацетат и се излива в смес от наситен воден разтвор на амониев хлорид и 1N солна киселина (50 ml). Получената бяла утайка се филтрува и се промива с етилацетат и диетилетер, като се получава съединението, посочено в заглавието, което се суши във вакуумна пещ при 55°С (11.46 д, 72.1%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-c₃) δ: 0.34 (m, 2H); 0.55 (m, 2H); 1.17 (m, 4H); 3.69 (q, 2H); 3.88 (d, 2H); 4.80 (s, 2H); 6.96 (d, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.37 (dd, 1H); 7.42 (brs. 1H); 7.84 (d, 1H); 8.14 (brs, 1H). МС (ES + ): 405 (М + Н)Пример 12.

5- [ 6-(N-[ 5-6 ромо-2-(цикло пропил мето кси) бе нзил]-М-етиламино)пиридазин-3-ил]тетразол

6- [ М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин (сравнителен пример 14) (1.63 д) се разтваря в диметилацетамид (ДМА) (17 ml) под аргон. Добавят се триетиламин хидрохлорид (0.87 д, 6.3 mmol) и натриев азид (0.82 д, 12.6 mmol) и сместа се нагрява при 95-110°С в про42 дължение на 3 часа. След това, сместа се охлажда и се разделя между наситен воден разтвор на амониев хлорид и етилацетат. Органичният слой се промива с 10% 2N солна киселина, с наситен воден разтвор на амониев хлорид (х2) и със солен разтвор (х2), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от ацетонитрил_?като се получава съединението, посочено в заглавието (1.34 д, 74.0%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.34 (m,-2H); 0.56 (m, 2H); 1.20 (m, 4H); 3.74 (q, 2H); 3.88 (d, 2H): 4.84 (s, 2H); 6.96 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H).

Елементен анализ: C₁₈H₂₀BrN₇O изчислено: (%) C, 50.2; H, 4.7; N, 22.8;

намерено: (%) C, 50.2; H, 4.8; N, 22.8.

MC (ES⁺): 430 (M + H) ⁺

Пример 13.

5-(6-( М-(5-хлоро-2-(2-метилпропокси)бензил]-М-етиламино] пиридазин-3-)тетразол

Съединението, посочено в заглавието_?се получава от 6[ М-(5-хлоро-2-(2-метилпр.опокси)бензил)-М-етиламино] -3-цианопиридазин (сравнителен пример 15), като се използва подобен метод на този, описан в пример 12.

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.99 (d, 6H); 1.18 (t, ЗН); 2.04 (m, 1H); 3.72 (q, 2H); 3.82 (d, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.04 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.27 (m, 2H); 8.03 (d, 1H).

Елементен анализ: C₁₈H₂₂CIN₇O изчислено: (%) С, 55.7; Н, 5.7; N, 25.3;

намерено: (%) С, 55.6; Н, 5.7; N, 24.9.

МС (ES⁺): 388 (М + Н) ⁺

т.т. 204-206°С.

Пример 14.

1М-пропансулфонил-6-[1\1-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)-1М-етиламино] пиридазин-3-карбоксамид

6-[ М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил-М-етиламин]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 3) (1.0 д, 2.46 mmol) се смесва с пропилсулфонамид (0.32 д, 2.6 mmol), 4(диметиламино)пиридин (0.90 д, 7.38 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбоксиимид хидрохлорид ( 0.71 д, 3.7 mmol) под аргон. Добавя се ДМф (12.0 ml) и сместа се разбърква при стайна температура една нощ.

След това реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат (х2). Събраните органични екстракти се промиват с 5% 2N солна киселина в наситен воден разтвор на амониев хлорид, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (х1) и със солен разтвор (х1), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез СНТХ, като се използва 2.5% IPA/дихлорометан + 0.2% оцетна киселина, фракциите, съдържащи съединението от заглавието, се изпаряват и остатъкът се подлага на съвместна дестилация с толуен, изохексан и накрая-с етер, така че крайният продукт се получава във вид на бяла пяна след сушене под висок вакуум (1.00 д, 79.4%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.30 (m, 2H); 0.55 (m, 2H); 1.00 (t, ЗН); 1.16 (m, 4H); 1.75 (m, 2H); 3.45 (t, ЗН); 3.73 (q, 2H); 3.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.97 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.18 (d, J=3.1Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.7Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 8.3, 3.1Hz, 1H);

7.86 (d, J = 8.7Hz, 1H).

Елементен анализ: C₂₁H₂₇BrN₄O₄S изчислено: (%) С, 49.3; Н, 5.3; N, 11.0;

намерено: (%) С, 49.7; Н, 5.6; N, 10.7.

Пример 15«

6-[ М-(5-бромо-2-(2-хидрокси-3,3,3-трифлуоропропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено з заглавието,се получава от н.бутилов естер (сравнителен приме-р 16)_} като се използва подобен метод на този, описан: в пример 1.

ЯМР: (250 MHz, DMSOd) δ: 1.15 (t, ЗН); 3.68 (g, zH); 4.20 (m, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.89 (s, 2H); 7.08 (m, 3H); 7.4 (dd, 1H); 87.83 (d, 1H).

MC: 463 (M + H) ⁺

Пример 16,

5-[6-(М-[2-(циклопропилметокси)-5-метансулфонилбензил]-М-етиламино)пиридазин-3-ил]тетразол

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съответното цианосъединение (сравнителен пример 17), като се използва подобен ме.тод на този, описан в пример 12, но сместа се нагрява при 85^:С около 20 часа и реакцията се следи с ТСХ (80% добив).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.36 (m, 2H); 0.57 (m, 2H); 1.14-1.35 (m, 4H); 3.08 (s, ЗН); 3.78 (c. 2H); 4.03 (d, J = 6.2Hz, 2H); 4.93 (s, 2H); 7.25 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.68 (d, J = 2.1Hz, 1H); 7.83 (dd, J = 2.1, 8.3Hz, 1H); 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H). MC (ESP⁺): 430 (M + H) ⁺

Пример 17.

5- [6-(М-[5-бромо-2-пропоксибензил]-М-етиламино)пиридазин-3-ил]тетразол

6- [ N-(5-6 ромо-2-п ропо ксибензил)-1\1-етиламино]-3-цианопиридазин (сравнителен пример 18) (1.0 д, 2.67 mmol) се разтваря в ДМф (15 ml) и се обработва първоначално с натриев азид (520 mg, 8.0 mmol) и след това с триетиламониев хлорид (550 mg, 4.0 mmol) и сместа се нагрява при 110°С 3 часа. Разтворът се излива в 2М солна киселина (50 ml), екстрахира се с етилацетат и дихлорометан (по 100 ml от двете) и събраните екстракти се промиват с вода (3x100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират вакуумно. След добавяне на етер и хексан се утаява твърдо вещество, което се обработва с ацетонитрил/толуен и се получава съединението, посочено в заглавието (965 mg, 87%).

МС (ESP^-): 418 (М + Н) ⁺ , 390 (M-H-N₂) ’ Елементен анализ: C₁₇H₂₀BrN₇O изчислено: (%) С, 48.8; Н. 4.82; N, 23.4;

намерено: (%) С, 49.1; Н. 4.7; N,23.5.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.99 (t, J = 7Hz, 3H); 1.17 (t, J = 6Hz, 3H); 1.72 (m, 2H); 3.72 (q, J = 6Hz, 2H); 4.0 (t, J = 7Hz, 2H); 4.82 (s, 2H); 6.89 (d, J = 8.5Hz, 1H); 7.22 (d, J = 2Hz, 1H); 7.27 (d, J = 8Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

Пример 1 8.

6-(М-[5-бромо-2-пропоксибензил]-М-етиламино)пиридазин-

3-карбоксилна киселина

6-[ М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин (сравнителен пример 18) (1.5 g, 4 mmol) в етанол (100 ml) се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид (20 ml, 2M, 40 mmol) и се нагрява до 7GⁿC з продължение на 16 часа. Разтворителите се изпаряват при понижено налягане, остатъкът се разтваря във вода, подкис^лява се с оцетна киселина и се екстрахира с етилацетат (х4). Събраните органични фази се промиват с вода и със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Получената смола се обработва с етер, при което се получава съединението във вид на твърдо вещество (1.24 д, 79%).

Т.т. 135-137°С

МС (ESP-): 392 (МН)'

Елементен анализ: C₁₇H₂oBrN₇0 изчислено: (%) С, 51.8; Н, 5.1; N, 10.7;

намерено: (%) С, 51.9; Н, 5.3; N, 10.6.

Пример 19.

М-пропил-6-(М-[5-бромо-2-пропоксибензил]-1М-етиламино)пиридазин-3-карбокамид

6-(М-[5-бромо-2-пропоксибензил]-М-етиламино)пиридазин-

3-карбоксилна киселина (пример 18) (500 mg, 1.27 mmol) се разтваря в дихлорометан (50 ml) и се добавят 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (365 mg, 2.07 mmol), диметиламинопиридин (465 mg, 3.81 mmol) и пропансулфонамид (190 mg, 1.54 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура под аргон една нощ, след което ТСХ (5% мета-нол/дихлорометан) показва, че реакцията е завършила. Реакционната смес се прехвърля директно върху колона от силициев диоксид за СНТХ и при елуиране с 5% метанол/дихлорометан се получава съединението, посочено в заглавието във вид на пяна (380 mg, 60%).

МС (ESP⁺): 499 (М + Н)⁺

Елементен анализ: C₂₀H₂₇BrN₄O4S изчислено: (%) С, 48.1; Н, 5.45; N, 11.2;

намерено: (%) С, 48.2; Н, 5.8; N, 10.8.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (m, 6H), 1.17 (t, J = 6Hz, 3H);

1.7 (m, 2H); 3.37 (t, J = 8Hz, 2H); 3.67 (q, J = 6Hz, 2H); 3.95 (t, J = 6Hz, 2H); 4.82 (s, 2H); 6.98 (d, J = 8.5Hz, 1H); 7.12 (d, J = 2Hz, 1H); 7.17 (d, J = 8Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

*

Πρ имер 20*

М-(3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил)-6-(М-[5-бромо-2пропоксибензил]-М-етиламино)пиридазин-3-карбокамид

6-(Ν-[ 5-бромо-2-пропоксибензил]-М-етиламино)пиридазин-

3-карбоксилна киселина (пример 18) (500 mg, 1.27 mmol) се разтваря в дихлорометан (50 ml) и се добавят 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (365 mg, 2.07 mmol), диметиламинопиридин (465 mg, 3.81 mmol) и 3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонамид (270 mg, 1.53 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура под аргон една нощ, след което ТСХ (5% метанол/дихлорометан) показва, че реакцията е завършила. Реакционната смес се прехвърля директно върху колона от силициев диоксид за СНТХ и при елуиране с 5% метанол/дихлорометан се получава съединението, посочено в заглавието във вид на смола, която се пречиства по-нататък чрез обработване с етер_;като се получава желаното съединение във вид на твърдо вещество (180 mg, 33%).

Т.т. 122-124°С

МС (ESP⁺): 552 (М + Н) ⁺

Елементен анализ: C₂₂H₂₆BrN₅O₅S . 1.1 Н₂О изчислено: (%) С, 47.8; Н, 4.7; N, 12.7;

- 48 намерено: (%) С, 46.2; Н, 4.9; N, 12.2.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (m, J = 6Hz, ЗН), 1.12 (t, J = 7Hz, 3H); 1.72 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.62 (q, J = 7Hz, 2H);

3.95 (t, J = 6Hz, 2H); 4.72 (s, 2H); 6.93 (d, J = 8.5Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8Hz, 1H); 7.17 (d, J = 2Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

Пример 21.

6-[ М-(5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензил)-М-етиламино] пиридазин-3-карбоксамид

Смес от М-етил-5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензиламин (сравнителен пример 20) (4.4 д, 18.4 mmol), 6-хлоропиридазин-3-карбоксамид (3.0 д, 19 mmol), диизопропилетиламин (5.0 ml, 29 mmol) и ДМф (25 ml) се разбъркват при температура на кипене на сместа 16 часа. Сместа се охлажда и се разрежда с вода (50 ml), получената смола се оставя да се утаи и горният течен слой се декантира. Смолата се разтваря в дихлорометан и се разбърква, като междувременно се прибавя 2N солна киселина (50 ml). Получава се утайка след 10 минути. Твърдото вещество се филтрува и се промива с дихлорометан (10 ml) и с етер (20 т1),като се получава жълтеникаво-кафяво твърдо вещество (3.8 д, 61%); Т.т. 177-178°С. МС (ESP⁺): 361/363 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.34 (m, 2H); 0.57 (m, 2H); 1.16 (t, J = 7Hz, ЗН); 1.25 (m, 1H); 3.70 (q, J = 7Hz, 2H); 3.78 (d, 2H); 4.81 (s, 2H); 7.00 (d, J = 8Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2Hz, 1H); 7.17 (d, J = 9Hz, 1H); 7.25 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.45 (br. s, 1H); 7.85 (d, J = 9Hz, 1H); 8..07 (br. s, 1H).

- 49 Пр имер 22,

6-[М-(5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава във вид на бял прах от 6-[М-(5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензил-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксамид (пример 21), като се използва подобен метод на този, описан в пример 26. Добив 86%; т.т. 119-120°С.

МС (ESP): 362/364 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.34 (m, 2H); 0.56 (m, 2H); 1.17 (t, J = 7Hz, 3H); 1.22 (m, 2H); 3.72 (q, J = 7Hz, 2H); 3.90 (t, J = 7Hz, 2H); 4.83 (s, 2H); 7.02 (d, J = 8Hz, 1H); 7.08 (d, J = 2Hz, 1H); 7.14 (d, J = 9Hz, 1H); 7.26 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.84 (d, J = 9Hz, 1H). Елементен анализ:

изчислено: (%) C, 59.8; Η, 5.6; N, 11.6; Cl, 9.8 намерено: (%) C, 59.7; H, 5.6; N, 11.7; Cl, 9.9.

Пример 23,

5-[ 6-(Ν-[5-ΧΛθρο-2-циклоп po пил мето кси бензил]-М-етиламино)пиридазин-3-ил]тетразол

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 6[ М-(5-хлоро-2-циклопропилметоксибензил)М-етиламино]-3-цианопиридазин (сравнителен пример 21), като се използва подобен метод на този, описан в пример 12. Добив 41%; т.т. 190192°С.

МС (ESP⁺): 386/388 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.35 (m, 2H); 0.57 (m, 2H); 1.20 (t, J = 7Hz, 3H); 3.77 (q, J = 7Hz, 2H); 3.90 (t, J = 7Hz, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.01 (d, J = 8Hz, 1H); 7.14 (d, J = 2Hz, 1H); 7.25 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8Hz, 1H); 8.04 (d, J = 8Hz, 1H).

-50Елементен анализ:

изчислено: (%) С, 56.0; Н, 5.2; N, 25.4 намерено: (%) С, 55.9; Н, 5.3; N, 25.0.

Пример 24.

М-трифлуорометансулфонил-6-[ М-(5-хлоро-2-циклопропилметоксибензил)-М-етиламино] пиридазин-3-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 6[ N-(5-хл о ро-2-ци кл ο π ро п ил мето кси бен зил) 1М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 22) и трифлуорометансулфонамид.като се използва подобен метод на този, описан в пример 7. Добив 18%; т.т. 150°С (с разлагане)

МС (ESP⁺): 493/495 (М-Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.35 (m, 2H); 0.57 (m, 2H); 1.15 (t, J = 7Hz, 3H); 3.67 (q, J = 7Hz, 2H); 3.88 (t, J = 7Hz, 2H); 4.80 (s, 2H); 6.95-7.10 (m, 3H); 7.24 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8Hz, 1H);.

Пр имер 25.

6-[ М-(5-хлоро-2-циклопентоксибензил)-М-етиламин]пиридазин-3-карбоксамид

М-етил-5-хлоро-2-циклопентоксибензиламин (сравнителен пример 22 - използван без допълнително пречистване) (4.27 д,

16.8 mmol), в диметилформамид (25 ml) се обработва с 6-хлоропиридазин-3-карбоксамид (описан в сравнителен пример 3) (3.03 д, 19.2 mmol) и етилдиизопропиламин (5.0 ml, 29 mmol) и се нагрява под обратен хладник при 140°С 16 часа. Добавя се вода (50 ml) и полученият продукт се екстрахира в дихлорометан и етер, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се пречиства чрез колонна хроматография (25 про-51 - пан-2-ол в дихлорометан), при което се получава 1.44 g жълта смола. Последната се обработва с етер, като се получава съединението, посочено в заглавието (790 mg, 13%).

МС (ESP⁺): 375/377 (МН-г)

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d_s) δ: 1.08 (t, ЗН); 1.60 (m, 6H); 1.87 (m, 2H); 3.62 (q, 2H); 4.74 (s, 2H); 4.85 (m, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.42 (br. s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.08 (br. s, 1H).

Пример 26.

6-[ М-(5-хлоро-2-циклопентоксибензил)-1М-етиламин] пиридазин-3-карбоксилна киселина

6-[ М-5-хлоро-2-циклопентоксибензил)-М-етиламин]пиридазин-3-карбоксамид (пример 25) (0.75 д, 2.0 mmol) се разтваря в етанол (50 ml), добавя се 2N натриев хидроксид (15 ml) и разтворът се нагрява под обратен хладник при 80°С 16 часа. След охлаждане се отстранява разтворителят във вакуум и се добавя вода (100 ml). Разтворът се подкисхлява с ледена оцетна киселина и съединението от заглавието се екстрахира в дихлорометан, промива се с вода (2 х 100 ml) и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и продуктът прекристализира от дихлорометан, етер и хексан след престояване (100 mg, 13%).

МС (ESP⁺): 376/378 (МН + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆, 373К) δ: 0.79 (t, ЗН); 1.62 (m, 6H); 1.88 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 4.38 (s, 2H); 4.80 (m, 1H); 6.80 (br s, 1H);

6.95 (d, 1H); 7.22 (dd. 1H); 7.32 (d, 1H); 7.93 (d, 1H).

Пример 27«

5-( 6-(N-[ 5-хлоро-2-циклопентоксибензил]-М-етиламино)пиридазин-3-ил]тетразол

-52 Съединението, посочено в заглавието,се получава от 6(М-[5-хлоро-2-циклопентоксибензил]-М-етиламино)-3-цианопиридазин (сравнителен пример 23)?като се използва подобен метод на този, описан в пример 12, но реакционната смес се разбърква при 150°С 9 часа, разтворът се подкио-лява с 1 N солна киселина и продуктът се екстрахира в дихлорометан (2 х 100 ml) и се пречиства чрез колонна хроматография (10% пропан-2-ол, 0.1% мравчена киселина в дихлорометан). След обработване с етер се получава съединението, посочено в заглавието (225 mg, 18%).

МС (ESP + ): 400/402 (МН + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.14 (t, ЗН); 1.60 (m, 4H); 1.70 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 3.65 (q, 2H); 4.78 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.28 (m, 2H); 8.03 (d, 1H).

Пример 28<

1Ч-(3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил)-6-[М-(5-бромо-2(2-метилпропокси)бензил)-И-етиламино] пиридазин-3-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието₇се получава от 6-[5бромо-2-(2-метилпропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3карбоксилна киселина (пример 9) и 3,5-диметилизоксазол-4илсулфонамид, като се използва подобен метод на този, описан в пример 14.

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.98 (d, 6H); 1.15 (t, ЗН); 1.95-2.06 (m, 1H); 2.38 (s, ЗН); 2.7 (s, ЗН); 3.69 (q, 2H); 3.8 (d, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.8 (d, 1H).

-53 Пример 29,

6-[ М-(5-метансулфонил-2-(циклопропилметокси)бензил)-Метиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

6-[ N-(5-мета нсул фонил-2-(циклоп ропилокси) бензил)-Метиламино]-3-цианопиридазин (900 mg, 2.3 mmol) в етанол (30 ml) и вода (6 ml) се обработва с гранулиран натриев хидроксид (0.93 д, 23 mmol) и полученият разтвор се нагрява при 80°С една нощ (реакцията се следи с ВЕТХ). Сместа се изпарява до намаляване на обема, добавя се вода, и сместа се екстрахира с етилацетат (хЗ) (незначителното количество неразтворим продукт се пренебрегва). Водният слой се подкио-лява с оцетна киселина и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се и се изпаряват,като остава смола. Смолата се разтваря в дихлорометан и се изпарява,като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на пяна (0.56 д, 60%).

МС (ESP ): 404 (М-Н’).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.3-0.4 (m, 2H); 0.52-0.6 (m, 2H);

1.1-1.3 (m + t, 4H); 3.05 (s, ЗН); 3.72 (q, 2H); 4.0 (d, 2H); 4.87 (s, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.8 (dd, 1H); 7.84 (d, 1H).

Пример 30,

М-(пропансулфонил)-6-[ М-(5-метансулфонил-2-(циклопропилметокси)бензил)-И-етиламино]пиридазин-3-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 6[N-(5-метансул фонил-2-(циклоп ро пил метокс и) бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 29)_?като се използва подобен метод на този, описан в пример 14.

МС (ESP⁺): 511.2 (М + Н) ⁺ .

-54 ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.29-0.38 (m, 2H); 0.5-0.62 (m, 2H); 0.98 (t, 3H); 1.3-1.1 (m-rt, 4H); 1.65-1.82 (т, 2Н); 3.05 (s, ЗН); 3.43 (t, 2Н); 3.75 (q, 2Н); 4.0 (d, 2Н); 4.9 (s, 2Н); 7.23 (d, 1Н);

7.27 (d, 1Н); 7.56 (d, 1Н); 7.8 (dd, 1Н); 7.85 (d, 1Н).

Пр имер 31.

М-пропансулфонил-6-[М-(5-бромо-2-(метилпропокси)бензил )-N-етил ами но] пиридазин-3-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съответната киселина (пример 9)^като се използва метод,подобен на този, описан в пример 7.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.00 (m, 9H); 1.15 (t, ЗН); 1.75 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.70 (q, 2H); 3.80 (d, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.40 (dd, 1 Η); 7.87 (d, 1H).

Пр имер 32/

М-(3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил)-6-[М-(5-бромо-2(3,3,3-трифлуоро-2-хидроксипропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието^се получава от 6-[δ6 ромо-2-(3,3,3-три флу оро-2-х и д рокс ипро по кс и) бензил) - N-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 15), като се използва подобен метод на този, описан в пример 7.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, ЗН); 2.35 (s, ЗН); 2.63 (s, ЗН); 3.68 (q, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.82 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.05 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.8 (d, 1H).

МС (ESP + ): 622 (М + Н)‘.

- 55 Пример 33.

6-[М-(5-бромо-2-(циклобутилокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието_;се получава от съответния нитрил (сравнителен пример 24), като се използва подобен метод на този, описан в пример 29.

МС (ESP⁺): 406 (М + Н) ⁺ .

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, ЗН); 1.73 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.69 (q, 2H); 4.72 (квинтет, 1Н); 4.81 (s, 2Н);

6.82 (d, 1 Η); 7.12 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H).

Пример 34«.

5-[6-(М-[5-бромо-2-(3,3,3-трифлуоро-2-хидроксипропокси)бензил]-М-етиламино)пиридазин-3-ил]тетразол

Съединението, посочено в заглавието_;се получава от съответния нитрил (сравнителен пример 25), като се използва подобен метод на този, описан в пример 12.

МС (ESP*): 488 (М + Н)⁺.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.18 (t, ЗН); 3.72 (q, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 4.84 (s, 2H); 6.66 (bd, 1H); 7.08 (d, 1 Η); 7.19 (d, 1H); 7.25 (d, 1H): 7.41 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H).

Пример 35.

2-[М-(5-бромо-2-циклопропилметоксибензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилна киселина

2-[ N-(5-6 ромо-2-циклоп ро пил мето кси бе н зил)-N-етил амино]-5-цианопиридин (сравнителен пример 26) (7.5 д, 19.43 mmol) се разтваря в етанол (400 ml) и се прибавят последователно натриев хидроксид (7.8 д, 174 mmol) и вода (80 ml). Сместа се нагрява при температура на кипене 16 часа, етано

-56 лът се отделя във вакуум, а остатъкът се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Органичните екстракти се подкис^ляват с оцетна киселина и се промиват с вода (100 ml) като се получава твърдо вещество (6.8 д). Последното се разтваря в н.-бутанол (400 ml) и се прибавят последователно натриев хидроксид (6.75 g, 169mmol) и вода (80 ml). Сместа се нагрява при температура на кипене 72 часа, бутанолът се отстранява във вакуум, добавя се вода (100 ml) и остатъкът се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Органичните екстракти се подкис ляват с оцетна киселина и се промиват с вода (100 ml). Събраните водни слоеве се подкис ляват и се екстрахират с етилацетат (4 х 100 ml), при което се получава съединението,посочено в заглавието, във вид на твърдо вещество (2.4 д, 30%). Т.т. 175-177°С.

МС: 404 (М-Н)ЯМР: (MHz, DMSO-d₆) δ: 0.30 m, 2H); 0.55 (m, 2H); 1.12 (m, 4H);

3.55 (q, 2H); 3.85 (d, 2H); 4.6S (s, 2H); 6.62 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.05 (d, 1 Η); 7.35 (dd, 1H); 8.58 (C. 1H); 12.30 (s, 1H).

Елементен анализ: С1₉Н₂₁ВгМ'_:О_г изчислено: (%) С, 56.3; Н. 5.2; N, 6.9 намерено: (%) С, 56.1; Н. 5.3; N, 6.8.

Пример 36,

6-[ М-(5-хлоро-2-циклобу-илметоксибензил)-1М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава₇като се работи по подобен метод на този, описан в пример 18 и се обработва 6-[ М-(5-хлоро-2-циклобутилметоксибензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин (соавнителен пример 27) (2.3 д, 6.46 mmol) с натриев хидроксид (2.6 д, 65 mmol) във вода (20 ml) и

-57 етанол (100 ml), при което се получава смола, която се втвърдява при обработване с етер (1.15 д, 47%).

Т.т. 140-142°С.

МС: 374 (М-Η)'

ЯМР: (MHz, DMSO-d₆) δ:1.1 (t, ЗН); 1.95 (m, 6H); 2.70 (m, 1H); 3.68 (q, 2H); 4.0 (d, 2H); 4.8 (s, 2H); 7.0 (m, ЗН); 7.25 (dd, 1H);

7.82 (d, 1H).

Елементен анализ: C₁₉H₂₂CIN₂O₃ изчислено: (%) С, 60.5; Н, 5.9; . N, 11.2 намерено: (%) С, 60.5; Н, 6.0; N, 10.9.

Пример 37.

6-[М-(5-бромо-2-циклопропилметоксибензил)-М-пропиламин]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съответния естер [който се получава_?като се работи по подобни методи на тези, описани в сравнителен пример З^и се използва пропиламин^вместо етиламин^и в сравнителен пример 4] и се работи по подобен метод на този, описан в пример 1 (20%). МС (ESP + ): 420/422 (МН + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.25 (m. 2H); 0.57 (m, 2H); 0.91 (t, ЗН); 1.21 (m, 1H); 1.61 (m, 2H); 3.63 (t, 2H); 3.88 (d, 2H); 4.83 (s, 2H); 6.86 (d, J = 8Hz, 1H); 7.13 (d, J = 9Hz, 1H); 7.16 (d, J = 2Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 2,8Hz, 1H); 7.82 (d, J = 9Hz. 1H).

Пример 38<

М-(3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил)-6-[М-(5-бромо-2циклопропилметоксибензил)-М-пропиламин]пиридазин-3карбоксамид

-58Съединението, посочено в заглавието,се получава от 6[М-(5-бромо-2-циклопропилметоксибензил)-М-етиламин]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 37), като се използва подобен метод на този, описан в пример 7, но като разтворител се използва дихлорометан и не е необходимо пречистване с помощта на колона. Прекристализация (диетилетер/хексан) дава желаното съединение (340 mg, 49%).

МС (ESP + ): 578/580 (МН + )

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.33 (m,.2H); 0.54 (m, 2H); 0.88 (t, 3H); 1.19 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 3.60 (t, 2H); 3.87 (d, 2H); 4.84 (s, 2H); 6.96 (d, J = 8Hz, 1H); 7.17 (d, J = 2Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 2Hz,8Hz, 1H); 7.81 (d, J = 9Hz, 1H).

Пример 39.

6-[ N-(5-6 ромо-2-циклоп ропилметокси б ен зил)-N-метиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава, като се използва подобен метод на този, описан в пример 37 и се излиза от съответното N-метилово съединение.

МС (ESP + ): 392/394 (МН + )

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.33 (m, 2H); 0.55 (m, 2H); 1.19 (m, 1H); 3.38 (d, 2H); 4.86 (s, 2H); 6.97 (d, J = 8Hz, 1H); 7.17 (d, J = 10Hz, 1H); 7.20 (d, J = 2Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 8Hz,2Hz, 1H); 7.84 (d, J = 10Hz).

Пример 40.

М-(3,5-диметилизоксазол-4-илсулфонил)-6-[М-(5-бромо-2циклопропилметоксибензил)-М-метиламино]пиридазин-3-карбоксамид

- 59 Съединението, посочено в заглавието, се получава_?като се използва подобен метод на този, описан в пример 38, от съответната карбоксилна киселина.

МС (ESP + ): 550/552 (МН + )

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.30 (m, 2H); 0.55 (m, 2H); 1.16 (m, 1H); 2.39 (s, ЗН); 2.69 (s, ЗН); 3.22 (s, ЗН); 3.85 (d, 2H); 5.87 (s, 2H); 6.95 (d, J = 8Hz, 1H); 7.20 (d, J = 2Hz, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.39 (dd, J = 2Hz,8Hz, 1H); 7.84 (d, 1H).

*

Сравнителен пример 1.

Метил 2-[ М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат

6-хлороникотинова киселина (100 д, 0.63 mol) се обработва с етиламин (70% във вода, 500 ml). Реакционната смес се затваря в автоклав и се загрява до 170°С 6 часа. Реакционната смес се изпарява, частично се неутрализира с концентрирана солна киселина и pH се довежда до 5 с ледена оцетна киселина. Твърдият продукт се филтрува и се суши във вакуум 18 часа, като се получава 6-(етиламино)никотинова киселина (87.8 д, 84%).

МС (СГ): 167 ,(М + Н) ⁺

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, J = 7Hz, ЗН); 3.3 (q, J = 7Hz, 3H); 6.45 (d, J = 9Hz, 1H); 7.25 (brt, 1H); 7.78 (dd, J = 2Hz,9Hz, 1H); 8.54 (d, J = 2Hz, 1H); 11.6 (brs, 1H).

Суспензия на 6-(етиламино)никотинова киселина (50 д, 0.3 mol) в метанол (500 ml) се обработва с концентрирана сярна киселина (30 ml). Реакционната смес се нагрява при температура на кипене 18 часа, след което се изпарява, излива се в ледена вода (1 L) и pH се довежда до 8 с твърд нат

-60 риев хидрогенкарбонат (образува се пяна). Водната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml) и органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват? като се получава метил 6-(етиламино)никотиноат във вид на белезникаво твърдо вещество (45.5 д, 84%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-c_s) δ: 1.14 (t, J = 7Hz, 3H); 3.3 (q, J = 7Hz, 2H); 3.76 (s, 3H); 6.46 (d, J = 9Hz, 1H); 7.39 (brt, 1H); 7.80 (dd, J = 3, 9Hz, 1H); 8.56 (d, J = 32Hz, 1H).

Разтвор на 5-бромосалицилалдехид (12.0 g, 59.7 mmol) в ДМФ (50 ml) се обработва с калиев карбонат (16.5 д, 120 mmol) и бензилбромид (11.2 д, 65.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 18 часа, разрежда се с етилацетат и се филтоува. Филтратът се промива със солна киселина (0.05 М), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солен разтвор. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява,като остатъкът се обработва с хексан/етилетер. Продуктът се филтрува и се получава 2-бензилокси-5-бромобензалдехид във вид на бяло твърдо вещество (15.8 д, 90%), т.т. 70-72°С.

МС (CI + ): 291 (М + Н)*

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 5.38 (s, 2H); 7.5 (m, 6H); 7.9 (m, 2H); 10.41 (s, 1H).

Суспензия на 2-бензилокси-5-бромобензалдехид (14.5 д,

50.2 mmol) в абсолютен етанол (250 ml) се обработва с натриев борохидрид (2.6 д, 68.8 mmol). Реакционната смес се разбърква и температурата бавно се повишава до 33°С. След 1 час, реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат и се излива в смес от ледена вода (200 ml) и 1N

-61 солна киселина (25 ml). Органичният слой се отделя, промива се с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се изпарява,като се получава 2-бензилокси-5-бромобензилалкохол във вид на бледожълто масло (14.85 д, количествен добив).

МО (CI + ): 292 (М + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.52 (d, J = 5Hz, 2H); 5.12 (s, 2H);

5.17 (t, J = 5Hz, 1H); 6.98 (d, J = 9Hz, 1H); 7.4 (m, 6H); 7.5 (d, 2H, 1H).

Разтвор на 2-бензилокси-5-бромобензилов алкохол (14.75 g, 50.2 mmol) в безводен етилетер (150 ml) се охлажда до 4°С. Прибавя се на капки разтвор на РВг₃ (13.68 д, 50 mmol) в безводен етер (40 ml), като температурата се поддържа под 10°С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 час. Реакционната смес се филтрува през силикагел (200 д). Силикагелът се промива с етилетер, за да се отдели всичкият продукт. Филтратът се промива последователно с вода (1 х 150 ml), наситен воден разтвор на хидрогенкарбонат (1 х 150 ml) и солен разтвор (1 х 150 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява, като се получава 2-бензилокси-5-бромобензилбромид във вид на бледожълто масло (15.2 д, 85%), което кристализира при стоене.

МС (EI + ): 354 (М + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ 8: 4.65 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.05 (d, J = 9Hz, 1H); 7.4 (m, 6H); 7.66 (d. J = 3Hz, 1H).

Разтвор на метил 6-етиламиноникотиноат (15.2д, 84.4 mmol) в ДМф (50 ml) се охлажда до 0°С и се обработва с нат- 62 риев хидрид (60%, 75 mmol). Реакционната смес се разбърква 1 час и се прибавя разтвор на 2-бензилокси-5-бромобензилбромид (25 д, 70.2 mmol) в ДМф (50 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 18 часа. Реакцията се прекъсва с добавяне на вода и реакционната смес се екстрахира с етилацетат (трикратно). Органичните слоеве се събират, промиват се с вода и със солен разтвор двукратно, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, като се получава бяло твърдо вещество. Прекристализация от етилацетат/хексан дава метил 2-[М-(2-бензилокси-5-бромобензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат (22.7 д, 71%).

МС (CI + ): 455/457 (М-Н)‘

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.1 (t, J = 7Hz, ЗН); 3.5 (q, J = 7Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.77 (s, 2H): 5.18 (s, 2H); 6.65 (d, J = 9Hz, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.4 (m, 6H); 7.9 (do, J = 2, 9Hz, 1H); 8.62 (d, 1H).

Разтвор на метил 2-[М-(2-бензилокси-5-бромобензил)-Метиламино]пиридин-5-карбоксилат (10.0 g, 22 mmOI) в дихлорометан (950 ml) се обработва с комплекс на борен трихлорид и диметилсулфид (40 ml. 2М. 80 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна ’емпература 48 часа. Добавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се промиват с дихлорометан. Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват,като се получава белезникаво твърдо вещество, което се подлага на хроматография (елуант: етилацетат хексан), която дава метил 2-[N-(5бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат (6.02 д, 75%).

МС (СГ): 365 (М + Н)⁺

4·' L'

- 63 ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.14 (t, J = 7Hz, ЗН); 3.61 (q, J = 7Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.66 (s, 2H); 6.65 (d, J = 9Hz, 1H); 6.8 (d, J = 9Hz, 1H); 7.02 (d, J = 2Hz, 1H); 7.2 (dd, J = 2, 9Hz, 1H);7.93 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 8.64 (d, J = 2Hz, 1H); 10.13 (s, 1H).

1-бромопропан (0.12 g, 0.69 mmol) се обработва c разтвор на метил 2-[М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]-5-пиридилкарбоксилат (0.2 g, 0.55 mmol) в ДМф(4 ml). Към този разтвор се добавя калиев карбонат (230 mg, 1.7 mmol) и реакционната смес се разбърква 18 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода (4 ml), след което се екстрахира с етилацетат (3x3 ml). Събраните екстракти се изпаряват и остатъкът се подлага на хроматография (елуант: етилацетат/хексан), при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло (0. 122 д, 54%), което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Сравнителен пример 1,

Метил 2-[ М-(5-бромо-(2-метилпропокси)бензил)-1М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат

Разтвор на 2-[ М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат (сравнителен пример 1, параграф 7) (0.5 д, 1.37 mmol) в ТХф (15 ml) се обработва с трифенилфосфин (0.39 д, 1.49 mmol) и диазоетилдикарбоксилат. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 5 минути, след което се добавя изобутилов алкохол (0.152 д, 2.06 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 18 часа, разделя се между етилацетат и вода и водният слой се промива с етилацетат (х2). Органичните слоеве се събират, промиват се с вода и със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се подлага на хроматография (елуант: етилацетат/хексан), при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.35 д, 60%) във вид на белезникаво твърдо вещество.

МС (СГ): 421 (М + Н) ⁺

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.0 (t, J = 6Hz, ЗН); 1.12 (t, J = 7Hz, 6H); 2.04 (m, 1H); 3.6 (q, J = 7Hz, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (s, 2H);

4.75 (s, 2H); 6.66 (d, J = 9Hz, 1H); 6.97 (d, J = 9Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7.93 (dd, J = 2, 9Hz, 1H);

8.73 (d, J = 2Hz, 1H).

Сравнителен пример 3,

Бут ил 6-[ М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино] пиридазин-3-карбоксилат

Разтвор на 6-оксо-1,6-дихидропиридазин-З-карбоксилна киселина (патент GB N 856,409) (52 д, 0.33 mol) в н.-ВиОАс (80 ml) и бутанол (80 ml) се обработва с концентрирана сярна киселина (5 ml). Сместа се нагрява при температура на кипене с уловител на Дийн-Старк. След 5 часа се прекратява отделянето на вода. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и след престояване една нощ, получената утайка се филтрува, промива се с диетилетер и се суши_л.като се получава 6-оксо-1,6-дихидропиридазин-З-карбоксилат във вид на бяло твърдо вещество (55.2 д, 85%), т.т. 81-83°С.

Разтвор на получения по-горе бутилов естер (55.2 д, 0.28 mol) в ацетонитрил (220 ml) се добавя внимателно към РОС1₃ (55.2 ml, 0.60 mol). Полученият разтвор се разбърква при 100°С 2 часа. Реакционната смес се охлажда, изпарява се при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (280 ml) и се добавя към студен разтвор на натриев карбонат (55 д) във вода (280 ml) при разбъркване. Сместа се разбърква до прекратяване отделянето на газ, след което слоевете се разделят и органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват през слой от силикагел. Разтворът се изпарява и се получава бутил 6-хлоропиридазин-З-карбоксилат във вид на бледорозово твърдо вещество (51 д, 85%).

Разтвор на хлоропиридазиновото съединение от горния етап (51 g, 0.238 mol) в ТХф (375 ml)-ce обработва с метанолен амоняк (наситен, 80 ml). Реакционната смес престоява при стайна температура една нощ. Утайката се филтрува и се суши, като се получава 6-хлоропиридазин-З-карбоксамид във вид на розово твърдо вещество (18.2 д, 49%). [Допълнително количество от продукта може да се получи чрез изпаряване на филтрата (при понижено налягане) и обработване на остатъка с ТХф (100 ml) и метанолен амоняк (40 ml). Продуктът се изолира_?както преди_?и се получава розово твърдо вещество (17.4 д). Общ добив (35.6 д, 95%)].

Суспензия на 6-хлоропиридазин-З-карбоксамид (28.5 д, 0.18 mol) в метанол (200 ml) се обработва с воден разтвор на етиламин (70%-ен разтвор, 77 ml). Реакционната смес се нагрява при температура на кипене 3.5 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура и престоява една нощ. Получената утайка се филтрува и се промива с малко вода, суши се и се получава 6-(етиламино)пиридазин-3-карбоксамид във вид на розово твърдо вещество (8.9 д). [филтратите се изпаряват до получаване на малък обем, разреждат се със студена вода (100 ml) и по-голямата част от желаното твърдо вещество се филтрува, промива се с вода и се суши (12.8 д). Общ добив (21.7 д, 72%)].

Разтвор на 6-(етиламино)пиридазин-3-карбоксамид (21.7 g, 0.131 mol) в н.-бутанол (109 ml) и BF₃.Et₂O (54 ml) се нагрява под въздушен кондензатор (при което се изпарява Et₂O) при 120°С 18 часа. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в лед/вода (400 ml) и се неутрализира с твърд натриев бикарбонат при разбъркване. Маслообразната утайка се екстрахира с дихлорометан (250 ml), съдържащ метанол (50 ml), Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват вакуумно? като се получава малко лепкаво твърдо вещество, което се прекристализира от етилацетат (приблизително 250 mi) и се получава 6-(етиламино)пиридазин-3-карбоксилат във вид на белезникаво твърдо вещество (22.0 д, 75%).

Суспензия на бутиловия естер от горния етап (21 д, 0.094 mol) в оцетна киселина (400 ml) се обработва с 4-бромофенол (65.5 д, 0.378 mol) и параформалдехид (3.15 д, 0.105 mol). Реакционната смес се нагрява при 100°С 4.5 часа и се добавя още една порция параформалдехид (6.3 д, 0.21 mol) и реакционната смес се нагрява при 100°С 16 часа. Получената тъмнооцветена реакционна смес се изпарява,като се получава тъмно масло. Хроматография (елуант: диетилетер/хексан) дава бързо преминаващите продукти във вид на кафяво масло. Това масло се разтваря в етилацетат (приблизително 70 ml) и се оставя да престои една нощ при стайна температура, като се получава бяла твърда утайка, която се филтрува и промива с етилацетат, суши се и дава бутил 6-[М-(5-бромо-2-циклопропилметоксибензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат (12.3 д, 32%).

Сравнителен пример 4.

Бутил 6-[ М-(5-бромо-2-циклопропилметоксибензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат

Разтвор на н.-бутил 6-[М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-Метиламино]пиридазин-3-карбоксилат (сравнителен пример 3) (0.286 д, 0.69 mmol) в ДМф (3.5 ml) се обработва с бромометилциклопропан (0.1 д, 0.78 mmol) и калиев карбонат (0.473 д, 3.4 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 60 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане (вакуумпомпа) и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 10 ml). Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (елуант: етилацетат/хексан)₉като се получава съединението, посочено в заглавието^ във вид на бледожълто масло (0.3 д, 94%).

МС (ESP + ): 462 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.32 (m, 2H); 0.55 (m, 2H); 0.93 (t, J = 7Hz, 3H); 1.15 (m, 4H); 1.42 (m, 2H); 1.7 (m, 2H); 3.7 (q, J = 7Hz, 2H); 3.89 (d, J = 7Hz, 2H); 4.3 (t, J = 7Hz, 2H); 4.84 (s, 2H);

6.98 (d, J = 8Hz, 1H); 7.1.5 (m, 2H); 7.4 (dd, J = 3.9Hz); 7.82 (d, J = 8Hz, 1H).

Сравнителен пример 5

Метил 2-[М-(5-бромо-2-(циклопентилметокси)бензил)-И-етиламино]пиридин-5-карбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава^като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 2 (от фенола в сравнителен пример 1, параграф 7) и като се използва циклопентилметанол вместо изобутилов алкохол. Добив 60%.

МС (ESP + ): (М + Н)· 447

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.11 (t, J = 7Hz, ЗН); 1.35 (m, 2H);

1.58 (m, 4H); 1.77 (m, 2H); 2.3 (m, 1H); 3.6 (q, J = 7Hz, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.9 (d, J = 7Hz, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.68 (d, J = 9Hz, 1H); 6.8 (d, J = 9Hz, 1H); 7.07 (d, J = 2Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 2,9Hz, 1H); 7.94 (dd, J = 2,9Hz, 1H); 8 = 65 (d, J = 2Hz, 1H).

Сравнителен пример 6.

Бу тил 6-[ М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-1М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на 1-йодопропан и бутил 6-[М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино] пиридазин-3-карбоксилат (сравнителен пример 3) като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4.

МС (ESP⁺): 450/452 (М + Н⁺)

Сравнителен пример 7.

Бутил 6-[М-(5-бромо-2-бутоксибензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на 1-йодобутан и бутил 6-[М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат, като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример

4.

МС (ESP⁺): 464/466 (М + Н) ⁺

Сравнителен пример 8,

6-[ М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридазин-

3-карбоксилна киселина

Разтвор на бутил 6-[М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат (сравнителен пример 3) (0.36 д, 1.0 mmol) в ТХф (4 ml) и метанол (4 ml) се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид 1N (4 ml) и се оставя да престои при стайна температура 1.5 часа. Реакционната смес се изпарява до получаване на малък обем, разрежда се с вода и се подкио-лява с оцетна киселина. След престояване 18 часа, утайката се филтрува, промива се с вода и етер и се суши над магнезиев сулфат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.26 д, 71%).

МС (ESP + ): 352/354 (М + Н) ⁺

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, J = 6.67Hz, 3H); 3.68 (q, J = 6.67Hz, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.83 (d, J = 8.34Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.34Hz, 1H); 7.13 (d, J = 2.33Hz, 1H); 7.25 (dd, J = 10.00, 2.33 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 10.00Hz,1H).

Сравнителен пример 9,

6-[ М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридин-5карбоксилна киселина

Разтвор на метил 6-[М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридин-5-карбоксилат (виж сравнителен пример 1) (10.2 д, 0.55 mmol) в ТХф (3 ml) и метанол (5 ml) се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид 1N (2.7 ml) и се загрява до 40°С в продължение на 24 часа. Разтворителите се изпаряват при понижено налягане, остатъкът се обработва с 1N оцетна киселина (2.7 ml) и утайката се филтрува, промива се с вода и се суши въздушно, при което се получава съединението, посочено в заглавието (0.17 д, 92%).

МС (FAB + ): 351 (М + Н) ⁺ ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.12 (t, J = 7Hz, ЗН); 3.6 (q, J = 7Hz, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.6 (d, J = 9Hz, 1H); 6.83 (d, J = 9Hz, 1H); 7.06 (d, J = 2Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 2. 9 Hz, 1H); 7.92 (dd, J = 2, 9Hz,1H);

8.59 (d, J = 2Hz, 1H).

Сравнителен пример 10,

Бут ил 6-[М-(5-бромо-2-(2-метилпропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат

Бут ил 6-[ М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридин-3-карбоксилат (сравнителен пример 3) (1.12 д, 2.76 mmol) в диметилформамид (16 ml) се обработва с калиев карбонат и след това с 1-бромо-2-метилпропан (0.16 ml, 770 mg, 5.6 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. ТСХ показва, че реакцията не е завършила, поради което се добавят допълнително калиев карбонат (1.12 д) и 1бромо-2-метилпропан и реакционната смес се разбърква при стайна температура два дни, след което се изпарява до малък обем и остатъкът се пречиства директно чрез СНТХ, при което се получава съединението, посочено в заглавието,във вид на безцветна смола, (1.26 д, 98%).

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.90 (m, 9H); 1.15 (t, ЗН); 1.42 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 3.73 (q, 2H); 3.80 (d, 1H); 4.28 (s, 2H); 6.97 (d, 1H); 7.1 (m, 2H); 7.38 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H).

Сравнителен пример 11.

Бутил 6-[ Н-(5-хлоро-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пири* дазин-3-карбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава от бутил 6-(етиламино)пиридазин-3-карбоксилат и 4-хлорофенол, като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 3, но към реакционната смес се добавят 0.4 еквивалента трифлуороцетна киселина.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.94 (t, ЗН); 1.17 (t, ЗН); 1.43 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 3.70 (q, 2H); 4.28 (t, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.1 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 10.1 (bs, 1H).

*

Сравнителен пример 12,

Бу тил 6-[ М-(5-хлоро-2-(2-метилпропокси)бензил)-И-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на бутил 6[М-(5-хлоро-2-хидроксибензил)-Метиламино]пиридазин-3-карбоксилат сравнителен пример 11) и

1-бромо-2-метилпропан, като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4.

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (m, 9H); 1.15 (t, ЗН); 1.43 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.03 (m, 1H); 3.68 (q, 2H); 3.80 (d, 2H); 4.28 (t, 2H); 4.83 (s, 2H); 6.99 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H).

МС (ESP⁺): 420 (М + Н) ⁺

Сравнителен пример 13.

М-етил-5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензиламин

1-метил-2-пиролидинон (90 ml) (НМП) се прибавя към безводен калиев карбонат (27.6 д, 0.2 mol) под аргон. Към тази смес,, при разбъркване, се прибавя на порции 5-бромосалицилалдехид (20.1 ml, 0.1 mol) и сместа се разбърква 10 минути. Бромометилциклопропан (14.4 ml, 0.15 mol) се разтваря в НМП (10 ml) и се прибавя на капки в продължение на 15 минути при 30°С. Реакционната температура се повишава до 35-40°С за 3 часа, до 70°С за 1 час и след това се охлажда до 35°С. Етиламин хидрохлорид (13.85 д, 0.17 mol) се разтваря в метанол (60 ml) и се прибавя бързо към сместа, която след това се нагрява при температура 35-40°С 3 часа и се разбърква една нощ (като се оставя да се охлади до стайна температура). Реакционната смес след това се охлажда в лед. Натриев борохидрид (5.3 д, 0.14 mol) се разтваря в НМП (58 ml) и се прибавя на капки [бурно отделяне на газ и екзотермична реакция до температура 15°С] и сместа се загрява до 40-45°С в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се охлажда в лед, прибавя се на капки 2N солна киселина (250 ml), като температурата се поддържа под 30°С. Сместа се прехвърля в делителна фуния и се екстрахира с етилацетат (х2). Събраните органични слоеве се промиват с 20% солен разтвор/вода (хЗ) и със солен разтвор (х1), сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml) и се охлажда в лед. През разтвора при разбъркване се пропуска да барботира газообразен хлороводород. Съединението, посочено в заглавието, във вид на хидрохлоридна сол се утаява и се филтрува, промива се с етилацетат (х2) и се суши под висок вакуум (12.6 д, 28.5%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d_s) δ: 0.37 (m, 2H); 0.58 (m, 2H); 1.27 (m, 4H); 2.95 (q, 2H); 3.89 (d, 2H); 4.07 (s, 2H); 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H); 7.53 (dd, J = 8.0, 2.9Hz, 1H); 7.73 (d, J = 2.9Hz, 1H); 9.25 (br s, 2H).

MC (ESP⁺):284 (M + H)'.

Сравнителен пример 14,

6-[М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)-1М-етиламино]-3-цианопиридазин

6-[М-(5-бромо-2-(циклопропилметокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксамид (пример 11) (2.03 д) се суспендира в пиридин (25 ml) и се охлажда под аргон до 4°С. Добавя се на капки метансулфонилхлорид (4.6 ml, 59.5 mmol) (екзотермична реакция до -8°С ) и след това пиридин (20 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли и се разбърква една нощ. Пиридинът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и 1N солна киселина. Органичният слой се промива с 50% 1N солна киселина/наситен воден разтвор на амониев хлорид (х1), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (х1) и със солен разтвор (х1), след което се суши над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, елуиране с 2.5% етилацетат/дихлорометан и фракциите, съдържащи продукта , посочен в заглавието, се изпаряват до смола (1.65 д, 85.0%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.30 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.15 (m, 4H); 3.69 (q, 2H); 3.85 (d, 2H); 4.80 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.20 (m, 2H); 7.38 (dd, 1 Η); 7.80 (d, 1H).

МС (ESP ): 386.8 (М-Н)\

Сравнителен пример 15,

6-[М-(5-хлоро-2-(2-метилпропокси)бензил)-М-етиламино]-

3-цианопиридазин

6-[ М-(5-хлоро-2-(2-метилпропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилна киселина (пример 10) (2.0 д) се разтваря в пиридин (30 ml) под аргон и се охлажда до 4°С. Към сместа се добавя метансулфонилхлорид (0.75 ml, 9.7 mmol) и сместа се разбърква при 4°С 1.5 часа, като се получава тъмнолилав разтвор. През разтвора се пропуска да барботира амоняк-газ в продължение на 2 минути,като се получава тъмночервен разтвор (екзотермична реакция до +15°С) и разтворът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в пиридин (30 ml) и се охлажда под аргон до 4°С. Добавя се на капки метансулфонилхлорид (5.1 ml, 66 mmol) (екзотермична реакция до +10°С) и получената кафява суспензия се разбърква при стайна температура една нощ. Кафявият разтвор се изпарява и остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на амониев хлорид и етилацетат. Органичният слой се промива с 10% 2N солна киселина/наситен воден разтвор на амониев хлорид (х2), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (х1) и със солен разтвор (х1), след което се суши над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява. Съединението, посочено в заглавието, се изолира чрез колонна хроматография, елуиране с 20% етилацетат/изохексан (1.18 д, 62.2%). [OPPI 14: 396-9 (1982)].

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.97 (d, 6H); 1.12 (t, ЗН); 2.00 (m, 1H); 3.67 (q, 2H); 3.79 (d, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.05 (m, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.84 (d, 1H).

МС (ES⁺): 345 (М + Н) ⁺ .

Сравнителен пример 16«

н.-Бутил 6-[М-(5-бромо-2-(2-хидрокси-3,3,3-трифлуоропропокси)бензил)-М-етиламино]пиридазин-3-карбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на 3-бромо-1,1,1-трифлуоропропан-2-ол и бутил 6-[ М-(5-бромо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]пиридазин15

3-карбоксилат като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.95 (t, ЗН); 1.15 (t, ЗН); 1.42 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 3.70 (q, 2H_;; 4.20 (m, 4H); 4.42 (m, 1H); 4.83 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.1 (m, ЗН); 7.42 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H).

Сравнителен пример 17,

6-[ N-(2-(циклоп ро пил мето кси)-5-метансулфонил бе н зил)-Nетиламино]-3-цианопиридазин

4-метилмеркаптофенол (8.96 д, 64 mmol), суспендиран в толуен (80 ml), се добавя към разтвор на магнезиев метилат в метанол (5.5 ml, 8%-ен разтвор, 41.4 mmol) и реакционната смес се разбърква при температура на кипене на сместа 1 час. След това полученият жълт разтвор се обработва с толуен (80 ml) и метанолът се дестилира от реакционната смес_?докато реакционната температура достигне приблизително 95°С. Утаява се известно количество твърдо вещество. Към сместа, която се разбърква при температура на кипене 3.5 часа, под аргон (температурата трябва да бъде над 95°С), се добавя параформалдехид (5.84 д, 194 mmol) в толуен (60 ml). Реакционната смес, съдържаща малко количество твърдо вещество, се охлажда и се обработва с 2N сярна киселина (80 ml) и с толуен (80 ml), разбърква се 15 минути и се разделя. Органичният слой се промива с вода (хЗ). суши се и се изпарява, като остава оранжево масло (9.6 д). Последното се пречиства чрез СНТХ,като се използва 5% етер/изохексан,и се получава 2хидрокси-5-метилтиобензалдехид (3.3 д).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.45 (s, ЗН); 6.98 (d, J = 9Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.3, 9.0Hz, 1H): 7.55 (d, J = 2.3Hz, 1H); 10.25 (s, 1H); 10.67 (s, 1H).

МС (CI + ): 168 (М⁺).

2-хидрокси-5-метилтиобензалдехид се алкилира с бромометилциклопропан,като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4, за да се получи 2-циклопропилметокси-5-метилтиобензалдехид.

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.36 (m, 2H); 0.6 (m, 2H); 1.26 (m, 1H); 2.46 (s, ЗН); 4.0 (d, J = 8.25Hz, 2H); 7.2 (d, J = 9.2Hz, 1H); 7.52-7.62 (m, 2H); 10.38 (s, 1H).

МС (СГ): 168 (M + H)⁺ 223.3.

N-етил 2-циклопропилметокси-5-метилтиобензиламин се получава чрез редукционно аминиране на 2-циклопропилметокси-5-метилтиобензиламин?като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 19(1).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.32 (m, 2H); 0.55 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.3Hz, 3H); 1.30-1.13 (m, 1H); 2.4 (s, 3H); 2.53 (q, J = 7.3Hz, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.82 (d, J = 6.25Hz, 2H); 6.88 (d, J = 8.3Hz, 1H);

7.10 (dd, J = 2.5, 8.3Hz, 1H); 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

MC (ESP⁺): 252.4 (M + H) ⁺ .

N-етил 2-циклопропилметокси-5-метилтиобензиламин взаимодейства c З-хлоро-6-цианопиридазин (получен в сравнителен пример 18)?като се използва подобен метод на този, описан в пример 11 и се получава 6-[И-(2-циклопропилметокси-5метилтиобензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин.

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.28 (m, 2H); 0.52 (m, 2H); 1.20-1.08 (m, 4H); 2.35 (s, ЗН); 3.70 (q, 2H); 3.84 (d, J = 8.3Hz, 2H); 4.8 (s, 2H); 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.1Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 10.4, 2.1Hz, 2H); 7.8 (d, J = 10.4Hz, 1H).

MC (ESP + ): 355 (М + Н) ⁺ .

6-[ 1М-(2-цикло пропил мето кси-5-метилтиобензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин (201 mg, 0.57 mmol) в дихлорометан (5 ml) се охлажда върху лед до приблизително -10°С и се обработва с 50% m-хлоропербензоена киселина (196 mg, 0.57 mmol). Реакционната смес се разбърква при температура от -10°С до 0°С 1 час, след което се разрежда с дихлорометан и се екстрахира с наситен воден разтвлр на натриев бикарбонат (х2). Органичните екстракти се сушат и се изпаряват, като се получава бледокафява пяна (180 mg). Пяната (180 mg, 0.49 mmol) в дихлорометан (5 ml) се охлажда до -10°С , обработва се с m-хлоропербензоена киселина (170 mg, 0. 49 mmol) и се разбърква 1.25 часа,като температурата се повишава до 0°С. Добавя се допълнително количество дихлорометан и сместа се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (х2), суши се и се изпарява.като се получава пяна, която се пречиства чрез СНТХ,като се използва етилацетат/хексан като елуант, за да се получи съединението, посочено в заглавието (100 mg, 53%).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.32 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.27-1.08 (m, 4H); 3.08 (s, ЗН); 3.70 (q, 2H); 3.98 (d, J = 8.3Hz, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.22 (d, J = 10.4Hz, 1H); 7.26 (d, J = 10.4Hz, 1H); 7.61 (d, J = 2.1Hz, 1H); 7.77-7.78 (m, J = 10.21Hz, 2H).

MC (ESP⁺): (M + H)⁺ 387.2.

Сравнителен пример 18.

6-[ М-(5-бромо-2-пропоксибензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин (1) Смес от 6-хлоропиридазин-З-карбоксамид (описан в сравнителен пример 3) (15 д, 95.5 mmol) и пиридин (22.6 д, 23.1 ml, 286.6 mmol) се суспендира в дихлорометан и суспензията се охлажда до -30°С под аргон. Към сместа, при разбъркване, се добавя на капки трифлуороцетна киселина, като вътрешната температура се поддържа под -20°С. Реакционната смес се разбърква 19.5 часа като се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се излива във вода (500 ml) и се промива с вода (4 х 500 ml) докато водната, фаза стане бледожълта. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се през филтърен слой от силициев диоксид (с диаметър 50 mm и дебелина 30 mm) и се концентрира във вакуум. Полученото твърдо вещество се пречиства чрез СНТХ (40% дихлорометан/20% етилацетат/хексан) като се получава З-хлоро-6-цианопиридазин във вид на безцветно твърдо вещество (5.25 д, 59%). МС (EI + ): 139 (М⁺).

ЯМР: (250 MHz, CDCI₃) δ: 7.71 (d, J = 8Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8Hz, 1H).

(2) Разтвор на 5-бромосалицилалдехид (20 g, 100 mmol) в 1метил-2-пиролидинон (НМП) (100 ml) се обработва с калиев карбонат (41.4 д, 300 mmol) при 40°С 30 минути. Добавя се н.пропилйодид (25.5 д, 150 mmol) и реакционната смес се разбърква при 40°С 19 часа. Прибавя се разтвор на етиламин хидрохлорид (11.41 д, 140 mmol) в етанол (50 ml) и сместа се разбърква при 40°С още 3 часа, след което се прибавя на капки разтвор на натриев борохидрид (5.292 д, 140 mmol) в НМП (20 ml) в продължение на 1 час (ВНИМАНИЕ: силно пеноообразуване). Реакционната смес се разбърква при 40°С 19 часа, охлажда се до стайна температура и се добавя 5М солна кисе лина (500 ml). След това, разтворът се обработва с 5М разтвор на натриев хидроксид до pH 14 и се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml). Събраните органични фази се промиват с вода (4 х 500 ml), сушат се над калиев карбонат и над разтвора се пропуска сух хлороводород-газ. Суспунзията се концентрира във вакуум^като се получава жълто твърдо вещество, което се прекристализира от ацетонитрил/толуен, за да се получи N-етил 2пропокси-5-бромобензилами- хидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество (15.47 д, 50%).

МС (ESP): 375 (ΜΗ’)

ЯМР: (250 MHz, CDCI₃) δ: 1.02 (t, J = 7Hz, ЗН); 1.25 (t, J = 6Hz, 3H); 1.80 (m, 2H); 3.77 (q, J = 6Hz, 2H); 3.92 (t, J = 7Hz, 2H); 4.80 (brs, 2H); 6.67 (d, J = 8.5Hz. 1H); 6.75 (d, J = Hz, 1H); 7.12 (d, J = 2Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 8, 2Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8.5Hz, 1H).

(3) N-етил 2-пропокси-5-бромобензиламин хидрохлорид (5.17 g, 16.8 mmol) и З-хлоро-6-иианопиридазин (2.65 g, 16.8 mmol) се разтварят в НМП (25 пт) и се добавя натриев хидрогенкарбонат (3.54 д, 42.1 mmol). Сместа се нагрява при 110°С под аргон 7.5 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това, сместа се излива в етилацетат (200 ml), промива се с вода (5 х 200 ml) и със солен разтвор (200 ml), органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез СНТХ (20% етилацетат/хексан) и след ~ова кристализира от етер/хексан, като се получава съединението, посочено в заглавието (4.80 д, 76%).

МС (ESP): 272 (МН⁺), 227 (M-EtNH₂) ⁺

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.99 (t, J = 6Hz, ЗН); 1.26 (t, J = 7Hz, 3H); 1.78 (m, 2H); 2.92 (q, J = 7Hz, 2H); 3.95 (t, J = 6Hz, 2H); 4.02 (s, 2H); 7.02 (d, J = 8Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 8, 2Hz, 1H); 7.75 (d, J = 2Hz, 1H); 9.32 (brs, 2H).

Сравнителен пример 19,

6-[N-(5-6poMo-2-xHflpoKCH6eH3HA)-N-eTMAaMMHo]-3-unaнопиридазин (1) Разтвор на 5-бромосалицилалдехид (20.1 g, 0.1 mmol) в ТХФ (150 ml) се обработва с разтвор на етиламин в метанол (2М, 70 ml, 0.14 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1.5 часа. След охлаждане на ледена баня се прибавя на порции натриев борохидрид (5.3 д, 0.14 mmol). Реакционната смес престоява при стайна температура една нощ. Добавя се вода и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода, а органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се подкио-лява с газообразен хлороводород. М-етил-5-бромо-2-хидроксибензиламин хидрохлоридът се събира чрез филтруване във вид на бяло твърдо вещество (17.53 д, 66%).

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.23 (t, ЗН); 2.94 (q, 2H); 4.60 (t, 2H); 6.96 (d, 1H): 7.37 (dd, 1H); 7.63 (d, 1H); 9.02 (bs, 1H); 10.59 (s, 1H).

МС (ESP⁺): 230/232 (М + Н) ⁺ .

(2) Съединението, посочено в заглавието?се получава чрез взаимодействие на М-етил-5-боомо-2-хидроксибензиламин хидрохлорид и 3-хлоро-6-цианопиридазин?като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 18, но в хроматографията елуирането е с 2% диетилетер/дихлорометан (добив 50%).

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, ЗН); 8.37 (q, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.81 (d, 1H); 7.07 (d, 1 Η); 7.15 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H); 10.12 (bs, 1H).

Сравнителен пример 20_s

М-етил-5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензиламин

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на 5-хлоро-2-хидроксибензалдехид с бромометилциклопропан^като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4.

МС (СГ): 240/242 (М + Н) ⁺ .

ЯМР: (200 MHz, CDCI₃) δ: 0.34 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 1.13 (t, J = 7Hz, 23H); 1.26 (m, 1H); 2.65 (q, J = 7Hz, 2H); 3.78 (d, 2H); 3.80 (d, 2H); 6.72 (d, J = 8Hz, 1H); 7.13 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.21 (d, J = 2Hz, 1H).

Сравнителен пример 21.

6-[ М-(5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин

Към смес от 6-[ М-(5-хлоро-2-(циклопропилметокси)бензил)-М-етиламин]пиридазин-3-карбоксамид (3.5 д, 9.7 mmol) в пиридин (120 ml) се прибавя на капки, при разбъркване, при 20°С в продължение на 20 минути, метансулфонилхлорид (10.0 ml, 124 mmol). Сместа се разбърква при 20°С 60 часа и се излива върху лед (300 д) и 10N солна киселина (100 ml), като се разбърква интензивно, след което се екстрахира с етер (500 ml). Органичният слой се промива с 1N солна киселина (500 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява,като се получава продуктът, посочен в заглавието^във вид на светлокафява смола (3.3 д,99%).

МС (ESP⁺): 343/345 (М + Н) ⁺ .

ЯМР: (200 MHz, CDCI₃) δ: 0.32 (m, 2H); 0.60 (m, 2Н); 1.25 (t,

J = 7Hz, ЗН); 3.82 (d, 2H); 3.85 (q, J = 7Hz, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.78 (d, J = 8Hz, 1H); 7.06 (d, J = 8Hz, 1H); 7.09 (d, J = 2Hz, 1H);

7.22(dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7.52 (d, J = 8Hz, 1H).

Сравнителен пример 22,

М-етил-5-хлоро-2-(циклопентокси)бензиламин

Към 5-хлоросалицилалдехид (2Q.3 g, 130 mmol) и бромоциклопентан (22.0 д, 148 mmol) в диметилформамид (100 ml) се прибавя безводен калиев карбонат (23.4 д, 169 mmol) и разтворът се разбърква при 50°С 16 часа. Неорганичната твърда маса се екстрахира и разтворителят се отделя във вакуум. Продуктът се екстрахира в дихлорометан от вода (200 ml) и органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява пр'и понижено налягане. Повторно разтвореният продукт се пречиства чрез преминаване през слой от силициев диоксид (дихлорометан) и промиване с 2N разтвор на натриев хидроксид (3 х 100 ml), като се получава 5-хлоро-2-циклопентоксибензалдехид (19.22 д, 66%).

МС (CI + ): 225/227 (МН + ).

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.80 (m, 8H); 4.98 (m, 1 Η); 7.24 (d, J = 8Hz, ЗН); 7.58 (d, J = 2Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 10.28 (s, 1H).

5-хлоро-2-циклопентоксибензалдехид (9.35 g, 41.6 mmol) и етиламин хидрохлорид (18.6 g, 229 mmol) в метанол (100 ml) се разбъркват 30 минути при стайна температура, след което се прибавя натриев цианоборохидрид (5.6 д, 88 mmol) и реакцион ната смес се оставя под обратен хладник при 70°С 70 часа, като периодично се подкио-лява до pH 6 с ледена оцетна киселина. Добавя се на капки 1N солна киселина (100 ml) и получената смес се алкализира с 2N разтвор на натриев хидроксид до установяване на pH 11, след което продуктът се екстрахира в дихлорометан (250 ml х 2) и етилацетат (250 ml х 2). Органичните слоеве се събират, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява, като се получава съединението, посочено в заглавието (8.5 д, 80%).

Сравнителен пример 23,

6-(N-[ 5-хлоро-2-(циклопентокси)бензил]-М-етиламино)-3цианопиридазин

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на продукта от сравнителен пример 22 и 3хлоро-6-цианопиридазин (сравнителен пример 18(1))_?като се използва подобен метод на ~ози, описан в сравнителен пример 18(3).

Сравнителен пример 24.

6-N-[ (5-бромо-2-(циклобутилокси)бензил)-М-етиламино]-3цианопиридазин

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез алкилиране на съответния нитрил (сравнителен пример 18) е бромоциклобутан, като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4. но реакционната смес се разбърква при стайна температура 10 дни.

МС (ESP⁺): 387 (М + Н)⁺.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.14 (t, ЗН); 1.73 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 3.68 (q, 2H); 4.72 (квинтет, 1Н); 4.81 (s, 2Н);

6.82 (d, 1Н); 7.2 (m, 2Н); 7.37 (dd, 1Н); 7.83 (d, 1Н).

Сравнителен пример 25.

6-N-[ (5-бромо-2-(3,3,3-трифлуоро-2-хидроксипропокси)бензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на 6-[ М-(5-боомо-2-хидроксибензил)-М-етиламино]-3-цианопиридазин с 1,1,1-трифлуоро-3-бромопропан-2ол, като се използва подобен метод на този, описан в сравнителен пример 4.

МС (ESP) + : 445 (М + Н)’.

ЯМР: (250 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.15 (t, ЗН); 3.68 (q, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.4 (m, 1H): 4.85 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.14 (m, ЗН); 7.43 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H).

Сравнителен пример 27.

6-N-[ (5-хлоро-2-циклобутилметоксибензил)-М-етиламино]-

3-цианопиридазин

Циклобутанметанол (5 с. 58 mmol) се разтваря в дихлорометан (150 ml) и се охлажда на баня с ледена вода. Прибавя се триетиламин (10.5 ml, 75.5 mmol), след което се добавя на капки разтвор на тозилхлорид (13.3 д, 69.8 mmol) в дихлорометан (50 ml). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до стайна -температура в продължение на 16 часа. Сместа се промива с вода (2 х 100 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум, като се получава циклобутанметанол тозилат във вид на жълто масло, което се използва без допълнително пречистване.

МС: 241 (М + Н) ⁺ .

5-хлоросалицилалдехид (7.7 д, 49.4 mmol) се разтваря в ДМф (20 ml) с калиев карбонат (7.5 д, 54.1 mmol) и циклобутанметанол тозилата (13 д, 54.1 mmol). Сместа се разбърква при 50°С под аргон 16 часа, излива се във вода (500 ml), екстрахира се с етилацетат (4 х 100 ml) и събраните органични фракции се промиват с 1М разтвор на натриев хидроксид (100 ml), с вода (100 ml) и с наситен солен разтвор (100 ml), след което се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум, като се получава 5-хлоро-2-(циклобутилметокси)бензалдехид във вид на кафяво масло (13 д), което се използва без допълнително пречистване.

МС: 225 (М + Н) ⁺ .

5-хлоро-2-(циклобутилметокси)бензалдехид (13 д) се разтваря в ДМФ (100 ml) и се добавят последователно калиев карбонат (16 д, 116 mmol) и етиламин хидрохлорид (9.5 д, 117 mmol). Сместа се нагрява при 40°С 1 час, след което се охлажда на баня от ледена вода и към нея се добавя на капки разтвор на натриев борохидрид (4.3 д, 116 mmol) в минимално количество ДМф. След като приключи добавянето, охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се загрява до 40°С 16 часа.Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се добавя внимателно 5М солна киселина,, докато pH стане 2. След това се прибавя твърд натриев хидроксид, за да се постигне pH 14₇и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml), събраните органични фракции се промиват с вода (100 ml), с наситен солен разтвор (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум^като се получава масло (15 д). Това масло се пречиства чрез СНТХ (5% метанол/дихлорометан), при което се получава

N-етил 5-хлоро-2-(циклобутилметокси)бензиламин във вид на смола, която кристализира при стоене (2.1 д, 17%).

МС: 254 (М + Н)⁺.

ЯМР: (MHz, DMSO-d₆) δ: 1.05 (t, ЗН); 1.95 (m, 6H); 2.50 (m, 1H);

2.75 (q, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.92 (d, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.20 (dd, 1 Η); 7.28 (d, 1H).

N-етил 5-хлоро-2-(циклобутилметокси)бензиламин (2.1 д,

8.3 mmol) взаимодейства до З-хлоро-5-цианопиридазин (1.3 д,

8.25 mmol) с натриев хидрогенкарбонат (0.71 д, 8.45 mmol) в 1метил-2-пиролидинон (10 ml) по подобен начин на този, описан в сравнителен пример 18. Съединението, посочено в заглавието, се пречиства чрез СНТХ (дихлорометан, 1% метанол/дихлорометан) (2.3 д, 78%)_?като се получава твърдо вещество.

МС: 357 (М + Н)⁺.

ЯМР: (MHz, DMSO-d₆) δ: 1.1 (t, ЗН); 1.95 (m, 6H); 2.60 (m, 1H); 3.65 (q, 2H); 3.95 (d, 2H); 4.8 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.18 (d, 1H);

7.26 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H).

Сравнителен пример 28,

N-ет ил-5-6 ро мо-2-(цикл on ро пил мето кси)бензил амин

Към 5-бромосалицилалдехид (15.0 д, 74 mmol) в диметилформамид се прибавят безводен калиев карбонат (36.8 д, 266 mmol) и бромометилциклопропан (9 ml, 93 mmol) и разтворът се разбърква при 50°С 60 часа. След това се добавя пропиламин (26.5 д, 450 mmol) и разтворът се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се добавят диетилетер (50 ml) и натриев борохидрид (2.6 д, 68 mmol) и разтворът се разбърква още един час. Добавя се на капки 6N солна киселина (150 ml) и разтворът се разбърква при стайна температура още 16 часа. Онечистванията се екстрахират с диетилетер (200 ml х 2), разтворът се алкализира с разтвор на натриева основа и продуктът се екстрахира в диетилетер (250 ml). Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява във вакуум като се получава съединението, посочено в заглавието (4.8 д, 22%).

МС (EI + ): 298/300 (МН + )

ЯМР: (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.34 (m, 2H); 0.56 (m, 2H); 0.88 (t, ЗН); 1.22 (m, 1H); 1.44 (m, 2H); 2.47 (t, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.82 (d, 2H); 6.86 (d, J = 8Hz, 1H); 7.31(dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H); 7.46 (d, J = 2Hz, 1H).

Claims (16)

1. Съединениес формула

R³ R²

CHN-B-R¹ /

А ^XOR⁴ j в която

А е по желание заместен фенил, нафтил, пиридил, пиоазинил, пиридазинил, пиримидил, тиенил, тиазолил, оксазолил или тиадиазолил с най-малко два съседни пръстенни въглеродни атома;

при условие, че групите -CH(R³)N(R²)B-R¹ и -OR⁴ се намират в положение 1,2 една към друа при пръстенни въглеродни атоми и пръстенният въглероден а^_ом, разположен на орто място по отношение на -OR⁴ свързващата група (и следователно на 3-то място по отношение на свързващата група -CHR³NR²-)_y не е заместен;

В е по желание заместен фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил;

R¹ се намира в пръстен В в положение 1,3 или 1,4 по отношение на свързващата ^_рупа -CH(R³)N(R²)- и означава карбокси, карбоксиС-|.₃алкил, тетразолил, тетразолилС^залкил, тетронова киселина, хидроксамова киселина, сулфонова киселина, или R¹ е група с формула -CONR^aR^a1, в която R^a означава водород или Ст.еЗлкил и R^£1 е водород, С^алкил (евентуално заместен с халоген, амино. С^алкиламино, ди-Ст.далкиламино,

- 89 хидрокси, нитро, циано, трифлуорометил, С^алкокси или С^далкоксикарбонил), С₂.балкенил (при условие, че двойната връзка не е на 1-во място), С₂.₆алкинил (при условие, че тройната връзка не е на 1-во място), карбоксифенил, 5- или 6-членен хетероциклилС1.₃алкил, 5- или 6-членен хетероарилС^алкил, 5или 6-членен хетероциклил, или 5- или 6-членен хетероарил, или R^a и R^a1 заедно с амидния азот, с който са свързани (NR^aR^a1),, образуват аминокиселинен остатък или негов естер или R¹ е група с формула -CONHSO2R^b, където R^b е С^алкил (евентуално заместен с халоген, хидрокси, нитро, циано, С-,_4алкокси, амино, С^алкиламино, ди-С^.далкиламино, трифлуорометил или С-|.₄алкоксикарбонил), С₂.₆алкенил (при условие, че двойната връзка не е на 1-во място), С₂.₆алкинил (при условие, че тройната връзка не е на 1-во място), 5- или 6-членен хетероциклилСу^алкил, 5- или 6-членен хетероарилОт.залкил, фенилС^залкил, 5- или 6-членен хетероциклил, 5- или 6-членен хетероарил или фенил;

като хетероциклиловата или хетероариловата група в R^a1 е евентуално заместена с халоген, хидрокси, нитро, циано, трифлуорометил, Су.4алкокси или С1.4алкоксикарбонил и всяка фенилова, хетероциклилова или хетероарилова група в R^b е евентуално заместена с халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, амино, циано, С^алкокси, С^алкилв^р- (р е 0, 1 или 2), С-|.6алкилкарбамоил, С^алкилкарбамоил, ди^^алкил)карбамоил, С₂.₆алкенил, С₂.₆алкинил, С₁.₄алкоксикарбониламино, С-|.₄алканоиламино, С₁.₄алканоил(М-С₁.₄алкил)амино, С^алкансулфонамидо, бензенсулфонамидо, аминосулфонил, С^алкиламиносулфонил, ди(С₁.₄алкил)аминосулфонил, С-^алкоксикарбонил, С-^алканоилокси, С^алканоил, формилС^алкил, хидроксииминоС1_₆алкил, Су^алкоксииминоС^еалкил или С-,.₆ал-90 килкарбамоиламино; или R¹ е грула с . фсомула -SO₂N(R^c)R^c1, в която R^c е водород или С-^алкил и R^c1 е водород или С^алкил; или R¹ е група с формула (IA), (IB) или (IC): (IB)

N — Z (IC) в които X е СН или азот, Y е кислород или сяра, Y' е кислород или NR^d и Z е СН₂, NR^d или кислород, при условие, че пръс тенният кислород не е повече от един и че пръстенните хетероатоми са най-малко два и R^d е водород или С^алкил;

R² е водород, С^еалкил, евентуално заместен с хидрокси, циано или трифлуорометил, С₂.₆алкенил (при условие, че двойната връзка не е на 1-во място), С₂.₆алкинил (при условие, че тройната връзка не е на първо място), фенилС-,.₃алкил или пиридилС1.₃алкил;

R³ е водород, метил или етил;

R⁴ е евентуално заместен: С^алкил, С₃.₇циклоалкилС1.₃ алкил или С₃.₇циклоалкил;

или N-оксиди.на -NR², когато е химически възможно;

или S-оксиди на съдържащи сяра пръстени, когато е химически възможно;

или фармацевтично приемливи соли, или in vivo хидролизуеми естери или техни амиди;

с изключение на: 2-[2-метоксибензиламино]пиридин-5-карбоксилна киселина, 4-[2-метоксибензиламино]бензоена киселина,

3-[2-метоксибензиламино]-4-хлоро-5-сулфамоилбензоена киселина, 3-[2,3-диметоксибензиламино]-4-хлоро-5-сулфамоилбен- зоена киселина и 5-[2,5-диметоксибензиламино]-2-хидроксибензоена киселина.

2. Съединение съгласно претенция 1, в което А е евентуално заместен фенил.

3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което R³ е водороден атом.

4. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 3, в което R² е водороден атом, метилова, етилова или пропилова група.

5. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в което В е евентуално замес’ен пиридил, фенил, тиазолил, тиенил, пиридазинил или оксазолил.

6. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5, в което R¹ е карбокси, карбамоил или тетразолил или R¹ е група с формула -CONR^aR^a1, в коя~о R^a означава водород или С,.балкил и R^a1 е С^алкил, евентуално заместен с хидрокси, С2.₆алкенил, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиролидинил, пиридилСч.залкил, или R¹ е група с формула -CONHSO2R^b, където R^b е евентуално заместен С-|.6алкиА, фенил или 5- или 6-членен хетероарил.

7. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5, в което R¹ е карбокси, тетразол или група с формула -CONHR^a1, в която R^a1 означава пиридилметил или С^алкил, евентуално заместен с хидрокси, или е група с формула -CONHSO₂R^b, където R^b е Ст.далкил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил или 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

8. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 7, в което А е заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, циано, амино, С₁_б^алкокси, карбамоил, С^алкилкарбамоил, ди(С-|.₄алкил)карбамоил, С-^алканоиламино, С₁.₆алкилЗ(О)_р, С^далкан- сулфонамидо, бензенсулфонамидо, С^алканомл, С^алкоксииминоС-,.₄алкил или хидроксииминоСч^алкил.

9. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 8, в което В е заместен с халоген. трифлуорометил, С-|.₄алкил, амино, С-|.₄алкиламино, ди-С-|.₄алкиламино, нитро, хидрокси, С-|_₆алкокси или циано, или В е незаместен (различен от даденото за формула I).

10. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 9, в което R⁴ е евентуално заместен С^алкил, С₃.₆циклоалкил или С₃.₆циклоал кил метил.

11. Съединение съгласно г.ое~енция 1, представляващо което и да е съединение съгласно поимери от 1 до 40 или негова фармацевтично приемлива сол.

12. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 11 и фармацевтично приемлив носител.

13. Приложение на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за успокояване на болка при животни, включително при хора.

14. Метод за получаване на съединение съгласно претен- ция характеризиращ се с това че се отнема защитата от съединение с формула

R³ R'

CH-N-B-R⁶ /

А ^OR⁴ в която R⁶ е група R¹ както е определена в претенция 1 или защитена R¹

R⁷ е група R², както е определена в претенция 1 или защитена R², a R³, R⁴, А и В имат значенията, определени в

-93 претенция 1, като всички евентуални заместители са по желание защитени и има поне една защитна група;

след което, при необходимост:

I) се получава фармацевтично приемлива сол;

и) се получава in vivo хидролизуем естер или амид;

iii) се превръща даден заместител в друг заместител.

15. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1 или на съединение с формула III , както е определена в претенция 14, характеризиращ се с това а) редуциране на съединение с формула или

Ь) когато В е активиран хетероцикъл и , че, включва:

IV

R⁷ кил, взаимодействие на нение с формула VI съединение с е водород или

V със формула

Οη.βΒΛсъедиR³

CHNHR⁷ /

А ^XOR⁴

X-B-R⁶

VI или

с) взаимодействие динение с формула на

VIII съединение с формула

VII със съе- ’-ft *

R⁷HN-B- R⁶

VII

R³

CHX¹ /

A ^X0R⁴

VIII или

d) превръщане на X² в R⁶ в съединение с формула

R³ R⁷

I I | !

CH-N-B-X² /

А

ИЛИ

е) когато R⁷ е различно от водород, взаимодействие на съединение с формула R⁷X³ със съеди-нение с формула

R³

CHNH-B-R⁶ /

А ^XOR⁴

X или

f) взаимодействие на съединение с формула XI със съединение с формула ХП

R³

СН-ОН / А ^OR⁴

X⁴NH-B- R⁶

XII или

XI

g) взаимодействие на съединение с формула (ХШ) със съединение с формула XIV

R³ сн-х⁵ /

А ^OR⁴

X⁶NH-B-R⁶

XIII

XIV или

h) взаимодействие на съединение с формула XV със съединение с формула X⁷R⁴

R³ R⁷

CH-N-B-R⁶ /

/

А

XV като в горните формули R³, R⁴, R⁷, R⁹, А и В имат дадените значения в претенция 14 и X и X¹ са отцепващи се групи, X² е прекурсор на R⁷, X³ е отцепваща се група, X⁴ е подвижна активираща група, X⁵ е отцепваща се група, X⁶ е активираща група и X⁷ е отцепваща се група; след което, ако е необходимо:

i) се отстраняват всички защитни групи;

Н) се получава фармацевтично приемлива сол;

iii) се получава in vivo хидролизуем естер или амид;

iv) се превръща един заместител в друг заместител.

16. Съединение с формула III , както е определена в претенция 14.