CN1193963A - 芳族化合物和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物和其化学上可能的－NR2的N－氧化物;化学上可能的含硫环的S－氧化物;以及它们的可药用盐和可在体内水解的酯或酰胺,其中:A为任选取代的环系,条件是－CH(R3)N(R2)B－R1和－OR4基团在环碳原子上的位置彼此成1,2关系,而且位于－OR4连接基邻位(相对于－CHR3NR2－连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代;B为任选取代的环系;R1在B环上的位置与－CH(R3)N(R2)－连接基处于1,3或1,4－关系,其定义见说明书中所述;R2为氢;C1－6烷基,该基团可任选地被羟基,氰基或三氟甲基取代;C2－6链烯基(条件是双键不位于1－位上);C2－6炔基(条件是三键不位于1－位上);苯基－C1－3烷基或吡啶基－C1－3烷基;R3为氢,甲基或乙基;R4为任选取代的下述基团:C1－6烷基,C3－7环烷基C1－3烷基或C3－7环烷基。本发明还涉及它们的制备,它们作为治疗剂的应用以及含有它们的药物组合物。

Description

芳族化合物和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的具有有用药理性质的芳族化合物及其可药用盐。更具体讲，本发明化合物为增强疼痛作用的E-型前列腺素的拮抗剂。本发明还涉及制备这类芳族化合物及其可药用盐的方法，含有它们的新药物组合物以及它们在解除疼痛方面的应用。
本发明化合物可用于治疗疼痛，如与关节病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)有关的疼痛，手术后疼痛，产后疼痛，与牙病(如龋牙和牙龈炎)有关的疼痛，与灼伤(包括晒伤)有关的疼痛，骨病(如骨质疏松，恶性血钙过多和佩吉特病)的治疗产生的疼痛，与运动损伤和扭伤有关的疼痛以及所有其它其中E-型前列腺素起全部或部分病理生理作用的疼痛病症。
非甾类消炎药(NSAIDS)和鸦片制剂是主要的两类镇痛药物。但它们都具有不良的副作用。已知NSAIDS会引起胃肠刺激，而鸦片制剂则会成瘾。
我们现已发现一类结构上不同于NSAIDS和鸦片制剂的化合物，它们可用于解除疼痛。
本发明化合物还具有消炎，解热和止泻作用，而且对于其中前列腺素E2(PGE2)起全部或部分病理生理作用的其它病症也有效。
根据本发明，提供了式I化合物及其化学上可能的-NR2的N-氧化物；化学上可能的含硫环的S-氧化物；以及它们的可药用盐和在体内可水解的酯或酰胺：
Figure A9619639800091
其中：
A为任选取代的下述基团：苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少两个相邻环碳原子的噻二唑基；其条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OR4基团在环碳原子上的位置彼此成1，2关系，而且位于-OR4连接基邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代；
B为任选取代的下述基团：苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基；
R1在B环上与-CH(R3)N(R2)-连接基的位置成1，3或1，4-关系，而且R1为羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，异羟肟酸，磺酸，或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-C6烷基，以及Ra1为氢，C1-C6烷基(被卤素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，5-或6-元杂环基，或5-或6-元杂芳基，或者Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸残基或其酯；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基(被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元杂环基，5-或6-元杂芳基或苯基；其中Ra1中的任一杂环基或杂芳基任选地被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，杂环基或杂芳基均任选地被下述基团取代：卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基S(O)p-(p为0，1或2)，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰基氨基；或者R1为式-SO2N(Rc)Rcl基团，其中Rc为氢或C1-4烷基，且Rc1为氢或C1-4烷基；或者R1为下述式(IA)，(IB)或(IC)基团：
Figure A9619639800111
其中X为CH或氮，Y为氧或硫，Y’为氧或NRd，以及Z为CH2，NRd或氧，其条件是环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子，以及其中的Rd为氢或C1-4烷基；
R2为氢；C1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代；C2-6链烯基(条件是双键不位于1-位上)；C2-6炔基(条件是三键不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；
R3为氢，甲基或乙基；
R4为任选取代的下述基团：C1-6烷基，C3-7环烷基C1-3烷基或C3-7环烷基；
其中不包括下列化合物：2-[2-甲氧基苄基氨基]吡啶-5-羧酸，4-[2-甲氧基苄基氨基]苯甲酸，5-[2，3-二甲氧基苄基氨基]-2-氯-3-氨基磺酰基苯甲酸和5-[2，5-二甲氧基苄基氨基-2-羟基苯甲酸。
5-或6-元杂芳基环系为含有5或6个环原子的单环芳香环系，其中的1，2或3个环原子选自氮，氧和硫。
5-或6-元饱和或部分饱和杂环为含有5或6个环原子的环系，其中的1，2或3个环原子选自氮，氧和硫。
具体的5-或6-元单环杂芳基环包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基和噁唑基。
具体的5-或6-元饱和或部分饱和的杂环环系包括吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
A(杂环基或杂芳基环)中的环碳原子上的具体取代基包括卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基S(O)p-(p为0，1或2)，C1-6烷基(可任选地被羟基，氨基，卤素，硝基或氰基取代)，CF3S(O)p-(p＝0，1或2)，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷酰氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，三氟C1-3烷磺酰基，羟基亚氨基C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基C1-6烷基和C1-6烷基氨基甲酰基氨基。
当A中的环氮原子可以被取代且不变成季铵化时，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
B中环碳原子上的具体取代基包括卤素，三氟甲基，硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，C1-6烷基S(O)p-(p为0，1或2)，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-(C1-4烷基)氨基甲酰基。
当B中的环氮原子可以被取代且不变成季铵化时，它是未取代的或被C1-4烷基取代。
本文中所用的术语“烷基”包括直链和支链取代基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和异丁基，而且烷基链上的官能团可以位于链上的任何位置，例如羟基亚氨基C1-6烷基包括1-(羟亚氨基)丙基和2-(羟亚氨基)丙基。
被卤素取代的C1-6烷基包括三氟甲基。
由Ra和Ra1与它们所键合的氮一起形成的氨基酸残基包括衍生自天然存在的和非天然存在的氨基酸的残基(-NHCH(R)COOH)。合适的氨基酸的实例包括甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸，赖氨酸和二甲基甘氨酸。
合适的式(IA)，(IB)和(IC)环系包括5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，3-氧代-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基，3-硫代-2，3-二氢-1，2，4-噁二唑-5-基，5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三唑-3-基，5-硫代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-1-基，1，3，4-噁二唑-2-基，3-羟基-2-甲基吡唑-5-基，3-氧代-2，3-二氢化异噁唑-5-基，5-氧代-1，5-二氢化异噁唑-3-基和5-氧代-2，3-二氢化吡唑-3-基。
C1-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基，乙氧羰基和叔丁氧基羰基；羧基-C1-3烷基的实例包括羧甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基和3-羧基丙基；C1-6烷氧基羰基-C1-3烷基的实例包括甲氧基羰基甲基，乙氧羰基甲基和甲氧基羰基乙基；四唑基-C1-3烷基的实例包括四唑基甲基和2-四唑基乙基；C1-4烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基；C2-6链烯基的实例包括乙烯基和烯丙基；C2-6炔基的实例包括乙炔基和丙炔基；C1-4烷酰基的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基和丁酰基；卤素的实例包括氟，氯，溴和碘；C1-4烷基氨基的实例包括甲氨基，乙氨基，丙基氨基和异丙基氨基；二-(C1-4烷基)氨基的实例包括二甲氨基，二乙氨基和乙基甲基氨基；C1-6烷基-S(O)p-的实例包括甲硫基，甲基亚磺酰基和甲磺酰基；C1-4烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二-(C1-4烷基)氨基甲酰基的实例包括二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基和乙基甲基氨基甲酰基；C1-6烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基；C1-4烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧羰基氨基；C1-4烷酰基氨基的实例包括乙酰氨基和丙酰氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的实例包括N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；C1-4烷磺酰氨基包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；C1-4烷基氨基磺酰基的实例包括甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基；二(C1-4烷基)氨基磺酰基的实例包括二甲氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基和乙基甲基氨基磺酰基；C1-4烷酰氧基的实例包括乙酰氧基和丙酰氧基；甲酰基-C1-4烷基的实例包括甲酰基甲基和2-甲酰基乙基；羟亚氨基-C1-6烷基的实例包括羟亚氨基甲基和2-(羟亚氨基)乙基；以及C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基，乙氧基亚氨基甲基和2-(甲氧基亚氨基)乙基。
不难理解，当式I化合物包含手性中心时，本发明化合物可以以旋光或外消旋形式存在并可以以这两种形式分离得到。本发明包括具有镇痛性质的式I化合物的任何旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以采用本领域技术人员公知的有机化学标准方法进行，例如通过拆分外消旋型，由旋光性起始物质合成或通过不对称合成来进行。同样，应当理解，某些式I化合物可以几何异构体形式存在。本发明包括具有镇痛特性的式I化合物的任何几何异构体。
同样，不难理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式如水合形式以及非溶剂化形式存在。本发明当然包括所有这些具有镇痛性质的溶剂化形式。
本发明也当然进一步包括式(I)化合物的互变异构体。
A优选为任选取代的下述基团：苯基，萘基，噻二唑基，噻吩基，吡啶基或嘧啶基。
B优选为任选取代的下述基团：吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，哒嗪基，或噁唑基。
A最优选为任选取代的苯基或噻吩基。
B最优选为任选取代的下述基团：吡啶基，苯基，噻吩基，哒嗪基或噻唑基。
A尤为任选取代的苯基。
B尤为任选取代的下述基团：吡啶-2，5-二基，哒嗪-3，6-二基，苯-1，4-二基或噻吩-2，5-二基。
最特别的是B为任选取代的哒嗪-3，6-二基或吡啶-2，5-二基。
B最优选为哒嗪基。
A中环碳原子上的任选取代基优选为卤素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，C1-4烷酰基氨基，C1-6烷基S(O)p-，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，C1-6烷酰基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-4烷基和羟基亚氨基-C1-4烷基。
当A为6-元环时，它优选为未取代的或在相对于-OR4基团的4-位上被取代。
B的环碳原子上的任选取代基优选为卤素，三氟甲基，C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，硝基，羟基，C1-6烷氧基和氰基。
优选A为未取代的或被一个取代基取代。
较优选A为未取代的或被溴，甲磺酰基，氟或氯取代。
最优选A为未取代的或被溴或氯取代。
优选B为未取代的或被一个取代基取代。
最优选B为未取代的。
优选R1为羧基，氨基甲酰基或四唑基或R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-6烷基，Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，1-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为任选取代的下述基团：C1-6烷基，苯基或5-或6-元杂芳基。
R1尤为羧基，四唑基或式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢且Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基或吡啶甲基，或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基(任选地被羟基或氟取代)，苯基(任选地被乙酰氨基取代)，异噁唑基(任选地被甲基取代)，或1，3，4-噻二唑基(任选地被乙酰氨基取代)。
最优选R1为羧基，四唑基或式-CONHRa1基团，其中Ra1为吡啶甲基或羟基任选取代的C1-4烷基，或R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-4烷基，3，5-二甲基异噁唑-4-基或5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
另一方面，R1为羧基，氨基甲酰基或四唑基或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-6烷基且Ra1为羟基任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，1-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基-C1-3烷基或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基或苯基。
R2优选为氢，甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，氰基甲基，烯丙基或3-丙炔基。
R2较优选为氢，甲基，乙基或丙基。
R2更优选为氢或乙基。
R2最优选为乙基。
R3优选为氢。
R4优选被下述基团任选取代：卤素，羟基，C1-4烷氧基，氨基，羧基，C1-4烷基S(O)p-(p＝0，1或2)，氨基甲酰基，三氟甲基，氧代或氰基。
R4更优选被氟，氯或溴任选取代。
R4最优选被氟，三氟甲基，氰基或羟基任选取代。
优选R4为C1-4烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基甲基。
更优选R4为丙基，异丙基，丁基，2-乙基丁基，2(R)-甲基丁基，2(S)-甲基丁基，2，2，2-三氟乙基，环戊基甲基，环丙基甲基，环丙基或环戊基。
最优选R4为丙基，异丁基，丁基，2-乙基丁基，环戊基，环丙基甲基或环丙基。
一类优选的化合物为下述式(II)化合物：
Figure A9619639800161
其中：R1和R2的定义同上，R4为C1-4烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基甲基，R5为氢或同上A中环碳原子上的取代基的定义，以及B为苯基，噻吩基，哒嗪基，吡啶基或噻唑基。
应当理解，上面定义的某些式(I)化合物由于含有不对称碳原子而可以以旋光形式或外消旋形式存在。本发明的关于活性成分的定义包括所有这些具有镇痛性能的旋光或外消旋形式。旋光形式化合物的合成可以用本领域公知的有机化学标准方法进行，例如，可通过用旋光性起始物质合成或通过拆分外消旋形式而进行。类似地，镇痛性能可以用下文所述的标准实验方法评价。
含有羧基的式(I)化合物的体内可水解酯为，例如，在人体或动物体内能水解产生母体酸的可药用酯，例如，与(1-6C)醇(如甲醇，乙醇，乙二醇，丙醇或丁醇)，或与酚或苄醇(如苯酚或苯甲醇)或取代的酚或苄醇形成的可药用酯，其中的取代基是例如卤素(如氟或氯)，(1-4C)烷基(如甲基)或(1-4C)烷氧基(如乙氧基)。此术语还包括α-酰氧基烷基酯和能裂解产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基羰基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基羰基。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为例如在人体或动物体内能水解产生母体醇的可药用酯，此术语包括无机酸酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及在体内水解酯能产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。就羟基而言，形成体内可水解酯的基团可选自烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧羰基(产生碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧乙酰基。
对于含羧基的式(I)化合物的在体内可水解酰胺，合适的酰胺为，例如，N-(1-6C)烷基或N，N-二(1-6C)烷基酰胺如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
适宜的式(I)化合物的可药用盐是例如具有足够碱性的式(I)化合物的酸加成盐，例如，与无机或有机酸成形的酸加成盐，所述的酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸；或者，为例如具有足够酸性的式(I)化合物的盐例如碱金属或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或铵盐，或者为与有机碱形成的盐，这些碱如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟乙基)胺。
本发明的另一方面是提供了制备式(I)化合物或其可药用盐或在体内可水解的酰胺或酯的方法，该方法包括脱保护式(III)化合物：
其中R6为R1或被护的R1，R7为R2或被保护的R3，R4，A和B的定义同上，任何任选存在的取代基都可任选地被保护，并且至少存在一个保护基；
随后如果需要：
i)形成可药用盐；
ii)形成在体内可水解的酯或酰胺；
iii)将一种任选的取代基转化成另一种任选的取代基。
一般说来，保护基可选自文献中所述的或有经验的化学家已知的且对所述基团的保护合适的基团，它们用常规方法引入。
保护基可以用文献中所述的或者有经验的化学家已知的且对所述基团的除去合适的任何简便方法除去。选择除去方法以便能有效去除保护基，同时对分子中的其它部位基团的影响最小。
合适的羟基保护基为，例如，芳甲基(尤其是苄基)，三-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)，芳基二-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是二甲基苯基甲硅烷基)，二芳基-(1-4C)烷基甲硅烷基(尤其是叔丁基二苯基甲硅烷基)，(1-4C)烷基(尤其是甲基)，(2-4C)链烯基(尤其是烯丙基)，(1-4C)烷氧基甲基(尤其是甲氧基甲基)，或四氢吡喃基(尤其是四氢吡喃-2-基)。脱除上述保护基的条件必然随所选择的保护基而改变。例如，芳甲基如苄基可通过利用催化剂如钯-炭氢化除去。另一方面，三烷基甲硅烷基或芳基二烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可通过如用合适的酸(如盐酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸)或用碱金属和铵的氟化物如氟化钠，或(优选)氟化四丁铵处理除去。此外，烷基则可通过如用碱金属(1-4C)烷基硫化物如乙硫醇钠处理除去，或者可通过如用碱金属二芳基磷化物(如二苯基磷化锂)或用三卤化硼或铝(例如三溴化硼)处理除去。另一方面，(1-4C)烷氧基甲基或四氢吡喃基可通过例如用合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理除去。
另一方面，合适的羟基保护基还可以为例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件也必然随所选择的保护基种类而变化。例如，酰基如烷酰基或芳酰基可通过用例如合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠)水解除去。
对于氨基，亚氨基或烷基氨基而言，合适的保护基为例如酰基，例如(2-4C)烷酰基(尤其是乙酰基)，(1-4C)烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基，乙氧羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(尤其是苄氧基羰基)或芳酰基(尤其是苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件必定随所选择的保护基种类而变化。例如，酰基如烷酰基，烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或钠)水解来除去。另一方面，酰基如叔丁氧基羰基也可以通过例如用合适的酸(如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基则可通过利用催化剂(如钯-炭)氢解除去。
合适的羧基保护基为，例如，酯化基团，例如(1-4C)烷基(尤其是甲基或乙基)，它们可通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或钠)水解除去；或者为能通过用合适的酸(如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去的叔丁基。
另一方面，式(I)或式(III)化合物可按下所述制备：
a)还原式(IV)化合物：
Figure A9619639800191
b)当B为活化杂环且R7为氢或C1-6烷基时，使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A9619639800192
c)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应：
Figure A9619639800193
d)将式(IX)化合物中的X2转化成R6：
Figure A9619639800201
e)当R7不为氢时，使式R7X3化合物与式(X)化合物反应：
f)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应：
g)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应：
Figure A9619639800204
h)使式(XV)化合物与式X7R4的化合物反应：
Figure A9619639800205
其中R3，R4，R7，R9’A和B的定义同上；X和X1为离去基团，X2为R7的前体，X3为离去基团，X4为可除去的活化基团，X5为离去基团，X6为活化基团以及X7为离去基团；随后如果需要，则：
i)除去任何保护基；
ii)形成可药用盐；
iii)形成在体内可水解的酯或酰胺；
iv)将一种任选取代基转化成另一种任选取代基。
离去基团的具体实例包括卤素，例如氯，溴和碘，磺酸酯，例如甲苯磺酸酯，对-溴苯磺酸酯，对-硝基苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯，或磷酸酯如二芳基磷酸酯。
式(IV)化合物可以用如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等试剂还原。通过式(VII)化合物与下述式(XV)化合物反应可以制得式(IV)化合物：
其中A，R3和R4的定义同上。
式(VII)化合物与式(XV)化合物间的反应可在本领域已知的形成亚胺(席夫碱)的标准条件下进行，其中的亚胺可被就地还原。例如，亚胺形成及其就地还原可以在还原剂(如氰基硼氢化钠(NaCNBH3))存在下，于酸性条件下，在惰性溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中进行[合成(Synthesis)135，1975；Org.Prep.Proceed.Int.11，201，1979]。
式(V)与式(VI)化合物可以在标准条件下一起反应，例如，在弱碱存在下，在非质子传递溶剂如DMF中，于室温至180℃下反应。X的合适实例包括卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤为氯或溴。
式(VII)和式(VIII)化合物可以在碱(如碳酸钾或氢化钠)存在下，在非质子传递溶剂如DMF中，于0℃至100℃下一起反应。X1的合适实例包括卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。X尤为溴。
R7的前体为能转化成R7的基团。
X2的具体实例包括氰基，氨基甲酰基，烷氧基羰基，羧基和活化羧基如酰氯和活化酯。
例如，通过在非质子传递溶剂如DMF中，于100℃至130℃下与叠氮化铵或锡反应，氰基可以转化成四唑环。关于四唑合成的其它资料参见S.J.Wittenberger和B.J.Donner有机化学杂志(JOC)，1993，58，4139-4141；BE Huff等人，四面体通讯(Tet.lett.)，1993，50，8011-8014；和J.V.Duncia等人，有机化学杂志(JOC)，1991，56，2395-2400。
烷氧羰基可通过用酸或碱水解转化成羧基。例如，碱水解可以在有机溶剂如甲醇或THF中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，于室温至100℃下进行。
酸水解可以在纯甲酸或纯三氟乙酸中进行，也可以任选地在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行。
通过在惰性溶剂如DMF或二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，于0℃至150℃(优选大约室温)下与合适的胺反应，烷氧基羰基或活化羧基(如酰氯或活化酯)，或酰基(如烷酰基)可转化成酰胺基。
式(X)化合物与R7X3化合物可以在非质子传递溶剂(如DMF)中，在碱(如碳酸钠或氢化钠)存在下反应。X3的合适实例包括卤素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和三氟磺酸酯，特别是卤素如碘。
式(XI)与式(XII)化合物间的反应适宜在对于Mitsunobu反应已知的温和条件下进行，例如，在二(C1-4烷基)偶氮二羧酸酯和三苯膦或11，11-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦存在下，在惰性溶剂(如甲苯，苯，四氢呋喃或乙醚，特别是甲苯)中进行(Tet.Lett.34，1993，1639-1642)。可除去的活化基团的实例为叔丁氧基羰基和三氟乙酰基。
式(XIII)与(XIV)化合物通常是在强碱(如氢化钠，二异丙基氨化锂或LiN(SiMe3)2)存在下，在DMF或醚类溶剂(如乙醚或THF)中，于-78℃至室温下一起反应。X5的合适实例包括卤素，例如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，。就X6而言，活化基团的实例包括叔丁氧基羰基，卤素和三氟乙酰基。
式(XV)和X7R4化合物间的反应可在惰性有机溶剂(如丙酮或DMF)中，在弱碱存在下，于室温至60℃下进行。合适的离去基团包括甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯和卤素(例如氯或溴)。例如，当X7为溴时，式(XV)化合物与X7R4化合物的反应是在碱(如碳酸钾)存在下，在室温下，于DMF中一起进行。另一方面，也可使用相转移体系。X7可以是可采用Mitsunobu反应就地活化的羟基(参见有机合成(O.Synthesis，1981，1.)。
其中R6为R1且R7为R2的式(XV)化合物本身具有镇痛性能。
式(IV)，(V)，(VIII)，(IX)，(X)，(XI)，(XIII)和(XV)化合物可采用类似方法h)形成低级连接基-OR4的方法，由合适起始物质制备。
式(IX)化合物可利用方法a)，b)，c)，e)，f)，g)或h)由合适的起始物质(其中R6由X2替换)制备。
式(X)化合物可采用方法a)，b)，c)，d)，f)，g)或h)中的任一种，由合适的起始物质(其中R7为氢)制备。
式(XII)化合物可以很容易地由式(VII)化合物制备。
式(VI)，(VII)，(XII)，(XIII)和(XIV)化合物一般是本领域中公知的，或者可以用类似实施例中所用方法或本领域已知的制备相关化合物的方法制备。某些式(VI)化合物(其中X为氯或溴)可通过氧代环系与氯化剂(如磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷或P(O)Cl3)或溴化剂(如三溴化磷或P(O)Br3)在惰性非质子传递溶剂中反应，将环系上的氧代基团转化成氯或溴来制备。
也可以用基本的环合成反应来合成某些中间体乃至被护化合物。这方面可参见有关的文摘“杂环化合物化学(The Chemistry ofHeterocyclic Compounds)”，E.C.Taylor和A.Weissberger(JohnWiley&Sons出版)和“综合杂环化学”(Comprehensive HeterocyclicChemistry)，A.R.Katritsky和C.W Rees(Pergamon Press出版)。
任选的取代基可转化成其它任选的取代基。例如，烷硫基可被氧化成烷基亚磺酰基或烷磺酰基，硝基可被还原成氨基，羟基被烷基化成甲氧基，或者将溴转化成烷硫基。
如果合适的话，采用本领域中公知的标准方法，可以将各种取代基引入到式(I)和(III)化合物和制备式(I)和(III)化合物的中间体上。例如，酰基或烷基可采用弗-克反应引入到活化苯环上，甲酰基可利用四氯化钛和二氯甲基乙基醚的甲酰化反应引入，硝基可通过浓硝酸和浓硫酸硝化反应引入，溴化反应则利用溴或三溴化四正丁铵进行。
不难理解，在制备式(I)化合物的反应序列中的某些步骤里，为避免副反应，有必要对中间体中的某些官能团加以保护。脱保护可以在反应序列中不再需要保护后的适当步骤中进行。
如前所述，式(I)化合物为增强疼痛作用的E-型前列腺素的拮抗剂，并具有解除伴随有炎症(如类风湿关节炎或骨关节炎)的轻度至中度疼痛。本发明化合物的某些性质可采用下述试验方法证实：
(a)体外豚鼠回肠试验，该试验测定了受试化合物对PGE2诱发的回肠收缩的抑制特性；将回肠浸入到含有消炎痛(4μg/ml)和阿托品(1μM)的充氧克氏溶液内，溶液保持37℃；对回肠施加1g张力；得到PGE2诱发的回肠收缩的对照物的剂量反应曲线；将受试化合物(溶在二甲亚砜中)加到克氏溶液内，得到受试化合物存在下的PGE2诱发的回肠收缩的剂量反应曲线；计算出受试化合物的pA2值；
(b)小鼠体内试验，该试验测定了受试化合物对腹膜内施用如稀乙酸或苯基苯醌(以下简称为PBQ)等毒性剂诱发的小鼠腹部收缩反应的抑制特性，试验采用欧洲专利申请0218077中公开的方法进行。
正如所预料的那样，尽管式I化合物的药理性质随结构变化而变化，但一般来讲，式I化合物所具有的活性可以用上述试验(a)和(b)中的一个或两个在下述浓度或剂量下加以证实：
试验(a)：pA2＞5.3；
试验(b)：ED30在例如0.01-100mg/kg范围内(口服)
在试验(b)中，当式I化合物按几倍于其最低抑制剂量施用时，未观测到有明显的毒性或其它不良作用。
Kennedy等人已对前列腺受体，特别是PGE2受体作了初步研究(Advances in Prostaglandin，Thromboxane and Leukotriene Research，1983，11，327)。已知PGE2拮抗剂SC-19220阻断PGE2对某些组织(如豚鼠回肠或狗胃底条)的作用，但对另一些组织(如猫气管或小鸡回肠)则不起作用。那些显示出SC-19220敏感介导作用的组织被认为具有EP1受体。根据这一点，在试验(a)中显示出活性的本发明化合物是EP1受体。
本发明的再一方面是提供了一种药物组合物，其中包括式(I)化合物或其在体内可水解的酯或酰胺，或它们的可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
组合物可以为适合口服施用的形式，例如片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液或乳剂；适合局部施用的形式，如乳油，油膏，凝胶，喷雾剂或水基或油基溶液或悬浮液；适合经鼻施用的形式，例如嗅剂，鼻用喷雾剂或鼻用滴剂；适合阴道或直肠施用的形式，如栓剂或直肠用喷雾剂；适合吸入施用的形式，例如细粉剂或液体气溶胶；适合舌下或经颊施用的形式，如片剂或胶囊；或适合非肠道(包括静脉内，皮下，肌内，血管内或输注)施用的形式，例如无菌水基或油质溶液或悬浮液。上述组合物一般可以按常规方法采用常用的赋形剂来制备。
与一种或多种赋形剂结合形成单剂量形式的活性组分(即式(I)化合物或其可药用盐)的量必然会随所治疗的宿主或施用的特定途径而变化。例如，计划用于人类口服的制剂一般含例如0.5mg至2g活性化合物和适当及方便数量的赋形剂，赋形剂的数量可以在组合物总重量的约5％至约98％间变化。
本发明的又一方面是提供了一种用于受治疗动物体(包括人)的治疗方法中的式(I)化合物或其可在体内水解的酯或酰胺，或它们的可药用盐。
本发明的再一方面是提供了式I化合物或其可在体内水解的酯或酰胺或者它们的可药用盐在制备用于解除动物(包括人)体疼痛的药物中的应用。
本发明的另一方面是提供了解除需要这种治疗的动物(包括人)体疼痛的方法，该方法包括给所述宿主施用有效量的式I化合物，或其可在体内水解的酯或酰胺，或它们的可药用盐。
如上所述，式(I)化合物用于治疗例如伴随有炎症(如类风湿性关节炎和骨关节炎)的疼痛。当使用式I化合物用于治疗或预防目的时，所施用的日剂量一般应在例如0.1mg-75mg/kg体重，如果需要则分成分剂量施用。一般说来，当以非肠道途径施用时，所用的剂量较低。例如，对于静脉内施用，所用剂量一般在0.05mg-30mg/kg体重范围内。类似地，对于吸人给药，一般使用0.05mg-25mg/kg体重的剂量。
虽然式(I)化合物的主要价值是用作温血动物(包括人)的治疗药剂，但是根据试验a)，它们还可在需要拮抗PGE2在EP1受体上的作用的任何情况下使用。因此，它们可作为药理标准用于开发新的生物试验和研究新的药物。
由于能够镇痛，式(I)化合物在治疗某些炎性和非炎性疾病方面非常有价值，其中所述疾病目前是用抑制环加氧酶的非甾类消炎药(NSAID)治疗的，这些非治疗消炎药例如消炎痛，酮咯酸，乙酰水杨酸，布洛芬，苏灵大，苯甲酰吡酸和吡氧噻嗪。式I化合物与NSAID的联合施用能够降低产生治疗效果所需的后一药剂的用量。从而也减小了NSAID的有害副作用(如胃肠道作用)发生的可能性。因此，本发明的再一方面是提供了一种药物组合物，其中包括式(I)化合物，或其体内可水解的酯或酰胺或它们的可药用盐，同时还结合有或混合有抑制环加氧酶的非甾类消炎药，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明化合物还可与其它消炎药如5-脂氧合酶的抑制剂(如欧洲专利申请0351194，0375368，0375404，0375452，037547，0381375，0385662，0385663，0385679，0385680中所公开的那些)一起使用。
式(I)化合物也可以与抗关节炎药(如金制剂，氨基甲叶酸，甾类化合物和青霉胺)结合用于治疗诸如类风湿性关节炎等病症，并且还可以与甾族化合物相结合用于治疗骨关节炎等病症。
本发明化合物还可以与软骨保护剂，抗退化剂和/或修复剂(例如双醋瑞因，玻璃糖醛酸制剂如Hyalan，Rumalon，Arteparon和葡糖胺盐如Antril)一起用于退化性疾病，例如骨关节炎。
本发明组合物还可另外含有一种或多种已知对疼痛治疗有价值的其它治疗或预防药剂。例如，已知的鸦片类镇痛剂(如右旋丙氧芬，脱氢可待因或可待因)或其它疼痛或炎性介体的抑制剂(如缓激肽，神经激肽和降钙素基因相关肽(CGRP))或α2-肾上腺素受体兴奋剂，GABAB受体兴奋剂，钙通道阻断剂，钠通道阻断剂，CCKB受体拮抗剂，神经激肽拮抗剂，或NMDSA受体上的谷氨酸作用的拮抗剂或调制剂，也可以用在本发明的药物组合物中。
本发明化合物可以与降钙素和双磷酸盐一同用于骨病如骨关节炎。
本发明在此用下述非限制性实施例加以说明，其中，除非另有说明：
(i)蒸发是利用旋转蒸发仪在真空下进行，后处理步骤是在过滤除去残留固体后进行；
(ii)所给出的产率仅为说明性的，不一定是可得到的最高产率。
(iii)式I最终产物具有令人满意的微量分析结果，其结构一般用NMR和质谱技术确认；
(iv)熔点未经校正，用Mettler SP62自动熔点仪或油浴装置测定；式I最终产物的熔点是在用常规有机溶剂(如乙醇，甲醇，乙醚或己烷，单独或混合使用)重结晶后测得；
(v)本文中使用了下列缩写：
DMF  N，N-二甲基甲酰胺；
THF  四氢呋喃
DMSO 二甲亚砜
TLC  薄层色谱
MPLC 中压液相色谱实施例12-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸
将2-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(参考实施例1)(0.12g，0.29mmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液用氢氧化钠水溶液(1N，1.8ml)处理。将反应物在40℃下搅拌18小时。减压蒸除溶液，残留物用水(3ml)稀释并用乙酸(1N，3ml)酸化。滤出固体，得到标题化合物(0.7g，88％)，为白色固体。
MS(CI+)：393/395(M+H)+
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.0(t，J＝7Hz，3H)；1.12(t，J＝7Hz，3H)；1.75(m，2H)；3.6
(q，J＝7Hz，2H)；3.98(t，J＝7Hz，2H)；4.73(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；7.02(m，2H)；7.4
(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.6(d，J＝2Hz，1H)实施例22-[N-(5-溴-2-(2-甲基)丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-5-吡啶羧酸
采用与实施例1所述类似的方法，使用合适的酯(参考实施例2)制备标题化合物。
MS(CI+)；407(M+H)+
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，J＝6Hz，6H)；1.05(t，J＝7Hz，3H)，2.02(m，1H)；
3.59(q，J＝7Hz，2H)；3.8(d，J＝6Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.64(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，
1H)；7.05(d，J＝2Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.9 Hz，1H)；7 9 (dd，J＝2.9 Hz，1H)；8 61(d，J＝2Hz，
1H)；12.35(bs，1H).实施例36-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪
3-羧酸
采用与实施例1所述类似的方法，使用合适的丁基酯(参考实施例4)制备标题化合物。
mp73-80℃
MS(FAB+)；406(M+H)+
NMR(200MHz，DMSO-d6+HOAc-d4)δ0.15(m，2H)；0.38(m，2H)；1.02(m，4H)；3.55
(q，J＝7Hz，2H)；3.7(d，J＝7Hz，2H)；4.68(s，2H)；6.78(m，1H)；7.0(m，2H)；7.22
(d，J＝9Hz，1H)；7.5(d，J＝9Hz，1H).实施例42-[N-(5-溴-2-(环戊基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸
将2-[N-(5-溴-2-(环戊基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(参见参考实施例5)(0.37g，0.83mmol)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(4ml)处理。将反应在40℃搅拌18小时。减压蒸除溶液，残留物用水1N乙酸(4ml)酸化，并搅拌2天。滤出沉淀，水洗并在45℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.32g，89％)。MS(ESP+)：433(M+H)+NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ：1.2(t，J＝7Hz，3H)；1.35 (m，2H)；1.58(m，4H)；1.75(m，2H)；2.30(m，1H)；3.60(q，J＝7Hz，2H)；3.9(d，J＝7Hz，2H)；4.74(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.10(d.J＝2Hz，1H)；7.88(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.92(d＝2.9Hz，1H)；8.62(d，J＝2Hz，1H)；12.4(vbs.大约1H).实施例56-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
采用与实施例1中所述类似的方法，由6-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例6)制备标题化合物。MS(ESP+)；394/396(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.97(t，J＝6.7Hz，3H)；1.16(t，J＝6.7Hz，3H)；1.73(m，J＝6.7Hz，2H)；3.7(q，J＝6.7Hz，2H)；3.98(t，J＝6.7Hz，2H)；4.82(s，2H)，7.0(d，J＝9.3Hz，1H)；7.12(d，J＝9.3Hz，1H)；7.17 (d，J＝2.0Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)；7.83(d，J＝10.0Hz，1H).实施例66-[N-(5-溴-2-正丁氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
采用与实施例1中所述类似的方法，由6-[N-(5-溴-2-正丁氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例7)制备标题化合物。MS(ESP+)：408/410(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.9(t，J＝6.7Hz，3H)；1.14(t，J＝6.7Hz，3H)；1.40(m，J＝6.7Hz，2H)；1.67(m，J＝6.7Hz，2H)；3.67(q，＝6.7Hz，2H)；4.00(t，J＝6.7Hz，2H)；4.8(s，2H)；7.0(d，J＝8.3，1H)；7.11(d，J＝10.0Hz，1H)；7.15(d，J＝1.7Hz，1H)；7.40(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)：7.84(d，J＝10.0Hz，1H)实施例7N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
将6-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例3)(0.166g，0.409mmol)的DMF(4ml)溶液用3，5-二甲基-4-磺酰氨基异噁唑(0.08g，0.455mmol)，二甲氨基吡啶(0.15g，1.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.627mmol)处理。室温搅拌反应过夜。TLC(10％MeOH/CH2Cl2+1％HOAc)检测表明反应没有完全进行。再加入二甲氨基吡啶(0.05g，0.409mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.08g，0.418mmol)，室温下搅拌反应60小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸镁干燥并蒸发，残留物用色谱法提纯(洗脱剂∶甲醇/二氯甲烷/乙酸)，得到标题化合物，为泡沫物(0.073g)。MS(ESP+)：564(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.3(m，2H)；0.53(m，2H)；1.55(m，4H)；2.40(s，3H)；2.70(s，3H)；3.70(q，J＝7Hz，2H)；3.87(d，J＝7Hz，2H)；4.85(s，2H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.22(d，J＝2Hz，1H)；7.24(d，J＝9Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.83(d，J＝9Hz，1H).实施例8
使用与实施例7中所述类似的方法，由合适的羧酸和合适的磺酰胺化合物制备下表中所列化合物。
Figure A9619639800311
Figure A9619639800313
    “    “                                 568                          b-SO2CH2CH2CH3        “    “                                 469                          c          环戊基              534/536                       d-SO2CF3                  “                                   507/509                       e-SO2CH2CH2CH3       环丁基甲基            480                          f          环丁基甲基            534                          g附注
a)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.97(d，6H)；1.15(t，3H)；2.02(m，1H)；2.40(s，3H)；2.69(s，3H)；3.70(q，2H)；3.80(d，2H)；4.85(s，2H)；7.03(m，2H)；7.20(d，1H)；7.27(dd，1H)；7.82(d，1H).
元素分析：C23H28ClN5O5S+0.13摩尔甲苯
理论值(％)  实测值(％)C   53.8        53.4H    5.5         5.5N   13.1        12.7
b)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.95(d，6H)；1.14(t，3H)；2.00(m，1H)；2.23(s，3H)；3.67(q，2H)；3.80(d，2H)；4.83(s，2H)；7.04(d，)J＝8Hz，1H)；7.14(d，J＝3Hz，1H)；7.28(dd，J＝8，3Hz，1H)；7.57(d，J＝9Hz，1H)；8.05(d，J＝9Hz，1H)；12.84(S，1H).
元素分析：C22H26ClN7O5S2+0.1mole CH2Cl2+0.2mole H2O.
理论值(％)  实测值(％)C    45.8    45.4H    4.6     4.5N    16.9    16.8m.p.240-242℃.
c)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.00(m，9H)，1.15(t，3H)；1.75(m，2H)；2.03(m，1H)；3.45(t，2H)；3.70(q，2H)；3.81(d，2H)；4.86(s，2H)；7.03(m，2H)；7.20(d，1H)；7.27(dd，1H)；7.87d，1H).
元素分析：C21H29ClN4O4S
理论值(％)  实测值(％)C    53.8    53.9H     6.2     6.2N    11.9    11.9
d)M.S.(ESP+)；534/536(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6δ：1.13(t，3H)；1.65(br，m)；1.88(br m，2H)；2.38(s，3H)；2.68(s，3H)；3.65(q，2H)；4.76(s，2H)；4.85(m，1H)；7.00(d，1H)；7.03(d，1H)；7.18(d，1H)；7.24(dd，1H)；7.82(d，1H)；
e)M.S.(ESP+)：507/509(MH+).NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.11(t，3H)；1.60(br m，6H)；1.88(m，2H)；3.63(q，2H)；4.75(s，2H)；4.85(m，1H)；7.02(d，1H)；7.30(m，2H)；7.88(d，2H)；8.20(d，2H).
f)M.p.111-113℃NMR(MHz，DMSO-d6)δ：0.92(t，3H)；1.1(t，3H)；1.5-2.2(m，8H)；2.65(m，1H)；3.25(m，2H)；3.68(q，2H)；3.95(d，2H)；4.8(s，2H)；7.0(m，2H)；7.15(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.82(d，1H).元素分析：C22H29ClSN4O4·0.75H2O理论值(％)  实测值(％)C    53.4      53.3H    6.2       5.8N    11.3      11.4
g)M.p.140-142℃NMR(MHz，DMSO-d6)δ：1.1(t，3H)；1.75-2.2(m，6H)；2.25(s，3H)；2.55(s，3H)；2.70(m，1H)；3.65(q，2H)；4.0(d，2H)；4.75(s，2H)；7.0(m，3H)；7.25(dd，1H)；7.8(d，1H).
元素分析：C24H28SClN5O5·H2O
      理论值(％)  实测值(％)
C       52.2    51.8
H       65.4     5.0
N       12.7    12.5实施例96-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
将6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例10)(0.22g，0.47mmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中用1N氢氧化钠水溶液(3ml)处理，并室温下放置1.5小时(随后用TLC(1∶1乙醚/己烷)检测表明无酯存在)。蒸发反应混合物至少量体积，溶于少量水中，用乙酸酸化，产生胶状物。胶状物不固化，故将其用乙酸乙酯(×2)提取，合并的提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到胶状物。将胶状物在甲苯和二氯甲烷中蒸发，得到标题化合物，为一泡沫物(140mg，73％)。
MS(CI+)：408，410(M+H)+
MS(EI+)：408，410(M+H)+
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.00(d，J＝10Hz，6H)；1.16(t，J＝8.3Hz，3H)；1.93-2.15(m，
1H)；3.69(q，J＝8.3Hz，2H)；3.80(d，J＝6.67Hz，2H)；4.84(s，2H)；6.98(d，J＝10Hz，1H)；
7.12
(m，2H)；7.40(dd，J＝2，8.3Hz，1H)；7.84(d，J＝10Hz，1H)实施例106-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
使用与实施例1所述类似的方法，水解6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例12)，制得标题化合物。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.00(d，6H)；1.15(t，3H)；2.04(m，1H)；3.69(q，2H)；3.80(d，2H)；4.84(s，2H)；7.03(m，2H)；7.11(d，1H)；7.27(dd，1H)；7.83(d，1H).MS(ES-)：362(M-H)-
元素分析：C18H22C1N3O3
理论值(％)  实测值(％)C     59.4       59.4H     6.1        5.9N     11.5       11.4m.p.132-134℃.MS(CI+)：181(M+H)+实施例116-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基]哒嗪-3-甲酰胺
氩气氛下，将N-乙基-5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄胺(参考实施例13)(12.56g)溶于NMP(59ml)中，加入6-氯哒嗪-3-甲酰胺(6.17g，3.9mmol)和碳酸氢钠(8.24g，98mmol)，将混合物加热至110℃反应24小时。然后冷却混合物并用乙酸乙酯稀释，随后倾入氯化铵饱和水溶液和1N盐酸(50ml)中。滤出所形成的白色沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到标题化合物，尔后在真空箱中于55℃下干燥(11.46g，72.1％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.34，(m，2H)；0.55(m，2H)；1.17(m，4H)；3.69(q，2H)；3.88(d，2H)；4.80(s，2H)；6.96(d，1H)；7.15(m，2H)；7.37(dd，1H)；7.42(brs，1H)；7.84(d，1H)；8.14(brs，1H).MS(ESP+)：405(M+H)-实施例125-[6-(N-[5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑
氩气氛下，将6-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例14)(1.63g)溶于二甲基乙酰胺(DMA)(17ml)。加入三乙胺盐酸盐(0.87g，6.3mmol)和叠氮化钠(0.82g，12.6mmol)，混合物在95-110 ℃下加热3小时。然后冷却并分配在氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯之间。有机层用10％2N HCl氯化铵饱和水溶液(×2)和盐水(×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用乙腈重结晶，得到标题产物(1.34g，74.0％)。
NMR(200MHz，DMSO6)δ：0.34(m，2H)；0.56(m，2H)；1.20(m，4H)；3.74(q，2H)；3.88(d，2H)；4.84(s，2H)；6.96(d，1H)；7.25(d，1H)；7.29(d，1H)；7.37(dd，1H)；8.03(d，1H).
元素分析：C18H20BrN7O
理论值(％)  实测值(％)C     50.2       50.2H     4.7        4.8N     22.8       22.8
MS(ESP+)；430M+H)+实施例135-(6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-基)四唑
使用与实施例12所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例15)制备标题化合物。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.99(d，6H)；1.18(t，3H)；2.04(m，1H)；3.72(q.2H)；3.82
(d，2H)；4.86(s，2H)；7.04(d，1H)；7.09(d，1H)；7.27(m，2H)；8.03(d，1H)
元素分析：C18H22ClN7O
     理论值(％)  实测值(％)
C      55.7       55.6
H       5.7        5.7
N      25.3       24.9MS(ES+)：388(M+H)+m.p.204-206℃.实施例14N-丙磺酰基-6-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
氩气氛下，混合6-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例3)(1.0g，2.46mmol)，丙磺酰胺(0.32g，2.6mmol)，4-(二甲氨基)吡啶(0.90g，7.38mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.71g，3.7mmol)。加入DMF(12.0ml)并室温搅拌混合物过夜。
然后将混合物倾入到氯化铵饱和水溶液中，用乙酸乙酯(x2)提取。合并的有机提取液用5％2NHCl/氯化铵饱和水溶液，碳酸氢钠饱和水溶液(×1)和盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过MPLC纯化，采用2.5％IPA/二氯甲烷+0.2％乙酸洗脱。蒸发含有标题化合物部分，残留物依次与甲苯、异己烷以及(最后)乙醚一同馏，结果，通过高真空干燥后，得到白色泡沫状标题产物(1.00g，79.4％)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.30，(m，2H)；0.55(m，2H)；1.00(t，3H)；1.16(m，4H)；
1.75(m，2H)；3.45(t，3H)；3.73(q，2H)；3.87(d，J＝7.5Hz，2H)；4.85(s，2H)，6.97(d，
J＝8.3Hz，1H)；7.18(d，J＝3.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)；7 39(dd，J-8.3，3.1Hz，1H)；
7.86(d，J＝8.7Hz，1H)
元素分析：C21H27BrN4O4S
    理论值(％)  实测值(％)
C     49.3       49.7
H      5.3        5.6
N     11.0       10.7实施例156-[N-(5-溴-2-(2-羟基-3，3，3-三氟丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
使用实施例1的类似方法，由相应的正丁基酯(参考实施例16)制备标题化合物。NMR：(250Mhz，DMSOd)δ：1.15(t，3H)；3.68(g，zH)；4.20(m，2H)；4.44(m，1H)；4.89(s，2H)；7.08(m，3H)，7.4(dd，1H)，87.83(d，1H).MS：463(M+H)+实施例165-[6-(N-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑
使用与实施例12中所述类似的方法，由合适的氰基化合物(参考实施例17)制备标题化合物，其中只是将混合物在85℃加热大约20小时，并利用TLC监测反应。(80％收率)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.36(m，2H)；0.57(m，2H)；1.14-1.35(m，4H)；3.08(s，3H)；3.78(q，2H)；4.03(d，J＝6.2Hz，2H)；4.93(s，2H)；7.25(d，J＝8.3Hz，1H)；7.35(d，J＝8.3Hz，1H)；7.68(d，J＝2.1Hz，1H)；7.83(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)；8.05(d，J＝8.3Hz，1H).MS(ESP+)：430(M+H)+实施例175-[6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑
将6-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例18)(1.0g，2.67mmol)溶于DMA(15ml)，先用叠氮化钠(520mg，8.0mmol)处理，继之用三乙基氯化铵(550mg，4.0mmol)处理，并在110℃加热混合物3小时。将溶液倾入到2M盐酸(50ml)中，用乙酸乙酯和二氯甲烷(各100ml)提取，合并的提取液用水(3×100ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。加入乙醚和己烷后沉淀出固体。此固体用乙腈/甲苯研制，得到标题化合物(965mg，87％)。MS(ESP+)：418(M+H)+，390(M+H-N2)-元素分析：C17H20BrN7O
计算值：  ％C，48.8；  H，4.82；  N，23.4
实测值：  ％C，49.1；  H，4.7；   N，23.5.NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.99(t，J＝7Hz，3H)；1.17(t，J＝6Hz，3H)；1.72(m，2H)；3.72(q，J＝6Hz，2H)；4.0(t，J＝7Hz，2H)；4.82(s，2H)；6.98(d，J＝8.5Hz，1H)；7.22(d，J＝2Hz，1H)；7.27(d，J＝8Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，1H).实施例186-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-羧酸
将6-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例18)(1.5g，4mmol)在乙醇(100ml)中用氢氧化钠水溶液(20ml，2M，40mmol)处理，并加热至70℃反应16小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于水中，用乙酸酸化并用乙酸乙酯(x4)提取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。所得胶状物用乙醚研制，得到标题化合物，为固体(1.24g，79％)。M.p.135-137℃MS(ESP-)：392(MH)-元素分析：C17H20BrN7O
计算值：  ％C，51.8；H，5.1；N，10.7
实测值：  ％C，51.9；H，5.3；N，10.6.实施例19N-丙基-6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-羧酸(实施例18)(500mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(365mg，2.07mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP)(465mg，3.81mmol)和丙磺酰胺(190mg，1.54mmol)。混合物在氩气氛中于室温下搅拌过夜，随后TLC(5％甲醇/二氯甲烷)检测表明反应已完成。将反应混合物直接装到MPLC柱中(硅胶)，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为一泡沫物(380mg，60％)。MS(ESP+)：499(M+H)+元素分析：C20H27BrN4O4S计算值：  ％C，48.1；  H，5.45；N，11.2实测值：  ％C，48.2；  H，5.8； N，10.8NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.95(m，6H)，1.17(t，J＝6Hz，3H)；1.7(m，2H)；3.37(t，J＝8Hz，2H)；3.67(q，J＝6Hz，2H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；4.82(s，2H)；6.98(d，J＝8.5Hz，1H)；7.12(d，J＝2Hz，1H)；7.17(d，J＝8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2，8Hz，1H)；7.83(d，J＝8.5Hz，1H)实施例20N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-(N-[5-溴-2-丙氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-羧酸(实施例18)(500mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(365mg，2.07mmol)，二甲氨基吡啶(DMAP)(465mg，3.81mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰胺(270mg，1.53mmol)。混合物在氩气氛中于室温下搅拌过夜，随后TLC(5％甲醇/二氯甲烷)检测表明反应已完成。将反应混合物直接装到MPLC柱中(硅胶)，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，系胶状物，用乙醚进一步研制提纯，得到需要的固体产物(180mg，33％)。M.p.122-124℃MS(ESP+)：552(M+H)+元素分析：C22H26BrN5O5S·1.1H2O计算值：  ％C，47.8；H，4.7；N，12.7实测值：  ％C，46.2；H，4.9；N，12.2NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.95(m，J＝6Hz，3H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)；1.72(m，2H)；)；2.27(s，3H)；)；2.55(s，3H)；3.62(q，J＝7Hz，2H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；4.72(s，2H)；6.93(d，J＝8.5Hz，1H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；7.17(d，J＝2Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.77(d，J＝8.5Hz，1H).实施例216-[N-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
将N-乙基-5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄胺(参考实施例20)(4.4g，18.4mmol)，6-氯哒嗪-3-甲酰胺(3.0g，19mmol)，二异丙基乙胺(5.0ml，29mmol)和DMF(25ml)的混合物搅拌回流16小时。冷却混合物并用水(50ml)稀释，使胶状物沉淀出来，滗去上清液。将胶状物溶于二氯甲烷，边搅拌边加入2N盐酸(50ml)。10分钟后有沉淀形成。滤出固体，用二氯甲烷(10ml)和乙醚(20ml)洗涤，得到米色固体(3.8g，61％)，m.p.177-8℃。MS(ESP+)：361/363(M+H)+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.34(m，2H)，0.57(m，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，1H)，3.70(q，J＝7Hz，2H)，3.78(d，2H)，4.81(s，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝2Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.25(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.45(broad s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，8.07(brs，1H).实施例226-[N-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
使用与实施例26类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(实施例21)制得标题化合物，为白色粉末。(收率86％).m.p.119-120℃MS(ESP+)：362/364(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.34(m，2H)，0.56(m，2H)；1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，1H)，3.72(q，J＝7Hz，2H)3.90(d，J＝7Hz，2H)，4.83(s，2H)，7.02(d.J＝8Hz，)7.08(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.26(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H).元素分析：计算值：  ％C，59.8；H，5.6；N，11.6；Cl，9.8实测值：  ％C，59.7；H，5.6；N，11.7；Cl，9.9.实施例235-[6-(N-[5-氯-2-环丙基甲氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑
使用实施例12的类似方法，由6-[N-(5-氯-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例21)制备标题化合物(收率41％)。m.p.190-192℃MS(ESP+)：386/388(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.35(m，2H)，0.57(m，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，3.77(q，J＝7Hz，2H)，3.90(d，J＝7Hz，2H)，4.85(s，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.8 Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)元素分析：计算值：％C，56.0；H，5.2；N，25.4实测值：％C，55.9；H，5.3；N，25.0.实施例24N-三氟甲磺酰基-6-[N-(5-氯-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
使用与实施例7中所述类似的方法，由6-[N-(5-氯-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例22)和三氟甲磺酰胺制备标题化合物(收率18％)。m.p.150℃(分解)。MS(ESP+)：493/495(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.35(m，2H)，0.57(m，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，3.67(q，J＝7Hz，2H)，3.88(d，J＝7Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.95-7.10(m，3H)，7.24(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H).实施例256-[N-(5-氯-2-环戊氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
将N-乙基-5-氯-2-环戊氧基苄胺(参考实施例22-未经进一步纯化直接使用)(4.27g，16.8mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中用6-氯哒嗪-3-甲酰胺(见参考实施例3中所述)(3.03g，19.2mmol)和乙基二异丙胺(5ml，29mmol)处理，随后在140℃下回流16小时。加水(50ml)，将产物提取到二氯甲烷和乙醚中，用无水硫酸镁干燥，过滤并通过柱色谱纯化(2％丙-2-醇/二氯甲烷)，得到1.44g黄色胶状物。用乙醚研制，得到标题化合物(790mg，13％)。MS(ESP+)：375/377(M+H+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.08(t，3H)；1.60(m，6H)；1.87(m，2H)；3.62(q，2H)；4.74(s，2H)；4.85(m，1H)；7.03(m，2H)；7.13(d，1H)；7.24(dd，1H)；7.42(brs，1H)；7.82(d，1H)；8.08(brs，1H).实施例266-[N-(5-氯-2-环戊氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
将6-[N-(5-氯-2-环戊氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(实施例25)(0.75g，2.0mmol)溶于乙醇(50ml)，加入2N氢氧化钠溶液(15ml)，并将溶液在80℃回流16小时。冷却后，真空除去溶剂，加入水(100ml)。溶液用冰乙酸酸化并将标题化合物提取到二氯甲烷中，水(2×100ml)洗并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，产物用二氯甲烷，乙醚和己烷放置重结晶(100mg，13％)。MS(ESP+)；376/378(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6，373K)δ：0.79(t，3H)；1.62(m，6H)；1.88(m，2H)；3.15(m，2H)；4.38(s，2H)；4.80(m，1H)；6.80(brs，1H)；6.95(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.93(d，1H).实施例275-[6-(N-[5-氯-2-环戊氧基苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑
使用与实施例12所述类似的方法，由6-(N-[5-氯-2-环戊氧基苄基]-N-乙基氨基)-3-氰基哒嗪(参考实施例23)制备标题化合物，其中只是将反应在150℃下搅拌9小时，溶液用1N盐酸酸化，产物提取到二氯甲烷(2×100ml)中，并通过柱色谱纯化(10％丙-2-醇，0.1％甲酸/二氯甲烷)，乙醚研制后得到标题化合物(225mg，18％)。MS(ESP+)：400/402(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.14(t，3H)；1.60(m，4H)；1.70(m，2H)；1.88(m，2H)；3.65(q，2H)；4.78(s，2H)；4.87(m，1H)；7.02(d，1H)，7.1 3(d，1H)；7.28(m，2H)；8.03(d，1H).实施例28N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
使用与实施例14所述类似的方法，由6-[5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-3-羧酸(实施例9)和3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。NMR(200Hz，DMSO-d6)δ 0.98(d，6H)；1.15(t.3H)；1.95-2.06(m，1H)；2.38(s，3H)；2.7(s，3H)；3.69(q，2H)；3.8(d，2H)；4.85(s，2H)；6.98 (d，1H)；7.13(d，1H)；7.2(d，1H)；7.39(dd，1H)；7.8(d，1H).实施例296-[N-(5-甲磺酰基-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
将6-(N-(5-甲磺酰基-2-(环丙氧基)苄基)-N-乙基氨基)-3-氰基哒嗪(900mg，2.3mmol)在乙醇(30ml)和水(6ml)中用片状氢氧化钠(0.93g，23mmol)处理，并将所形成的溶液在80℃加热过夜(反应用TLC检测)。然后蒸发混合物至少量体积，加水，混合物用乙酸乙酯(×3)(少量不溶物忽略不计)提取。水层用乙酸酸化并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到胶状物。将此胶状物溶于二氯甲烷并蒸发，得到标题化合物，为一泡沫物(0.56g，60％).MS(ESP-)：404(M-H-).NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.3-0.4(m，2H)；0.52-0.6(m，2H)；1.1-1.3(m+t，4H)；3.05(s，3H)；3.72(q，2H)；4.0(d，2H)；4.87(s，2H)；7.18(d，1H)；7.24(d，1H)；7.58(d，1H)；7.8(dd，1H)；7.84(d，1H).实施例30N-(丙磺酰基)-6-[N-(5-甲磺酰基-2-(环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
使用与实施例14中所述类似的方法，由6-[N-(5-甲磺酰基-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例29)制备标题化合物。MS(ESP+)：511.2(M+H)+.NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.29-0.38(m，2H)；0.5-0.62(m，2H)；0.98(t，3H)；1.3-1.1(m+t，4H)；1.65-1.82(m，2H)；3.05(s，3H)；3 43(t，2H)；3.75(q，2H)；4.0(d，2H)；4.9(s，2H)；7.23 (d，1H)；7.27(d，1H)；7.56(d，1H)；7.8(dd，1H)；7.85(d，1H).实施例31N-丙磺酰基-6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
采用与实施例7所述类似的方法，由相应的酸(实施例9)制备标题化合物。NMR(250MHz DMSO-d6)δ：1.00(m，9H)；1.15(t，3H)；1.75(m，2H)；2.03(m，1H)；3.45(m，2H)；3.70(q，2H)；3.80(d，2H)；4.86(s，2H)；7.0(d，1H)，7.13(d，1H)；7.21(d，1H)；7.40(dd，1H)；7.87(d，1H).实施例32N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
使用与实施例7所述类似的方法，由6-[N-(5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例15)制备标题化合物。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.63(s，3H)；3.68 (q，
2H)；4.2(m，2H)；4.40(m，1H)；4.82(s，2H)；6.65(d，1H)；7.05(m，2H)；7.2(m，1H)；7.40
(dd，1H)；7.80(d，1H)；MS(ESP+)622(M+H)+实施例336-[N-(5-溴-2-(环丁氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
采用与实施例29中所述类似的方法，由相应的腈(参考实施例24)制备标题化合物。MS(ESP+)；406(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；1.73(m，2H)；2.00(m，2H)；2.42(m，2H)；3.69(q，2H)；4.72(quintet，1H)；4.81(s，2H)；6.82(d，1H)；7.12(d，1H)；7.16(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.83(d，1H).实施例345-[6-(N-[5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)苄基]-N-乙基氨基)哒嗪-3-基]四唑
采用与实施例12中所述类似的方法，由相应的腈(参考实施例25)制备标题化合物。MS(ESP)+：488(M+H)+.NMR(250MHzDMSO-d6)δ：1.18(t，3H)；3.72(q，2H)；4.16(m，1H)；4.27(m，1H)；4.44(m，1H)；4.84(s，2H)；6.66(bd，1H)；7.08(d，1H)；7.19(d，1H)；7.25(d，1H)；7.41(dd，1H)；8.03(d，1H).实施例352-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸
将2-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶(参考实施例26)(7.5g，19.43mmol)溶于乙醇(400ml)，依次加入氢氧化钠(7.8g，174mmol)和水(80ml)。加热回流混合物16小时，真空除去乙醇，残留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。有机提取液用乙酸酸化并水洗(100ml)，得到6.8g固体。随后将固体溶于正丁醇(400ml)中，加入氢氧化钠(6.75g，169mmol)和水(80ml)，并加热回流混合物72小时。真空除去丁醇，加入100ml水，残留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。有机提取液用乙酸酸化并用水(100ml)洗涤。合并的水层然后用乙酸酸化，用乙酸乙酯(4×100ml)提取，得到标题化合物，为固体(2.4g，30％)，M.p.175-177℃.MS：404(M-H)-NMR(MHz，DMSO-d6)δ：0.30(m，2H)；0.55(m，2H)；1.12(m，4H)；3.55(q，2H)；3.85(d，2H)：4.68(s，2H)；6.62(d，1H)；6.92(d，1H)；7.05(d，1H)；7，35(dd，1H)；7.88(dd，1H)；8.58(d，1H)12.30(s，1H).元素分析：C19H21BrN2O3计算值：％C，56.3；H，5.2；N，6.9实测值：％C，56.1；H，5.3；N，6.8实施例366-[N-(5-氯-2-环丁基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
采用与实施例18所述类似的方法，通过在水(20ml)和乙醇(100ml)中用氢氧化钠(2.6g，65mmol)处理6-[N-(5-氯-2-环丁基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(参考实施例27)(2.3g，6.46mmol)制备标题化合物，得到的胶状物用乙醚研制固化(1.15g，47％)。M.p.140-142℃MS：374(M-H)-NMR(MHz，DMSO-d6)δ：1.1(t，3H)；1.95(m，6H)；2.70(m，1H)；3.68(q，2H)；4.0(d，2H)；4.8(s，2H)；7.0(m，3H)；7.25(dd，1H)；7.82(d，1H).元素分析：C19H22ClN3O3计算值：％C，60.5；H，5.9；N，11.2实测值：％C，60.5；H，6.0；N，10.9实施例376-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-丙基氨基]哒嗪-3-羧酸
采用与实施例1中所述类似的方法，由相应的酯制备标题化合物[其中的酯使用与参考实施例3和参考实施例4中所述的类似方法，利用丙胺代替乙胺来制备](20％)。MS(ESP+)：420/422(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.25(m，2H)；0.57(m，2H)；0.91(t，3H)；1.21(m，1H)；1.61(m，2H)；3.63(t，2H)；3.88(d，2H)；4.83 (s.2H)；6.96(d，J＝8Hz，1H)；7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.1 6(d，J＝2Hz，1H)；7.38(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.82(d，J＝9Hz，1H).实施例38N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-丙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
使用与实施例7中所述的类似方法，由6-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例37)制备标题化合物，所不同的是其中使用二氯甲烷作为溶剂，并且柱色谱纯化不是必需的。重结晶(乙醚/己烷)得到标题化合物(340mg，49％)。
MS(ESP+)：578/580(MH+)
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.33(m，2H)；0.54(m，2H)；0.88(t，3H)；1.19(m，1H)；
1.60(m，2H)；2.40(s，3H)2.68(s，3H)；3.60(t，2H)；3.87(d，2H)；4.84(s，2H)；6.96(d，
J＝8Hz，1H)；7.17(d，J＝2Hz，1H)；7.23(d，J＝9Hz，1H)；7.38(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.81
(d，J＝9Hz，1H).实施例396-[N-5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-甲基氨基]哒嗪-3-羧酸
使用合适的N-甲基化合物和与实施例37所述类似的方法，制备标题化合物。MS(ESP+)：392/394(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.33(m，2H)；0.55(m，2H)；1.19(m，1H)；3.38(d，2H)；4.86(s，2H)；6.97(d，J＝8Hz，1H)；7.17(d，J＝10Hz，1H)；7.20(d，J＝2Hz，1H)；7.37(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；7.84(d，J＝10Hz).实施例40N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)-6-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-甲基氨基]哒嗪-3-甲酰胺
使用与实施例38中所述类似的方法，由相应的羧酸制备标题化合物。MS(ESP+)：550/552(MH+)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.30(m，2H)；0.52(m，2H)；1.16(m，1H)；2.39(s，3H)；2.69(s，3H)；3.22(s，3H)；3.85(d，2H)；5.87(s，2H)；6.95(d，J＝8Hz，1H)；7.20(d，J＝2Hz，1H)；7.27(d，1H)；7.39(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.84(d，1H).参考实施例12-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯
将6-氯烟酸(100mg，0.63mol)用乙胺(70％水溶液，500ml)处理。将反应物密封到高压釜内，加热到170℃反应6小时。蒸发反应混合物，用浓盐酸部分中和并用冰乙酸调节pH至5。滤出固体并真空干燥18小时，得到6-(乙基氨基)烟酸(87.8g，84％)。
MS(CI+)＝167(M+H)+
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.15(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；6.45(d，J＝9Hz，
1H)；7.25(brt，1H)；7.78(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.54(d，J＝2Hz，1H)；11.6(brs，1H).
用浓硫酸(30ml)处理6-(乙氨基)烟酸(50g，0.3mol)的甲醇(500ml)悬浮液。加热回流反应18小时。随后蒸发反应混合物，倾入冰水(1L)中，用固体碳酸氢钠调节至pH8(有泡沫形成)。含水混合物用乙酸乙酯(3×300ml)提取，合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发，得到6-(乙氨基)烟酸甲酯，为灰白色固体(45.5g，84％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.3(q，J＝7Hz，2H)；3.76(s，3H)；6.46(d，J＝9Hz，1H)；7.39(brt，1H)；7.80(dd，J＝3.9Hz，1H)；8.56(d，J＝3Hz，1H).
将5-溴水杨醛(12.0g，59.7mmol)的DMF(50ml)溶液用碳酸钾(16.5g，120mmol)和苄基溴(11.2g，65.6mmol)处理。室温搅拌反应18小时，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用HCl(0.05M)，碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸发，残留物用己烷/乙酸乙酯研制。滤出产物得到2-苄氧基-5-溴苯甲醛，为白色固体(15.8g，90％)，m.p.70-72℃。
MS(CI+)：291(M+H)+
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：5.38(s，2H)；7.5(m，6H)；7.9(m，2H)；10.41(s，1H).
将2-苄氧基-5-溴苯甲醛(14.5g，50.2mmol)在无水乙醇(250ml)中的悬浮液用硼氢化钠(2.6g，68.8mmol)处理。搅拌反应并缓慢将温度升至33℃。1小时后，蒸发反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯中，随后倾入冰水(200ml)和1N HCl(25ml)的混合物中。分出有机层，用碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到2-苄氧基-5-溴苄醇，为浅黄色油(14.85g，定量)。MS(CI+)292(M+).NMR(200MHz，DMS0-d6)δ：4.52(d，J＝5Hz，2H)；5.12(s.2H)；5.17(t，J＝5Hz，1H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.4(m，6H)；7.5(d，2H，1H).
将2-苄氧基-5-溴苄醇(14.75g，50.2mmol)的无水乙醚(150ml)溶液冷却至4℃。滴加入PBr3(13.68g，50mmol)的无水乙醚(40ml)溶液，期间保持温度低于10℃。将反应温热至室温并搅拌1小时。通过硅胶(200g)过滤反应物。硅胶用乙醚洗涤，洗出所有产物。滤液用水(1×150ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(1×150ml)及盐水(1×150ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到2-苄氧基-5-溴苄基溴，为浅黄色油(15.2g，85％)，放置结晶。MS(EI+)：354(M+)NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8：4.65(s.2H)；5.2(s，2H)；7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.4(m，6H)；7.66(d，J＝3Hz，1H).
将6-乙基氨基烟酸甲酯(15.2g，84.4mmol)的DMF(50ml)溶液冷却至0℃，用氢化钠(60％，75mmol)处理。搅拌反应1小时，加入2-苄氧基-5-溴苄基溴(25g，70.2mmol)的DMF(50ml)溶液。温热反应至室温并搅拌18小时。加水骤冷终止反应，用乙酸乙酯提取(三次)。合并有机层，用水和盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(22.7g，71％).MS(CI+)：455/457(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.1(t，J＝7Hz，3H)；3.5(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.77(s，2H)；5.18(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；7.08(m，2H)；7.4(m，6H)；7.9(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.62(d，1H).
将2-[N-(2-苄氧基-5-溴苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(10.0g，22mmol)的二氯甲烷(950ml)溶液用三氯化硼二甲硫复合物(40ml，2M，80mmol)处理。室温下搅拌反应48小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将各层用二氯甲烷洗涤。合并有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到灰白色固体，随后进行层析提纯(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷)，得到2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(6.02g，75％)。MS(CI+)：365(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.14(t，J＝7Hz，3H)；3.61(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；4.66(s，2H)；6.65(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；7.2(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.64(d，J＝2Hz，1H)；10.13(s，1H).
用2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(0.2g，0.55mmol)的DMF(4ml)溶液处理1-溴丙烷(0.12g，0.69mmol)。向此溶液中加入碳酸钾(230mg，1.7mmol)并搅拌反应混合物18小时。蒸除溶剂，将残留物溶于水(4ml)，用乙酸乙酯(3×3ml)提取。蒸发合并的提取液，层析残留物(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.122g，54％)，产物无需进一步纯化直接用于随后的步骤中。参考实施例22-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯
将2-[N-(5-溴-2-(羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(参考实施例1，第7段)(0.5g，1.37mmol)的THF(15ml)溶液用三苯膦(0.39g，1.49mmol)和重氮二羧酸二乙酯处理。室温下搅拌反应5分钟，然后加入异丁醇(0.152，2.06mmol)。尔后在室温下搅拌反应18小时，分配到乙酸乙酯和水中，水层用乙酸乙酯(×2)洗涤。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，层析残留物(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.35g，60％)，为灰白色固体。MS(CI+)；421(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，J＝6Hz，3H)；1.12(t，J＝7Hz，6H)；2.04(m，1H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；3.78(s，3H)；3.80(s，2H)；4.75(s，2H)；6.66(d，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝9Hz，1H)；7.05(d，J＝2Hz，1H)；7.37(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.93(dd，J＝2，9Hz，1 H)；8.73(d，J＝2Hz，1H).参考实施例36-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯
将6-氧代-1，6-二氢化哒嗪-3-羧酸(英国专利856409号)(52g，0.33mol)在nBuOAc(80ml)和丁醇(80ml)中的溶液用5ml浓硫酸处理。在迪安-斯达克分水器存在下加热回流混合物。5小时后，不再有水产生。冷却反应至室温，放置过夜，随后滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到6-氧代-1，6-二氢化哒嗪-3-羧酸丁酯，为白色固体(55.2g，85％)，m.p.81-83℃。
将上述丁酯(55.2g，0.28mol)的乙腈(220ml)溶液小心加到POCl3(55.2ml，0.60mol)中。所形成的溶液在100℃搅拌2小时。冷却反应，减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷(280ml)，加到搅拌的碳酸钠(55g)的水(280ml)溶液(冷却)中。搅拌混合物直至无泡沫产生为止，随后分离各层，干燥(硫酸镁)有机层，通过硅胶板过滤。蒸发溶液，得到6-氯哒嗪-3-羧酸丁酯，为浅粉色固体(51g，85％)。
将上步的氯哒嗪化合物(51g，0.238mole)在THF(375ml)中的溶液用甲醇合氨(饱和，80ml)处理。反应在室温下放置过夜。过滤沉淀并干燥，得到6-氯哒嗪-3-甲酰胺，为粉色固体(18.2g，49％)[通过减压蒸发滤液并用THF(100ml)和甲醇合氨(40ml)处理残留物，可得到更多的产物。如前所述分离产物，得到粉色固体(17.4g)。总收率(35.6g，95％)]。
将6-氯哒嗪-3-甲酰胺(28.5g，0.18mol)的甲醇(200ml)悬浮液用乙胺水溶液(70％溶液，77ml)处理。加热回流反应3.5小时。冷却反应至室温，放置过夜。滤出沉淀，用少量水洗，干燥，得到6-(乙氨基)哒嗪-3-甲酰胺，为粉色固体(8.9g)。[蒸发滤液至少量体积，用冷水(100ml)稀释，滤出更多所需固体，水洗，干燥(12.8g)。总收率(21.7g，72％)]。
将6-(乙氨基)哒嗪-3-甲酰胺(21.7g，0.131mol)在正丁醇(109ml)和BF3.Et2O(54ml)中的溶液在空气冷凝器(容许蒸发乙醚)存在下于120℃加热18小时。减压蒸发反应混合物，将残留物溶于冰水(400ml)中，在搅拌下用碳酸氢钠固体中和。用含50ml甲醇的二氯甲烷(250ml)提取油状沉淀物。干燥(硫酸镁)提取液并(真空)蒸发，得到稍具粘性固体，用乙酸乙酯(～250ml)重结晶，得到6-(乙氨基)哒嗪-3-羧酸丁酯，为灰白色固体(22.0g，75％)。
将上步的丁基酯(21g，0.094mol)在冰乙酸(400ml)中的悬浮液用4-溴苯酚(65.5g，0.378mol)和仲甲醛(3.15g，0.105mol)处理。反应在100℃加热4.5小时，再加入一份仲甲醛(6.3g，0.21mol)，并将反应在100℃加热16小时。蒸发所形成的黑色反应物，得到黑色油。层析(洗脱剂∶乙醚/己烷)，得到快速洗脱出的物质，为棕色油。将此油溶于乙酸乙酯(～70ml)，室温下放置过夜，得到白色固体沉淀，过滤并用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯产物(12.3g，32％)。参考实施例46-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯
将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸正丁酯(参考实施例3)(0.286g，0.69mmol)的DMF(3.5ml)溶液用溴甲基环丙烷(0.1g，0.78mmol)和碳酸钾(0.473g，3.4mmol)处理。室温搅拌反应60小时。减压(真空泵)蒸除溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯(2×10ml)提取。合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物通过色谱法纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为浅黄色油(0.3g，94％)。
MS(ESP+)：462(M+H)+
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.32(m，2H)；0.55(m，2H)；0.93(t，J＝7Hz，3H)；1.15
(m，4H)；1，42(m，2H)；1.7(m，2H)；3.7(q，J＝7Hz，2H)；3.89(d，J＝7Hz，2H)；4.3(t，J＝
7H，2H)；4.84(s，2H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.15(m，2H)；7.4(dd，J＝3.9Hz)；7.82(d，J＝
8Hz，1H).参考实施例52-[N-(5-溴-2-(环戊基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯
使用与参考实施例2所述类似的方法(利用参考实施例1，第7段中的酚)，使用环戊基甲醇代替异丁醇来制备标题化合物，收率60％。MS(ESP+)：(M+H)-447NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.11(t，J＝7Hz，3H)；1.35(m，2H)；1.58(m，4H)；1.77(m，2H)；2.3(m，1H)；3.6(q，J＝7Hz 2H)；3.79(s，3H)；3.9(d，J＝7Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.68(d，J＝9Hz，1H)；6.8(d，J＝9Hz，1H)；7.07(d，J＝2Hz，1H)；7.38(dd，J＝2.9Hz，1H)；7.94(dd，J＝2.9Hz，1H)；8.65(d，J＝2H，1H).参考实施例66-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯
使用与参考实施例4中所述的类似方法，通过1-碘代丙烷与6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例3)反应，制备标题化合物。MS(ESP+)：450/452(M+H+)参考实施例76-[N-(5-溴-2-丁氧基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯
使用与参考实施例4中所述的类似方法，通过1-碘代丁烷与6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯反应，制备标题化合物。MS(ESP+)：464/466(M+H+)参考实施例86-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸
将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例3)(0.36g，1.0mmol)在THF(4ml)和甲醇(4ml)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(4ml)处理，并于室温下放置1.5小时。将反应物蒸发至少量体积，加水稀释，用乙酸酸化。放置18小时后，过滤沉淀，用水和乙醚洗涤，干燥(硫酸镁)，得到标题化合物，为白色固体(0.26g，71％)。MS(ESP+)352/354(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.15(t，J＝6.67Hz，3H)；3.68(q，J＝6.67Hz，2H)；4.75(s，2H)；6.83(d，J＝8.34Hz，1H)；7.10(d，J＝8.34Hz，1H)；7.13(d，J＝2.33Hz，1H)；7.25(dd，J＝10.00，2.33Hz，1H)；7.83(d，J＝10.00Hz，1H).参考实施例92-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸
将2-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-5-羧酸甲酯(参考实施例1)(10.2g，0.55mmol)在THF(3ml)和甲醇(5ml)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(2.7ml)处理，并加热至40℃反应24小时。减压蒸除溶剂，残留物用1N乙酸(2.7ml)处理，过滤沉淀，水洗并风干，得到标题化合物(0.17g，92％)。MS(FAB+)：351(M+H)+NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.12(t，J＝7Hz，3H)；3.6(q，J＝7Hz，2H)；4.64(s，2H)；6.6(d，J＝9Hz，1H)；6.83(d，J＝9Hz，1H)；7.06(d，J＝2Hz，1H)；7.23(dd，J＝2，9Hz，1H)；7.92(dd，J＝2，9Hz，1H)；8.59(d，J＝2Hz，1H).参考实施例106-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯
将6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]吡啶-3-羧酸丁酯(参考实施例3)(1.12g，2.76mmol)在二甲基甲酰胺(16ml)中先用碳酸钾，随后用1-溴-2-甲基丙烷(0.16ml，770mg，5.6mmol)处理，尔后在室温下搅拌过夜。TLC表明反应未完全，因此再加入1.12g碳酸钾和1-溴-2-甲基丙烷，将混合物在室温下搅拌2天。然后蒸发混合物至少量体积，残留物直接用MPLC纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(1.26g，98％)。NMR(250MHz，DMSO d6)δ0.90(m，9H)；1.15(t，3H)；1.42(m，2H)；1.70(m，2H)；2.03(m，1H)；3.73(q，2H)；3.80(d，1H)；4.28(t，2H)，4.82(s，2H)；6.97(d，1H)，7.1(m，2H)；7.38(dd，1H)；7.81(d，1H).参考实施例116-[N-(5-氯-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯
使用与参考实施例3中所述的类似方法，由6-(乙基氨基)哒嗪-3-羧酸丁酯和4-氯苯酚制备标题化合物，其中只是向反应混合物中加入0.4当量三氟乙酸。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.94(t，3H)；1.17(t，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；3.7(q，2H)；4.28(t，2H)；4.75(s，2H)；6.85(d，1H)；6.97(d，1H)；7.1(m，2H)；7.82(d，1H)；10.1(bs，1H).参考实施例126-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基]哒嗪-3-羧酸丁酯
使用与参考实施例4所述类似的方法，通过6-[N-(5-氯-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯(参考实施例11)与1-溴-2-甲基丙烷反应，制备标题化合物。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.95(m，9H)；1.15(t，3H)；1.43(m，2H)；1.70(m，2H)；2.03(m，1H)；3.68(q，2H)；3.80(d，2H)；4.28(t，2H)；4.83(s，2H)；6.99(d，1H)；7.04(d，1H)；7.10(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.83(d，1H).MS(ES+)：420(M+H)+参考实施例13N-乙基-5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄胺
氩气氛下，将1-甲基-2-吡咯烷酮(90ml)(NMP)加到无水碳酸钾(27.6g，0.2mol)中，向此搅拌混合物中分批加入5-溴水杨醛(20.1ml，0.1mol)，搅拌混合物10分钟。将溴甲基环丙烷(14.4ml，0.15mol)溶于NMP(10ml)，并在低于30℃的温度下，于15分钟内滴加到上述混合物中。将反应温度升至35-40℃反应3小时，随后于70℃反应1小时，尔后再冷却至35℃。将乙胺盐酸盐(13.85g，0.17mol)溶于甲醇(60ml)中，并迅速加到上述混合物内，随后在35-40℃加热3小时并搅拌过夜(使之冷却至室温)。尔后在冰中冷却反应混合物。将硼氢化钠(5.3g，0.14mol)溶于NMP(58ml)，并滴加到上述混合物中[泡腾并放热至15℃]，将混合物加热至40-45℃反应2小时。随后再将反应混合物在冰中冷却，滴加2N盐酸(250ml)，期间保持温度低于30℃。将混合物转到分液漏斗内，用乙酸乙酯(×2)提取。合并的有机层用20％盐水/水(×3)和盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)并在冰中冷却。然后向搅拌溶液内鼓入氯化氢气体，标题化合物以盐酸盐形式沉淀，过滤，用乙酸乙酯(×2)洗涤，高真空下干燥(12.6g，28.5％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.37(m，2H)；0.58(m，2H)；1.27(m，4H)；2.95(q，2H)；3.89(d，2H)；4.07(s，2H)；7.02(d，J＝8.0Hz，1H)；7.53(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)；7.73(d，J＝2.9Hz，1H)；9.25(br s，2H).MS(ESP+)：284(M+H)+参考实施例146-[N-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
将6-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(实施例11)(2.03g)悬浮在吡啶(25ml)中，于氩气氛下冷却至4℃，先滴加入4.6ml(59.5mmol)甲磺酰氯(放热至-8℃)，随后滴加入吡啶(20ml)。温热反应混合物并搅拌过夜。减压除去吡啶，将残留物分配在乙酸乙酯和1N盐酸之中。有机层用50％1N HCl/氯化铵饱和水溶液(×1)，碳酸氢钠饱和水溶液(×1)和盐水(×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱法纯化，洗脱剂为2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷，蒸发含有标题化合物馏分，得到胶状物(1.65g，85.0％)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.30(m，2H)；0.54(m，2H)：1.15(m，4H)；3.69(q，2H)；
3.85(d，2H)；4.80(s，2H)；6.95(d，1H)；7.20(m，2H)；7.38(dd，1H)；7.80(d，1H).
MS(ESP+)：386.8(M-H)-.参考实施例156-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
氩气氛下，将6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸(实施例10)(2.0g)溶于吡啶(30ml)中，并冷却至4℃，向混合物中加入甲磺酰氯(0.75ml，9.7mmol)，在4℃搅拌1.5小时，得到暗紫色溶液。向溶液中鼓入氨气2分钟，得到暗红色溶液(放热至+15℃)，减压蒸发溶液。将残留物溶于吡啶(30ml)，在氩气氛下冷却至4℃，然后滴加入5.1ml(66mmol)甲磺酰氯(放热至10℃)，室温搅拌所形成的棕色悬浮液过夜。尔后蒸发棕色溶液，将残留物分配在氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯中。有机层用10％2N HCl/氯化铵饱和水溶液(×2)，碳酸氢钠饱和水溶液(×1)和盐水(×1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱法分离，洗脱剂为20％乙酸乙酯/异己烷(1.18g，62.2％).[OPPI 14：396-9(1982)]。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.97(d，6H)；1.12(t，3H)；2.00(m，1H)；3.67(q，2H)；
3.79(d，2H)；4.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.19(d，1H)；7.29(dd，1H)；7.84(d，1H).
MS(ES+)：345(M+H)+.参考实施例166-[N-(5-溴-2-(2-羟基-3，3，3-三氟丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸正丁酯
使用与参考实施例4类似的方法，通过3-溴-1，1，1-三氟丙-2-醇与6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-羧酸丁酯反应，制得标题化合物。NMR：(250MHz，DMSO-d6)δ：0.95(t，3H)；1.15(t，3H)；1.42(m，2H)；1.68(m，2H)；3.7(q，2H)；4.20(m，4H)；4.42(m，1H)；4.83(s，2H)；6.65(d，1H)；7.1(m，3H)；7.42(dd，1H)；7.63(d，1H).参考实施例176-[N-(2-(环丙基甲氧基)-5-甲磺酰基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
将4-甲基苯硫酚(8.96g，64mmol)悬浮在甲苯(80ml)内，随后加到甲醇镁的甲醇溶液(5.5ml，8％溶液，41.4mmol)内，搅拌回流反应1小时。随后将黄色溶液用甲苯(80ml)处理，从反应物中蒸除甲醇，直至反应温度达到大约95℃。沉淀出一些固体。向混合物中加入仲甲醛(5.84g，194mmol)/甲苯(60ml)溶液，在氩气氛下搅拌回流混合物3.5小时(温度必须至少为95℃)。然后冷却含有少量固体的反应混合物，用2N硫酸(80ml)，甲苯(80ml)处理，搅拌15分钟，分离。有机层用水洗涤(×3)，干燥并蒸发，得到橙色油(9.6g)，将此油通过MPLC纯化，使用5％乙醚/异己烷洗脱，得到2-羟基-5-甲硫基苯甲醛(3.3g)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.45(s，3H)；6.98(d，J＝9Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)；7.55(d，J＝2.3Hz，1H)；10.25(s，1H)；10.67(s，1H).MS(CI+)；168(M+).
使用与参考实施例4所述类似的方法，用溴甲基环丙烷烷基化2-羟基-5-甲硫基苯甲醛，得到2-环丙基甲氧基-5-甲硫基苯甲醛。
NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.36(m，2H)；0.6(m，2H)；1.26(m，1H)；2.46(s，3H)；
4.0(d，J＝8.25Hz，2H)；7.2(d，J＝9.2Hz，1 H)；7.52-7.62(m，2H)；10.38(s，1H)；
MS(Cl+)：(M+H)+223.3
采用与参考实施例19(1)中所述类似的方法，通过还原性氨化2-环丙基甲氧基-5-甲硫基苄胺，制得N-乙基2-环丙基甲氧基-5-甲硫基苄胺。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.32(m，2H)；0.55(m，2H)；1.03(t，J＝7.3Hz，3H)；1.30-1.13(m，1H)；2.4(s，3H)；2.53(q，J＝7.3Hz，2H)；3.65(s，2H)；3.82(d，J＝6.25Hz，2H)；6.88(d，J＝8.3Hz，1H)；7.10(dd，J＝2.5.8.3Hz，1H)；7.25(d，J＝2.5Hz，1H).MS(ESP+)；252.4(M+H)+.
使用与实施例11所述类似的方法，反应3-氯-6-氰基哒嗪(由参考实施例18中制得)和N-乙基2-环丙基甲氧基-5-甲硫基苄胺，得到6-[N-(2-环丙基甲氧基)-5-甲硫基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.28(m，2H)；0.52(m，2H)；1.20-1.08(m，4H)；2.35(s，3H)；3.70(q，2H)；3.84(d，J＝8.3Hz，2H)；4.8(s，2H)；6.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.03(d，J＝2.1Hz，1H)；7.19(dd，J＝10.4，2.1Hz，2H)；7.8(d，J＝10.4Hz，1H).MS(ESP+)；355(M+H)+.
用冰将6-[N-(2-环丙基甲氧基-5-甲硫基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪(201mg，0.57mmol)/二氯甲烷(5ml)冷却至大约-10℃，用50％间-氯过苯甲酸(196mg，0.57mmol)处理。将反应混合物在-10至0℃下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(x2)提取。干燥有机提取液并蒸发，得到浅棕色泡沫(180mg)。将此泡沫(180mg，0.49mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至-10℃，用间-氯过苯甲酸(170mg，0.49mmol)处理，搅拌1.25小时，期间温度升至0℃。加入更多二氯甲烷，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(×2)提取，干燥并蒸发，得到的泡沫用MPLC纯化，用2∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到标题产物(100mg，53％)。NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.32(m，2H)；0.54(m，2H)；1.27-1.08(m，4H)；3.08(s，3H)；3.7(q，2H)；3.98(d，J＝8.3Hz，2H)；4.88(s，2H)，7.22(d，J＝10.4 Hz，1H)；7.26(d，J＝10.4，Hz，1H)；7.61(d，J＝2.1Hz，1H)；7.77-7.78(m，J＝10.21Hz，2H)；MS(ESP+)(M+H)+387.2参考实施例186-[N-(5-溴-2-丙氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
(1)将6-氯哒嗪-3-甲酰胺(见参考实施例3中所述)(15g，95.5mmol)和吡啶(22.6g，23.1ml，286.6mmol)悬浮在二氯甲烷中，并在氩气氛下冷却至-30℃，向此搅拌溶液中滴加入TFAA，期间保持内部温度低于-20℃。搅拌反应19.5小时，并温热至室温。将混合物倾入水(500ml)中，用水(4×500ml)，直至水相为浅黄色为止。用硫酸镁干燥有机相，通过硅胶板(50mm，直径，30mm深)过滤，真空浓缩。所得固体通过MPLC纯化(40％二氯甲烷/20％乙酸乙酯/己烷)，得到3-氯-6-氰基哒嗪，为无色固体(5.25g，59％)。
MS(EI+)：139(M+)
NMR(250MHz，CDCl3)δ：7.71(d，J＝8Hz，1H)；7.83(d，J＝8Hz，1H).
(2)将5-溴水杨醛(20g，100mmol)的NMP(100ml)溶液用碳酸钾(41.4g，300mmol)在40℃下处理30分钟。加入正丙基碘(25.5g，150mmol)，将反应混合物于40℃下搅拌19小时。加入乙胺盐酸盐(11.41g，140mmol)的乙醇(50ml)溶液，混合物在40℃下再搅拌3小时，随后于1小时内滴加入硼氢化钠(5.292g，140mmol)的NMP(20ml)溶液(注意：有大量泡沫产生)。将反应在40℃搅拌19小时，随后冷却至室温，加入5M盐酸(500ml)。尔后将溶液用5M氢氧化钠溶液处理至pH14，用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合并的有机相用水(4×500ml)洗涤，用碳酸钾干燥，并向溶液中鼓入无水氯化氢气体。真空浓缩浆液，得到黄色固体，用乙腈/甲苯重结晶，得到N-乙基2-丙氧基-5-溴苄胺盐酸盐，为白色固体(15.47g，50％)。MS(ESP)：375(MH)NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.02(t，J＝7Hz，3H)；1.25(t，J＝6Hz，3H)；1.80(m，2H)；3.77(q，J＝6Hz，2H)；3.92(t，J＝7Hz，2H)；4.80(brs，2H)；6.67(d，J＝8.5Hz，1H)；6.75(d，J＝Hz，1H)；7.12(d，J＝2Hz，1H)；7.34(dd，J＝8.2Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H).
(3)将N-乙基2-丙氧基-5-溴苄胺盐酸盐2(5.17g，16.8mmol)和3-氯-6-氰基哒嗪(2.65g，16.8mmol)溶于NMP(25ml)中，加入碳酸氢钠(3.54g，42.1mmol)。将混合物在氩气氛下于110℃搅拌7.5小时，然后冷却至室温。将混合物倾入乙酸乙酯(200ml)中，用水(5×200ml)和盐水(200ml)洗涤，有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物通过MPLC提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，随后用乙醚/己烷结晶，得到标题产物(4.80g，76％)。MS(ESP)：272(MH+)，227(M-EtNH2)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：0.99(t，J＝6Hz，3H)；1.26(t，J＝7Hz，3H)；1.78(m，2H)；2.92(q，J＝7Hz，2H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；4.02(s，2H)；7.02(d，J＝8Hz，1H)；7.52(dd，J＝8，2Hz，1H)；7.75(d，J＝2Hz，1H)；9.32 (brs，2H).参考实施例196-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
(1)将5-溴水杨醛(20.1g，0.1mmol)的THF(150ml)溶液用乙胺的甲醇溶液(2M，70ml，0.14mmol)处理。室温搅拌反应1.5小时。在冰浴中冷却后，分批加入硼氢化钠(5.3g，0.14mol)，将反应在室温下放置过夜。加水并减压蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中，水洗，有机层用硫酸镁干燥并用气体氯化氢酸化。过滤收集N-乙基-5-溴-2-羟基苄胺盐酸盐，为白色固体(17.53g，66％)。
NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.23(t，3H)；2.94(q，2H)；4.60(t，2H)；6.96(d，1H)；
7.37(dd，1H)；7.63(d，1H)：9.02(bs，1H)；10.59(s，1H).
MS(ESP+)：230/232(M+H)+
(2)使用参考实施例18的类似方法，通过N-乙基-5-溴-2-羟基苄胺盐酸盐与3-氯-6-氰基哒嗪反应，制备标题化合物，其中在色谱纯化过程中使用2％乙醚/二氯甲烷作为洗脱剂(收率50％)。NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)；8.37(q，2H)；4.75(s，2H)；6.81(d，1H)；7.07(d，1H)；7.15(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.82(d，1H)；10.12(bs，1H).参考实施例20N-乙基-5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄胺
使用参考实施例4的类似方法，通过5-氯-2-羟基苯甲醛与溴甲基环丙烷反应，制得标题化合物。MS(CI+)：240/242(M+H)+.NMR(200MHz，CDCl3)δ0.34(m，2H)；0.63(m，2H)；1.13(t，J＝7Hz，23H)；1.26(m，1H)；2.65(q，J＝7Hz，2H)；3.78(d，2H)；3.80(d，2H)；6.72(d，J＝8Hz，1H)；7.13(dd，J＝2，8Hz，1H)；7.21(d，J＝2Hz，1H).参考实施例216-[N-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
20℃下，于20分钟内向搅拌着的6-[N-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基]哒嗪-3-甲酰胺(3.5g，9.7mmol)在吡啶(120ml)的混合物内滴加入10.0ml(124mmol)甲磺酰氯。混合物于20℃搅拌60小时，随后在剧烈搅拌下倾入冰(300mg)和10N盐酸(100ml)中，尔后用乙醚(500ml)提取。有机层用1N盐酸(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物，为浅棕色胶状物(3.3g，99％)。MS(ESP+)：343/345(M+H)+.NMR(200MHz，CDCl3)δ0.32(m，2H)；0.60(m，2H)，1.20(m，1H)；1.25(t，J＝7Hz，3H)；3.82(d，2H)；3.85(q，J＝7Hz，2H)；4.85(s，2H)；6.78(d，J＝8Hz，1H)；7.06(d，J＝8Hz，1H)；7.09(d，J＝2Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.8Hz，1H)；7.52(d，J＝8Hz，1H).参考实施例22N-乙基5-氯-2-(环戊氧基)苄胺
向5-氯水杨醛(20.3g，130mmol)和溴环戊烷(22.0g，148mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入无水碳酸钾(23.4g，169mmol)，溶液于50℃下搅拌16小时。提取无机固体并真空除去溶剂。将产物从水(200ml)中提取到二氯甲烷内，其后用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压除去溶剂。再溶解产物通过硅胶板洗涤(二氯甲烷)纯化，用2当量氢氧化钠溶液(100ml×3)洗涤，得到5-氯-2-环戊氧基苯甲醛(19.22g，66％)。
M.S.(CI+)：225/227(MH+)
NMR.(200MHz，DMSO-d6)d：1.80(m，8H)；4.98(m，1H)；7.24(d，J＝8 Hz，1H)；7.58(d，
J＝2Hz，1H)；7.62(dd，J＝2.8 Hz，1H)；10.28(s，1H).
室温下，将5-氯-2-环戊氧基苯甲醛(9.35g，41.6mmol)和乙胺盐酸盐(18.6g，229mmol)在甲醇(100ml)中反应30分钟，随后加入氰基硼氢化钠(5.6g，88mmol)，并使反应在70℃回流70小时，期间不断地用冰乙酸酸化至pH6。以滴加方式加入当量盐酸(100ml)，用2当量氢氧化钠溶液碱化所得混合物至pH为11，随后将产物提取到二氯甲烷(250ml×2)和乙酸乙酯(250ml×2)内。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到标题化合物(8.5g，80％)。参考实施例236-(N-[5-氯-2-(环戊氧基)苄基]-N-乙基氨基)-3-氰基哒嗪
使用与参考实施例18(3)所述类似的方法，通过反应参考实施例22化合物和3-氯-6-氰基哒嗪(参考实施例18(1))，制备标题化合物。参考实施例246-[N-(5-溴-2-(环丁氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
采用参考实施例4的类似方法，用溴环丁烷烷基化合适的腈(参考实施例18)，制备标题化合物，其中所不同的是将反应于室温下搅拌10天。MS(ESP)+：387(M+H)+NMR(250MHz，DMSO-d6)δ：1.14(t，3H)；1.73(m，2H)；1.98(m，2H)；2.40(m，2H)；3.68(q，2H)；4.72(quintet，1H)；4.81(s，2H)；6.82(d，1H)；7.2(m，2H)；7.37(dd，1H)；7.83(d，参考实施例256-[N-(5-溴-2-(3，3，3-三氟-2-羟基丙氧基)苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
使用与参考实施例4中所述类似的方法，反应6-[N-(5-溴-2-羟基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪和1，1，1-三氟-3-溴-丙-2-醇，制备标题化合物。M.S.(ESP)+；445(M+H)+NMR：(250MHz，DMSO-d6)δ：1.15(t，3H)；3.68(q，2H)；4.16(m，1H)；4.25(m，1H)；4.4(m，1H)；4.85(s，2H)；6.65(d，1H)；7.14(m，3H)；7.43(dd，1H)；7.83(d，1H).参考实施例262-[N-(5-溴-2-环丙基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-5-氰基吡啶
使用与参考实施例18中所述类似的方法，反应N-乙基-5-溴-2-环丙基甲氧基苄胺(参考实施例13)和2-氯-5-氰基吡啶，制备标题化合物。MS：386(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ；0.33(m，2H)；0.55(m，4H)；3.60(q，2H)；3.88(d，2H)；4.75(s，2H)；6.70(d，1H)；6.95(d，1H)；7.05(d，1H)；7.35(dd，1H)；7.75(dd，1H)；8.45(d，1H).参考实施例276-[N-(5-氯-2-环丁基甲氧基苄基)-N-乙基氨基]-3-氰基哒嗪
将环丁烷甲醇(5g，58mmol)溶于二氯甲烷(150ml)，用冰水浴冷却。加入三乙胺(10.5ml，75.5mmol)，继之滴加入甲苯磺酰氯(13.3g，69.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。移去冷却浴，16小时内使混合物温热至室温。混合物用水(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到环丁烷甲醇甲苯磺酸酯，为黄色油，此产物无需进一步纯化直接使用。MS：241(M+H)+
将5-氯水杨醛(7.7g，49.4mmol)溶于含有碳酸钾(7.5g，54.1mmol)和环丁烷甲醇甲苯磺酸酯(13g，54.1mmol)的DMF(20ml)中。将混合物在氩气氛下于50℃搅拌16小时。倾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(4×100ml)提取，合并有机部分，用1M氢氧化钠溶液(100ml)、水(100ml)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲醛，为棕色油(13g)，此产物未经进一步纯化直接使用。MS：255(M+H)+
将5-氯-2-(环丁基甲氧基)苯甲醛(13g)溶于DMF(100ml)，加入碳酸钾(16g，116mmol)，继之加入乙胺盐酸盐(9.5g，117mmol)。混合物在40℃下加热1小时，随后用冰水浴冷却，滴加入硼氢化钠(4.3g，116mmol)在最少量DMF中的溶液。加完之后移去冷却浴，将反应混合物加热至40℃反应16小时。冷却反应至室温，小心加入5M盐酸，直至混合物的pH为2。随后加入固体氢氧化钠调节pH至14，用乙酸乙酯(3×300ml)提取混合物，合并的有机部分用水(100ml)、饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到一油状物(15g)。该油状物通过MPLC纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到N-乙基5-氯-2-(环丁基甲氧基)苄胺，为胶状物，放置后结晶(2.1g，17％)。MS：254(M+H)+NMR(MHz.DMSO-d6)δ：1.05(t，3H)；1.95(m，6H)；2.50(m，1H)；2.75(q，2H)；3.65(s，2H)；3.92(d，2H)；6.95(d，1H)；7.20(dd，1H)；7.28(d，1H).
使用与参考实施例18所述类似的方法，利用碳酸氢钠(0.71g，8.45mmol)，在NMP(10ml)中偶联N-乙基5-氯-2-(环丁基甲氧基)苄胺(2.1g，8.3mmol)和3-氯-5-氰基哒嗪(1.3g，8.25mmol)。标题化合物用MPLC纯化(二氯甲烷，1％甲醇/二氯甲烷)，得到固体(2.3g，78％)。MS：357(M+H)+NMR(MHz，DMSO-d6)δ：1.1(t，3H)；1.95(m，6H)；2.60(m，1H)；3.65(q，2H)；3.95(d，2H)；4.8(s，2H)；6.95(d，1H)；7.00(d，1H)；7.18(d，1H)；7.26(dd，1H)；7.82(d，1H).参考实施例28N-乙基-5-溴-2-(环丙基甲氧基)苄胺
向5-溴水杨醛(15.0g，74mmol)/二甲基甲酰胺中加入无水碳酸钾(36.8g，266mmol)和溴甲基环丙烷(9ml，93mmol)，并将溶液在50℃搅拌60小时。然后加入丙胺(26.5g，450mmol)，室温搅拌溶液2小时，随后加入乙醚(50ml)和硼氢化钠(2.6g，68mmol)，将溶液再搅拌1小时。尔后滴加6当量盐酸(150ml)并搅拌溶液16小时。不纯物用乙醚(200ml×2)提取，溶液用苛性液碱化，随后将产物提取到乙醚(250ml)内。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物(4.8g，22％)。MS(EI+)：298/300(MH+)NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.34(m，2H)；0.56(m，2H)；0.88(t，3H)；1.22(m，1H)；1.44(m，2H)；2.47 (t，2H)；3.66(s，2H)；3.82(d，2H)；6.86(d，J＝8 Hz，1H)；7.31(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)；7.46 (d，J2Hz，1H)

Claims (16)

1.式I化合物或其化学上可能的-NR2的N-氧化物；或化学上可能的含硫环的S-氧化物；或它们的可药用盐或可在体内水解的酯或酰胺：其中：
A为任选取代的下述基团：苯基，萘基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，噁唑基或具有至少两个相邻环碳原子的噻二唑基；其条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OR4基团在环碳原子上的位置彼此成1，2关系，而且位于-OR4连接基邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代；
B为任选取代的下述基团：苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基，噻吩基，噻二唑基，咪唑基，吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基；
R1在B环上与-CH(R3)N(R2)-连接基的位置成1，3或1，4-关系，而且R1为羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，异羟肟酸，磺酸，或者R1为式-CONRaRal基团，其中Ra为氢或C1-C6烷基，以及Ral为氢，C1-C6烷基(被卤素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，羧基苯基，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，5-或6-元杂环基，或5-或6-元杂芳基，或者Ra和Ral与它们所连接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸残基或其酯；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基(被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基或C1-4烷氧基羰基任选取代)，C2-6链烯基(条件是双键不在1-位上)，C2-6炔基(条件是三键不在1位上)，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元杂环基，5-或6-元杂芳基或苯基；其中Ral中的任一杂环基或杂芳基任选地被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，杂环基或杂芳基均任选地被下述基团取代：卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基S(O)p-(p为0，1或2)，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰基氨基；或者R1为式-SO2N(Rc)Rcl基团，其中Rc为氢或C1-4烷基，且Rcl为氢或C1-4烷基；或者R1为下述式(IA)，(IB)或(IC)基团：
Figure A9619639800031
其中X为CH或氮，Y为氧或硫，Y’为氧或NRd，以及Z为CH2，NRd或氧，其条件是环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子，以及其中的Rd为氢或C1-4烷基；
R2为氢；C1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代；C2-6链烯基(条件是双键不位于1-位上)；C2-6炔基(条件是三键不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；
R3为氢，甲基或乙基；
R4为任选取代的下述基团：C1-6烷基，C3-7环烷基C1-3烷基或C3-7环烷基；其中不包括下列化合物：2-[2-甲氧基苄基氨基]吡啶-5-羧酸，4-[2-甲氧基苄基氨基]苯甲酸，5-[2，3-二甲氧基苄基氨基]-2-氯-3-氨基磺酰基苯甲酸和5-[2，5-二甲氧基苄基氨基1-2-羟基苯甲酸。
2.根据权利要求1的化合物，其中A为可任选取代的苯基。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中R3为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为氢，甲基，乙基或丙基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中B为可任选取代的下述基团：吡啶基，苯基，噻唑基，噻吩基，哒嗪基或噁唑基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为羧基，氨基甲酰基或四唑基，或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-6烷基，Ral为羟基任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，1-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，吡啶基C1-3烷基；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为任选取代的下述基团：C1-6烷基，苯基或5-或6-元杂芳基。
7.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1为羧基，四唑或式-CONHRa1基团，其中Ral为吡啶基甲基或羟基任选取代的C1-4烷基，或为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-4烷基，3，5-二甲基异噁唑-4-基或5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中A被下述基团取代：卤素，硝基，三氟甲基，氰基，氨基，C1-6烷氧基，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C1-4烷酰基氨基，C1-6烷基S(O)p-，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，C1-6烷酰基，C1-4烷氧基亚氨基C1-4烷基或羟基亚氨基C1-4烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中B被下述基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、硝基、羟基、C-6烷氧基或氰基，或者B为未取代的(与式(I)中所述的不同)。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基甲基。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物为实施例1至40中任一个的化合物或它们的可药用盐。
12.一种药物组合物，其中包括权利要求1至11中任一项的化合物和可药用载体。
13.一种解除疼痛的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量式(I)化合物。
14.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括脱保护式(III)化合物：
Figure A9619639800051
其中R6为权利要求1所定义的R1或被护的R1，R7为权利要求1所定义的R2或被保护的R2，R3，R4，A和B的定义同权利要求1，任何任选存在的取代基都可任选地被保护，并且至少存在一个保护基；
随后如果需要：
i)形成可药用盐；
ii)形成在体内可水解的酯或酰胺；
iii)将一种任选的取代基转化成另一种任选的取代基。
15.制备权利要求1的化合物或权利要求14中所定义的式(III)化合物的方法，该方法包括：
a)还原式(IV)化合物：
或
b)当B为活化杂环且R7为氢或C1-6烷基时，使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：或
c)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应：或
d)将式(IX)化合物中的X2转化成R6：或
e)当R7不为氢时，使式R7X3化合物与式(X)化合物反应：或
f)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应：或
g)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应：或
h)使式(XV)化合物与式X7R4的化合物反应：
Figure A9619639800073
其中R3，R4，R7，R9’A和B的定义同权利要求14，X和X1为离去基团，X2为R7的前体，X3为离去基团，X4为可除去的活化基团，X5为离去基团，X6为活化基团以及X7为离去基团；随后如果需要，则：
i)除去任何保护基；
ii)形成可药用盐；
iii)形成在体内可水解的酯或酰胺；
iv)将一种任选取代基转化成另一种任选取代基。
16.权利要求14中所述的式(III)化合物。
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