SK282450B6 - Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282450B6
SK282450B6 SK1732-97A SK173297A SK282450B6 SK 282450 B6 SK282450 B6 SK 282450B6 SK 173297 A SK173297 A SK 173297A SK 282450 B6 SK282450 B6 SK 282450B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethylamino
group
pyridazine
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1732-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK173297A3 (en
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512476.4A external-priority patent/GB9512476D0/en
Priority claimed from GBGB9601462.6A external-priority patent/GB9601462D0/en
Priority claimed from GBGB9606831.7A external-priority patent/GB9606831D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK173297A3 publication Critical patent/SK173297A3/sk
Publication of SK282450B6 publication Critical patent/SK282450B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Aminosubstituované aromatické deriváty všeobecného vzorca (I), kde A je prípadne substituovaný kruhový systém, za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R1 a -OR4 sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na atómoch uhlíka v kruhu a atóm kruhu umiestnený v orto polohe ku skupine OR4, teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHR3NR2-, nie je substituovaný; B je prípadne substituovaný kruhový systém, R1 je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)-, R2 je vodík, C1-6alkyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylom, C2-6alkenyl za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1, C2-6alkinyl za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1, fenylC1-3alkyl alebo pyridylC1-3alkyl, R3 je vodík, metyl alebo etyl, R4 je prípadne substituovaný C1-6alkyl, C3-7cykloalkylC1-3alkyl alebo C3-7cykloalkyl a N-oxidy skupiny R2, kde je to chemicky možné, S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a ich farmaceuticky prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy; farmaceutické prostriedky s obsahom týchto zlúčenín; spôsoby ich prípravy zlúčenín a ich použitie na prípravu liečiva na zmiernenie bolesti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú užitočné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým antagonistami prostaglandínov E-typu, ktoré spôsobujú zvyšovanie bolesti. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ďalej nových farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a použitia týchto zlúčenín na zmierňovanie bolesti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení bolestí, ako sú bolesti spojené so stavom kĺbov (ako je reumatická artritída a osteoartritída), pooperačné bolesti, popôrodné bolesti, bolesti spojené so stavom zubov (ako sú zubné kazy a zápal ďasien), bolesti spojené s popálením (vrátane spálenia slnkom), pri liečení porúch kostí (ako je osteoporóza, hyperkalcinémia zhubného bujnenia a Pagetova choroba), bolestí spojených so športovými zraneniami a podvrtnutiami a ostatných bolestivých stavov, pri ktorých hrajú prostaglandíny typu E úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.
Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAIDS) a opiáty tvoria hlavnú skupinu liečiv na zmierňovanie bolesti. Ale oba tieto typy majú nežiaduce vedľajšie účinky. Nesteroidné protizápalové liečivá pôsobia gastrointestinálne dráždenie a opiáty sú návykové.
Teraz bola nájdená trieda zlúčenín štruktúrne odlišných od nesteroidných protizápalových liečiv a opiátov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na zmierňovanie bolesti.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú protizápalové, antipyretické a protihnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďalších stavoch, pri ktorých prostaglandín 1¾ (PGE2) hrá úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 2-[2-metoxybenzylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina je opísaná v európskej patentovej prihláške č. 0 000 816 (ako príklad 28) a je uvedené, že sa používa na liečenie cukrovky. Zlúčenina 4-[2-metoxybenzylaminojbenzoová kyselina je opísaná v US patente č. 4 362 892 (ako príklad 8) a je uvedené, že má hypolipidemickú účinnosť. Zlúčeniny 3-[2-metoxybenzyl-amino]-4chIór-5-sulfamoylbenzoová kyselina a 3-[2,3-dimetoxybenzylamino]-4-chlór-5-sulfamoylbenzoová kyselina sú opísané v práci P. Feita a kol., J. Med. Chem., 1970, J 3, 1071 ako diuretiká. Zlúčenina 5-[2,5-dimetoxybenzylamino]-2-hydroxybenzoová kyselina je opísaná v práci P. Nussbaumera a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 4079 ako antiproliferačné činidlo.
Podstata vynálezu
Teraz bola nájdená trieda zlúčenín štruktúrne odlišných od nesteroidných protizápalových liečiv a opiátov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na zmierňovanie bolesti.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú protizápalové, antipyretické a protihnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďalších stavoch, pri ktorých prostaglandín E2 (PGE2) hrá úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
RJR2
I l , \ 4
OR4 kde
A je prípadne substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktoré majú aspoň dva susediace kruhové atómy uhlíka, za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R! a -OR4 sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a kruhový atóm umiestnený v orto polohe ku skupine OR4 (a teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHR3NR2-) nie je substituovaný,
B je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl,
R1 je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylovú skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrónová kyselina, hydroxámová kyselina, sulfónová kyselina alebo R1 je skupina vzorca -CONR’R“', kde R“ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a RaI je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmefylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), karboxyfenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo Ra a Ral spoločne s amidovým dusíkom, ku ktorému sú pripojené (NRaRal), tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo R’je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, kde akákoľvek heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Ra1 je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, a akákoľvek fenylová, heterocyklyíová alebo heteroarylová skupina v Rb je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou alkylS(O)p- (p je 0, 1 alebo 2) a kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfoamidoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo R1 je zvyšok vzorca -SOjN/R^R41, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a Rcl je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R1 je zvyšok vzorcov (ΙΑ), (IB) alebo (IC) xr íy
Ŕ4 (1*1 (13) <XC) kde
X je CH alebo atóm dusíka,
Y je atóm kyslíka alebo síry, Y' je atóm kyslíka alebo NRd a Zje CH2, NRd alebo atóm kyslíka, za predpokladu, že tu nie je viac ako jeden kruhový atóm kyslíka a že sú tu aspoň dva heteroatómy v kruhu a kde
Rd je atóm atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R3 je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina,
R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupine a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, a N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, a S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy, s výnimkou 2-[2-metoxybenzylamino]pyridín-5-karboxylovej kyseliny,
4- [2-metoxybenzylamino]benzoovej kyseliny,
5- [2,3-dimetoxybenzylamino]-4-chíór-3aminosulfonylbenzoovej kyseliny a 5-[2,5-dimetoxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny.
Päťčlenným alebo šesťčlenným heteroarylovým kruhovým systémom je monocyklický arylový kruhový systém, ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde 1, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.
Päťčlenným alebo šesťčlenným nasýteným alebo čiastočne nasýteným heterocyklickým kruhom je kruhový systém, ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde 1, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.
Jednotlivé päťčlenné alebo šesťčlenné monocyklická heteroarylové kruhy zahrnujú pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, izoxazoyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tienyl, furyl a oxazolyl.
Jednotlivé päťčlenné alebo šesťčlenné nasýtené alebo čiastočne nasýtené heterocyklické kruhové systémy zahrnujú pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v A (heterocyklylový a heteroarylový kruh) zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupinu CF3S(O)P- (p je 0, 1 alebo 2), karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyfaminoskupinu s i až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-al- kyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupinu, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, triíluóralkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine a alkylkarbamoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine.
Kde kruhový atóm dusíka A môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v B zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine.
Kde kruhový atóm dusíka v B môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Tu používaný výraz alkylová skupina zahrnuje substituenty s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a izobutyl a funkčné skupiny na alkylových reťazcoch môžu byť kdekoľvek na reťazci, napríklad hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlika zahrnuje l-(hydroxyiminojpropyl a 2-(hydroxyimino)propyl.
Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaná atómami halogénu zahrnuje trifluórmetyl.
Zvyšky aminokyselín tvorené Ra a Ral spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, zahrnujú zvyšky (-NHCH(R)COOH) odvodené od prírodné sa vyskytujúcich aminokyselín a od prírodné sa nevyskytujúcich aminokyselín. Ako príklady vhodných aminokyselín je možné uviesť glycín, alanín, serín, treonin, fenylalanín, kyselinu glutámovú, tyrozín, lyzin a dimetylglycín.
Vhodné kruhové systémy vzorcov (IA), (IB) alebo (IC) zahrnujú 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-tioxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl, 5-tioxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-hydroxy-2-metylpyrazol-5-yl, 3-oxo-2,3-dihydroizoxazol-5-yl, 5-oxo-l,5-dihydroizoxazol-3-yl a 5-oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Príkladmi alkoxykarbonylových skupín s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxyskupine sú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl, príkladmi karboxyalkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú karboxymetyl, 2-karboxyetyl, 1-karboxyetyl a 3-karboxypropyl, príkladmi alkoxykarbonylalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 3 atómami v alkylovej skupine sú metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl a metoxykarbonyletyl, príkladmi tetrazolylalkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlika v alkylovej skupine sú tetrazolylmetyl a 2-tetrazolyletyl, príkladmi alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina, príkladmi alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú vinyl a alyl, príkladmi alkinylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú etinyl a propinyl, príkladmi alkanoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlika sú formyl, acetyl, propionyl a butyryl, príkladmi atómov halogénu sú atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, príkladmi alkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a izopropylaminoskupina, príkladmi dialkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine sú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a etylmetylaminoskupina, príkladmi skupín alkylS(O)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metyltioskupina, me tylsulfinyl a metylsulfonyl, príkladmi alkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metylkarbamoyl a etylkarbamoyl, príkladmi dialkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl a etylmetylkarbamoyl, príkladmi alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príkladmi alkoxykarbonylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonylaminoskupina a etoxykarbonylaminoskupina, príkladmi alkanoylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetaminoskupina a propiónamidoskupina, príkladmi alkanoyl-(N-alkyl)aminoskupin s 1 až 4 atómami uhlíka a alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú N-metylacetamidoskupina a N-metylpropionamidoskupina, príkladmi alkánsulfonamidoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metánsulfonamidoskupina a etánsulfonamidoskupina, príkladmi alkylaminosulfonylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminosulfonylskupina a etylaminosulfonylskupina, príkladmi dialkylaminosulfonylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminosulfonylskupina, dietylaminosulfonylskupina a etylmetylaminosulfonylskupina, príkladmi alkanoyloxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, príkladmi formylalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej skupine sú formylmetyl a 2-formyletyl, príkladmi hydroxyiminoalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú hydroxyiminometyl a 2-(hydroxyimino)etyl a príkladmi alkoxyiminoalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka alkylovej skupine sú metoxyiminometyl, etoxyiminometyl a 2-(metoxyimino)etyl.
Je pochopiteľné, že ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú chirálne centrum, môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať a byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Vynález teda zahrnuje akékoľvek opticky aktívne alebo racemické formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú vlastnosti zmierňovania bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi zo stavu techniky, napríklad štiepením racemickej formy, syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo asymetrickou syntézou. Je potrebné si tiež uvedomiť, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako geometrické izoméry. Vynález teda tiež zahrnuje akékoľvek geometrické izoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú vlastnosti zmierňovania bolesti.
Je tiež potrebné si uvedomiť, že určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v solvátovanej, napríklad hydrátovanej forme, ako aj v nesolvátovanej forme. Vynález teda tiež zahrnuje všetky takéto solvátované formy, ktoré majú vlastnosti zmierňovania bolesti.
Ďalej je samozrejmé, že predložený vynález zahrnuje tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Výhodne je A pripadne substituovaný fenyl, naftyl, tiadiazolyl, tienyl, pyridyl alebo pyrimidyl.
Výhodne je B prípadne substituovaný pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl alebo oxazolyl.
Najvýhodnejšie je A prípadne substituovaný fenyl alebo tienyl.
Najvýhodnejšie je B pripadne substituovaný pyridyl, fenyl, tienyl, pyridazinyl alebo tiazolyl.
Predovšetkým A znamená pripadne substituovaný fenyl.
Predovšetkým B znamená pripadne substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazín-3,6-diyl, fen-l,4-diyl alebo tien-2,5-diyl.
SK 282450 Β6
Najmä výhodne B znamená prípadne substituovaný pyridazín-3,6-diyl alebo pyrid-2,5-diyl.
Najvýhodnejšie znamená B pyridazinyl.
Výhodnými prípadnými substituentmi pre kruhové atómy uhlíka v A sú atómy halogénu, nitroskupina, trifluórmetyl, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina alkylS(O)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodne je A, v prípade že je šesťčlenným kruhom, nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 vzhľadom na skupinu -OR4.
Výhodnými prípadnými substituentmi pre kruhové atómy uhlíka v B sú atómy halogénu, trifluórmetyl, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a kyanoskupina.
Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu, metánsulfonylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru.
Najvýhodnejšie je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu alebo chlóru.
Výhodne je B nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Najvýhodnejšie je B nesubstituovaný.
Výhodne je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl, alebo je R1 skupina vzorca -CONR’R’1, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1 -pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo je R1 skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde R“ je prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina.
Predovšetkým je R1 karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONRaRal, kde Ra je atóm vodíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo pyridylmetylová skupina, alebo je R1 skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina (prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom fluóru), fenylová skupina (prípadne substituovaná acetamidoskupinou), izoxazolyl (prípadne substituovaný metylovou skupinou) alebo 1,3,4-tiadiazolyl (pripadne substituovaný acetamidoskupinou).
Najvýhodnejšie je R1 karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONHR’1, kde Ral je pyridylmetyl alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl alebo 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-yl.
Z iného hľadiska, kde R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl, alebo R1 je skupina vzorca
-CONR’R’1, kde R’je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo R1 je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl.
Výhodne je R2 atóm vodíka, metyl, etyl, 2,2,2-trifluóretyl, kyánmetyl, alyl alebo 3-propionyl.
Výhodnejšie je R2 atóm vodíka, metyl, etyl alebo propyl.
Ešte výhodnejšie je R2 atóm vodíka alebo etyl.
Najvýhodnejšie je R2 etyl.
Výhodne je R3 atóm vodíka.
Výhodne je skupina R4 prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, karboxyskupinou, skupinou alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, karbamoylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, oxoskupinou alebo kyanoskupinou.
Výhodnejšie je skupina R4 prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu.
Najvýhodnejšie je skupina R4 prípadne substituovaná atómom fluóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou.
Výhodne je R4 alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalyklová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylmetylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupine.
Výhodnejšie je R4 propyl, izobutyl, butyl, 2-etylbutyl, 2(R)-metylbutyl, 2(S)-metylbutyl, 2,2,2-trifluóretyl, cyklopentylmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyl alebo cyklopentyl.
Najvýhodnejšie je R4 propyl, izobutyl, butyl, 2-etylbutyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl alebo cyklopropyl.
Výhodná je trieda zlúčenín všeobecného vzorca (II) rž
I
RÍ-. CH2N-B-R1
Q.
kde
R1 a R2 majú uvedený význam, R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylmetylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupine, Rs je atóm vodíka alebo ako je definované pre substituenty na kruhových atómoch uhlíka v A a B je fenyl, tienyl, pyridazinyl, pyridyl alebo tiazolyl.
Je pochopiteľné, že ak určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definované môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách na základe toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetrický atóm uhlíka, vynález zahrnuje vo svojej definícii účinnej zložky akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá má vlastnosti zmierňovania bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie známymi zo stavu techniky, napríklad syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo štiepením racemických foriem. Podobne sa môžu vlastnosti zmierňovania bolesti vyhodnocovať pri použití štandardných laboratórnych techník uvádzaných ďalej.
In vivo hydrolyzovateľným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcim karboxyskupinu je naprí5
SK 282450 Β6 klad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa v ľudskom alebo zvieracom tele hydrolyzuje za vzniku materskej kyseliny, napríklad farmaceutický prijateľný ester vytvorený s alkoholom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, etylénglykol, propanol alebo butanol alebo s fenolom alebo benzylalkoholom, ako je fenol alebo benzylakohol, alebo so substituovaným fenolom alebo benzylalkoholom, kde substituentmi sú napríklad atóm halogénu (ako je fluór alebo chlór), alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (ako je metyl) alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka (ako je etoxyskupina). Tento výraz tiež zahrnuje a-acyloxyalkylestery a príbuzné zlúčeniny, ktoré sa rozkladajú na zlúčeninu obsahujúcu hydroxyskupinu. Ako príklady α-acyloxyalkylesterových skupín sa môže uviesť acetoxymetoxykarbonyl a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxykarbonyl.
In vivo hydrolyzovateľným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcim hydroxyskupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa v ľudskom alebo zvieracom tele hydrolyzuje za vzniku materského alkoholu. Tento výraz zahrnuje anorganické estery, ako fosfátové estery a α-acyloxyalkylétery a príbuzné zlúčeniny, ktoré sa hydrolýzou in vivo rozkladajú za vzniku zlúčeniny obsahujúcej materskú hydroxyskupinu. Ako príklady a-acyloxyalkyléterových skupín sa môže uviesť acetoxymetoxyskupina a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxyskupina. Výber in vivo hydrolyzovateľných esterových skupín tvoriacich hydroxyskupinu zahrnuje alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl a substituovaný benzoyl a fenylacetyl, alkoxykarbonyl (poskytuje alkylkarbonátové estery), dialkylkarbamoyl a N-(dialkyaminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (poskytujú karbamáty), dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.
Vhodnými in vivo hydrolyzovateľnými amidmi zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcimi karboxyskupinu, sú napríklad N-alkylamidy s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej skupine alebo Ν,Ν-dialkylamidy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, ako sú zlúčeniny obsahujúce N-metylamidoskupinu, N-etylamidoskupinu, Npropyl-amidoskupinu, Ν,Ν-dimetylamidoskupinu, N-etyl-N-metylamidoskupinu alebo N,N-dimetylamidoskupinu.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými soľami zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú napríklad soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne zásaditá, s kyselinou, napríklad soli s anorganickou kyselinou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová, alebo napríklad soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne kyslá, s anorganickou zásadou, napríklad soľ s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, ako je vápenatá soľ alebo horečnatá soľ, alebo amóniová soľ alebo s organickou zásadou, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, piperidín, morfolín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín.
Ďalej je podstatou vynálezu spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, alebo in vivo hydrolyzovateľných amidov, alebo esterov, ktorý spočíva v tom, že sa odštiepia chrániace skupiny zo zlúčenín všeobecného vzorca (III)
R3R7
CH-N-B-R* z
S0R4 kde R6 je R1 alebo chránená R1, R7 je R2 alebo chránená R2 a R3, R4, A a B majú uvedený význam a akékoľvek prípad né substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna chrániaca skupina, a potom sa v prípade potreby
1) pripraví farmaceutický prijateľná soľ,
2) pripraví in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
3) prevedie sa jeden prípadný substituent na iný prípadný substituent.
Chrániace skupiny sa vo všeobecnosti môžu zvoliť zo skupín opísaným v literatúre a známych chemikom na chránenie potrebných skupín a môžu sa zaviesť bežnými spôsobmi.
Chrániace skupiny sa môžu odstrániť bežnými spôsobmi opísanými v literatúre a známymi chemikom na odstraňovanie potrebných chrániacich skupín, pričom tieto spôsoby sa volia tak, aby bola účinne odstránená chrániaca skupina s minimálnym porušením skupín prítomných v molekule.
Vhodnou chrániacou skupinou pre hydroxyskupinu je napríklad aiylmetylová skupina (predovšetkým benzyl), trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v kaMej alkylovej skupine (predovšetkým trimetylsilyl alebo terc-butyldimetylsilyl), aryldialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine (predovšetkým dimetylfenylsilyl), diarylalkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine (predovšetkým terc-butyldifenylsilyl), alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým metyl), alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým alyl) alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine (predovšetkým metoxymetyl) alebo tetrahydropyranylová skupina (predovšetkým tetrahydropyran-2-yl). Podmienky na odstraňovanie uvedených chrániacich skupín sa nevyhnutne menia podľa zvolenej chrániacej skupiny. Tak napríklad arylmetylovú skupinu, ako je benzylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrogenáciou pri použití katalyzátora, ako je paládium na uhli. Alternatívne sa môže trialkylsilylová skupina alebo aryldialkylsilylová skupina, ako je terc-butyldimetylsilyl alebo dimetyfenylsilyl, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová alebo s fluoridom alkalického kovu alebo s fluoridom amónnym, ako je fluorid sodný alebo výhodne tetrabutylamónimfluorid. Alternatívne sa môže alkylová skupina odstrániť napríklad reakciou s alkylsulfidom alkalického kovu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, ako je tioetoxid sodný, alebo napríklad reakciou s diarylfosfidom alkalického kovu, ako je lítiumdifenylfosfid, alebo napríklad reakciou s trihalogenidom bóru alebo hliníka, ako je bromid boritý. Alternatívne sa môže alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine alebo tetrahydropyranylová skupina odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Alternatívne je vhodnou chrániacou skupinou pre hydroxyskupinu napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlika (predovšetkým acetyl) alebo aroylová skupina (predovšetkým benzoyl). Podmienky na odstraňovanie uvedených chrániacich skupín sa nevyhnutne menia podľa zvolenej chrániacej skupiny. Tak napríklad acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný.
Vhodnou chrániacou skupinou pre aminoskupinu, iminoskupinu alebo alkylaminoskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým acetyl), alkoxykarbonylová skupina s (IX) až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine (predovšetkým metoxykarbonyl, etoxykarbonyl alebo íerc-butoxykarbonyl), arylmetoxykarbonylová skupina (predovšetkým benzyloxykarbonyl) alebo aroylová skupina (predovšetkým benzoyl). Podmienky na odstraňovanie uvedených chrániacich skupín sa nevyhnutne menia podľa zvolenej chrániacej skupiny. Tak napríklad acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne sa môže acylová skupina, ako je íerc-butoxykarbonylová skupina, odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxykarbonylovú skupinu, ako je benzyloxykarbonylová skupina, je možné odstrániť napríklad hydrogenáciou pri použití katalyzátora, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou chrániacou skupinou pre karboxyskupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (predovšetkým metyl alebo etyl), ktorá sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný, alebo napríklad terc.butylová skupina, ktorá sa môže odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo kyselina trifluóroctová.
Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (III) pripraviť:
a) redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
R3 R7
CH-N-B-X/
A
OR4
e) v prípade, že R7 je iné ako atóm vodíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R7X3 so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R3
I /CHNH-B-RÍ
A (X) 'OR4
f) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)
R3
CH-OH (XI) X4NH-B-R6 (XII) /’
A
g) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV)
R3 rJr7 / C=N-B-Rí
A \ OR4 (IV)
b) v prípade, že B je aktivovaný heterocyklus a R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
CHNHR7 /
A (V)
X-B-R® (v: >
OR4
c) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
R7HN-B-R« (VII)
R3 /CHX1 A
OR4 (vín;
d) prevedením X2 na R6 v zlúčenine všeobecného vzorca (ix) i (xiii)
CH-X>
/
A XOR4
X^NH-B-R6 (XIV)
h) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) so zlúčeninou všeobecného vzorca X7R4
R3R7 ' |
CHN-B-R6
Z (XV) VOH kde R3, R4, R7, R9, A a B majú uvedený význam a X a X1 sú odstupujúce skupiny, X2 je prekurzor R7, X3 je odstupujúca skupina, X4 je odstrániteľná aktivačná skupina, X5 je odstupujúca skupina, Xs je aktivačná skupina a X7 je odstupujúca skupina, a potom v prípade potreby
1) odstránením chrániacich skupín,
2) vytvorením farmaceutický prijateľnej soli,
3) vytvorením in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu,
4) prevedením prípadného substituenta na iný prípadný substituent.
Predovšetkým vhodnými odstupujúcimi skupinami sú atómy halogénu, napríklad chlór, bróm a jód, sulfonáty, napríklad tozylát, p-brómbenzénsulfonát, p-nitrobenzénsulfonát a triflát alebo fosforečné estery, ako je diarylfosforečný ester.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu redukovať pri použití činidiel, ako je borohydrid sodný alebo kyanoborohydrid sodný. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)
C(=0)R3 /
A (XV)
OR4 kde A, R3 a R4 majú uvedený význam.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV) sa môže uskutočňovať pri štandardných podmienkach známych zo stavu techniky pre tvorbu imínu (Schiffove zásady), ktorý sa môže redukovať in situ. Napríklad sa tvorba imínu a redukcia in situ môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3) pri kyslých podmienkach (Synthesis 135, 1975, Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201,1979).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VI) môžu spolu reagovať pri štandardných podmienkach, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti slabej zásady, pri teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty do 180 °C. Výhodnými významami pre X sú halogén, tozylát, mezylát a triflát. Predovšetkým je X chlór alebo bróm.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VII) a (VIII) môžu spolu reagovať pri štandardných podmienkach v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydrid sodný, a pri teplotnom rozmedzí od 0 °C do 100 °C. Vhodnými významami pre X1 sú halogén, tozylát, mezylát a triflát. Predovšetkým je X1 bróm.
Prekurzorom R7 je skupina, ktorú je možné previesť na R7.
Vhodným významom pre X2 je kyanoskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyskupina a aktivované karboxyskupiny, ako sú chloridy kyseliny a aktivované estery.
Kyanoskupina sa môže previesť na tetrazolový kruh reakciou napríklad s amóniumazidom alebo s azidom cínu v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, pri teplotnom rozmedzí od 100 °C do 130 °C. Ďalšie informácie o syntéze tetrazolu pozri S. J. Wittenberger a B. J. Donner, JOC, 1993, 58, 4139 až 4141, B. E. Huff a kol., Tet. Lett., 1993, 50, 8011 až 8014 a J. V. Duncia a kol., IOC, 1991, 56, 2395 až 2400.
Alkoxykarbonylová skupina sa môže previesť na karboxyskupinu kyslou alebo zásaditou hydrolýzou. Napríklad zásaditá hydrolýza sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo THF, pri teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty do 100 °C, v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného.
Kyslá hydrolýza sa napríklad uskutočňuje v neriedenej kyseline mravčej alebo v neriedenej kyseline trifluóroctovej v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Alkoxykarbonylovú skupinu alebo aktivovanú karboxyskupinu, ako je chlorid kyseliny alebo aktivovaný ester, alebo acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina, je možné previesť na amidovú skupinu reakciou s príslušným amínom v inertnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo dichlórmetán, pri teplotnom rozmedzí od 0 °C do 150 °C, výhodne pri teplote blízkej laboratórnej teplote, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov X a R7X3 môžu spolu reagovať v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo hydrid sodný.
Výhodnými významami pre X3 sú halogén, tozylát, mezylát a triflát, predovšetkým halogén, ako je jód.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov (XI) a (XII) sa výhodne uskutočňuje pri miernych podmienkach známych pre Mitsunobuovu reakciu, napríklad v prítomnosti dialyklazokarboxylátu, kde každá alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka, a trifcnylfosfmu alebo 1', 1 '-(azodikarbonyljdipiperidínu a tributylfosflnu (Tet. Lett., 34, 1993, 1639 až 1642) v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, benzén, tetrahydrofurán alebo dietyléter, predovšetkým toluén. Ako príklady odstrániteľných aktivačných skupín je možné uviesť ŕerc-butoxykarbonyl a trifluóracetyl.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (XIII) a (XIV) spolu vo všeobecnosti reagujú v prítomnosti silnej zásady, ako je hydrid sodný, lítiumdiizopropylamín alebo LiN(SiMe3)2, v DMF alebo v éterovom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo THF, pri teplotnom rozmedzí od -78 °C do laboratórnej teploty. Vhodnými významami pre X5 sú napríklad halogén, metánsulfonát alebo tozylát. Ako príklady aktivačných skupín pre X6 je možné uviesť íerc-butoxykarbonyl, halogén a trifluóracetyl.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov (XV) a X7R4 sa môže uskutočňovať v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je acetón alebo DMF, v teplotnom rozmedzí od laboratórnej teploty do 60 °C v prítomnosti miernej zásady. Vhodnými odstupujúcimi skupinami sú tozylát, mezylát, triflát a halogén, napríklad chlór alebo bróm. Ak je X7 bróm, môžu spolu zlúčeniny všeobecných vzorcov XV a X7R4 reagovať napríklad v DMF pri laboratórnej teplote v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný. Alternatívne sa môže použiť systém prenosu fáz. X7 môže byť hydroxyskupina, ktorá sa aktivuje in situ pri použití Mitsunobuovej reakcie (O. Synthesis, 1981,1).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R6 je R1 a R7 je R2, majú špecifické vlastnosti zmierňovania bolesti.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) a (XV) sa môžu pripraviť použitím postupov pre tvorbu nižšej väzobnej skupiny -OR4, a to podobne ako v postupe h), z príslušných východiskových materiálov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu pripraviť použitím postupov a), b), c), e), f), g) alebo h) z príslušných východiskových materiálov, kde R6 je nahradené skupinou X2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť použitím akéhokoľvek z postupov a), b), c), d), f), g) alebo
h) z príslušných východiskových materiálov, kde R7 je atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa môžu jednoducho pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (VII).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VI), (VII), (XII) a (XIV) sú vo všeobecnosti známe zo stavu techniky alebo sa môžu pripraviť analogickými alebo podobnými spôsobmi použitými v príkladoch alebo spôsobmi známymi zo stavu techniky pre podobné zlúčeniny. Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde (X) je chlór alebo bróm, sa môžu pripraviť prevedením oxoskupiny v kruhovom systéme na atóm chlóru alebo brómu reakciou kruhového systému s oxoskupinou s chloračným činidlom, ako je sulfonylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný alebo P(O)C13 alebo s bromačným činidlom, ako je bromid fosforitý alebo P(O)Br3 v inertnom aprotickom rozpúšťadle.
Určité medziprodukty a i chránené zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť s použitím syntézy kruhov. Tu sa uvádza odkaz na knihy „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, E. C. Taylor a A. Weissberger (publikovaná nakla8 dateľstvom John Wiley and Sons) a „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, A. R. Katritsky a C. W. Rees (publikované nakladateľstvom Pergamon Press).
Prípadné substituenty sa môžu previesť na iné prípadné substituenty. Napríklad alkytioskupina sa môže oxidovať na alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, nitroskupina sa môže redukovať na aminoskupinu, hydroskupina sa môže alkylovať na metoxyskupinu alebo bróm sa môže previesť na alkyltioskupinu.
Rôzne substituenty sa môžu zavádzať do zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (III) a prípadne do medziproduktov na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (III) použitím štandardných spôsobov známych zo stavu techniky. Napríklad acylová skupina alebo alkylová skupina sa môže zavádzať do aktivovaného benzénového kruhu použitím Friedel-Crafisových reakcií, formylová skupina sa môže zaviesť formyláciou s chloridom titaničitým a dichlórmetyletyléterom, nitroskupina nitráciou koncentrovanou kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou a bromáciou brómom alebo tetra(n-butyl)-amóniumtribromidom.
Je pochopiteľné, že v určitých stupňoch reakčnej sekvencie prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) je potrebné chrániť určité funkčné skupiny v medziproduktoch, aby sa zabránilo vedľajším reakciám. Odstránenie chrániacich skupín sa môže uskutočniť vo vhodnom štádiu reakčnej sekvencie, akonáhle nie je ďalšie chránenie už potrebné.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonistami prostaglandínov E-typu spôsobujúcich zvyšovanie bolesti a sú cenné pri zmierňovaní bolestí, napríklad sprevádzajúcich zápalové stavy, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Určité vlastnosti zlúčenín je možné demonštrovať použitím testovacích postupov uvedených nižšie:
(a) Test in vitro na ileu morčaťa, ktorý vyhodnocuje inhibičné vlastnosti testovanej zlúčeniny proti kontrakciám ilea indukovaným PGE2. Ileum sa ponorí do oxidovaného Krebsovho roztoku obsahujúceho indometacín (4 pg/ml) a atropín (1 μΜ) a ktorý sa udržiava pri teplote 37 °C. Ileum sa vystaví tlaku 1 g a získa sa krivka reakcie na kontrolnú dávku pre kontrakcie ilea vyvolané PGE2. Ku Krebsovmu roztoku sa pridá testovaná zlúčenina (rozpustená v dimetylsuifoxide) a získa sa krivka reakcie na dávku pre kontrakcie ilea vyvolané PGE2 v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Vypočíta sa hodnota pA2 pre testovanú zlúčeninu.
(b) Test in vivo na myšiach, ktorým sa vyhodnocujú inhibičné vlastnosti testovanej zlúčeniny proti abdominálnym konštrikciám vyvolaným intraperitonerálnym podaním škodlivej látky, ako je zriedená kyselina octová alebo fenylbenzochinón (tu ďalej označovaný ako PBQ), pri použití postupu opísaného v európskej patentovej prihláške č. 0 218 077.
I keď sa farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa očakávania menia so štruktúrnou zmenou, všeobecne je možné účinnosť vykazovanú zlúčeninami všeobecného vzorca (I) demonštrovať pri nasledujúcich koncentráciách alebo dávkach v jednom alebo viacerých testoch uvedených v (a) a (b): test (a): pA2 > 5,3 test (b): ED30 v rozmedzí napríklad 0,01 až 100 mg/kg orálne.
I keď sa v teste (b) podávali zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v niekoľkonásobkoch ich minimálnej inhibičnej dávky, nepozorovala sa žiadna zjavná toxicita alebo ďalšie nežiaduce účinky.
Receptory prostaglandínu a predovšetkým receptory PGE2 experimentálne charakterizovali Kennedy a kol. (Ad vances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Známy PGE2 antagonista SC-19220 blokuje účinok PGE2 na niektoré tkanivá, ako sú ileum morčaťa alebo fundus psa, ale nie na iné tkanivá, ako je trachea mačky alebo ileum kurčaťa. Tieto tkanivá, ktoré majú účinky spôsobované citlivosťou na SC-19220, sa označujú ako EP! receptory. Na základe toho zlúčeniny podľa vynálezu majúce účinnosť v teste (a) sú EP! antagonistami.
Ďalej je podstatou vynálezu farmaceutický prostriedok, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Prostriedok môže byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, vodného alebo olejového roztoku, suspenzie alebo emulzie, na topické použitie napríklad vo forme krému, masti, gélu, spreja alebo vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie, na nasálne použitie napríklad vo forme na šnupanie, vo forme nosného spreja alebo nosných kvapiek, na vaginálne a rektálne použitie napríklad vo forme čapíkov alebo rektálnych sprejov, na podávanie inhaláciou napríklad ako jemný prášok alebo kvapalný aerosól, na sublinguálne alebo bukálne použitie napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, podkožného, intramuskulámeho, intrávaskulámeho alebo infúzneho použitia) napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie. Všeobecne sa uvedené prostriedky môžu pripravovať bežnými postupmi s použitím bežných pomocných látok.
Množstvo účinnej zložky (t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli), ktoré sa mieša s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na účely prípravy jednotkovej dávkovej formy, sa bude nevyhnutne meniť v závislosti od ošetrovaného hostiteľa a od špecifickosti podávania. Napríklad prípravok na orálne podanie ľuďom zvyčajne obsahuje napríklad od 0,5 mg do 2 g účinnej zložky spolu s príslušným vhodným množstvom pomocných látok, ktoré sa môže meniť od asi 5 do asi 98 % hmotnostných celej zmesi.
Ďalej je podstatou vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie pri liečení živočíšneho (vrátane ľudského) tela.
Ďalej je podstatou vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na zmierňovanie bolesti v živočíšnom (vrátane ľudskom) tele.
Ďalej sa vynález týka spôsobu zmierňovania bolesti v živočíšnom (vrátane ľudskom) tele, ktoré vyžaduje takéto ošetrenie, ktorý spočíva v tom, že sa tomuto telu podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Ako bolo uvedené, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiteľúé pri ošetrovaní bolestí, ktoré napríklad sprevádzajú zápalové stavy, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Pri používaní zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na terapeutické alebo profylaktické účely sa vo všeobecnosti podáva táto zlúčenina tak, že jej denná dávka sa pohybuje v rozmedzí napríklad 0,1 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti a v prípade potreby v rozdelených dávkach. Všeobecne sa podávajú nižšie dávky v prípade parenterálnej aplikácie. Tak napríklad na intravenózne podávanie sa používaná dávka pohybuje v rozmedzí napríklad 0,05 mg až 30 mg
SK 282450 Β6 telesnej hmotnosti. Podobne na podávanie inhalácií sa používaná dávka pohybuje v rozmedzí napríklad 0,05 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
I keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) predovšetkým významné ako terapeutické činidlá pre teplokrvné živočíchy (vrátane človeka), môžu sa na základe testu (a) v prípade potreby tiež použiť na antagonizovanie účinkov PGE2 na EP, receptor. Takto sa môžu použiť ako farmakologické štandardy pri vývoji nových biologických testov pri vyhľadávaní nových farmakologických činidiel.
Na základe ich schopnosti zmierňovať bolesť sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) významné pri ošetrovaní určitých zápalových a nezápalových chorôb, ktoré sa v súčasnom období ošetrujú nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) inhibujúcimi cyklooxygenázu, ako sú indometacín, ketorolac, acetylosalicylová kyselina, ibuprofen, sulinac, tolmetin a piroxicam. Súčasné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s NSAID môže viesť ku zníženiu množstva NSAID potrebného pre vznik terapeutického účinku. Tým sa zníži pravdepodobnosť nepriaznivých vedľajších účinkov NSAID, ako sú gastrointestinálne účinky. Takto sa ďalej vynález týka farmaceutického prostriedku, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s nesteroidným protizápalovýcm činidlom inhibujúcim cyklooxygenázu a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť s ostatnými protizápalovými činidlami, ako je inhibítor enzýmu 5-lipoxygenázy (ako je opísané v európskych patentových prihláškach č. 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 0 375 457, 0 381 375, 0 385 662, 0 385 663, 0 385 679, 0 385 680).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež použiť pri ošetrovaní stavov, ako je reumatická artritída, spolu s antiartritickými činidlami, ako je zlato, metotrexát, steroidy apenicilinamín, a stavov, ako je osteoartritída, spolu so steroidmi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pri degradatívnych ochoreniach, napríklad osteoartritíde, spolu s chondroprotektívnymi, antidegradatívnymi a/alebo reparatívnymi činidlami, ako sú Diacerhein, prípravky obsahujúce hyalurónovú kyselinu, ako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukozamínu, ako je Antril.
Prostriedky podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať jedno alebo viac terapeutických alebo profylaktických činidiel známych na ošetrovanie bolesti. Takto môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať tiež napríklad známe opiátové lieky proti bolesti (ako sú dextropropoxyfen, dehydrokodeín alebo kodeín) alebo antagonistu mediátorov ďalších bolestí alebo zápalov, ako sú bradykinín, takykinin a peptidy príbuzné kalcitoninovému génu (CGRP), alebo agonistu alfa2-adrenoreceptora, agonistu alfa2-GABAB receptora, blokátor kalcinových kanálikov, blokátor sodíkových kanálikov, antagonistu CCKB receptora, antagonistu neurokinínu alebo antagonistu a modulátor pôsobenia glutamátu na NMDA receptor.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pri chorobách kostí, ako je osteoporóza, spolu s kalcitonínom a bifosfonátmi.
Vynález je ďalej bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho v ničom neobmedzujú a v ktorých, ak nie je uvedené inak:
1) odparovanie sa uskutočňuje v rotačných odparkách vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyšných pevných látok filtráciou,
2) výťažky sú uvádzané iba na ilustráciu a nie sú nutne maximálne dosiahnuteľnými výťažkami,
3) konečné produkty všeobecného vzorca (I) majú dostačujúce mikroanalýzy a ich štruktúry sú bežne potvrdené technikami NMR a hmotnostnej spektrometrie,
4) teploty topenia sú nekorigované a sú stanovené pomocou automatického prístroja Mcttlcr SP62 na stanovenie teploty topenia alebo prístroja s olejovým kúpeľom, teploty topenia konečných produktov všeobecného vzorca (I) sú stanovené rekryštalizáciou z bežných organických rozpúšťadiel, ako sú etanol, metanol, acetón, éter a hexán, buď samotných alebo v zmesiach,
5) používajú sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid THF tetrahydrofiirán DMSO dimetylsulfoxid TLC chromatografia na tenkej vrstve MPLC strednotlaková kvapalinová chromatografia
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 2-[N-(5-Bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]-pyridín-5-karboxylátu (porovnávací príklad 1) (0,12 g, 0,29 mmol) v THF (3 ml) a metanolu (3 ml) sa nechá reagovať s vodným hydroxidom sodným (1 N, 1,8 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 40 °C počas 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa zriedi vodou (3 ml) a okyslí sa kyselinou octovou (1 N, 3 ml). Pevná látka sa odfiltruje a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,1 g, 88 %) vo forme bielej pevnej látky.
MS(CI+): 393/395 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,75 (m, 2H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 2 Hz, 1H).
Príklad 2 2-[N-(5-Bróm-2-(2-mefyl)propoxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridínkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím podobného postupu ako v príklade 1 s výnimkou použitia príslušného esteru (porovnávací príklad 2).
MS(CI+): 407 (M+H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,02 (m, 1H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,8 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = = 2,9 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 12,35 (široký s, 1H).
Príklad 3 6-[N-(5-Bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím podobného postupu ako v príklade 1 s výnimkou použitia príslušného butylesteru (porovnávací príklad 4). Teplota topenia 73 až 80 °C.
MS (FAB+): 406 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6 + HOAc-d4) δ(: 0,15 (m, 2H),
0,38 (m, 2H), 1,02 (m, 4H), 3,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,7 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 1H).
Príklad 4
2-[N-(5-Bróm-2-(cyklopentylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-(cyklopentylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (pozri porovnávací príklad 5) (0,37 g, 0,83 mmol) v THF (4 ml) a metanole (4 ml) sa nechá reagovať s 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (4 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 40 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa okyslí 1 N kyselinou octovou (4 ml) a nechá sa stáť počas 2 dní. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku pri teplote 45 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,32 g, 89 %).
MS (ESP+): 433 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,9 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz), 8,62 (d, J = = 2 Hz, 1H), 12,4 (veľmi široký s asi 1H).
Príklad 5 6-[N-(5-Bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-[N-(5-bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 6) s použitím podobného postupu ako v príklade 1.
MS (ESP+): 394/396 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (t, J = 6,7 Hz, 3H),
1,16 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,73 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 3,7 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,0 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,0 Hz, 10 Hz, 1H), 7,83 (d, J =10 Hz, 1H).
Príklad 6 6-[N-(5-Bróm-2-n-butoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-[N-(5-bróm-2-n-butoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 7) s použitím podobného postupu ako v príklade 1.
MS (ESP+): 408/410 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-df,) δ: 0,9 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,67 (m, J = = 6,7 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = = 10,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Príklad 7 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Roztok 6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 3) (0,166 g, 0,409 mmol) v DMF (4 ml) sa nechá reagovať s 3,5-dimetyl-4-sulfonamidoizoxazolom (0,08 g, 0,455 mmol), dimetylaminopyridínom (0,15 g, 1,23 mmol) a 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (0,12 g, 0,627 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. TLC (10% MeOH/CH2Cl2 + 1 % HOAc) ukázala, že reakcia sa neukončila kompletne. Pridajú sa ďalšie podiely dimetylaminopyridínu (0,05 g, 0,409 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (0,08 g, 0,418 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 60 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a odparí sa a zvyšok sa čistí chromatografiou (elučné činidlo: metanol/dichlórmetán/kyselina octová) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,073 g).
MS (ESP+): 564(M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3 (m, 2H), 0,53 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H).
Príklad 8
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke sa pripravia pri použití postupu podobného ako v príklade 7, z príslušnej karboxylovej kyseliny a príslušného sulfónamidu.
R:
MS ES ’ (MH) ‘ cc z nárx a
522a
568b
-SOjCKjCHjCHj
CHi
-SOjCFj
cyklcpentyl
534/536 d
SC7/509e
-SO.CHjCHjCHj cyklobutylmetyl
480 cyklobuty Lmety1
534
Poznámky
a) NMR (200 MHz, DMSO-dj,) δ: 0,97 (d, 6H), 1,15 (t,
3H), 2,02 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,70 (q, 2H),
3,80 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementárna analýza: C23H2SC1N5O5S + 0,13 mol toluénu teória (%): 53,8 C, 5,5 H, 13,1 N nájdené (%): 53,4 C, 5,5 H, 12,7 N
b) NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (d, 6H), 1,14 (t, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,67 (q, 2H), 3,80 (d, 2H),
4,83 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H).
Elementárna analýza: C22H26C1N7O5S2 + 0,1 mol CH2C12 + 0,2 mol H2O teória (%): 45,8 C, 4,6 H, 16,9 N nájdené (%): 45,4 C, 4,5 H, 16,8 N
c) NMR (200 MHz, DMSO-dj) δ: 1,00 (m, 9H), 1,15 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H).
Elementárna analýza: C21H29C1N4O4S teória (%): 53,8 °C, 6,2 H, 11,9 N nájdené (%): 53,9 °C, 6,2 H, 11,9 N
d) MS (ESP+): 534/536 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H), 1,65 (široký m) 1,88 (široký m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H),
7.24 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
e) MS (ESP+): 507/509 (MH+) NMR (200 MHz, DMSOd«) δ: 1,11 (t, 3H), 1,60 (široký m, 6H) 1,88 (m, 2H), 3,63 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
f) Teplota topenia 111 až 113 °C NMR (200 MHz, DMSOd6) (: 0,92 (t, 3H), 1,1 (t, 3H) 1,5 - 2,2 (m, 8H), 2,65 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H). Elementárna analýza: C22H29C1SN4O4.0,75H2O teória (%): 53,4 C, 6,2 H, 11,3 N nájdené (%): 53,3 C, 5,8 H, 11,4 N
f) Teplota topenia 140 až 142 °C NMR (200 MHz, DMSOde) δ: 1,1 (t, 3H), 1,75 - 2,2 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,65 (q, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,0 (m, 3H),
7.25 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Elementárna analýza: C24H28SC1N5C>5 . H2O teória (%): 52,2 C, 5,4 H, 12,7 N nájdené (%): 51,8 C, 5,0 H, 12,5 N
Príklad 9 6-[N-(5-Bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát (porovnávací príklad 10) (0,22 g, 0,47 mmol) v THF (3 ml) a metanole (3 ml) sa nechá reagovať s 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (3 ml) a nechá sa pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny, pričom po tomto čase sa pomocou TLC (1:1, dietyléter/hexán) stanoví, že nezostáva žiaden ester. Reakčná zmes sa odparí na malý objem, vytrepe sa malým množstvom vody a okyslí sa kyselinou octovou. Získa sa gumovitý produkt. Tento produkt netuhne, takže sa extrahuje etylacetátom (2 x) a spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa (MgSO4) a odparením sa získa gumovitá látka. Táto sa odparí z toluénu a dichlórmetánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (140 mg, 73 %).
MS (Cl4): 408/410 (M+H)4 MS (EI+): 408/410 (M+H)4 NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,00 (d, J = 10 Hz, 6H),
1.16 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 1,93 - 2,15 (m, 1H), 3,69 (q, J = = 8,3 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 2, 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J =10 Hz, 1H).
Príklad 10 6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví hydrolýzou butyl-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 12) s použitím podobného postupu podľa príkladu 1.
NMR (250 MHz, DMSO-de) δ: 1,00 (d, 6H), 1,15 (t, 3H), 2,04 (m, 1H), 3,69 (q, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
MS (ES ): 362 (M-H)‘ Elementárna analýza: C18H22C1N3O3 teória (%): 59,4 C, 6,1 H, 11,5 N nájdené (%): 59,4 C, 5,9 H, 11,4 N teplota topenia: 132 až 134 C MS (Cl4): 181 (M+H)4
Príkladll 6-[N-(5-Bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etyl]pyridazín-3-karboxamid
N-Etyl-5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzylamín (porovnávací príklad 13) (12,56 g) sa rozpustí v NMP (59 ml) v atmosfére argónu. Pridá sa 6-chlórpyridazín-3-karboxamid (6,17 g), 3,9 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (8,24 g, 98 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 110 °C počas 24 hodín. Potom sa zmes ochladí a zriedi sa etylacetátom a naleje sa do nasýteného vodného alumíniumchloridu a 1 N kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Vytvorená biela zrazenina sa odfiltruje a premyje sa etylacetátom a dietyléterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa vysuší vo vákuovej sušiarni pri teplote 55 °C (11,46 g, 72,1 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,55 (m, 2H),
1.17 (m, 4H), 3,69 (q, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,42 (široký s, 1H),
7,84 (d, 1H), 8,14 (široký s, 1H).
MS (ESP+): 405 (M+H)'
Príklad 12 5-[6-(N-[5-Bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol
6-[N-(5-Bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín (porovnávací príklad 14) (1,63 g) sa rozpustí v dimetylacetamide (DMA) (17 ml) v atmosfére argónu. Pridá sa trietylamínhydrochlorid (0,87 g, 6,3 mmol) a azid sodný (0,82 g, 12,6 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 95 až 110 °C počas 3 hodín. Potom sa zmes ochladí a rozdelí sa medzi nasýtený vodný amóniumchlorid a etylacetát. Organická vrstva sa premyje 10 % 2 N HC1 nasýteným vodným amóniumchloridom (2 x) a roztokom chloridu sodného (2 x), vysuší sa Na2SO4, preflltruje sa a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (1,34 g, 74,0 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,56 (m, 2H),
1,20 (m, 4H), 3,74 (q, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 8,03 (d,
1H).
Elementárna analýza: Ci8H20BrN7O teória (%): 50,2 C, 4,7 H, 22,8 N nájdené (%): 50,2 C, 4,8 H, 22,8 N MS (ESP4): 430 (M+H)4
Príklad 13
5- (6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-yl)tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazínu (porovnávací príklad 15) s použitím postupu podobného podľa príkladu 12.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 2,04 (m, 1H), 3,72 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,03 (d, 1H). Elementárna analýza: C18H22C1N7O teória (%): 55,7 C, 5,7 H, 25,3 N nájdené (%): 55,6 C, 5,7 H, 24,9 N
MS (ES4): 388 (M+H)+ teplota topenia: 204 až 206 °C
Príklad 14 N-Propánsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid 6-[N-(5-Bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina (príklad 3) (1,0 g, 2,46 mmol) sa zmieša s propylsulfonamidom (032 g, 2,6 mmol), 4-(dimetylaxnino)pyridínom (0,90 g, 7,38 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (0,71 g, 3,7 mmol) v atmosfére argónu. Pridá sa DMF (12,0 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc.
Reakčná zmes sa potom naleje do nasýteného vodného amóniumchloridu a extrahuje sa etylacetátom (2 x). Spojené organické extrakty sa premyjú 5 % 2 N HCI nasýteným vodným amóniumchloridom, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (1 x) a roztokom chloridu sodného (1 x), vysušia saNa2SO4, prefiltrujú sa odparia. Zvyšok sa čistí pomocou MPLC s použitím 2,5 % IPA/dichlórmetán + 0,2 % kyseliny octovej. Frakcie obsahujúce zlúčeninu uvedenú v názve sa odparia a zvyšok sa destiluje s toluénom, izohexánom a napokon s éterom, takže sa po vysušení vo vysokom vákuu získa produkt uvedený v názve vo forme bielej peny (1,00 g, 79,4 %).
NMR (200 MHz, DMSO-dj δ: 0,30 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), 1,16 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 3,45 (t, 3H), 3,73 (q, 2H), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,97 (d, J = = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = = 8,7 Hz, 1H).
Elementárna analýza: C2jH27BrN4O4S teória (%): 49,3 C, 5,3 H, 11,0 N nájdené (%): 49,7 C, 5,6 H, 10,7 N
Príklad 15
6- [N-(5-Bróm-2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluórpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v n-butylesteru (porovnávací príklad 16) pri použití postupu podobného ako v príklade 1.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,4 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H).
MS: 463 (M + H)4.
Príklad 16 5-[6-(N-[2-(Cyklopropylmetoxy)-5-metánsulfonylbenzylj-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z príslušnej kyanozlúčeniny (porovnávací príklad 17) pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 12 s tou výnimkou, že zmes sa zahrieva pri teplote 85 °C počas približne 20 hodín, pričom sa monitoruje pomocou TLC (80 % výťažku). NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,14 - 1,35 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (q, 2H), 4,03 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,83 (d, 1H). MS (ESP4): 430 (M+H)+
Príklad 17
5- [6-N-[5-Bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-yl]-tetrazol
6-[N-(5-Bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín (porovnávací príklad 18) (1,0 g, 2,67 mmol) sa rozpustí v DMA (15 ml) a nechá sa reagovať s azidom sodným (520 mg, 8,0 mmol) potom s trietylamóniumchloridom (550 mg, 4,0 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 110 °C počas 3 hodín. Roztok sa naleje do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), extrahuje sa etylacetátom a dichlórmetánom (vždy 100 ml) a spojené extrakty sa premyjú vodou (3 x 100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia pri zníženom tlaku. Pridaním éteru a hexánu sa vyzráža pevná látka, ktorá sa rozdrobí zmesou acetonitrilu a toluénu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (965 mg, 87 %). MS (ESP4): 418 (M+H)+, 390 (M + H - N2)+ Elementárna analýza: C |7H20BrN7O teória (%): 48,8 C, 4,82 H, 23,4 N nájdené (%): 49,1 C, 4,7 H, 23,5 N
NMR (200 MHz, DMSO-dí) δ: 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 3,72 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Príklad 18
6- (N-[5-Bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylammo)pyridazín-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-Bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín (porovnávací príklad 18) (1,5 g, 4 mmol) v etanole (100 ml) sa nechá reagovať s vodným hydroxidom sodným (20 ml, 2 M, 40 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 70 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode, okyslí sa kyselinou octovou a extrahuje sa etylacetátom (4 x). Spojené organické fázy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa pri zníženom tlaku. Vytvorená gumovitá látka sa rozdrobí v éteri a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (1,24 g, 79 %).
Teplota topenia: 135 až 137 °C
MS (ESP ): 392 (MH)'
Elementárna analýza: C]7H20BrN7O teória (%): 51,8 C, 5,1 H, 10,7N nájdené (%): 51,9 C, 5,3 H, 10,6 N
Príklad 19 N-Propylsulfonyl-6-(N-[5-bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)-pyridazín-3-karboxamid
6-(N-[5-Bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-karboxylová kyselina (príklad 18), (500 mg, 1,27 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pridá sa l-(3-dimetylaminopropyl)-3-ety]karbodiimidhydrochlorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimetylaminopyridín (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) a propánsulfónamid (190 mg, 1,54 mmol). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka cez noc, potom sa pomocou TLC (5 %, zmes metanol/dichlórmetán) stanoví, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa priamo naplní do MPLC kolóny (oxid kremičitý) a elúciou 5 % zmesou metanol/dichlórmetán sa získa zlúčenina uvedená v názve, vo forme peny (380 mg, 60 %).
MS (ESP+): 392 (M + H)+
Elementárna analýza: CnHjyBrNztC^S teória (%): 48,1 C, 5,45 H, 11,2 N nájdené (%): 48,2 C, 5,8 H, 10,8 N NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 0,95 (m, 6H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,7 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, IH),
7.12 (d, J = 2Hz, IH), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = = 2,8 Hz, IH), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, IH).
Príklad 20
N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-(N-[5-bróm-2-propoxybenzy 1] -N-etylamino)pyridazín-3 -karboxamid 6-(N-[5-Bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-karboxylová kyselina (príklad 18), (500 mg, 1,27 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pridá sa l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimetylaminopyridín (DMAP (465 mg, 3,81 mmol) a 3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfónamid (270 mg, 1,53 mmol). Zmes sa mieša v atmosfére argónu pri laboratórnej teplote cez noc. Pomocou TLC (5 % zmes metanol/dichlórmetán) sa stanoví, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa naplní priamo do MPLC kolóny (oxid kremičitý) a elúciou 5 % zmesou metanol/dichlórmetán sa získa zlúčenina uvedená v názve, vo forme gumovitej látky, ktorá sa ďalej čistí rozdrobením v éteri a získa sa požadovaný produkt vo forme pevnej látky (180 mg, 33%).
MS (ESP+): 552 (M + H)*
Elementárna analýza: C^^eBrNjOsS .1,1 H2O teória (%): 47,8 C, 4,7 H, 12,7 N nájdené (%): 46,2 C, 4,9 H, 12,2 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, J = 6 Hz, 3H),
1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,97 (d, J = 8 Hz, IH), 7,17 (d, J = 2 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,77 (d, J = = 8 Hz, IH).
Príklad 21 6-[N-(5-Chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zmes N-etyl-5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzylamínu (porovnávací príklad 20) (4,4 g, 18,4 mmol), 6-chlórpyridazín-3-karboxamidu (3,0 g, 19 mmol), diizopropyletylamínu (5,0 ml, 29 mmol) a DMF (25 ml) sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Zmes sa ochladí a zriedi vodou (50 ml), gumovitá látka sa nechá usadiť a supematant sa oddekantuje. Gumovitá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a za pridávania 2 N kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) sa mieša. Zrazenina sa vytvorí po 10 minútach. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom (10 ml) a éterom (20 ml) a získa sa žltohnedá pevná látka (3,8 g, 61 %), s teplotou topenia 171 až 178 °C. MS (ESP*): 361/363 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,57 (m, 2H),
1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (m, IH), 3,70 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, IH), 7,05 (d, J = 2 Hz, IH), 7,17 (d, J = 9 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,45 (široký s, IH), 7,85 (d, J = 9 Hz, IH), 8,07 (široký s, IH).
Príklad 22 6-[N-(5-Chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako biely prášok zo 6-[N-(5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu (príklad 21) pri použití postupu podobného ako v príklade 26. (Výťažok 86 %). Teplota topenia 119 až 120 °C. MS (ESP*): 362/364 (M + H)* NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,56 (m, 2H),
1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (m, IH), 3,72 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz), 7,08 (d, J = 2 Hz, IH), 7,14 (d, J = 9 Hz, IH), 7,26 (dd, J = = 2,8 Hz, IH), 7,84 (d, J = 9 Hz, IH).
Elementárna analýza: teória (%): 59,8 C, 5,6 H, 11,6 N, 9,8 Cl nájdené (%): 59,7 C, 5,6 H, 11,7 N, 9,9 Cl
Príklad 23
5- [6-(N-[5-Chlór-2-cyklopropylmetoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazínu (porovnávací príklad 21) pri použití postupu podobného ako v príklade 12. Výťažok 41 %, teplota topenia 190 až 192 °C.
MS (ESP*): 386/388 (M + H)*
NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8 Hz, IH), 7,14 (d, J = 2 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8 Hz, IH), 8,04 (d, J = 8Hz,lH).
Elementárna analýza: teória (%): 56,0 C, 5,2 H, 25,5 N nájdené (%): 55,9 C, 5,3 H, 25,0 N
Príklad 24 N-Trifluórmetánsulfonyl-6-[N-(5-chlór-2-cyklopropylmetoxybenzyl-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-chlór-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 22) a trifluórmetánsulfonamidu pri použití postupu podobného ako v príklade 7. Výťažok 18 %, teplota topenia 150 °C (rozklad). MS (ESP*): 493/495 (M + H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,67 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (d, J = = 7 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 3H), 7,24 (dd, J = = 2,8 Hz, IH), 7,80 (d, J = 8 Hz, IH).
Príklad 25
6- [N-(5-Chlór-2-cyklopentoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboxamid
N-Etyl-5-chlór-2-cyklopentoxybenzylamín (porovnávací príklad 22 - použitý bez ďalšieho čistenia) (4,27 g,
16,8 mmol) v dimetylformamide (25 ml) sa nechá reagovať so 6-chlórpyridazín-3-karboxamidom (opísaným v porovnávacom príklade 3) (3,03 g, 19,2 mmol) a etyldiizopropylamínom (5 ml, 29 mmol) a zahrieva sa pod spätným chladičom pri teplote 140 °C počas 16 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom a éterom, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, prefíltruje sa a čistí sa chromatograficky na kolóne (2 % propan-2-ol v dichlórmetáne). Získa sa 1,44 g žltej gumovitej látky. Rozdrobením v éteri sa získa zlúčenina uvedená v názve (790 mg, 13 %).
MS (ESP*): 375/377 (M + H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,08 (t, 3H), 1,60 (m, 6H),
1.87 (m, 2H), 3,62 (q, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,85 (m, IH), 7,03 (m, 2H), 7,13 (d, IH), 7,24 (dd, IH), 7,42 (široký s, IH), 7,82 (d, IH), 8,08 (široký s, IH).
Príklad 26 6-[N-(5-Chlór-2-cyklopentoxybenzyl)-N-etylamino]pyridaζίη-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-Chlór-2-cyklopentoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid (príklad 25) (0,75 g, 2,0 mmol) sa rozpustí v etanole (50 ml), pridá sa 2 N hydroxid sodný (15 ml) a roztok sa zahrieva pod spätným chladičom pri teplote 80 °C počas 16 hodín. Potom sa zmes ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a pridá sa voda (100 ml). Roztok sa okyslí ľadovou kyselinou octovou a zlúčenina uvedená v názve sa extrahuje dichlórmetánom, premyje sa vodou (2 x 100 ml) a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt státím vykryštalizuje z dichlórmetánu, éteru a hexánu (100 mg, 13 %).
MS (ESP1): 376/378 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,79 (t, 3H), 1,62 (m, 6H),
1.88 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,80 (m, IH),
6,80 (široký s, IH), 6,95 (d, IH), 7,22 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,93 (d, IH).
Príklad 27
5- [6-(N-[5-Chlór-2-cyklopentoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-(N-[5-chlór-2-cyklopentoxybenzyl]-N-etylamino)-3-kyánpyridazínu (porovnávací príklad 23) pri použití postupu podobného ako v príklade 12 s tou výnimkou, že sa reakčná zmes mieša pri teplote 150 °C počas 9 hodín, potom sa roztok okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a prečistí sa chromatograficky na kolóne (10 % propan-2-ol, 0,1 % kyselina metánová v dichlórmetáne). Po rozdrobení v éteri sa získa produkt uvedený v názve (225 mg, 18 %). MS (ESP1): 400/402 (M + H)1
NMR (200 MHz, DMSO-d«) 5: 1,14 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,87 (m, IH), 7,02 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,28 (m, 2H), 8,03 (d, IH).
Príklad 28 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-
3- karboxylovej kyseliny (príklad 9) a 3,5-dimetylizoxazol-
4- ylsulfonamidu pri použití postupu podobného ako v príklade 14.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (d, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,95 - 2,06 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,69 (q, 2H),
3,8 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,2 (d, IH), 7,39 (dd, lH),7,8(d, IH).
Príklad 29
6- [N-(5-Metánsulfonyl-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-ety lamino]pyrídazín-3 -karboxylová kyselina
6-[N-(5-Metánsulfonyl-2-(cyklopropyloxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín (900 mg, 2,3 mmol) v etanole (30 ml) a vode (6 ml) sa nechá reagovať s granulami hydroxidu sodného (0,93 g, 23 mmol) a vytvorený roztok sa zahrieva pri teplote 80 °C cez noc (reakcia sa monitoruje pomocou HPLC). Zmes sa potom odparí na menší objem, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x) (malé množstvo nerozpustného materiálu sa neberie do úvahy). Vodná vrstva sa okyslí kyselinou octovou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa gumovitá látka. Táto gumovitá látka sa rozpustí v dichlórmetáne a odparí sa. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme peny (0,56 g, 60 %).
MS (ESP)’: 404 (M + H)’
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,3 - 0,4 (m, 2H), 0,52 - 0,6 (m, 2H), 1,1 - 1,3 (m + t, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,72 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,18 (d, IH), 7,24 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,8 (dd, IH), 7,84 (d, IH).
Príklad 30 N-(Propánsulfonyl-6-[N-(5-metánsulfonyl-2-cyklopropylmetoxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-metánsulfonyl-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 29) pri použití postupu podobného podľa príkladu 14.
MS (ESP1): 511,2 (M + H)1.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,29 - 0,38 (m, 2H), 0,5 -
- 0,62 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 1,1 - 1,3 (m + t, 4H), 1,65 -
- 1,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,23 (d, IH), 7,27 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,8 (dd, IH), 7,85 (d, IH).
Príklad 31 N-(Propánsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zodpovedajúcej kyseliny (príklad 9) pri použití postupu podobného podľa príkladu 7.
NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,00 (m, 9H), 1,15 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, IH), 3,45 (m, 2H), 3,70 (q, 2H),
3,80 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,0 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,21 (d, IH), 7,40 (dd, IH), 7,87 (d, IH).
Príklad 32 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-bróm-2-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 15) pri použití postupu podobného podľa príkladu 7.
NMR (200 MHz, DMSO-do) δ: 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,82 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 7,05 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 7,40 (dd, IH), 7,80 (d, IH).
MS (ESP)1: 622 (M + H)1
Príklad 33 6-[N-(5-Bróm-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zodpovedajúceho nitrilu (porovnávací príklad 24) pri použití postupu podobného postupu v príklade 29.
MS (ESP1): 406 (M + H)1
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 1,73 (m, 2H),
2,00 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,69 (q, 2H), 4,72 (kvintet,
IH), 4,81 (s, 2H), 6,82 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,16 (d, IH),
7,36 (dd, IH), 7,83 (d, IH).
SK 282450 Β6
Príklad 34
5- [6-(N-[5-Bróm-2-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zodpovedajúceho nitrilu (porovnávací príklad 25) pri použití postupu podobného postupu v príklade 12.
MS (ESP+): 488 (M + H)+
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,18 (t, 3H), 3,72 (q, 2H),
4,16 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,66 (široký d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H).
Príklad 35 2-[N-(5-Bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylaminojpyridín-5-karboxylová kyselina
2-[N-(5-Bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylamino]-5-kyánpyridín (porovnávací príklad 26) (7,5 g,
19,43 mmol) sa rozpustí v etanole (400 ml) a pridá sa hydroxid sodný (7,8 g, 174 mmol) a potom voda (80 ml). Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 16 hodín, etanol sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Organické extrakty sa okyslia kyselinou octovou a premyjú sa vodou (100 ml) a získa sa pevná látka (6,8 g). Táto pevná látka sa rozpustí v n-butanole (400 ml) a pridá sa hydroxid sodný (6,75 g, 169 mmol) a voda (80 ml). Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 72 hodín. Butanol sa odstráni pri zníženom tlaku, pridá sa voda (100 ml) a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Organické extrakty sa okyslia kyselinou octovou a premyjú vodou (100 ml). Spojené vodné vrstvy sa potom okyslia a extrahujú etylacetátom (4 x 100 ml), pričom sa získa produkt uvedený v názve vo forme pevnej látky (2,4 g, 30 %). Teplota topenia 175 až 177 °C.
MS: 404 (M - H)’
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H), 0,52 (m, 2H),
1,12 (m, 4H), 3,55 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 12,30 (s, 1H).
Elementárna analýza: C|9H2]BrN2O3 teória (%): 56,3 C, 5,2 H, 6,9 N nájdené (%): 56,1 C, 5,3 H, 6,8 N
Príklad 36
6- [N-(5-Chlór-2-cyklobutylmetoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pri použití postupu podobného podľa príkladu 18 reakciou 6-[N-(5-chlór-2-cyklobutylmetoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazínu (porovnávací príklad 27) (2,3 g, 6,46 mmol) s hydroxidom sodným (2,6 g, 65 mmol) vo vode (20 ml) a etanole (100 ml) a získa sa gumovitá látka, ktorá sa zmení na pevnú látku rozdrobením s éterom (1,15 g, 47 %), teplota topenia 140 až 142 °C.
MS: 374(M-H)’ NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 1,1 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,68 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementárna analýza: C19H22CIN3O3 teória (%): 60,5 C, 5,9 H, 11,2 N nájdené (%): 60,5 C, 6,0 H, 10,9 N
Príklad 37 6-[N-(5-Bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zodpovedajúceho esteru (ktorý sa pripraví pri použití postupu podob ného podľa porovnávacieho príkladu 3, ale s použitím propylamínu namiesto etylamínu, a porovnávacieho príkladu 4) pri použití postupu podobného potupu podľa príkladu 1 (20 %).
MS (ESP)+: 420/422 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-dĎ) δ: 0,25 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,91 (t, 3H), 1,21 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = = 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1 H).
Príklad 38 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazín-3-karboxylovej kyseliny (príklad 37) s použitím postupu podobnému postupu podľa príkladu 7 s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije dichlórmetán a nie je potrební prečistenie na kolóne. Rekryštalizáciou (dietyléter/hexán) sa získa zlúčenina uvedená v názve (340 mg, 49 %).
MS (ESP)+: 578/580 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 0,33 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,88 (t, 3H), 1,19 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,87 (d, 2H), 4,84 (s, 1H), 6,96 (d, J = = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 1H).
Príklad 39 6-[N-(5-Bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-metylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 7 z príslušnej N-metylzlúčeniny.
MS (ESP)+: 392/394 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10 Hz, 1H).
Príklad 40 N-(3,5-Dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-metylamino]pyridazín-3-karboxamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 38 zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
MS (ESP)+: 550/552 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H), 0,52 (m, 2H),
1,16 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H),
7,84 (d, 1H).
Porovnávací príklad 1 Metyl-2-[N-(5-bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát
Kyselina 6-chlómikotínová (100 g, 0,63 mol) sa nechá reagovať s etylamínom (70 % vo vode, 500 ml). Reakčná zmes sa utesní do autoklávu a zahrieva sa pri teplote 170 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa odparí, čiastočne sa zneutralizuje koncentrovanou HCl a pH sa upraví na 5 ľadovou kyselinou octovou. Pevný produkt sa odfiltruje a suší sa pri zníženom tlaku počas 18 hodín, pričom sa ziska 6-(etylamino)-nikotínová kyselina (87,8 g, 84 %).
SK 282450 Β6
MS (CI4): 167 (M + H)4
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (široký t, 1H), 7,78 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Suspenzia 6-(etylamino)nikotínovej kyseliny (50 g, 0,3 mol) v metanole (500 ml) sa nechá reagovať s koncentrovanou H2SO4 (30 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí, naleje sa do ľadovej vody (1 liter) a pH sa upraví na 8 pevným hydrogenuhličitanom sodným (penenie). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml) a organické vrstvy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia. Získa sa metyl-6-(etylamino)nikotinát vo forme špinavobielej pevnej látky (45,5 g, 84 %). NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (široký t, 1H), 7,80 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3 Hz, 1H).
Roztok 5-brómsalicylaldehydu (12,0 g, 59,7 mmol) v DMF (50 ml) sa nechá reagovať s K2CO3 (16,5 g, 120 mmol) a benzylbromidom (11,2 g, 65,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, zriedi sa etylacetátom a prefitruje sa. Filtrát sa premyje HC1 (0,05 M), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší (Na2SO4) a odparí a zvyšok sa rozdrobí v zmesi hexánu a etyléteru. Produkt sa odfiltruje a získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzyladehyd vo forme bielej pevnej látky (15,8 g, 90 %), teplota topenia 70 ž 72 °C. MS(CI4): 291 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 5,38 (s, 2H), 7,5 (m, 6H),
7,9 (m, 2H), 10,41 (s, 1H).
Suspenzia 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (14,5 g, 50,2 mmol) v absolútnom etanole (250 ml) sa nechá reagovať s borohydridom sodným (2,6 g, 68,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša a teplota sa pomaly zvyšuje na 33 °C. Po jednej hodine sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a naleje sa do zmesi ľadovej vody (200 ml) a 1 N HC1 (25 ml) Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa. Získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzylalkohol vo forme svetložltého oleja (14,85 g, kvantitatívne).
MS (Cit): 292 (M+).
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 4,52 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2Η), 5,17 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 2H, 1H).
Roztok 2-benzyloxy-5-brómbenzylalkoholu (14,75 g, 5 0,2 mmol) v bezvodom etyléteri (150 ml) sa ochladí na teplotu 4 °C. Potom sa po kvapkách pridáva roztok PBr3 (13,68 g, 50 mmol) v bezvodom éteri (40 ml), pričom sa teplota udržiava pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez silikagél (200 g). Silikagél sa premyje etyléterom, čím sa získa celý produkt. Filtrát sa premyje vodou (1 x 150 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a odparí sa, čím sa ziska 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromid vo forme svetložltého oleja (15,2 g, 85 %), ktorý státím vykryštalizuje.
MS (El4): 354 (M+).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,65 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H).
Roztok metyl-6-etylaminonikotinátu (15,2 g, 84,8 mmol) v DMF (50 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a nechá sa s hydridom sodným (60 %, 75 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny a pridá sa roztok 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromidu (25 g, 70,2 mmol) v DMF (50 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí vodou a extrahuje sa etylacetátom (trikrát). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a roztokom chloridu sodného dvakrát, vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Získa sa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylaeetátu a hexánu sa získa metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridin-3-karboxylát(22,7 g, 71 %).
MS (CI4): 455/457 (M + H)+
NMR (200 MHz, DMSO-cU) δ: 1,1 (t, J= 7 Hz, 3H), 3,5 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (dd, J = = 2,9 Hz, 1H), 8,62 (d, 1H).
Roztok metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-3-karboxylátu (10,0 g, 22 mmol) v dichlórmetáne (950 ml) sa nechá reagovať s komplexom chloridu boritého a dimetylsulfidu (40 ml, 2 M, 80 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy sa premyjú dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia sa. Získa sa špinavobiela pevná látka, ktorá sa chromatografuje (elučné činidlo: etylacetát/hexán) a získa sa metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboxylát (6,02 g, 75 %).
MS(CI+): 365 (M + H)4
NMR (250 MHz, DMSOA) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (d, J = = 9 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H).
1-Brómpropán (0,12 g, 0,69 mmol) sa nechá reagovať s roztokom metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridínkarboxylátu (0,2 g, 0,5 mmol) v DMF (4 ml). K tomuto roztoku sa pridá uhličitan draselný (230 mg, 1,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vytrepe do vody (4 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x3 ml). Spojené extrakty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje (elučné činidlo: etylacetát/hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého oleja (0,122 g, 54 %), ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Porovnávací príklad 2 Metyl-2-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5 -karboxy lát
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylammo]-myridín-5-karboxylátu (porovnávací príklad 1, paragraf 7) (0,5 g, 1,37 mmol) v DMF (15 ml) sa nechá reagovať s trifcnylfosfínom (0,39 g, 1,49 mmol) a diazoetyldikarboxylátom. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 5 minút a potom sa pridá izobutylalkohol (0,152 g, 2,06 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, rozdelí sa medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa premyje etylacetátom (2 x). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa (MgSO4) a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (elučné činidlo: etylacetát/-hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,35 g, 60 %) vo forme špinavobielej pevnej látky.
MS (CI4): 421 (M + H)4
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (dd J = 6 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 6H), 2,04 (m, 1H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,97 (d, J - 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = = 2,9 Hz, IH), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 8,73 (d, J = 2 Hz, IH).
Porovnávací príklad 3 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazínkarboxylát
Roztok 6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylovej kyseliny (britský patent č. 856 409) (52 g, 0,33 mol) v nBuOAc (80 ml) a butanolu (80 ml) sa nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom pri použití Dean-Starkovho nadstavca. Po 5 hodinách sa vývoj vody ukončí. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu a po státí cez noc sa zrazenina odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa. Získa sa butyl-6-1,6-dihydropyridazín-3-karboxylát vo forme bielej pevnej látky (55,2 g, 85 %), s teplotou topenia 81 až 83 °C.
Roztok uvedeného butylestcru (55,2 g, 0,28 mol) v acetonitrile (220 ml) sa opatrne pridá k POC13 (55,2 ml, 0,60 mol). Vytvorený roztok sa mieša pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne (280 ml) a pridá sa ku chladenému roztoku uhličitanu sodného (55 g) vo vode (280 ml). Zmes sa mieša až do ukončenia šumenia, potom sa vrstvy oddelia a organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a prefiltruje sa cez stĺpec silikagélu. Roztok sa odparí a získa sa butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylát vo forme svetloružovcj pevnej látky (51 g, 85 %).
Roztok chlórpyridazínovej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa (51 g, 0,238 mol) v THF (375 ml) sa nechá reagovať s metanolickým amoniakom (nasýtený, 80 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 6-chlórpyridazín-3-karboxamid vo forme ružovej pevnej látky (18,2 g, 49 %). [Ďalší materiál sa dá získať odparením filtrátu (pri zníženom tlaku) a spracovaním zvyšku s THF (100 ml a metanolickým amoniakom (40 ml). Produkt sa izoluje rovnako, ako je uvedené a získa sa ružová pevná látka (17,4 g). Celkový výťažok (35,6 g, 95 %)].
Suspenzia 6-chlórpyridazín-3-karboxamidu (28,5 g, 0,18 mol) v metanole (200 ml) sa nechá reagovať s vodným roztokom etylamínu (70 % roztok, 77 ml). Reakčná zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a nechá sa stáť cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa malým objemom vody a vysuší sa. Získa sa 6-(etylamino)pyridazín-3-karboxamid vo forme ružovej pevnej látky (8,9 g. [Fitráty sa odparia na malý objem, zriedia sa studenou vodou (100 ml) a väčšia časť požadovanej pevnej látky sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší (12,8 g). Celkový výťažok (21,7 g, 72 %)].
Roztok 6-(etylamino)pyridazín-3-karboxamidu (21,7 g, 0,131 mol) v n-butanole (109 ml) a BF3.Et2O (54 ml) sa zahrieva pod vzdušným chladičom (umožňujúcim odparenie Et2O) pri teplote 120 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľadovej vode (400 ml) a za miešania sa zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným. Olejovitá zrazenina sa extrahuje dichlórmetánom (250 ml) obsahujúcim metanol (50 ml). Extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia sa pri zníženom tlaku. Získa sa mierne lepivá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu ( 250 ml) a získa sa butyl-6-(etylamino)pyridazín-3-karboxylát vo forme špinavobielej pevnej látky (22,0 g, 75 %).
Suspenzia butylesteru z predchádzajúceho stupňa (21 g, 0,094 mol) v kyseline octovej (400 m) sa nechá reagovať so 4-brómfenolom (65,5 g, 0,378 mol) a paraformaldehy dom (3,15 g, 0,105 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C počas 4,5 hodiny, následne sa pridá ďalšia dávka paraformaldehydu (6,3 g, 0,21 mol) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C počas 16 hodín. Vytvorená tmavo sfarbená reakčná zmes sa odparí a získa sa tmavý olej. Chromatografia (elučné činidlo: dietyléter/hexán poskytne rýchle tečúci materiál vo forme hnedého oleja. Tento olej sa rozpustí v etylacetáte ( 70 ml) a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote, pričom sa získa biela pevná zrazenina, ktorá sa odfiltruje a premyje etylacetátom a vysuší sa. Ako produkt sa získa butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát (12,3 g, 32 %).
Porovnávací príklad 4 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylát
Roztok n-butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 3) (0,286 g, 0,69 mmol) v DMF (3,5 ml) sa nechá reagovať s brómmetyleyklopropánom (0,1 g, 0,78 mmol) a uhličitanom draselným (0,473 g, 3,4 mmol). Reakčná zmes sa nechá miešať pri laboratórnej teplote počas 60 hodin. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku (vákuové čerpadlo) a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa (MgSO4) a odparia. Zvyšok sa čistí chromatografiou (elučné činidlo: etylacetát/hexán) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého oleja (0,3 g, 94%).
MS (ESP4): 462 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,7 (q, J = 7 Hz, 3H), 3,89 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,3 (t, J = = 7 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 3,9 Hz), 7,82 (d, J = 8 Hz, IH).
Porovnávací príklad 5 Metyl-2-[N-(5-bróm-2-(cyklopentylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]-pyridm-5-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím postupu podobného podľa porovnávacieho príkladu 2 (z fenolu z porovnávacieho príkladu 1, paragraf 7) pri použití cyklopentylmetanolu namiesto izobutylalkoholu a výťažok je 60 %.
MS (ESP4): 447 (M + H)4
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,9 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9 Hz, IH), 6,8 (d, J = 9 Hz, IH), 7,07 (d, J = 2 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 2,9 Hz, IH), 7,94 (dd, J = = 2,9 Hz, IH), 8,65 (d, J = 2 Hz, IH).
Porovnávací príklad 6 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3 -karboxy lát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 1-jódpropánu a butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 3) s použitím postupu podobného postupu podľa príkladu 4. MS (ESP4): 450/452 (M + H)4
Porovnávací príklad 7
Butyl-6-[N-(5-bróm-2-butoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 1-jódbutánu a butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N18
SK 282450 Β6
-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 4. MS (ESP+): 464/466 (M + H)+
Porovnávací príklad 8 6-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina
Roztok butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 3) (0,36 g, 1,0 mmol) v THF (4 ml) a metanole (4 ml) sa nechá reagovať s 1 N vodným hydroxidom sodným (4 ml) a nechá sa stáť pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa odparí na malý objem, zriedi sa vodou a okyslí sa kyselinou octovou. Zmes sa nechá stáť počas 18 hodín, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a éterom a vysuší sa (MgSO4). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky (0,26 g, 71 %). MS (ESP+): 352/354 (M + H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 6,67 Hz, 3H), 3,68 (q, J = 6,67 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = = 8,34 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,13 (d, J = = 2,33 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,00, 2,33 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 10,00 Hz, 1H).
Porovnávací príklad 9 2-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-pyridín-5-karboxylátu (pozri porovnávací príklad
1), (10,2 g, 0,55 mmol) v THF (3 ml) a metanole (5 ml) sa nechá reagovať s 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (2,7 ml) a zahrieva sa pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku, zvyšok sa nechá reagovať s 1 N kyselinou octovou (2,7 ml), zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,17 g, 92 %).
ΜδίΕβΡ^όΚΜ + ΗΓ
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1 H)..
Porovnávací príklad 10 Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
Butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylaminojpyridín-3-karboxylát (porovnávací príklad 3) (1,12 g, 2,76 mmol) v dimetylformamide (16 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným a potom s l-bróm-2-metylpropánom (0,16 ml, 770 mg, 5,6 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. TLC ukázala, že reakcia nie je ešte ukončená a preto sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,12 g) a l-bróm-2-metylpropán a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas dvoch dní. Potom sa zmes odparí na malý objem a zvyšok sa čistí priamo pomocou MPLC a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej gumovitej látky (1,26 g, 98 %).
NMR (250 MHz, DMSO-ď,) δ: 0,90 (m, 9H), 1,15 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,73 (q, 2H),
3,80 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,38(dd, 1H), 7,81 (d, 1 H).
Porovnávací príklad 11 Butyl-6-[N-(5-chlór-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z butyl-6-(etylamino)pyridazín-3-karboxylátu a 4-chlórfenolu pri použití postupu podobného podľa porovnávacieho príkladu 3 s tou výnimkou, že sa k reakčnej zmesi pridá 0,4 ekvivalentov kyseliny trifluóroctovej.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,94 (t, 3H), 1,17 (t, 3H),
1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 10,1 (široký s, 1H).
Porovnávací príklad 12 Butyl-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou butyl-6-[N-(5-chlór-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu (porovnávací príklad 11) s l-bróm-2-metylpropánom pri použití postupu podobného podľa porovnávacieho príkladu 4.
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,95 (m, 9H), 1,15 (t, 3H),
1,43 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 3,68 (q, 2H),
3,80 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
MS(ES*):420(M + H)+
Porovnávací príklad 13 N-Etyl-5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzylamín
K bezvodému uhličitanu draselnému (27,6 g, 0,2 mol) sa v atmosfére argónu pridá l-metyl-2-pyrolidinón (NMP) (90 ml. K reakčnej zmesi sa za miešania po dávkach pridá
5- brómsalicylaldehyd (20,1 ml, 0,1 mol) a zmes sa mieša počas 10 minút. Brómmetylcyklopropán (14,4 ml, 0,15 mol) sa rozpustí v NMP (10 ml) a pridá sa ku zmesi po kvapkách počas 15 minút pri teplote pod 30 °C. Reakčná teplota sa zvýši na 35 až 40 °C na 3 hodiny, na jednu hodinu na teplotu 70 °C a potom sa ochladí na 35 °C. Etylamínhydrochlorid (13,85 g, 0,17 mol) sa rozpustí v metanole (60 ml) a rýchle sa pridá k reakčnej zmesi, ktorá sa potom zahrieva pri teplote 35 až 40 °C počas 3 hodín a mieša sa cez noc (nechá sa ochladiť na laboratórnu teplotu). Reakčná zmes sa potom ochladí ľadom. V NMP (58 ml) sa rozpustí borohydrid sodný (5,3 g, 0,14 mol) a pridá sa po kvapkách k reakčnej zmesi [šumenie a exotermná reakcia na 15 C] a zmes sa potom zahrieva pri teplote 40 až 45 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí ľadom. Po kvapkách sa pridáva 2 N kyselina chlorovodíková (250 ml), pričom sa teplota udržiava pod 30 °C. Zmes sa prenesie do deliaceho lievika a extrahuje sa etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú 20 % roztokom chloridu sodného a vodou (3 x) a roztokom chloridu sodného (lx), vysušia sa Na2SO4, prefiltrujú sa a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a ochladí sa ľadom. Roztokom sa potom za miešania prebubláva plynný chlorovodík. Zlúčenina uvedená v názve sa vyzráža vo forme hydrochloridovej soli a odfiltruje sa, premyje sa etylacetátom (2x) a vysuší sa pri vysokom vákuu (12,6 g, 28,5 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,37 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,89 (d, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,25 (široký s, 2H).
MS (ESP): 284 (M + H)+
Porovnávací príklad 14
6- [N-(5-Bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
6-[N-(5-bróm-2-cykloproylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid (príklad 11) (2,03 g) sa suspenduje v pyridíne (25 ml) a ochladí sa v atmosfére ar19
SK 282450 Β6 gónu na teplotu 4 “C. Po kvapkách sa pridáva metánsulfonylchlorid (4,6 ml, 59,5 mmol) (exotermne na -8 °C) a potom pyridín (20 ml) Reakčná zmes sa nechá zahriať a mieša sa cez noc. Pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 1 N kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje 50 % IN HCI a nasýteným vodným amóniumchloridom (1 x), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (1 x) a roztokom chloridu sodného (1 x), vysuší sa Na2SO4, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne, elúciou 2,5 % etylacetát/dichlórmetán a frakcie obsahujúce produkt uvedený v názve sa odparia na gumovitú látku (1,65 g, 85 %). NMR (200 MHz, DMSO-ds) (: 0,30 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,15 (m, 4H), 3,69 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
MS (ESP ): 386,8 (M + H)'
Porovnávací príklad 15 6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
6-[N-(5-Chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina (príklad 10) (2,0 g) sa rozpustí v pyridíne (30 ml) v atmosfére argónu a ochladí sa na 4 °C. K zmesi sa pridá metánsulfonylchlorid (0,75 ml,
9,7 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 4 °C počas 1,5 hodiny, čím sa vytvorí tmavopurpurový roztok. Týmto roztokom sa potom počas 2 minút prebubláva plynný amoniak a vznikne tmavočervený roztok (exotermne na + 15 °C) a roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v pyridíne (30 ml) a ochladí sa v atmosfére argónu na 4 °C. Potom sa po kvapkách pridáva metánsulfonylchlorid (5,1 ml, 66 mmol) (exotermne na 10 °C) a vytvorená hnedá suspenzia sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Hnedý roztok sa potom odpar! a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný amóniumchlorid a etylacetát. Organická vrstva sa premyje 10% 2 N HCI a nasýteným vodným amóniumchloridom (2x), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (lx) a roztokom chloridu sodného (lx), vysuší sa Na2So4, prefiltruje sa a odparí. Produkt uvedený v názve sa izoluje chromatografiou na kolóne pri použití 20 % etylacetátu a izohexánu ako elučného činidla (1,18 g, 62,2 %). [OPPI./4, 396 až 399 (1982)].
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,97 (d, 6H), 1,12 (t, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,67 (q, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
MS (ESP4): 345 (M + H)+
Porovnávací príklad 16 n-Butyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluórpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 3-bróm-l,l,l-trifluórpropan-2-olu a butyl-6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylátu pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 4.
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 0,95 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 3,7 (q, 2H), 4,20 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H).
Porovnávací príklad 17 6-[N-(2-(Cyklopropylmetoxy)-5-metánsulfonylbenzyl)-N-etylamino] -3 -ky ánpyridazín
4-Metylmerkaptofenol (8,96 g, 64 mmol) suspendovaný v toluéne (80 ml) sa pridá k roztoku metoxidu horečnatého v metanole (5,5 ml, 8 % roztok, 41,4 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Potom sa vytvorený žltý roztok nechá reagovať s toluénom (80 ml) a z reakčnej zmesi sa oddestilováva metanol, až kým reakčná teplota dosiahne približne 95 “C. Vyzráža sa malé množstvo pevnej látky. Ku zmesi sa pridá paraformaldehyd (5,84 g, 194 mmol) v toluéne (60 ml) a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny v atmosfére argónu (teplota reakčnej zmesi musí byť aspoň 95 °C). Reakčná zmes obsahujúca malé množstvo pevnej látky sa potom ochladí a nechá sa reagovať s 2N kyselinou sírovou (80ml), toluénom (80 ml), mieša sa počas 15 minút a rozdelí sa. Organická vrstva sa premyje vodou (3x), vysuší sa a odparí. Získa sa oranžový olej (9,6 g). Tento sa čistí pomocou MPLC pri použití 5 % zmesi éteru a izohexánu a získa sa 2-hydroxy-
5-metyltiobenzaldehyd (3,3 g).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H), 6,98 (d, J = = 9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,3, 9,00 Hz, 1H), 7,55 (d, J = = 2,3 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,67 (s, 1H).
MS (Cl4): 168 (M + H)4
2-Hydroxy-5-metyltiobenzaldehyd sa alkyluje brómmetylcyklopropánom pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 4 a získa sa 2-cyklopropylmetoxy-5-metyltiobenzaldehyd.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,36 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 4,0 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 10,38 (s, 1H). MS (Cl4): 233,3 (M+ H)+
N-Etyl-2-cyklopropylmetoxy-5-metyltiobenzylamín sa pripraví redukčnou animáciou 2-cyklopropylmetoxy-5-metyltiobenzylamínu pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 19(1).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 - 1,13 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,82 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
MS (ESP4): 252,4 (M + H)4
N-Etyl-2-cyklopropylmetoxy-5-metyltiobenzylamín sa nechá reagovať s 3-chlór-6-kyánpyridazínom (pripraveným v porovnávacom príklade 18) pri použití postupu podobného postupu podľa príkladu 11 a získa sa 6-[N-(2-cykloporopylmetoxy)-5 -metyltiobenzyl)-N-etylamino] -3 -kyánpyridazín.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,28 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 1,20 - 1,08 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,70 (q, 2H), 3,84 (d, J = = 8,3 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,4, 2,1 Hz, 2H), 7,8 (d, J = = 10,4 Hz, 1H).
MS (ESP4): 355 (M + H)4
6-[N-(2-Cyklopropylmetoxy)-5-metyltiobenzyl)-Netyl-amino]-3-kyánpyridazín (201 mg, 0,57 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladí na ľade na približne -10 °C a nechá sa reagovať s 50 % m-chlórperbenzoovou kyselinou (196 mg, 0,57 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -10 až 0 °C počas jednej hodiny, potom sa zriedi dichlórmetánom a extrahuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x). Organické extrakty sa vysušia a odparia a získa sa svetlohnedá pena (180 mg) Táto pena (180 mg, 0,49 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa ochladí na teplotu -10 °C a nechá sa reagovať s m-chlórperbenzoovou kyselinou (170 mg, 0,49 mmol) a mieša sa počas 1,25 hodiny, až kým teplota vystúpi na 0 °C. Pridá sa ďalší dichlórmetán a zmes sa extrahuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x), vysuší sa a odparí. Vznikne pena, ktorá sa čisti pomocou MPLC pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 1 ako
SK 282450 Β6 elučného činidla. Získa sa produkt uvedený v názve (100 mg, 53%).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,27 - 1,08 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,7 (q, 2H), 3,98 (d, J = = 8,3 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,22 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,78 (m, J = 10,21 Hz, 2H).
MS (ESP4): 387,2 (M + H)4
Porovnávací príklad 18 6-[N-(5-Bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín (1) Zmes 6-chlórpyridazín-3-karboxamidu (opísaného v porovnávacom príklade 3) (15 g, 95,5 mmol) a pyridínu (22,6 g, 23,1 ml, 286,6 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne a ochladí sa na -30 °C v atmosfére argónu. K zmesi sa za miešania prikvapkáva TFA, pričom sa vnútorná teplota udržiava pod -20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 19,5 hodiny, pričom sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa naleje do vody (500 ml) a premyje sa vodou (4 x 500 ml), až je vodná fáza svetložltá. Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje sa cez stĺpec silikagélu (50 mm priemer, 30 mm dlhý) a zahustí sa pri zníženom tlaku. Vytvorená pevná látka sa čistí pomocou MPLC (40 % dichlórmetánu/20 % etylacetátu/hexán) a získa sa 3-chlór-6-kyánpyridazín vo forme bezfarebnej pevnej látky (5,25 g, 59 %).
MS (Ef): 139 (M+)
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8Hz, 1H).
(2) Roztok 5-brómsalicylaldehydu (20 g, 100 mmol) v NMP (100 ml) sa nechá reagovať s K2CO3 (41,4 g, 300 ml) pri teplote 40 °C počas 30 minút. Pridá sa n-propyljodid (25,5 g, 150 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 19 hodín. Potom sa pridá roztok etylaminohydrochloridu (11,41 g, 140 mmol) v etanole (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas ďalších 3 hodín, následne sa v priebehu jednej hodiny po kvapkách pridáva roztok borohydridu sodného (5,292 g, 140 mmol) v NMP (20 ml) (pozor, tvorí sa veľké množstvo peny!). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 19 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a pridá sa 5 M kyselina chlorovodíková (500 ml). Roztok sa potom spracuje 5 M roztokom hydroxidu sodného na pH 14 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (4 x 500 ml), vysušia sa uhličitanom draselným a do roztoku sa zavádza bezvodý plynný chlorovodík. Suspenzia sa zahustí pri zníženom tlaku a získa sa žltá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi acetonitrilu a toluénu a získa sa N-etyl-2-propoxy-5-brómbenzylamín-hydrochlorid vo forme bielej pevnej látky (15,74 g, 50 %).
MS (ESP): 375 (MH·)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,77 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,80 (široký s, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
(3) N-Etyl-2-propoxy-5-brómbenzylamín-hydrochlorid z odstavca (2) (5,17 g, 16,8 mmol) a 3-chlór-6-kyánpyridazín (2,65 g, 16,8 mmol) sa rozpustí v NMP (25 ml) a pridá sa hydrogenuhličitan sodný ((3,54 g, 42,1 mmol). Zmes sa zahrieva v atmosfére argónu pri teplote 110 °C počas 7,5 hodiny a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa nelej do etylacetátu (200 ml), premyje sa vodou (5 x 200 ml) a roztokom chloridu sodného (200 ml), organická fáza sa vysuší MgSO4 a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí pomocou MPLC (20 % etylacetát/hexán) a potom sa rekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a získa sa produkt uvedený v názve (4,8 g, 76 %). MS (ESP): 272 (MH4), 227 (M-EtNH2)4
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 0,99 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,32 (široký s, 2H).
Porovnávací príklad 19 6-[N-(5-Bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín (1) Roztok 5-brómsalicylaldehydu (20,1 g, 0,1 mol) v THF (150 ml) sa spracuje roztokom etylamínu v metanole (2 M, 70 ml, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Po ochladení na ľadovom kúpeli sa po častiach pridáva borohydrid sodný (5,3 g, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Pridá sa voda a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou a organická vrstva sa vysuší MgSO4 a okyslí sa plynným chlorovodíkom. Vo forme bielej pevnej látky sa odfiltruje N-etyl-5-bróm-2-hydroxybenzylamín-hydrochlorid (17,53 g, 66 %).
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 9,02 (široký s, 1H), 10,59 (s, 1H).
MS (ESP4): 230/232 (M + H4) (2) Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou N-etyl-5-bróm-2-hydroxybenzylamín-hydrochloridu a 3-chlór-6-kyánpyridazínu pri použití podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 18 s výnimkou elúcie 2 % dietyléterom a dichlórmetánom pri chromatografii (výťažok 50 %).
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 8,37 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 10,12 (široký s, 1H).
Porovnávací príklad 20 N-Etyl-5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzylamín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 5-chlór-2-hydroxybenzaldehydu s brómmetylcyklopropánom pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 4.
MS (Cl4): 240/242 (M + H4)
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,34 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 23H, 1,26 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2 Hz, 1H).
Porovnávací príklad 21 6-[N-(5-Chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
K zmesi 6-[N-(5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu (3,5 g, 9,7 mmol) v pyridíne (120 ml) sa pri teplote 20 °C pridá za miešania počas 20 minút po kvapkách metánsulfonylchlorid (10,0 ml, 124 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 60 hodín a naleje sa do ľadu (300 g) a 10 N kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), intenzívne sa mieša a potom sa extrahuje éterom (500 ml). Organická vrstva sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa produkt uvedený v názve vo forme svetlohnedej gumovitej látky (3,3 g, 99 %). MS (ESP4): 343/345 (M + H4)
NMR (200 MHz, CDClj) δ: 0,32 (m, 2H), 0,60 (m, 2H),
1,20 (m, 1 H), l ,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,85 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8 Hz, IH), 7,09 (d, J = 2 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1 H).
Porovnávací príklad 22 N-Etyl-5-chlór-2-(cyklopentoxy)benzylamín
K 5-chlórsalicylaldehydu (20,3 g, 130 mmol) a brómcyklopentánu (22,0 g, 148 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa pridá bezvodý uhličitan draselný (23,4 g, 169 mmol) a roztok sa mieša pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Anorganická pevná látka sa extrahuje a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu z vody (200 ml) a organická vrstva sa potom vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Znova rozpustený produkt sa čistí prepláchnutim cez stĺpec silikagélu (dichlórmetán) a premytím 2 N roztokom hydroxidu sodného (3 x 100 ml) a získa sa 5-chlór-2-cyklopentoxybenzaldehyd (19,22 g, 66 %).
MS (CI+): 225/227 (M + H+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) S: 1,80 (m, 8H), 4,98 (m, IH), 7,24 (d, J = 8 Hz, IH), 7,58 (d, J = 2 Hz, IH), 7,62 (dd, J = = 2,8 Hz, IH), 10,28 (široký s, IH).
5- Chlór-2-cyklopentoxybenzaldehyd (9,35 g, 41,6 mmol) a etylamínhydrochlorid (18,6 g, 229 mmol) v metanole (100 ml) sa miešajú pri laboratórnej teplote počas 30 minút, následne sa pridá kyánborohydrid sodný (5,6 g, 88 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom pri teplote 70 °C počas 70 hodín s častým okysľovaním na pH 6 použitím ľadovej kyseliny octovej. Pridá sa 1 N kyselina chlorovodíková (100 ml) po kvapkách a vytvorená zmes sa zalkalizuje 2 N roztokom hydroxidu sodného až na pH 11, potom sa produkt extrahuje dichlórmetánom (2 x 250 ml) a etylacetátom (2 x 250 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa zlúčenina uvedená v názve (8,5 g, 80 %).
Porovnávací príklad 23
6- [N-(5-Chlór-2-(cyklopentoxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou zlúčeniny podľa porovnávacieho príkladu 22 a 3-chlór-6-kyánpyridazinu (porovnávací príklad 18(1)) pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 18(3).
Porovnávací príklad 24 6-[N-(5-Bróm-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví alkyláciou príslušného nitrilu (porovnávací príklad 18) s brómcyklobutánom pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 4 s tou výnimkou, že reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 10 dní.
MS (ESP4): 387 (M + H4)
NMR (250 MHz, DMSO-d«) δ: 1,14 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,72 (kvintet, IH), 4,81 (s, 2H), 6,82 (d, IH), 7,2 (m, 2H), 7,37 (dd, IH), 7,83 (d, IH).
Porovnávací príklad 25 6-[N-(5-Bróm-2-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-etylamino] -3 -kyánpyridazín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 6-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazí nu s l,l,l-trifluór-3-brómpropan-l-olom pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 4. MS (ESP4): 445 (M + H4)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,16 (m, IH), 4,25 (m, IH), 4,4 (m, IH), 4,85 (s, IH), 6,65 (d, IH), 7,14 (m, 3H), 7,43 (dd, IH), 7,83 (d, IH).
Porovnávací príklad 26 2-[N-(5-Bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou N-etyl-5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzylamínu (porovnávací príklad 13) s 2-chlór-5-kyánpyridínom pri použití postupu podobného postupu podľa porovnávacieho príkladu 18. MS: 386 (M + H4)
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,15 (m, 4H), 3,60 (q, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,70 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 8,45 (d, IH).
Porovnávací príklad 27 6-[N-(5-Chlór-2-cyklobutylmetoxybenzyl)-N-etylamino]-3-kyánpyridazín
Cyklobutánmetanol (5 g, 58 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml) a ochladí sa na ľadovom kúpeli. Pridá sa trietylamín (10,5 ml, 75,5 mmol) a potom sa po kvapkách pridáva roztok tozylchloridu (13,3 g, 69,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu počas 16 hodín. Zmes sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa pri zníženom tlaku. Získa sa cyklobutánmetanoltozylát vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS: 241 (M + H4)
5-Chlórsalicylaldehyd (7,7 g, 49,4 mmol) sa rozpustí v DMF (20 ml) s uhličitanom draselným (7,5 g, 54,1 mmol) a cyklobutánmetanoltozylátom (13 g, 54,1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C v atmosfére argónu počas 16 hodín. Potom sa naleje do vody (500 ml), extrahuje sa etylacetátom (4 x 100 ml) a spojené organické frakcie sa premyjú 1 M roztokom hydroxidu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa 5-chlór-2-(cyklobutylmetoxy)benzaldehyd vo forme hnedého oleja (13 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS: 225 (M + H+)
5-Chlór-2-(cyklobutylmetoxy)benzaldehyd (13 g) sa rozpustí v DMF (100 ml) a pridá sa uhličitan draselný (16 g,
116 mmol) a potom etylamínhydrochlorid (9,5 g,
117 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 40 °C počas jednej hodiny, potom sa ochladí na kúpeli s ľadovou vodou a po kvapkách sa pridáva roztok borohydridu sodného (4,3 g, 116 mmol) v minimálnom množstve DMF. Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a opatrne sa pridáva 5 M kyselina chlorovodíková až do pH 2. Potom sa pridá pevný hydroxid sodný, aby sa pH upravilo na 14 a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml), spojené organické frakcie sa premyjú vodou (100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa olej (15 g) a tento sa čistí pomocou MPLC (5 % metanol/dichlórmetán) a získa sa N-etyl-5-chlór-2-(cyklobutylmetoxy)benzylamín vo forme gumovitej látky, ktorá vykryštalizuje státím (2,1 g, 17 %). MS: 254 (M + H4)
SK 282450 Β6
NMR ( MHz, DMSO-d6) 5: 1,05 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,50 (m, IH), 2,75 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 6,95 (d, IH), 7,20 (dd, IH), 7,28 (d, IH).
N-Etyl-5-chlór-2-(cyklobutylmetoxy)benzylamín (2,1 g, 8,3 mmol) sa kopuluje na 3-chlór-5-kyánpyridazín (1,3 g, 8,25 mmol) s hydrogenuhličitanom sodným (0,71 g, 8,45 mmol) v NMP (10 ml) postupom podobným postupu podľa porovnávacieho príkladu 18. Zlúčenina uvedená v názve sa čistí pomocou MPLC (dichlórmetán, 1 % MeOH/dichlórmetán) a získa sa ako pevná látka (2,3g, 78 %). MS: 357 (M + H*)
NMR (MHz, DMSO-de) δ: 1,1 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,60 (m, IH), 3,65 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 6,95 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,18 (d, IH), 7,26 (dd, IH), 7,82 (d, IH).
Porovnávací príklad 28 N-Etyl-5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzylamín
K 5-brómsalicylaldehydu (15,0 g, 74 mmol) v dimetylformamide sa pridá bezvodý uhličitan draselný (36,8 g, 266 mmol) a brómmetylcyklopropán (9 ml, 93 mmol) a roztok sa mieša pri teplote 50 °C počas 60 hodín. Potom sa pridá propylamín (26,5 g, 450 mmol) a roztok sa nechá miešať pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, následne sa pridá dietyléter (50 ml) a borohydrid sodný (2,6 g, 68 mmol) a roztok sa nechá stáť ďalšiu hodinu. Následne sa pridá 6 N kyselina chlorovodíková (150 ml) a roztok sa nechá miešať počas 16 hodín. Nečistoty sa extrahujú dietyléterom (2 x 200 ml), roztok sa zalkalizuje lúhom a produkt sa potom extrahuje dietyléterom (250 ml). Organická vrstva sa potom vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (4,8 g, 22 %). MS: (EI+): 298/300 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,34 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,88 (t, 3H), 1,22 (m, IH), 1,44 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, IH), 7,31 (dd, J = = 2 Hz, 8 Hz, IH), 7,46 (d,J = 2 Hz, IH).

Claims (17)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) odstránia chrániace skupiny,
1) pripraví farmaceutický prijateľná soľ,
1. Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu aromatický derivát všeobecného vzorca (I)
R?R~ i i .
CHN-B-R'
A (I)
OR4 kde
A je prípadne substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktoré majú aspoň dva susediace kruhové atómy uhlíka, pričom prípadné substituenty atómov uhlíka v kruhu sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupinu CF3S(O)p-, pričom (p je 0, 1 alebo
2) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ,
2) pripraví in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je prípadne substituovaný fenyl, kde prípadné substituenty sú definované v nároku 1.
2), karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej skupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinu, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, trifluóralkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine a alkylkarbamoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine a kde kruhový atóm dusíka A môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R' a -OR4 sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na uhlíkových atómoch kruhu a atóm kruhu umiestnený v orto polohe ku skupine OR4, teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHRJNR2-, nie je substituovaný,
B je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl, kde uvedené prípadné substituenty atómov uhlíka v kruhu zahrnujú atóm halogénu, trifluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0,1 alebo 2, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine a kde atóm dusíka v kruhu v B môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1 je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrónová kyselina, hydroxámová kyselina, sulfónová kyselina alebo R1 je skupina vzorca -CONRaRal, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylovú skupina s 2 až 6 ató
SK 282450 Β6 mami uhlíka, (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), karboxyfenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo Re a Ral spoločne s amidovým dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo R1 je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxyskupine, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, kde ktorákoľvek heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Ral je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, a ktorákoľvek fenylová, heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Rb je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou alkylS(O)p-, pričom p je 0, 1 alebo 2 a kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfónamidoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo R' je zvyšok vzorca
-SO2N(Rc)Rcl, kde Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika a RC1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R1 je zvyšok vzorcov (IA), (IB) alebo (IC)
WY 'WY
O-N-Rd N-V
Rd (IA) (13) (IC) kde
X je CH alebo atóm dusíka, Y je atóm kyslíka alebo síry, Y'je atóm kyslíka alebo NRd a Zje CH2, NRd alebo atóm kyslíka, za predpokladu, že tu nie je viac ako jeden atóm kyslíka v kruhu a že sú tu aspoň dva heteroatómy v kruhu a kde
Rdje atóm atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 j e atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R3 je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina,
R4 je pripadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupine a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, kde prípadné substituenty sú vybrané z atómu halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupiny, karboxyskupiny, skupinou alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, karbamoylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, oxoskupiny alebo kyanoskupiny alebo N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, alebo S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy, s výnimkou 2-[2-metoxybenzylamino]pyridín-5-karboxylovej kyseliny,
3) vytvorí in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
3) prevedie sa jeden prípadný substituent na iný prípadný substituent.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R3 je atóm vodíka.
4) prevedenie prípadný substituent na iný prípadný substituent.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R2 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo propyl.
4- [2-metoxybenzylamino]benzoovej kyseliny,
5- [6-(N-[5-bróm-2-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol, 2-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
5- [6-(N-[5-chlór-2-cyklopentoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol,
N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
5- [6-(N-[5-chlór-2-cyklopropylmetoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol,
N-trifluórmetánsulfonyl-6-[N-(5-chlór-2-cyklopropylmetoxybenzyl-N-etylamino]pyridazin-3-karboxamid,
5- [6-N-[5-bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-yl]-tetrazol,
5- (6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-yl)tetrazol,
N-propánsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde B je prípadne substituovaný pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl alebo oxazolyl, kde prípadné substituenty sú definované v nároku 1.
5- [2,5-dimetoxybenzylamino]-2-hydroxybenzoovej kyseliny.
5 - [2,3 -dimetoxybenzy lamino] -4-chlór-3 aminosulfonylbenzoovej kyseliny a
6- [N-(5-chlór-2-cyklobutylmetoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, 6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazín-3-karboxamid, 6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-metylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-cyklopropylmetoxybenzyl)-N-metylamino]pyridazín-3-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
6-[N-(5-bróm-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-etylamino]pvridazín-3 -karboxylová kyselina,
6- [N-(5-metánsulfonyl-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, N-(propánsulfonyl-6-[N-(5-metánsulfonyl-2-cyklopropylmetoxy)-benzyl)-N-etylamino]pyridazm-3-karboxamid, N-(propánsulfonyl-6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-ctylamino]pyridazín-3-karboxamid, N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(3,3,3-trifluór-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
SK 282450 Β6
6-[N-(5-chlór-2-cyklopentoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina,
6- [N-(5-chlór-2-cyklopentoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
6- (N-[5-bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazm-3-karboxylová kyselina,
N-propylsulfonyl-6-(N-[5-bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)-pyridazín-3-karboxamid,
N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-(N-[5-bróm-2-propoxybenzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-karboxamid, 6-[N-(5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylaminojpyridazín-3 -karboxamid, 6-[N-(5-chlór-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina,
6- [N-(5-bróm-2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluórpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, 5-[6-(N-[2-(cyklopropylmetoxy)-5-metánsulfonylbenzylj-N-etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol,
6-[N-(5-bróm-2-n-butoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid, N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
N-(2-acetamido-l,3,4-tiadiazol-5-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
N-(propylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid, N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(cyklopentyloxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
N-(trifluórmetylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(cyklopentylxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid, N-(propylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(cyklobutylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-chlór-2-(cyklobutylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid, 6-[N-(5-bróm-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina, 6-[N-(5-chlór-2-(2-metylpropoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina, 6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etyl]pyridazín-3 -karboxamid, 5-[6-(N-[5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl]-N-etylamino)pyridazín-3-yl]tetrazol,
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tet
SK 282450 Β6 razolyl alebo R1 je skupina vzorca -CONRaRal, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo R1 je skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je pripadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONHR“1, kde Ral je pyridylmetyl alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo skupina vzorca -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, 3,5-dimetylizoxazol-4-yl alebo 5-acetamido-l,3,4-tiadiazol-2-yl.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde A je substituovaný halogénom, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou alkylS(O)p s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, kde p je 0,1 alebo 2, alkánsulfónamidovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo hydroxyiminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde B je substituovaný halogénom, trifluórmetylovovu skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, nitroskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kyanoskupinou alebo B nie je nesubstituovaný inak ako je znázornené vo všeobecnom vzorci (I).
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde R4 je prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylmctylová s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupine, kde prípadné substituenty sú definované v nároku 1.
11. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo súboru 2-[N-(5-bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina, 2-[N-(5-bróm-2-(2-metyl)propoxybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridinkarboxylová kyselina, 6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino] -5 -pyridazín-3 -karboxylová kyselina, 2-[N-(5-bróm-2-(cyklopentylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina, 6-[N-(5-bróm-2-propoxybenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina,
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aminosubstituovaný aromatický derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
13. Použitie aminosubstituovaného aromatického derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na zmierňovanie bolesti.
14. Spôsob prípravy aminosubstituovaného aromatického derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa odštiepia chrániace skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R3 R7
CH-N-B-R“ l
\
OR4 kde R6 má rovnaký význam ako R1 definovaný v nároku 1, pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené R1, R7 má rovnaký význam ako R2 definovaný v nároku 1, pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené a R3, R4, A a B majú význam uvedený v nároku 1, a akékoľvek prípadné substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna chrániaca skupina, pričom sa v prípade potreby
15. Spôsob prípravy aminosubstituovaného aromatického derivátu podľa nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ako je definovaná v nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa a) redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
r3r7 / C-N-B-R6 A OR4 alebo (IV)
b) v prípade, že B je aktivovaný heterocyklus a R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
CHNHR7 /
A (V)
X-B-R6 ív:i alebo
c) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
R7HN-B-R6 (VII)
R3
I ^CHX1 (VIII)
A
OR“* alebo
d) sa prevedie X2 na R6 v zlúčenine všeobecného vzorca (IX)
R3 R7
CH-N-B-X2
K <IX>
\)R4 alebo
e) v prípade, že R7 je iné ako atóm vodíka, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca R7X3 so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R3
I /CHNH-B-R6 A
OR4 (X) alebo
f) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII) (XI)
X4NH'B-R6 (XII) alebo
g) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV)
R3 í (XIII) , (XIV)
CH-X= X^NH-B-R6 /
A VOR4 alebo
h) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XV) so zlúčeninou všeobecného vzorca X7R4
R3R7
I!
CHN-B-R6 / (XV) kde R3, R4, R7, R’, A a B majú význam uvedený v nároku 14 a X a X1 sú odstupujúce skupiny, X2 je prekurzor R7, X3 je odstupujúca skupina, X4 je odstrániteľná aktivačná skupina, X5 je odstupujúca skupina, Xs je aktivačná skupina a X7 je odstupujúca skupina, a potom sa v prípade potreby
16. Zlúčenina všeobecného vzorca (III), ako je definovaná v nároku 14,
R3R7
I I ch-n-b-r“
OR4 kde R6 má rovnaký význam ako R1, definovaný v nároku 1 pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené, R7 má rovnaký význam ako R2 definovaný v nároku 1 pričom jednotlivé skupiny sú prípadne chránené, R3, R4, A a B majú význam uvedený v nároku 1, a akékoľvek prípadné substituenty sú pripadne chránené a je prítomná aspoň jedna chrániaca skupina ako medziprodukt na prípravu zlúčenín podľa nároku 1.
17. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, ktorou j e 6-[N-(5-bróm-2-(cyklopropylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]-5-pyridazín-3-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
SK1732-97A 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK282450B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512476.4A GB9512476D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601462.6A GB9601462D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
GBGB9606831.7A GB9606831D0 (en) 1996-03-30 1996-03-30 Aromatic compounds
PCT/GB1996/001442 WO1997000863A1 (en) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK173297A3 SK173297A3 (en) 1998-07-08
SK282450B6 true SK282450B6 (sk) 2002-02-05

Family

ID=27267781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1732-97A SK282450B6 (sk) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5994353A (sk)
EP (1) EP0835246B1 (sk)
JP (1) JP3949166B2 (sk)
KR (1) KR19990023006A (sk)
CN (1) CN1193963A (sk)
AR (1) AR004495A1 (sk)
AT (1) ATE207468T1 (sk)
AU (1) AU700337B2 (sk)
BG (1) BG63777B1 (sk)
BR (1) BR9608956A (sk)
CA (1) CA2220925A1 (sk)
CZ (1) CZ290923B6 (sk)
DE (1) DE69616323T2 (sk)
DK (1) DK0835246T3 (sk)
EE (1) EE9700341A (sk)
ES (1) ES2165505T3 (sk)
HR (1) HRP960288B1 (sk)
HU (1) HUP9802317A3 (sk)
IL (1) IL118664A (sk)
MX (1) MX9710218A (sk)
MY (1) MY116531A (sk)
NO (1) NO311129B1 (sk)
NZ (1) NZ311082A (sk)
PL (1) PL324205A1 (sk)
PT (1) PT835246E (sk)
RO (1) RO119945B1 (sk)
SK (1) SK282450B6 (sk)
TW (1) TW434240B (sk)
WO (1) WO1997000863A1 (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
US6242474B1 (en) 1997-06-27 2001-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
JP4175113B2 (ja) 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
AU2002340282B2 (en) 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
EP1447096A1 (en) * 2001-11-19 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
IL162602A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
CA2483555A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
DE602005019090D1 (de) 2004-12-06 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-2-on-Derivate zur Verwendung als DP1-Rezeptoragonisten
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
RU2452479C2 (ru) 2007-02-16 2012-06-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтический агент при нарушении мочевыделения
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
PT3738434T (pt) 2011-12-28 2023-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SI3102208T1 (sl) 2014-02-07 2021-07-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4559336A (en) * 1985-02-25 1985-12-17 G.D. Searle & Co. 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
UA27031A1 (uk) * 1990-04-25 2000-02-28 Ніссан Кемікал Індастріз Лтд Похідhі 3(2h)піридазиhоhу або їх фармацевтичhо прийhятhі солі, що мають протитромботичhу, позитивhу іhотропhу, судиhорозширювальhу дію й аhтиалергічhу активhість та фармацевтичhа композиція hа їх осhові
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
JPH05230016A (ja) * 1991-10-14 1993-09-07 Takeda Chem Ind Ltd アミド誘導体、その製造法および殺菌剤
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
TW454123B (en) 1999-01-28 2001-09-11 Ibm Method and system for enabling pervasive computing devices to communicate with each other

Also Published As

Publication number Publication date
DE69616323D1 (de) 2001-11-29
HRP960288A2 (en) 1998-02-28
EE9700341A (et) 1998-06-15
RO119945B1 (ro) 2005-06-30
US6365603B1 (en) 2002-04-02
MY116531A (en) 2004-02-28
NO975985L (no) 1997-12-19
AR004495A1 (es) 1998-12-16
JPH11508878A (ja) 1999-08-03
DK0835246T3 (da) 2002-01-21
BG63777B1 (bg) 2002-12-29
HUP9802317A2 (hu) 1999-03-29
SK173297A3 (en) 1998-07-08
MX9710218A (es) 1998-03-31
WO1997000863A1 (en) 1997-01-09
PT835246E (pt) 2002-04-29
AU6232096A (en) 1997-01-22
IL118664A0 (en) 1996-10-31
KR19990023006A (ko) 1999-03-25
AU700337B2 (en) 1998-12-24
DE69616323T2 (de) 2002-07-25
ATE207468T1 (de) 2001-11-15
CZ410997A3 (cs) 1998-03-18
JP3949166B2 (ja) 2007-07-25
IL118664A (en) 2001-12-23
CA2220925A1 (en) 1997-01-09
CN1193963A (zh) 1998-09-23
TW434240B (en) 2001-05-16
ES2165505T3 (es) 2002-03-16
NZ311082A (en) 2000-01-28
EP0835246B1 (en) 2001-10-24
NO975985D0 (no) 1997-12-19
CZ290923B6 (cs) 2002-11-13
EP0835246A1 (en) 1998-04-15
BG102173A (en) 1998-09-30
BR9608956A (pt) 1999-03-02
PL324205A1 (en) 1998-05-11
US5994353A (en) 1999-11-30
HRP960288B1 (en) 2003-02-28
NO311129B1 (no) 2001-10-15
HUP9802317A3 (en) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282450B6 (sk) Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
EP0847391B1 (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6787562B2 (en) Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
EP0733033B1 (en) Pharmaceutically active substituted aromatic compounds
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции