CZ410997A3 - Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ410997A3
CZ410997A3 CZ974109A CZ410997A CZ410997A3 CZ 410997 A3 CZ410997 A3 CZ 410997A3 CZ 974109 A CZ974109 A CZ 974109A CZ 410997 A CZ410997 A CZ 410997A CZ 410997 A3 CZ410997 A3 CZ 410997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
CZ974109A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290923B6 (cs
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512476.4A external-priority patent/GB9512476D0/en
Priority claimed from GBGB9601462.6A external-priority patent/GB9601462D0/en
Priority claimed from GBGB9606831.7A external-priority patent/GB9606831D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ410997A3 publication Critical patent/CZ410997A3/cs
Publication of CZ290923B6 publication Critical patent/CZ290923B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

(57) Anoiacc:
—Jsou -popsány-sloučeniny obecného -vzorce-I-—l~—kde A je popřípadě substituovaný kruhový systém, za předpokladu, že skupiny CH(R3)N(R2)B-R1 a -OR4 jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OR4, tudíž v poloze 3 vzhledem ke skupině -CHR3NR2-, není substituován, B je popřípadě substituovaný kruhový systém,
- - R’ -je umístěný.-na kruhu-B v polohách 1, 3 nebo 1,4 vzhledem ke skupině -CH(R3)N(R2)-, R2 je vodík, Ci-t>alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trilluormethylem, Ca-tialkenyl (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), C2-ealkinyl (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), fenylCi-aalkyl nebo pyridlCi-3alkyl, R3 je vodík, methyl nebo ethyl. R4 je popřípad substituovaný Ci-calkyl, C3-7cykloalkylC i-3alkyl nebo C3-7Cykloalkyl, a N-oxidy skupiny NR, kde je to chemicky možné, a S oxidy síru obsahujících kruhů, kde je to chemicky možné, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolyzovatelné estery a amidy. Dále jsou popsány způsoby jejich přídokumentu:
I6;
C 07 D
C 07 D
C 07 D
C 07 D
C 07 D
A 61 K
A 61 K
A3
213/80
237/24
403/04
401/04 417/12 31/455
31/50 pravý, jejich použití jako terapeutických činidel a farmaceutické prostředky, které je obsahují.
R3R2
CHN-B-R1
---------------A \
OR4
.V v
-1I
175 566/JT
A A A A A A
A A A * A A A A A • A A • •A A A A
Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují užitečné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména antagonisty prostaglandinů E-typu, které působí zvyšování bolesti. Vynález se také týká způsobů přípravy těchto aromatických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, dále nových farmaceutických prostředků, které tyto ‘sloučeniny obsahují, a použití těchto sloučenin k zmírňování bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení bolestí, jako jsou bolesti spojené se stavem kloubů (jako je revmatická arthritida a osteoarthritida), pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti spojené se stavem zubů (jako jsou zubní kazy a zánět dásní), bolesti spojené s popálením (včetně spálení—sluncem)-,- -p-ř-i--l-éčení—poruc-h- -ko-st-í--(-j-a-ke--je—©st-e©p©-r©sa-—-------- - hyperkalcinemie zhoubného bujení a Pagetova nemoc), bolestí spojených se sportovními zraněními a podvrtnutími a ostatních bolestivých stavů, při kterých hrají prostaglandiny typu E . úplnou nebo částečnou pathofysiologickou roli.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDS) a opiáty tvoří hlavní skupinu léčiv ke zmírňování bolesti. Avšak oba tyto typy vykazují nežádoucí vedlejší účinky. Nesteroidní protizánětlivá léčiva působí gastrointestinální dráždění a opiáty jsou návykové.
Nyní byla nalezena třída sloučenin strukturně odlišných od nesteroidních protizánětlivých léčiv a opiátů, přičemž tyto sloučeniny lze použít ke zmírňování bolesti.
- la-
> ·*··
Sloučeniny podle vynálézu také vykazují protizánětlivé, antipyretické a protiprújmové vlastnosti a jsou účinné u dalších stavu, při kterých prostaglandin E2(PGE2) hraje úplnou nebo částečnou pathofysiologickou roli.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 2-[2-methoxybenzylamino]pyridin-5-karboxylová kyselina je popsána v evropské patentové přihlášce č. 0 000 816 (jako příklad 28) a je uvedeno, že se používá k léčení diabetů. Sloučenina 4 -[2-methoxybenzylamino]benzoová kyselina je popsána v US patentu č. 4 362 892 (jako příklad 8) a je uvedeno, že vykazuje hypolipidemickou účinnost. Sloučeniny 3- [2-methoxybenzylamino] -4-chlor-5-sulfamoylbenzoová kyselina a 3-[2,3-dimethoxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoová kyselina jsou popsány v práci P. Feit a j., J. Med. Chem., 1970, 13 . 1071 jako diuretika. Sloučenina 5 - [2,5-dimethoxybenzylamino]-2hydroxybenzoová kyselina je popsána v práci P. Nussbaumer a j., J. Med. Chem.,, 1994, 37, 4079 jako antiproliferační činidlo.
Podstata vynálezu
-2»· 4 4« ····· • « · · « 4« 4 4 « · · · 4 ······ « · · · · • · «4··«·· 4« ·
Nyní byla nalezena třída sloučenin strukturně odlišných od nesteroidních protizánětlivých léčiv a opiátu, přičemž tyto sloučeniny lze použít ke zmírňování bolesti.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují protizánětlivé, antipyretické a protiprůjmové vlastnosti a jsou účinné u dalších stavů, při kterých prostaglandin E2(PGE2) hraje úplnou nebo částečnou pathofysiologickou roli.
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R3R2
ČhŇ-B-R1 (I) • /
A
OR4 kde
A je popřípadě substituovaný fenyl,· naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl nebo thiadiazolyl, které mají alespoň dva sousední kruhové atomy uhlíku, za předpokladu, že skupiny -CH (R3) N (R2) B-R1 a -0R4 jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OR4 (a tudíž v poloze 3 ^'J_’”vzhlédem'_ke^’skúp'ině “CHR3NR2~)“héní”'sůbst’ituováhj ’ ~ ’
B je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidyl,
R1 je umístěný na kruhu B v polohách 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke .... . .skupině -r.CH.(.R3) N(R-)=- -a--je - to- -karboxyskupina·-, · kar-boxy-alkylová·skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetronová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfonová kyselina nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, aminoskupinou, alkylamino-3skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 v každé alkylové skupině, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), atomy uhlíku (za předpokladu, alkinylová atomy uhlíku nitroskupinou, alkoxyskupinou skupinou s 1 až skupina se 2 až není v poloze 1) předpokladu., že trojná vazba
Γ* pětičlenná nebo až 3 atomy nebo šestičlenná alkenylová že dvojná vazba skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za není v poloze 1), karboxyfenylová šestičlenná heterocyklylalkylová uhlíku v alkylové skupině, nebo heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 alkylové skupině, pětičlenná nebo skupina nebo pětičlenná nebo skupina nebo Ra a Ral spolu dohromady kterému jsou připojeny (NRaRal) , nebo jejího esteru, nebo R1 kde Rb je alkylová skupina s 1 substituovaná atomem halogenu, •iří skupina, skupina s pětičlenná atomy uhlíku v heterocyklylová heteroarylová dusíkem, ke aminokyseliny -CONHSO2Rb, (popřípadě je až šestičlenná šestičlenná s amidickým tvoří zbytek skupina vzorce atomy hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou ' s-' Γ až—4-' atomy uhlíku' v'~~ každéalkyl'ove’ ’'skupině nebo skupinou s 1 až alkenylová skupina se 2 dvojná . vazba není v alkoxykarbonylovou alkoxyskupině) , předpokladu, že skupina se 2 až 6 . ..není ...v., .poloze.
uhlíku uhlíku v uhlíku (za alkinylová atomy až 6 atomy poloze 1) , atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba ..1)., .. pětičlenná... , nebo ,šest.i členná... .hetero--1 až 3 atomy uhlíku v alkylové šestičlenná heteroarylalkylová alkylové skupině, fenylalkylová alkylové skupině, pětičlenná skupina nebo pětičlenná nebo nebo fenylová skupina, skupina s pětičlenná nebo atomy uhlíku v atomy uhlíku cyklylalkylová skupině, nebo skupina s 1 až skupina s 1 až nebo šestičlenná heterocyklylová šestičlenná heteroarylová skupina
-4kde jakákoliv heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Ral je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s s 1 až skupinou fenylová, popřípadě až 4 atomy heterocyklylová substituována atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou uhlíku v alkoxyskupině, a jakákoliv nebo heteroarylová skupina v Rb je atomem halogenu, trifluormethylovou nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)p- (p je 0, 1 nebo 2) a kde alkylová skupima má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxy- karbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl- (N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkan- sulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylamino---- --—su-l-f ony 1 ovou--skupi-nou-s 1 -až4- atomy-uhlrku-v—alkylové skupině·,··· dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, _ formy 1.alkylovou skupinou s .. 1 až. 4 atomy ^ uhlíku v .. alkylové..
skupině, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině' nebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo R1 je zbytek vzorce -SO2N (Rc) Rcl, kde Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a
-5RC1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je zbytek vzorců ΙΑ, IB nebo IC
(IA)
kde X je CH nebo atom dusíku, Y je atom kyslíku nebo síry, Y je atom kyslíku nebo NRd a Z je CH2, NRd nebo atom kyslíku, za předpokladu, že zde není více než jeden kruhový atom kyslíku a že jsou zde alespoň dva heteroatomy v kruhu a kde Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, 'popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1) , alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, —r3— j-eatom·vodíkú., mefhylOváněbó’ethylová 'skupina; ’“L
R4 je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a. N-oxidy . skupiny z-NR?,.. kde. .je. to .chemicky možné.,...
a S-oxidy kruhů obsahujících síru, kde je to chemicky možné, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a in vivo hydrolysovatelné estery a amidy, s výjimkou 2-[2-methoxybenzylamino]pyridin-5-karboxylové kyseliny, 4 -[2-methoxybenzylamino]benzoové kyseliny, 3-[2-methoxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoové kyseliny, 3-[2,3-diSUBSTITUTE SHEET
-5amethoxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoóvé kyseliny a
5-[2,5-dimethoxybenzylamino]- 2-hydroxybenzoové kyseliny.
SUBSTITUTE SHEET
-6·· ···♦
Pětičlenným nebo šestičlenným heteroarylovým ‘řňAřřlbvýrtf * systémem je monocyklický arylový kruhový systém mající 5 nebo S atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry.
Pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným nebo částečně nasyceným heterocyklickým kruhem je kruhový systém mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, kde 1, 2 nebo 3 kruhové atomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry.
Jednotlivé pětičlenné nebo šestičlenné monocykiické heteroarylové kruhy zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, furyl a oxazolyl.
Jednotlivé pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo částečně nasycené heterocyklické kruhové systémy zahrnují pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyi, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jednotlivé substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A (heterocyklylový a heteroarylový kruh) zahrnují atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s ’l“až’4‘”atomy'-uhlíku — v—každé _al kýlové skupině, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylS(O)p~, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu,
- - -nitro.skupi.nou nebo kyanoskupinou) , skupinu CF3S(O)P- (p je O, 1 nebo 2), karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyiovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku .v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atomy
-744 4 ·· 444444 • 4 4 · 4 4 4 • · · 4 >»»♦··
4· 4 4 ·· ·« 4444444 ··· uhlíku v alkanoylové skupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, trifluoralkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině a alkylkarbamoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině.
Kde kruhový atom dusíku v A může být substituován, aniž by ' byl kvarternisován, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jednotlivé substituenty pro kruhové atomy uhlíku v B zahrnují atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu .......’ s l“'až6~atomy-uhlíku7 Jaminoskupinu“alkylaminoskupinu'‘s!“l—až“'4~ atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, kyanoskupinu, skupinu alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 .... .._...atomy-.uhlíku .v...alkylové, .skupině- a-.dialkylkarbamoylo.vou. skupinu . s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině.
Kde kruhový atom dusíku v B může být substituován, aniž by byl kvarternisován, je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Zde užívaný výraz alkylová skupina zahrnuje substituenty s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a isobutyl a . funkční ?·<·.·
skupiny na alkylových řetězcích mohou být kdekoliv na řetězci, například hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje 1-(hydroxyimino)propyl a 2-(hydroxyimino)propyl.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomy halogenu zahrnuje trifluormethyl.
Zbytky aminokyselin tvořené z Ra a Ral spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, zahrnují zbytky (-NHCH(R)COOH) odvozené od přírodně se vyskytujících aminokyselin a od přírodně se nevyskytujících aminokyselin.
Jako příklady vhodných aminokyselin lze uvést glycin, alanin, serin, threonin, fenylalanin, kyselinu glutamovou, tyrosin, lysin a dimethylglycin.
Vhodné kruhové systémy vzorců IA,
5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
IB nebo IC zahrnují
-oxo-2,3 -dihydro-
1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3 -thioxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol- 5 - yl, 5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-
1,2,4-triazol-3-yl, 5-thioxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2 - yl,
1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-hydroxy-2-methylpyrazol-5-yl, 3-oxo-
2,3-dihydroisoxazol-5-yl,
5-oxo-1,5-dihydroisoxazol-3-yl a
S-oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Příklady alkoxykarbonylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině-’”j šoiT měth'oxykarbonyl7™”ethoxykarbonyl' a“” terč.butoxykarbonyl, příklady karboxyalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou karboxymethyl, 2-karboxyethyl, 1-karboxyethyl a 3-karboxypropyl, příklady alkoxykarbonylalkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině -a- s- Ί -až- -3 -atomy- -uhlíku -v- alkylové. ...skupině ... jsou...methoxy-.., karbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl a methoxykarbonylethyl, příklady tetrazolylalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou tetrazolylmethyl a 2-tetrazolylethyl, příklady alkoxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina, příklady alkenylových skupin se 2 až 6 atomy uhlíku jsou vinyl a allyl, příklady alkinylových skupin se 2 až 6 • · ··« ·
atomy uhlíku jsou ethinyl a propinyl, příklady alkanoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl a butyryl, příklady atomu halogenu jsou atom fluoru, chloru, bromu a jodu, příklady alkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina a isopropylaminoskupina, příklady dialkylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a ethylmethylaminoskupina, příklady skupin alkylS(O)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methylthioskupina, methylsulfinyl a methylsulfonyl, příklady alkylkarbamoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methylkarbamoyl a ethylkarbamoyl, příklady dialkylkarbamoylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl a ethylmethylkarbamoyl, příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl, příklady alkoxykarbonylaminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině jsou methoxykarbonylaminoskupina a ethoxykarbonylaminoskupina, příklady alkanoylaminoskupin s 1 až atomy uhlíku jsou acetamidoskupina a propionamidoskupina, příklady alkanoyl(N-alkyl)aminoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině asi” aš”4 atomy uhlíku”valkylové skupině jsou
N-methylacetamidoskupina a N-methylpropionamidoskupina, příklady alkansulfonamidoskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methansulfonamidoskupina a ethansulfonamidoskupina, příklady < alkylaminosulfonylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou
- - methylamřnosulf-on-ylskupina - a et-hyl-aminosulfon-ylskupina,-- příklady dialkylaminosulfonylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině jsou dimethylaminosulfonylskupina, diethylaminosulfonylskupina a ethylmethylaminosulfonylskupina, příklady alkanoyloxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, příklady formylalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou formylmethyl a 2 -formylethyl, příklady hydroxyiminoalkylových
I*
-10·· « · « ♦ ·· • · ♦
• ♦ · · · ··« skupin, s 1 až 6 atomy uhlíku jsou hydroxyiminomethyl
2-(hydroxyimino)ethyl, a příklady alkoxyiminoalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině jsou methoxyiminomethyl, ethoxyiminomethyl a
2-(methoxyimino)ethyl.
Je samozřejmé, že, obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I chirální centrum, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat a být isolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Vynález tedy zahrnuje jakékoliv opticky aktivní nebo racemické formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti. Syntesu opticky aktivních forem lze provádět standardními technikami organické chemie dobře známými ze stavu techniky, například štěpením racemické formy, syntesou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo asymetrickou
Je třeba si také uvědomit, že určité sloučeniny syntesou.
obecného vzorce I mohou existovat jako geometrické isomery.
Vynález tak také zahrnuje jakékoliv geometrické isomery sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti.
Je třeba si také uvědomit, že určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v solvatované, například hydratované, 'formě? ™j akož~~ i~ 'v~ nesol vatované — formě . — -Vynález—-tedy—t.aké._ zahrnuje všechny takovéto solvatované formy, které vykazují vlastnosti zmírňování bolesti.
Dále je samozřejmé, že přédložený vynález zahrnuje tautomery sloučenin obecného vzorce I.
výhodně... .j.e,... A .. .popřípadě. subsituovaný fenyl, naftyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl nebo pyrimidyl.
Výhodně je B popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thiazolyl, thienyl, pyridazinyl nebo oxazolyl.
Nejvýhodněji je A popřípadě substituovaný fenyl nebo thienyl.
Nejvýhodněji je B popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thienyl, pyridazinyl nebo thiazolyl.
*« ♦
Zejména je A popřípadě substituovaný fenyl.
Zejména je B popřípadě substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazin-3,6-diyl, fen-l,4-diyl nebo thien-2,5-diyl.
Obzvláště je B popřípadě substituovaný pyridazin-3,6-diyl nebo pyrid-2,5-diyl.
Nejvýhodněji je B pyridazinyl.
Výhodnými případnými substituenty pro kruhové atomy uhlíku v A jsou atomy halogenu, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina alkylS(O)p- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupina s 1 až .4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině a hydroxyiminoalkylová. skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodně je A, v případě že je šestičlenným kruhem, nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 4 vzhledem ke skupině -0R4.
' Výhodnými”případnými~substituenty pro' křuhové“atomy'uhlíku v B jsou atomy halogenu, trifluormethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 -až -6-atomy, uhlíku. a., kyanoskupina. ... v . .... ........ ....... ... .
Výhodně je A nesubstituován nebo substituovanán jedním substituentem.
Výhodněji je A nesubstituován nebo substituován atomem bromu, methansulfonylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru.
Nejvýhodněji je A nesubstituován nebo substituován atomem bromu nebo chloru.
· φφ φφφφ φ φ φ φφ φ φ ·♦ • « φ φ φ φ φ ·· φ φφφφ φφ φ
Výhodně je Β nesubstituován nebo substituován jedním substituentem.
Nejvýhodněji je B nesubstituován.
Výhodně je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl nebo je R1 skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina.
Zejména je R1 karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo pyridylmethylová skupina, nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina (popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem fluoru), fenylová skupina (popřípadě substituovaná acetamidoskupinou) , isoxazolyl (popřípadě substituovaný methylovou skupinou) nebo '173y4 -thiadiazolyl”(popřípadě ‘substituovanýacetamidoskupinou)T~*
Nej výhodněji je R1 karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONHR31, kde Ral je pyridylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupina vzorce -C0NHS02Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až. 4 atomy...uhlíku,. .3,5-dimethylisoxazol-.4-.yl nebo _5-ac.etami.do-.
1,3,4-thiadiazol-2-yl.
Z jiného zřetele .je R1 karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl nebo je R1 skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl,
pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.
Výhodně je R2 atom vodíku, methyl, ethyl, 2,2,2-trifluorethyl, kyanmethyl, allyl nebo 3-propinyl.
Výhodněji je R2 atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl.
Ještě výhodněji je R2 atom vodíku nebo ethyl.
Nej výhodněji je R2 ethyl.
Výhodně je R3 atom vodíku.
Výhodně je skupina R4 popřípadě subsituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, karboxyskupinou, skupinou alkylS(O)p-, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku a p je 0, 1 nebo 2, karbamoylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, oxoskupinou nebo kyanoskupinou.
Výhodněji je skupina R4 popřípadě substituována atomem fluoru,chloru nebo bromu.
Nejvýhodněji je skupina R4 popřípadě substituována atomem fluoru, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou..
Výhodně je R4 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloa 1 ky 1 ová skupinaT-”” '3 áž’”6““atomy uh 1'íku’“něbo” “čyklo” alkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině.
Výhodněji je R4 propyl, isobutyl, butyl, 2-ethylbutyl,
2(R)-methylbutyl, 2(S)-methylbutyl, 2,2,2-trifluorethyl, cyklo pent-ylmethyl·,- cyk-lopropylmethyl, • cykloprppyl.·nebo- cyklopentyl. Nej výhodněji je R4 propyl, isobutyl, butyl, 2-ethylbutyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl nebo cyklopropyl.
Výhodná je třída.sloučenin obecného vzorce II
-14·· φ φ φ ·· φ
• Φφφφ φφ φ · • φ φ • φφ
R2 (II) kde
R1 a R2 mají výše uvedený význam, R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, R5 je atom vodíku nebo jak je .výše definováno pro substituenty na kruhových atomech uhlíku v A a B je fenyl, thienyl, pyridazinyl, pyridyl nebo thiazolyl.
Je samozřejmé, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách na základě toho, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici účinné složky jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti zmírňování bolesti. Syntesa opticky aktivních forem se může provádět standardními 'technikami organické chemie známými ze stavu techniky, například syntesou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemických forem. Podobně lze vlastnosti zmírňování bolesti vyhodnocovat za použití standardních laboratorních technik uváděných dále.
. ... =.. in -vivo - hydrolysovatelným- - esterem ' sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolysuje za vzniku mateřské kyseliny, například farmaceuticky přijatelný ester vytvořený s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol nebo s fenolem nebo benzylalkoholem, jako je fenol nebo benzylalkohol nebo se substituovaným fenolem nebo benzyl-15•«· • ·· •·· • ·· « ·· • ·9 9 * e » · • 9 « 9
* alkoholem, kde substitu.en.ty jsou například atom halogenu (jako je fluor nebo chlor), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methyl) nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je ethoxyskupina). Tento výraz také zahrnuje a-acyloxyalkylestery a příbuzné sloučeniny, které se rozkládají na sloučeninu obsahující hydroxyskupinu. Jako příklady a-acyloxyalkylesterových skupin lze uvést acetoxymethoxykarbonyl a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxykarbonyl.
In vivo hydrolysovatelným esterem sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolysuje za vzniku mateřského alkoholu. Tento výraz zahrnuje anorganické estery, jako fosfátové estery, a a-acyloxyalkylethery a příbuzné sloučeniny, které se hydrolysou in vivo ,rozkládájí za vzniku . sloučeniny obsahující mateřskou hydroxyskupinu. Jako příklady α-acyloxyalkyletherových skupin lze uvést acetoxymethoxyskupinu a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyskupinu . Výběr in vivo hydrolysovatelných esterových skupin tvořících hydroxyskupinu zahrnuje alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl a substituovaný benzoyl a fenylacetyl, alkoxykarbonyl (poskytuje alkylkarbonátové estery), dialkylkarbamoyl a N- (dialkylamínoethyí J -N-alkýlkarbamÓýl’ (poskytuj í’ kářtíamátý) dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.
Vhodnými in vivo hydrolysovatelnými amidy sloučenin obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu, jsou například
N-alkylamidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo
-- N, N-dialkylami-dy---s 1 až 6 atomy- -uhlíku· v- každé - alkylovéskupině, jako jsou sloučeniny obsahující N-methylamidoskupinu, N-ethylamidoskupinu, N-propylamidoskupinu, N,N-dimethylamidoskupinu, N-ethyl-N-methylamidoskupinu nebo N,N-diethylamidoskupinu.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučeniny obecného vzorce I jsou například soli sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně basická, s kyselinou, například • · · · · ·
-16soli s anorganickou kyselinou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová, nebo například soli sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, s anorganickou basí, například sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, jako je vápenatá sůl nebo horečnatá sůl, nebo amoniová sůl nebo s organickou basí, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Dále je podstatou ' vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolysovatelných amidů nebo esterů, který spočívá v tom, že se odštěpí chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce III
R3 r7
CH-N-B-R6 /
A X0R« kde R6 je R* 1 nebo chráněná R1, R7 je R2 3 nebo chráněná R2 a R3, R4, A a B mají výše uvedený význam a jakékoliv případné substituenty jsou popřípadě chráněny a je přítomna alespoň jedna chránící skupina, a potom se v případě potřeby
1) připraví farmaceuticky přijatelná 'Sul,' .....
2) připraví in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid
3) · převede se jeden optický substituent na jiný optický substituent.
Chrániči skupiny lze obecně zvolit ze skupin popsaných v literatuře a známých chemikům pro chránění potřebných skupin a lze je zavést běžnými způsoby.
• · · · · ·
-17Chránící skupiny lze odstranit běžnými způsoby popsanými v litaratuře a známými chemikům pro odstraňování potřebných chránících skupin, přičemž tyto způsoby se volí tak, aby byla účinně odstraněna chránící skupina s minimálním porušením skupin přítomných v molekule.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu je například arylmethylová skupina (zejména benzyl), trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině (zejména trimethylsilyl nebo terč.butyldimethylsilyl) , aryldialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině (zejména dimethylfenylsilyl), diarylalkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině (zejména terc.butyldifenylsilyl), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl), alkenylová se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména allyl), alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxymethyl) nebo tetrahydropyranylová skupina (zejména tetrahydropyran-2-yl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například arylmethylovou skupinu, jako je benzylová skupina, lze odstranit například hydrogenací za použití katalysátoru, jako je palladium na uhlí. Alternativně lže trialkylsilylovou skupinu nebo’*_aryl'diálkylšilýlóvbu skupinu, jako je terč.butyldimethylsilyl nebo dimethylfenylsilyl, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová nebo s fluoridem alkalického., kovu ,.nebo. . s.. .fluoridem -.amonným,.- -j ako-· -j e - - fluorid sodný nebo výhodně tetrabutylamoniumfluorid. Alternativně lze alkylovou skupinu odstranit například reakcí s alkylsulfidem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, jako je thioethoxid sodný, nebo například reakcí s diarylfosfidem alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid, nebo například reakcí s trihalogenidem boru nebo hliníku, jako je bromid boritý. Alternativně lze alkoxymethýlovou skupinu s 1 až 4
-18+ · · *····· • · ♦ · ♦ · · ··· ·· ··· ··*· ·· · atomy uhlíku v alkoxyskupině nebo tetrahydropyranylovou'skupinu odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.
Alternativně je vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, lze odstranit například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný.
Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu, iminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl) , alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terč.butyoxykarbonyl), arylmethoxykarbonylová skupina (zejména benzyloxykarbonyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odstraňování výše uvedených chránících skupin se nutně mění podle zvolené chránící skupiny. Tak například acylovou skupinu, ~jákó je ~álkanoylová skupina^ alkoxykarbonylová skupina nebo”” aroylová skupin, lze odstranit například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně lze acylovou skupinu, jako je terč.butoxykarbonylová skupina, odstranit například --reakcí--s -vhodnou--kyselinou,. jako-je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, a arylmethoxykarbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonylová skupina, lze odstranit například hydrogenací za použití katalysátoru, jako je palladium na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pro karboxyskupinu je například esterifikující skupina, například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl nebo ethyl), která může být
-19odstraněna například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, nebo například terč.butylová skupina, která muže být odstraněna například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce I nebo III připravit:
a) redukcí sloučeniny obecného vzorce IV
R3R7
C=N-B-RČ
A X
OR4 (IV)
b) v případě, že B je aktivovaný heterocyklus a R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI
R3 ~ CHNHR7' “ (v) “ “ Χ-Β4Ϊ6 ” ~(Vi) /
A
OR4
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou ' obecného vzorce 'VI11
R3
R7HN-B-RÓ (VII) CHX1 (VIII)
A X OR4
d) převedením X2 na Rs ve sloučenině obecného vzorce IX
-20(IX)
R3 R7
CH-N-B-X/
A ^OR4
e) v případě, že R7 je jiné než atom vodíku, reakcí slou čeniny obecného vzorce R7X3 se sloučeninou obecného vzorce X
R3
CHNH-B-R6
Z
A X OR4 (X)
f) reakcí sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XII
R3
CH-OH /
A
OR4 (XI) ' ~ ' X4NH-B-R6 (xii)
g) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorceXIV
R3
CH-X3
Z
A VOR4 (XIII)
X^NH-B-R6 (XIV)
-21• · ♦ · · * * · • ·4 «· ··« ♦ ··· ·· 4
h) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce X7R4
R3R7 h 6
CHN-B-R6 (XV) /
A X0H kde R3, R4, R7, R9, A a B mají výše uvedený význam a X a X1 jsou odstupující skupiny, X2 je prekursor R7, X3 je odstupující skupina, X4 je odstranitelná aktivační skupina, X5 je odstupující skupina, X6 je aktivační skupina a X7 je odstupující skupina, a potom v případě potřeby
1) odstraněním chránících skupin,
2) vytvořením farmaceuticky přijatelné soli,
3) vytvořením in vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu,
4) převedením optického substituentu na jiný optický
substituent.
Zejména vhodnými odstupujícími skupinami jsou atomy halogenu, například chlor, brom a jod, sulfonáty, například tosylát, p-brombenzensulfonát, p-nitrobenzensulfonát a triflát nebo fosfoerčné estery, jako je diarylfosforečný ester.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze redukovat za použití Činidel, jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný. Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit reakcí sloučeniny obecného' vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XV
C(=0)R3 /
A x (XV)
OR4 kde A, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
-22Reakci sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XV lze provádět za standardních podmínek známých ze stavu techniky pro tvorbu iminu (Schiffovy base), který se může redukovat in šitu. Například se tvorba iminu a redukce in šitu může provádět v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3) za kyselých podmínek (Synthesis 135, 1975, Org. Prep. Proceed. Int. 11. 201, 1979).
Sloučeniny obecných vzorců V a VI mohou spolu reagovat za standardních podmínek, například v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti slabé base, při teplotím rozmezí od teploty místnosti do 180 °C. Vhodnými významy pro X jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát. Zejména je X chlor nebo brom.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII mohou spolu reagovat za standardních podmínek v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný nebo hydrid sodný, a při teplotím rozmezí od 0 °C do 100 °C. Vhodnými významy pro X1 jsou halogen, tosylát, mesylát a triflát. Zejména je X1 brom.
Prekursorem R7 je skupina, která může být převedena na R7.
* '“Vhodným významy ’ pro-’Χ2“’je’ 'kyanoskupinakarbamoylová' skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyskupina a aktivované karboxyskupiny, jako jsou chloridy kyseliny a aktivované estery.
Kyanoskupina může být převedena na tetrazolový kruh reakcí .například... .s , .amoniumazidem ,.nebo. .s. az.idem- cínu v aprotickém. rozpouštědle, jako je DMF, při teplotním rozmezí od 100 °C do 130 °C. Další informace o syntese tetrazolu viz S. J.
Wittenberger a B. J. Donne~r JOC ~19'93'7' 587' 4T3 9 'az 414' T , 'B'/E'7
Huff a j. Tet. Lett, 1993, 50 r 8011 až 8014 a J. V. Duncia a
j., JOC 1991, 2395 až 2400.
Alkoxykarbonylová skupina může být převedena na karboxyskupinu kyselou nebo basickou hydrolysou.
Například > ·> · > v 'j υ
-23>
basická hydrolysa se provádí v organickém, rozpouštědle, jako je methanol nebo THF, při teplotním rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, v přítomnosti, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Kyselá- hydrolysa se například provádí ;*v. neředěné- kyselině mravenčí' nebo - r neředěné kyselině trifluoroctové( v, , inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. ». /
Alkoxykarbonylovou z skupinu t unebo aktivovanou .= karboxyr skupinu, jako je chlorid ..kyseliny nebo aktivovaný ester, nebo acylovou skupinu, jako je alkanoylová'· skupina,, ilze převést-na amidovou skupinu reakcí s příslušným aminem v inertním rozpouštědle, jako je DMF nebo dichlormethan, při teplotním rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně okolo teploty místnosti, v přítomnosti base, jako je triethylamin.
Sloučeniny obecných vzorců X a R7X3 mohou spolu reagovat v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, v přítomnosti base, jako je uhličitan sodný nebo hydrid sodný. Vhodnými významy pro X3 jsou halogen., tosylát, mesylát a triflát, zejména halogen, jako je jod.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XI a XII se vhodně provádí za mírných podmínek známých pro Mitsunobuovu reakci? 'například”v”přítomnosti~*~dialkylážokarboxylatu? kde' každá alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku, a trifenylfosfinu nebo l1,l1-(azodikarbonyl)dipiperidinu ‘ a tributylfosfinu (Tet. Lett. 34 . 1993, 1639 až 1642) v inertním κ rozpouštědle, jako je toluen, benzen, tetrahydrofuran nebo diethylether,; zejména,^, .toluen.- . Jako... příklady.-’ odstranitelných aktivačních.· skupin lze uvést terč.butoxykarbonyl a trifluoracetyl. - gj .·' V . :.
S-l-QU-ge-n-i-ny-?obečných“vzořcú^rri“a^XTV“spOTůTobecně“·reaguji' v , přítomnosti silné base, jako '-je ? hydrid. .sodný,/ lithiumdiisopropylamin nebo. ;-LiN (SiMe3) 2, V* DMF_ nebo .‘v etherovém rozpouštědle, jako je .ethylether nebo THF, při. teplotním rozmezí od -78 °C do , teploty, místnosti, Vhodnými významy pro X· ·♦ ··» · ” Z 'i - ··· · ··*···
Φ Φ · · · ♦ · ··· ·· ··· ···· ·· · jsou například halogen, methansulfonat nebo tosylát. Jako příklady aktivačních skupin pro X6 lze uvést terc.butoxykarbonyl, halogen a trifluoracetyl.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XV a X7R4 se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako je aceton nebo DMF, v teplotním rozmezí od teploty místnosti do 60 °C v přítomnosti mírné base. Vhodnými odstupujícími skupinami jsou tosylát, mesylát, triflát a halogen, například chlor nebo brom. Je-li X7 brom, mohou spolu sloučeniny obecných vzorců XV a X7R4 reagovat například v DMF při teplotě místnosti v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný. Alternativně lze použít systém přenosu fází. X7 může být hydroxyskupina, která se aktivuje in šitu za použití Mitsunobuovy reakce (O. Synthesis, 1981, 1.).
Sloučeniny obecného vzorce XV, kde R6 je R1 a R7 je R2, mají specifické vlastnosti zmírňování bolesti.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VIII, IX, X, XI, XIII a XV lze připravit použitím postupů pro tvorbu nižší vazebné skupiny -0R4, a to podobně postupu h), z příslušných výchozích materiálů.
Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit za použití postupů a) , b) , c) , e) , f) , g) nebo h) z příslušných výchozích materiálů, kde R6 je nahrazeno skupinou X2.
Sloučeniny obecného vzorce X lze připravit použitím jakéhokoliv z postupů a), b) , c) , d) , f) , g) nebo h) z příslušných výchozích materiálů, kde R7 je atom vodíku.
-Sloučen-iny obecného--vzorce X-II -lze- -snadno připravit zesloučenin obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecných vzorců VI, VII, XII a XIV jsou obecně známé ze stavu techniky nebo je lze připravit analogickými nebo podobnými způsoby použitými v příkladech nebo způsoby známými ze stavu techniky pro podobné sloučeniny. Určité sloučeniny obecného vzorce VI, kde X jechlor nebo brom, lze připravit převedením oxoskupiny v kruhovém systému na atom chloru nebo φφ · · · · ·· • φ φ» φφφ φ φφφ φ ♦ ·
2C _ ΦΦΦ · φφφφφ
-1 φφφφφ «φφφφ* • φ φ φ φ· φ φφφ φφ φφφ φφφφφ· · bromu reakcí kruhového systému s oxoskupinou s chloračním činidlem, jako je sulfonylchlorid, chlorid fosfority, chlorid fosforečný nebo P(O)C13 nebo s bromačním činidlem, jako je bromid fosforitý nebo P(O)Br3, v inertním aprotickém rozpouštědle.
Určité meziprodukty a i chráněné sloučeniny lze také připravit za použití syntesy kruhu. Zde je uváděn odkaz na knihy The Chemistry of Heterocyclic Compounds E. C. Taylor a A. Weissberger (publikována nakladatelstvím John Wiley and Sons) a Comprehensive Heterocyclic Chemistry A. R. Katritsky a C. W. Rees (publikováno nakladatelstvím Pergamon Press).
Případné substituenty lze převést na jiné případné substituenty. Například alkylthioskupina může být oxidována na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupina může být redukována na aminoskupinu, hydroxyskupina může být alkylována na methoxyskupinu nebo brom může být převeden na alkylthioskupinu.
Různé substituenty mohou být zaváděny do sloučenin obecných vzorců I a III a popřípadě do meziproduktů pro přípravu sloučenin obecných vzorců I a III použitím standardních způsobů známých ze stavu techniky. Například áčyióvou skupinu- nebo álkylovou skupinu lze’ zavádět-do ~ aktivovaného benzenového kruhu použitím Friedel-Craftsových reakcí, formylovou skupinu lze zavést formylací s chloridem titaničitým a dichlormethylethyletherem, nitroskupinu nitrací koncentrovanou kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou -a· bromací-bromem- nebo tetra(nFbutyl-)-amoniumtribromidem.Je samozřejmé, že v určitých stupních reakční sekvence přípravy sloučenin obecného vzorce I je nutno chránit určité 'funkčnískupinyv~’ mezípřddůktech,' aby' še z'ábránilo~ vedlejším’ reakcím. Odstranění chránících skupin lze provést ve vhodném stadiu reakční sekvence, jakmile není další chránění již potřebné.
-26Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny ·· •4 •4
444
4
4 4 obecného jsou antagonisty prostaglandinú E-typu způsobujících při zmírňování bolestí, bolesti a jsou cenné
4#
4 •
444·
4444 •
* 4 4 4
4
vzorce zvyšování například doprovázejících zánětlivé a osteoarthritida. Určité stavy, jako je revmatická arthritida vlastnosti sloučenin lze demonstrovat použitím testovacích postupů uvedených níže:
(a) Test in vitro na ileu morčete, který vyhodnocuje inhibiČní vlastnosti testované sloučeniny vůči kontrakcím ilea indukovaným PGE2. Ileum se ponoří do oxidovaného Krebsova roztoku obsahujícího indomethacin (4 gg/ml) a atropin (1 μΜ) a který se udržuje při teplotě 37 °C. Ileum se vystaví tensi 1 g a získá se křivka odezvy na kontrolní dávku pro kontrakce ilea vyvolané PGE2. Ke Krebsovu roztoku se přidá testovaná sloučenina (rozpuštěná v dimethylsulfoxidu) a získá se křivka odezvy na dávku pro kontrakce ilea vyvolané PGE2 v přítomnosti testované sloučeniny. Vypočte se hodnota pA2 pro testovanou sloučeninu.
(b) Test in vivo na myších, který vyhodnocuje inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči abdominálním konstrikcím vyvolaným intraperitoneálním podáním škodlivé látky, jako je zředěná kyselina octová nebo fenylbenzochinon (zde dále označovaný ~j ako'~PBQ)',~ za použití “postupu~pópšaného~v’ evropsk’é patentové přihlášce č. 0 218 077.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I podle očekávání mění se strukturní změnou, obecně lze účinnost vykazovanou sloučeninami obecného vzorce I demonstrovat - při - následuj ících- koncentracích· · nebo - dávkách--v jednom nebo více testech zmíněných v (a) a (b):
test (a) : pA2 >5,3 test Cb’) : ‘EDjo v rózmezí“ňapr'í'kTá'd Ό,ΌΪ až 1'0'0 mg/kg ‘orálně’.'
I když se v testu (b) podávaly sloučeniny obecného vzorce
I v několikanásobcích jejich minimální inhibiční dávky, nebyla pozorována žádná zjevná toxicita nebo další nežádoucí účinky.
4* 4 4 4 ·
-2Ί4 4 · *· • · · · · 444 • 4 4 4 4 44 ·« · · 4 4444 • 4 4·4
4 ·· 44· 444444 4
Receptory prostaglandinu a zejména receptory PGE2 byly experimentálně charakterisovány Kennedym a j . (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983,11.
327) . Známý PGEZ antagonist SC-19220 blokuje účinek PGE2 na některé tkáně, jako jsou ileum morčete nebo psí fundus, ale ne na jiné tkáně, jako jsou kočičí trachea nebo ileum kuřete. Ty tkáně, které mají účinky způsobované citlivostí na SC-19220, se označují jako EPX receptory. zNa základě toho sloučeniny podle vynálezu vykazující účinnost v testu (a) jsou EPr antagonisty.
Dále je podstatou vynálezu farmaceutický prostředek, který spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální použití, například ve formě tablet, kapslí, vodného nebo olejového roztoku, suspense nebo emulse, pro topické použití například ve formě krému, masti, gelu, spreje nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspense, pro nasální použití například ve formě pro šňupání, ve formě nosního spreje nebo nosních kapek, pro vaginální a rektální použití například ve formě čípků nebo ~ rektálních'sprejů,~pro“podávání~ inhalací”napříkiad jakojemný prášek nebo kapalný aerosol, pro sublingvální nebo bukální použití například ve formě tablet nebo kapslí, nebo pro parenterální použití ( včetně intravenosního, podkožního, intramuskulárního, intravaskulárního nebo infusního použití)
.... například ve ..formě.-sterilního, vodného .nebo .olejového -roztoku.·· nebo suspense. Obecně se výše uvedené prostředky mohou připravovat běžnými postupy za použití běžných pomocných látek.
-Množství úč'inhé“šTožky“'(‘tb· je -sloučeniny obecnéW vzorce T nebo její farmaceuticky přijatelné soli), které se mísí s jednou nebo více pomocnými látkami za účelem přípravy jednotkové dávkové formy, se bude nutně měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli a na zvláštnosti podávání. Například přípravek pro orální podání lidem obvykle obsahuje například od 0,5 mg do 2 g účinné složky spolu s příslušným vhodným množstvím pomocných látek, které se muže měnit od asi 5 do asi 98 % hmotnostních celé směsi.
Dále je podstatou vynálezu sloučenina obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při léčení živočišného (včetně lidského) těla.
Dále je podstatou vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro zmírňování bolesti v živočišném (včetně lidském) těle .
Dále se vynález týká způsobu zmírňování bolesti v živošičném (včetně lidském) těle, které vyžaduje toto ošetření, který spočívá v tom, že se tomuto tělu podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jak bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při ošetřování bolestí, které například doprovázejí žánětlivé 'stavy;- ~jako ‘“je revmatická—arthritida- -a—-osteo--*---arthritida. Při používání sloučeniny obecného vzorce I pro therapeutické nebo profylaktické účely se obecně podává tato sloučenina tak, že její denní dávka se pohybuje v rozmezí například 0,1 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti a v případě .potřeby y_.ro z dělených .dávkách....Obecně se podávají nižší dávky v případě parenterální aplikace. Tak například pro intravenosní podávání se používaná dávka pohybuje v rozmezí například 0,05 mg'“až'3'0 mg •na- -kg--tělesné- -hmotnosti·.· -Podobně---pro- -podávání- - — inhalací se používaná dávka pohybuje v rozmezí například 0,05 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.
I když jsou sloučeniny obecného vzorce I především významné jako therapeutické činidla u teplokrevných živočichů ·· «···
-29• 4 « · 44·· · ·· • 44 4 4 4 ·4 * «4 * * ··*·· • 44 · 4 ·· ··· ·· ··· 444· ··· (včetně lidí), lze je na základě testu (a) v případě potřeby také použít k antagonisování účinků PGE2 na EPj receptor. Tak je lze použít jako farmakologické standardy při vývoji nových biologických testů při vyhledávání nových farmakologických činidel.
Na základě jejich schopnosti zmírňovat bolest jsou sloučeniny obecného vzorce I významné při ošetřování určitých zánětlivých a nezánětlivých chorob, které se v současné době ošetřují nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) inhibujícími cyklooxygenasu, jako jsou indomethacin, ketorolac, acetylosalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Současné podávání sloučeniny obecného vzorce I spolu s NSAID může vést ke snížení množství NSAID nutného pro vznik therapeutického účinku. Tím se sníží pravděpodobnost nepříznivých vedlejších účinku NSAID, jako jsou gastrointestinální účinky. Tak se dále vynález týká farmaceutického prostředku, který spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s nesteroidním protizánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenasu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
' “Sloučeniny'“podlé' vynálezu lze také”'použít s ostatními”' protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-lipoxygenasy (jak je popsáno v evropských patentových přihláškách č. 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 0 375 47, 0 381 375, 0 385 662, 0 385 663, 0 385 679, 0 385 680).
Sloučeniny ... obecného-- vzorce„ -I—, .lze .....také.. ..použít- při . ošetřování stavů, jako je revmatická arthritida, spolu s antiarthritickými činidly, jako je zlato, methotrexát, steroidy ϋΓ’ peňicXllňamih'; a stavů, 'jaKo' je óštéóářfhrífidá? “ špól’u né“ steroidy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také podávat u degradativních chorob, například osteoarthritidy, spolu s chondroprotektivními, antidegradativními a/nebo reparativními ·· ·· ·♦♦· • · · · · · · • *t *· ··· ···· ·· · činidly, jako jsou' Diacerhein, přípravky obsahující hyaluronovou kyselinu, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a soli glukosaminu, jako je Antril.
Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat jedno nebo více therapeutických nebo profylaktických činidel známých pro ošetřování bolesti. Tak mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat také například známé opiátové léky proti bolesti (jako jsou dextropropoxyfen, dehydrokodein nebo kodein) nebo antagonist mediátorů dalších bolestí nebo zánětu, jako jsou bradykinin, takykinin a peptidy příbuzné kalcitoninovému genu (CGRP) , nebo agonist alf a2-adrerioreceptoru, agonist GABAb receptoru, blokátor kalciových kanálků, blokátor sodíkových kanálků, antagonist CCKa receptoru, antogonist neurokininu nebo antagonist a modulátor působení' glutamátu na NMDA receptor.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu lze také podávat u chorob kostí, jako je osteoporosa, spolu s kalcitoninem a bifosfonáty.
Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, které jej nijak neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
1) odpařování se provádí v rotačních odparkách ve vakuu a zpracování' se provádí 'po' odstranění _'”zbylých* pevných~”látek~ filtrací,
2) výtěžky jsou, uváděny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky,
3) konečné produkty obecného vzorce I mají dostačující . mikr.oanaly.sy. ...a , „j.,e.ji.ch.. .struktury... j.sou.. obecně... ,..potv.r.zeny..· technikami NMR a hmotnostní spektrometrie,
4) teploty tání jsou nekorigovány a. jsou stanoveny pomocí automatického pří stro j e 'Met ti er' SR6‘2'pro stanovení ‘tepl o ty-'tání nebo přístroje s olejovou lázní, teploty tání pro konečné produkty obecného vzorce I jsou stanoveny po rekrystalisaci z běžných oraganických rozpouštědel, jako jsou ethanol, methanol, aceton, ether a hexan, buď samotných nebo ve směsích,
-31- • *♦ •« · · * · · • · · • · · ·· · * ·
5) jsou používány následující zkratky:
DMF N,N-dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
DMSO dimethylsulfoxid
TLC chromatografie v tenké vrstvě
MPLC střednětlaká kapalinová chromatografie
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5karboxylová kyselina ,
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino] pyridin-5-karboxylátu (srovnávací příklad 1) (0,12 g, 0,29 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (3 ml) se nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným (IN, 1,8 ml) . Reakční směs se zahřívá na 4 0 °C po dobu 18 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se zředí vodou (3 ml) a okyselí se kyselinou octovou (IN, 3 ml) . Pevná látka se odfiltruje a získá se sloučenina uvedená.v názvu (0,1 g, 88 %) ve formě bílé pevné látky.
MS(CI + ) : '393/395 (M+H) ’
NMR (200 MHz, DMSO-de) δ : 1,0 (t, J=7 Hz, 3H), 1,12 (t, J=7 Hz,
3H) , 1,75 (m, 2H), 3,6 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,98 (t, J=7 Hz, 2H) ,
4,73 (s, 2H) , 6,65 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 7,4 (dd,
«1 J=2 , 9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,6 (d, J=2 Hz, 1H).
Příklad 2
-- ·2'-1Ν- ('5-brom-“2-’ (2-methyl’)propoxybenzylj --N—ethy-l-ami-ňo] -5- - pyridinkarboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obdobného postupu jako v příkladu 1 s výjimkou použití příslušného esteru (srovnávací'příklad 2).
·*
-32• *· ·· ···· ·· « · · · · • · « · · • 9 ♦ · 9 · ·
9 · · *·« ···« ·· ·
MS (C1 + ): 407 (M+H) +
NMR (250 MHz, DMSO- de) δ: 1,0 (d, J=6 HZ, 6H) ,
3H) , 2,02 (m, 1H) , 3, 59 (q, J=7 Hz, 2H), 3,8
4,75 (s, 2H) , 6,64 (d = 9 Hz, 1H), 6,96 (d,
1,05
J=9 Hz, 1H), (d, J=6 Hz, (t, J=7 Hz,
7,05 (d, j=2 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 7,9 (dd, J=2,9
Hz,
Příklad 3
6- [N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití obdobného postupu jako v příkladu 1 s výjimkou použití příslušného butylesteru {srovnávací příklad 4). Teplota tání 73 až 80 °C.
MS (FAB+) : 406 (M+H)+
NMR (200 MHz, DMSO-d6 + HOAc-dJ δ: 0,15 (m, 2H), 0,38 (m, 2H) ,
1,0. 2 (m, 4H) , 3,55 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,7 (d, J=7 Hz, 2H) , 4,68
(s, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,22 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,5
(d, J=9 Hz, 1H).
' Příklad 4 ..... ..... ...
2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl}-N-ethylamino] pyridin-5-karboxylové kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmethoxy)benzyl) Nrethylamino]pyridin-5-karboxylátu (viz srovnávací příklad 5) (0,37 g, 0,83 mmol) v THF (4 ml) a methanolu (4 ml) se nechá reagovat s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (4 ml). Reakční směs se-zahřívá -na -4-0- °-C.-po., dobu. .1.8.. .hodin,. „Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se okyselí IN kyselinou octovou (4 ml) a nechá se stát po dobu 2 dní. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se za sníženého tlaku při
-33· · · · • « « ·♦···♦ • A A · ·
teplotě 45 °C. Získá bílé pevné látky (0,32 se 9- sloučenina 89 %) . uvedená v názvu ve formě
MS (ESP+): 433 (M+H)’
NMR (200 MHz, DMSO-dg) Ó: 1,2 (t, J: = 7 Hz, 3H) , 1,35 (m, 2H) ,
1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H), 3,60 (q, J=7 Hz, 2H) ,
3,9 (d, J=7 Hz, 2H) , 4,74 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,9 Hz), 8,62 (d, J=2 Hz, 1H), 12,4 ( velmi široký s asi 1H).
Příklad 5
6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-[N-(5brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 6) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
MS (ESP+) : 394/396 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-ds} δ: 0,97 (t, J=6,7 Hz, 3H) , 1,16 (t,
J=6,7 Hz, 3H) , 1,73 (m, J=6,7 Hz, 2H) , 3,7 (q, J=6,7 Hz, 2H) ,
3,98 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 4,8’2 (S’, 2Ή) ·, -7,0 (d, J=-9,3· Hz, 1H) ,
7,12 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd,
J=2,0, 10,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=10,0 Hz, 1H).
Příklad 6
6-[N-(5-brom-2-n-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3karboxylová kyselina 'Sloučenina ' uvedená” v názvu -se -p-ři-p-ra-ví- -z· -bu-t-y-l-6.--[N-_(5brom-2-n-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 7) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
MS (ESP+) : 408/410 (M+H)*
-34- • 9« · • · 9 * • 99« 9 9 9 · 9 • 99 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9999 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 9
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ 0,9 (t, J=6,7 Hz, 3H), 1,14 (t, J=6,7
Hz, 3H), 1,40 (t, J=6,7 Hz , 2H) , 1,67 (m, J=6,7 Hz, 2H) , 3,67
(q, J=6,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H) , 7 , 0 (d,
J=8,3 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=10,0 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=l,7 Hz, 1H) ,
7,40 (dd, J=l,7, 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=10,0 Hz, 1H).
Příklad 7
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6 -[N-(5-brom-2(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Roztok 6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 3) (0,166 g,
0,40 9 mmol) v DMF (4 ml) se nechá reagovat s 3,5-dimethyl-4sulfonamidoisoxazolem (0,08 g, 0,455 mmol), dimethyláminopyridinem (0,15 g, 1,23 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 ethylkarbodiimid-hydrochloridem (0,12 g, 0,627 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2 + 1 % HOAc) ukázala, že reakce neproběhla kompletně. Přidají se další podíly dimethylaminopyridinu (0,05 g, 0,409 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,08 g, 0,418 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a odpaří se a zbytek se čistí chromatografií (eluční činidlo: methanol/dichlormethan/kyselina octová) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (0,073 g).
- -- MS- (ESP+) -:--5-6-4 - (M+H) +. .... ................ ... .........
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,3 (m, 2H) , 0,53 (m, 2H) , 1,55 (m,
4H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,70 (q, J=7 Hz, 2H), 3,87 (d,
J=7 Hz, 2Hj, 4','85 ' š , ' 2ΗΓ,' 67 98 1 (d, J= 9' Hz;—1-H)-,· 7-,-2-2- (-d-,-J=-2
Hz, 1H) , 7,24 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=9 HZ, 1H).
Příklad 8 « · ·♦ ♦*··
-35Sloučeniny uvedené v následující tabulce se připraví za
použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7 z příslušné karboxylové kyseliny a příslušného sulfonamidu.
EC: N—N
--CONHRJ-
R2 MS ES+ (MH)' poznámka
Me
-CH2CH(Me) CH3
522 a
568 b
-SO2CH2CH2CH3
469
cyklopentyl
534/536 d
-SO2CF3
507/509'· · ' e
-36-SO2CH2CH2CH3 cyk1obuty1methyl
480
cyklobutylmethyl 534
Poznámky
a) NMR (200 MHz, DMSO-ds) 6 : 0,97 (d, 6H) , 1,15 (t, 3H) , 2,02
(m, 1H) , 2,40 (s , 3H), 2,69 (s, 3H) , 3,70 (q, 2H) , 3,80 (d,
2H) , 4,85 (s, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,27 (dd, 1H) ,
7,82 (d, 1H) .
Elementární analysa: C23H29C1NsO5S + 0,13 mol toluenu
teorie (%) : 53,8 C, 5,5 H, 13,1 N
nalezeno (%) : 53,4 C, 5,5 H, 12,7 N
b) NMR (200 MHz , DMSO-dJ δ : 0,95 (d, 6H) , 1,14 (t, 3H), 2,00
(m, 1H) , 2,23 (s, 3H), 3,67 (q, 2H) , 3,80 (d, 2H), 4,83 (s,
2H), 7,04 . (d, J=8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=3 Hz, 1H) , 7,28 (dd,
J=8,3 Hz, 1H) , 7, 57 (d, J=9 1 Hz, 1H) , 8, 05 (d, J=9 Hz, 1H) ,
12,84 (s, 1H) .
Elementární, analys. a:.. C22H2SC1N7 O5S2 H H 0,1 mol CH2C12 + 0,2 mol H2O
teorie (¾) : 45,8 C, 4,-6 H, 16,9 N
nalezeno (%) : 45,4 C, 4,5 H, 16,8 N
teplota tání 240 až 242 °C.
c) NMR (200 MHz , DMSO- d6) δ: 1,00 (m, 9H), 1,15 (t, 3H) , 1,75
(m, 2H) , 2,03 (m, 1H) , 3,45 (t, 2H) , 3,70 (q, 2H) , 3,81 (d,
2H) , 4,86 (s, 2H) ,' 7,03 (m, 2ηΓ, 7,20 (ď, 1H), 7,27 Md ; ϊηγ;
7,87 (d, 1H).
Elementární .analysa: ___C21_H2?C1N4O4S teorie (%): 53,8 C, 6,2 H, 11,9 N nalezeno (%) : 53,9 C, 6,2 H, 11,9 N
d) MS (ESP+): 534/536 (MH+)
« ·* · ·· -X r-j ·« « · ····· -37- ♦·· · ·· • · · · · · · • « · · ♦ ·«· ··· ···· ·* · ·· • * · · · ♦ • · ♦ · ·
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H) , 1,65 (široký m) , 1,88
(široký m , 2H) , 2,38 (S, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 4,76
(s, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,18 (d,
1H) , 7,24 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
e) MS (ESP+) : 507/509 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, 3H) , 1,60 (široký m, 6H) ,
1,88 (m, 2H) , 3,63 (q, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 7,02
(d. 1H) , 7,30 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
f) Teplota t ání 111 až 113 °C
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 0,92 (t, 3H) , 1,1 (t, 3H) , 1,5 >-2,2
(m, 8H) , 2, 65 (m, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 3,68 (q, 2H) , 3,95 (d,
2H) , 4,8 (s, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H) ,
7,82 (d, 1H) .
Elementární analysa: C22H29C1SN4O4. O , 75H2O
teorie (%) : 53,4 C, 6,2 H, 11,3 N
nalezeno (%) : 53,3 C, 5,8 H, 11,4 N
g) Teplota tání 140 až 142 °C
NMR (200 MHz, DMSO-d6) Ó: 1,1 (t, 3H) / 1,75-2,2 (m, 6H), 2,25
(s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,70 (m,lH), 3,65 (q, 2H), 4,0 (d, 2H),
4,75 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H) .
Elementární analysa: C24H28SC1N5OS. H2O
teorie (%): 52,2 c, 5,4 H, 12,7 N. .
nalezeno (%) : 51,8 c, 5,0 H, 12,5 N
Příklad 9
6_[N- (5-brom-2- (2-methylpropoxy)benzyl) -N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina
Butyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylami-no-]-pyr-ida-zi-n--3-karboxylát .(..srovnávací, .přiklad ,.1.0..)_ .(0,.22. .g.,
0,4 7 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (3 ml) se nechá reagovat s
IN vodným roztokem hydroxidu sodného (3 ml) a nechá se při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, přičemž po této době TLC (1:1 diethylether/hexan) ukazuje, že nezbývá žádný ester.
-38Reakční směs se odpaří na malý objem, vyjme se malým množstvím vody a okyselí se- kyselinou octovou. Získá se gumovitý produkt. Tento produkt netuhne, takže se extrahuje ethylacetátem (2 x) a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a odpařením se získá gumovitá látka. Ta se odpaří z toluenu a dichlormethanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (140 mg, 73 %).
MS (Cl*) : 408/410 (M+H) *
MS (El*): 408/410 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-dg) Ó: 1,00 (d, J=10 Hz, 6H), 1,16 (t, J=8,3 Hz, 3H) , 1,93-2,15 (m, 1H) , 3,69 (q, J=8,3 Hz, 2H) , 3,80 (d, J=6,67 Hz, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 6,98 (d, J=10 Hz, 1H) , 7,12 (m,
2H) , 7,40 (dd, J=2, 8,3 Hz, 1H) , 7,84 (d, J=10 Hz, 1H) .
Příklad 10
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví hydrolysou butyl-6[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin3-karboxylátu (srovnávací příklad 12} za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
NMR (250 MHz, DMSO?ds) δ: 1,00 (d, 6H) , 1,15 (t, 3H) , 2,04 (m,
1H) , 3,69 (q, 2H) , 3,80 (d, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H).
MS (ES’): 362 (M-H) '
.... ..Elementární...analys.a.: C^H^ClNjOj ....................
teorie (¾): 59,4 C, 6,1 H, 11,5 N nalezeno (%) : 59,4 C, 5,9 H, 11,4 N teplota· tání 13'2-až- 134 -°e - - - --- - - - - MS (CI + ): 181 (M+H)*
Příklad 11
-396-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethyl] pyridazin-3-karboxamid
N-ethyl-5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzylamin (srovnávací příklad 13) (12,56 g) se rozpustí v NMP (59 ml) v atomosféře argonu. Přidá se 6-chlorpyridazin-3-karboxamid (6,17 g, 3,9 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (8,24 g, 98 mmol) a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 24 hodin. Potom se směs ochladí a zředí se ethylacetátem a naleje se do nasyceného vodného amoniumchloridu a IN kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Vytvořená bílá sraženina se odfiltruje a promyje se ethylacetátem a diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu, která se vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C (11,46 g, 72,1 %) . NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: 0,34 (m, 2H) , 0,55 (m, 2H) , 1,17 (m,
4H) , 3,69 (q, 2H) , 3,88 (d, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 7,15 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H) , 7,42 (široký s, 1H) , 7,84 (d, 1H) ,
8,14 (široký s, 1H).
MS (ΕΞΡ+): 405 (M+H)
Příklad 12
5- [6-(N-[5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl]-N-ethyl- amino) pyridazin-3-yl] tetrazol - .
6- [N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] -
3-kyanpyridazin (srovnávací příklad 14) (1,63 g) se rozpustí v dimethylacetamidu (DMA) (17 ml) v atomosféře argonu. Přidá se triethylaminhydrochlorid (0,87 g, 6,3 mmol) a azid sodný (0,82 g.,.. 12,5 ...mmol.). a směs se zahřívá na teplotu 95 až 110 °C po dobu 3 hodin. Potom se směs ochladí a rozdělí se mezi nasycený vodný amoniumchlorid a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 10;%· 2N HCi’ nasyceným- ’vodným amon-iumchloridem .(2 ...x) a. ro.ztokem chloridu sodného (2 x) , vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,34 g, 74,0 %)
• · · • · · ·· ····
♦· 9 · • · ·
• * · * • ♦ · ··♦ ♦
• · · * ·
« « · · · · ··« · ·♦ ·
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,34 (m, 2H) , 0,56 (τη, 2H) , 1,20 (m, 4H) , 3,74 (q, 2H) , 3,88 (d, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 8,03 (d, 1HÚ.
Elementární analysa: C18H20BrN7O teorie (%): 50,2 C, 4,7 H, 22,8 N nalezeno (%): 50,2 C, 4,8 H, 22,8 N
MS (ESP*) : 430 (M+H)*
Příklad 13
5-(6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-yl)tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 15) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) S: 0,99 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 2,04 (m, 1H) , 3,72 (q, 2H) , 3,82 (d, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 7,04 (d, 1H) ,
7,09 (d, 1H) , 7,27 (τη, 2H) , 8,03 (d, 1H)
Elementární analysa: CiaH22ClN7O
teorie (%) : 55,7 C, 5,7 H, 25,3 N
nalezeno (%) : 55,6 C, 5,7 H, 24,9 N -
MS (ES*) : 388 (M+H)*
teplota tání 204 až 206 °C
Příklad 14
N-propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
.....'6 -['N- ( 5 -brom- 2- (cykl-opropylmethoxy-) benzyl-)· -N-et-hy-lamino-] pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 3) (1,0 g, 2,46 mmol) se smíchá s propylsulfonamidem (0,32 g, 2,6 mmol), 4-(dimethylamino)pyridinem (0,90 g, 7,38 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (0,71 g, 3,7 mmol) v «· ···♦
-41atomsféře argonu. Přidá se DMF (12,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Reakční směs se potom naleje do nasyceného vodného amoniumchloridu a extrahuje se ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty se promyjí 5% 2N HC1 nasyceným vodným amoniumchloridem, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x) , vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se Čistí pomocí MPLC za použití 2,5% IPA/dichlormethan + 0,2% kyseliny octové. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v názvu se odpaří a zbytek se destiluje s toluenem, isohexanem a nakonec etherem, takže'se po vysušení ve vysokém vakuu získá produkt uvedený v názvu ve formě bílé pěny (1,00 g, 79,4 %}.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H) , 0,55 (m, 2H) , 1,00 (t,
3H) , 1,16 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 3,45 (t, 3H) , 3,73 (q, 2H) , 3,87 (d, J=7,5 Hz, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=3,l Hz, 1H) , 7,24 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,39 (dd,
J=8,3, 3,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Hz, 1H).
Elementární analysa: C21H27BrN4O4S teorie (%): 49,3 C, 5,3 H, 11,0 N nalezeno (%): 49,7 C, 5,6 H, 10,7 N
Příklad 15 .
-[N-(5-brom-2 -(2-hydroxy-3,3,3 -trifluorpropoxy)benzyl)-Nethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina . ........Sloučenina ..uvedená, v... názvu. se ..připraví. z n--but-ylesteru (srovnávací příklad 16) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 1.
NMR ' ('2 50 MHz , ‘ DMS’O’-d7)’ δΓ ‘1 /15 ”(t3H)'? 3168 (q, '2H)7 4,20’ Tni,
2H) , 4,44 (m, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 7,08 (m, 3H) , 7,4 (dd, 1H) ,
8,83 (d, 1H).
MS: 463 (M+H)+.
♦♦ ···1
-42Příklad 16
5-[6- (N-[2-(cyklopropylmethoxy)-5-methansulfonylbenžyl]N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z příslušné kyanoslouceniny (srovnávací příklad 17) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12 s tou výjimkou, že směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu přibližně 20 hodin, přičemž se monitoruje pomocí TLC (80 % výtěžku).
NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ : 0,36 (m, 2H) , 0,57 (m, 2H) , 1,14-1,35
(m, 4H) , 3,08 (s, 3H) , 3,78 (q, 2H) , 4,03 (d, J=6,2 Hz , 2H) ,
4,93 (s, 2H) , 7,25 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,35 (d, J=8,3 Hz, 1H),
7,68 (d, J=2,1 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J=2 ,1, 8,3 Hz, 1H), 8,05 (d,
J=8,3 Hz, 1H).
MS (ESP+) : 430 (M+H)+
Příklad 17
5- [6-N-[5-brom-2-propoxybenzyl]N-ethylamino)pyridazin-3 yl]tetrazol
6- [N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyrida- zin (srovnávací příklad 18) (1,0 g, 2,67 mmol) se rozpustí v
DMA (15 ml) a nechá se reagovat s azidem sodným (520 mg, 8,0 mmol) a potom s triethylamoniumchloridem (550 mg, 4,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 3 hodin. Roztok se naleje do 2M kyseliny chorovodíkové (50 ml) , extrahuje se ethylaeetátem -a- dich-lormethanem (po - každé 100 ml) - a- spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 100 ml), vysuší se (MgSOj a zahustí se za sníženého tlaku. Přidáním etheru a hexanu se vysráží pevná látka, která se rozmělní směsí acetonitirlu a toluenu a získá se sloučenina uvedená vnázvu (965 mg, 87 %) .
MS (ESP+) : 418 (M+H)+, 390 (Μ+Η-Ν2Γ
Elementrání analysa: C17H20BrN7O teorie (%): 48,8 C, 4,82 H, 23,4 N *· ·♦ ····
• · • · · · · 4 · •
-43- • * · · • · « · · · • ·· t
• * · · · * M ··*···· • * ·· ·
nalezeno (%) : 49,1 C, 4,7 H, 23,5 N
NMR (2 50 MHz, DMSO -d6) δ: 0,99 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,17 (t. J=6
HZ, 3H), 1,72 (m, 2H),3, 72 (q, J=6 Hz, 2H) , 4,0 (t, J=7 Hz,
2H) , 4,82 (s, 2H) , 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=2 Hz,
1H) , 7,27 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J =2,8 Hz, 1H) , 8,03 (d,
J=8,5 Hz, 1H).
Příklad 18
6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3 r karboxylová kyselina
6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (srovnávací příklad 18) (1,5 g, 4 mmol) v ethanolu (100 ml) se nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným (20 ml, 2M, 40 immol) a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem (4 x) . Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOj a zahustí se za sníženého tlaku. Vzniklá gumovitá látka se rozmělní v etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky (1,24 g, 79 %) .
Teplota tání 135 až 137 °C
MS (ESP-): 392 (MH) ’
Elementární analysa C17H20BrN7O teorie (%) : 51,8 Cm 5,1 H, 10,7 N
... ..nalezeno -(-%) :-51,-9--C, -5-, 3 H,- 10 ,-6 · . Ν- - - Příklad 19
N-propyl-6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3 -karboxamid
6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3karboxylová kyselina (příklad 18), (500 mg, 1,27 mmol) se
• ·· • · · ·· ····
«· · • ·· « «« « · • · • · • · · •
• · • · • · • ··· ·
• · ··· · · • • · • · v
rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimethylaminopyridin (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) a propansulfonamid (190 mg, 1,54 mmol). Směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti přes noc, načež se pomocí TLC (5% směs methanol/dichlormethan) zjistí, že reakce je skončena. Reakční směs se přímo naplní do MPLC kolony (oxid křemičitý) a elucí 5¾ směsí methanol/dichlormethan se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (380 mg, 6 0 %) .
MS (ESP+): 499 (M+H)*
Elementární analysa: C20H27BrN4O4S
teorie (%) : 48,1 C, 5,45 > H, 11,2 N
nalezeno (%) : 48,2 C, 5,8 H, 10,8 N
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, . 6H) , 1,17 (t, J=6 Hz , 3H) ,
1,7 (m, 2H) , 3,37 (t, J=8 Hz, 2H), 3,67 (q, J=6 Hz, 2H) , 3,95
(t, J=6 : Hz, 2H) , 4,82 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7, 12 (d,
J=2 Hz, 1H) , 7,17 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8 HZ , 1H) ,
7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H) .
Příklad 20
N- (3,5-dimethylisoxažol-4-ylsulfónyl) -6- (N- [5-brom-2propoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-karboxamid
6-(N-[5-brom-2-propoxybenzyl]-N~ethylamino)pyridazin-3karboxylová kyselina (příklad 18) (500 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 1-(3-dimethylaminopr-opy-1) ^3—et-hylk-ar-bodiimidhydroc-hlorid--= (EDAC) - - (365- mg,- - - 2,07 mmol), dimethylaminopyridin (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) a
3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonamid (270 mg, 1,53 mmol). Směs se míchá’ v aťmosféře ‘argonu pri' teplotě ‘místnosti přes' noc 7 'ŤLC (5% směs methanol/dichlormethan) stanoví, že reakce je skočena. Reakční směs se naplní přímo do MPLC kolony (oxid křemičitý) a elucí 5% směsí methanol/dichlormethan sě získá sloučenina uvedená v názvu ve formě gumovité látky, která se dále čistí φφ
-45φφ « φφ t : φφφ φ φφφφ rozmělněním v etheru a získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky (180 mg, 33 %).
Teplota tání 122 až 124 °C
MS (ESP+): 552 (M+H)*
Elementární analysa: CzzHz5BrN5O5S . 1,1HZO teorie (%) : 47,8 C, 4,7 H, 12,7 N nalezeno (%): 46,2 C, 4,9 H, 12,2 N
NMR (250 MHz, DMSO-ds) 8: 0,95 (m, J=6 Hz, 3H) , 1,12 (t, J=7
Hz , 3H), 1,72 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H), 3,62 <q. J=7
HZ, 2H), 3,95 (t, J=6 Hz, 2H), 4,72 (S, 2H), 6,93 (d, J= = 8,5 Hz,
t · 1H) , 6,97 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=2 Hz, 1H) , 7, 37 (dd,
J=2, 8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1H).
Příklad 21
6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxamid
Směs N-ethyl-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzylaminu (srovnávací příklad 20) (4,4 g, 18,4 mmol), 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (3,0 g, 19 mmol), diisopropylethylaminu (5,0 ml, 29 mmol) a DMF (25 ml) se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a zředí se vodou (50 ml), gumovitá látka se nechá usadit a supernatant se oddekantuje. Gumovitá látka se rozpustí v dichlormethanu a za přidávání 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se míchá. Sraženina se vytvoří po 10 minutách. Pevná látka se odfiltruje
- - -a promyj-e- se- dichlormethanem- (10-ml)-a etherem- (20 --ml) -a- získá - -- - - - - — se žlutohnědá pevná látka (3,8 g, 61 %) , teploty tání 171 až
178 °C.
MS (ESP') : 361/363 (M+H)* '' NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 0,34 (m, 2H) , 0,57 (m, 2H) , 1,16 (t,
J=7 Hz, 3H), 1,25 (m, 1H) , 3,70 (q, J=7 Hz, 2H), 3,78 (d, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 7,00 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,17
-464
4« í ♦ « 4 · 4
444 44*4
1H) , (d, J=9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7,45 (široký s,
7,85 (d, J=9 Hz, 1H) , 8,07- (široký S, 1H) .
Příklad 22
6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako bílý prášek z 6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxamidu (příklad 21) za použití postupu obdobného podle příkladu 26. (Výtěžek 86 %). Teplota tání 119 až 120 °C. MS (ESP*): 362/364 (M+H) *
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 0,34 (m, 2H) , 0,56 (Μ, 2H) , 1,17 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,22 (m, 1H) , 3,72 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,90 (d, J=7 Hz, 2H) , 4,83 (s, 2H), 7,02 (d, J=8 Hz), 7,08 (d, J=2 Hz, 1H) ,
7,14 (d, J=9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 1H) .
Elementrání analysa.· teorie (%): 59,8 C, 5,6 H, 11,6 N, 9,8 Cl nalezeno (%): 59,7 C, , 5,6 H, 11,7 N, 9,9 Cl
Příklad 23 ' 5-[6-(N-[5-chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl]-N-ethylamino) pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor-2-
-. . cykiopropylmethoxybenz.yl.). -N_-ethylarnino] -3-kyanpyricLazinu (srov4·.· návací příklad 21) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12. Výtěžek 41 %, teplota tání 190 až 192 °C.
MŠ (ÉSP+): 386/38’8' (M'+H) + ·
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H) , 1,20 (t,
J=7 Hz, 3H), 3,77 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,90 (d, J=7 Hz, 2H) , 4,85
(s, 2H) , 7,01 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,14 : (d, J=2 Hz, 1H) , 7,25 (dd,
J=2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=8 Hz, 1H) .
·· 4444
4^7 ·····♦· i * 4 · 4 * · 4 4 4 4 4 4 • · * «4 4 4
444 ·· 444 4444 · 4· 4
Analysa:
teorie (%): 56,0 C, 5,2 H, 25,4 N nalezeno (%): 55,9 C, 5,3 H, 25,0 N
Příklad 24
N-trifluormethansulfonyl-6 -[N-(5-chlor-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-chlor2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 22) a trifluormethansulfonamidu za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7. Výtěžek 18 %, teplota tání 150 °C (rozkl.)
MS (ESP+) : 493/495 (M+H) +
NMR (200 MHz, DMSO- -d6) 5: 0,35 (m, 2H) , 0,57 (m, 2H) , , i, 15 (t,
J=7 Hz, 3H) , 3,67 (q, J=7 Hz, 2H) , 3, 88 (d, J=7 Hz, 2H) ,. 4,80
(s, 2H) , 6,95-7,10 (m, 3H ) , 7, 24 (dd, J=2 , 8 Hz, 1H) , • 7, 80 (d,
J=8 Hz, 1H).
Příklad 25
6-[N-(5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin- 3-karboxamid
N-ethyl-5-chlor-2-cyklopentoxybenzylamin (srovnávací příklad 22 - použitý bez dalšího čistění) (4,27 g, 16,8 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se nechá reagovat s 6-chlorpyridazin 3-karboxamidem (popsaným ve- -srovnávacím -příkladu 3 ) ; -(3 ; 03 g;
19,2 mmol) a ethyldiisopropylaminem (5 ml, 29 mmol) a zahřívá se pod zpětným chladičem při teplotě 140 °C po dobu 16 hodin.
Přidá' se voda (50 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem a etherem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a čistí se chromatograficky na koloně (2% propan-2-ol v dichlormethanu). Získá se 1,44 g žluté gumovité látky.
-48Rozmělněním v etheru se získá sloučenina uvedená v názvu (790 mg, 13 %) .
MS (ESP+); 375/377 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) S: 1,08 (t, 3H) , 1,60 (m, 6H) , 1,87 (m, 2H) , 3,62 (q, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,42 (široký s, 1H) , 7,82 (d, 1H) ,
8,08 (široký s, 1H).
Příklad 26
6-[N-(5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid (příklad 25) (0,75 g, 2,0 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) , přidá se 2N hydroxid sodný (15 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 8 0 °C po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se voda (100 ml) T Roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou a sloučenina uvedená v názvu se extrahuje dichlormethanem, promyje se vodou (2 x 100 ml) a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a produkt stáním vykrystaluje z dichlormethanu, etheru a hexanu (100 mg,13%).
MS (ESP+): 376/378 (MH+)
NMR ('2 0 0 MHz, DMSO-d6, 373K) 6: 0,79 (t, 3H) , 1,62 (m, 6H) ,
1,88 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,80 (m, 1H) , 6,80
... ...... (široký s, 1H)· ,--6-,-95- (d, 1H) ,-= 7,22’ (dd, 1H) , 7,32 (dy 1H) ; '7,93'
>*1 (d, 1H).
Přiklaď 27
5-[6-(N-[5-chlor-2-cyklopentoxybenzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol ·· >4 4444 • 44 4 · · · • 4 · ♦ · ·····♦ • · · · · * • 44 ·· 444 4444 ·· 4
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-(N-[5-chlor-2cyklopentoxybenzyl]-N-ethylamino)-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 23) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12 s tou výjimkou, že se reakční směs míchá při teplotě 150 °C po dobu 9 hodin, načež se roztok okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) a vyčistí se chromatograficky na koloně (10% propan-2-ol, 0,1% methanová kyselina v dichlormethanu). Po rozmělnění v etheru se získá produkt uvedený v názvu (225 mg, 18 %).
MS (ESP+): 400/402 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, 3H) , 1,60 (m, 4H) , 1,70 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) , 3,6'5 (q, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 4,87 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,03 (d, 1H).
Příklad 28
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6- [5-brom-2-(2methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-3-karboxylové kyseliny (příklad 9) a 3,5-dimethylisoxazol~4-ylsulfonamidu za použití postupu obdobného postupu'podle příkladu 14.“ NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 0,98 (d, 6H), 1,15 (t, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) , 2,7 (s, 3H) , 3,69 (q, 2H) , 3,8 (d, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 7.,13 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Příklad 29 ” 6'-[N- (5-metharísulfóhyl-2-CcýklópřópýImeth6xy) benzyl}' -Ňethylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
6-[N-(5-methansulfonyl-2-(cyklopropyloxy)benzyl)-N-ethylamino] -3 -kyanpyridazin (900 mg, 2,3 mmol) v ethanolu (30 ml) a vodě (6 ml) se nechá reagovat s peletkami hydroxidu sodného • · · ♦ · · (0,93 g, 23 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc (reakce se monitoruje HPLC) . Směs se potom odpaří na menší objem, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x) (malé množství nerozpustného materiálu se nebere v úvahu). Vodná vrstva se okyselí kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získá gumovitá látka. Tato gumovitá látka se rozpustí v dichlormethanu a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny (0,56 g, 60 %) .
MS (ESP)': 404 (M-H‘) .
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3-0,4 (m, 2H) , 0,52- 0,6 (m, 2H) ,
1,1-1,3 (m + t, 4H) , 3, 05 (s , 3H) , 3,72 (q, 2H) , 4,0 (d, 2H) ,
4,87 (s, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,8
(dd, 1H), 7,84 (d, 1H).
Příklad 30
N-propansulfonyl)-6- [N-{5-mefhansulfonyl-2-cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-methansulfonyl-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin3-karboxylové kyseliny (příklad 29) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 14.
MS (ESP+) : 511,2 (M+H) + .
NMR (200 MHz , DMSO-ds) δ : 0,29-0,38 (m, 2H), 0,5-0,62 (m, 2H) ,
0,98 (t,- 3Ή·)·,· 1-/3-1/1 -Cm +--t, -·4Η)·, T65--1/-82- -(-ΠΓ, r2Hj 3,’05 Cs,
3H) , 3,43 (t, 2H), 3,75 (q, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,9 (s, 2H) , 7,23
(d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,85 (d,
1H) .
Příklad 31
-51·· ··· · • · • * ·♦ ·
N-propansulfonyl-6-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl) N-ethylamino]pyridaz in-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídající (příklad 9) za použití postupu obdobného postupu podle kyseliny
přík ladu 7.
NMR (250 MHz, DMSO
2H) , 2,03 (m, 1H) ,
4,86 (S, 2H) , 7,0
(dd, 1H), 7,87 (d,
1H) .
(d, 1H) , 7,13
3,70 (d,
1,15 (t, (q, 2H) ,
1H), 7,21
3H), 1,75 (m,
3,80 (d, 2H), (d, 1H) , 7,40
Příklad 32
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-brom-2(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 15) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7.
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (t, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,63 (s,
3H) , 3,68 (q, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,80 (d, 1H).
Ms.(ESP+): 622 (M+H)+
Příklad 33
6-[N-(5-brom-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídajícího nitrilu (srovnávací příklad 24) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 29. /
MS (ESP+) : 406 (M+H)+ ·· ·♦··
NMR -52- «· ♦ · • · * ·· · · · • · • • v • ·· * 2,00 4 « • * • ♦ · · · (m,
(250 MHz, DMSO-dJ δ: 1,15 (t, 3H) , 1,73 (m, 2H) ,
2H) , 2,42 (m, 2H), 3,69 (q, 2H) , 4,72 (kvintet, 1H) , 4 , 81 (s,
2H) , 6,82 (d, 1H), 7,12 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,36 (dd, 1H) ,
7,83 (d, 1H).
Příklad 34
5-[6 -(N-[5-brom-2-(3,3,3 -trifluor-2-hydroxypropoxy) benzyl]-N-ethylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídaj ícího nitrilu (srovnávací příklad 25) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 12.
MS (ESP)*: 488 (M+H)*.
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 1,18 (t, 3H), 3,72 (q, 2H), 4,16 (m,
TH) , 4,27 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 6,66 (široký d, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 8,03 (d, 1H) .
Příklad 35
2- [N- (5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl) -N-ethylamino] pyridin-5-karboxylová kyselina
2-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino] -5kyanpyridin (srovnávací příklad 26) (7,5' g, 19,43 mmol) se rozpustí v ethanolu (400 ml) a přidá se hydroxid sodný (7,8 g, 174 mmol) a potom voda (80 ml) . Směs se zahřívá k varu pod -zpětným-- chladi-čem- -po -dobu- 16 hodin,- ethanol -se Odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Organické extrakty se okyselí kyselinou octovou a promyjí se vodou (1ÓÓ ml) a získá se pevná látka (6,8 g) , Tato pevná látka se rozpustí v n-butanolu (400 ml) a přidá se hydroxid sodný (6,75 g, 169 mmol) a voda (80 ml). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Butanol se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda (100 ml) a zbytek se extrahuje
• ·♦ ♦ • · ♦ · ···♦
• · * • • · * · « « *
• • · ♦ • • • ·
• ♦ • · • • * · · • 4
• v • • • •
• v · • 4 ·· · 4 · ·* ♦ · •
ethylacetátem (4 x 100 ml). Organické extrakty se okyselí kyselinou octovou a promyjí se vodou (100 ml) , Spojené vodné vrstvy se potom okyselí a extrahují se ethylacetátem (4 x 100 ml) , přičemž se získá produkt uvedený v názvu ve formě pevné látky (2,4 g, 30 %). Teplota tání 175 až 177 °C.
MS 404 (M-H) '
NMR (MHz, DMSO- -dj δ: 0, 30 (m, 2H) , 0,55 (m, 2H) , 1,12 (m, 4H) ,
3,55 (q, 2H) , 3,85 (d, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,92
(d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,88 (dd, 1H) , 8, S8 (d,
1H) , 12,30 (S, 1H) .
Elementární analysa: C19H21BrN2O3 teorie (%}: 56,3 C, 5,2 H, 6,9 N nalezeno (%): 56,1 C, 5,3 H, 6,8 N
Příklad 36
6-[N-(5-chlor-2-cyklobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylové kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 18 reakcí 6-[N-(5-chlor-2cyklobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 27) (2,3 g, 6,46 mmol) s hydroxidem sodným (2,6 g, 65 mmol) ve vodě (20 ml) a ethanolu (100 ml) a získá se gumovitá látka, která se změní na pevnou látku rozmělněním s etherem (1,15 g, 47 %), teplota tání 140 až 142 °C.
MS: 374 (M-H)’
NMR ’-(MHz·, -BMSO--d6)· δ : - Ι,Ί - (t, -3H-)· 7 1,95 (m-,- 6H) , 2,70 (m-, 1H)·, 3,68 (q, 2H) , 4,0 (d, 2H), 4,8 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,25 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Elementární analysa: C19H22C1Ň3Ó3 teorie (%): 60,5 C, 5,9 H, 11,2 N nalezeno (%): 60,5 C, 6,0 H, 10,9 N
Příklad 37
-546-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z odpovídajícího esteru [který se připraví za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 3, avšak za použití propylaminu místo ethylaminu, a srovnávacího příkladu 4] za použití postupu
obdobného postupu podle příkladu 1 (20 %).
MS (ESP+) : 420/422 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,25 (m, 2H) , , 0,57 (m, 2H) , 0,91 (t,
3H), 1,21 (m, 1H) , 1,61 (m, 2H) , 3, 63 (t, 2H) , 3,88 (d, 2H) ,
4,83 (s, 2H), 6,96 (d, J=8 Hz, 1H) , 7, 13 (d, J=9 Hz, 1H), 7,16
(d, J=2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz,
1H) .
Příklad 38
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2cyklopropylmethoxybenzyl)-N-propylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 6-[N-(5-brom-2cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylové kyseliny (příklad 37) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 7, s výjimkou toho, že se jako rozpouštědlo použije dichlormethan a není třeba provádět čištění na koloně. Rekrystalisací (diethylether/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu (340 mg, 49 %).
MS (ESP+): 578/580 (MH+)
-NMR' (25-0' MHz,- DMSO-dfi) 3': 0,33 (m, 2H) , 0,54' (πν,' 2H) ; ’ 0,8'8' (t7
3H) , 1,19 (m, 1H) , 1,60 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 3,60 (t, 2H) , 3,87 (d, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 6,96 (d, J=8 Hz, 1H) , 77'17“ (d, J=2 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=9 Hz', 1H) , 7,38^(^, J=2 Hz’,’ 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9 Hz, 1H).
Příklad 39 lili?.·?·? Ν’.
λ,; • · ♦· «4··
• ♦ ··· 4 • * ·
4444 ·· 4
6-[Ν-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-methylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 37 z příslušné N-methylsloučeniny.
MS (ESP+): 392/394 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 0,33 (m, 2H) , 0,55 (m, 2H) , 1,19 (m,
1H), 3,38 (d, 2H) , 4,86 (s, 2H), 6,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,17 (d,
J=10 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,37 (dd,J=8 Hz, 2 Hz, 1H) ,
7,84 (d, J=10 Hz).
Příklad 40
N-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2cyklopropylmethoxybenzyl)-N-methylamino]pyridazin-3-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 38 z odpovídající karboxylové kyseliny.
MS (ESP+): 550/552 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-ds) δ: 0,30 (m, 2H), 0,52 (m, 2H) , 1, 16 (m,
1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,85 (d, 2H) ,
' 5,87 (s, 2H), 6,95 (d, J=8 Hz, 1H) ', 7,20 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,27
(d, 1H), 7,39 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 7,84 (d, 1H)
Srovnávací příklad 1
........... .Methyl -.2 - [N.-.(5 -b.r.om-2,Tp.rpp.oxybenzyl) -N-e.thy.lamino.] pyridin-..... 5-karboxylát
Kyselina 6-chlornikotinová (100 g, 0,63 mol) se nechá ' reagovat s~ethylaminem (70¾-ve vodě,5O0’ mlj 'Réákčňi ' směs 'šé” ’ utěsní do autoklá.vu a zahřívá se na 170 °C po dobu 6 hodin.' Reakční směs se odpaří, částečně se zneutralisuje koncentrovanou HC1 a pH se upraví na 5 ledovou kyselinou octovou. Pevný produkt se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku po dobu 18 ·* «· · ·
-56hodin, přičemž se získá 6-(ethylamino)nikotinová kyselina (87,8 g, 84 %) .
MS (CD = 167 (M+H)*
NMR (250 MHz, DMSO-ds) 5: 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 3,3 (q, J=7 Hz,
2H) , 6,45 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,25 (široký t, 1H), 7,78 (dd, J=2,9
Hz , 1H), 8,54 (d, J=2 Hz, 1H), 11,6 (široký s, 1H) .
Suspense 6-(ethylamino)nikotinové kyseliny (50 g, 0,3 mol)
ι v methanolu (500 ml) se nechá reagovat s koncentrovanou H2SO4 (3 0 ml) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom se reakční směs odpaří, naleje se do ledové vody (1 litr) a pH se upraví na 8 pevným hydrogenuhličitanem sodným (pěnění). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml) a organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSOj a odpaří. Získá se methyl-6-(ethylamino)nikotinát ve formě špinavě bílé pevné látky (45,5 g, 84 %).
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,14 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,3 (g, J=7 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 6,46 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,39 (široký t, 1H), 7,80 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=3 Hz, 1H).
Roztok 5-bromsalicylaldehydu (12,0 g, 59,7 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (16,5 g, 120 mmol) a benzylbromidem (11,2 g, 65,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se ethylacetátem a přefiltruje se. Filtrát se promyje HC1 (0,05 M) , nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší (Na2SO4) a odpaří a zbytek se rozmělní ve směsi hexanu a ethyletheru. Produkt se odfiltruje a zí-ská - se- -2-benzy-loxy-5-’brombenzaldehyd - ve-, -formě - bílé -pevné látky (15,8 g, 90 %), teploty tání 70 až 72 °C.
MS (CI + ) : 291 (M+H)’
NMR (200 MHz', DMSO-ds) ' δ: ' 5,38 ~(s',' 2H)7,5 (m, 6H) , 7’,9”(m,·
2H), 10,41 (s, 1H).
Suspense 2-benzyloxy-5-brombenzaldehydu (14,5 g, 50,2 mmol) v absolutním ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s borohydridem sodným (2,6 g, 68,8 mmol). Reakční směs se míchá a ·· ····
-5Ίteplota pomalu vzrůstá na 33 °C. Po 1 hodině se reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a naleje se do směsi ledové vody (200 ml) a IN HC1 (25 ml) . Organická vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na2S04) a odpaří ve formě světle
Získá se 2-benzyloxy-5-brombenzylalkohol
žlutého oleje (14,85 g, kvantitativně).
MS (CI+): 292 (M+) .
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 4,52 (d, J=5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H),
5,17 (t, J=5 HZ, 1H), 6,98 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,4 (m, 6H), 7,5
(d, 2H, 1H).
Roztok 2-benzyloxy-5-brombenzylalkoholu (14,75 g, mmol) v bezvodém ethyletheru (150 ml) se ochladí na °C.
Potom se po kapkách přidává roztok PBr3 (13,68 g, 50 mmol) v bezvodém etheru (40 ml) , přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Reakční směs' se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje přes silikagel (200 g). Silikagel se promyje ethyletherem, čímž se získá veškerý produkt. Filtrát se promyje vodou (1 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 150 ml) . Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a odpaří se, Čímž se získá 2-benzyloxy-5-brombenzylbromid ve formě světle žlutého oleje (15,2 g, 85 %) , který státním vykrystaluje.
MS (EI+): 354(M+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 4,65 (s, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 7,05(d,
J.= 9..,Hz., 1H)., 7 „4. ,(m,...6H.) ,., .7.,.66.. (d,..,.J=3..Hz.,.. 1H) .......... ..
Roztok methyl-6-ethylaminonikotinátu (15,2 g, 84,8 mmol) v DMF (50 ml) se ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s hydridem sodným ('60' %, 75 mmoT)'. Reakční’ směs ’s'e míchá po dobu 1' hodiny a přidá se roztok 2-benzyloxy-5-brombenzylbromidu (25 g, 70,2 mmol) v DMF (50 ml) . Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí vodou a extrahuje se ethylacetátem (třikrát). Organické vrstvy • · · ·· ·♦·· ♦
-58•· • · •♦ «4 ··· « · se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného dvakrát, vysuší se (MgSO4) a odpaří se. Získá, se bílá pevná látka.
Rekrystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-3 karboxylát (22,7 g, 71 %).
MS (CI + ) : 455/457 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO -d6) δ : 1,1 (t, J=7 Hz,
2H) , 3,78 (s, 3H) , 4,77 (s, 2H), 5,18 (s,
1H) , 7,08 (m, 2H) , 7,4 (m, 6H) , 7,9 (dd,
(d, 1H) .
Roztok
3H), 3,5 (q, J=7 Hz,
2H), 6,65 (d, J=9 Hz,
J=2,9 Hz , 1H) , 8,62 methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylátu (10,0 g, 22 mmol) v dichlormethanu (950 ml) se nechá reagovat s komplexem chloridu boritého a dimethylsulfidu (40 ml, 2M, 80 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vrstvy se promyjí dichlor methanem. Organické vrstvy sé spojí, vysuší se (MgSOj a odpaří se. Získá se špinavě bílá pevná látka, která se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se methyl-2 -[N-(5 brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát (6,02
g, 75 %)
MS (0Γ) : 365 (M+H) *
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 1,14 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,61 (q, J=7
Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) , 4, 66 (S, 2H) , 6,65 (d, J= = 9 Hz, 1H) , 6,8
(d, J=9 Hz, 1H) , 7,02 (d, J=2 Hz, 1H), 7,2 (dd, J=2,9 Hz, 1H) ,
7,93 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H).
... ..1-brqmpropan. . (0,.12 _g, . 0.,..6.9,.. mmol) ..,.se. ...nechá... reagovat, sroztokem methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] 5-pyridylkarboxylátu (0,2 g, 0,55 mmol) v DMF (4 ml). K tomuto roztoku- se při-dá uh-l-iči-tan draselný (23Ό mg,' 1,’7 mmol')' á reakční směs se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do vody (4 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 3 ml) . Spojené extrakty se odpaří a zbytek se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se
* * 9999
9*«♦· • · • · • ··9 * · ♦· ·' sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (0,122 g, 54 %) , která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Srovnávací příklad 2
Methyl-2-[N-(5-brom-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-(hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylátu (srovnávací příklad 1, paragraf 7) (0,5 g, 1,37 mmol) v THF (15 ml) se nechá reagovat s trifenylfosfinem (0,39 g, 1,49 mmol) a diazoethyldikarboxylátem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 minut a potom se přidá isobutylalkohol (0,152 g, 2,06 mmol). Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, rozdělí se mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (2 x) . Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO4) a odpaří. Zbytek se chromatografuje (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,35 g, 60 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
MS (CD: 421 (M+H)'
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, J=6 Hz, 3H), 1,12 (t, J=7 Hz,
6H), 2,04 (m, 1H), 3,6 (q, J=7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,66 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,97 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J=2,9
Hz, 1H). ,. 8,.7.3 Jd., J=2.. Hz,.. 1H). ... _ _ ....
Srovnávací příklad 3
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-karboxylát
Roztok 6-oxo-l,6-dihydropyridazin-3-karboxylové kyseliny (britský patent č. 856 409) (52 g, 0,33 mol) v nBuOAc (80 ml) a •φ φφφφ • Η Φ ΦΦ
ΦΦ φ · ΦΦΦΦ ΦΦ Φ _ _ ΦΦΦ ΦΦΦΦ·
-60- φφφφφ φφφφφφ φφφφφ φφ φφφ φφ φφφ φφφφ ·φ φ butanolu (80 ml) se nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou sírovou (5 ml) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova nástavce. Po 5 hodinách ustane vývin vody. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a po stání přes noc se sraženina odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se. Získá se butyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-karboxylát ve formě bílé pevné látky (55,2 g, 85 %), teploty tání 81 až 83 °C.
Roztok výše uvedeného butylesteru (55,2 g, 0,28 mol) v acetonitrilu (220 ml) se přidá opatrně k POC13 (55,2 ml, 0,60 mol) . Vzniklý roztok se míchá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (280 ml) a přidá se k chlazenému roztoku uhličitanu sodného (55 g) ve vodě (280 ml) . Směs se míchá až do skončení šumění, potom se vrstvy oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSOj a přefiltruje se přes sloupec silikagelu. Roztok se odpaří a získá se butyl-6-chlorpyridazin-3-karboxylát ve formě světle růžové pevné látky (51 g, 85 .
Roztok chlorpyridazinové sloučeniny z předchozího stupně (51 g, 0,238 mol) v THF (375 ml) se nechá reagovat s methanolickým amoniakem (nasycený, 80 ml) . Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 6-chlorpyridazin-3-karboxamid ve formě růžové pevné látky (18,2 g, 49 %). [Další materiál lze získat odpařením filtrátu (za sníženého tlaku) a zpracováním zbytku -s -THF »(-100··-ml) -a- methanolickým amoniakem - (40'τττΐ).-· — --Produkt se isoluje stejně jak je uvedeno výše a získá se růžová pevná látka (17,4 g) . Celkový výtěžek (35,6 g, 95 %)] .
Šuspense 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (28,5 g, 0,18 mol) v methanolu (200 ml) se nechá reagovat s vodným roztokem ethylaminu (70% roztok, 77 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Potom se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a nechá se stát přes
-61noc. Sraženina se odfiltruje a promyje se malým objemem vody a vysuší se. Získá se 6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxamid ve formě růžové pevné látky (8,9 g) . [Filtráty se odpaří na malý objem, zředí se studenou vodou (100 ml) a větší část požadované pevné látky se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší (12,8 g) . Celkový výtěžek (21,7 g, 72 %)].
Roztok 6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxamidu (21,7 g, 0,131 mol) v n-butanolu (109 ml) a BF3. Et2O (54 ml) se zahřívá pod vzdušným chladičem (umožňuj ícím odpaření Et2O) při teplotě
Λ
120 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ledové vodě (400 ml) a za míchání se zneutralisuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Olej ovitá sraženina se extrahuje dichlormethanem (250 ml) obsahujícím methanol (50 ml) . Extrakty se vysuší (MgSO4) a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se mírně lepivá pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu (-250 ml) a získá se butyl-6(ethylamino)pyridazin-3-karboxylát ve formě špinavě bílé pevné látky (22,0 g, 75 %) .
Suspense butylesteru z předchozího stupně (21 g, 0,094 mol) v kyselině octové (4 0 0 ml) se nechá reagovat s 4-bromfenolem (65,5 g, 0,378 mol) a paraformaldehvdem (3,15 g, 0,105 mol) . Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4,5 hodiny, načež se přidá další dávka paraformaldehydu (6,3 g, 0,21 mol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin. Vzniklá temně zbarvená reakční směs se odpaří a získá % se tmavý olej. Chromatografie (elucní činidlo: diethylether/.. .. . . .. hexan·)···poskyt-ne rychle· tekoucí materiál -,ve- formě, hnědého oleje..y- Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (-70 ml) a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, přičemž se získá bílá pevná ~’sraženina’ která se odfiltruje' a promyje'éthylácetáťem á' vysuší se. Jako produkt se získá butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]-pyridazin-3-karboxylát (12,3 g, 32 %) .
Srovnávací příklad 4
-62•φ ···#
Butyl-6-[Ν-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylát
Roztok n-butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3 -karboxylátu (srovnávací příklad 3) (0,286 g,
0,6 9 mmol) v DMF (3,5 ml) se nechá reagovat s brommethylcyklopropanem (0,1 g, 0,78 mmol) a uhličitanem draselným (0,473 g,
3,4 mmol). Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku (vakuová pumpa) a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se (MgSOj a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (0,3 g, 94 %) .
MS (ESP+) : 462 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H) , 0,55 (m, 2H) , 0,93 (t,
J=7 Hz, 3H) , 1,15 (m, 4H) , 1,42 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 3,7 (q,
J=7 Hz, 3H) , 3,89 (d,. J=7 Hz, 2H) , 4,3 (t, J=7 Hz, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 6,98 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,4 (dd, J=3,9
Hz) , 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H) .
Srovnávací příklad 5
Methyl-2-[N-(5-brom-2 -(cyklopentylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-karboxylát
-··· -SlOučen-ina··uvedená v - názvu·· se-připraví za použití postupu·- obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 2 (z fenolu ze srovnávacího příkladu 1, paragraf 7) za použití cyklopentylmethanoíu místo isobutylalkohoíu a výtěžek je 60 %.
MS (ESP+) : (M+H)’ 447
NMR (200 MHz, DMSO-ds) 8: 1,11 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,35 (m, 2H) ,
1,58 (m, 4H) , 1,77 (m, 2H) , 2,3 (m, 1H) , 3,6 (q, J=7 Hz, 2H) ,
3,79 (s, 3H) , 3,9 (d, J=7 Hz, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,68 (d, J=9
4 4 · 4 ··
4 • a a ·
• 44 44 φ φ 4 φ 4 ·
Hlt · • β φ
Hz, 1H) , 6,8 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J=2,9 Hz, 1H) , 8,65 (d, J=2 Hz, 1H) .
Srovnávací příklad 6
Butyl-6- [N- (5-brom-2-propoxybenzyl) -N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 1-jodpropanu a butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 3) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 4.
MS (ESP*): 450/452 (M+H)*
Srovnávací příklad 7
Butyl-6-[N-(5-brom-2-butoxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 1-jodbutanu a butyl-6- [N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin3-karboxylátu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
MS (ESP*): 464/466 (M+H)*
Srovnávací příklad 8
6- [N- (5-brom-2-hydroxybenzyl) -N-ethylamino] pyrida;zin-3karboxylová kyselina- - ·.-.· = - - . .—. ...
Roztok butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylátu (srovnávací příklad 3) (0,36 g, 1,0 'mmol) v ŤHF (4’ ml) á 'meťfiaňólu' (4 ’ ml”) šě nechá reagovat š’ ÍN vodným hydroxidem sodným (4 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se odpaří na malý objem, zředí se vodou a okyselí se kyselinou octovou. Směs se nechá stát po dobu 18 hodin , sraženina se odfiltruje, promyje
'.V ·· ·· · ·· • ♦ • . · · • · ·· • · ··< ···· ··· ···· se vodou a etherem a vysuší se (MgSO4) . Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,26 g, 71 %).
MS (ESP*): 352/354 (M+H) *
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J=6,67 Hz, 3H) , 3,68 (q,
J=6,67 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,10 (d,
J=8,34 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=2,33 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J=10,00,
2,33 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=10,00 Hz, 1H) .
Srovnávací příklad 9
2- [N- (.5-brom-2-hydroxybenzyl) -N-ethylamino]pyridin-5karboxylová kyselina
Roztok methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino] pyridin-5-karboxylátu (viz srovnávací příklad 1) (10,2 g, 0,55 mmol) v THF (3 ml) a methanolu (5 ml) se nechá reagovat s 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (2,7 ml) a zahřívá se na teplotu 40 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se nechá reagovat s 1N kyselinou octovou (2,7 ml) a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, 92 %) .
MS (FAB+): 351 (M+H)*
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,12 (t, J=7 Hz, 3H), 3,6 (q, J=7 Hz,
2H) , 4,64 (s, 2H) , 6,6 (d, J=9 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J=2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J=2 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 10
.....Butyl-6-[N- ('5-břóm-2- (2-méthylpřopóxy)benzyl) -Ň-éthýTamino]pyridazin-3-karboxylát
Butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin3-karboxylát (srovnávací příklad 3) (1,12 g, 2,76 mmol) v dimethylformamidu (16 ml) se nechá reagovat s uhličitanem ·« · ·
-65·· · «φ ·· • φ * φ φ ·φ «· · ·φ · • Φ· · » · φφφφ φφφ · · ·· φφφ φφ φφφ φφφφ φφ · draselným a potom s 1-brom-2-methylpropanem (0,16 ml, 770 mg, 5,6 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. TLC ukázala, že reakce není ještě skončena a tak se přidá další uhličitan draselný (1,12 g) a l-brom-2-methylpropan a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Potom se směs odpaří na malý objem a zbytek čistí přímo MPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé gumovité látky (1,26 g, 98
NMR (250 MHz, DMSO- -d6) δ : 0,90 (m, 9H) , 1,15 (t, 3H) , 1,42 (m,
2H) , 1,70 (m, 2H) , 2,03 (m, 1H) , 3,73 (q, 2H) , 3,80 (d, 1H) ,
4,28 (t, 2H) , 4,82 (s, 2H), 6,97 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,38
(dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) .
Srovnávací příklad 11
Butyl-6-[N-(5-chlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3 -karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z butyl-6-(ethylamino)pyridazin-3-karboxylátu a 4-chlorfenolu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 3, s výjimkou toho, že se k reakční směsi přidá 0,4 ekvivalentů trifluoroctové kyseliny.
NMR (250 MHz, DMSO-dJ 6: 0,94 (t, 3H) , 1,17 (t, 3H) , 1,43 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 3,7 (q, 2H) , 4,28 (t, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 7,82 (d, 1H) , 10,1 (široký s, 1H).
Srovnávací příklad 12
....... Butyl'-’6- [N-’(’5-chlor-2- (2-fnethyl’propoxý)’benzýl)’-N-'et’hylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí butyl-6-[N(5-chlor-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu
-66(srovnávací příklad 11) s 1-brom-2-methylpropanem za použití' postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
NMR (200 MHZ, DMSO-d6) δ: 0,95 (m, 9H) , 1,15 (t, 3H) , 1-,43 (m,
2H) , 1,70 (m, 2H) , 2,03 (m, 1H) , 3,68 (q, 2H) , 3,80 (d, 2H) ,
4,28 (t, 2H) , 4,83 (s, 2H), 6,99 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H), 7,10
(d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H) .
MS (ES+) : 420 (M+H)+
Srovnávací příklad 13
N-ethyl - 5 -brom- 2 - .(cyklopropylmethoxy) benzylamin
K bezvodému uhličitanu draselnému (27,6 g, 0,2 mol) se v atmosféře argonu přidá 1-methyl-2-pyrrolidinon (NMP) (90 ml). K míchané směsi se přidá po dávkách 5-bromsalicylaldehyd (20,1 ml, 0,1 mol) a směs se míchá po dobu 10 minut. Brommethylcyklo. propan (14,4 ml, 0,15 mol) se rozpustí v NMP (10 ml) a přidá se ke směsi po kapkách během 15 minut při teplotě pod 3 0 °C. Reakční teplota se zvýší na 35 až 40 °C na dobu 3 hodin, na 1 hodinu na teplotu 70 °C a potom se ochladí na 35 °C. Ethylaminhydrochlorid (13,85 g, 0,17 mol) se rozpustí v methanolu (60 ml) a přidá se rychle k reakční směsi, která se potom zahřívá na teplotu 35 až 40 °C po dobu 3 hodin a míchá se přes noc (nechá se ochladit na teplotu místnosti). Reakční směs se potom ochladí ledem. V NMP (58 ml) se rozpustí borohydrid sodný (5,3 g, 0,14 mol) a přidá se po kapkách k reakční směsi [šumění a exothermní reakce na 15 °C] a směs se potom zahřívá na teplotu . .. . 40 až 45- RC-po dobu- 2 -hodin. Reakční směs-se ochladí- ledem. -Po kapkách se přidává 2N kyselina chlorovodíková (250 ml) , přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Směs'se přenese do dělicí nálevky a extrahuje se ethyíacetátem (á^x). Spojené organické vrstvy se promyjí 20% roztokem chloridu sodného a vodou (3 x) a roztokem chloridu sodného (1 x) , vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a ochladí se ledem. Míchaným roztokem se potom probublává plynný
-67«· Φ ♦ · ·· ····
4 · 4 ··
44 · · 4 · 4 ♦ · ♦ 4 · ·· · • 44 44 444 ··♦·44 4 chlorovodík. Sloučenina uvedená v názvu se vysráží ve formě hydrochloridové soli a odfiltruje se, promyje se ethylacetátem (2 x) a vysuší se za vysokého vakua (12,6 g, 28,5 %).
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ: 0,37 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H) , 1,27(m,
4H) , 2,95 (q, 2H) , 3,89 (d, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 7,02 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J=8,0, 2,9 Hz, 1H) , 7,73 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 9,25 (široký s, 2H).
MS (ESP*): 2 84 (M+H) *
Srovnávací příklad 14
6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] 3-kyanpyridazin
6-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxamid (příklad 11) (2,03 g) se suspenduje v pyridinu (25 ml) a ochladí se v atmosféře argonu na 4 °C. Po kapkách se přidává methansulfonylchlorid (4,6 ml, 59,5 mmol) (exothermně na -8 °C) a potom pyridin (20 ml) . Reakční směs se nechá ohřát a míchá se přes noc. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje 50 % IN HC1 a nasyceným vodným amoniumchloridem (1 x), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x) , vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně, elucí 2,5 % ethylacetát/dichlormethan a frakce obsahující produkt uvedený v názvu se odpaří na •gumovitou látku -(1 ,-6-5--g, -85,0%) .....— - ...... - .............
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,30 (m, 2H) , 0,54 (m, 2H) , 1,15 (m, 4H) , 3,69 (q, 2H) , 3,85 (d, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,3'8 (dd, 1Ή) , 7,80' (d, ΊΗ) . ’ ........
MS (ESP') : 336,8 (M-H)\
Srovnávací příklad 15 »« 44 4 ·
0 _ · ·· 4· ·
O 4 φ 4 * 4 ·4
4 4 94
999 99 4999999
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino]3-kyanpyridazin
6-[N-(5-chlor-2-(2-methylpropoxy)benzyl)-N-ethylamino] pyridazin-3-karboxylová kyselina (příklad 10) (2,0 g) se rozpustí v pyridinu (30 ml) v atmosféře argonu a ochladí se na 4 °C. Ke směsi se přidá methansulfonylchlorid (0,75 ml, 9,7 mmol) a směs se míchá při teplotě 4 °C po dobu 1,5 hodiny, čímž se vytvoří tmavě purpurový roztok. Tímto roztokem se potom po dobu 2 minut probublává plynný amoniak a vznikne tmavě červený roztok (exothermně na +15 °C) a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v pyridinu (30 ml) a ochladí se v atmosféře argonu na 4 °C. Potom se po kapkách přidává methansulfonylchlorid (5,1 ml, 66 mmol) (exothermně na 10 °C) a vzniklá hnědá suspense se míchá při teplotě místnosti přes noc. Hnědý roztok se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný amoniumchlorid a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 10 % 2N HC1 a nasyceným vodným amoniumchloridem (2 x) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (1 x) a roztokem chloridu sodného (1 x) , vysuší se Na2SO4, přefiltruje se a odpaří. Produkt uvedený v názvu se isoluje chromatografií na koloně za použití 20% ethylacetátu a isohexanu jako elučního
činidla (1,18 g, 62,2 %) . [OPPI 1Λ , 396 až 399 (1982)] •
NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ : 0,97 (d, 6H) , 1,12 (t, 3H) , 2,00 (m
1H) , 3,67 (q, 2H), 3,79 (d, 2H) , 4,85 (s, 2H), 7,05 (m, 2H)
7,19 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H) , 7,84 (d, 1H) .
MS (ES+) : 345 (M+H)+.
Srovnávací příklad 16 n- bu tyl - 6 - [Ň- (5 - brom - 2 - (2 - hydroxy - 3,3,3 -1 r i ’f lůbřprópóxý) benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 3-brom1,1,1-trifluorpropan-2-olu a butyl-6-[N-(5-brom-2-hydroxy benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxylátu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 0,95 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,42 (m,
2H) , 1,68 (m, 2H) , 3,7 (q, 2H) , 4,20 (m, 4H) , 4,42 (m, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 7,1 (m, 3H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,63 (d, 1H) .
Srovnávací příklad 17
6-[N-(2-(cyklopropylmethoxy)- 5-methansulfonylbenzyl)-Nethylamino]-3-kyanpyridazin
4-methylmerkaptofenol (8,96 g, 64 mmol) suspendovaný v toluenu (80 ml) se přidá k roztoku methoxidu horečnatého v methanolu (5,5 ml, 8% roztok, 41,4 mmol) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se vzniklý žlutý roztok nechá reagovat s toluenem (80 ml) a z reakční směsi se oddestilovává methanol, až reakční teplota dosáhne přibližně 95 °C, Vysráží se trochu pevné látky. Ke směsi se přidá paraformaldehyd (5,84 g, 194 mmol) v toluenu (60 ml) a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny v atmosféře argonu (teplota musí být alespoň 95 °C) .
Reakční směs obsahující malé množství pevné látky se potom ochladí a nechá se reagovat s 2N kyselinou sírovou (80 ml) , toluenem (80 ml), míchá se po dobu 15 minut a rozdělí se. Organická vrstva se promyje vodou (3 x) , vysuší .se a odpaří. Získá se oranžový olej (9,6 g) . Ten se čistí pomocí MPLC za použití' ‘5% ''směsi etheru' a isohexanu a' získá se- '2-hydroxy-·-
5-methylthiobenzaldehyd (3,3 g).-
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: 2,45 (s, 3H) , 6,98 (d, J=9 Hz, 1H) ,
7,48 (dd, J=2,3, 9,0 Hz, 1H) , 7,55 (d’’ J=2,3_ Hz’, 1H)', 10,25 (s, 1H), 10,67 (s, 1H).
MS (CI + ) : 168 (M+) .
2-hydroxy-5-methylthiobenzaldehyd se alkyluje brommethylcyklopropanem za použití postupu obdobného postupu podle
• «· * · · ·· • ·· *
* * · Φ · • • ·
• · · a • · # · 9 • «
• * · • 9 • ·
• · · · · 999 9999 99 a
srovnávacího příkladu. 4 a získá se 2-cyklopr opylme thoxy5-méthylthiobenzaldehyd.
NMR (200 MHz, DMSO-dĚ) Ó: 0,36 (m, 2H) , 0,6 (m, 2H) , 1,26 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) , 4,0 (d, J=8,25 Hz, 2H) , 7,2 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 10,38 (s, 1H)
MS (CI + ) : (M+H) + 223,3
N-ethyl-2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzylamin se připraví reduktivní aminací 2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzylaminu za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 19(1) .
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 0,32 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1, 03 (t,
J=7, 3 Hz, , 3H) , 1,30-1,13 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H) , 2,53 (q, J=7,3
Hz, 2H) , 3,65 (s, 2H), 3, 82 (d, J=6,25 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,3
Hz, 1H) , 7,10 (dd, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,5 Hz , 1H) .
MS ( ESP*) : 252, 4 (M+H)*.
N-ethyl-2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzylamin se nechá reagovat s 3-chlor-6-kyanpyridazinem (připraveným ve srovnávacím příkladu 18) za použití postupu obdobného postupu podle příkladu 11 a získá se 6 -[N-(2-cyklopropylmethoxy)- 5 methylthiobenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,28 (m , 2H) , 0,52 (m, 2H), 1,20-1,08
(m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 3,70 2H) , 3,84 (d, J=8,3 Hz, 2H),
4,8 (s, 2H) , 6, 95 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=2,l Hz, 1H),
7,19 (dd, J=10,4, 2,1 Hz, 2H), - 7, 8 (d, J=10, 4 Hz, 1H).
MS (ESP*): 355 (M+H)*.
6-[N-(2-cyklopropylmethoxy-5-methylthiobenzyl)-N-ethyl- amino]--3-kyanpyridaz-i-n-. (201 mg,· 0,5-7-mmol) v dichlormethanu (·5'· ml) se ochladí na ledu na přibližně -10 °C a nechá se. reagovat s 50% m-chlorperbenzoovou kyselinou (196 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -1Ó až 0 °C po dobu 1 hodiny, potom se zředí dichlormethanem a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x) . Organické extrakty se vysuší a odpaří a získá se světle hnědá pěna (180 mg). Tato pěna (180 mg, 0,4 9 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se ochladí na ·· ··♦♦
-71-10 °C, nechá se reagovat s m-chlorperbenzoovou kyselinou (170 mg, 0,49 mmol) a míchá se po dobu 1,25 hodiny, až teplota vystoupí na 0 °C. Přidá se další dichlormethan a směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x), vysuší se a odpaří. Vznikne pěna, která se čistí pomocí MPLC za použití směsi ethylacetátu a hexanu 2:1 jako elučního
činidla. Získá se produkt uvedený v názvu (100 mg, 53 %).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,32 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 1,27 -1,08
(m, 4H) , 3,08 (s, 3H) , 3,7 (q t 2H) , 3,98 (d, J=8,3 Hz, 2H) ,
4,88 (s, 2H), 7,22 (d, J=10,4 HZ, 1H), 7,26 (d, J=10,4 Hz, 1H) ,
7,61 (d, J=2,1 Hz, 1H) , Ί,ΊΊ-Ί,Ί^ (m, J=10,21 Hz, 2H).
MS (ESP*) (M+H) * 387,2.
Srovnávací příklad 18
6-[N-(5-brom-2-propoxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazin (1)· Směs 6-chlorpyridazin-3-karboxamidu (popsaného ve srovnávacím příkladu 3) (15 g, 95,5 mmol) a pyridinu (22,6 g, 23,1 ml, 286,6 mmol)se suspenduje v dichlormethanu a ochladí se na -30 °C v atmosféře argonu. Ke směsi se za míchání přikapává TFAA, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod -20 °C. Reakční směs se míchá po dobu 19,5 hodiny, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se naleje do vody (500 ml) a promyje se vodou (4 x 500 ml) , až je vodná fáze světle žlutá. Organická fáze se vysuší MgSO4, přefiltruje se přes sloupec silikagelu (50 mm--p-rúmě-r-·, —3-0--mm - dlouhý-)- a- zahustí-se- za- sní-ženého tlaku·. Vzniklá pevná látka se čistí MPLC (40 % dichlormethanu/20 % ethylacetátu/hexan) a získá se 3-chlor-6-kyanpyridazin ve formě bezbarvé pevné látky (5,25 g, 59 %).
MS (EI+): 139 (M+)
NMR (250 MHz, CDC13) δ: 7,71 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8 Hz,
1H) .
·· ···· (2) Roztok 5-bromsalicylaldehydu (20 g, 100 mmol) v NMP (100 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (41,4 g, 300 mmol) při teplotě 40 °C po dobu 30 minut. Přidá se n-propyljodid (25,5 g, 150 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 19 hodin. Potom se přidá roztok ethylaminhydrochloridu (11,41 g, 140 mmol) v ethanolu (50 ml) a směs se míchá při teplotě 40 °C další 3 hodiny, načež se během 1 hodiny po kapkách přidává roztok borohydridu sodného (5,2 92 g, 14 0 mmol) v NMP (20 ml) (pozor,, tvoří se moc pěny!). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 19 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 5M kyselina chlorovodíková (500 ml) . Roztok se potom zpracuje 5M roztokem hydroxidu sodného na pH 14 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml) . Spojené organické fáze se promyj í vodou (4 x 500 ml) , vysuší se uhličitanem draselným a do roztoku se zavádí bezvodý plynný chlorovodík. Suspense se zahustí za sníženého tlaku a získá se žlutá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi acetonitrilu a toluenu a získá se
N-ethyl-2-propoxy-5-brombenzylamin-hydrochlorid ve formě bílé pevné látky (15,74 g, 50 %) .
MS (ESP) : 3 75 (MH')
NMR (250 MHz, CDCl3)ó: 1,02 (t, J=7 Hz, 3H), 1,25 (t, J=6 Hz, 3H) , 1,80 (m, 2H) , 3,77 (q, J=6 Hz, 2H) , 3,92 (t, J=7 Hz, 2H) ,
4,80 (široký s, 2H) , 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J=Hz, 1H) , 7,12 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J=8,2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1H).
(3) N-ethyl-2-propoxy-5-brombenzylamin-hydrochlorid z odstavce — —(2) (5-,1-7 g, 1-6-,-8 mmol) -a-3-chlor-6-k-yanpyridazin -(2-,-65 g-,—1-6,8mmol) se rozpustí v NMP (25 ml) a přidá se hydrogenuhličitan sodný (3,54 g, 42,1 mmol) . Směs se zahřívá v atmosféře argonu ''na teplotu 110 °Č po dobu 7,5 hodiny a’ potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se naleje do ethylacetátu (200 ml), promyje se vodou (5 x 200 ml) a roztokem chloridu sodného (200 ml) , organická fáze se vysuší MgSO4 a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí MPLC (.20% ethylacetát/hexan) a
-73potom se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a získá se produkt uvedený v názvu (4,80 g, 76 %)
MS (ESP): 272 (MH+) , 227 (M-EtNH2)’
NMR (250 MHz, DMSO-de) δ: 0, 99 (t, J=6 Hz, 3H) , 1,26 (t, J=7
Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,92 (q, J=7 Hz, 2H), 3,95 (t, J=6 Hz,
2H), 4,02 (s, 2H) , 7,02 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J= 8,2 Hz,
1H), 7,75 (d, J=2 Hz, 1H), 9, 32 (široký s, 2H).
Srovnávací příklad 19
6-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]- 3-kyanpyridazin (1) Roztok 5-bromsalicylaldehydu (20,1 g, 0,1 mmol) v THF (150 ml) se zpracuje roztokem ethylaminu v methanolu (2M, 70 ml, 0,14 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu
1,5 hodiny. Po ochlazení v lázni s ledem se po částech přidává borohydrid sodný (5,3 g, 0,14 mmol). Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a organická vrstva se vysuší MgSO4 a okyselí se plynným chlorovodíkem. Ve formě bílé pevné látky se odfiltruj e N-ethyl- 5-brom-2 -hydroxybenzylamin-hydrochlorid (17,53 g, 66 %).
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,23 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 9,02 (široký s, 1H) , 10,59 (s, 1H) .
MS . (ESP’): -230/232-,-(Μ+Ή·)-ί.. .........- .... ...... - ..... ....... . .
(2) Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí N-ethyl-5brom-2-hydroxybenzylamin-hydrochloridu a 3-chlor-6-kyanpyridážinú 'za použití postupu obdobného postupu'podlé srovnávacího příkladu 18 s výjimkou eluce 2% diethyletherem a dichlormethanem při chromatografii (výtěžek 50 %).
♦♦ «·♦·
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, 3H) , 8,37 (q, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,81 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,82 (d, 1H), 10,12 (široký s, 1H).
Srovnávací příklad 20
N-ethyl-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 5-chlor-2hydroxybenzaldehydu s brommethylcyklopropanem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
MS (CD : 240/242 (M+H) + .
NMR (200 MHz, CDC13) 8: 0,34 (m, 2H) , 0,63 (m, 2H) , 1,13 (t,
J=7 Hz, 23H) , 1,26 (m, 1H) , 2,65 (q, J=7 Hz, 2H) , 3,78 (d, 2H) ,
3,80 (d, 2H) , 6,72 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J=2,8 Hz, 1H) ,
7,21 (d, J=2 Hz, 1H).
Srovnávací příklad 21
6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino] 3-kyanpyridazin
K míchané směsi 6-[N-(5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-karboxamidu (3,5 g, 9,7 mmol) v pyridinu (120 ml) se při teplotě 20 °C přidá během 20 minut po kapkách methansulfonylchlorid (10,0 ml, 124 mmol). Směs se míchá při teplotě- 20 °C po dobu 60 hodin a naleje se 'do ledu (300 g) a 10N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) ,. intensivně se -- míchá a -potom- se- -extrahuje- etherem.-.-(-5-00 -ml-)- . Organická - vrstva-.
se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) , vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Získá se produkt uvedený v názvu've formě světle hnědé gumovité látky. (3,3 g,99 %) .
MS (ESP*) : 343/345 (M+H) + .
NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,32 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) , 1,20 (m,
1H) , 1,25 (t, J=7 Hz, 3H) , 3,82 (d, 2H) , 3,85 (q, J=7 Hz, 2H) , φφ' φφφφ
-754,85 (s, 2Η), 6,78 (d, J=8 Hz, ΙΗ) , 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J=8 Hz, 1H) .
Srovnávací příklad 22
N-ethyl-5-chlor-2-(cyklopentoxy)benzylamin
K 5-chlorsalicylaldehydu (20,3 g, 130 mmol) a bromcyklopentanu (22,0 g, 148 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (23,4 g, 169 mmol) a roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Anorganická pevná látka se extrahuje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se extrahuje do dichlormethanu z vody (200 ml) a organická vrstva se potom vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Znovu rozpuštěný produkt se čistí propláchnutím přes sloupec silikagelu (dichlormethan) a promytím 2N roztokem hydroxidu sodného (3 x 100 ml) a získá se 5-chlor-2-cyklopentoxybenzaldehyd (19,22 g, 66 %).
MS (CI+): 225/227 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,80 (m, 8H) , 4,98 (m, 1H) , 7,24 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,58 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=2,8 Hz, 1H) , 10,28 (široký s, 1H).
5-chlor-2-cyklopentoxybenzaldehyd (9,35 g, 41,6 mmol) a ethylaminhydrochlorid (18,6 g, 229 mmol) v methanolu (100 ml) se míchají při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež se přidá kyanborohydrid sodný (5,6 g, 88 mmol) a reakční směs se -zahřívá-- pod zpět-nýmchladičem·- na- .7-0 --:C·· po '-dobu- 70 hod-i-n— s častým okyselováním na pH 6 za použití ledové kyseliny octové. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (10 0 ml) po kapkách a vzniklá směs se zálkalisuje 2N roztokem hydroxidu sodného až na pH 11, načež se produkt extrahuje dichlormethanem (2 x 250 ml) a ethylacetátem (2 x 250 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a rozpouštědlo ·· ···· se odstraní a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,5 g, 80 %) íí
Srovnávací příklad 23
6-(N-[5-chlor-2-(cyklopentoxy)benzyl]-N-ethylamino)-3kyanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí sloučeniny podle srovnávacího příkladu 22 a 3-chlor-6-kyanpyridazinu (srovnávací příklad 18(1)) za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 18(3).
Srovnávací příklad 24
6-[N-(5-brom-2-(cyklobutyloxy)benzyl)-N-ethylamino] -3kyanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví alkylací příslušného nitrilu (srovnávací příklad 18) s bromcyklobutanem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4, s výjimkou toho, že reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 dnů.
MS (ESP) + : 387 (M+H) + .
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 1,14 (t, 3H) , 1,73 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 3,68 (q, 2H) , 4,72' (kvintet, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,83 (d, 1H) .
Srovnávací -příkl-ad-C5- ·· —--·-··· ,
6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropoxy)benzyl)N-ethylamino]- 3-kýanpyridazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí 6-[N-(5brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]-3-kyanpyridazinu s 1,1,1trifluor-3-brompropan-1-olem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 4.
MS (ESP)*: 445 (M+H)* -77- • • ·· • · • a • ve * · • a a a ·· 99 · · a ♦ • a a o a • a ♦ a« ··
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,68 (q. 2H) , 4,16 (m
1H) , 4,25 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,85 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H)
• · t a « «
7,14 (m, 3H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,83 (d, 1H) .
Srovnávací příklad 26
2-[N-(5-brom-2-cyklopropylmethoxybenzyl)-N-ethylamino] 5-kyanpyridin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví reakcí N-ethyl-5brom-2-cyklopropylmethoxybenzylaminu (srovnávací příklad 13) s 2-chlor-5-kyanpyridinem za použití postupu obdobného postupu podle srovnávacího příkladu 18.
MS: 386 (M+H) *
NMR (MHz , DMSO -d6) δ: 0,33 (m, , 2H) , 0,55 (m, 2H), 1,15 (m, 4H),
3,60 (qř 2H) , 3,88 - (d, 2H) , 4,75 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,95
(d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H) , 8,45 (d,
1H) .
Srovnávací příklad 27
6-[N-(5-chlor-2-cyklobutylmethoxybenzyl)-N-ethylamino] 3-kyanpyridazin
Cyklobutanmethanol (5 g, 58 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a ochladí se v lázni s ledem. Přidá se triethylamin (10,5 ml, 7 5,5 mmol) a pak se po kapkách přidává roztok tosylchloridu’· (13,3 g;'69-,-8 -mmol·)·· V' dřchlormethanu--(50 ml) . Chladící lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 16 hodin. Směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se (MgSOj a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se cyklobutanmethanoltosylát ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
MS; 241 (M+H)* y
·· ··♦·
-785-chlorsalicylaldehyd (7,7 g, 49,4 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml) s uhličitanem draselným (7,5 g, 54,1 mmol) a cyklo butanmethanoltosylátem (13 g, 54,1 mmol). Směs se míchá při teplotě 50 °C v atmosféře argonu po dobu 16 hodin. Pak se naleje do vody (500 ml), extrahuje se ethylacetátem (4 x 100 ml) a spojené organické frakce se promyjí 1M roztokem hydroxidu sodného (100 ml), vodou (100 ml) , nasyceným roztokem chloridu sodného (10 0 ml) , vysuší se (MgSOj a zahustí se za sníženého tlaku.
Získá se
5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzaldehyd ve formě hnědého oleje (13 g) , který se použije bez dalšího čištění.
MS: 225 (M+H)*’
5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzaldehyd (13 g), se rozpustí v DMF (100 ml) a přidá se uhličitan draselný (16 g, 116 mmol) a potom ethylaminhydrochlorid (9,5 g, 117 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 4 0 °C po dobu 1 hodiny, načež se ochladí v lázni s ledovou vodou a po kapkách se přidává roztok borohydridu sodného (4,3 g, 116 mmol) v minimálním množství DMF. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a reakční směs se zahřívá na 40 °C po dobu 16 hodin. Reakční se pak ochladí na teplotu místnosti a přidává se opatrně 5M kyselina chlorovodíková až do pH 2. Potom se přidá pevný hydroxid sodný, aby se pH upravilo na 14 a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml), spojené organické frakce se promyjí vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se olej (15 g) a ten se čistí- pomocí -MPLC- -· (5% methanol/dich-lormetha-n)· - a získá - se N-ethyl-5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzylamin ve formě gumovité látky, která vykrystaluje stáním (2,1 g, 17 %) .
MS : 254 (M+H) * ......
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,05 (t, 3H), 1,95 (m, 6H), 2,50 (m, 1H),
2,75 (q, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 3,92 (d, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,20 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H).
-79• · ♦ · · · ♦ • 4 · · 4 · · * ♦ * · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·
N-ethyl-5-chlor-2-(cyklobutylmethoxy)benzylamin (2,1 g, 8,3 mmol) se kopuluje na 3-chlor-5-kyanpyridazin (1,3 g, 8,25 mmol) s hydrogenuhličitanem sodným (0,71 g, 8,45 mmol v NMP (10 ml) postupem obdobným postupu podle srovnávacího příkladu 18. Sloučenina uvedená v názvu se čistí pomocí MPLC (dichlormethan, 1% MeOH/dichlormethan) a získá se jako pevná látka (2,3 g, 78 %) .
MS: 357 (M+H)+
NMR (MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3H) , 1,95 (m, 6H) , 2,60 (m, 1H) , 3,65 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H).
Srovnávací příklad 28
N-ethyl- 5-brom-2 -(cyklopropylmethoxy)benzylamin
K 5-bromsalicylaldehydu (15,0 g, 74 mmol) v dimethylformamidu se přidá bezvodý uhličitan draselný (36,8 g, 266 mmol) a brommethylcyklopropan (9 ml, 93 mmol) a roztok se míchá při teplotě 50 °C po dobu 60 hodin. Potom se přidá propylamin (26,5 g, 450 mmol) a roztok se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se přidá diethylether (50 ml) a borohydrid sodný (2,6 g, 68 mmol) a roztok se nechá stát další hodinu. Potom se přidá 6N kyselina chlorovodíková (150 ml) a roztok se nechá míchat po dobu 16 hodin. Nečistoty se extrahují diethyletherem (2 x 200 ml), roztok se zalkalisuje louhem a produkt se potom extrahuje diethyletherem (250 ml) . Organická vrstva- -se pa-k- vysuší - bezvodým- síranem · hořečnatým, .--přefiltruje— se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v názvu (4,8 g, 22 %).
MS ( ÉI + ) : 298/300 (MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-dJ δ: 0,34 (m, 2H), 0, 56 (m, 2H), 0,88 (t,
3H) , 1,22 (m, 1H) , 1,44 (m, 2H), 2,47 (t, , 2H) , 3,66 (s, 2H) ,
3,82 (d, 2H) , 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 31 (dd, J=2 Hz, 8 Hz,
1H) , 7,46 (d, J=2 Hz, 1H).

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    R3R2
    CHN-B-R1 (I)
    A \
    OR4 kde
    A je popřípadě substituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl nebo thiadiazolyl, které mají alespoň dva sousední kruhové atomy uhlíku, za předpokladu, že skupiny -CH (R3) N (Rz) B-R1 a -OR4 jsou navzájem umístěny v poloze 1,2 na kruhových atomech uhlíku a kruhový atom umístěný v ortho poloze ke skupině OR4 (a tudíž v poloze 3 vzhledem ke skupině -CHR3NR2-) není substituován,
    B je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidyl,
    R1 je umístěný na kruhu B v polohách 1,3 nebo 1,4 vzhledem ke skupině -CH (R3) N (R2) - a je to karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 aŽ 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, tetronová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfonová — - kyse-1'ina nebo —R1 j e '-skupina -vzorce -C0NRaRa1·,- - kde - Ra- j-e- -atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě 'substituovaná atomem halogenu, aminoskupinóu, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou *φ φ φ φ ·
    -81skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkoxyskupině) , alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1), karboxyfenylová skupina, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo Ra a Ral spolu dohromady s amidickým dusíkem, ke kterému jsou připojeny (NRaRal) , tvoří zbytek aminokyseliny nebo jejího esteru, nebo R1 je skupina vzorce -CONHSO3Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině), alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1), alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1) , pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové. skupině, nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, fenylalkylová -----sk-upina- s· 1- až—3, -atorny-uhlíku .v_ . alkylové... skupině,. ..pětičlenná..
    nebo šestičlenná heterocyklylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina nebo fenylová skupina, kde jakákoliv heterocyklylová ' nebo heteroarylová skupina' v Ral je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, a jakákoliv * « « · · ·
    -82fenylová, heterocyklylová nebo heteroarylová skupina v Rb je popřípadě substituována atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou alkylS(O)p- (p je 0, 1 nebo 2) a kde alkylová skupima má 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl-(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzenl sulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v ' alkylové' skupině ; nebo' 'R1- je , zbytekvzorce ’-SOaN (RC)’RC1; ‘kde’ Rc' je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a RC1 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 je zbytek vzorců ΙΑ, IB nebo IC (IA)
    Řd
    V / N-Z (ic) ··♦· kde X je CH nebo atom dusíku, Y je atom kyslíku nebo síry, Y je atom kyslíku nebo NRd a Z je CH2, NRd nebo atom kyslíku, za předpokladu, že zde není více než jeden kruhový atom kyslíku a že jsou zde alespoň dva heteroatomy v kruhu a kde Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že dvojná vazba není v poloze 1) , alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (za předpokladu, že trojná vazba není v poloze 1) , fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině,
    R3 je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina,
    R4 je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině a s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, nebo S-oxidy kruhů obsahujících síru, kde je to chemicky možné, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolysovatelné estery nebo amidy, s výjimkou 2-[2-methoxybenzylamiňo]pyridin-5-karboxylová kyseliny , 4 -[2-methoxybenzylamino]benzoové kyseliny, 3-[2-meth oxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoové kyseliny, 3-[2,3 dimethoxybenzylamino]-4-chlor-5-sulfamoylbenzoové kyseliny a
    5- [2,5^dimethoxybenzylamino.].-2-hydroxyb.enzo.oyé kyse.l.ÍQy-,
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je popřípadě 'substituovaný fenyl'. .....”
    3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je atom vodíku.
    [substitute sheet φ φ φ φ φ ·
    4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde- R2 je atom vodíku, methyl, ethyl nebo propyl.
    5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde B je popřípadě substituovaný pyridyl, fenyl, thiazolyl,' thienyl, pyridazinyl nebo oxazolyl.
    6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina nebo tetrazolyl nebo R1 je skupina vzorce -CONRaRal, kde Ra je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo je R1 skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina.
    7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 je karboxyskupina, tetrazolyl nebo skupina vzorce -CONHR31, kde Ral je pyridylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nebo skupina vzorce -CONHSO2Rb, kde Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl nebo 5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl.
    8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde A je substituován halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, ” aIkoxyskupinou s- l· až '6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou
    -85··· ·♦ «Μ ·♦·· ·· · alkylS(O)p s 1 až 6 atomy uhlíku s alkylové skupině, alkansulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonamidoskupinou, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině nebo hydroxyiminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině.
    9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde B je substituován halogenem, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, .aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nitroskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinou nebo je B nesubstituován (jinak než je znázorněno v obecném vzorci I).
    10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R4 je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová skupině.
    11. Sloučenina podle nároku 1, sloučenin podle příkladů 1 až 40, kterou je kterákoliv ze nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    . 12 . .Farmaceutický...prostředek, .... .v y z . n. a...č_u j .í. c í . .. s , .e_ .
    tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    13. Způsob zmírňování bolesti, vyznačuj ící se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
    í
    14. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce III r3-r7.
    l t
    CH-N-B-R6 / (III)
    A X0R4 kde R6 je R* 1, jak je definována v nároku 1 nebo chráněná R1, R7 je R2 3, jak je definována v nároku 1 nebo chráněná R2 a R3, R4, A a B mají význam uvedený v nároku 1, a jakékoliv případné substituenty jsou popřípadě chráněny a je přítomna alespoň jedna chránící skupina, načež se v případě potřeby
    1) připraví farmaceuticky přijatelná sůl,
  2. 2) připraví in vivo hydrolysovatelný ester nebo amid,
  3. 3) převede se jeden případný substituent na jiný případný substituent.
    15. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo sloučeniny obecného vzorce III, jak je definována v nároku 14, vyznačující se tím, že se
    a) redukuje sloučenina obecného vzorce IV
    R3R7
    C=N-B-R6 (IV) ' ' ''...... ' ’ ' ' A ’ -.....
    X OR4 nebo . . —
    b) v případě, že B je aktivovaný heterocyklus a R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI
    -87- • «· · ·· ♦ · · ♦ M · · • · · · • · · · * ♦ • · · · · ··· ·· ······· R3 CHNHR7 / ..... ........ (V) X-B-Ró (ví)
    X0R4 nebo
    c) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII
    R7HN-B-R6 (VID
    R3 (VIII)
    CHX1
    A X OR4 nebo
    d) se převede X2 na R6 ve sloučenině obecného vzorce IX
    R3 R7
    I 1
    CH-N-B-X“ IX)
    Z
    A \)R4 nebo
    - .e )-- v—- .případe , - ze--· R—-je jiné· nez atom-—vodíkusě 'nechá” reagovat sloučenina obecného vzorce R7X3 se sloučeninou obecného vzorce X
    R3
    I
    CHNH-B-R6 / V OR4
    -88nebo
    f) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XII
    CH-OH
    Z
    A K0R4 (XI)
    X4NH-B~r6 (XII) nebo
    g) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
    XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV
    R3
    I (XIII)
    CH-X5 /
    A X0R4
    X6NH-B-r6 (Xiv) nebo
    h) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce X7R4
    R3R7 . . CHN-B.R6 ... ... .. .
    /
    A \
    OH (X-V) kde R3, R4, R7, R5, A a B mají význam uvedený v nároku 14 a X a X1 jsou odstupující skupiny, X2 je prekursor R7, X3 je odstupující skupina, X4 je odstranitelná aktivační skupina, X5
    -89• * · Φ · · 9 9 je odstupující skupina, X6 je aktivační skupina odstupující skupina, a potom se v případě potřeby * · • · *
    * *
    • •M
    X7 ·♦9999
    9 99
    9 99 je
    1) odstraní chránící skupiny,
    2) vytvoří farmaceuticky přijatelná sul,
    3”) vytvoří’ in vivo hydrolysovateTný ester nebo amícl,
  4. 4) převede optický substituent na jiný optický substituent.
    16. Sloučenina obecného vzorce III, jak je definována v nároku 14.
CZ19974109A 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ290923B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512476.4A GB9512476D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601462.6A GB9601462D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
GBGB9606831.7A GB9606831D0 (en) 1996-03-30 1996-03-30 Aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ410997A3 true CZ410997A3 (cs) 1998-03-18
CZ290923B6 CZ290923B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=27267781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974109A CZ290923B6 (cs) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5994353A (cs)
EP (1) EP0835246B1 (cs)
JP (1) JP3949166B2 (cs)
KR (1) KR19990023006A (cs)
CN (1) CN1193963A (cs)
AR (1) AR004495A1 (cs)
AT (1) ATE207468T1 (cs)
AU (1) AU700337B2 (cs)
BG (1) BG63777B1 (cs)
BR (1) BR9608956A (cs)
CA (1) CA2220925A1 (cs)
CZ (1) CZ290923B6 (cs)
DE (1) DE69616323T2 (cs)
DK (1) DK0835246T3 (cs)
EE (1) EE9700341A (cs)
ES (1) ES2165505T3 (cs)
HR (1) HRP960288B1 (cs)
HU (1) HUP9802317A3 (cs)
IL (1) IL118664A (cs)
MX (1) MX9710218A (cs)
MY (1) MY116531A (cs)
NO (1) NO311129B1 (cs)
NZ (1) NZ311082A (cs)
PL (1) PL324205A1 (cs)
PT (1) PT835246E (cs)
RO (1) RO119945B1 (cs)
SK (1) SK282450B6 (cs)
TW (1) TW434240B (cs)
WO (1) WO1997000863A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
EP1439837B1 (en) 2001-10-23 2008-04-09 Laboratoires Serono SA Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors
US20060100195A1 (en) * 2001-11-19 2006-05-11 Takayuki Maruyama Remedies for urinary frequency
WO2003053923A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
CA2587318A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
ATE424386T1 (de) 2004-12-23 2009-03-15 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
EP2123273B1 (en) 2007-02-16 2013-10-23 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SI2797416T1 (sl) 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
AU2014237340C1 (en) 2013-03-15 2018-11-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
RS61653B2 (sr) 2014-02-07 2024-10-31 Global Blood Therapeutics Inc Kristalni polimorfni oblik slobodne baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
BR112018011272A2 (pt) 2015-12-04 2018-11-21 Global Blood Therapeutics Inc regimes de dosagem para 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4559336A (en) * 1985-02-25 1985-12-17 G.D. Searle & Co. 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
HU208124B (en) * 1990-04-25 1993-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
EP0584222B1 (en) * 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
JPH05230016A (ja) * 1991-10-14 1993-09-07 Takeda Chem Ind Ltd アミド誘導体、その製造法および殺菌剤
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
TW454123B (en) 1999-01-28 2001-09-11 Ibm Method and system for enabling pervasive computing devices to communicate with each other

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802317A2 (hu) 1999-03-29
IL118664A (en) 2001-12-23
BR9608956A (pt) 1999-03-02
HRP960288B1 (en) 2003-02-28
JPH11508878A (ja) 1999-08-03
PT835246E (pt) 2002-04-29
MX9710218A (es) 1998-03-31
WO1997000863A1 (en) 1997-01-09
EE9700341A (et) 1998-06-15
CZ290923B6 (cs) 2002-11-13
ES2165505T3 (es) 2002-03-16
NZ311082A (en) 2000-01-28
ATE207468T1 (de) 2001-11-15
NO311129B1 (no) 2001-10-15
AU6232096A (en) 1997-01-22
RO119945B1 (ro) 2005-06-30
DK0835246T3 (da) 2002-01-21
IL118664A0 (en) 1996-10-31
DE69616323D1 (de) 2001-11-29
US6365603B1 (en) 2002-04-02
PL324205A1 (en) 1998-05-11
CN1193963A (zh) 1998-09-23
EP0835246A1 (en) 1998-04-15
SK282450B6 (sk) 2002-02-05
BG102173A (en) 1998-09-30
BG63777B1 (bg) 2002-12-29
TW434240B (en) 2001-05-16
NO975985D0 (no) 1997-12-19
NO975985L (no) 1997-12-19
HUP9802317A3 (en) 2001-11-28
AU700337B2 (en) 1998-12-24
SK173297A3 (en) 1998-07-08
AR004495A1 (es) 1998-12-16
KR19990023006A (ko) 1999-03-25
HRP960288A2 (en) 1998-02-28
DE69616323T2 (de) 2002-07-25
JP3949166B2 (ja) 2007-07-25
MY116531A (en) 2004-02-28
EP0835246B1 (en) 2001-10-24
US5994353A (en) 1999-11-30
CA2220925A1 (en) 1997-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ410997A3 (cs) Aromatické sloučeniny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
US6787562B2 (en) Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080617