TW434240B - Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

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第3il〇7〇56號專利申請案 t文說明書修正頁(87年9月） A7 B7 五、發明説明（i )

經濟部中央標荜局貝工消費合作杜印裝 發月係有關具有有用之藥理性質之新㈣族化合物及 :鲁：土可接受之鹽。更特定言之，本發明化合物爲_ :列腺素之加強疼痛效應之括錢。本發””製造芳 叙$合物及其醫藥上可接受之鹽之方法.人奸 规之万法，含其之新穎醫藥 ，.且S物；及該等化合物於解除疼痛上之用途。 本發明化合物適用於治療疼痛，如：與關節病症（如：類 風漏關節炎及骨關節炎）有關之疼痛 '手術後疼痛、產後疼 痛、與牙齒病症（如：蛀牙及齒齦炎）有關之疼痛，與燒傷（ 包括日糎灼傷）有關之疼痛，治療骨疾病（如：骨質疏鬆症 、惡性高血鈣症及巴哲柏氏（1>吨〜5)症），與運動傷害及扭 傷有關（疼痛及所有其他由E型前列腺素完全或部份扮演 病理生理角色之疼痛病症。 非類固醇消炎藥（NSAIDS)及鴉片劑即爲解除疼痛之主 要藥物種類。然而，此二者均具有不期望之副作用3已知 N S AI D S會刺激細胃且已知搞片會使人上瘾。 吾等已發現一種結構上不同於N SAIDS與鴉片劑且適用 於解除疼痛之化合物。 本發明化合物亦具有消炎、解熱及止瀉等性質，對其他 由前列腺素E/PGE2)完全或部份扮演病理生理角色之病症 亦有效。 根據本發明係提供一種式I化合物； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A R3R2 '1 , CHN-B-R1 OR4 (I) -4- 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox 29?公嫠） 43424〇 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ____ B7五、發明説明（2 )其中 A爲可視需要經取代之： 苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、塔畊基、嘧啶基、p塞吩基 、違峰基、喝唑基或具有至少二個相鄰環碳原子之遠二嗅基； 但其限制條件爲-CI^R^NiR^B-R1與-OR4基團位於環碳原子 之1，2-相關位置，與OR4連接基團呈鄰位之環原子（亦即相對 於-CHR3NR2-連接基團呈3-位置）未經取代； B爲可視需要經取代之： 苯基、峨咬基、遠唑基、Pf吐基、sr塞吩基、邊二吐基、咪 峻基、吡畊基、嗒畊基或嘧啶基。 B環上之係與_CH(R3)N(R2)_連接基團呈M或14相關位 置，且爲叛基、羧基Cw烷基、四唑基、四唑基c13烷基、 季_酸、異經的酸、績酸’或ri爲如式_c〇NRaRaI，其中Ra 爲氫或Cw坡基’且Rd爲氫、Ci6烷基（可視需要經鹵素 '胺 基' Cw燒胺基、二_ c M烷胺基、羥基 '硝基、氰基、三氟 甲基、CM燒氧基或Ck燒氧羰基取代）、c2_6烯基（但其限制 條件爲雙鍵不在1-位置上）、c2_6炔基（但其限制條件爲叁鍵 不在1-位置上）、幾苯基，5 -或6 -員雜環基匚跪基、5 -或 6 -員雜芳基C10烷基、5 -或6 -員雜環基、或5 -或6 -員雜芳 基、或以與RaI及其所附接之酿胺氮（NRaRal)共同形成胺基酸 殘基或其酯，或Ri爲如式_CONHS〇2Rb，其中Cm烷基（ 其可視需要經由素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基' Cu烷 氧基、胺基、烷胺基、二_Ci4烷胺基或(：1_4烷氧羰基取 -5- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（2丨0χ297公慶） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_

,1T 線 A7 B7 五、發明説明（3 ) 代）、c：2·6烯基（但其限制條件爲雙键不在卜位置上）、c26炔 基（但其限制條件爲叁鍵不在卜位置上）、5_或6_員雜環基 C1-3燒基' 5-或6-員雜芳基c1〇烷基、苯基Cm烷基、5-或 6 -員雜環基、5 -或6 -員雜芳基或苯基； 其中RaI中之任何雜環基或雜芳基可視需要經_素、巍基、 確基、氰基、三氟甲基' Cm坑氧基或(^^烷氧羰基取代， Rb中之任何苯基、雜環基或雜芳基可視需要經下列基團取 代：卤素、三氟甲基、硝基、羥基、胺基、氰基、氧 基、<^_6坑基S(0)p-(P爲〇、1或2)、Ci6坑基胺基甲醯基、 cM垸基胺基甲醯基、二（Ci 4烷基）胺基甲醯基、烯基、 匸2.6炔基、Cm烷氧羰胺基、Cl_4烷醯胺基、Cw烷醯基（N-CM燒基）胺基、CM烷磺醯胺基、苯磺醯胺基、胺磺醯基、 胺磺醯基 '二（cM貌基）胺磺醯基、Cm垸氧羰基、Ci_ 4坡酿氧基、Ck烷醯基、甲醯基Cl_4烷基、羥亞胺基ci 6烷 基' 坑氧亞胺基Ci_6燒基或燒基胺基甲醯胺基；或R1 如式-S〇2N(R°)Re】，其中R。爲氫或Ci 4烷基且Rcl爲氫或^ 4烷 基；或R1如式（ΙΑ)、（IB)或（1C): (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=* Γ 經濟部中央搡率局員工消費合作社印裝

N-Y1 Rd (IB)

N-Z (1C) 其中X爲CH或氮，γ爲氧或硫；γι爲氧或NR{^乙爲CH2， NRd或氧’但其限制條件爲不超過一個環氧原子，且至少有 二個環雜原子，且其中Rd爲氫或cM烷基； R2爲氫、C κ烷基，其可視需要經羥基、氰基或三氟甲基 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） …、l89l〇7〇56號專利申請案 中文說明書修正頁年 五、發明説明（4 ) K1 B7 取代、Cw缔基（但其限制條件為雙键不在1 -位置上）、c2_6 炔基（但其限制條件為叁鍵不在丨_位置上）、苯基C13烷基或 吡啶基C 烷基； R3為氫、甲基或乙基； R4為可視需要經取代之：Cκ烷基、C3.7環烷基C烷基或 c3.7環烷基； 及-NR2在化學上可能形成之〜氧化物； 及含硫之環在化學上可能形成之s _氧化物； 及其臀藥上可接受之鹽； 但不包括：2-[2-甲氧苄胺基]吡啶-5_羧酸，4-[2-甲氧芊胺 基]苯甲酸’ 5-[2,3-二甲氧苄胺基]-2-氣-3-胺磺醯基苯甲酸 及5-[2,5-二甲氧苄胺基]_2_羥基苯甲酸β 5 -或6 -員雜芳基環系為含有5或6個環原子之單環芳基環 系’其中1、2或3個環原子係選自氮、氧與硫。 5 -或6 -員飽和或部份飽和雜環為含有5或6個環原子之環 系’其中1、2或3個環原子係選自氮、氧與硫。 特定之5-或6-員單環雜芳基環包括吡咯基、咪唑基，吡 嗅基、異塞峻基 '異峻基、ρ比唉基、峨ρ井基、0密虎基、 塔喷基、Ρ塞吐基、嗜二咬基、ρ塞吩基、哇喃基與吟吐基。 特疋之5 -或6 -員飽和或部份飽和雜環系包括ρ比洛喊基、 吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基 '六氫吡啶基、六氫毗畊 基與嗎啉基。 Α環（雜環基與雜芳基）中環竣原子之特定取代基包括鹵素 、三氟甲基、硝基、羥基、胺基、C M烷胺基、二C卜4烷 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 装 訂 ]i S, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) '·——.......______... . . I . j ' i . 1-^.. I ν.ίΓ--i 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 _ B7_ 五、發明説明（5 ) 胺基、氰基、Cw烷氧基、Cw烷基S(0)p-(p爲0、1或2)、 Cy烷基（可視需要經羥基、胺基、南素 '硝基或氰基取代） 、CF3S(0)p-(p爲0、1或2)、胺基甲醯基、CM烷基胺基甲 醯基、二（Cw烷基）胺基甲醯基、C2-6烯基、c2_6炔基、cM 烷氧羰胺基、坑醯胺基、Cm烷醯基（N-CM烷基）胺基、 C1-4烷磺醯胺基、苯磺醯胺基、胺磺醯基、CM烷胺磺醯基、 燒醯胺磺醯基 '二（C^規基）胺磺醯基、Cw烷氧羰基、 c “燒》酿氧基、C μ6燒酿基、甲醯基C1-4院基、三氟c u規績 醯基、羥亞胺基Cm烷基、Cw烷氧亞胺基Cy烷基及Ci.6烷 基胺基甲醯胺基。 當A中環氮原子可在未四級化下經取代時，可未經取代 或經C μ4院基取代。 Β環中環碳原子之特定取代基包括：鹵素、三氟甲基 '硝 基、獲基、c 氧基、c 1-6；^基、胺基、c μ跪胺基、二 (Cw烷基）胺基、氰基' Cy烷基S(0)p-(P爲0、1或2)、胺基 甲醯基、¢:^4燒基胺基甲醯基與二（CW4烷基）胺基曱醯基。 當B中環氮原子可在未四級化下經取代時，其可未經取 代或經^^垸基取代。 本文中所使用烷基一詞包括直鏈與分支鏈取代基，例如 :曱基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基與異丁基，且烷 基鏈上之官能基可在鏈上任何位置，例如：羥亞胺基Ci 6燒 基包括1-(羥亞胺基）丙基與2-(羥亞胺基）丙基。 經鹵素取代之C】_6燒基包括三氟甲基。 由以與Ral及其所附接之氮共同形成之胺基酸殘基包括衍 -8- 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS ) Λ4规格("210x^7^1 ) ----------料衣------Ί1Τ------^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 434240 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 生自天然及非天然胺基酸之殘基（-nhch(r)cooh)。合適 之胺基酸實例包括甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、苯 基丙胺酸、麩胺酸、酪胺酸、離胺酸及二甲基甘胺酸。 式（ΙΑ)、（IB)或（1C)之合適環系包括5-氧代-4,5-二氫-1，2,4 -p号二咬·3 -基、3 -氧代-2,3 -二最-1,2,4 -11 亏二唆-5·基、3_ 硫代-2,3-二氫-1,2,4-喝二唑-5-基、5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-哼二唑-2-基、5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氫-1,3,4-哼二唑-2-基 ' 1，3,4-哼二唑-2-基、3-羥基-2-甲基吡唑-5-基、3-氧代-2,3-二氫異呤唑-5-基' 5-氧代-1,5-二氫異哼唑-3-基與5-氧代-2,3-二氫吡唑-3-基。 Cm烷氧羰基實例爲甲氧羰基、乙氧羰基及三級丁氧羰基 ;羧基Cm烷基實例爲羧甲基、2-羧乙基、1-羧乙基、與 3-羧丙基、Cm烷氧羰基<：丨_3烷基實例爲甲氧羰甲基、乙氧 羰甲基與甲氧羰乙基；四唑基Cu烷基實例爲四唑甲基與2-四唑乙基；CM坑氧基實例爲甲氧基、乙氧基、丙氧基與異 丙氧基；C2_6烯基實例爲乙晞基與烯丙基；C2.6块基實例爲 乙炔基與丙炔基；CM垸醯基實例爲甲醯基、乙醯基、丙醯 基與丁醯基；鹵素實例爲氟、氣、溴與碘；CM垸胺基實例 爲甲胺基、乙胺基、丙胺基與異丙胺基；二（Cm虎基）胺基 實例爲二甲胺基 '二乙胺基及乙基甲胺基；Cu烷基S(0)p-實例爲曱硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醢基；Ck烷基胺基 甲醯基實例爲曱基胺基甲醯基與乙基胺基甲醯基；二（C^ 烷基）胺基甲醯基實例爲二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基甲 醯基與乙基甲基胺基甲醯基；Cu烷基實例爲甲基、乙基、 -9- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐.) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) .裝·

-1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 丙基與異丙基；Cw烷氧羰胺基實例爲甲氧羰胺基與乙氧羰 胺基；Cw烷醯胺基實例爲乙醯胺基與丙醯胺基；Cu烷醯 基（N-Cy烷基）胺基實例爲N-甲基乙醯胺基與N -甲基丙醯 胺基：Cw烷磺醯胺基實例爲甲磺醯胺基與乙磺醯胺基； C M烷胺確醯基實例爲甲胺績醯基與乙胺續醯基；二（c"烷 基）胺績酿基實例爲二甲胺確醯基、二乙胺績酿基與乙基甲 胺績酿基；C N4垸酿氧基實例爲乙酷氧基與丙酿氧基；甲睡 基Cw烷基實例爲甲醯基甲基與2 -甲醯基乙基；羥亞胺基 C κ烷基實例爲經亞胺甲基與2-(輕亞胺基）乙基；及坑 氡亞胺基匸^龍基實例爲曱氧亞胺甲基、乙氧亞胺甲基舆2_ (甲氧亞胺基）乙基。 咸了解，當式I化合物含有對掌性中心時，本發明化合物 可出現並單離出旋光型或消旋型。本發明包括具有解除疼 痛性質之式I化合物之任何旋光型或消旋型。旋光型之合成 法可依相關技藝上習知之有機化學標準技術進行，例如： 解析消旋型、由旋光性起始物合成或由不對稱合成法合成 。亦咸了解，某些式I化合物可出現幾何異構物。本發明包 括具有解除疼痛性質之式I化合物之任何幾何異構物。 亦咸了解’某些本發明化合物可呈溶合物型（例如：水人 物）及非溶合物型。咸了解，本發明包括具有解除疼痛性質 之所有此等溶合物型。 亦咸了解，本發明包括式（1)化合物之互變異構型。 較佳者，A爲可視需要經取代之： 苯基、蓁基、嘧二唑基、嘍吩基、吡啶基或嘧啶基。 _ -10- 尺度適用中國S家標準（CNS > Λ4規格（170^297公釐) ------ ----------裝------訂 線 ' ' - - (請先閲讀背面之注意事項再填涔本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ __ B7___五、發明説明U ) 較佳者，B爲可視需要經取代之： 峨咬基、苯基、嘍唑基、p塞吩基、嗒呼基、或哼唑基。 最佳者，A爲可視需要經取代之： 苯基或p塞吩基。 最佳者，Β爲可視需要經取代之： Ί»比咬基 '苯基、Ρ墓吩基、塔_基或U塞吃基。 特定言之Α爲可視需要經取代之苯基。 特定言之B爲可視需要經取代之： 吡啶-2,5-二基、嗒畊·3,6-二基、苯-1,4-二基或tr塞吩-2,5-二 基。 最特定言之B爲可視需要經取代之嗒啡_3,6_二基或吡啶_ 2,5-二基。 最特定言之B爲嗒畊基。 A中環碳原子之較佳選用之取代基爲鹵素、硝基、三氟 甲基、氰基、胺基、Cy烷氧基、胺基甲醯基' 烷基胺 基曱醢基、二（Cw烷基）胺基甲醯基、cM烷醯胺基、Cy烷 基s(o)p-、烷續醯胺基、苯確醯胺基、c16烷醯基、 烷氧亞胺基CM烷基及羥亞胺基CM垸基。 較佳者，當A爲6 -員環時’ A中相對於_〇R4基團之4-位置 未經取代或經取代。 B中環碳原子視需要選用之較佳取代基爲_素、三氟甲 基、CM烷基、胺基、Cw烷胺基、二Ci_^胺基、硝基、羥 基、C κ燒氧基與氰基。 較佳者A爲未經取代或經一個取代基取代。 IH 裝 I I ^ 線 • 〕 · I (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434240 A7 ------------B7 五、發明説明（9 ) ^ 更佳者A爲未經取代或經溪、甲續酶基、氣或氣取代。 最佳者A爲未經取代或經溴或氣取代。 較佳者B爲未經取代或經一個取代基取代。 最佳者B爲未經取代。 較佳者，R1爲羧基、胺基甲醯基或四唑基或ri如式 -CONRaP，其中Ra爲氫或Ci 0烷基，且Ral爲可視需要經1 基取代之C κ規基、Cm烯基、1-嗎琳基 '卜六氫峨咬基、 吡咯啶基、吡啶基(^·3烷基或Ri如式_c〇nhs〇2R6，其中R6 爲可視需要經取代之： C μ6坑基、苯基或5 -或6 -員雜芳基。 特定言之’ R1爲幾基、四唑基或如式_c〇NRaRai，其中Ra 爲氫且Ral爲可視需要經輕基或p比淀甲基取代之C κ燒基， 或R1如式-CONHS〇2Rb ’其中R% c1-6燒基（可視需要經趣基 或氟取代）、苯基（可視需要經乙醯胺基取代）、異吟唑基（ 可視需要經甲基取代）或1,3,4 -噻二唑基（可視需要經乙醯 胺基取代）。 最佳者’ R1爲羧基、四唑基或如式-CONHRal，其中Ra1爲 吡啶甲基或可視需要經羥基取代之Cw烷基，或如式 -C0NHS02Rb，其中烷基、3,5-二甲基異哼唑-4·基， 或5-乙醯胺基-1，3,4-嘧二唑-2-基。 另一方面，R1爲羧基、胺基甲醯基或四唑基，或Ri如式 -CONRaRal，其中Ra爲氫或C丨.6烷基，且Ral爲可視需要經羥 基取代之Ck悅基、C2.6烯基、1-嗎》林基、卜六氫ρ比淀基' 1-吡咯啶基、吡啶基c!.3烷基或R1如式-C0NHS02Rb，其中Rb -12- 適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ297公釐） ---------裝------II------ ? j . r (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印策 五、發明説明（1〇 ) 爲C 燒基或苯基。 較佳者，R2爲氫、甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、氰甲基 、晞丙基或3 -丙块基。 更佳者，R2爲氫、甲基、乙基或丙基。 亦更佳者，R2爲氫或乙基。 最佳者，R2爲乙基。 較佳者，R3爲氫。 較佳者，R4可視需要經鹵素、羥基、C Μ娱•氧基、胺基、 羧基、C M烷基S(O)p-(p=0、1或2)、胺基甲醯基、三氟甲基 、氧代或氰基等取代。 更佳者，R4可視需要經氟、氣或溴取代。 最佳者，R4可視需要經氟、三氟甲基、氰基或羥基取代 〇 較佳者，R4ACM烷基、<:3_6環烷基或c36環烷基甲基。 更佳者，R4爲丙基、異丁基、丁基、2-乙基丁基、2(R)-甲基丁基、2(S)-甲基丁基、2,2,2-三氟乙基、環戊基甲基、 環丙基甲基、環丙基或環戍基。 最佳者’ R4爲丙基、異丁基、丁基、2-乙基丁基、環戊 基、環丙基甲基或環丙基。 較佳化合物爲式（Π)化合物： R2

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） ---------舉-- _ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 d，-ΐ d 4 Ο ->

第851〇7〇56號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（11-12) 其中 ---- I n —ϋ In*^—^^1 n^— n^i 1^1 U5-^9 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R1與R2如上述定義，烷基、c从環烷基或環烷基 甲基，R5為氫或如上述A中環碳原子之取代基定義’且B為 苯基、噻吩基、嗒畊基、吡啶基或噻唑基。 咸了解，上述定義之某些式（1)化合物因含有不對稱碳原 予而可能出現旋光型或消旋型，本發明之活性成份定義包 括具有解除疼痛性質之任何此等旋光型或消旋型。旋光型 之合成法可利用相關技藝上習知之有機化學標準技術進行 ，例如：由旋光性起始物合成，或解析消旋型，同樣地， 可使用下文述及之標準實驗室技術評估解除疼痛之性質。 式（I)化合物之合適之醫藥上可接受之鹽為例如：呈充份 鹼性之式（I)化合物之酸加成鹽，例如：與無機酸或有機酸 如·鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形 成之鹽；或例如：呈充份酸性之式（〗）化合物之鹽，例如： 鹼或鹼土金屬鹽如：鈣或鎂鹽，或銨鹽，或與有機鹼如·· 甲胺、二甲胺' 三甲胺、六氫吡啶、嗎啉或叁_(2 _經乙基） 胺形成之鹽。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印聚 本發明另一方面提供一種製備式（I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽之方法’其包括由式（ΠΙ)化合物脫除保護基團： R3 R7 1 1 CH-M-B-R6 / A、or4 α«) -14-15- 本紙張尺度適用中固圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 •V^ 丄二 434240 第85107056號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月） 五、發明説明（13 ) 其中R6為R1或受保護之R1，R7為r2或受保護之，且r3、Ri( 、八與8如上述定義，且任何可視需要選用之取代基可視需 受保護且含有至少一個保護基團； 之後，若必要時形成醫藥上可接受之鹽。 保護基團通常可選自文獻上已說明或化學專家們已知可 用於適當保護该特足基團之任何基團，且可依習知方法引 進。 保護基團可依文獻上已說明或化學專家們已知適合用於 脫除該特定保護基團之任何合宜方法，此等方法之選擇係 在對分子中其他基團之最小干擾下脫除保護基團。 羥基之合適保護基團為例如：芳基甲基（尤指字基）、三 (1-4C)烷矽燒基（尤指三甲矽烷基或三級丁基二甲矽烷基) 、芳基二（1-4C)烷矽烷基（尤指二甲苯矽烷基）、二芳基_ (1-4C)抗秒院基（尤指三級丁基二苯珍淀基）、（卜4C)燒 基（尤指甲基）、（2-4C)締基（尤指缔丙基）、（i_4C)燒氧 甲基（尤指甲氧甲基）或四氫吡喃基（尤指四氫吡喃_2_基） 。上述保護基图之脫除保護條件必須隨所選用之保護基 團變化。因此例如：脫除芳甲基如：芊基時，可例 I I...... I I I I I n I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 本紙伕尺度適用中國國家標率（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印m 34240 . A7 __ B7 五、發明説明（14 ) 如：以合適之酸處理，如：鹽酸、硫酸、骑酸或三氟乙酸 處理，或以驗金屬或按氟化物處理，如：氟化鈉，或較佳 者四丁基銨化氟。或者脱除烷基時，可例如：以驗金屬Οι C ) 烷基硫 化物， 如：硫 代乙醇 鈉處理 ，或 例如： 以險金 屬二芳基磷化物如：二苯基磷化鋰處理，或例如：以爛或 銘之二鹵化物如：三漠化棚處理。或者脱除（l_4c)規氧甲 基或四氫》比喃基時，可例如：以合適之酸如：鹽酸或三氣 乙酸處理。 或者，羥基之合適保護基團爲例如：醯基，例如：（2 _ 4C)烷醯基（尤指乙醯基）或芳醯基（尤指苯甲醯基）β上述 保護基團之脱除保護基團條件必須隨所選用之保護基困變 化。因此例如：脱除醯基如：烷醯基或芳醯基時，可例如 •以合適驗如：驗金屬氣氧化物，例如：氫氧化链或化納 水解。 胺基、亞胺基或烷胺基之合適保護基團爲例如：醯基， 例如：（2-4C)烷醯基（尤指乙醯基）、（i_4C)烷氧羰基（尤 指甲氧羰基、乙氧羰基或三級丁氧羰基）' 芳基甲氧羰基（ 尤指苄氧羧基）或芳酿基（尤指苯甲酿基）。上述保護基團之 脱除保護條件必須隨所選用之保護基團而異。因此例如： 脱除醯基如：烷醯基、烷氧羰基或芳醯基時，可例如：以 合適鹼如•鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鋰或化鈉水解 。或者’脱除醯基如：三級丁氧羰基時，可例如：以合適 酸如：鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理，且脱除芳基甲 氧羰基如：爷氧藏基時，可例如：經觸媒如：把/碳進行氫 -17- 本紙張尺度適用中國國家操準（匚阳）八4規格（210乂297公釐) ---------Jl±衣------1T------.^ - · . (請先閲讀背面之注意事項再填，¾本頁) 五、發明説明（15 ) A7 B7 化作用。 羧基之合適保護基團爲例如：醋化 阳儿丞围，例如：f j _ 4 Γ 虎基（尤指甲基或乙基），其脱除法可例如以人適驗如 鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鋰或化鈉水解，或例如： 脱除三級丁基時，可例如：以合適酸如：鹽酸硫酸或磷 酸或三氟乙酸處理。 另一方面，式（I)或（III)化合物之製法可由： a)式（IV)化合物還原 R3R7

A / ON-B-R6 OR4 (IV) b)當B爲活化雜環且R7爲氫或Cu坑基時，由式（V)化合物與 式（VI)化合物反應： R3 CHNHR7 X-B-R6 裝— I n Γ ~~ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OR4 (V) (VI)

c)由式（VII)化合物與式（VIII)化合物反應： R3 I R7HN-B-R6 (VII) CHX1

A OR4 (VIII) 18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公：t ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) d) 在式（IX)化合物中，將X2轉化成Rs: R3R7

I I ^CH-N-B-X2

A 、0R4 (Ιχ) e) 當R7不爲氫時，由式R7X3化合物與式（χ)化合物反應： R3

I CHNH-B-R6

A 、OR4 (X) f) 由式（XI)化合物與式（ΧΠ)化合物反應·. R3 !

CH-OH A X^NH-B-R6 、〇R4 (XI) C^11) g) 由式（XIII)化合物與式（XIV)化合物反應： R3

I CH-X5 A X6NH-B-R6 、〇r4 (XIII) (XIV) h) 由式（XV)化合物與式X^R4化合物反應： -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 抑衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 第85107056號專利申請案 A7 中文說明書修正頁（89年7月） B7 五、發明説明（17 ) R^R? CHN-B-R6

A

OH (XV) 其中R3、R4、R7、R9、A與B如上述定義，且χ與χι為脫離基 ’ X2為R7之如體’ X3為脫離基’ X4為可脫除之活化基團，χ5 為脫離基，X6為活化基團且X7為脫離基，隨後若必要時： i) 脫除任何保護基團； ii) 形成醫藥上可接受之鹽。 脫離基之特定定義包括齒素，例如：氣、漠與破、續酸 根’例如：甲苯·績酸根、對溴苯績酸根、對硝基苯績酸根 、甲磺酸根及三氟甲磺酸根或磷酸酯如：二芳基磷酸酿。 式（IV)化合物可使用如：氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉之試劑 還原。式（IV)化合物之製法可由式（VII)化合物與式（xv)化 合物反應 C(=0)R3 經濟部中央標牟局員工消費合作社印策 / OR4 (XV) 其中A、R3與R4如上述定義。 式（VII)與（XV)化合物之間之反應可在相關技藝上己知用 20- 本紙張尺度通用中圏國家橾準（CNS ) A*規格（210X297公釐） 4^4^40 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 於形成亞胺（希弗氏鹼（Schiffs base))之標準條件下進行，亞 胺則可於原位還原^例如：亞胺之形成之於原位之還原作 用可在惰性溶劑中如：甲苯或四氫呋喃中，於還原劑如； 氰基氫硼化鈉（NaCNBH3)之存在下，在酸性條件下進行 (Synthesis 13 5, 1975 ; 〇rg. prep. Proceed. Int. U_, 201, 1979)。 式（V)與（VI)化合物可在標準條件不共同反應，例如： 於非質子性溶劑如：DMF中，於弱鹼之存在下，於周溫至 1 8 0°C之溫度範圍内進行。χ之合適定義包括：鹵素、甲 苯碍酸根、甲磺酸根與三氟甲磺酸根β特定言之，X爲氣 或溴。 式（VII)與（VIII)化合物可在非質子性溶劑如：DMF中，於 檢如：碳酸鉀或氫化鈉之存在下，於0Χ：至ιοοχ：之溫度範 圍内共同反應。X1之合適定義包括鹵素、甲苯磺酸根、甲 磺酸根及三氟甲磺酸根。特定言之，χι爲溴。 R7之前體爲可轉化成R7之基團。 X2之特定定義包括：氰基、胺基甲醯基、烷氧羰基、羧 基及活化幾基如：醯基氣及活化酯。 氰基可例如：與按或錫疊氮化物，於非質子性溶劑如： DMF中，於l〇〇°C至130°C之溫度範固内反應，轉化成四唑 環。形成四唑之進一步合成法參見S.J.威登柏格 (Wittenberger)與 B.J.唐納（Donner)JOC, 1993，58^, 4139-4141 ;BE胡氟（Huff)等人，Tet. Lett, 1993,拉，8011-8014 ;及 J.V.登希亞（Duncia)等人，JOC 1991，巧，2395-2400。 烷氧羰基可經酸或鹼水解，轉化成羧基。例如：鹼水解 -21 - 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 訂^~ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ____B7 五、發明説明（19 ) 作用可在有機溶劑中如：甲醇或THF中，於周溫至1〇〇1之 溫度範圍内，於氫氧化鈉或氩氧化鉀之存在下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸水解作用可例如：於無溶劑之甲酸或無溶劑之三氟乙 酸中，可視需要於惰性有機溶劑中如：二氣甲烷中進行。 烷氧羰基或活化羧基，如：醯基氣或活化酯，或醯基如 .悅醯基，可與適當胺，於惰性溶劑如：DMF或二氣甲燒 中，於0C至150C之溫度範圍内，最好約周溫下，於驗如 :三己胺之存在下反應，轉化成醯胺基。 式（X)化合物與R7X3可於非質子性溶劑如：DMF中，於鹼 如：碳酸鈉或氫化鈉之存在下共同反應。X3之合適定義爲 鹵素、甲苯磺酸根、甲磺酸根及三氟甲磺酸根，特定言之 鹵素，如：蛾。 式（XI)與（XII)化合物之反應宜在已知之米茲諾（Mitsunobu) 反應之溫和條件下進行’例如：於二（ci 4烷基）偶氮羧酸酯 與三苯基膦或11，11_(偶氮二羰基）二六氫吡啶與三丁基膦 (Tet. Lett. M，1993, 1639-1642)之存在下，於惰性溶劑如： 甲苯、苯、四氫呋喃或乙醚中，特定言之於甲苯中進行。 可脱離之活化基團實例爲三級丁氧羰基與三氟乙醯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（XIII)與（XIV)化合物通常在強鹼如：氫化鈉、二異丙 胺鋰或LiN(SiMe3)2i存在下，於DMF或醚溶劑如：乙醚或 THF中，於-78t：至周溫之溫度範圍内共同反應。X5之合適 定義爲鹵素’例如：甲磺酸根或甲苯磺酸根。X6之活化基 團實例包括三級丁氧羰基、鹵素與三氟乙醯基。 式（XV)化合物與X^R4之間之反應可在惰性有機溶劑如： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（0X 297公釐） 434240 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 丙酮或DMF中’於周溫至60。(：之溫度範園内，於溫和鹼之 存在下進行。合適之脱離基包括：甲苯磺酸根 '甲磺酸根 、二氟甲讀根及鹵素’例如：氣或溴。當X7爲漠時， (XV)與X^R4可例如：於DMF中，在周溫下，於鹼如：碳酸 鉀之存在下共同反應。或者，可使用移相系統。X7可爲羥 基’於原位使用米红諾反應（〇. Synthesis，981，1)活化。 式（XV)化合物’其中R6爲^且^爲…’其本身具有解除疼 痛之性質。 式（IV)、（V)、（VIII)、（IX)、（X) ' (ΧΙ)、（xm)與（χν)化 合物可類似方法h)，由適當起始物，採用形成低碳數連接 基團_0R4之方法製備。 式（IX)化合物可由適當起始物，其中以X2置換R6，使用方 法 a)、b)、c)、d)、f)、g)或 h)製備。 式（X)化合物可由適當起始物，其中R7爲氫，使用方法a) 、b)、c)、e)、f)、g)或h)中任一種製備。 式（XII)化合物容易由式（VII)化合物製備。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^. U3 • ϋ 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f〕 式（VI)、（VII)、（XII)與（χΐν)化合物通常係相關技藝已知 者’或可類似實例中所採用之方法或類似相關技藝上相關 化合物所採用之方法製備。某些式（VI)化合物，其中X爲氣 或溴’其製法可由環系中之氧代基與氣化劑如：磺醯氣、 三氣化磷、五氣化磷或P(〇)Ci3，或與溴化劑如：三溴化磷 或P(0)Br3，於惰性非質予性溶劑中反應，轉化成氣或溴。 亦可使用主要環合成法，合成某些中間物，甚至合成受 保護之化合物。此時可參考E.C泰勒（Taylor)與Α.威斯柏格 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210xm7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3 4240 A7 __ _ B7___ 五、發明説明（21 ) (Weissberger)之"雜環化合物化學"（The Chemistry of Heterocyclic Compounds)(強威利父子公司出版（John Wiley and Sons)及 A.R.卡奇斯基（Katritsky)與 C.W.李斯（Rees)之1'高 級雜環化學"（Comprehensive Heterocyclic Chemistry)(柏格 蒙出版社出版（Pergamon Press)。 可視需要選用之取代基可轉化成其他可視需要選用之取 代基。例如：烷硫基·可氧化成烷亞磺醯基或烷磺醯基，硝 基可還原成胺基、羥基可烷化成甲氧基，或溴基可轉化成 烷硫基。 若適當時，可使用相關技藝中已知之標準方法，於製備 式（I)與（III)化合物時，將各種不同取代基引進式⑴與（m) 化合物及中間物中。例如：醯基或烷基可使用弗立德_克拉 弗（Friedel-Crafts)反應’引進活化苯環中，甲醯基可與四氣 化鈇^—氣甲基乙醚甲酿化，確基可與濃硝酸濃疏酸硝酸 化，與溴或四（正丁基）銨化三溴進行溴化。 咸了解，產生式（I)化合物之某些反應步驟中，必須保護 中間物中某些官能基’以防止副反應發生。—旦不再需要 保護時，可在反應順序中合宜階段脱除保護。 如上已述，式（I)化合物爲Ε型前列腺素加強疼痛效應之 枯抗劑且具有解除伴隨例如：炎症如：類風濕關節炎及骨 關節炎出現之溫和至中度疼痛之價値。該等化合物之某些 性質可採用下列試驗法證明： (a)活體内天竺鼠迴腸分析法，分析試驗化合物對抗pGE2 所謗發迴腸收縮之抑制性質；將迴腸浸入含有β嘴美辛 -24- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~~~-- ----------1------1Τ------m • it ί請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 Ο-a A7 _B7_ 五、發明説明（22 ) (indomethacin)(4微克/毫升）與阿托品（atr〇pine)(l "Μ)之氧化 克來勃氏（Krebs)溶液中，保持37°C ;使迴腸承受i克之張 力；得到PGE2誘發迴腸收縮之對照组劑量反應圖；添加試 驗化合物（溶於二甲亞颯中）至克來勃氏溶液中，於試驗化 合物之存在下’得到PGE2謗發迴腸收縮之劑量反應圖；計 算試驗化合物之口八2値； (b) 活體内小白鼠分析法，採用歐洲專利申請案N〇 0218077所揭示之方法’分析試驗化合物對抗經腹膜内投與 毒性劑如：稀醋酸或苯基苯醌（下文稱爲PBQ)所謗發腹部收 縮反應之抑制性質。 雖然式I化合物之醫藥性質會隨結構變化，但通常可在下 列濃度或在上述試驗（a)與（b)之一種或多種劑量下鸯明式I 化合物所具有之活性：-試驗（a) : -pA2>5.3 ; 試驗（b) : -ED30在口服例如：0.01-100毫克/公斤之範圍内。 當試驗（b)中式I化合物以其數倍最低抑制劑量投與時， 未發現顯著毒性或其他棘手之效應。 甘迺迪（Kennedy)等人（高級前列腺素、前列凝素及白三烯 研究（Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983,红，327)已試驗性鑑定前列腺素受體，特定 言之PGE2之受體。已知之PGE2拮抗劑SC-19220封阻卩0丑2時 某些組織（如天竺鼠迴腸或狗基底）之效果，但對其他組織（ 如貓氣管或雞迴腸）則沒有作用。此等的確具有SC-19920敏 感性調節效應之組織即稱之爲具有EP〗受體。根據本發明之 ---------1------1T------^ r « * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 本紙張足度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 434240 弟85107056號專利_請案 中文說明書修正^ A7 B7 五、發明説明（23 修王 —£ 此化α物在試驗⑷中具有活性者，為％括抗劑。 根據本發明另-項特色’係提供-種醫藥组合物，其包 -式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之 稀釋劑或載體 、且0物可王適合口服之形式，例如：藥片、膠囊、水性 ^油f生冷液、懸浮液或乳液；供局部用之形式，例如：乳 相軟膏、凝膝、喷液或水性或油性溶液或懸浮液；供鼻 部二之形 例如：鼻吸藥、鼻噴液或鼻滴劑；供陰道或 直腸用之形式，例如：塞劑或直腸噴液，·供吸入投藥形式 .例如.微細分碎散劑或液體噴霧劑；舌下或頰内用之形 式，例如：藥片或膠囊；供非經腸式投藥（包括靜脈内 '皮 下、肌内、血管内或灌流）之形式，例如：無菌之水性.或油 性落液或懸浮液。通常，可採用習知之賦形劑，依習知方 法製備上述組合物s 與種或多種賦形劑組合形成單一劑型之活性成份（亦即 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽）之用量必須隨所處理 之但主及特定之投藥途徑變化。例如：供人體口服投藥之 調配物通常包含例如：0·5毫克至2克活性劑與適量且合宜 量之賦形劑組合，後者可佔组合物總重約5至約98重量％。 經濟部中失標苹局貝工消費合作社印製 根據本發明另一個特色為提供一種式（I)化合物或其可於 或醫藥上可接受之鹽，用於動物體（包括人體）治療方法。 根據本發明另一個特色為提供以式I化合物或其醫藥上可 接受之鹽於製造藥物用於解除動物體（包括人體）疼痛之用 途。 -26 ----- ί請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中H困家標準（CNS) Μ規格（2丨0><297公们 A7 B7 悔正1 434240 第85丨07〇56號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（24 ) 根據本發明另一個特色為提供一種為有需要之動物體（包 括人體）解除疼痛之方法，其包括對該個體投與有效量之式 I化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 如上已述，式（I)化合物適用於治療疼痛，例如：伴隨炎 症如：類風濕關節炎及骨關節炎出現之疼痛。為了醫療或 預防之目的使用式I化合物時，通常每曰投藥劑量範圍為例 如：每公斤體重0.1毫克至75毫克，若需要時可分開投藥。 當採用非經腸式途徑時，通常投與較低劑量a因此例如： 經靜脈内投藥時，通常使用每公斤體重例如：〇 〇5毫克至 30毫克之劑量範圍。同樣地經吸入投藥，採用例如：每公 斤體重0.05毫克至25毫克之劑量範圍。 雖然式（I)化合物主要價值為作為溫血動物（包括人類）之 醫療劑，但条*需要時，根據試驗a)亦適用於括抗Ep ^受體之 PGEZ之效果。因此適用為發展新生物試驗及研究新藥劑之 標準藥物。 由於式I化合物具有解除疼痛之能力，因此具有治療某些 炎症及非炎症之價值’此等疾病目前係以環氧化酶抑制性 非類固醇消炎藥（NSAID)治療如：啕哚美辛（indomethacin) 、奇拉克（ketorolac)、乙酿基水楊酸、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、散林特（sulindac)、特美丁（t〇lmeUn)及皮啥西 肯（piroxicam)-式I化合物與NSAID共同投藥可減少為了產 生醫療效果時所需之NSAID用量。同樣地可減少因nSAID 產生之不良副作用，如：對腸胃之影響。因此本發明另一 個特色係提供一種醫藥組合物，其包含式⑴化合物，或醫 -27- --------I------,訂------』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十夾標隼局貞工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中圉围家揉準（〇?^)六4規格（210乂297公|) 434240 第85107056號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） A7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 藥上可接受之鹽*與環氧化酶抑制性非類固醇消炎劑及醫 藥上可接受之稀釋劑或載體組合或混合》 本發明化合物亦可與其他消炎劑使用，如：5-脂氧化酶 之抑制劑（如彼等述於歐洲專利申請案Nos. 035 1194， 0375368 ， 0375404 ， 0375452 ， 0375457 ， 0381375 ， 0385662 • 0385663 0385679 - 0385680)= 式（I)化合物亦可併用抗關節炎劑，如：金、胺甲喋呤、 類固醇及音黴胺，治療類風濕關節炎，及併用類固醇，治 療如：骨關節炎。 本發明化合物亦可併用軟骨保護劑、抗變性劑及/或修補 劑，如：代赛亨（Diacerhein)、玻尿酸調配物如：海蘭 (Hyalan)、魯馬隆（Rumalon)、阿特帕能（Arteparon)與葡糖 胺鹽如：安特（Antril)，治療變性疾病，例如：骨關節炎。 本發明組合物尚可包含已知具有治療疼痛價值之醫療劑 或預防劑。因此本發明醫藥組合物中通常亦可包含例如： 已知之牙鳥片止痛劑（如：右旋丙氧吩（dextroporpoxyphene， 去氫可待因（dehydrocodeine)或可待因（codeine))或其他疼痛 或炎症調節劑之结抗劑，如：舒緩激肽、速激肽及降血好 素基因相關肽（CGRP)，或α 2-腎上腺受體促效劑、GAB Ab 受體促效劑、鈣通道阻斷劑、鈉通道阻斷劑、CCKB受體拮 抗劑、或神經激肽拮抗劑或在NMDA受體之麩胺酸鹽作用 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂29"7公釐） (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 434240 A7 _______B7 五、發明説明（26 ) ~~ ~~ 之拮抗劑與調節劑。 本發明化合物亦可與降血約素及雙膦酸鹽投藥用於骨疾 病如：骨質疏鬆症。 下列不設限實例説明本發明，其中除非另有説明，否則 ⑴蒸發法係於眞空旋轉蒸發法進行，並利用過滤法排除 殘留固體後進行操作過程； (ii) 收率僅供説明用，且不一定爲最大收率； (iii) 式I終產物具有令人滿意之微分析値，且通常利用 NMR及質譜技術確認； (IV)'溶點未經校正’且係採用Mettier sp62自動熔點測定 儀或油浴測定儀測定；式I終產物之熔點係自習知有機溶劑 如：乙醇、甲醇、丙酮、醚或己烷單獨或混合物中再結晶 後測定； (v)採用下列縮寫： DMF Ν,Ν-二甲基甲癒胺； THF 四氫呋喃 DMSO 二甲亞颯 TLC 薄層層析法 MPLC 中壓液相層析法 實例1 HN-(5-溴-2-丙氧苄基）-Ν-乙胺基]吡啶乃-淼酸 以氫氧化鈉水溶液（1Ν，1‘8毫升）處理含2-[Ν-(5-溴-2-两 氧苄基）-Ν-乙胺基]吡啶-5-羧酸甲酯（參考實例〇(〇 〗2克， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ----------裝------,玎-------Μ --- (請先閏讀背面之;1意事项再填寫本百:: 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 434240 A7 B7______ 五、發明説明（27 ) 0.29毫莫耳）之THF(3毫升）與甲醇（3毫升）溶液。反應加熱至 40°C 18小時。蒸發排除溶劑，殘質以水（3毫升）稀釋，以乙 酸（1N，3毫升）酸化。過濾排除固體，產生標題化合物（0.1 克，88%)白色固體。 MS(CI+) :393/395(M+H)+ NMR(200 MHz; DMSO-d6) d : 1.0(t, J=7Hz, 3H): 1.12(t, J=7Hz, 3H); 1.75(m, 2H); 3.6(q, J=7Hz, 2H); 3.98(t, J=7Hz, 2H); 4.73(s, 2H); 6.65(d, J=9Hz, 1H); 7.02(m, 2H); 7.4(dd, J=2, 9Hz, 1H); 7.92(dd，J=2, 9Hz，1H); 8.6(d, J=2Hz, 1H)。 實例2 2-『N-(5-溴-2-(2-甲墓）丙氧苄基）-N-乙胺基1-5-吡啶羧酸 類似實例1，但改用適當酯（參考實例2)製備標題化合物 〇 MS(CI+); 4 07(M+H) + NMR(250 MHz, DMSO_d6)e :1.0(d，J=6Hz，6H): l.〇5(t， J=7Hz, 3H);2.02(m, 1H); 3.59(q, J=7Hz, 2H); 3.8(d, J=6Hz, 2H);4.75(s, 2H); 6.64(d, J=9Hz, 1H); 6.96(d, J=9Hz, 1H); 7.05(d, J=2Hz, 1H); 7.36(dd, J=2,9Hz, 1H); 7.9(dd, J=2,9 Hz’lH); 8.61(d, J=2Hz, 1H); 12‘35(bs, 1H)。 實例3

6-fN-(5-溴-2-(環丙基甲氧基）苄基）-N-乙胺基卜答p井-3-羧酸 類似實例1之方法’但改用適當丁酯（參考實例4 )製備標 題化合物。 mp 73-80〇C -30- 本紙張尺度適用中國國家樣率(CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------装------1T-------0 - V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4d 42 4 Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（28 ) MS(FAB+): 406(M+H)+ NMR(200 MHz, DMSO-d6+HOAc-d4) i 0.15(m, 2H); 0.38(m, 2H); 1.02(m, 4H); 3.55(q, J=7Hz, 2H); 3.7(d, J=7Hz, 2H); 4.68(s, 2H); 6.78(m, 1H); 7.0(m, 2H); 7.22(d, J=9Hz, 1H); 7.5(d, J=9Hz，1H)。 實例4 2-【N-(5-溴-2-(環戊基甲氧基）苄基）-N-乙胺基1吡啶-5-羧 以1N氫氧化鈉水溶液（4毫升）處理含2-[N-(5-溴-2-(環戊基 甲氧基）苄基）-N-乙胺基]吡啶-5-羧酸曱酯（見參考實例5) (0.37克，0.83毫莫耳）之THF(4毫升）與甲醇（4毫升）溶液。反 應於40°C下加熱1 8小時。減壓蒸發溶劑，以1N乙酸（4毫升) 酸化殘質，攪拌2天。過濾沈澱物，以水洗滌，於45°C下眞 空乾燥，產生標題化合物之白色固體（0.32克，89%)。 MS(ESP+): 433(M+H)+ NMR(200 MHz, DMSO-d6) :1.2(t, J=7Hz, 3H); 1.35(m, 2H); 1.58(m, 4H); 1.75(m, 2H); 2.30(m, 1H); 3.60(q, J=7Hz, 2H); 3.9(d, J=7Hz, 2H); 4.74(s, 2H); 6.65(d, J=9Hz, 1H), 6.98(d, J=9Hz, 1H); 7.10(d, J=2Hz, 1H); 7.88(dd, J-2, 9Hz, 1H); 7.92(d=2, 9Hz, 1H); 8.62(d, J=2Hz, 1H); 12.4(vbs, approx. 1H)。 實例5 6-丨N-(5-溴-2-丙氧芊基）-N-乙胺基1嗒嗜-3-羧酸 類似實例1之方法，由6-[N-(5-溴-2-丙氧苄基）-N-乙胺基] — _ _ I n 1— n - 士 κ _ If fn n - n T____ I _ - - Ϊ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ 297公釐）

μ ^ V μ ^ V 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（29 ) 嗒畊-3-羧酸丁酯（參考實例6)製備標題化合物。 MS(ESP+): 394/396(M+H)+ NMR(200 MHz, DMSO-d6) ^ :0.97(t, J=6.7Hz, 3H); 1.16(t, J=6.7Hz, 3H); 1.73(m, J=6.7Hz, 2H); 3.7(q, J=6.7Hz, 2H); 3.98(t, J=6.7Hz, 2H); 4.82(s, 2H); 7.0(d, J=9.3Hz, 1H); 7.12(d，J=9.3Hz, 1H); 7.17(d, J=2.0Hz，1H); 7.40(dd, J=2.0， 10.0Hz，1H); 7_83(d，J=10.0Hz, 1H)。 實例6 6-[N-(5-溴-2-正丁氧苄基）-N-乙胺基1嗒畊-3-羧酸 類似實例1之方法，由6-[N-(5-溴-2-正丁氧苄基）-N-乙胺基] 嗒畊-3-羧酸丁酯（參考實例7)製備標題化合物。 MS(ESP+): 408/410(M+H)+ NMR(200 MHz, DMSO-d6) ί :0.9(t, J=6.7Hz, 3H); 1.14(t, J=6.7Hz, 3H); 1.40(m, J=6.7Hz, 2H); 1.67(m, J=6.7Hz, 2H); 3.67(q, J=6.7Hz, 2H); 4.00(t, J=6.7Hz, 2H); 4.8(s, 2H); 7.0(d, J=8.3, 1H); 7.11(d, J=10.0Hz, 1H); 7.15(d, J=1.7Hz, 1H); 7.40(dd, J=1.7, 8.3Hz, 1H); 7‘84(d, J=10 0Hz，1H)。 實例7 N-(3,5-二甲基異噚唑-4-基磺醯基）-6-丨N-(5-溴-2-(瑾汩其 甲氧基）芊基）-N-乙胺基1嗒畊-3-羧醯胺 以3,5·二甲基-4-磺醯胺基異嘮唑（〇.〇8克，0.455毫莫耳）、 二甲胺基吡啶（0.15克，1.23毫莫耳）及1-(3-二甲胺丙基）_3_ 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.12克，0.627毫莫耳）處理含6_[N_ (5-溴-2-(環丙基甲氧基）苄基）-N-乙胺基]嗒畊-3-幾酸（實例 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο κ 297公釐） _» I I 坤各 i ! 訂 I n ( n 線 *·-: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4342 AO A7 B7五、發明説明（3〇 ) 3)(0.166克，0.409毫莫耳）之DMF(4毫升）溶液。反應於周溫 下攪拌一夜。由 TLC(10% MeOH/CH2Cl2+l% HOAc)發現， 反應尚未完全。再添加一份二曱胺基吡啶（0.05克，0.409毫 莫耳）及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇.〇8克 ，0.418毫莫耳），反應於周溫下攪拌60小時。使反應混合 物分佈在水與乙酸乙酯之間。有機層脱水（MgS04)，蒸發， 殘質經層析純化（溶離液：甲醇/二氣甲烷/乙酸），產生標題 化合物之泡沫物（0.073克）。 MS(ESP+)：564(M+H)+ NMR(200 MHz, DMSO-dg) ί :0.3(m? 2H); 0.53(m, 2H); 1.55 (m, 4H); 2.40(s, 3H); 2.70(s, 3H); 3.70(q, J=7Hz, 2H); 3.87 (d, J=7Hz, 2H); 4.85(s, 2H); 6.98(d, J=9Hz, 1H); 7.22(d, J-2Hz, 1H); 7.24(d, J=9Hz, 1H); 7.39(dd, J=2, 9Hz, 1H); 7.83(d, J=9Hz, 1H)。 實例8 類似實例7之方法，由適當羧酸及適當磺醯胺化合物製備 下表中之化合物。 ---------装------,訂------0 • * * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (^〇rJ M R1 _S〇々 R2 MS ES+(MH)+ 註 -CH2CH(Me)CH3 522 a Μ， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40五、發明説明（31 ) R1 -S〇2 c NHCOMeV)/ R2 A7 B7 MS ES+(MH)+ 註 568 b -S02CH2CH2CH3 c4jS〇2\ i 環戊基 469 534/536 d

環丁基甲基 環丁基甲基 507/509 e 480 f 534 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 註 a) NMR(200MHz, DMSO-d6)(J :0.97(d, 6H); 1.15(t, 3H); 2.02(m, 1H); 2.40(s, 3H); 2.69(s, 3H); 3.70(q, 2H); 3.80(d, 2H); 4.85(s, 2H); 7.03(m, 2H); 7.20(d, 1H); 7.27(dd, 1H); 7.82(d, 1H)。 元素分析：C23H28CIN5O5S+0.13莫耳甲苯 理論値（％) 實測値（％) C 53.8 53.4 Η 5.5 5.5 Ν 13.1 12.7 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------装------ΪΤ------0 » - t I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（32 ) b) NMR(200MHz, DMSO-d6) ^ ：〇 95(d, 6H); 1.14(t, 3H); 2.00(m, 1H); 2.23(s, 3H); 3.67(q, 2H); 3.80(d, 2H); 4.83(s, 2H); 7.04(d,) J=8Hz, 1H); 7.14(d, J=3Hz, 1H); 7.28(dd, J=8, 3Hz, 1H); 7.57(d, J=9Hz, 1H); 8.05(d, J=9Hz, 1H); 12.84(s, 1H)。元素分析：<：221126(：11^7〇#2+01莫耳。112(：12+0.2莫耳112〇。 理論値（％) 實測値（％) C 45.8 45.4 Η 4.6 4.5 Ν 16.9 16.8 m.p. 240-242*C ° c) NMR(200MHz, DMSO-d6) :l .〇〇(m, 9H), 1.15(t, 3H); 1.75(m, 2H); 2.03(m, 1H); 3.45(t, 2H); 3.70(q, 2H); 3.81(d, 2H); 4.86(s, 2H); 7.03(m, 2H); 7.20(d, 1H); 7.27(dd, 1H); 7.87(d，1H)。 元素分析：C21H29CIN404S 理論値（％) 實測値（％) C讀先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C 53.8 53.9 Η 6.2 6.2 Ν 11.9 11.9 d) M.S.(ESP+):534/536(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d6) ί :1.13(t, 3H); 1.65(br, m); 1.88 (br m, 2H); 2.38(s, 3H); 2.68(s, 3H); 3.65(q, 2H); 4.76(s, 2H); 4.85{m, 1H), 7.00(d, 1H); 7.03(d, 1H); 7.18(d, 1H); 7.24(dd, -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 43424 0 Λ 7 Β7

五、發明説明（33 ) 1H); 7.82(d，1H)。 e) M.S.(ESP+):507/509(MH+)。 NMR(200MHz, DMSO-d6) :1.1 l(t, 3H); 1.60(brm, 6H); 1.88 (m, 2H); 3.63(q, 2H); 4.75(s, 2H); 4.85(m, 1H); 7.02(d, 1H); 7.30(m, 2H); 7.88(d，2H); 8.20((1, 2H)。 f) M.p.ll 卜 113Ό NMR(MHz, DMSO-d6)<i :0.92(1, 3H); l.l(t, 3H); 1.5-2.2(m, 8H); 2.65(m, 1H); 3.25(m, 2H); 3.68(q, 2H); 3.95(d, 2H); 4.8(s, 2H); 7.0(m, 2H); 7.15(d, 1H); 7.25{dd, 1H); 7.82(d, 1H) o 元素分析：C22H29CISN404.0.75H2O

理論値（％) 實測値（％) C 53.4 53.3 Η 6.2 5.8 Ν 11.3 11.4 & M.p.l40-142〇C 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 NMR(MHz, DMSO-d6)<i ：l.l(t, 3H); 1.75-2.2(m, 6H); 2.25(s, 3H); 2.55(s, 3H); 2.70(m, 1H); 3.65(q, 2H); 4.0(d, 2H); 4.75 (s, 2H); 7,0(m, 3H); 7.25(dd, 1H); 7.8(d, 1H)。 元素分析：C24H28sCIN505 · H20 理論値（％) 實測値（％) C 52.2 51.8 Η 65.4 5.0 Ν 12.7 12.5 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】Ο X 297公釐） ---------私水------#------i • · · * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 經濟部中央椟準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 實例9 芊基 VN-己胺某 以IN氫氧化鈉水溶液（3毫升）處理含6·[ν (5^^ _2_(2_甲基 丙氧基）芊基）-Ν-乙胺基]嗒畊_3_羧酸丁酯（參考實例1〇)(〇 22 克，0.47¾莫耳）之TilF(3毫升）與甲醇（3毫升）溶液，於周溫 下靜置1‘5小時（之後TLC(1 :】乙醚/己烷）顯示沒有酯殘留） 。反應混合物蒸發至小體積，溶於少量水中，以乙酸酸化 ，產生膠狀物。膠狀物未固化，因此以乙酸乙醋（χ2)萃取 ，合併之萃液以鹽水洗滌，脱水（MgS〇4)及蒸發，產生膠狀 物。蒸發膠狀物中之甲苯與二氣甲烷，產生標題化合物之 泡沬物（140毫克，73%)。 MS(CI+):408, 41〇(M+H)+ MS(EI+)：4〇8, 41〇(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6) (T :1.00(d, J=10Hz, 6H); 1.16(t, J=8.3Hz, 3H); 1.93-2.15(m, 1H); 3.69(q, J=8.3Hz, 2H); 3.80(d, J=6.67Hz, 2H); 4.84(s, 2H); 6.98(d, J=10Hz, 1H); 7.12 (m, 2H); 7.40(dd, J=2, 8.3Hz, 1H); 7.84(d} J=10Hz, 1H) 實例10 6-『N-(5-氣-2-(2_甲基丙氧基）芊基VN-乙胺某1嗒畊-3-# ^ 類似實例1之方法，水解6-[N-(5-氣-2-(2-甲基丙氧基）_ 基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧酸丁酯（參考實例12)，製備標題化 合物。 NMR(250 MHz, DMSO-d6) ^ :1.00(d, 6H); 1.15(t, 3H); 2.04 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29·/公缝） -----；-----^------ir--------^ - , 1 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hi B7___ 五、發明説明（35 ) (m, 1H); 3.69(q, 2H); 3.80(d, 2H); 4.84(s, 2H); 7.03(m, 2H); 7.11(d，1H); 7‘27(ddf 1H); 7.83(d, 1H)。 MS(ES-): 362(M-H)- 元素分析：C18H22CIN303 理論値（％) 實測値（％) MS(CI+):181(M+H)+ 實例1 1 6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基）芊基乙基1嗒畊-3-羧醯胺 於氬氣下，使N-乙基-5-溴-2-(環丙基曱氧基）爷胺（參考實 例13)(12.56克）溶於NMP(59毫升）中。添加6-氣嗒畊-3-羧醯 胺（6.17克，3·9毫莫耳）與碳酸氫鈉（8.24克，98毫莫耳），混 合物加熱至110°C 24小時。混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋 ，倒至飽和氣化銨水溶液與1N鹽酸之混合物（50毫升）中。濾 出所形成之白色沈澱物，以乙酸乙酯及乙醚洗滌，產生標 題化合物，於55°C眞空烘箱中乾燥。（11.46克，72.1%)。 NMR(200 MHz, DMSO-d6) ^ :0.34(m, 2H); 0.55(m, 2H); 1.17 (m, 4H); 3.69(q, 2H); 3.88(d, 2H); 4.80(s, 2H); 6.96(d, 1H); 7.15(m, 2H); 7.37(dd, 1H); 7.42(brs, 1H); 7.84(d, 1H); 8.14(brs, 1H)。 MS(ESP+):405(M+H)+ ! n I [ I I ^ i i.... I, 1 線 • · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38-

C 59.4 59.4 Η 6.1 5.9 Ν 11.5 11.4 m.p. 132-134〇C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . ·1 --- A7 ^ J ^ Β7 . ------! 五、發明説明（36 ) 實例1 2 5-[6-(Ν-丨5-溴-2-(環丙基甲氧基）芊基1-Ν-乙胺基）嗒畊-3- 基1四咕 於氬氣下，取6-[Ν·(5-溴-2-(環丙基甲氧基）苄基）-N-乙胺 基]-3-氰基嗒-井（參考實例14)(1.03克）溶於二曱基乙醯胺 (DMA)(17毫升）中。添加三乙胺鹽酸鹽（0.87克，6·3毫莫耳） 與疊氮化鈉（0.82克，12·6毫莫耳），混合物於95-110°C下加 熱3小時。冷卻，分佈在飽和氣化銨水溶液及乙酸乙酯之間 。有機層以10% 2N HC1飽和氣化銨水溶液（x2)及鹽水（x2)洗 滌，經Na2S04脱水，過濾及蒸發。殘質自乙腈中再結晶， 產生標題產物（1.34克，74.0%)。 NMR(200 MHz, DMSO-d6) J :0.34(m, 2H); 0.56m, 2H); 1.20 (m, 4H); 3.74(q, 2H); 3.88(d, 2H); 4.84(s, 2H); 6.96(d, 1H); 7.25(d，1H); 7.29(d, 1H); 7.37(dd, 1H); 8.03(d, 1H)。 元素分析：C18H20BrN7O 理論値（％) 實測値（％) C 50.2 50.2 Η 4.7 4.8 Ν 22.8 22.8 MS(ESP+):430(M+H)+ 實例1 3 5-(6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基）芊基）-N-乙胺基1嗒畊-3-基) 類似實例12之方法，由6-[N-(5-氣-2-(2-甲基丙氧基）芊基 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） n n _ mi - ti if _ _ n - 1» n n TN - n n - n 0¾ 、T务 * _ > e (請先聞讀背面之洼意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4^4i40 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（37 )-N-乙胺基]-3-氰基嗒啩（參考實例1 5 )製備標題化合物。 NMR(200 MHz, DMSO-d6) ^ :0.99(d, 6H); 1.18(t, 3H); 2.04 (m, 1H); 3.72(qf 2H); 3.82(d, 2H); 4.86(s, 2H); 7.04(d, 1H); 7.09(d, 1H); 7.27(m，2H); 8.03(d, 1H)。 元素分析：C18H22CIN7O 理論値（％ ) 實測値（％ ) C 55.7 55.6 Η 5.7 5.7 Ν 25.3 24.9 MS(ES+):388(M+H)+ m.p. 204-206。。。 實例1 4 N-丙磺醯基-6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基）芊基）-N-乙胺某1 嗒畊-3-羧醯胺 於氬氣下，取6-[N-(5-溴-2-(環丙基甲氧基）节基）-Ν-乙胺] 嗒畊-3-羧酸（實例3)(1.0克，2.46毫莫耳）與丙磺醯胺（0.32克 ，2.6毫莫耳）、4-(二甲胺基）吡啶（0‘90克，7.38毫莫耳）及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基羧亞胺鹽酸鹽（0,71克，3.7毫莫耳）混 合。添加DMF(12.0毫升），混合物於周溫下攪拌一夜。 反應混合物倒至飽和氣化銨水溶液中，以乙酸乙酯 萃取。合併之有機萃液以5% 2N HC1之飽和氣化銨水溶液 、飽和碳酸氫鈉水溶液（xl)及鹽水（xl)洗滌，以Na2S04脱水 ，過濾及蒸發。殘質經MPLC，使用2.5% IPA/二氣甲坡 +0.2%乙酸純化。蒸發含標題產物之溶離份，殘質與甲笨 -40- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I I I i I I^衣 ""訂 • *-'* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434240 A7 B7 ___ 五、發明説明（38 ) 、異己烷及最後與醚共蒸餾，得到白色泡沫狀標題產物， 於高度眞空下乾燥（1.00克，79,4%)。 NMR(200 MHz, DMSO-d6) :0.30,(m, 2H); 0.55(m, 2H); 1.00(t, 3H); 1.16(m, 4H); 1.75(m, 2H); 3.45(t, 3H); 3.73(q, 2H); 3.87(d, J=7.5Hz, 2H); 4.85(s, 2H); 6.97(d, J=8.3Hz, 1H); 7.18(d, J=3.1Hz, 1H); 7.24(d, J=8.7Hz, 1H); 7.39(dd, J-8.3, 3.1 Hz，1H); 7‘86(d, J=8.7Hz，1H)。 元素分析：C21H27BrN404S 理論値（％) 實測値（％) C 49.3 49.7 Η 5.3 5.6 Ν 11.0 10.7 實例1 5 6-【N-(5-漠-2-(2-經基-3,3,3-三氟丙氧基基乙胺基1 嗒畊-3-羧酸 類似實例1之方法，由正丁酯（參考實例1 6)製備標題化 合物15 NMR:(250 Mhz，DMSOd)<y :1.15(t，3H); 3.68(g, zH); 4 2〇(m 2H); 4.44(m, 1H); 4.89(s, 2H); 7.08(m, 3H), 7.4(dds 1¾) 87.83(d, 1H)。 MS:463(M+H)+ 實例1 6 5-[~6-(N~丨2-(環丙基甲氣基）-5 -甲確酿卞基1·Ν·乙丨在_ _ 3-基1四咬 -41 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I----------1------1T------0 - · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) 類似實例12之方法，使用適當氰基化合物（參考實例17) ，但混合物改於85°C加熱約20小時，以TLC追踪反應，製 得標題化合物。（收率80%)。 NMR(200MHz, DMSO-d6) :0.36(m, 2H); 0.57(m, 2H); 1.14-1.35(m, 4H); 3.08(s, 3H); 3.78(q, 2H); 4.03(d, J=6.2Hz, 2H); 4.93(s, 2H); 7.25(d, J=8.3Hz, 1H); 7.35(d, J=8.3Hz; 1H); 7.68(d, J=2.1Hz, 1H); 7.83(dd, J=2.1, 8.3Hz, 1H); 8.05(d, J=8.3Hz, 1H)。 MS(ESP+):430(M+H)+。 實例1 7 5-f6-(N-丨5-溴-2-丙氧芊基卜N-乙胺基）嗒啼-3-基1四哇 取6-[N-(5-溴-2-丙氧芊基）乙胺基]-3-氰基嗒啡（參考實 例18)(1.0克，2.67毫莫耳）溶於DMA(15毫升）中，依序以要 氮化鈉（520毫克，8.0毫莫耳）及三乙銨化氣（550毫克，4.〇 毫莫耳）處理，混合物於11 〇°C下加熱3小時。在溶液中倒入 2M鹽酸（50毫升），以乙酸乙酯及二氣甲烷（各100毫升）萃取 ，合併之萃液以水（3x 100毫升）洗滌，以MgS〇4脱水，及眞 空濃縮。添加醚與己烷，沈澱之固體與乙腈/甲苯研磨，產 生標題化合物（965毫克，87%)。 MS(ESP+):418(M+H)+, 390(M+H-N2)+ 元素分析： 計算値：％ C，48_8; H,4.82; N，23.4 實測値：％ C，49,l; H,4.7; N，23.5 NMR(250 MHz, DMSO-d6) :0.99(t, J=7Hz, 3H); 1.17(t, -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------線 -·** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 34240 Α7 Β7 第ί?5Ι07〇56號專利申請案 中文說明書修正頁(88年5月） 五、發明説明（40 ) ; ---------装------訂 f請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁} J=6Hz, 3H); 1.72(m, 2H); 3.72(q, J = 6Hz, 2H); 4.0(t, J=7Hz, 2H); 4.82(s, 2H); 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H)； 7.22(d, J = 2Hz, 1H)； 7.27(d, J = 8 Hz, 1H); 7.40(dd, J = 8 Hz, 1H); 8.03(d，J = 8.5

Hz，1H)。 實例1 8 6-(N45-溴-2-丙氣芊某1-N-乙胺基）嗒二 以氫氧化鈉水溶液（20毫升，2M，40毫莫耳）處理6-[N-(5-溴-2-丙氧芊基）-N-乙胺基]-3-氰基嗒畊（參考實例18)(1.5克 ，4毫莫耳）之乙醇（100毫升）溶液’加熱至70°C 16小時。減 壓蒸發ί容劍’殘質溶於水中’以乙酸酸化’以乙酸乙醋（x4) 萃取。合併之有機相以水及鹽水洗滌，以MgS04脫水，及 真空濃縮=所得之膠狀物與醚研磨，產生標題化合物固體 (1.24 克，79%)。 M.p. I35-137°C MS(ESP-):392(MH) > 元素分析：C 17H20BrN7O 計算值：％ C，51.S; Η，5.1; N，10.7 實測值：％ C，51.9; Η，5.3; Ν，10.6 實例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν -丙基績基-6-(Ν-『5-邊-2-丙氧卞基1-Ν-乙胺基)°荅呼-3-致酿胺 取6-(N-[5->臭-2-丙乳卞基]-N-乙胺基）51荅p丼-3-致酸（實例 18)(500毫克’ 1.27毫莫耳）溶於二氣甲烷（50毫升），添加（1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)(365毫克 ’2.07毫莫耳）、二甲胺基吡啶（〇!\/1人？)(465毫克，3.81毫莫 -43- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434240 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 耳）與丙磺醯胺（190毫克，1.54毫莫耳）。混合物於周溫及氬 氣下攪拌，之後TLC(5%甲醇/二氣甲烷）顯示反應已完成。 反應混合物直接加至MPLC管柱（矽石）上，以5%甲醇/二氣 甲烷溶離，得到標題化合物之泡沫物（380毫克，60%)。 MS(ESP+):499(M+H)+ 元素分析：C2〇H27BrN4〇4S 計算値：％ C,48.1; Η，5,45; Ν，11·2 實測値：％ C,48.2; Η，5·8; Ν，10.8 NMR(250 MHz, DMSO-d6) ^ :0.95(m, 6H), J=6 Hz, 3H); 1.7(m, 2H); 3.37(t, J=8 Hz, 2H); 3.67(q, J=6 HZ, 2H); 3.95(t, J=6Hz, 2H); 4.82(s, 2H); 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H); 7.12 (d, J=2 Hz, 1H); 7.17(d, J=8 Hz, 1H); 7.37(dd, J=2.8 Hz, 1H); 7.83(d, J=8.5 Hz, 1H)。 實例2 0 N-(3,5-二甲基異哼唑-4-基磺醯基溴-2-丙氧芊基卜 N-乙胺基）嗒畊-3-#醢胺 取6-(N-[5-溴-2-丙氡芊基]-N-乙胺基）*答畊-3-羧酸（實例 18)(500毫克’ 1.27毫莫耳）溶於二氣甲烷（5〇毫升）中，添加 1-(3-二甲胺丙基）_3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDac)(365毫 克’2.07毫莫耳）、二甲胺基吡啶（1)]^八？)(465毫克，3.81毫 莫耳）及3,5-一甲基異崎峻-4-基確酿胺（270毫克，1.53毫莫 耳）。混合物於周溫及氬氣下攪拌一夜，之後TLC(5%甲醇/ 一氣甲燒）顯示反應已完成。反應混合物直接加至MPlc管 柱（碎石）上’以5%甲醇/二氣甲烷溶離，得到標題化合物之 • 44 本紙張尺度賴f麵家料(CNS ) Λ4規格（21GX297公羡） ---------1------、訂------0 '·- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _____ 五、發明説明（42 ) 膠狀物，再與醚研磨純化，產生所需固體產物（180毫克， 33%) ° Μ·ρ. 122-124。。 MS(ESP+):552(M+H)+ 元素分析：C22H26BrN505S . 1.1 H20 計算値：％ C，47.8; Η，4·7; N，12.7 實測値：％ C,46.2; H,4.9; N，12.2 NMR(250 MHz, DMSO-d6)(i :0.95(m, J=6 Hz, 3H), 1.12(t, J=7Hzf 3H); 1.72(m, 2H); 2.27(s, 3H); 2.55(s, 3H); 3.62(q, 3=7 Hz, 2H); 3.95(t, J=6 Hz, 2H); 4.72(s, 2H); 6.93(d, J=8.5 Hz, 1H); 6.97(d5 J=8 Hz, 1H); 7.17(d, J=2 Hz, 1H); 7.37(dd, J=2, 8Hz, 1H); 7.77(d, J=8.5 Hz, 1H) « 實例2 1 6-『N-(5-氣-2-(環丙基曱氧基基VN-乙胺基1嗒畊-3-羧醯m_ 取含N-乙基-5-氣-2-(環丙基甲氧基）芊胺（參考實例20)(4,4 克，18.4毫莫耳）、6-氣嗒畊-3·羧醯胺（3.0克，19毫莫耳）、 二異丙基乙胺（5.0毫升，29毫莫耳）與DMF(25毫升）之混合 物於回流下攪拌16小時。混合物冷卻，加水（50毫升）稀釋 ，使膠狀物沈降，傾析上澄液。使膠狀物溶於二氯曱虼中 ，攪拌，同時添加2N鹽酸（50毫升）。10分鐘後形成沈澱物 。濾出固體，以二氣甲烷（10毫升）及醚（20毫升）洗滌，產生 淺黃色固體（3.8克，61%)，〇1.卩.177-8<>(：。 MS(ESP+): 361/363(M+H)+) ---------^------、玎------^ * * , - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 '，. 4 Ο ^ Α7 __Β7_____________五、發明説明（43 ) NMR(200MHz, DMSO-d6) d 0.34(m, 2H)} 0.57(m, 2H), 1.16(t, J=7Hz, 3H), 1.25(m, 1H), 3.70(q, J=7Hz, 2H), 3.78(d, 2H), 4.81(s, 2H), 7.00(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=2Hz, 1H), 7.17(d, J=9Hz，1H)，7.25(dd, 8Hz, 1H), 7.45(寬 s，1H), 7.85(d， J=9Hz，lH),8.07(ts，lH)。 實例2 2 氣-2-(環丙基甲氧基）芊基）-N-乙胺基1嗒畊-3-羧酸 類似實例26之方法，由6-[N-(5-氣-2-(環丙基甲氧基）芊基) -N-乙胺基]嗒11井-3-羧醯胺（實例21)製得標題化合物之白色 粉末。 (收率86%)。 m.p. 119-120〇C MS(ESP+): 362/364(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6)<i 0.34(m, 2H), 0.56(m, 2H); 1.17 (t, J=7Hz, 3H), 1.22(m, 1H), 3.72(q, J=7Hz, 2H), 3.90(d, J=7Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 7.02(d, J=8Hz,) 7.08(d, J=2Hz, 1H), 7.14(d, J-9Hz, 1H), 7.26(dd, J=2, 8Hz, 1H), 7.84(d, J=9Hz, 1H)。 元素分析： 計算値％ C,59.8; Ν，11·6: Cl 9.8 實測値％ C，59.7; Η，5·6; Ν,11·7: Cl，9.9 實例2 3 5-T6-(N-丨5-氣-2-環丙基曱氧苄基卜N-乙胺基）嗒啡-3-基1四唑 類似實例12之方法，由6-[N-(5-氣-2-環丙基甲氧基苄基）- ---------$------IT------# ' P - - (讀先閲讀背面之注意事項再填"本頁) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434240 A7 _ B7__ 五、發明説明（44 ) N-乙胺基]-3-氰基嗒哜（參考實例21)製得標題化合物。 (收率41%) m.p. 190-192°C MS(ESP+): 386/388(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6) ^ 0.35(m, 2H), 0.57(m, 2H); 1.20 (t, J=7Hz, 3H), 3.77(q, J=7Hz, 2H), 3.90(d, J=7Hz, 2H), 4.85(s, 2H), 7.01(d, J=8Hz, 1H), 7.14(d, J=2Hz, 1H), 7.25(dd, J=2, 8Hz, 1H)，7.29(d，J=8Hz，1H)，8.04(d，J=8Hz, 1H)。 分析：計算値％ C，56.0; H,5.2; N,25.4 實測値％ C，55.9; H，5.3; N，25.0 實例24 N-三氟甲磺醯基-64N-(5-氣-2-環丙基甲氧苄基）-N-乙胺基1 嗒畊-3-羧醯胺 類似實例7之方法，由6-[N-(5-氣-2-環丙基甲氧苄基）-N-乙胺基]嗒畊-3 -羧酸（實例22)及三氟甲磺醯胺製備標題化 合物。（收率1 8 %)。 m.p. 150° -分解 MS(ESP+): 493/495(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6) d :0.35(m, 2H), 0.57(m, 2H); 1.15(t, J=7Hz, 3H), 3.67(q, J=7Hz, 2H), 3.88(d, J=7Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.24(dd, J=2, 8Hz, 1H), 7.80(d, J=8Hz, 1H)。 實例25 6-『N-(5-氣-2_環戊氣芊基乙胺1嗒畊-3·羧醯胺 ，47- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X29·?公釐 I n I ϋ I n n n I n n n ^ - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.邱中央標準局負工消費合作社印製 434^40 A7 ______B7_ 五、發明説明（45 ) 以6-氣嗒畊-3·羧醯胺（述於參考實例3)(3 〇3克，192毫莫 耳）及乙基二異丙胺（5毫升，29毫莫耳）處理含N-乙基-5-氣-2-環戊氧卞胺（參考實例22，未進一步純化即使用）(4 2<7克 ，16.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺（25毫升）溶液，於14〇Ό下回 流16小時。加水（5〇毫升），以二氣甲烷及醚萃取產物，以 無水硫酸鎂脱水，過濾，以管柱層析法純化（2%丙烷_2•醇 之二氯甲燒溶液）’產生1.44克黃色膠狀物。與醚研磨，產 生標題化合物（790毫克，13%)。 MS(ESP+): 375/377(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d6)d :1.08(t, 3H); 1.60(m, 6H); 1.87 (m, 2H); 3.62(q, 2H); 4.74(s, 2H); 4.85(ra, 1H); 7.03(m, 2H); 7.13(d, 1H); 7.24(dd, 1H); 7.42(br s, 1H); 7.82(d, 1H); 8.08(br s, 1H)。 實例2 6 6-[N-(5-氣-2-環戊氣芊基乙胺1嗒畊-3-幾酸 取6-[N-(5-氣-2-環戊氧羊基）-N-乙胺]塔4 -3-幾酿胺（實例 25)(0.75克，2.0毫莫耳）溶於乙醇（50毫升）中，添加2N氫氧 化鈉（15毫升），使溶液於8CTC下回流16小時。一旦冷卻時 ’眞空排除溶劑，加水（100毫升）。以冰醋酸酸化溶液，以 二氣甲烷萃取標題化合物，以水（2 XI00毫升）洗滌，以無 水硫酸鎂脱水。蒸發溶劑，產物自二氣甲烷、醚及己烷中 ，於靜置時再結晶（100毫克，13°/〇)。 MS(ESP+): 376/378(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d6, 373K)tf :0.79(t, 3H); 1.62(m, 6H)； -48- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 434240 A7 B7 mm II'·- — — ___ — ' ..I-— · 五、發明説明（46 ) 1.88(m, 2H); 3.15(m, 2H); 4.38(s, 2H); 4.80(m, 1H); 6.80(br s, 1H); 6.95(d, 1H); 7.22(dd, 1H); 7.32(d，1H); 7.93(d，1H)。 實例2 7 5 -丨6-( N-丨5-氣-2-環戊氧节基]-N-乙胺基）》答啡-3-基1四峰 類似實例12之方法，由6-(N-[5-氣-2-環戊氧芊基]-N-乙胺 基）-3-氰基嗒畊（參考實例23)製備標題化合物，但該反應改 於l5〇°C下攪拌9小時，以1N鹽酸酸化，以二氣甲烷（2X 100 毫升）萃取產物，以管柱層析法純化（10%丙烷-2-醇，0.1% 甲酸之二氯甲烷溶液）。與醚研磨，產生標題產物（225毫克 ，18%) 〇 MS(ESP+): 400/402(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d^ ：1.14(t, 3H); 1.60(m, 4H); 1.70 (m, 2H); 1.88(m, 2H); 3.65(q, 2H); 4.78(s, 2H); 4.87(m, 1H); 7.02((1, 1H); 7.13(d, 1H); 7.28(m，2H); 8.03(d, 1H)。 實例2 8 N-(3,5-二甲基異呤唑-4-某碏醯基）-6-ΓΝ-(5-溴-2-(2 -甲 基丙氧基）芊基）-N -乙胺基1嗒畊-3-羧醯胺 類似實例1 4之方法，由6 - [ 5 -溴· 2 - ( 2 -甲基丙氧基）芊基) -N -乙胺基]吡啶-3 -羧酸（實例9)及3,5 -二甲基異崎唑- 4- 基磺醯胺製備標題化合物。 NMR(200MHz, DMSO-d6)<J ：〇.98(d, 6H); 1.15(t, 3H); 195- 2.06(m, 1H); 2.38(s, 3H); 2.7(s，3H); 3.69(q, 2H); 3.8(d, 2H); 4.85(s, 2H); 6.98(d, 1H); 7.13(d, 1H); 7.2(d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.8(d, 1H)。 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇x297公麓） ---------裝------訂------線 ····- (請先閱讀背兩之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 43424¾ A7 B7 五、發明説明（47 ) 實例2 9 6-[N-(5-甲磺醯基-2-(環丙基甲氧基）芊某乙胺某1嗒 3-羧酸 以氫氧化鈉丸粒（0.93克，23毫莫耳）處理含6·(Ν-(5-甲續 醯基-2-(環丙氧基）苄基）-Ν-乙胺基]-3-氰基嗒畊（900毫克， 2.3毫莫耳）之乙醇（30毫升）與水（6毫升）溶液，所得溶液於 °C下加熱一夜（以HPLC追踪反應）。混合物蒸發至低键積， 加水，以乙酸乙酯（x3)萃取混合物（有少量不溶物可以忽略） 。以乙酸酸化水層，以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃液以 鹽水洗滌，脱水，及蒸發至留下膠狀物。膠狀物溶於二氣 甲烷中，蒸發，產生標題化合物之泡沫狀物（0.56克， 60%)MS(ESP ):404(M-H-) » NMR(200MHz, DMSO-d6)<y :0.3-0.4(m, 2H); 0.52-0.6(m, 2H); l.l-1.3(m + t, 4H); 3.05(s, 3H); 3.72(q, 2H); 4.0(d? 2H)； 4.87(s, 2H); 7.18(d, 1H); 7.24(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.8(dd, 1H); 7.84(d, 1H)。 實例3 0 N-(丙磺醯基V6-丨N-(5-甲磺醯基-2-(環丙基甲氧基）苄基 乙胺基丨嗒啼-3-羧醯胺 類似實例14之方法，由6-[Ν·(5-甲磺醯基-2-(環丙基甲氧 基）芊基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧酸（實例29)製備標題化合物。 MS(ESP+): 511.2(M+H)+。 NMR(200MHz, DMSO-d6)(J :0.29-0.38(m, 2H); 0.5-0.62(m, 2H); 0.98(t, 3H); 1.3-1.l(m + t, 4H); 1.65-1.82(m, 2H); 3.05 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Λ4規格（2】0X297公釐） i I I « I —"訂. , I """線 _ * · » (請先Μ讀背面之注*$項再填寫本頁} 4 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4240 A7 _B7 五、發明説明（48 ) s, 3H); 3.43(1, 2H); 3.75(q, 2H); 4.0(d, 2H); 4.9(s, 2H); 7.23 d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.56(d, 1H); 7.8(dd, 1H); 7.85(d, 1H) 0 實例3 1 N-兩諶醢基-6-丨N-(5-溴-(2-_甲基丙氧基）字基）-N-乙胺基1»答畊 -3_瘦酷胺 類似實例7之方法，由相應酸（實例9)製備標題化合物。 NMR(250MHz, DMSO-d6)^ ：l.〇0(m, 9H); 1.15(t? 3H); 1.75 (m, 2H), 2.03(m, 1H); 3.45(m, 2H); 3.70(q, 2H); 3.80(d, 2H); 4.86(s, 2H); 7.0(d, 1H); 7.13(d, 1H); 7.21(d, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.87(ds 1H) 〇 實例3 2 N-(3,5-二甲基異哼唑-4-基磺醯基）-6-丨N-(5_溴_(2-(3,3,3-三 氣-2-控丙乳基）卞基-乙胺基井-3 -叛驢胺 類似實例7之方法，由6-[N-(5-溴-2-(3,3,3·三氟-2-羥丙氧 基）字基）-Ν·乙胺基]嗒畊_3_羧酸（實例15)製備標題化合物。 NMR(250MHz, DMSO-d6)^ :1.15(t, 3H); 2.35(s, 3H); 2.63(s, 3H); 3.68(q, 2H); 4.2(m, 2H); 4.40(m, 1H); 4.82(s, 2H); 6.65(d, 1H)； 7.05(m, 2H); 7.2(m, 1H); 7.40(dd, 1H); 7.80(d, 1H)； MS(ESP+)622(M+H)+。 實例3 3 氧基）芊基VN.乙胺甚丨砹蜞二.逄酩 類似實例29之方法，由相應之腈（參考實例24)製備標題 化合物。 I 11 I 狀冬 I I II .1 n I ^ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :::4 ϋ 經濟部t央標隼局舅工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) MS(ESP+):406(M+H)+ NMR(250MHz, DMSO-d6)«i :1.15(t, 3H); 1.73(m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.42(m，2H); 3.69(q，2H); 4.72(四裂峰，1H); 4.81(S, 2H); 6,82(d, 1H); 7,12(d, 1H); 7.16(d, 1H); 7.36(dd, 1H); 7.83(d, 1H)。 實例34 5-[6-(N45-溴-2-(3,3,:3-三氟-2-羧丙氧基）芊基1-Ν-乙胺基 "井-3-基1四吐 類似實例1 2之方法，由相應之腈（參考實例2 5 )製備標題 化合物。 MS(ESP)+:488(M+H)+ 0 NMR(250MHz, DMSO-d6)^ :1.18(t, 3H); 3.72(q, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.27(m, 1H); 4.44(m, 1H); 4.84(s, 2H); 6.66(bd, 1H); 7.08(d, 1H); 7.19(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.41(dd, 1H); 8.03(d, 1H)。 實例3 5 2-『N-(5-漠-2-環丙基甲乳卞基）-N-乙胺基比唉-5-叛酸 取2-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧苄基）-N-乙胺基]-5-氰基吡啶（ 參考實例26)(7.5克’ 19.43毫莫耳）溶於乙醇（4〇〇毫升）中， 依序添加氫氧化鈉(7.8克，174毫莫耳）及水（80毫升）。混合 物於回流下加熱16小時，眞空排除乙醇，以乙酸乙酯（4 X 100毫升）萃取殘質a有機萃液以乙酸酸化，以水（100毫升） 洗滌，產生固體（6.8克），此固體溶於正丁醇（4〇〇毫升）中， 添加氫氧化鈉（6.75克，169毫莫耳）及水（8〇毫升）。混合物 ---------裝------訂-------線—-- » . ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 434240 A7 ____B7 五、發明説明（50 ) 於回流下加熱72小時，眞空排除丁醇，加水（1〇〇毫升），以 乙酸乙酯（4 X 100毫井）萃取殘質。有機萃液以乙酸酸化， 以水（100毫升）洗滌。合併之水層酸化，以乙酸乙酯（4χ 1〇〇 毫升）萃取，產生標題產物固體（2.4克，30%)。 M.p.l75-177eC MS:404(M-H)- NMR(MHz, DMSO-d6)i :0.30(m, 2H); 0.55(m, 2H); 1.12(m, 4H); 3.55(q, 2H); 3.85(d, 2H); 4.68(s, 2H); 6.62(d, 1H); 6.92(d, 1H); 7.05(d, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.88(dd, 1H); 8.58(d, 1H); 12.30(s，1H)。 元素分析：C19H21BrN203 計算値：％C，56.3; H，5.2; N，6.9 實測値：％C,56.1; H，5.3; N，6.8 實例3 6 氣-2-環丁基曱氧芊基）-N-乙胺臬1嗒畊-3-羧酸 類似實例18之方法，以含氫氧化鈉（2.6克，65毫莫耳）之 水（20毫升）與乙醇（100毫升）處理6-[N-(5-氣-2-環丁基甲氧苄 基）-N-乙胺基]-3-氰基嗒畊（參考實例27)(2.3克，6.46毫莫耳） ，製備標題化合物，產生之膠狀物與醚研磨時固化（1.15克 ，47%)。 Μ.ρ.140-142Χ MS:374(M-H)· NMR(MHz, DMSO-d6)i :1.l(t, 3H); 1.95(m, 6H)； 2.70(m, 1H); 3.68(q，2H); 4.0(d, 2H); 4.8(s, 2H); 7.0(m，3H); 7.25(dd， -53- ___________________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X 297公釐） n I !1 I 裝 I I ^ I i I ! 線 » . V > (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ : ? Λ ^ η · U ^ A7 _B7 _ 五、發明説明（51 ) 1H); 7.82(d, 1H)。 元素分析：C19H22CIN303 計算値：％C，60.5; N,11.2 實測値：％C,60.5; H，6.0; N，10.9 實例3 7 6-fN-(5-溴-2-環丙基甲氧革基）-N-丙胺〗塔p井-3#酸 類似實例1之方法，由相應之酯（類似參考實例3之方法， 使用丙胺替代乙胺，及使用參考實例4之方法製備）製備標 題化合物。 (20%) MS(ESP+):420/422(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d6)^ :0.25(m, 2H); 0.57(m, 2H); 0.91(t, 3H); 1.21(m, 1H); 1.61(m, 2H); 3.63(t, 2H); 3.88(d, 2H); 4.83(s, 2H); 6.96(d, J=8Hz, 1H); 7.13(d, J=9Hz, 1H), 7.16(d, J=2Hz, 1H); 7.38(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7.82(d, J=9Hz, 1H)。 實例3 8 N-(3,5-二甲基異嘮唑-4-基磺醯基）-6-丨N-(5-溴-2-環丙基甲 氧芊基）·Ν·丙胺Ί嗒畊-3-羧醯胺 類似實例7之方法，由6-[Ν-(5-溴-2-環丙基甲氧苄基）-Ν-乙胺]嗒畊-3-羧酸（實例37)製備標題化合物，但改用二氣甲 坑爲溶劑，不需要進行管柱純化。再結晶（乙醚/己烷）後， 產生標題化合物（340毫克，49%)。 MS(ESP+):578/580(MH+) -54- 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) Λ4規格（210X297公釐） -----------裝------訂------腺1 ••V _- (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 434240 A7 _B7___ 五、發明説明（52 ) NMR(250MHz, DMSO-d6)(y :0.33(m, 2H); 0.54(m, 2H); 0.88(t, 3H); 1.19(m, 1H); l,60(m, 2H); 2.40(s, 3H); 2.68 (s,3H); 3.60(t, 2H); 3.87(d, 2H); 4.84(s, 2H); 6.96(d, J=8Hz, 1H); 7.17(d, J=2 Hz, 1H); 7.23(d, J=9 Hz, 1H); 7.38(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7.81(d, J=9Hz, 1H)。 實例3 9 6-ΓΝ-(5-溴-2-環丙基甲氣芊基）-N-甲胺基1嗒畊-3-羧酸 類似實例37之方法，由適當N-甲基化合物製備標題化合 物。 MS(ESP+):392/394(MH+) NMR(250MHz, DMSO-d6)i :0.33(m, 2H); 0.55(m, 2H); 1.19(m, 1H); 3.38(d, 2H); 4.86(s, 2H); 6.97(d, J=8Hz, 1H)； 7.17(d, J=10 Hz, 1H); 7.20(d, J=2Hz, 1H); 7.37(dd, J=8Hz, 2Hz，1H); 7.84(d, J=l〇 Hz)。 實例4 0 N-(3,5-二甲基異哼唑-4-基確醯基）-6-丨N-(5_溴-2-環丙基曱 氧芊基）-Ν·甲胺基1嗒畊-3-羧醯胺 類似實例3 8之方法，由相應之羧酸製備標題化合物。 MS(ESP+):5 50/552(MH+) NMR(250MHz, DMSO-d6)<i :030(m, 2H); 0.52(m, 2H); 1.16 (m, 1H); 2.39(s, 3H); 2.69(s, 3H); 3.22(s, 3H); 3.85(d, 2H); 5.87(s, 2H); 6.95(d, J=8Hz, 1H); 7.20(d, J=2 Hz, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.39(dd，J=2Hz，8Hz, 1H); 7.84(d, 1H)。 參考實例1 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（2丨OX297公釐） I I H !1^衣 1 . r I" • * fi (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 434； 434； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) 2-『N-(5_溴_2·丙氧苄基）-N-乙胺某丨吡啶-5-羧酸甲酯 以乙胺（70%水溶液，500毫升）處理6_氣菸酸（1〇〇克，〇 63 莫耳）。反應密封在高壓釜中，加熱至170°C 6小時。反應 混合物蒸發，以濃HC1部份中和，以冰醋酸調至pH 5。濾 出固體產物，眞空乾燥18小時，產生6-(乙胺基）菸酸（87.8 克，84%)。 MS(Cr):167(M+H)+ NMR(250MHz, DMSO-d6)<i :1.15(t, J=7Hz, 3H); 3.3(q, J=7Hz, 2H); 6.45(d, J=9Hz, 1H); 7.25(brt, 1H); 7.78(dd, J=2, 9Hz，1H); 8.54(d, J=2Hz, 1H); 11.6(brs, 1H) o 以濃H2S04(3〇毫升）處理含6-(乙胺基）菸酸（5〇克，0.3莫耳） 之甲醇（500毫升）懸浮液。反應於回流下加熱18小時。反應 混合物蒸發，倒至冰水（1升）中，以碳酸氫鈉固體調至pH 8( 起泡）。水性混合物以乙酸乙酯（3 X 300毫升）萃取，合併有 機層，脱水（MgS04)，及蒸發，產生6-(乙胺基）菸酸曱酯之 灰白色固體（45.5克，84%)。 NMR(200MHz, DMSO-d6 ) ^ :1.14(t, J=7Hz, 3H); 3.3(q, J=7Hz, 2H); 3.76(s, 3H); 6.46(d, J=9Hz, 1H); 7.39(brt, 1H); 7.80(dd, J=3, 9Hz, 1H); 8.56(d, J=3Hz，1H)。 以1(：2(：〇3(16.5克，120毫莫耳）及芊基溴（11,2克，65.6毫莫 耳）處理含5-溴水揚眵（12.0克，59,7毫莫耳）之DMF(50毫升） 溶液。反應於周溫下攪拌18小時，以乙酸乙酯稀釋，及過 濾。濾液以HC1(0.05 M)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌 。有機相脱水（Na2S04)及蒸發，殘質與己烷/乙醚研磨。濾 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----------裝------訂-------線 • I - 、 (請先閱讀背面之itJfc$項再填窍本頁) 434240 A7 B7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) 出產物，產生2-苄氧基-5-溴苯甲醛之白色固體（15.8克， 90%) m.p, 70-72°C。 MS(CI+):291(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6)ci ：5,38(s, 2H); 7.5(m, 6H); 7.9(m, 2H); 10.41(s，1H)。 以氫硼化鈉（2.6克，68.8毫莫耳）處理含2-芊氧基-5-溴苯 甲兹'(14_5克，50.2毫莫耳）之無水乙醇（250毫升）懸浮液。挽 拌反應’溫度缓緩上升至3 3eC。1小時後，反應混合物蒸發 ，殘質溶於乙酸乙酯中，倒至冰水（2〇〇毫井）與IN HC1(25 毫升）混合物中。分離有機層，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗 滌’脱水（Na2S04)及蒸發，產生2-芊氧基-5-溴芊醇之淺黃 色油（14.85克，全量）。 MS(CI+)292(M+)。 NMR(200MHz, DMSO-d6)(i :4.52(d, J=5Hz, 2H); 5.12(s, 2H); 5.17(t, J=5Hz, 1H); 6.98(d, J=9Hz, 1H); 7.4(m, 6H); 7.5(d, 2H，1H)。 取含2-苄氧基-5-溴芊醇（14.75克，50 2毫莫耳）之無水乙 醚（150毫升）溶液冷卻至4°C。保持溫度在l〇°C以下，滴加 PBr3(13.68克，50毫莫耳）之無水醚（4〇毫升）溶液。使反應 回升至周溫’並攪拌1小時。經過矽膠（2〇〇克）過濾反應。 以乙酸洗滌矽膠，以排除所有產物。以水（lx 150毫升）、 飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 150毫升）及鹽水（1 X 150毫升）洗滌 滤液。有機層脱水(Na2S04)及蒸發，產生2-苄氧基-5-溴芊 基溴之淺黃色油（I5·2克，85%)，靜置時即結晶。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 裝------訂------線^I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 43d2d〇 A7 B7 五、發明説明（55 ) MS(EI+):354(M+) NMR(200MHz, DMSO-d6)^ :8:4.65(s, 2H); 5.2(s, 2H); 7.05(d，J=9Hz, 1H), 7.4(m，6H); 7.66(d，J=3Hz, 1H)。 取含6-乙胺基菸酸甲酯（15.2克，84.4毫莫耳）之DMF(50毫 升）溶液冷卻至，以氫化鈉（60%，75毫莫耳）處理。挽拌 反應1小時，添加2-芊氧基-5-溴芊基溴（25克，70.2毫莫耳） 之DMF(50毫井）溶液。使反應回升至周溫並攪拌18小時。 加水中止反應，以乙酸乙酯（3次）萃取。合併有機層，以水 及鹽水洗滌2次，脱水（MgS04)，及蒸發，產生白色固體。 自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產生2-[N-(2-芊氡基-5-溴爷基 )-N-乙胺基]吡啶-5-羧酸甲酯（22.7克，71%)。 MS(CI+)_-455/457(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6)d :1.l(t, J=7Hz, 3H); 3.5(q, J=7Hz, 2H); 3.78(s, 3H); 4.77(s? 2H); 5.18(s, 2H); 6.65(d, J=9Hz, 1H); 7.08(m, 2H); 7.4(m, 6H); 7.9(dd, J=2, 9Hz, 1H); 8.62(d, 1H)。 以三氣化硼二甲硫錯化物（40毫升，2M，80毫莫耳）處理 含2-[N-(2-芊氧基-5-溴苄基）-N-乙胺基]吡啶·5-羧酸甲醋 (10.0克，22毫莫耳）之二氯甲烷（950毫升）溶液。反應於周 溫下攪拌48小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氣甲燒 洗滌。合併有機層，脱水(MgS〇4)，及蒸發，產生灰白色固 體，經層析（溶離液：乙酸乙酯/己烷），產生2-[Ν·(5-漠-2-羥苄基）-N-乙胺基]吡啶-5-羧酸甲酯（6.02克，75%)。 MS(CI+):365(M+H)+ -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（2iOX 297公i ) ------^----裝------訂------線·-!---' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作'杜印製 434240 A7 B7 __ 五、發明説明（56 ) NMR(250MHz, DMSO-d6)<i :1.14(t, J=7Hz, 3H); 3.61(q, J=7Hz, 2H); 3.78(s, 3H)； 4.66(s, 2H); 6.65(d ,J=9Hz, 1H); 6.8(d, J=9Hz, 1H); 7.02(d, J=2Hz, 1H); 7.2(dd, J=2, 9Hz, 1H); 7.93(dd, J=2S 9Hz, 1H); 8.64(d, J=2Hz, 1H); 10.13(s, 1H)。 以含2-[N-(5-溴-2-羥芊基）-N-乙胺基]-5-吡啶基羧酸甲酯 (0.2克，0.55莫耳）之DMF(4毫升）溶液處理1-溴丙烷（0.12克 ，0.69毫莫耳）。添加碳酸鉀（230毫克，1.7毫莫耳）至此溶 液中，反應混合物攪拌18.】、時。蒸發溶劑，殘質溶於水（4 毫升）中，以乙酸乙酯（3X3毫升）萃取。合併之萃液蒸發， 殘質經層析（溶離液：乙酸乙酯/己烷），產生標題化合物之 淺黃色油（0.122克，54%)，未再純化即用於下一個步驟。 參考實例2 2-[>4-(5-?臭-2-(2-甲基丙氧基）辛基）-]\1-乙胺基1-〇比淀-5-羧 酸甲酯 以三苯基膦（0.39克，1.49毫莫耳）及二羧酸重氮乙酯處理 含2-[N-(5-漠-2-(癌节基）-N-乙胺基]峨咬-5-羧酸甲醋（參考 實例1，第7段）(0.5克，1·37毫莫耳）之THF(15毫升）溶液。 反應於周溫下授拌5分鐘後，添加異丁醇（ο」52克，2.06毫 莫耳）。反應於周溫下撥拌18小時，分佈在乙酸乙醋與水之 間，水層以乙酸乙酯（x2)洗滌。合併有機層，以水及鹽水 洗滌，脱水（MgS〇4)及蒸發。殘質經層析（溶離液：乙酸乙 酯/己烷），產生標題化合物（0.35克，60%)之灰白色固想。 MS(CI+):421(M+H)+ NMR(250MHz, DMSO-d6)d :1.0(d, J=6Hz, 3H); 1.12(t, -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） I n I n 多"^ • - - - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 3 4)40 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Μ Β7__ 五、發明説明（57 ) J=7Hz, 6H); 2.04(m, 1H); 3.6(q ,J=7Hz, 2H); 3.78(s, 3H); 3.80(s, 2H); 4.75(s, 2H); 6.66(d, J=9Hz, 1H); 6.97(d, J=9Hz, 1H); 7.05(d, J=2Hz, 1H); 7.37(dd，J=2, 9Hz，1H); 7.93(dd， J=2, 9Hz，1H); 8.73(d，J=2Hz，1H)。 參考實例3 6-『N-(5-溴-2-羥芊基)-N-乙胺基1嗒畊-3-羧酸丁酯 以濃硫酸（5毫升）處理含6-氧代-1,6-二氫嗒畊-3-羧酸（英國 專利案No. 856409)(52克，0.33莫耳）之nBuOAc(80毫升）與 丁醇（80毫井）溶液。混合物於狄恩-史塔克收集器（Dean-Stark trap)下回流 加熱。 5 小時後 ，停止 產生水 。使 反應冷 卻至周溫，靜置一夜後，過濾沈澱，以乙醚洗條，脱水， 產生6-氧代-1,6-二氫嗒畊-3-羧酸丁酯之白色固體（55.2克， 85%)，m.p. 81-83°C。 小心添加P0C13(55,2毫井，0.60莫耳）至含上述丁酯（55.2 克，0.28莫耳）之乙腈（220毫升）溶液中。所得溶液於100。〇 下攪拌2小時。反應冷卻’減壓蒸發。殘質溶於二氣甲烷 (280毫升）中’加至含碳酸鈉（55克）之冷水（280毫升）授拌溶 液中。攪拌混合物，直到完全停止冒泡爲止，然後分層， 有機層脱水（MgSOd ’經矽膠墊過濾。溶液蒸發，產生6_氣 嗒畊-3-羧酸丁酯之淺粉紅色固體（51克，85%)。 以氨之甲醇溶液（飽和，80毫升）處理含上述步驟之氣嗒 呼化合物（51克，0.238莫耳）之THF(375毫升）溶液。反應於 周溫下靜置一夜。過濾沈澱，乾燥，產生6_氣嗒呻_3_羧醯 胺之粉紅色固體（18.2克，49%)。[濾液蒸發（減壓下），以 _ I I .^1 ^ I n —1 1* ^ i ^ ^ » * (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -60- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格Yi10'x]97公楚) 434240 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7

BT 五、發明説明（58 ) THF(100毫升）及氨之甲醇溶液（4〇毫升）處理殘質，再得到 一份物質。依上述單離產物，產生粉紅色固體（17.4克）。總 收率（35.6克，95%)]。 以乙胺水溶液（70% ’ 77毫升）處理含6-氣嗒呼-3-羧醯胺 (28.5克，0.18莫耳）之甲醇（2〇〇毫升）懸浮液。反應回流加熱 3 1/2小時。使反應冷卻至周溫，靜置一夜.過濾沈澱物， 以少量水洗滌，乾燥，產生6-(乙胺基）-嗒畊-3-羧醯胺之粉 紅色固體（8.9克）。[濾液蒸發至小體積，加冷水（1〇〇毫升）稀 釋，濾出更多所需固體’以水洗滌及乾燥（12.8克）。總收率 (21.7克，72%)]。 取含6-(乙胺基）嗒_-3-羧醯胺（21.7克，0.】31莫耳）之正丁 醇（109毫升）與BF3. Et20(54毫升）溶液，於空氣冷凝器下（ 可蒸發Et20)，於120°C下加熱18小時。反應減壓蒸發，殘 質溶於冰/水（400毫井）中，使用碳酸氫鈉固體攪拌中和。以 含甲醇（50毫升）之二氣甲烷（250毫升）萃取油狀沈澱物。萃 液脱水（MgS04)及（眞空）蒸發，產生微粘稠之固體，自乙酸 乙酯（〜250毫升）中再結晶，產生6-(乙胺基）嗒畊-3-羧酸丁酯 之灰白色固體（22.0克，75%)。 以4-溴苯酚（65.5克，0.378莫耳）及多聚甲醛（3.15克， 0.105莫耳）處理含上述步驟之丁酯（21克，0.094莫耳）之己 酸（400毫升）懸浮液。反應於100°C下加熱4.5小時，再添加 —份多聚甲醛（6.3克，0.21莫耳），反應於100T：下加熱16小 時。所得之深色反應蒸發至呈深色油。層析（溶離液：乙醚 /己烷）產生快速流出之物質，爲褐色油。此油溶於乙酸乙 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） I n n H 1 ~ ^ ^ 線-' · · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) ' 酯（〜70毫升）中，於周溫下靜置一夜，產生白色固體沈殿， 過遽，以乙酸乙醋洗滌，乾燥，產生6-[；K-(5-溪-2-禮字基）· Ν-乙胺基]嗒畊_3_羧酸丁酯之產物（12.3克，32%)。 參考實例4 6-ΓΝ-(5-溴-2-環丙墓甲氧芊基）-Ν·乙胺基1嗒畊-3·崧醢丁 θ|_ 以漠甲基環丙燒（0.1克，0.78毫莫耳）及碳酸_(〇.473克， 3.4毫莫耳）處理含6-[Ν·(5-溴-2-羥芊基）-Ν-乙胺基]嗒畊-3-羧酸正丁酯（參考實例3)(0.286克，0.69毫莫耳）之DMF(3.5 毫升）溶液。反應於周溫下攪拌60小時。減壓（眞空幫浦）蒸 發溶劑，殘質分佈在乙酸乙3旨與水之間。以乙酸乙醋（2 X 10毫升）萃取水層。合併有機層，脱水（MgS04)，及蒸發。 殘質經層析純化（溶離液：乙酸乙酯/己烷），產生標題化合 物之淺黃色油（0.3克，94%)。 MS(ESP+):462(M+H)+ NMR(200MHz，DMSO-d6H 0.32(m，2H); 0.55(m，2H); 0.93(t, J=7Hz, 3H); 1.15(ra, 4H); 1.42(m, 2H); 1.7(m, 2H); 3.7(q, J=7Hz, 2H)； 3.89(d, J=7Hz, 2H); 4.3(t, J=7H, 2H); 4.84(s, 2H); 6.98(d, J=8Hz, 1H); 7.15(m, 2H); 7.4(dd, J=3.9Hz); 7.82(d，J=8Hz，1H)。 參考實例5 24Ν-Γ5-溴-2·(環戊基甲氧基）芊基)-N-乙胺基〗吡啶-5-羧酸 甲酯 類似參考實例2之方法（由參考實例1，第7段之苯粉製備） -62- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（2Ι0Χ297公釐） ----------裝------iT------線 — *- '·· (#先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W4240 A7 ___B7 ___ 五、發明説明（60 ) ，但改用環戊基甲醇替代異丁醇製備標題化合物，收率 6 0%。 MS(ESP+):(M+H)+447 NMR(200MHz, DMSO-d6)(y ：l.ll(t, J=7Hz, 3H); 1.35(m, 2H); 1.58(m, 4H); 1.77(m, 2H); 2.3(m, 1H); 3.6(q, J=7Hz, 2H); 3.79(s, 3H); 3.9(d, J=7Hz, 2H); 4.75(s, 2H); 6.68(d, J=9HZ, 1H); 6.8(d, J=9Hz, 1H); 7.07(d, J=2Hz, 1H); 7.38(dd, J=2, 9Hz,lH); 7.94(dd, J=2, 9Hz, 1H); 8.65(d, J=2H, 1H) ^ 參考實例6 6-[N-(5-溴-2-丙氧苄基)-N-乙胺基1嗒畊-3-羧酸丁酯 類似參考實例4之方法，由1·碘丙烷與6_[]^[_(5_溴_2-羥苄 基）-N-乙胺基]嗒畊-3·羧酸丁酯（參考實例3)反應，製備標題 化合物。 MS(ESP+):450/452(M+H+) 參考實例7 f-[N-(5-溴-2-丁氧芊基)-N-乙胺基〗卷畊-3-幾酸丁酯 類似參考實例4之方法，由1-碘丁烷與6_[N-(5-溴-2·羥爷 基)-N-乙胺基]嗒畊·3-幾酸丁酯反應，製備標題化合物。 MS(ESP+):464/466(M+H)+ 參考實例8 臭-2-羥芊基)-N-乙胺某1这>井_3_羧酸 以氫氧化鈉1N(4毫升）處理含6-[N-(5-溴羥苄基乙 胺基]-嗒畊-3-羧酸丁酯（參考實例3)(〇36克，ι·〇毫莫耳）之 THF(4^升）與甲醇（4毫升）溶液，於周溫下靜置〗5小時。反 _ -63- 本紙張尺度適财關家料（CNS ) Λ4規格（210X297公釐:)~~ -----------扯衣------.玎------^ * ' * ， f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43424Θ A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 B7五、發明説明（β1 ) 應蒸發至小體積，加水稀釋，以乙酸酸化。靜置18小時後 ，濾出沈澱物，以水及醚洗務’及脱水（MgS04)，產生標 題化合物之白色固體（0.26克，71%)。 MS(ESP+):3 52/3 54(M+H)+ NMR(200MHz, DMSO-d6)i :1.15(t, J=6.67Hz, 3H); 3.68(q, J=6.67Hz, 2H); 4.75(s, 2H); 6.B3(d, J=8.3Hz, 1H); 7.10(d, J=8.34Hz, 1H); 7.13(d, J=2.33Hz, 1H); 7,25(dd, J=10.00, 2.33Hz，1H); 7.83(d, J=10.〇〇Hz, 1H)。 參考實例9 2-HSK5-溴-2-羥芊基）-N-乙胺基1吡啶-5-羧酸 以1N氫氧化鈉水溶液（2.7毫升）處理含2-[1^(5-溴-2-羥苄 基）-N-乙胺基]吡啶_5·羧酸甲酯（參見參考實例1)(10.2克， 〇-55毫莫耳）之THF(3毫升）與甲醇（5毫升）溶液中，加熱至40 °C 24小時。減壓蒸發溶劑，殘質以1N乙酸（2.7毫升）處理， 過濾沈澱物，以水洗滌，風乾，產生標題化合物（0.17克， 92%)。 MS(FAB+):351(M+H)十 NMR(200MHz, DMSO-d6)d :1.12(t, J=7Hz, 3H); 3.6(q, J=7Hz, 2H); 4.64(s, 2H); 6.6(d, J=9Hz, 1H); 6.83(d, J=9Hz, 1H); 7.06(d, J=2Hz, 1H); 7.23(dd, J=2, 9Hz, 1H); 7.92(dd, J=2, 9Hz, 1H); 8.59(tl, J=2Hz, 1H)。 參考實例10 6-[N-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基）竿基）·Ν-乙胺基1嗒畊-3-叛酸 丁鳑 I ! I I I 抑水 —* I I 訂 I I 線 1 * f » (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _ _ -64- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公f ) 434240 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 依序以碳酸鉀及1-溴-2-甲基丙烷（0.16毫升，770毫克， 5,6毫莫耳）處理含6_[1^(5_溴_2_經苄基）_^乙胺基]1}比啶_3_羧 酸丁醋（參考實例3)(1 12克，2 76毫莫耳）之二甲基甲醯胺 (16毫升）溶液’於周溫下攪拌一夜。tlc顯示反應不完全， 因此再添加一份碳酸鉀（112克）與i_溴-2·甲基丙烷，混合物 於周溫下攪拌2天。混合物蒸發至低體積，殘質直接經 MPLC純化’產生標題化合物之無色膠狀物。 (1_26克，98%)。 NMR(250MHz, DMSO ά6) ό :0.90(m, 9H); 1.15(t, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.70(m, 2H); 2.03(m, 1H); 3.73(q, 2H); 3.80(d, 1H); 4.28(t, 2H); 4.82(s, 2H); 6.97(d, 1H); 7.1(m5 2H); 7.38(dd, 1H); 7.81(d, 1H)。 參考實例Π 6-[N-(5-氣-2-經节基）-N-乙胺基1»答p井-3-叛酸丁醋 類似參考實例3之方法，由6-(乙胺基）嗒呼-3-羧酸丁酯與 4-氣苯酚製備標題化合物，但改添加〇.4當量三氟乙酸至反 應混合物中。 NMR(250MHz, DMSO-d6)d :0.94(t, 3H); 1.17(t, 3H); 1.43(m, 2H); 1.70(m, 2H); 3.7(q, 2H); 4.28(t, 2H); 4.75(s, 2H); 6.85(d, 1H); 6.97(d, 1H); 7.1(m, 2H); 7.82(d, 1H); 10.1(bs, 1H)。 參考實例1 2 6-[N-(5-氣-2-(2-甲基丙氧基）芊基）-N-乙基1嗒畊-3-羧酸丁 -65- 0¾ I I * . (請先閱讀背而之注意事項再填ST本頁)

,-'D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 43424¾ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 類似參考實例4之方法，由6-[N-(5-氣-2-羥苄基）-N-乙胺 基]嗒畊-3-羧酸丁酯（參考實例丨與1 _溴_ 2 -甲基丙烷反應 ，製備標題化合物。 NMR(200MHz, DMSO-d6)(i :0.95(m, 9H); 1.1 5(t, 3H); 1.43 (m, 2H); 1.70(m, 2H); 2.03(m, 1H); 3.68(q, 2H); 3.80(d, 2H); 4.28(t, 2H); 4.83(s, 2H); 6.99(d, 1H)； 7.04(d, 1H); 7.10(d} 1H); 7.26(dd, 1H); 7.83(d, 1H)。 MS(ES+):420(M+H)+ 參考實例ί 3 N-乙基-5-溴- 2- (環丙基甲氧基）苄胺 添加1-甲基_2-吡咯啶酮（9〇毫升）(NMP)至氬氣下之無水碳 酸鉀（27.6克，0.2莫耳）中。分批添加5-溴水楊搭（20.1毫升 ，0.1莫耳）至攪拌混合物，混合物攪拌10分鐘。取溴甲基 環丙烷（14.4毫升，0.15莫耳）溶於NMP(10毫升）中，於3(TC 下，以15分鐘時間滴加。反應溫度提高至3 5-40°C 3小時， 70°(：1小時’然後冷卻至35°(：。取乙胺鹽酸鹽（13.85克， 0.1_7莫耳）溶於甲醇（60毫升）中’.迅速加至ί昆合物中，於35-40 C下加熱3小時。授拌一夜（使之冷卻至周溫）。反應混合 物於冰中冷卻°取氫棚化納（5.3克，0.14莫耳）溶於NMP(5 8 毫升）中，滴加（冒泡，並放熱至15°C )，混合物加熱至4〇·45 °C 2小時。反應混合物於冰中冷卻。保持溫度在3〇°c以下 ，滴加2N鹽酸（250毫升）。混合物移至分離漏斗中，以乙酸 乙_醋（x2)萃取。合併之有機層以20%鹽水/水（\3)及鹽水（χΐ) 洗滌’以Na2S04脱水’過濾及蒸發。殘質溶於乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝. -9 線. -66- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 48424 0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（64 ) (100毫升）中，於冰中冷卻。使氣化氫氣體通過攪拌溶液。 標題化合物呈鹽酸鹽沈澱出，以乙酸乙酯（X2)洗滌，於高 度眞空下乾燥（12.6克，28.5%)。 NMR(200MHz, DMSO-d6)<y :0.37(m, 2H); 0.58(m, 2H); 1.27(m，4H); 2,95(q，2H); 3.89(d, 2H); 4.07(s，2H); 7.02(d， J=8.0Hz, 1H); 7.53(dd, J=8.0, 2.9Hz, 1H); 7.73(d, J=2.9Hz, 1H); 9.25(bi· s, 2H)。 MS(ESP+):284(M+H)+ 參考實例1 4 6-fN-(5-溴-2-(環丙基甲氧基）芊基）-N-乙胺基卜3-氰基嗒嗜 取6-[N-(5-溴-2-環丙基甲氧基）芊基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧 醯胺（實例11)(2.03克）懸浮於吡啶（25毫升）中，於氬氣下冷 卻至4°C，滴加甲磺醯氣（4.6毫升，59.5毫莫耳）(放熱至-8°〇 ，然後滴加吡啶（20毫升）。使反應混合物回溫並攪拌一夜 。減壓排除吡啶，殘質分佈在乙酸乙酯與1N鹽酸之間。有 機層以50% IN HC1/飽和氣化按水溶液（ΐχ)、飽和碳酸氫鈉 水溶液（xl)及鹽水洗滌，以Na2S04脱水，過濾及蒸發。殘 質經管柱層析法純化，以2.5%乙酸乙酯/二氣甲烷溶離，取 含有標題產物之溶離份蒸發成膠狀物（1.65克，85.0%)。 NMR(200MHz, DMSO-dg)^ 0.30(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.15(m, 4H); 3.69(q, 2H); 3.85(d, 2H); 4.80(s, 2H); 6.95(dt 1H); 7.20(m, 2H); 7.38(dd, 1H); 7.80(d, 1H) ΰ MS(ESP)-:386.8(M-H)-。 參考實例1 5 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨Οχ 297公麓） i . ! ~~,. ' I I H "訂 t I 1 I 線 *- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434240 A7 _______B7 五、發明说明（65 ) " ~一''~ - 取6作(5-氣-2必甲基丙氧基）爷基）_N乙胺基⑷井_3邊 酸（實例10)(2.0克）溶於氬氣下之吡啶（3〇毫升）中並冷卻至 4X。添加甲績酷氣（0.75毫升，9.7毫莫耳）至混合物中於 4°C下攬拌1.5小時，產生深紫色溶液。使氨氣通過溶液之分 鐘，產生深紅色溶液（放熱至+ 15。〇,溶液減壓蒸發。殘質 溶於吡啶（30毫升）中，於氬氣下冷卻至4。〇。滴加甲磺醯氣 (5.1毫升，66毫莫耳）(放熱至ιοχ：)，所得褐色懸浮液於周 溫下攪拌一夜。褐色溶液蒸發，殘質分佈在飽和氣化銨水 溶液及乙酸乙酯之間。有機層以10% 2N HC1/飽和氣化按水 溶液（x2)、飽和碳酸氫鈉水溶液（χι)及鹽水（χ1)洗條，以 Na2S〇4脱水，過遽及蒸發。經管柱層析法，使用2〇%乙酸 乙酯/異己烷爲溶離液單離標題產物（1.18克，62.2%)[〇卩？1 14:396-9(1982)] α NMR(200MHz, DMSO-d6)^ :0.97((1, 6H); 1.12(t, 3H); 2.00 (m, 1H); 3.67(q, 2H); 3.79(d, 2H); 4.85(s, 2H); 7.05(m, 2H); 7.19(d, 1H); 7.29(dd, 1H); 7.84(d, 1H)= MS(ES+).345(M+H)+。 參考實例1 6 6]仏（5-溴-2彳2-與焱-3,3,3-三氟丙氧基）芊基）-^乙胺基1嗒 崎-3-羧酸正丁酯 類似參考實例4之方法，由3-溴-1,1,1-三氟丙坑醇與6_ [Ν·(5-溴-2-羥芊基）-N-乙胺基]嗒-井-2-羧酸丁酯反應’製備 標題化合物。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------I------、玎-------線' . * j - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 A7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（66 ) NMR(250MHz, DMSO-d6)^ :0.95(t, 3H); 1.15(t, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.68(m, 2H); 3.7(q, 2H); 4.20(m, 4H)； 4.42(m, 1H); 4.83(s, 2H); 6.65(d, 1H); 7.1(m, 3H); 7.42(dd, 1H); 7.63(d, 1H)。 參考實例1 7 6-[N-(2-環丙基甲氧基）-:5-甲磺酿苄基）-N-乙胺基〗-3-氰基嗒 土 取4-甲基氫硫基苯酚（8.96克，64毫莫耳）懸浮於甲苯（80毫 升）中，加至含甲醇鎂之甲醇溶液（5.5毫升，8%溶液，41.4 毫莫耳）中’反應於回流下攪拌1小時。之後，以甲笨（8〇毫 升）處理，蒸餾排除反應中之甲醇，直到反應溫度達約95°c 。有些固體沈澱。添加含多聚甲醛（5.84克，194毫莫耳）之 甲苯（60毫升）溶液至混合物中，於氬氣下，在回流下攪捽 3.5小時（溫度必須至少95°C )。含少量固體之反應混合物冷 卻’以2N硫酸（80毫升）、甲苯（go毫升）處理，揽拌15分鐘， 分層。有機層以水（x3)洗滌，脱水及蒸發，留下橙色油（9 6 克）。此油經MPLC使用5%醚/異己烷純化，產生2_羥基_5_甲 硫苯甲醛（3.3克）。 NMR(200MHz, DMSO-d6)(J ：2.45(s, 3H); 6.98(d, J=9Hz, 1H); 7.48(dd, 2.3, 9.0Hz, 1H); 7.55(d, J=2.3Hz, 1H); 10.25(s, 1H)； l〇.67(s, 1H)。 MS(CI+):168(M+)。 類似參考實例4之方法，以溴甲基環丙垸烷化2•羥基_5_甲 硫苯曱搭，產生2-環丙基甲氧基_5•甲硫苯甲醛。 ______ -69- 本紙張尺度適用中國國家操奪（CNS) μ規格γ·^Χ 297公楚 ----------拍衣------#------♦ — '*- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 434243 A7 ____ B7 _ " " ~ — ~ · 一 I 丨丨 五、發明説明（67 ) NMR(200MHz, DMSO-d^^ ；〇.36(m, 2H); 0.6(m, 2H); 1.26 (m, 1H); 2.46(s, 3H); 4.0(d, J=8.25Hz, 2H); 7.2(d, J=9.2Hz, 1H); 7.52-7.62(m，2H); l〇 38(s，m)。 MS(CI+):(M+H)+ 223.3。 類似參考實例19(1)之方法，由2·環丙基甲氧基_5_甲硫苄 胺進行還原性胺化作用，製備N-乙基2-環丙基甲氧基-5-甲 硫苄胺。 NMR(200MHz, DMSO-d6)^ ：〇.32(m, 2H); 0.55(m, 2H); 1.03(t，J=7.3Hz, 3H); 1.30.1,13(m，1H); 2.4(s, 3H); 2.53(q， J=7.3Hz, 2H); 3.65(s, 2H)； 3.82(d, J=6.25Hzs 2H); 6.88(d, J=8.3Hz, 1H); 7.10(dd, J=2.5, 8.3Hz, 1H); 7.25(d, J=2.5Hz, 1H)。 MS(ESP+):252.4(M+H)+。 類似實例11之方法，由N-乙基2-環丙基甲氧基-5-甲硫苄 胺與3-氣_6-氰基嗒畊（依參考實例〗8製備）反應，產生6-[N-(2-環丙基甲氧基）-5-甲硫苄基）-N-乙胺基]-3-氰基嗒畊。 NMR(200MHz, DMSO-d6)ri ：0.28{m, 2H); 0.52(m, 2H); 1.20-1.08(m, 4H); 2.35(s, 3H); 3.70(q, 2H); 3.84(d, J=8.3Hz, 2H); 4.8(s, 2H); 6.95(d, J=8.3Hz, 1H); 7.03(d, J=2.1Hzt 1H); 7.19 (dd, J=]0.4, 2.1Hz, 2H); 7.8(d，J=10.4Hz，1H)。 MS(ESP+):355(M+H)+。 取含6-[N-(2-環丙基曱氧基-5-甲硫芊基）-N-乙胺基]-3-氰 基嗒畊（201毫克，0.57毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）溶液於冰 上冷卻至約-10eC，以50%間氣過苯甲酸（196毫克，0.57毫 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I n n n I I 訂 ί 線 * * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 莫耳）處理。反應混合物於-10°C至0°C下攪拌1小時，然後 以二氣甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（X2)萃取。有機 萃液脱水及蒸發，產生淺褐色泡沫物（180毫克）。取含泡沫 物（180毫克，0.49毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）溶液冷卻至_1〇 °C ’以間氣過苯甲酸（170毫克，0.49毫莫耳）處理，挽拌 1.25小時，同時溫度上升至〇°C。添加更多二氣甲烷，混合 物以飽和碳酸氫鈉水溶液（x2)萃取，脱水及蒸發，產生之 泡沫物經MPLC純化，使用2 : 1乙酸乙酯/己烷爲溶離液， 產生標題產物（10 0毫克，5 3 %)。 NMR(200MHz, DMSO-d6)^ :0.32(m, 2H); 0.54(m, 2H); 1.27-1.08(m, 4H); 3.08(s, 3H); 3.7(q, 2H); 3.98(d, J=8.3Hz, 2H); 4.88(s, 2H); 7.22(d, J=10.4 Hz, 1H); 7.26(d, J=10.4, Hz, 1H); 7.61(d, J=2.1Hz, IH); 7.77-7.78(m, J=10.21Hz, 2H)： MS(ESP+) (M+H)+387.2。 參考實例1 8 6-[N-(5-溴-2-丙氣竽基）-N-乙胺基卜3-氰基嗒畊 (1) 取含6-氣嗒畊_3_羧醯胺（述於參考實例3)(15克，95.5 毫莫耳）及吡啶（22.6克，23.1毫升，286.6毫莫耳）之混合物 懸浮於二氣甲烷中，於氬氣下冷卻至_30°C。滴加TFAA至 攪拌混合物中，同時保持内溫在—20°C以下。攪拌反應19.5 小時，使之回升至周溫。混合物倒至水（500毫升）中，以水 (4 X 500毫升）洗滌，直到水相呈淺黃色爲止。有機相經 MgS04脱水，經矽石墊（直徑5〇毫升，深30毫米）過濾，眞空 濃縮，所得固體經MPLC純化（40%二氣甲烷/20%乙酸乙酯/ -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2〗0 X W7公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（69 ) 己烷）’產生3-氣·6·氰基嗒畊之無色固體（5 25克，59%)。 MS(EI+):139(M+) NMR(250MHz, CDCl3)cy :7.71(d, J=8Hz, 1H); 7.83(d, J=8Hz 1H)。 (2) 於4〇°C下，以K2C03(41.4克，300毫莫耳）處理含5_溴 水楊搭（20克，100毫莫耳）之ΝΜΡ(100毫升）溶液30分鐘。添 加正丙基碘（25.5克，15〇毫莫耳），反應混合物於4(rc下挽 拌19小時。添加乙胺鹽酸鹽（1克，140毫莫耳）之乙酵 (50毫升）溶液，混合物再於40°C下攪拌3小時，之後以1小 時時間滴加含氧硼化鈉（5.292克，140毫莫耳）之NMP(20毫 升）溶液（小心：會起很多泡沫p反應於40°C下攪拌1 9小時 ，冷卻至周溫，添加5M鹽酸（500毫升）。以5M氫氧化鈉溶 液處理溶液至pH 14，以乙酸乙酯萃取（3x 300毫升）。合併 之有機相以水（4 X 500毫升）洗滌，以碳酸鉀脱水，並使無 水HC1氣體通過溶液。漿物眞空濃縮，產生黃色固體，自 乙腈/甲苯中再結晶，產生N-乙基-2-丙氧基-5-溴苄胺鹽酸 鹽之白色固體。（15.47克，50%)。 MS(ESP):375(MH+) NMR(250 MHz, CDCl3)i :1.02(t, J=7Hz, 3H); 1.25(t, J=6Hz, 3H); 1.80(m, 2H); 3.77(q, J = 6Hz, 2H); 3.92(t, J=7Hz, 2H); 4.80(brs, 2H); 6.67(d ,J=8.5Hz, 1H); 6.75(d, J=Hz, 1H); 7.12(d, J=2Hz, 1H); 7.34(dd, J=8, 2Hz, 1H); 7.38(d, J=8.5Hz, 1H)。 (3) 取N-乙基2-丙氧基-5-溴苄胺鹽酸鹽2(5」7克，16_8毫 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 裝-- . ' (錆先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434240 A7 B7五、發明説明（7〇 ) 莫耳）與3-氣-6-氰基嗒啡（2.65克，16.8毫莫耳）溶於>}1^(25毫 升）中，添加碳酸氫鈉（3.54克，42.1毫莫耳））。混合物於ι10 °C及氬氣下加熱7.5小時後，冷卻至周溫。混合物倒至乙酸 乙酯（200亳升）中，以水（5 X 200毫升）及鹽水（200毫升）洗滌 ，有機相以MgS04]^水及眞空濃縮。殘質經MPLC(20%乙酸 乙酯/己烷）純化，然後自醚/己烷中結晶，產生標題產物 (4.80克，76%) ° MS(ESP):272(MH+)，227(M-EtNH2)+。 NMR(250 MHz, DMSO-d6)(J :0.99(t, J=6Hz, 3H); 1.26(t, J=7Hz, 3H); 1.78(m, 2H); 2.92(q, J=7Hz, 2H); 3.95(t, J=6Hz, 2H); 4.02(s, 2H); 7.02(d, J=8Hz, 1H); 7.52(dd, J=8, 2Hz, 1H); 7.75(d，J=2Hz, 1H); 9‘32(brs, 2H)。 參考實例1 9 6-fN-(5-溪-2-經节基）-N -乙胺基1-3 -氨基p答1^井 (1) 以乙胺之甲醇溶液（2M，70毫升，0.14毫莫耳）處理 含5-溴水楊醛（20.1克，0.〗毫莫耳）之THF(150毫升）溶液。 反應於周溫下攪拌1.5小時。於冰浴中冷卻後，分批添加氳 硼化鈉（5.3克，0.〗4毫莫耳）。反應於周溫下靜置一夜。加 水，減壓排除溶劑。殘質溶於乙酸乙酯中，以水洗滌，有 機層以MgS04脱水，以HC1氣體酸化。過濾收集N-乙基-5-溴-2-羥基苄胺鹽酸鹽之白色固體。（17.53克，66%)。 NMR(250MHz, DMSO-d6)^ :1.23(t, 3H); 2.94(q, 2H); 4.60 (t, 2H); 6.96(d, 1H); 7.37(dd, 1H); 7.63(d, 1H)； 9.02(bs, 1H); 10.59(s, 1H)。 ---------^------"------0J W 良 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^11 43424Θ A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（71 ) MS(ESP+):230/232(M+H)+。 (2) 類似參考實例18之方法，由N-乙基5-溪-2-經基爷胺 鹽酸鹽與3-氣-6-氰基嗒畊反應，但層析法中改以2%乙酸/ 二氣甲烷溶離，製備標題化合物（收率50%) ° NMR(250MHz, DMSO-d6)d 1.15(t, 3H); 8.37(q, 2H); 4.75 (s, 2H); 6.81(d, 1H); 7.07(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.25(dd, 1H); 7_82(d，1H); 10.12(bs，1H)。參考實例2 0 N-乙基-5-氪-2-(環丙基甲氧基）芊胺 類似參考實例4之方法，由5-氣-2-羥苯甲醛與溴甲基環 丙烷反應，製備標題化合物。 MS(CI+):240/242(M+H)+。 NMR(200MHz, CDC^)^ 0.34(m? 2H); 0.63(m, 2H); 1.13(t, J=7Hz, 23H); 1.26(m, 1H); 2.65(q, J=7Hz, 2H); 3.78(d, 2H); 3.80(d, 2H); 6.72(d, J=8Hz, 1H); 7.13(dd, J=2, 8Hz, 1H); 7,21(d，J=2Hz, 1H)。 參考實例2 1 β-『Ν-(5-氣-2-(環丙基曱氧基）芊基）-N-乙胺基1-3·氰基嗒畊 於20°C下，以20分鐘時間滴加甲磺醯氣（1〇.〇毫升，124毫 莫耳）至含6-[N-(5-氣-2-(環丙基甲氧基）节基）_N-乙胺]嗒畊-3-羧醯胺（3.5克’ 9.7毫莫耳）之吡啶（120毫升）攪拌混合物中 。混合物於20°C下檀拌60小時，倒至冰（3〇〇克）與10N鹽酸 (100毫升）上’激烈攪拌後，以醚（500毫升）萃取。有機層以 1N鹽酸（500毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水，蒸發，產生標 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4說格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -β 3 42 4 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（72 ) 題產物之淺褐色膠狀物（3.3克，99%)。 MS(ESP+):343/345(M+H)+。 NMR(200MHz, COC\3)d 0.32(m, 2H); 0.60(m, 2H); 1.20(m, 1H); 1.25(t, J=7Hz, 3H); 3.82(d, 2H); 3.85(q, J=7Hz, 2H); 4.85(s, 2H); 6.78(d, J=8Hz, 1H); 7.06(d, J=8Hz, 1H); 7.09(d, J=2Hz, 1H); 7.22(dd, J=2, 8Hz, 1H); 7.52(d，J=8Hz，1H)。 參考實例2 2 N-乙基-5-氣-2-(環戊氧基）芊胺 添加無水碳酸鉀（23.4克，169毫莫耳）至含5-氣水楊醛 (20.3克，130毫莫耳）與溴環戊烷（22.0克，148毫莫耳）之二 甲基甲醯胺溶液中，溶液於50°C下攪拌16小時。萃取無機 固體，眞空排除溶劑。以二氣甲烷自水（200毫升）中萃取產 物，有機層續以無水硫酸鎂脱水，過濾及減壓排除溶劑。 再溶解之產物通過矽膠填料（二氯甲烷）純化，以2N氫氧化 鈉溶液（100毫升X 3)洗滌，產生5-氣-2-環戊氧苯甲醛。 (19.22克，66%)。 M.S.(CI+):225/227(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d6)<y :1.80(m, 8H), 4.98(m, 1H); 7.24 (d, J=8 Hz, 1H); 7.58(d, J=2Hz, 1H); 7.62(dd, J=2, 8Hz, 1H); 10,28(s, 1H) ° 取含5-氣-2-環戊氧苯甲醛（9.35克，41.6毫莫耳）及乙胺鹽 酸鹽（18_6克，229毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液於周溫下30 分鐘，隨後添加氰基氫硼化鈉（5.6克，88毫莫耳），反應於 70°C下回流70小時，並定期使用冰醋酸酸化至pH 6。滴加 I I I I n I 私衣 訂 1 I 線 ' - I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規1(210.乂297公酱） 經濟部中夬標準局—工消費合作社印製 λ=> at r··；·.… 今,ά . A7 B7 ――一 1 - - _ - 丨一 —*"~ --I— 五、發明説明（73 ) 1N鹽酸（1 〇0毫升），所得混合物以2N氫氧化鈉溶液鹼化至 PH 11 ’此時以二氟甲坑（250毫升X 2)及乙酸乙酯（250毫升 X 2)萃取產物，合併有機層’以無水硫酸鎂脱水，過濾， 排除溶劑，產生標題化合物（8·5克，80%)。

參考實例H 6·(Ν-『5·氣-2-(環戊氧基）罕基]-Ν_乙胺基）-3-氰基嗒畊 類似參考實例18(3)之方法，由參考實例22與3-氣氰基 嗒畊（參考實例18(1))反應，製備標題化合物。 參考實例2 4 6-[Ν-(5-溴-2-Π置丁氮某）芊基）-Ν-乙胺基卜3-氰基嗒畊 類似參考實例4之方法，由適當腈（參考實例1 8 )與溴環 丁烷進行烷化反應，但反應改在周溫下攪拌10天，製備標 題化合物。 MS(ESP)+:387(M+H)+。 NMR(250MHz, DMSO-d6)<i :1.14(t, 3H); 1.73(m, 2H); 1.98 〇11，211);2.40(111，211);3.68(4,211);4.72(四裂峰，111);4.81(8, 2H); 6.82(d，1H); 7.2(m，2H); 7.37(dd，1H); 7.83(d，1H)。 參考實例2 5 6-ΓΝ-(5-溴-2-(3,3,3-三氟-2_羥丙氧基）芊基）-N-乙胺基〗-3-氰 基嗒畊 類似參考實例4之方法，由6-[N-(5-溴-2-羥苄基）-N-乙胺 基]-3-氰基嗒嗜與1，1，丨-三氟-3-溴-丙坑-2-醇反應，製備標 題化合物。 M.S‘（ESP)+:445(M+H)+。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS〉A4規格（210X297公釐） i H ϋ n I IP I I n i— 線 -' · I · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434240 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 __五、發明説明（74 ) NMR(250MHz, DMSO-d6)d :1.15(t, 3H); 3.68(q, 2H); 4.16 (m, 1H); 4.25(m, 1H); 4.4(m, 1H); 4.85{s, 2H); 6.65(d, 1H); 7.14(m，3H); 7.43(dd，1H); 7.83(d, 1H)。 參考實例26 2-ΓΝ-(5_溴-2-環丙基甲氧芊基）-N-乙胺基1-：$-氰基吡啶 類似參考實例18之方法，由N-乙基-5-溴-2-環丙基甲氧苄 胺（參考實例13)及2-氣-5-氰基吡啶反應，製備標題化合物 〇 MS:386(M+H)+ NMR(MHz, DMSO-d6)(i :0.33(m, 2H); 0.55(m, 2H); 1.15(111, 4H); 3.60(q, 2H); 3.88(d, 2H); 4.75(s, 2H); 6.70(d, 1H); 6.95(d5 1H); 7.05(d, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.75(dd, 1H); 8.45(d, 1H)。 參考實例2 7 6-丨N-(5-氯-2-環丁基甲氧芊基）-N-乙胺基卜3-氰基嗒畊 取環丁烷甲醇（5克’ 58毫莫耳）溶於二氯甲烷（150毫升）中 ，於冰水浴中冷卻。添加三乙胺（1〇· 5毫升，75.5毫莫耳）後 ’滴加含甲苯磺醯氣（13.3克，69.8毫莫耳）之二氣甲烷（5〇 毫升）溶液。移開冷卻槽，使混合物以〗6小時時間回升至室 溫。以水（2 X 100毫升）洗務混合物，脱水（MgS〇4)及眞空濃 縮，產生環丁烷甲醇甲苯磺酸鹽之黃色油，未再純化即使 用。 MS:241(M+H) + 取5-氣水揚醛（7.7克，49.4毫莫耳）與碳酸钾（7 5克，541 ---—-----狀衣------，玎-------0 ί t , (請先閔讀背面之注意事項羚填寫表f ) -77- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2】0X297公鼙） 4 3 4^40 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 毫莫耳）及環丁烷甲醇甲苯磺酸鹽（13克，54.1毫莫耳）溶於 DMF(20毫升）中。混合物於氬氣及5(rc下攪拌16小時。倒 至水（500毫升）中，以乙酸乙酯（4χ ι〇〇毫升）萃取，合併之 有機相以1Μ氫氧化鈉溶液（1〇〇毫升）、水（10〇毫升）、飽和 鹽水（100毫升）洗滌，脱水（MgS04)，及眞空濃縮，產生5-氣 -2-(環丁基甲氧基）苯甲醛之褐色油（丨3克）’未再純化即使 用。 MS:225(M+H) + 5-氣-2-(環丁基甲氧基）苯甲醛（π克）添加DMF(100毫升） 中’依序添加碳酸鉀（16克，116毫莫耳）及乙胺鹽酸鹽（9.5 克，117毫莫耳）。混合物於40°C下加熱1小時後，於冰水浴 中冷卻，滴加含在最少量DMF中之氫硼化鈉（4.3克，116毫 莫耳）溶液。添加完畢時，移開冷卻槽，反應混合物加熱至 40°C 1 6小時。反應冷卻至室溫，小心添加5M鹽酸，直到 混合物達pH 2爲止。添加氫氧化納固體調至pH 14，以乙酸 乙酯（3 X 300毫升）萃取混合物，合併之有機層以水（100毫升） 、飽和鹽水（100毫升）洗滌，脱水（MgS04)，眞空濃縮，產 生油（15克）。此油經MPLC純化（5%甲醇/二氣甲坑），產生N-乙基-5-氣-2-(環丁基甲氧基）芊胺之膠狀物，靜置時會結晶 (2.1克，17%)。 MS:254(M+H)+ NMR(MHz, DMSO-d6)ci :1.05(t, 3H); l.95(m, 6H); 2.50(m, 1H); 2.75(q, 2H); 3.65(s, 2H); 3.92(d, 2H); 6.95(d, 1H); 7.20(dd，1H); 7.28(d, 1H)。 -78- 本紙乐尺度速用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21〇x297公* ) 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *-α 丁 % 43 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（76 ) 類似參考實例1S之方法，使用碳酸氫鈉（0.71克’ 8.45毫 莫耳），於ΝΜΡ(1〇毫升）中，由N-乙基-5-氯-2-(環丁基甲氧 基）苄胺（2.1克，8.3毫莫耳）與3-氣-5-氰基嗒畊（1.3克，8.25 毫莫耳）偶合。標題化合物經MPLC純化（二氣甲烷，1% MeOH/二氣甲烷）(2.3克，78%)，產生固體。 MS:357(M+H)+ NMR(MHz, DMSO-d6)(i ：l.l(t, 3H); 1.95(m, 6H); 2.60(m, 1H); 3.65(q, 2H); 3.95(d, 2H); 4.8(s, 2H); 6.95(d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.18(d, 1H); 7.26(dd, 1H); 7.82((1, 1H) 〇 參考實例2 8 N-乙基-5-溴-2-(環丙基甲氧基）笮胺 添加無水碳酸鉀（36.8克，266毫莫耳）及溴甲基環丙烷（9 毫升，93毫莫耳）至含5·溴水楊醛（15,0克，74毫莫耳）之二 甲基曱醯胺中，溶液於50eC下攪拌60小時。添加丙胺（26.5 克，450毫莫耳），溶液於周溫下靜置2小時，之後添加乙醚 (50毫升）與氫硼化鈉（2.6克，68毫莫耳），溶液再靜置一 + 時。滴加6N鹽酸（150毫升），攪拌溶液16小時。以乙醚（200 毫升X 2)萃取雜質，溶液以苛性鹼液鹼化，以乙醚（250毫 升）萃取產物。有機層以無水硫酸鎂脱水，過濾及眞空排除 溶劑，產生標題化合物（4_8克，22%)。 MS(EI+):298/300(MH+) NMR(200MHz, DMSO-d6)(i :0.34(m, 2H); 0.56(m, 2H); 0.88(t, 3H); 1.22(m, 1H); 1.44(m, 2H); 2.47(t, 2H); 3.66(s, 2H); 3.82(d, 2H); 6.86(d, J=8Hz, 1H); 7.31(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7.46(d，J2 Hz, 1H)。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2〗ΟΧ2ί>7公釐） 裝------訂------線 (請先閱讀背面之，江意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 公號專利申請案 A8 B8 #·利範圍修正本（89年7月) 89. ^71 ：·ρ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印$L 六、申請專利範圍 ΙΞΞΞΞΞΞΞ$_ 1.—種式I化合物 R3R21 I CHN^B-Rl / A 、OR' (I) 其中 A為可视需要經取代之： 苯基、莕基、吡畊基、嘍吩基或具有至少二個相鄰環碳 原子之嘍二唑基； 但其限制條件為-CHtR^NfRSB-R1與-〇R4基團位於環碳原 子之1，2-相關位置’與〇R4連接基图呈鄰位之環原子（亦 即相對於-CHR3NR2-連接基團呈3·位置）未經取代； B為可視需要經取代之： 私基、11比咬基、pj峻基、〃号吃基、吩基、p塞二嗅基、 咪峻基、吡啩基或嗒畊基； B環上之Ri係與_ch(R3)N(R2)_連接基團呈1，3或1，4-相關 位置’且為羧基、羧基Cw烷基、四唑基或Ri為如式 -CONRaRal ’其中Ra為氫’且Rai為氫、c μ6烷基（可視需要 經羥基、氰基、CM烷氧基或烷氧羰基取代）、c2_6块 基（但其限制條件為叁鍵不在1-位置上），或R]為如式 -C0NHS02Rb，其中Rb為cN6烷基（其可視需要經鹵素、幾 基或CM烷氧基取代）、苯基Cy烷基、5-或6 -員雜環基、 5 -或6 -員雜芳基或苯基； --------装------訂------^ (請先閣讀背面之注*^項其填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 3 4240 A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉率局貞工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中任何苯基、雜環基或雜芳基可視需要經画素、c!6燒 基或C μ炊酿胺基所取代’其中任何5 -或6 -員雜芳基為 含有5或6個環原子之單環芳基環，其中1、2或3個環原 子係選自氮、氧及硫，任何5-或6-員雜環為含有5或6個 環原子’其中1、2或3個環原子係選自氮、氧及硫； R2為氫、Cy烷基，其可視需要經三氟甲基、Gy埽基 (但其限制條件為雙鍵不在1-位置上）、c26块基（但其限 制條件為叁鍵不在1·位置上）、苯基Cm烷基或吡啶基 烷基所取代； R3為氫、甲基或乙基； Μ為可視需要經取代之：烷基、c3.7環烷基Ci_3烷基 或c3.7環烷基； 或-NR2在化學上可能形成之N-氧化物； 或含硫之環在化學上可能形成之S-氧化物； 或其醫藥上可接受之鹽； 但不包括.2-[2-甲氧节胺基]p比途-5-幾酸，4-[2-甲氧爷 胺基]苯甲酸，5吖2,3-二甲氧芊胺基]-2-氣_3_胺磺醯基苯 酽酸及5-[2,5-二甲氧芊胺基]_2_羥基苯甲酸。 2，根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a為可視需要經 取代之苯基。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物’其中r3為氬。 4 根據申清專利範圍第1項之化合物，其中r2為氫、甲基、 乙基或丙基。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中b為可視需要經 -2 - 本紙》尺度逋用中® S家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） I I ^^1 - I · 士免 1 ml I -- -——I τ< 0¾ 、-'° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 42 4 d A8 B3 C8 D8 六、申請專利範圍 取代之：吡啶基'苯基、嘍唑基、4吩基、嗒畊基或哼 唑基。 6.根據申請專利範園第i項之化合物，其中ri為羧基、胺基 甲醯基或四唑基或Ri如式_c〇NRaRal，其中Ra為氫，且Rai 為C κ烷基視需要經羥基或吡啶基c U烷基取代或Rl如式_ CONHSC^Rb，其中Rb為可視需要經取代之：ci6烷基、苯 基或5-或6-員雜芳基，其中該5_或6_員雜芳基為含有5或 6個環原子之單環芳基環，其中丨、2或3個環原子係選自 氮、氧與硫。 7 ’根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R1為幾基、四峻 基或如式-CONHRal，其中Rd為吡啶曱基或可視需要經羥 基取代烷基，或如式_CONHS〇2Rb，其中…為^‘烷 基、3,5 -一曱基異4也-4·-基，或5 -乙酿胺基·ι，3,4-〇塞二 唑-2-基。 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a經下列基團取 代：齒素、硝基、三氟甲基、氰基、胺基、Cl_6烷氧基、 胺基甲醯基、c丨_4烷基胺基甲醯基、二（c M烷基）胺基甲 醯基、CM烷醯胺基、烷基s(0)p_、烷磺醯胺基、 經濟部中央標隼局負工消費合作社中策 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 苯磺醯胺基、Cy烷醯基、CM烷氧亞胺基CM烷基及羥亞 胺基烷基。 9 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中b經下列基困取 代：鹵素、三氟甲基、C M烷基、胺基、c M烷胺基、二 CM燒胺基、硝基、羥基、Ci6烷氧基或氰基或b未經取 代（不同於式（I)所述）》 _ -3- 本紙張尺度逋用中國國家雒準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 43424Θ 娌濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A8 BS C8 _ _ D8夂、申請專利範圍 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中R4為可視需要經 取代之烷基' c3_0環烷基、或c3_6環烷基甲基。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係：N-(3,5 -二甲基異π号吐-4-基橫酿基）-6-[N-(5 -漠- 2- (環 丙基甲氧基）苄基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； N-(5 -乙醯胺基-1，3,4-嘧重氮-2-基磺醯基）_6-[N-(5-氯-2-(2-甲基丙氧基）芊基）-N-乙胺基]嗒畊_3_羧醯 胺； N-(丙磺醯基）-6-[N-(5-氣-2-(2-甲基丙氧基）芊基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； N-(3,5-二甲基異哼唑-4-基磺醯基）-6-[N-(5 -氯-2-環 戊氧基芊基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； N-(三氟甲基磺醯基）-6-[N-(5-氣-2-環戊氧基芊基）-N-乙胺基]嗒啩-3-羧醯胺； N-(丙基磺醯基）-6-[N-(5 -氣-2-環丁基甲氧基苄基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； N-(3,5-二甲基異哼唑-4-基磺醯基）-6-[N-(5-氯-2-環 丁基甲氧基苄基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； 6-[N-(5-溴-2-(2 -甲基丙氧基）芊基）-N -乙胺基]嗒畊-3·羧酸； 6-[N-(5 -氯-2-(2 -甲基丙氧基）芊基）-N-乙胺基]嗒畊· 3-羧酸；5-(6-[N-(5 -氣-2-(2 -甲基丙氧基）芊基）·Ν·乙胺基]嗒 畊· 3 -基）四吐； -4 - 裝 訂^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙张尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210 X 297公釐） 43424Θ Λ8 &S C8 D8 — 申請專利範圍 5- [(6-[N-(5-溴-2 -丙氧基苄基]-Μ -乙胺基）嗒畊-3-基] 四峻； Ν-(3,5 -二甲基異哼唑-4 -基磺醯基）-6-(Ν-[5 -溴-2,丙 氧基芊基]-Ν -乙胺基）嗒畊-3-羧醯胺； Ν-(3,5-二曱基異哼唑-4-基磺醯基）-6-(Ν-(5-溴-2-(2-甲基丙氧基）苄基）-N-乙胺基]嗒畊-3-羧醯胺； N -丙烷磺醯基-6-[N-(5 -溴- 2-(2 -甲基丙氧基）苄基）_ N-乙胺基]嗒畊_3-羧醯胺； 6- [N-(5-溴-2-(環丁氧基）芊基）-N-乙胺基]嗒嗜-3-叛 酸；或 N-(3,5-二甲基異哼唑-4-基磺醯基）-6-[N-(5-溴-2-環 丙基甲氧基苄基）-N-丙胺基]嗒p丼-3-羧醯胺； 或其中醫藥上可接受鹽。 12. —種用於治療疼痛之醫藥組合物，其包含根據申請專利 範圍第1至11項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載 ibA 體0 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於解除疼痛。 14. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 包括由式（III)化合物脫除保護基團： R3 R7 1 I CH-N-B-R6 A ’OR4 -5 本紙張尺度逍用中固國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 裝 訂 ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局另工消费合作社印装 (HI)

   '中R為根據申請專利範圍第1項中定義之R1或受保護之 R! ’ Rj為根據申請專利範圍第丄項中定義之R2或受保護之 R，R3' R4、八與B如根據申請專利範圍第1項中之定 義且任何可視需要選用之取代基可視需受保護且含有 至少一個保護基團； 又後’若必要時形成醫藥上可接受之鹽。 15·—種製備根據申請專利範圍第丨項化合物或根據申請專 利範圍第14項所定義式（111)化合物之方法，其包括： a) 還原式（IV)化合物 R3R7 ’ '. f II .G=N-B-R6 户 A 0R4 ' . (IV) 或 b) 當B為活化雜環且r7為氫或c16烷基時，由式（V)化合物 與式（VI)化合物反應： R31 ---------灰------訂 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部申央橾準局貞工消費合作社印裝 CHNHR? A OR4 X-B-R6 (V) (VI) -6 本纸浪尺度逍用中B國家梯準（CNS ) A4规格ί 210X W7公釐） 4342 4 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 或 c )由式（VII)化合物與式（VIII)化合物反應： R3I CHX1 / A R7HN-B-R6 (VII) 、OR4 (VIII) 或 d) 在式（IX)化合物中，將X2轉化成R6: R3 R7I I CH-N-B-X2 / A 0r4 ' (IX) 或 e) 當R7不為氫時，由式R7X3化合物與式（X)化合物反應： _ ! CHNH-B-R6 A \ 〇R4 (X) 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用_國國家梯準（〇阳）以说格（2丨0><297公釐）

   申請專利範圍 Ό由式（XI)化合物與式（χΠ)化合物反應 R3 CH-OH A OR4 (XI) (XII) 或 g)由式（XIII)化合物與式（XIV)化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 CH-X5 A 訂 X6NH-B-R6 OR4 (XIII) (XIV) 經濟部中央榡準局男工消费合作社印装 或 h)由式（XV)化合物與式X7R4化合物反應 R3R7 CHN-B-R6 A OH 其中R3、R4、R7、R9、A與B如申請專利範圍第14項中之 -8 - 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS )八4胁（210X297公釐） 434g^9 ABCD 經濟部中央楼準局員工消費合作社印製 77、申請專利範圍 定義’且X與χι為脫離基，…為尺7之前體，X3為脫離基， X4為可脫除之活化基囷，χ5為脫離基，X6為活化基團且 X7為脫離基，隨後若必要時： i) 脫除任何保護基團； ii) 形成醫藥上可接受之鹽。 16. —種式（πΐ)化合物： R3 R7 I I Ax ： 〇RJ (ID) 其定義如申請專利範圍第1 4項。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物係N -丙磺醯基_ 6 & (5-溴-2-環丙基甲氧基）宇基）_N•乙胺基]嗒畊·％羧醯 胺’或其醫藥上可接受鹽。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係N_(3,5-二甲基異 呤唑-4-基磺醯基）-6-|^_(5_氣_2_(2_甲基丙氧基1苄 基）-N-乙胺基]嗒畊_3_羧醯胺，或其醫藥上可接受鹽。 19. 根據申請專利範圍第i項之化合物，係6·[ν_(5_=_2· (環丙基甲氧基）苄基）-Ν-乙胺基]嗒畊_3_羧醯， 藥上可接受鹽。 、醫 本紙張尺度適用中®國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 公 申請曰期 I 85. 6. 12. 案 號 85107056 類 別 (以上各欄由本局填註） 的个'Φ 修正丨 A4 C4 發明 434240 為i專利説明書 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 發明办/ —、〜^名稱 中 文 芳族化合物，其製備及含彼之醫藥组合物 新型 π 英文 "AROMATIC COMPOUNDS, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME'' 姓 名 葛羅瑞亞，安那.伯端特 國 籍 _ 發明 英國 -、創作Α 住、居所 英國赤郡麥克樂斯佛市安德里公園 姓 名 (名稱） 英商捷利康公司 國 籍 英國 三、申請人 住、居所 (事務所） 英國倫敦市史丹霍普路15號 代表人 姓 名 b I3E1 Γ£\^^ί 威廉·羅伯·麥艾儉·史賓塞 -1- i { r\^ \ k * is u, /、7Z--------- -- - --- 一 —~i 訂 裝 第3il〇7〇56號專利申請案 t文說明書修正頁(87年9月） A7 B7 五、發明説明（i )

   經濟部中央標荜局貝工消費合作杜印裝 發月係有關具有有用之藥理性質之新㈣族化合物及 :鲁：土可接受之鹽。更特定言之，本發明化合物爲_ :列腺素之加強疼痛效應之括錢。本發””製造芳 叙$合物及其醫藥上可接受之鹽之方法.人奸 规之万法，含其之新穎醫藥 ，.且S物；及該等化合物於解除疼痛上之用途。 本發明化合物適用於治療疼痛，如：與關節病症（如：類 風漏關節炎及骨關節炎）有關之疼痛 '手術後疼痛、產後疼 痛、與牙齒病症（如：蛀牙及齒齦炎）有關之疼痛，與燒傷（ 包括日糎灼傷）有關之疼痛，治療骨疾病（如：骨質疏鬆症 、惡性高血鈣症及巴哲柏氏（1>吨〜5)症），與運動傷害及扭 傷有關（疼痛及所有其他由E型前列腺素完全或部份扮演 病理生理角色之疼痛病症。 非類固醇消炎藥（NSAIDS)及鴉片劑即爲解除疼痛之主 要藥物種類。然而，此二者均具有不期望之副作用3已知 N S AI D S會刺激細胃且已知搞片會使人上瘾。 吾等已發現一種結構上不同於N SAIDS與鴉片劑且適用 於解除疼痛之化合物。 本發明化合物亦具有消炎、解熱及止瀉等性質，對其他 由前列腺素E/PGE2)完全或部份扮演病理生理角色之病症 亦有效。 根據本發明係提供一種式I化合物； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A R3R2 '1 , CHN-B-R1 OR4 (I) -4- 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox 29?公嫠） …、l89l〇7〇56號專利申請案 中文說明書修正頁年 五、發明説明（4 ) K1 B7 取代、Cw缔基（但其限制條件為雙键不在1 -位置上）、c2_6 炔基（但其限制條件為叁鍵不在丨_位置上）、苯基C13烷基或 吡啶基C 烷基； R3為氫、甲基或乙基； R4為可視需要經取代之：Cκ烷基、C3.7環烷基C烷基或 c3.7環烷基； 及-NR2在化學上可能形成之〜氧化物； 及含硫之環在化學上可能形成之s _氧化物； 及其臀藥上可接受之鹽； 但不包括：2-[2-甲氧苄胺基]吡啶-5_羧酸，4-[2-甲氧芊胺 基]苯甲酸’ 5-[2,3-二甲氧苄胺基]-2-氣-3-胺磺醯基苯甲酸 及5-[2,5-二甲氧苄胺基]_2_羥基苯甲酸β 5 -或6 -員雜芳基環系為含有5或6個環原子之單環芳基環 系’其中1、2或3個環原子係選自氮、氧與硫。 5 -或6 -員飽和或部份飽和雜環為含有5或6個環原子之環 系’其中1、2或3個環原子係選自氮、氧與硫。 特定之5-或6-員單環雜芳基環包括吡咯基、咪唑基，吡 嗅基、異塞峻基 '異峻基、ρ比唉基、峨ρ井基、0密虎基、 塔喷基、Ρ塞吐基、嗜二咬基、ρ塞吩基、哇喃基與吟吐基。 特疋之5 -或6 -員飽和或部份飽和雜環系包括ρ比洛喊基、 吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基 '六氫吡啶基、六氫毗畊 基與嗎啉基。 Α環（雜環基與雜芳基）中環竣原子之特定取代基包括鹵素 、三氟甲基、硝基、羥基、胺基、C M烷胺基、二C卜4烷 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 装 訂 ]i S, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) '·——.......______... . . I . j ' i . 1-^.. I ν.ίΓ--i 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 d，-ΐ d 4 Ο ->

   第851〇7〇56號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（11-12) 其中 ---- I n —ϋ In*^—^^1 n^— n^i 1^1 U5-^9 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R1與R2如上述定義，烷基、c从環烷基或環烷基 甲基，R5為氫或如上述A中環碳原子之取代基定義’且B為 苯基、噻吩基、嗒畊基、吡啶基或噻唑基。 咸了解，上述定義之某些式（1)化合物因含有不對稱碳原 予而可能出現旋光型或消旋型，本發明之活性成份定義包 括具有解除疼痛性質之任何此等旋光型或消旋型。旋光型 之合成法可利用相關技藝上習知之有機化學標準技術進行 ，例如：由旋光性起始物合成，或解析消旋型，同樣地， 可使用下文述及之標準實驗室技術評估解除疼痛之性質。 式（I)化合物之合適之醫藥上可接受之鹽為例如：呈充份 鹼性之式（I)化合物之酸加成鹽，例如：與無機酸或有機酸 如·鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形 成之鹽；或例如：呈充份酸性之式（〗）化合物之鹽，例如： 鹼或鹼土金屬鹽如：鈣或鎂鹽，或銨鹽，或與有機鹼如·· 甲胺、二甲胺' 三甲胺、六氫吡啶、嗎啉或叁_(2 _經乙基） 胺形成之鹽。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印聚 本發明另一方面提供一種製備式（I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽之方法’其包括由式（ΠΙ)化合物脫除保護基團： R3 R7 1 1 CH-M-B-R6 / A、or4 α«) -14-15- 本紙張尺度適用中固圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 •V^ 丄二 434240 第85107056號專利申請案 中文說明書修正頁(89年7月） 五、發明説明（13 ) 其中R6為R1或受保護之R1，R7為r2或受保護之，且r3、Ri( 、八與8如上述定義，且任何可視需要選用之取代基可視需 受保護且含有至少一個保護基團； 之後，若必要時形成醫藥上可接受之鹽。 保護基團通常可選自文獻上已說明或化學專家們已知可 用於適當保護该特足基團之任何基團，且可依習知方法引 進。 保護基團可依文獻上已說明或化學專家們已知適合用於 脫除該特定保護基團之任何合宜方法，此等方法之選擇係 在對分子中其他基團之最小干擾下脫除保護基團。 羥基之合適保護基團為例如：芳基甲基（尤指字基）、三 (1-4C)烷矽燒基（尤指三甲矽烷基或三級丁基二甲矽烷基) 、芳基二（1-4C)烷矽烷基（尤指二甲苯矽烷基）、二芳基_ (1-4C)抗秒院基（尤指三級丁基二苯珍淀基）、（卜4C)燒 基（尤指甲基）、（2-4C)締基（尤指缔丙基）、（i_4C)燒氧 甲基（尤指甲氧甲基）或四氫吡喃基（尤指四氫吡喃_2_基） 。上述保護基图之脫除保護條件必須隨所選用之保護基 團變化。因此例如：脫除芳甲基如：芊基時，可例 I I...... I I I I I n I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 本紙伕尺度適用中國國家標率（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 434240 第85107056號專利申請案 A7 中文說明書修正頁（89年7月） B7 五、發明説明（17 ) R^R? CHN-B-R6 A OH (XV) 其中R3、R4、R7、R9、A與B如上述定義，且χ與χι為脫離基 ’ X2為R7之如體’ X3為脫離基’ X4為可脫除之活化基團，χ5 為脫離基，X6為活化基團且X7為脫離基，隨後若必要時： i) 脫除任何保護基團； ii) 形成醫藥上可接受之鹽。 脫離基之特定定義包括齒素，例如：氣、漠與破、續酸 根’例如：甲苯·績酸根、對溴苯績酸根、對硝基苯績酸根 、甲磺酸根及三氟甲磺酸根或磷酸酯如：二芳基磷酸酿。 式（IV)化合物可使用如：氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉之試劑 還原。式（IV)化合物之製法可由式（VII)化合物與式（xv)化 合物反應 C(=0)R3 經濟部中央標牟局員工消費合作社印策 / OR4 (XV) 其中A、R3與R4如上述定義。 式（VII)與（XV)化合物之間之反應可在相關技藝上己知用 20- 本紙張尺度通用中圏國家橾準（CNS ) A*規格（210X297公釐） 434240 弟85107056號專利_請案 中文說明書修正^ A7 B7 五、發明説明（23 修王 —£ 此化α物在試驗⑷中具有活性者，為％括抗劑。 根據本發明另-項特色’係提供-種醫藥组合物，其包 -式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之 稀釋劑或載體 、且0物可王適合口服之形式，例如：藥片、膠囊、水性 ^油f生冷液、懸浮液或乳液；供局部用之形式，例如：乳 相軟膏、凝膝、喷液或水性或油性溶液或懸浮液；供鼻 部二之形 例如：鼻吸藥、鼻噴液或鼻滴劑；供陰道或 直腸用之形式，例如：塞劑或直腸噴液，·供吸入投藥形式 .例如.微細分碎散劑或液體噴霧劑；舌下或頰内用之形 式，例如：藥片或膠囊；供非經腸式投藥（包括靜脈内 '皮 下、肌内、血管内或灌流）之形式，例如：無菌之水性.或油 性落液或懸浮液。通常，可採用習知之賦形劑，依習知方 法製備上述組合物s 與種或多種賦形劑組合形成單一劑型之活性成份（亦即 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽）之用量必須隨所處理 之但主及特定之投藥途徑變化。例如：供人體口服投藥之 調配物通常包含例如：0·5毫克至2克活性劑與適量且合宜 量之賦形劑組合，後者可佔组合物總重約5至約98重量％。 經濟部中失標苹局貝工消費合作社印製 根據本發明另一個特色為提供一種式（I)化合物或其可於 或醫藥上可接受之鹽，用於動物體（包括人體）治療方法。 根據本發明另一個特色為提供以式I化合物或其醫藥上可 接受之鹽於製造藥物用於解除動物體（包括人體）疼痛之用 途。 -26 ----- ί請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中H困家標準（CNS) Μ規格（2丨0><297公们 A7 B7 悔正1 434240 第85丨07〇56號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（24 ) 根據本發明另一個特色為提供一種為有需要之動物體（包 括人體）解除疼痛之方法，其包括對該個體投與有效量之式 I化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 如上已述，式（I)化合物適用於治療疼痛，例如：伴隨炎 症如：類風濕關節炎及骨關節炎出現之疼痛。為了醫療或 預防之目的使用式I化合物時，通常每曰投藥劑量範圍為例 如：每公斤體重0.1毫克至75毫克，若需要時可分開投藥。 當採用非經腸式途徑時，通常投與較低劑量a因此例如： 經靜脈内投藥時，通常使用每公斤體重例如：〇 〇5毫克至 30毫克之劑量範圍。同樣地經吸入投藥，採用例如：每公 斤體重0.05毫克至25毫克之劑量範圍。 雖然式（I)化合物主要價值為作為溫血動物（包括人類）之 醫療劑，但条*需要時，根據試驗a)亦適用於括抗Ep ^受體之 PGEZ之效果。因此適用為發展新生物試驗及研究新藥劑之 標準藥物。 由於式I化合物具有解除疼痛之能力，因此具有治療某些 炎症及非炎症之價值’此等疾病目前係以環氧化酶抑制性 非類固醇消炎藥（NSAID)治療如：啕哚美辛（indomethacin) 、奇拉克（ketorolac)、乙酿基水楊酸、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、散林特（sulindac)、特美丁（t〇lmeUn)及皮啥西 肯（piroxicam)-式I化合物與NSAID共同投藥可減少為了產 生醫療效果時所需之NSAID用量。同樣地可減少因nSAID 產生之不良副作用，如：對腸胃之影響。因此本發明另一 個特色係提供一種醫藥組合物，其包含式⑴化合物，或醫 -27- --------I------,訂------』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十夾標隼局貞工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中圉围家揉準（〇?^)六4規格（210乂297公|) 434240 第85107056號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） A7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 藥上可接受之鹽*與環氧化酶抑制性非類固醇消炎劑及醫 藥上可接受之稀釋劑或載體組合或混合》 本發明化合物亦可與其他消炎劑使用，如：5-脂氧化酶 之抑制劑（如彼等述於歐洲專利申請案Nos. 035 1194， 0375368 ， 0375404 ， 0375452 ， 0375457 ， 0381375 ， 0385662 • 0385663 0385679 - 0385680)= 式（I)化合物亦可併用抗關節炎劑，如：金、胺甲喋呤、 類固醇及音黴胺，治療類風濕關節炎，及併用類固醇，治 療如：骨關節炎。 本發明化合物亦可併用軟骨保護劑、抗變性劑及/或修補 劑，如：代赛亨（Diacerhein)、玻尿酸調配物如：海蘭 (Hyalan)、魯馬隆（Rumalon)、阿特帕能（Arteparon)與葡糖 胺鹽如：安特（Antril)，治療變性疾病，例如：骨關節炎。 本發明組合物尚可包含已知具有治療疼痛價值之醫療劑 或預防劑。因此本發明醫藥組合物中通常亦可包含例如： 已知之牙鳥片止痛劑（如：右旋丙氧吩（dextroporpoxyphene， 去氫可待因（dehydrocodeine)或可待因（codeine))或其他疼痛 或炎症調節劑之结抗劑，如：舒緩激肽、速激肽及降血好 素基因相關肽（CGRP)，或α 2-腎上腺受體促效劑、GAB Ab 受體促效劑、鈣通道阻斷劑、鈉通道阻斷劑、CCKB受體拮 抗劑、或神經激肽拮抗劑或在NMDA受體之麩胺酸鹽作用 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂29"7公釐） (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 34240 Α7 Β7 第ί?5Ι07〇56號專利申請案 中文說明書修正頁(88年5月） 五、發明説明（40 ) ; ---------装------訂 f請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁} J=6Hz, 3H); 1.72(m, 2H); 3.72(q, J = 6Hz, 2H); 4.0(t, J=7Hz, 2H); 4.82(s, 2H); 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H)； 7.22(d, J = 2Hz, 1H)； 7.27(d, J = 8 Hz, 1H); 7.40(dd, J = 8 Hz, 1H); 8.03(d，J = 8.5 Hz，1H)。 實例1 8 6-(N45-溴-2-丙氣芊某1-N-乙胺基）嗒二 以氫氧化鈉水溶液（20毫升，2M，40毫莫耳）處理6-[N-(5-溴-2-丙氧芊基）-N-乙胺基]-3-氰基嗒畊（參考實例18)(1.5克 ，4毫莫耳）之乙醇（100毫升）溶液’加熱至70°C 16小時。減 壓蒸發ί容劍’殘質溶於水中’以乙酸酸化’以乙酸乙醋（x4) 萃取。合併之有機相以水及鹽水洗滌，以MgS04脫水，及 真空濃縮=所得之膠狀物與醚研磨，產生標題化合物固體 (1.24 克，79%)。 M.p. I35-137°C MS(ESP-):392(MH) > 元素分析：C 17H20BrN7O 計算值：％ C，51.S; Η，5.1; N，10.7 實測值：％ C，51.9; Η，5.3; Ν，10.6 實例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν -丙基績基-6-(Ν-『5-邊-2-丙氧卞基1-Ν-乙胺基)°荅呼-3-致酿胺 取6-(N-[5->臭-2-丙乳卞基]-N-乙胺基）51荅p丼-3-致酸（實例 18)(500毫克’ 1.27毫莫耳）溶於二氣甲烷（50毫升），添加（1-(3-二甲胺丙基）-3 -乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDAC)(365毫克 ’2.07毫莫耳）、二甲胺基吡啶（〇!\/1人？)(465毫克，3.81毫莫 -43- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43424# 系851?ί7056號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） Α5 Β5 四、中文發明摘要（發明之^稱：芳族化合物，其製備及含彼之醫合减 本發明係有關一種式I化合物 R-VII CF^N-B-Ri Λ 〇R4 (i)其中 A爲可視需要經取代之環系， 但其限制條件爲-CHCR^i^R^B-R1及-OR4基團位於環碳原子 上1，2_相關位置且OR4連接基團之鄰位環原子（亦即相對於 -CHR3NR2-連接基團之3-位置）未經取代； B爲可視需要經取代之環系： 位於B環上，與-CH(R3)N(R2)-連接基團呈1,3-或1，4相關 英文發明摘要（發明之名稱：”AROMATIC COMPOUNDS，PREPARATION } THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME" I lie invention relnlcs to compounds of the formula [： R-^R2 II CKN-B-R1 ----------¾.------ΪΤ------¥ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 經濟部中央標準局5貝工消費合作社印製 Λ OR4 (I) wherein: Λ i.s tnn tiplionnlly ^ub.siiluted ring system, provided tlinl the -CM(R->)f\i(]^2^3_[^i _〇r,4 gr0UpS are positioned in a 1.2 relationship lo one annlhcr on ring carbon nlom.s and tlie ring atom positioned ortho lo the OR^ linking group (nml lliercTore in llic 3-po.sition relative to the -Ci lR^NR^' linking group) is not subslituted; 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2iOX 297公釐） 3 4 2第似〇7〇56號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） A5 B5 ίδ9：7.一^ 四、中文發明摘要（發明之名稱： 一 ' 位置，且如本說明書中之定義。 R2為氫，烷基，可視需要經羥基、氰基或二氟甲基取 代，C2_6烯基（但其限制條件為雙键不在1-位置上），決基 (但其限制條件為叁鍵不在1 -位置上），苯基C!-3烷基或毗啶基 Cu故基； R3為氫、甲基或苯基； R4為可視需要經取代之：乂丨_6烷基、c3_7環烷基烷基或C3· 7環烷基； 及-NR2在化學上可能形成之N-氧化物； 及含硫之環在化學上可能形成之S-氧化物； 及其醫藥上可接受之鹽。其製法、其作為藥劑之用途及 含其之醫藥組合物。 ------ I - —] i H - I--- n (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本黃各梱} 經濟部智笫財產局員工消貧合作社印製 荚文發明摘要（發明之^稱： B is an optionally substituted ring system: Ri is positioned on ring B in a 1，3 or 1，4 relationship with the，CH(R3)N(R2)- linking group and is as defined in the specification. is hydrogen, Cj^alkyl, optionally substituted by hydroxy? cyano or trifluoromethyl, C2,6alkenyl (provided the double bond is not in the Imposition), C2-6a^ynyI (provided the triple bond is not in the Uposition), phenyiCi_3alkyl or pyridylCj^alkyl; R·^ is hydrogen, methyl or ethyl; R4 is optionaliy substituted: Ci.galky], C3.7cycIoalkylC,.3alkyi or Cj.7cycloaIky[; 2 and N-oxides of-NR where ciiemically possible; and S-oxides of sulphur containing rings where chemically possible; and pharmaceutically acceptable salts thereof. Processes for their preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them, -2b - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 公號專利申請案 A8 B8 #·利範圍修正本（89年7月) 89. ^71 ：·ρ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印$L 六、申請專利範圍 ΙΞΞΞΞΞΞΞ$_ 1.—種式I化合物 R3R21 I CHN^B-Rl / A 、OR' (I) 其中 A為可视需要經取代之： 苯基、莕基、吡畊基、嘍吩基或具有至少二個相鄰環碳 原子之嘍二唑基； 但其限制條件為-CHtR^NfRSB-R1與-〇R4基團位於環碳原 子之1，2-相關位置’與〇R4連接基图呈鄰位之環原子（亦 即相對於-CHR3NR2-連接基團呈3·位置）未經取代； B為可視需要經取代之： 私基、11比咬基、pj峻基、〃号吃基、吩基、p塞二嗅基、 咪峻基、吡啩基或嗒畊基； B環上之Ri係與_ch(R3)N(R2)_連接基團呈1，3或1，4-相關 位置’且為羧基、羧基Cw烷基、四唑基或Ri為如式 -CONRaRal ’其中Ra為氫’且Rai為氫、c μ6烷基（可視需要 經羥基、氰基、CM烷氧基或烷氧羰基取代）、c2_6块 基（但其限制條件為叁鍵不在1-位置上），或R]為如式 -C0NHS02Rb，其中Rb為cN6烷基（其可視需要經鹵素、幾 基或CM烷氧基取代）、苯基Cy烷基、5-或6 -員雜環基、 5 -或6 -員雜芳基或苯基； --------装------訂------^ (請先閣讀背面之注*^項其填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）