KR20150132146A - 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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저 리
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2세 스티븐 엘. 괄트니
제이슨 알. 해리스
캘빈 더블유. 이
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Abstract

본원에는 헤모글로빈의 조정제로서 적당한 화합물 및 약학 조성물, 이것들의 제조 방법과 제조를 위한 중간체, 그리고 조직 및/또는 세포 산소화(oxygenation)로부터 이익을 얻을 질환들과 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들을 치료함에 있어서 이것들의 사용 방법이 제공되어 있다.

Description

헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도{COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR THE MODULATION OF HEMOGLOBIN}
본 발명은 헤모글로빈의 알로스테릭 조정제(allosteric modulator)로서 적당한 화합물 및 약학 조성물, 이것들의 제조 방법과 제조를 위한 중간체, 그리고 조직 및/또는 세포 산소화(oxygenation)로부터 이익을 얻을 질환들과 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들을 치료함에 있어서 이것들의 사용 방법을 제공한다.
겸상 적혈구 질병은 특히 아프리카계 및 지중해계 사람들에서 발견되는 적혈구 질환이다. 겸상 적혈구 질병의 근본 원인은 헤모글로빈(Hb)에 일반적인 펩티드 서열에 대한 점 돌연 변이를 포함하는 겸상 헤모글로빈(HbS)에서 발견된다.
헤모글로빈(Hb)은 전신에 걸쳐 폐로부터 다양한 조직 및 장기로 산소 분자들을 운반한다. 헤모글로빈은 형태 변화를 통해 산소와 결합하고 산소를 방출한다. 겸상 헤모글로빈(HbS)은 글루탐산이 발린으로 대체된 점 돌연 변이를 포함하여 HbS가 중합을 허용할 수 있도록 해주어, HbS 포함 적혈구들에 그것들 자체의 특징적인 겸상 형태를 제공하게 된다. 겸상 적혈구들은 또한 정상 적혈구보다 더 단단한데, 이러한 유연성의 결실은 혈관의 폐쇄를 초래할 수 있다. US 제7,160,910호는, 헤모글로빈의 알로스테릭 조정자인 화합물들을 개시하고 있다. 그러나, Hb 또는 비정상 Hb, 예를 들어 HbS에 의해 매개되는 질환들을 치료할 수 있는 추가의 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 대체로 헤모글로빈의 알로스테릭 조정제로서 적당한 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환들과, 조직 및/또는 세포의 산소화로 이익을 얻을 질환들을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중,
고리 A는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환 또는 4 원 내지 10 원 사이클로알킬로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 1 개 내지 3 개의 질소 원자, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 질소 원자, 더 바람직하게는 1 개의 질소 원자, 또는 이의 산화된 형태의 것들을 가지는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR12로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이며; R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이되; 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, 다만 Y 및 Z는 둘 다 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것이 아니며;
고리 C는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure pct00003
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다 NH가 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60로서, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임).
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 IA의 화합물이 제공되며,
[화학식 IA]
Figure pct00004
상기 식 중,
R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부 R로서, 여기서 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R6은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6S(O)-, C1-C6S(O)2-로서, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되거나; 또는
R6은 R'R'N-부로 치환된 4 원 내지 10 원 사이클로알킬 또는 복소환으로서, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며;
k는 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
나머지 변인들은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에, 이와 같은 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태들에서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에, 이와 같은 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는, 내용 중 달리 분명하게 진술되어 있지 않은 한, 복수 형태를 나타내는 것들을 포함하는 것임이 주의되어야 한다. 그러므로, 예를 들어 “하나의 용매”에 대한 언급은 이와 같은 용매들 복수 개를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “~를 포함하는” 또는 “~를 포함하다”는, 해당 조성물들과 방법들이 다른 요소들을 제외하지 않고서, 인용된 요소들을 포함함을 의미하는 것으로 의도된다. “본질적으로 ~으로 이루어진”이란 어구가 조성물들과 방법들을 정의하는 데 사용될 때, 이 어구는 진술된 목적을 위한 조합에 대한 임의의 본질적 중요성을 가지는 기타 다른 요소들을 배제함을 의미할 것이다. 그러므로 본질적으로 본원에 정의된 요소들로 이루어진 조성물 또는 방법은, 청구된 발명의 기초적 특징(들)과 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 다른 재료들 또는 단계들을 배제하지 않을 것이다. “~로 이루어진”이란 어구는, 본질적인 방법의 단계들과 기타 다른 성분들의 미미한 요소들 이상의 것들을 배제함을 의미할 것이다. 이러한 연결부(transition) 용어들 각각에 의해 정의된 구현예들은 본 발명의 범주 내에 속한다.
달리 나타내어져 있지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 사용된 성분들의 양과 반응 조건들 등을 나타내는 모든 수치들은 모든 경우에서 용어 “약”에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내어져 있지 않는 한, 이하 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 매개 변수들은 근사치들이다. 각각의 수치 매개 변수는 적어도 보고된 유의적 숫자의 수에 비추어 통상적으로 행하여지는 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 용어 “약”이 수치 범위를 포함하는 수치 지정, 예를 들어 온도, 시간, 양 및 농도의 앞에 사용될 때, 이 용어 “약”은 해당 수치에서 + 또는 - 10%, 5% 또는 1%만큼 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다.
본원에 사용된 Cm-Cn, 예를 들어 C1-C12, C1-C8 또는 C1-C6이 하나의 기 앞에 사용될 때, 이는 해당 기가 m 개 내지 n 개의 탄소 원자를 포함함을 말한다.
용어 “알콕시”란, -O-알킬을 말한다. 용어 “알킬티오”는 -S-알킬을 말한다.
용어 “알킬”이란, 1 개 내지 30 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C30 알킬) 또는 1 개 내지 22 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C22 알킬), 1 개 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기(즉, C1-C8 알킬) 또는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 1 가 포화 지방족 하이드로카르빌기를 말한다. 이 용어는, 예를 들어 선형 및 분지형 하이드로카르빌기, 예를 들어 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
용어 “아릴”이란, 6 개 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가지는 1 가 방향족 단환 또는 이환 고리를 말한다. 아릴의 예들로서는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있는데, 다만 부착점은 방향족 탄소 원자에 있다. 다음과 같은 아릴기가 예로서 들어지지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00005
용어 “-CO2H 에스테르”란, -CO2H기와 알코올, 바람직하게는 지방족 알코올 사이에 형성되는 에스테르를 말한다. 바람직한 예로서는 RE가 아미노기로 선택적으로 치환된 알킬기 또는 아릴기인 -CO2RE가 포함된다.
용어 “키랄부”란, 키랄인 부를 말한다. 이와 같은 부는 1 개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 키랄부는 바람직하게 거울상 이성체로 풍부화되어 있으며, 더 바람직하게는 단일 거울상 이성체이다. 키랄부들에 관한 비제한적 예들로서는 키랄 카르복실산, 키랄 아민, 키랄 아미노산, 예를 들어 천연 발생 아미노산 및 키랄 스테로이드를 포함하는 키랄 알코올 등을 포함한다.
용어 “사이클로알킬”이란, 3 개 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 가지는 1 가의, 바람직하게는 포화된 하이드로카르빌 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 사이클로알킬은 바람직하게 포화된 하이드로카르빌 고리를 말하는 반면, 이는 또한 1 개 내지 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리들도 포함한다. 사이클로알킬에 관한 비제한적 예들로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클헥실, 사이클로헵틸, 아다멘틸 등을 포함한다. 축합된 고리들은 비방향족 하이드로카르빌 고리들일 수 있거나 이와 같은 고리들이 아닐 수 있되, 다만 부착점은 사이클로알킬 탄소 원자에 있다. 다음과 같은 사이클로알킬기가 예로서 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00006
용어 “할로”란, F, Cl, Br 및/또는 I를 말한다.
용어 “헤테로아릴”이란, 2 개 내지 16 개의 고리 탄소 원자와, 바람직하게는 N, O, S 및 P, 그리고 이 N, S 및 P의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 1 개 내지 8 개의 고리 이종 원자를 가지는 1 가의 방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말하되, 다만 상기 고리는 5 개 이상의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴에 관한 비제한적 예들로서는 푸란, 이미다졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피리딘, 퀴놀린 등을 포함한다. 축합된 고리들은 이종 원자 포함 방향족 고리일 수 있거나 이와 같은 고리가 아닐 수 있되, 다만 부착점은 헤테로아릴 원자이다. 다음과 같은 헤테로아릴기가 예로 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00007
용어 “헤테로사이클릴” 또는 “복소환”이란, 2 개 내지 12 개의 고리 탄소 원자와, 바람직하게는 N, O, S 및 P, 그리고 이 N, S 및 P의 산화된 형태의 것으로부터 선택되는 1 개 내지 8 개의 고리 이종 원자를 포함하는 비방향족 단환, 이환 또는 삼환 고리를 말하는데, 다만 상기 고리는 3 개 이상의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴은 바람직하게 포화 고리계를 말하는 반면에, 이는 1 개 내지 3 개의 이중 결합을 포함하는 고리계들도 포함하되, 다만 상기 고리는 비방향족이다. 헤테로사이클릴에 관한 비제한적 예들로서는 아자락톤, 옥사졸린, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 축합된 고리들은 비방향족 이종 원자 포함 고리일 수 있거나 이러한 고리가 아닐 수 있는데, 다만 부착점은 헤테로사이클릴기이다. 다음과 같은 헤테로사이클릴기가 예로 들어지나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00008
“가수 분해하는 것”이란 용어는, 바람직하게 물이 RH-O-CO-, RH-O-CS- 또는 RH-O-SO2- 부의 결합을 가로질러 부가되었을 때 이 결합을 분해함으로써 상기 부들을 RH-OH로 분해하는 것을 말한다. 가수 분해하는 것은 당업자들에게 널리 알려진 다양한 방법들을 사용하여 수행되며, 상기 방법들의 비제한적인 예로서는 산성 및 염기성 가수 분해를 포함한다.
용어 “옥소”란, C=O기와, 2 개의 같은 자리 수소 원자가 C=O기로 치환된 것을 말한다.
용어 “선택적으로 치환된”이란, 기가 치환 또는 치환되지 않은 경우를 말한다. 기는 1 개 이상의 치환기, 예를 들어 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게 치환기들은 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서 각각의 R100은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴이고; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개 내지 3 개의 할로, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알킬, 1 개 내지 3 개의 C1-C6 할로알킬 또는 1 개 내지 3 개의 C1-C6 알콕시 기들로 선택적으로 치환된다. 바람직하게 치환기들은 클로로, 플루오로, -OCH3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, 비닐, 에티닐, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R101 및 R102는 독립적으로 수소; -CO2H 또는 이의 에스테르, C1-C6 알콕시, 옥소, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C2-C12 헤테로아릴(여기서, 각각의 R103은 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬임)로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴인데; 여기서 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 개 내지 3 개의 알킬기들 또는 1 개 내지 3 개의 할로기들로 선택적으로 치환되거나, 또는 R101 및 R102는 이것들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 원 내지 7 원의 복소환을 형성한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”이란, 생체 내 투여, 바람직하게는 인간에의 투여에 대하여 안전하고 무독성인 경우를 말한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”이란, 약학적으로 허용될 수 있는 염을 말한다.
용어 “염”이란, 산과 염기 사이에 형성된 이온 화합물을 말한다. 본원에 제공된 화합물이 산성 작용기를 포함할 때, 이와 같은 염들로서는 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 암모늄 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 암모늄염은 양자화된 질소 염기들 및 알킬화된 질소 염기들을 포함하는 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염들에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 양이온으로서는 Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, 이미다졸륨, 그리고 천연 발생 아미노산 기반 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에서 사용된 화합물들이 염기성 작용기를 포함할 때, 이와 같은 염들로서는 유기산, 예를 들어 카르복실산 및 설폰산, 그리고 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 황산, 인산 등의 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염들에 유용한, 예시적이면서 비제한적인 음이온으로서는 옥살산염, 말레산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 염화물, 황산염, 중황산염, 1 가, 2 가 및 3 가 염기성 인산염, 메실산염, 토실산염 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료하다”, “치료하는 것” 또는 “치료”는, 질병 또는 병태, 또는 이의 증상 한 가지 이상을 경감, 약화 또는 완화하는 것, 추가의 증상들을 예방하는 것, 증상들의 기질적 대사 원인들을 완화 또는 예방하는 것, 질병 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어 질병 또는 병태의 발달을 지연 또는 억제하는 것, 질병 또는 병태를 없애는 것, 질병 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질병 또는 병태에 의해 유발된 병태를 없애는 것, 또는 질병 또는 병태의 증상들을 억제하는 것을 포함하고, 예방하는 것도 포함하도록 의도된다. 상기 용어들은 또한 질병 또는 병태를 없애는 것, 예를 들어 임상 증상들의 퇴행을 유발하는 것을 포함하기도 한다. 상기 용어들은 또한 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것도 추가로 포함한다. 치료적 이점이란, 치료 중인 기질적 질환을 근절 또는 완화하는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기질적 질환과 연관된 생리적 증상들 중 한 가지 이상을 근절 또는 완화함으로써 달성되는데, 이로 말미암아 개체가 여전히 기질적 질환을 앓고 있음에도 개체내에서 질병 또는 병태의 개선이 관찰된다. 예방적 이점을 위해서, 조성물은, 특정 질병의 진단이 내려지지 않았더라도 해당 질병으로 발달할 위험이 있는 개체, 또는 질병의 생리적 증상들 중 한 가지 이상이 보고되는 개체에 투여된다.
용어 “예방하는 것” 또는 “예방”이란, 질병 또는 질환을 얻을 위험(즉, 질병에 노출될 수 있거나 질병의 소인이 있을 수 있지만 아직 해당 질병의 증상들을 경험하거나 나타내지는 않는 개체내에서 발달하지 않고 있는, 해당 질병의 임상 증상들 중 한 가지 이상이 유발될 위험)을 감소시키는 것을 말한다. 상기 용어는, 예를 들어 이와 같은 질병 또는 질환이 발병할 위험이 있는 피험체 내에서 임상 증상들이 발생하지 않도록 만듦으로써, 질병 또는 질환이 발생하는 것을 실질적으로 막는 것을 추가로 포함한다.
용어 “유효량”이란, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 비내 투여하여 병태 또는 질환을 치료하는데 유효한 양을 말한다. 몇몇 구현예들에서, 본원에 기술된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 유효량은, 본원에 기술된 조성물 또는 투여형 중 임의의 것을 필요로 하는 피험체에 대하여, 이러한 조성물 또는 투여형 중 임의의 것의 조직 및/또는 세포 산소화로부터 이익을 얻을 질환 또는 헤모글로빈에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 사용되는 양이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “담체”란, 화합물의 세포, 예를 들어 적혈구 또는 조직으로의 혼입을 촉진하는, 비교적 무독성인 화학적 화합물 또는 제제를 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 “전구 약물”은 투여 후 1 개 이상의 특성에 관하여 활성 또는 더 활성인 형태로 대사되거나 아니면 전환되는 화합물이다. 전구 약물이 제조되기 위해서, 약학적으로 활성인 화합물은 활성이 약해지거나 불활성이 되도록 화학 변형될 수 있으나, 이러한 화학 변형은 대사 과정 또는 기타 다른 생물학적 과정에 의해 화합물의 활성 형태가 생성되는 과정이다. 전구 약물은, 약물과 비교하여 대사 안정성 또는 운반 특징이 변경될 수 있거나, 부작용이 줄어들 수 있거나, 또는 독성이 낮아질 수 있다. 예를 들어, 참고 문헌[Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pp388-392]을 참조한다. 전구 약물들은 또한 약물이 아닌 화합물들을 사용하여 제조될 수도 있다.
화합물들
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식 중,
고리 A는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환 또는 4 원 내지 10 원 사이클로알킬로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 1 개 내지 3 개의 질소 원자, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 질소 원자, 더 바람직하게는 1 개의 질소 원자, 또는 이의 산화된 형태의 것들을 가지는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
Figure pct00010
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR12로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이며; R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이되; 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, 다만 Y 및 Z는 둘 다 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것이 아니며;
고리 C는 C6-C10 아릴이고;
V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하며:
Figure pct00011
(상기 식 중,
각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다 NH가 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60로서, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임);
R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부 R로서, 여기서 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R6은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6S(O)-, C1-C6S(O)2-로서, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되거나; 또는
R6은 R'R'N-부로 치환된 4 원 내지 10 원 사이클로알킬 또는 복소환으로서, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며;
k는 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예들에서, t는 0이다. 특정 구현예들에서, t는 1이다. 특정 구현예들에서, t는 2이다. 특정 구현예들에서, t는 3이다.
바람직하게, 특정 구현예들에서, Y 및 Z는 둘 다 이종 원자 또는 이종 원자 포함부가 아니다. 바람직하게, Y 및 Z 중 어느 하나는 메틸렌 또는 치환된 메틸렌이고, 다른 하나는 이종 원자 또는 이종 원자 포함부이다. 더 바람직하게, Y는 알킬렌이고, Z는 이종 원자 또는 이종 원자 포함부이고, 훨씬 더 바람직하게는 산소이다.
바람직하게, V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure pct00012
몇몇 구현예들에서, V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
Figure pct00013
(상기 식 중, 각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다 NH가 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나 CO2R60인데, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O이며, 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같음).
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00014
(상기 식 중, 나머지 변인들은 본원에 정의된 바와 같음).
본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIA의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00015
(상기 식 중, 변인들은 본원에 정의된 바와 같음).
몇몇 구현예들에서, 고리 A는 1 개 내지 3 개의 할로, C1-C6 알킬, COR15 및/또는 COOR15로 선택적으로 치환되는데; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예들에서, 고리 B는 1 개 내지 3 개의 할로, C1-C6 알킬, COR15 및/또는 COOR15로 선택적으로 치환되고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 것들 또는 이것들의 N 산화물로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure pct00016
상기 식 중,
R14는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, COR15 또는 COOR15이고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
x는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 및 2이며;
m은 0, 1 또는 2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은
Figure pct00017
Figure pct00018
, 이것들의 전구 약물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본원에 제공된 기타 다른 화합물들은 이하 실시예 섹션에 포함되어 있다.
전구 약물부
하나의 양태에서, R은 수소, 인산염 또는 이인산염 포함 부이거나, 또는 다른 전구부(promoiety) 또는 전구 약물부이다. 전구 약물부는 바람직하게 2 배 이상, 더 바람직하게 4 배 증가한 용해성 및/또는 생체내 이용 가능성을 (R이 수소인) 활성부에 부여하고, 더 바람직하게 생체 내에서 가수 분해된다. 전구부들의 구조 및 기능은 본원에 정의되어 있다.
하나의 구현예에서, R은 -COR90, -CO2R91 또는 -CONR92R93인데, 여기서 R90 및 R91은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(이것들은 각각 1 개 이상의 염기성 질소부(basic nitrogen moiety)를 포함함)이고; R92 및 R93은 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴(이것들은 각각 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함함)이거나; 또는 R92 및 R93은 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 개 이상의 아미노, C1-C6 알킬 아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노 기로 치환된 4 원 내지 9 원 복소환을 형성한다.
특정 구현예들에서, R은 -C(O)R31, C(O)OR31 또는 CON(R13)2이고,
각각의 R31은 독립적으로, 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함하는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이며;
각각의 R13은 독립적으로, 1 개 이상의 염기성 질소부를 포함하는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 4 원 내지 9 원 복소환 또는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R13은 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 1 개 이상의 아미노, C1-C6 알킬아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노 기로 치환된 4 원 내지 9 원 복소환을 형성한다.
하나의 양태에서, R은 C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 또는 COR31로서, 여기서 R31은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 구현예에서, R31은 화학식 (CR32R33)eR34R35인 기로서, 여기서
각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴이거나, 또는 R32 및 R33은 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성하거나, 인접하는 2 개의 R32 부 또는 인접하는 2 개의 R33부는 이것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성하고;
각각의 R34 및 R35는 C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬이거나, 또는 R34 및 R35는 이것들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C9 헤테로사이클릴 고리계를 형성하며;
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 C1-C3 알킬, -OH, 아미노 및 카르복실기로 선택적으로 치환되고;
e는 1 내지 4의 정수이다.
몇몇 덜 바람직한 구현예들에서, R34 및 R35는 수소일 수 있다.
하나의 구현예에서, 아래첨자 e는 바람직하게 2이고, 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, CH3, 및 R32 및 R33이 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 1,1-디옥소-헥사하이드로-1Δ6-티오피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성하는 일원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
전구 약물기에 관하여, 바람직한 구현예들은 NR34R35가 모르폴리노인 화합물들이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure pct00019
로서, 여기서 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, C1-C8 알킬이거나, 또는 선택적으로 만일 이 R32 및 R33 둘 다가 동일한 치환기 상에 존재하면, 이 R32 및 R33은 함께 결합하여 C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 아릴, C3-C9 헤테로사이클릴 또는 C3-C9 헤테로아릴 고리계를 형성한다.
이러한 구현예에 있어서, 각각의 R32 및 R33은 독립적으로 H, CH3이거나, 또는 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1,1-디옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성한다.
바람직한 구현예에서, 활성 분자의 나머지 부분과 전구 약물부의 결합은 전구 약물의 혈청 중 반감기가 약 8 시간 내지 약 24 시간일 정도로 충분히 안정적이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 전구 약물부는 pKa가 생리적 pH 7.5에 가까운 3 차 아민을 포함한다. pKa가 7.5의 1 유닛 이내인 임의의 아민들은 이러한 목적에 적당한 대안적 아민들이다. 아민은 모르폴리노기의 아민에 의해 제공될 수 있다. pKa 범위 6.5 내지 8.5는 염기성 중성 아민(basic neutral amine)의 상당한 농도가 약알칼리성인 소장에 존재할 수 있도록 해준다. 아민 전구 약물의 염기성, 중성 형태는 친지성으로서, 소장벽을 통과하여 혈액으로 흡수된다. 전구 약물부는 혈류로 흡수된 다음, 천연 상태에서 혈청 중에 존재하는 에스터라제에 의해 절단되어, 활성 화합물이 방출된다.
R의 예들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00020
Figure pct00021
다른 구현예에서, R은 이하 표에 제시되어 있는 바와 같다:
Figure pct00022
Figure pct00023
, 이것들의 N 산화물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
다른 양태에서, R은
Figure pct00024
(상기 식 중, R36은 저급 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬)임)이다.
또 다른 양태에서, R은
Figure pct00025
(식 중, X1, Y1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)이다.
하나의 구현예에서, X1은 O, S 및 NR37(여기서, R37은 수소 또는 C1-C6 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 -C(R38)2 또는 당부로서, 여기서 각각의 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며;
X2는 할로겐, C1-C6 알콕시, 디아실글리세롤, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, PEG부, 담즙산부, 당부, 아미노산부, 디- 또는 트리-펩티드, PEG 카르복실산 및 -U-V로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 여기서
U는 O 또는 S이고;
V는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C(W2)X3, PO(X3)2 및 SO2X3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W2는 O 또는 NR39이고;
R39는 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며;
각각의 X3은 독립적으로 아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C6 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 담즙산계 알콕시기, 당부, PEG부 및 -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40인데, 여기서
X4는 O, S, S=O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R40은 독립적으로 C10-C22 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴, C1-C8 알킬렌 또는 C1-C8 헤테로알킬렌이다.
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 C1-C3 알킬, -OH, 아미노 및 카르복실 기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 Y1기들로서 CH2, CHMe, CH(이소프로필), CH(3 차 부틸), C(Me)2, C(Et)2, C(이소프로필)2 및 C(프로필)2를 이용한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 X2기들로서
Figure pct00026
-OMe, -OEt, -O-이소프로필, O-이소부틸, O-3 차 부틸, -O-COMe, -O-C(=O)(이소프로필), -O-C(=O)(이소부틸), -O-C(=O)(3 차 부틸), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et(식 중, R41은 측쇄 C1-C6 알킬이거나, 또는 필수 아미노산에 존재하는 측쇄기들로부터 선택되는 C3-C9 헤테로사이클릴기임), -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O-이소프로필)2 및 -O-P(=O)(O-이소부틸)2를 이용한다. 각각의 복소환은 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 하나의 구현예에서, R은
Figure pct00027
(식 중,
X3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이고;
R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
각각의 복소환은 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, R은
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
인데,
여기서 각각의 X3은 독립적으로 아미노, 하이드록실, 머캅토, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, C1-C6 알킬티오, 담즙산계 알콕시기, 당부, PEG부 및 -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40인데, 여기서
X4는 O, S, S=O 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R40은 독립적으로 C10-C22 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C1-C8 알킬렌 또는 C1-C8 헤테로알킬렌이며;
R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이다.
몇몇 구현예들에서, R42는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴이며; 각각의 X3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노 또는 C1-C6 알킬티오이다.
몇몇 구현예들에서, R은 하기 구조들에 의해 표시된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
(상기 예들에 있어서, R43은 C10-C22 알킬 또는 알킬렌이고, R44는 H 또는 C1-C6 알킬이며, R45는 천연 발생 알파 아미노산에 존재하는 측쇄 알킬기들을 나타냄);
Figure pct00032
(상기 식 중, R46은 (CH2)n이고, f는 2 내지 4이며, CO-R47-NH2는 아미노아실기를 나타냄); 또는
Figure pct00033
(식 중, R46은 (CH2)n이고, n은 2 내지 4이며, R47은 (CH2)n이고, n은 1 내지 3이며, R49는 O 또는 NMe임).
하나의 구현예에서, R은
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이다.
하나의 양태에서, R은 -C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206으로서, 여기서 각각의 R200, R201, R202, R203, R204, R205 및 R206은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 구현예에서, R은 -CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206으로서, 여기서 R201은 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬이고, R204 는 선택적으로 치환된 페닐이다. 하나의 구현예에서, R206은 -CHR207C(O)OR208로서, 여기서 R207은 천연 발생 아미노산 측쇄 및 이의 -CO2H 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, R208은 C1-C8 알킬이다. 하나의 구현예에서, R206은 1 개 내지 3 개의 CO2H, SH, NH2, C6-C10 아릴 및 C2-C10 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
몇몇 구현예들에서, R은
Figure pct00036
이다.
하나의 구현예에서, R은
Figure pct00037
(식 중, Y1은 -C(R38)2로서, 여기서 각각의 R38은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
본 발명의 화합물을 만드는 데 사용될 수 있거나 본 발명의 화합물을 만들도록 조정될 수 있는, 다양한 폴리에틸렌 글리콜(PEG)부들 및 이것들과 관련된 합성 방법들은 미국 특허 제6,608,076호; 제6,395,266호; 제6,194,580호; 제6,153,655호; 제6,127,355호; 제6,111,107호; 제5,965,566호; 제5,880,131호; 제5,840,900호; 제6,011,042호 및 제5,681,567호에 기술되어 있다.
하나의 구현예에서, R은
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
(식 중,
R50은 -OH 또는 수소이고;
R51은 -OH 또는 수소이며;
W는 -CH(CH3)W1으로서;
여기서 W1은 생리적 pH에서 선택적으로는 음으로 하전되는 부를 포함하는 치환된 C1-C8 알킬기이고,
상기 부는 CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH) 및 OSO3H로 이루어진 군으로부터 선택되되,
여기서 상기 R52는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)이다.
각각의 복소환 및 헤테로아릴 고리계는 1 개 이상, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 C1-C3 알킬, -OH, 아미노기 및/또는 카르복실기로 선택적으로 치환된다.
하나의 구현예에서, R은
Figure pct00040
(식 중, R53은 H 또는 C1-C6 알킬임)이다.
다른 양태에서, R은 SO3H이다.
다른 양태에서, R은 절단 가능한 링커(cleavable linker)를 포함하는데, 여기서 용어 “절단 가능한 링커”란, 생체 내 반감기가 짧은 링커를 말한다. 화합물 중 링커 Z의 분해는 활성 화합물을 방출하거나 생성한다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 10 시간 미만이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 1 시간 미만이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커의 반감기는 1 분 내지 15 분이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는, 구조 C*-C(=X*)X*-C*(식 중, C*는 치환 또는 비치환된 메틸렌기이고, X*는 S 또는 O임)와의 연결부가 1 개 이상이다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 C*-C(=O)O-C* 연결부를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 C*-C(=O)S-C* 연결부를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 -C(=O)N*-C*-SO2-N*- 연결부(식 중, N*는 -NH- 또는 C1-C6 알킬아미노임)를 1 개 이상 가진다. 하나의 구현예에서, 절단 가능한 링커는 에스터라제 효소에 의해 가수 분해된다.
하나의 구현예에서, 링커는 자기 희생성 링커(self-immolating linker)로서, 미국 특허 공보 제2002/0147138호(Firestone); PCT 출원 US 제05/08161호 및 PCT 공보 제2004/087075호에 개시된 것을 예로 들 수 있다. 다른 구현예에서, 링커는 효소들에 대한 기질이다. 일반적으로 문헌[Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102]을 참조한다.
약학 조성물
본 발명의 추가의 양태에서, 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 적어도 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것과, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
이와 같은 조성물은 상이한 투여 경로용으로서 제형화될 수 있다. 경구 전달용으로 적당한 조성물들이 아마도 가장 빈번하게 사용될 것이긴 하지만, 사용될 수 있는 기타 다른 경로들로서는 경피, 정맥내, 동맥내, 폐내, 직장, 비내, 질내, 설하, 근육내, 복막내, 진피내, 두개내, 그리고 피하 경로들을 포함한다. 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 것을 투여하는데 적당한 투여형으로서는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 에어로졸, 좌제, 비경구 및 경구 액체, 예를 들어 현탁액, 용액 및 에멀젼을 포함한다. 지속 방출 투여형, 예를 들어 경피 패치형도 사용될 수 있다. 모든 투여형들은 당업계의 표준인 방법들을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980) 참조).
약학적으로 허용 가능한 부형제들은 무독성의 것으로서 보조 투여되고, 본 발명의 화합물의 치료 이익에 악영향을 미치지 않는다. 이와 같은 부형제들은 임의의 고체, 액체 또는 반고체일 수 있거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 기체상 부형제가 당업자에 의해 일반적으로 이용 가능하다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 당업계에 알려진 방법들이 사용되는 통상의 수단에 의해 제조된다.
본원에 개시된 조성물들은 약학 제조에서 일반적으로 사용되는 비이클 및 부형제, 예를 들어 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 용매, 오일, 파라핀 유도체, 글리콜 등 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있다. 착색제와 향미제도 또한 제조물, 구체적으로 경구 투여용 제조물에 첨가될 수 있다. 물 또는 생리학적으로 양립 가능한 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 1,2-프로필렌글리콜, 폴리글리콜, 설폭시화디메틸, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 글리세린의 부분 에스테르 등이 사용되어 용액이 제조될 수 있다.
고체 약학 부형제로서는 전분, 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 몰트, 쌀, 밀가루, 회분, 실리카겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제들은 글리세롤, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일(석유와, 동물, 식물 및 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함함)으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예들에서, 본원에 제공된 조성물은 α-토코페롤, 아라비아 고무 및/또는 하이드록시프로필셀룰로스 중 1 개 이상을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 지속 방출형 제형, 예를 들어 본원에 제공된 화합물을 유효량만큼 포함하는 약물 데포 또는 패치를 제공한다. 다른 구현예에서, 패치는 알파-토코페롤의 존재 하에 아라비아 고무 또는 하이드록시프로필셀룰로스를 별도로 또는 함께 추가로 포함한다. 바람직하게 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 MW는 10,000 내지 100,000이다. 더 바람직한 구현예에서, 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 MW는 5,000 내지 50,000이다.
본 발명의 화합물들 및 약학 조성물들은 단독으로, 또는 기타 다른 화합물들과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 및 약학 조성물들이 다른 제제와 함께 투여될 때, 상기 화합물 및 약학 조성물과 다른 제제 모두의 약리학적 효과들이 동시에 환자의 체내에서 나타나는 임의의 방식으로 공동 투여가 이루어질 수 있다. 그러므로, 공동 투여는 본 발명의 화합물과 기타 다른 제제 둘 다를 투여함에 있어서 단일의 약학 조성물, 동일한 투여형 또는 심지어 동일한 투여 경로가 사용될 것을 필요로 하지 않거나, 또는 2 개의 제제가 정확히 동시에 투여될 것을 필요로 하지 않는다. 그러나 공동 투여는, 실질적으로 동일한 시간에 동일한 투여형과 동일한 투여 경로를 통해 가장 편리하게 이루어질 것이다. 분명한 점은, 이와 같은 투여는, 본 발명에 따른 신규 약학 조성물 중 2 개의 활성 성분들을 동시에 전달함으로써, 가장 유리하게 이루어진다는 점이다.
치료 방법
본 발명의 양태들에서는, 조직 및/또는 세포 산소화를 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태들에서는, 피험체내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태들에서는, 산소 결핍과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태들에서는, 겸상 적혈구 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태들에서, 암, 폐질환, 뇌졸중, 고산병, 궤양, 욕창, 알츠하이머병, 급성 호흡기 질환 증후군 및 외상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 투여를 필요로 하는 피험체에 이 화합물들 또는 조성물들 중 임의의 것의 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
합성 방법들
본원에 기술된 화합물들을 만드는 특정 방법들도 또한 제공된다. 반응들은 바람직하게는 본 개시 내용을 읽었을 때 당업자에게 명백할, 적당한 비활성 용매 중에서, 박층 크로마토그래피, 1H-NMR 등에 의해 관찰되는, 반응의 실질적인 종료를 보장하기에 충분한 기간 동안 수행된다. 만일 반응 속도가 증가될 필요가 있다면, 반응 혼합물은 당업자에게 널리 알려져 있는 바와 같이 가열될 수 있다. 필요하다면, 최종 화합물과 중간체 화합물은, 본 개시 내용을 읽었을 때 당업자에게 명백할 바와 같이, 당업계에 알려진 다양한 방법, 예를 들어 결정화, 침전법, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제된다.
화학식 I의 화합물을 합성하는 예시적이면서 비제한적인 방법은 이하에 개략적으로 나타내어져 있다.
이하 반응식들에서,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
및
Figure pct00043
는 본원에 기술된 바와 같은 고리 A, 고리 B 및 고리 C를 말한다.
X 및 X5는 각각 이탈기를 나타내는 것으로서, Cl, F, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된다.
X6은 CHR14, NR14, O, S(O)x(식 중, x는 0, 1 또는 2임)를 나타내고;
Y5는 Cl, F, Br, I, OSO2R17 및 OSO2Ar로부터 선택된 이탈기를 나타내며;
R17은 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
Ar은 1 개 내지 3 개의 할로 또는 C1-C4 알킬기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
상기 구조들에서 이미 사용된 변인들이 이하 반응식들에 사용되는 경우, 그 맥락은 해당 변인이 말하는 것이 무엇인지에 대해 명백하게 만든다.
일반적 합성 반응식 1A
Figure pct00044
치환된 메틸렌 알코올(1) 및 하이드록실 아릴 알데히드 유도체(3a)로부터 아 릴옥시 에테르 유사체들(4a)을 제조하기 위한 일반적 방법 A: 하이드록실 아릴알데히드 유도체(3a)(0.1 mmol 내지 2 mmol)와, 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 혼합물을, 용해가 종료될 때까지 질소 하에서 교반하였다. 이 용액은 얼음조 상에서 0℃까지 냉각시킨 다음, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)를 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음 냉각조는 90 분에 걸쳐 껐으며, 이 혼합물을 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 10 분 동안 교반하였고, 이후 실리카 패드를 통과하여 여과하였다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정하였다. 합한 여과물들을 증발시켰으며, 잔류물은 고진공에서 건조하였다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
치환된 할로겐화메틸렌 (2) 및 하이드록실 아릴 알데히드 유도체(3a)로부터 아릴옥시 에테르 유사체들(4a)을 제조하기 위한 일반적 방법 B: 질소 대기 하에, DMF 또는 아세토니트릴(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 아릴알데히드 유도체(3a)(0.1 mmol 내지 2 mmol, 1 당량 내지 4당량), 치환된 염화메틸렌 또는 브롬화메틸렌(2)(1 당량), 그리고 K2CO3(2 당량 내지 5 당량)의 혼합물(NaI 또는 Bu4NI의 촉매량만큼이 또한 첨가될 수 있음)을 RT에서 0.5 시간 내지 8 시간 동안 교반하였거나 또는 120℃ 이하까지 가열하였다. 워크업 A에서, 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, 침전된 생성물을 수집하였으며, 이를 물로 세정한 다음, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 0℃에서 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하였으며, 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 이때 유기층을 분리하였으며, 이는 건조한 다음, 진공 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 제조하였고, 이를 적절한 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)을 사용하는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
치환된 염화메틸렌(2a)을 제조하기 위한 일반적 방법 C: 0℃ 또는 RT에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.1 mmol 내지 2 mmol) 용액에 SOCl2(2 당량 내지 5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 10 분 내지 6 시간 동안 또는 반응이 종료된 것으로 판단(LC/MS)될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조하였다. 미정제 염화물 잔류물은 톨루엔 중에 현탁하였고, 이는 초음파 처리 및 농축 건조하였다. 본 공정은 3 회 반복 수행하였으며, 진공 하에서 건조한 결과, 치환된 염화메틸렌(2)이 일반적으로 회백색 고체로서 제조되었는데, 이 치환된 염화메틸렌은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 이후 대안적으로, 여기에 1 N Na2CO3 수용액을 첨가하였는데, 그 결과 pH 약 8인 용액이 제조되었다. 이 혼합물은 DCM으로 추출한 후(3×10 ㎖ 내지 50 ㎖), 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 미정제 치환된 염화메틸렌(2a)으로 농축하였는데, 이후 이 미정제 치환된 염화메틸렌은 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)로 정제한다.
치환된 브롬화메틸렌(2b)을 제조하기 위한 일반적 방법 D: 0℃ 또는 RT에서 DCM(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 치환된 메틸렌 알코올(1)(0.1 mmol 내지 2 mmol)의 용액에 Ph3PBr2(2 당량 내지 5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 10 분 내지 2 시간, 또는 반응이 종료되었다고 판단(LC/MS)될 때까지 교반하였다. 이 반응 혼합물은 회전 증발기 상에서 농축 건조하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% 아세트산에틸-헥산)에 의해 잔류물을 정제하였는데, 그 결과 순수한 브롬화물(2b)을 제조하였다.
이와 유사하게, N 결합된 복소환 유사체들(화합물 5)은 또한 부흐발트(Buchwald) 및 하르트비크(Hartwig)에 의해 개발된 아민화 과정들로부터 합성될 수도 있다.
[반응식 1B]
Figure pct00045
화학식 -CONHR95 및 -CONHOR95의 보호 아미드들은, 당업자에게 알려진 방법들에 따라서 상응하는 아미드로 전환, 예를 들어 가수 분해될 수 있다.
C19H23N3O3: 342.2.
일반적 합성 반응식 2(6 원 고리)
Figure pct00046
복소환 메틸렌 유도체들(9, 10, 12 및 13)을 제조하기 위한 일반적 방법 E(반응식 2): 클로로포름산염 또는 탄산디알킬이 사용되는 복소환 케톤 유사체(5)의 축합으로부터 (복소)환 베타-케톤 에스테르(6)가 제조되었다(단계 1). 유기 염기, 예를 들어 후니그 염기(Hunig's base)의 존재 하에, 트리플레이트화 제제(triflating agent)(예를 들어, 트리플산 무수물)를 사용하는 처리에 의하여 케톤 에스테르(6)는 트리플레이트 중간체(7)로 전환된다(단계 2). 트리플레이트(7)와 보론산 또는 에스테르의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통하여, 헤테로사이클로헥산 카르복실레이트(8)를 제조한다(단계 3). LAH 또는 DIBAL에 의한 에스테르기의 후속 환원으로부터 상응하는 알코올(9-OH)을 제조한다(단계 4). 알코올(9-OH)과 염화티오닐, Ph3PBr2(또는 CBr4-Ph3P 또는 PBr3) 또는 알킬/아릴설포닐 염화물의 추가 반응으로부터 상응하는 염화물(10-X), 브롬화물 또는 설폰산염을 제조한다(단계 5).
대안적으로, 팔라듐 촉매화 수소 첨가 조건 하에서 카르복실산헤테로사이클로헥센(8)의 이중 결합을 환원하고, 그 결과 시스-헤테로사이클로헥센(11- 시스) 카르복실산염이 제조된다(단계 6). LAH 또는 DIBAL에 의한 11- 시스의 에스테르기의 환원으로부터 시스-알코올(12-OH- 시스)이 제조된다(단계 8). 알코올(12-OH- 시스)의, 자체의 염화물, 브롬화물 또는 설폰산염(예를 들어, 메실산염, 토실산염)(13-X- 시스)으로의 전환은, 염화티오닐 또는 Ph3PBr2 또는 염화설포닐(예를 들어, 염화메실 또는 염화토실)과의 반응에 의해 달성될 수 있다(단계 9). 시스-사이클로헥산 카르복실레이트(11-시스)는 또한, 알코올 알콕시화물(예를 들어, 에톡시화물) 용액을 사용하는 처리에 의하여 열역학적으로 더 안정적인 트랜스 이성체(11-트랜스)로 이성체화될 수도 있다. 이와 유사하게, 11-트랜스 에스테르의 12-트랜스 알코올 및 13-X-트랜스 할로겐화물로의 변형은, 상응하는 시스-이성체들에 대한 조건들과 유사한, 단계 8 및 단계 9(반응식 2)의 조건들을 적용함으로써 달성된다.
반응식 3
Figure pct00047
일반적 방법 A 또는 B에 의한 (복소)환 메틸렌 유도체들(9, 10, 12 및 13)과, 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체들(3a/3b)의 커플링(예를 들어, 반응식 3 참조)으로부터, 상응하는 아릴옥시/헤테로아릴에테르 유사체들(4c 및 4d)이 제조된다.
일반적 합성 반응식 4
Figure pct00048
단계 1a - 화합물(13)은 할로겐화알킬(11)(Y = 할로겐화물, OT, OM)을 사용하는 페놀 알데히드(12)의 O-알킬화를 통해 합성될 수 있다. DMF, 아세토니트릴, NMP 또는 DMSO(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체(12)들(0.1 mmol 내지 2 mmol, 1 당량 내지 4 당량), 치환된 메틸렌 염화물 또는 브롬화물(11)(1 당량) 및 K2CO3(2 당량 내지 5 당량)의 혼합물(촉매량만큼의 NaI 또는 Bu4NI를 또한 첨가할 수도 있음)을 질소 대기 하에서 1 시간 내지 24 시간 동안 120℃까지 가열하거나 RT에서 교반하였다. 워크업 A에 있어서, 반응 혼합물에 물을 첨가하였으며, 이때 침전된 생성물은 수집한 다음, 물로 세정하고 나서, 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 정제를 거쳤다. (침전되지 않았던 생성물들에 대한) 워크업 B에서는, 희석된 HCl 또는 수성 NH4Cl을 0℃에서 첨가하였으며, 그 결과 pH가 약 7로 조정되었는데, 이때 반응 혼합물은 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 및 수성 염화나트륨 사이에 분배되었고, 유기층을 분리 및 건조하였으며, 진공 하에 용매를 제거한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 적절한 용매 혼합물(예를 들어, 아세트산에틸/헥산)을 사용하여, 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 1b - 대안적으로, 화합물(13)은, 미츠노부 조건들 하에 페놀 알데히드(12)와 알코올(1)(Y = OH)의 커플링에 의해 만들어진다. 하이드록실 (헤테로)아릴알데히드 유도체(12)들(0.1 mmol 내지 2 mmol)과, 치환된 메틸렌 알코올(11, Y = OH)(0.8 당량 내지 1.2 당량) 및 (중합체 지지된)/PPh3(1 당량 내지 1.5 당량)의, 무수 THF(1 ㎖ 내지 10 ㎖) 중 혼합물을 질소 대기 하에 용해가 종료될 때까지 교반하였다. 이 용액은 얼음조 상에서 0℃까지 냉각하였고, 여기에 THF 또는 톨루엔 중 DIAD 또는 DEAD(1.1 당량)를 1 분 내지 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음 냉각조를 90 분에 걸쳐 껐으며, 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 내지 48 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물은 10 분 동안 교반하였으며, 이후 실리카 패드를 통하여 여과하였다. 실리카는 아세트산에틸 2 ㎖ 내지 20 ㎖로 세정하였다. 합하여진 여과물들을 증발시키고, 잔류물은 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물은 예비-HPLC 또는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2 - 디옥산(2 ㎖ 내지 200 ㎖) 중 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 또는 (2-브로모피리딘-3-일)메탄올(1 mmol 내지 100 mmol) 그리고 적당한 브론산 또는 에스테르(0.8 당량 내지 1.5 당량) 용액에, 물(1 ㎖ 내지 100 ㎖) 중 중탄산나트륨(3 당량) 용액을 첨가한 다음, Pd(dppf)Cl2(5 mol% 내지 10 mol%)를 첨가하였다. 이것을 100℃에서 4 시간 내지 24 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각 및 EtOAc로 희석하였으며, 유기층을 물 및 염수로 세정한 후, 건조 및 농축한 결과, 미정제 생성물이 제조되었는데, 이 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 합성 반응식 5
Figure pct00049
화합물(25)은, 환형 아민의 치환과, 하이드록시메틸렌 유도체(22)를 제조하기 위한 에스테르의 환원을 포함하는 일련의 유기 전환 단계들을 통해 2-할로니코틴산염으로부터 제조될 수 있다(단계 1). 최종 생성물은 페놀 알데히드(24)가 관여하는 22의 직접적인 미츠노부 반응이나, 또는 알코올(22)의 할로겐화물(23)로의 전환 후 페놀(24)과 23의 O-알킬화 중 어느 하나를 통해 합성될 수 있다.
전구 약물 합성
에스테르 전구 약물 합성은 3 차 아민을 보유하는 유리 카르복실산과 함께 개시된다. 유리 산은 에스테르 생성을 위해 비양자성 용매 중에서 활성화되고, 그 다음, 비활성 염기, 예를 들어 트리에틸 아민의 존재 하에 유리 알코올기와 반응하며, 그 결과 에스테르 전구 약물이 제공된다. 카르복실산에 대한 활성화 조건은, 비양자성 용매 중에서, 선택적으로는 촉매량만큼의 디메틸 포름아미드와 함께 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 사용하여 산 염화물을 생성한 후 증발시키는 것을 포함한다. 비양자성 용매의 예들로서는 염화메틸렌 및 테트라하이드로푸란 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 활성화는 시약, 예를 들어 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로인산염) 등(문헌 [Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376]을 참조)을 사용한 다음, 유리 알코올과의 반응을 통해 동일계내에서 수행될 수 있다. 에스테르 생성물들의 분리는 유기 용매, 예를 들어 아세트산에틸 또는 염화메틸렌을 사용하는, 약산성 수용액에 대한 추출 후, 산성 수성상을 염기성으로 만들기 위한, 상기 산성 수성상의 염기 처리; 그 다음 유기 용매, 예를 들어 아세트산에틸 또는 염화메틸렌을 사용하는 추출; 유기 용매층의 증발; 그리고 용매, 예를 들어 에탄올로부터의 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 용매는 산, 예를 들어 HCl 또는 아세트산이 사용되어 산성화될 수 있으며, 그 결과 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 대안적으로, 미정제 반응물은 양자화된 형태의 설폰산기들을 보유하는 이온 교환 컬럼을 통과한 후, 탈이온수로 세정하고, 수성 암모니아와 함께 용리시킨 다음, 증발시킬 수 있다.
3 차 아민을 보유하는, 적당한 유리 산, 예를 들어 2-(N-모르폴리노)프로피온산 및 N,N-디메틸-베타-알라닌 등이 시판되고 있다. 시판되지 않는 산들은 문헌의 표준 과정들을 통하여 간단한 방식으로 합성될 수 있다.
탄산염 및 카르밤산염 전구 약물들은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미노 알코올 및 디아민은 활성화제, 예를 들어 포스겐이나 카르보닐 디이미다졸이 사용되어 활성화되고, 그 결과 활성화된 탄산염이 제공될 수 있는데, 이 활성화된 탄산염은 이후 본원에서 사용되는 화합물 상 알코올 및/또는 페놀 하이드록시 기와 반응하고, 그 결과 탄산염 및 카르밤산염 전구 약물들이 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물들을 만드는 데 사용 또는 변경될 수 있는 다양한 보호기들, 그리고 이것들과 관련된 합성 방법들은 참고 문헌[Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, June 2003, Wiley- VCH, Zurich, 419-534] 및 [Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85]으로부터 변경될 수 있다.
본원에는 참고 문헌[Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410]의 방법을 변경하여 전구 약물의 아실옥시메틸 버전을 합성하는 방법이 제공되어 있다.
Figure pct00050
(R51은 C1-C6 알킬임)
본원에는 참고 문헌[Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195]의 방법을 변경하여 전구 약물의 포스포노옥시메틸 버전을 합성하는 방법이 제공되어 있다.
Figure pct00051
본원에는 전구 약물의 알킬옥시메틸 버전을 합성하는 방법이 제공되어 있다.
Figure pct00052
(R52는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C9 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴 또는 C3-C9 헤테로아릴임)
실시예
이하 실시예들은 본 발명의 다양한 구현예들을 예시하기 위한 목적으로 제공된 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 의미는 아니다. 본 발명의 실시예들은 본원에 기술된 방법들과 함께 곧 바람직한 구현예들을 대표하는 것으로서, 예시적인 것일뿐, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것은 아니다. 청구범위의 범주에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 내에 포함된 기타 다른 용도들과 이에 가하여진 변화들은 당업자들에게 명백할 것이다.
이하 실시예들과 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 축약어들은 다음과 같은 의미들을 가진다. 만일 정의되어 있지 않다면, 용어들은 일반적으로 허용되고 있는 의미들을 가진다.
Figure pct00053
2-[[2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]피리딘-3-일]메톡시]-6-하이드록시벤즈알데히드의 제조
Figure pct00054
Figure pct00055
단계 1: 니코틴산 (R)-에틸 2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일). DMF(0.3 ㎖) 중 2-플루오로니코틴산 에틸(0.074 g, 0.48 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.25 ㎖, 1.4 mmol) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘(0.090 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물에 1 시간 동안 극초단파(100℃)를 조사한 다음, 바로 실리카 컬럼 상에 로딩(loading)하였다. 상기 컬럼에 EtOAc/헥산(0% 내지 100%)을 용리한 결과, 니코틴산 (R)-에틸 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)(0.100 g, 수율 94%)이 투명한 오일로서 제공되었다. MS (ESI) m/z 239 [M+H]+.
단계 2: (R)-(2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)메탄올. THF(5 ㎖) 중 니코틴산 (R)-메틸 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화알루미늄리튬 용액(THF 중 1 M)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 H2O 20 ㎕를 첨가하고 나서, 또 15% NaOH(aq.) 20 ㎕를 첨가하고, 다시 물 60 ㎕를 더 첨가하였다. 슬러리를 1 시간 동안 교반하고 나서, 여과하고, 이로부터 생성된 여과물을 에테르로 세정하였다. 합하여진 유기층들을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc/헥산, 0% 내지 100%)를 수행한 결과, (R)-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.081 g, 수율 92%)이 제공되었다. MS (ESI) m/z 197 [M+H]+.
단계 3: (R)-3-( 클로로메틸 )-2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리딘. 디클로로메탄 중 (R)-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.081 g, 0.38 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 SOCl2(0.450 g, 3.8 mmol)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물의 온도를 상온까지 승온시켰다. 1 시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔과 공비한 결과, (R)-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘(0.080 g, 92%)이 투명한 오일로서 제공되었다. MS (ESI) m/z 215 [M+H]+.
단계 4: (R)-2-((2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드 . DMF 중 (R)-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘(0.080 g, 0.35 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.130 g, 0.94 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.190 g, 1.4 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 가열하였다(60℃). 30 분 경과 후, DMF를 제거한 다음, 이로부터 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 재구성하고 나서, 실리카 플러그를 통해 여과(EtOAc/헥산, 1:1)하였다. 예비-HPLC에 의한 정제 결과, (R)-2-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(8 ㎎, 수율 5%)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 10.21 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.53 (dt, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 54.2, 3.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91-3.56 (m, 4H), 2.21-1.93 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M+H]+.
GBT883
Figure pct00056
GBT883 - (R)-2-((2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드 . 반응식 5, 반응 단계 1, 3 및 4에 따라서 에틸 2-플루오로니코틴산염 및 (R)-3-플루오로피롤리딘으로부터 본 화합물을 제조하였다.
단계 1a: DMF(0.3 ㎖) 중 에틸 2-플루오로니코틴산염(0.074 g, 0.48 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.25 ㎖, 1.4 mmol) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘(0.090 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물에 극초단파(100℃)를 1 시간 동안 조사하고 나서, 바로 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 이 컬럼에 EtOAc/헥산(0% 내지 100%)을 용리한 결과, 니코틴산 (R)-에틸 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)(0.100 g, 수율 94%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C12H15FN2O2에 대한 MS (ES): 225 (MH+).
단계 1b: THF(5 ㎖) 중 (R)-메틸 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산염의 냉각된(0℃) 용액에 수소화알루미늄리튬 용액(THF 중 1 M)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 나서, H2O 20 ㎕를 첨가하고, 다시 15% NaOH(aq.) 20 ㎕를 첨가한 다음, 또 물 60 ㎕를 더 첨가하였다. 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 에테르로 세정하였다. 합하여진 유기층들을 MgSO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0% 내지 100%)에 의한 정제 결과, (R)-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.081 g, 수율 92%)이 제조되었다. C10H13FN2O에 대한 MS (ES): 197 (MH+).
단계 3: 디클로로메탄 중 (R)-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.081 g, 0.38 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 SOCl2(0.450 g, 3.8 mmol)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물의 온도를 상온까지 승온시켰다. 1 시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고 나서, 톨루엔과 공비한 결과, (R)-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘(0.080 g, 92%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C10H12ClFN2에 대한 MS (ES): 215 (MH+).
단계 4: DMF 중 (R)-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘(0.080 g, 0.35 mmol) 및 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(0.130 g, 0.94 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.190 g, 1.4 mmol)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 가열하였다(60℃). 30 분 경과 후, DMF를 제거하고 나서, 이로부터 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 재구성하여, 실리카 플러그(EtOAc/헥산, 1:1)를 통하여 여과하였다. 예비-HPLC에 의한 정제 결과, (R)-2-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(8 ㎎, 수율 5%)가 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 10.21 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.53 (dt, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 54.2, 3.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91-3.56 (m, 4H), 2.21-1.93 (m, 2H). C17H17FN2O3에 대한 MS (ES): 317 (MH+).
GBT910
Figure pct00057
GBT910 - 2-((2-(8-옥사-3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6-하이드록시벤즈알데히드. 이하 반응식에 따라서 에틸 2-플루오로니코틴산염 및 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 본 화합물을 제조하였다.
Figure pct00058
단계 1a: NMP(0.5 ㎖) 중 에틸 2-플루오로니코틴산염(0.15 g, 0.97 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.50 ㎖, 2.9 mmol) 및 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.17 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물에 극초단파(100℃)를 1 시간 동안 조사한 다음, 바로 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 이 컬럼에 EtOAc/헥산(0% 내지 100%)을 용리한 결과, 메틸 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코틴산염(0.100 g, 수율 42%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C13H16N2O3에 대한 MS (ES): 249 (MH+).
단계 1b: THF(5 ㎖) 중 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코틴산염(0.10 g, 0.40 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화알루미늄리튬 용액(1.2 ㎖, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 H2O 20 ㎕를 첨가하고 나서, 다시 15% NaOH(aq.) 20 ㎕를 첨가한 다음, 또 H2O 60 ㎕를 첨가하였다. 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였으며, 이로부터 생성된 잔류물을 에테르로 세정하였다. 합하여진 유기층들을 MgSO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축한 결과, (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)메탄올(0.070 g, 수율 79%)이 제조되었다. C12H16N2O2에 대한 MS (ES): 221 (MH+).
단계 2: 디클로로메탄 중 (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)메탄올(0.070 g, 0.32 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 SOCl2(0.23 ㎖, 3.2 mmol)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물의 온도를 상온까지 승온시켰다. 1 시간 경과 후, 반응 혼합물을 농축하고 나서, 톨루엔과 3회 공비시킨 결과, 3-(3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.075 g, 98%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C12H15ClN2O에 대한 MS (ES): 239 (MH+).
단계 3: DMF 중 3-(3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.080 g, 0.35 mmol) 및 5-하이드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(0.061 g, 0.31 mmol) 용액에 탄산세슘(0.307 g, .94 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 가열하였다(60℃). 30 분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였으며, 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제 결과, 5-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(112 ㎎, 수율 90%)이 제조되었다. C22H24N2O5에 대한 MS (ES): 397 (MH+).
단계 4: CH2Cl2 중 5-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(0.11 g, 0.28 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 DIBAL-H(0.85 ㎖, CH2Cl2중 1 M)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물의 온도를 3 시간에 걸쳐 상온까지 승온시켰다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 냉각하고 나서(-78℃), 여기에 MeOH를 첨가한 후, 다시 주석산나트륨칼륨 포화 용액(300 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 셀라이트 상에 여과하였다. 이로부터 생성된 용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고 나서, EtOAc로 2 회 세정하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 예비-HPLC에 의한 정제 결과, 2-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(0.025 g, 수율 25%)가 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.95 (s, 1H), 10.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 12.3, 1.4 Hz, 2H), 2.13-1.94 (m, 4H). C19H20N2O4에 대한 MS (ES): 341 (MH+).
GBT911
Figure pct00059
GBT911 - 2-((2-(8-옥사-3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6-하이드록시벤즈알데히드. 이하 반응식에 따라서 에틸 2-플루오로니코틴산염 및 (S)-3-플루오로피롤리딘으로부터 본 화합물을 제조하였다.
Figure pct00060
단계 1a: DMF(0.3 ㎖) 중 에틸 2-플루오로니코틴산염(0.090 g, 0.58 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.51 ㎖, 2.9 mmol) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘(0.10 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물에 1 시간 동안 극초단파(100℃)를 조사하고 나서, 바로 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 이 컬럼에 EtOAc/헥산(0% 내지 100%)을 용리한 결과, (S)-에틸 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산염(0.100 g, 수율 46%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C12H15FN2O2에 대한 MS (ES): 225 (MH+).
단계 1b: THF(5 ㎖) 중 (S)-메틸 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)니코틴산염(0.20 g, 0.87 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화알루미늄리튬 용액(THF 중 1 M, 2.6 ㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 나서, 여기에 H2O 20 ㎕를 첨가한 다음, 다시 15% NaOH(aq.) 20 ㎕를 첨가하고, 또 H2O 60 ㎕를 더 첨가하였다. 슬러리를 1 시간 동안 교반한 다음, 여과하고 나서, 이로부터 생성된 여과물을 에테르로 세정하였다. 합하여진 유기층들을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제(EtOAc/헥산, 0% 내지 100%) 결과, (S)-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.165 g, 수율 97%)이 제조되었다. C10H13FN2O에 대한 MS (ES): 197 (MH+).
단계 2: 디클로로메탄 중 (S)-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄올(0.081 g, 0.77 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 SOCl2(0.92 g, 7.7 mmol)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물의 온도를 상온까지 승온시켰다. 1 시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고 나서, 톨루엔과 공비시킨 결과, (S)-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘(0.180 g, 99%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C10H12ClFN2에 대한 MS (ES): 215 (MH+).
단계 3: DMF 중 (S)-3-(클로로메틸)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘(0.085 g, 0.40 mmol) 및 5-하이드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(0.12 g, 0.59 mmol) 용액에 탄산세슘(0.39 g, 0.12 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 가열하였다(60℃). 30 분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제 결과, (S)-5-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(120 ㎎, 수율 81%)이 제조되었다. C20H21FN2O4에 대한 MS (ES): 373 (MH+).
단계 4: CH2Cl2 중 (S)-5-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(0.085 g, 0.23 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 DIBAL-H(0.68 ㎖, CH2Cl2 중 1 M)를 첨가하고 나서, 3 시간에 걸쳐 이 반응 혼합물의 온도를 상온까지 승온시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각한 후(-78℃), 여기에 MeOH를 첨가하고 나서, 다시 주석산나트륨칼륨 포화 용액(300 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 셀라이트 상에서 여과하였다. 이로부터 생성된 용액을 EtOAc와 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배하고 나서, EtOAc로 2 회 세정하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 예비-HPLC에 의한 정제 결과, 2-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드(0.020 g, 수율 28%)가 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.97 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.4, 1.9, 0.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 53.0, 3.9, 3.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.97-3.60 (m, 4H), 2.37-1.96 (m, 2H). C17H17FN2O3에 대한 MS (ES): 317 (MH+).
GBT001028
Figure pct00061
GBT1028 - 2- 하이드록시 -6-((2',2',6',6'- 테트라메틸 -1',2',3',6'- 테트라하이드로 -[2,4'-비피리딘]-3-일)메톡시)벤즈알데히드. 반응식 4의 반응 단계 2에 따라서 2,2,6,6-테트라메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 2-((2-브로모피리딘-3-일)메톡시)-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드의 스즈키 커플링에 의해 본 화합물을 제조하였으며; THF 중 진한 HCl(2 당량) 처리에 의해 MOM 에테르 보호기를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 후 생성물인 HCl 염이 갈색 고체로서 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 12H); MS (ES, m/z) 367.38 [M+1]+.
GBT1045
Figure pct00062
GBT1045 - 2- 하이드록시 -6-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드 .
반응식 5의 반응 단계 1 및 2에 따라서 메틸 2-클로로니코틴산염 및 메틸피페라진으로부터 본 화합물을 제조하였다.
Figure pct00063
단계 1a: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 중 메틸 2-클로로피리딘-3-카르복실산염(2.0 g, 11.66 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 1-메틸피페라진(1.75 g, 17.47 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨(3.30 g, 23.88 mmol, 2.00 당량), 18-크라운-6(200 ㎎, 0.06 당량)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 냉각하였다. 이로부터 생성된 용액을 H2O 30 ㎖로 희석하고 나서, 이를 아세트산에틸로 추출하였다(5×30 ㎖). 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(10:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실산염 2.7 g(98%)이 황색 오일로서 생성되었다.
단계 1b: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(40 ㎖) 중 메틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르복실산염(1.3 g, 5.53 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이후, 여기에 AlLiH4(315 ㎎, 8.30 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 0℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 여기에 물 0.5 ㎖, NaOH(15%) 1.5 ㎖ 그리고 물 0.5 ㎖를 첨가하여 상기 용액을 급랭하였다. 고체를 여과로 걸러냈다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(1:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 [2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]메탄올 500 ㎎(44%)이 황색 고체로서 생성되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중 [2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]메탄올(200 ㎎, 0.96 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(200 ㎎, 1.45 mmol, 1.50 당량) 및 PPh3(380 ㎎, 1.45 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 그 다음, 0℃에서 여기에 DIAD(293 ㎎, 1.45 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(200 ㎎)을 다음과 같은 조건 하에(예비-HPLC-010) 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 ㎜; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(25.0% MeCN 42.0% 이하(13 분 이내), 95.0% 이하(2 분 이내), 25.0%까지 강하(2 분 이내)); 검출기, 워터스(Waters)2545 Uv덱터(UvDector) 254&220 ㎚. 이로부터 2-하이드록시-6-[[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]메톡시]벤즈알데히드 67.9 ㎎(21%)이 황색 오일로서 생성되었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.98 (s, 1H), 10.43 (s, 6H), 8.35(m, 1H), 7.77(d, J=5.7Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.58(d, J=6.3Hz, 1H), 6.43(d, J=6.0Hz, 1H), 5.18(d, J=7.8Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.40 (s, 3H) 1.42-2.09(m, 8H); MS (ES, m/z): 328 [M+1]+.
GB1249
Figure pct00064
GBT1249 - 2-((2- 클로로피리딘 -3-일) 메톡시 )-6-( 메톡시메톡시 ) 벤즈알데히드 . 2-하이드록시-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 및 2-클로로-3-(클로로메틸)피리딘의 O-알킬화에 의해 본 화합물을 제조하였다. 플래시 컬럼 정제 후 생성물이 백색 고체로서 수득되었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3, ppm): 10.65(s, 1H), 8.37(d, J=5.7Hz, 1H), 7.49(t, J=6.3Hz, 1H), 7.39(t, J=4.5Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.90(d, J=6.3Hz, 1H), 6.75(d, J=6.3Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.54(s, 3H); MS (ES, m/z): 308[M+1]+
Figure pct00065
GBT001046
Figure pct00066
GBT1046 - 2-((2-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6- 하이드록시벤즈알데히드 .
Figure pct00067
반응식 4의 반응 단계 2에 따라서 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-((2-브로모피리딘-3-일)메톡시)-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드의 스즈키 커플링에 의해 본 화합물을 제조하였으며; MOM 에테르 보호기는 THF 중 진한 HCl(2 당량) 처리를 통해 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 이후, 생성물이 밝은 갈색 고체로서 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 11.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H); MS (ES, m/z) 312.33 [M+1]+.
GBT1063
Figure pct00068
GBT1063 - 2- 하이드록시 -6-((2-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)피리딘-3-일) 메톡시 )벤즈알데히드. 반응식 5의 반응 단계 1 및 2에 따라서 메틸 2-클로로니코틴산염 및 1-메틸-1,4-디아제판으로부터 본 화합물을 제조하였다.
Figure pct00069
단계 1a: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 중 메틸 2-클로로피리딘-3-카르복실산염(2.0 g, 11.66 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 1-메틸-1,4-디아제판(2.0 g, 17.51 mmol, 1.50 당량), 탄산칼륨(3.3 g, 23.88 mmol, 2.00 당량) 및 18-크라운-6(200 ㎎, 0.06 당량)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 냉각하고 나서, H2O 40 ㎖로 희석하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였으며(5×30 ㎖), 합하여진 유기층들을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(10:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 메틸 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-카르복실산염 2.65 g(91%)이 황색 오일로서 제조되었다.
단계 1b: 100 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(40 ㎖) 중 메틸 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-카르복실산염(1.2 g, 4.81 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이후, 여기에 LiAlH4(500 ㎎, 13.18 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 물 0.5 ㎖, NaOH(15%) 1.5 ㎖ 그리고 H2O 0.5 ㎖를 첨가하여 상기 반응물을 급랭하였다. 고체를 여과로 걸러냈다. 이로부터 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(3:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로부터 [2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일]메탄올 800 ㎎(75%)이 황색 오일로서 제조되었다.
단계 2: 50 ㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중 [2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일]메탄올(300 ㎎, 1.36 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이 반응물에 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(280 ㎎, 2.03 mmol, 1.50 당량) 및 PPh3(532 ㎎, 2.03 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 그 다음, 0℃에서 여기에 DIAD(410 ㎎, 2.03 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물(300 ㎎)을 다음과 같은 조건 하에(예비-HPLC-010) 예비-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 제미니-NX(Gemini-NX), 150*21.20 ㎜ C18 AXIA 패킹, 5 um 110A; 이동상, 물 및 0.05% TFA 및 MeCN(10.0% MeCN 50.0% 이하(5 분 이내); 검출기, ㎚. 이로부터 2-하이드록시-6-[[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일]메톡시]벤즈알데히드 159.5 ㎎(34%)이 황색 오일로서 제조되었다. 1HNMR (400MHz, DMSO+D2O, ppm): 10.29 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.52 (m, 1H),7.08(m, 1H), 6.66 (d, J=6.3Hz, 1H), 6.57 (d, J=0.9Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.45(m, 6H), 2.84(s, 3H), 2.11 (d, J=3.9Hz, 2H); (ES, m/z ): 342 [M+1]+.
GBT001121
Figure pct00070
GBT1121 - 2-((2-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)피리딘-3-일) 메톡시 )-6-하이드록시벤즈알데히드. 반응식 5의 반응 단계 1 및 2에 따라서 메틸 2-플루오로니코틴산염 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 본 화합물을 제조하였다.
Figure pct00071
단계 1a: 메틸 2-플루오로니코틴산염(0.3 g, 1.93 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살산염(0.55 g, 2.9 mmol)을 DMF(3 ㎖)와 합하였다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(2 ㎖, 11.6 mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 극초단파 반응기내에서 가열하였다(120℃, 1 시간). 냉각된 용액에 아세트산에틸(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하였더니, 상들이 분리되었다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다(2×50 ㎖). 합하여진 유기상들을 물(30 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(30 ㎖)으로 세정한 다음, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 80% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제한 결과, 메틸 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴산염 0.27 g(59%)이 백색 고체로서 제조되었다. MS (ESI) m/z 235 [M+H]+.
단계 1b: 메틸 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코틴산염(0.26g, 1.1 mmol)을 THF(5 ㎖) 중에 용해하고 나서, 이를 얼음조에서 교반하였다. 여기에 수소화알루미늄리튬(1 M THF 용액 2.2 ㎖)을 적가하였다. 반응물을 2 시간에 걸쳐 25℃에서 교반하였다. 여기에 물(0.084 ㎖)을 조심스럽게 첨가한 후, 다시 15% 수산화나트륨 수용액(0.084 ㎖)과 물(0.25 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고 나서, 여과한 다음, THF(10 ㎖)로 헹군 후, 용매를 증발시킨 결과, (2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)메탄올 226 ㎎(98%)이 제조되었는데, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS (ESI) m/z 207 [M+H]+.
단계 2: 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)메탄올(0.12 g, 0.582 mmol), 2,6-디하이드록시벤즈알데히드(96 ㎎, 0.7 mmol) 및 트리페닐포스핀-폴리스티렌 수지(0.63 g, 0.76 mmol)를 THF(3 ㎖)와 합하고 나서, 이 혼합물을 얼음조에서 교반하였다. 여기에 아조디카르복실산디이소프로필(0.15 ㎖, 0.76 mmol)을 적가한 다음, 반응물을 25℃에서 16 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 여과로 걸러내고 나서, THF(10 ㎖)로 헹군 후, 증발시켰다. 이로부터 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 75% 아세트산에틸/디클로로메탄)에 의해 정제한 후, 아세토니트릴/물로부터 동결 건조한 결과, 2-((2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-3-일)메톡시)-6-하이드록시벤즈알데히드 31 ㎎(16%)이 백색 고체로서 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.97 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.65, 4.92 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.68, 7.37 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.38 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 4.95, 7.34 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.27 (s, 4H). MS (ESI) m/z 327 [M+H]+.
GBT001122
Figure pct00072
GBT1122 - 2- 하이드록시 -6-((2- 모르폴리노피리딘 -3-일) 메톡시 ) 벤즈알데히드 .
변형된 반응식 5의 반응 단계 1, 3 및 4에 따라서 에틸 2-플루오로니코틴산염 및 모르폴린으로부터 본 화합물을 제조하였다.
Figure pct00073
단계 1a: DMF(0.3 ㎖) 중 에틸 2-플루오로니코틴산염(0.40 g, 2.6 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(1.8 ㎖, 10 mmol) 및 모르폴린(0.45 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물에 1 시간 동안 극초단파(100℃)를 조사하고 나서, 바로 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. EtOAc/헥산(0% 내지 100%)으로 컬럼을 용리한 결과, 메틸 2-모르폴리노니코틴산염(0.36g, 수율 62%)이 투명한 오일로서 제조되었다. C12H16N2O3에 대한 MS (ES): 237 (MH+).
단계 1b: THF(5 ㎖) 중 메틸 2-모르폴리노니코틴산염(0.36g, 1.6 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화알루미늄리튬 용액(4.9 ㎖, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 여기에 H2O 180 ㎕를 첨가하고 나서, 다시 15% NaOH(aq.) 180 ㎕를 첨가한 후, 물 540 ㎕를 더 첨가하였다. 슬러리를 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 나서, 이로부터 생성된 잔류물을 에테르로 세정하였다. 합하여진 유기층들을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0% 내지 100%)에 의한 정제 결과, (2-모르폴리노피리딘-3-일)메탄올(0.224 g, 수율 71%)이 제공되었다. C10H14N2O2에 대한 MS (ES): 195 (MH+).
단계 3: 디클로로메탄 중 (2-모르폴리노피리딘-3-일)메탄올(0.100 g, 0.51 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 SOCl2(0.50 ㎖, 6.9 mmol)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물의 온도를 상온까지 승온시켰다. 1 시간 경과 후, 반응 혼합물을 농축하고 나서, 톨루엔과 공비시킨 결과, 4-(3-(클로로메틸)피리딘-2-일)모르폴린(0.11 g, 96%)이 투명한 오일로서 제공되었다. C10H13ClN2O에 대한 MS (ES): 213 (MH+).
단계 4: DMF 중 4-(3-(클로로메틸)피리딘-2-일)모르폴린(0.11 g, 0.50 mmol) 및 2-하이드록시-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(0.09 g, 0.50 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.210 g, 1.5 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 가열하였다(60℃). 30 분 경과 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였으며, 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축한 결과, 2-(메톡시메톡시)-6-((2-모르폴리노피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드(0.145 ㎎, 수율 80%)가 백색 분말로서 제조되었다. C19H22N2O5에 대한 MS (ES): 359 (MH+).
단계 5: THF(5 ㎖) 중 2-(메톡시메톡시)-6-((2-모르폴리노피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드(0.120 g, 0.33 mmol) 용액에 진한 HCl(0.5 ㎖, 6 mmol)을 첨가하였다. 이를 상온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였으며, 수성상을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 염수로 세정하고 나서, MgSO4 상에 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 상기 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 2-하이드록시-6-((2-모르폴리노피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드(0.074 g, 0.24 mmol)가 백색 분말로서 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.95 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 4H). C17H18N2O4에 대한 MS (ES): 315 (MH+).
본 발명의 특정 구현예들이 예시의 목적으로 본원에 기술되었음에도 불구하고, 다양한 변형예들이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 전술된 바로부터 이해될 것이다.
본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐 다양한 특허 출원들과 간행물들이 언급되어 있는데, 이것들 각각은 전체가 참고 문헌으로 본원에 포함되어 있다.

Claims (11)

  1. 본 발명의 특정 양태에서, 제공되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00074

    (상기 식 중,
    고리 A는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환 또는 4 원 내지 10 원 사이클로알킬로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 1 개 내지 3 개의 질소 원자, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 질소 원자, 더 바람직하게는 1 개의 질소 원자, 또는 이의 산화된 형태의 것들을 가지는 5 원 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴로서, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
    Figure pct00075
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
    각각의 Y 및 Z는 독립적으로 CR10R11, O, S, SO, SO2 또는 NR12로서; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 할로, OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된, C1-C3 알킬 또는 수소이거나, 또는 CR10R11은 C=O이며; R12는 수소 또는 C1-C6 알킬이되; 다만 만일 Y 및 Z 중 어느 하나가 O, S, SO, SO2이면, 다른 하나는 CO가 아니고, 다만 Y 및 Z는 둘 다 이종 원자 또는 이의 산화된 형태의 것이 아니며;
    고리 C는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이고;
    V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:
    Figure pct00076

    (상기 식 중,
    각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다 NH가 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60로서, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O, NOR80 또는 NNR81R82이고;
    R80은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R81 및 R82는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, COR83 또는 CO2R84로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R83은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R84는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬임))
  2. 제1항에 있어서, V1 및 V2는 독립적으로 C1-C6 알콕시이거나; 또는 V1 및 V2는 이것들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식의 고리를 형성하는 화합물.
    Figure pct00077

    (상기 식 중, 각각의 V3 및 V4는 독립적으로 O, S 또는 NH이되, 다만 V3 및 V4 중 어느 하나가 S일 때, 다른 하나는 NH이고, 다만 V3 및 V4는 둘 다 NH가 아니며; q는 1 또는 2이고; 각각의 V5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 CO2R60로서, 여기서 각각의 R60은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며; t는 0, 1, 2 또는 4이거나; 또는 CV1V2는 C=V이되, 여기서 V는 O이고, 나머지 변인들은 제1항에 정의된 바와 같음)
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화합물.
    [화학식 II]
    Figure pct00078

    (상기 식 중,
    R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 전구 약물부 R로서, 여기서 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
    R6은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6S(O)-, C1-C6S(O)2-로서, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1 개 내지 5 개의 할로로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R6은 R'R'N-부로 치환된 4 원 내지 10 원 사이클로알킬 또는 복소환으로서, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 수소이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고, 나머지 변인들은 제2항에 정의된 바와 같음)
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 IIA의 화합물인 화합물.
    [화학식 II]
    Figure pct00079

    (상기 식 중, 변인들은 제2항 및 제3항에 정의된 바와 같음)
  5. 제2항에 있어서, 고리 A는 1 개 내지 3 개의 할로, C1-C6 알킬, COR15 및/또는 COOR15로 선택적으로 치환되는데; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 고리 B는 1 개 내지 3 개의 할로, C1-C6 알킬, COR15 및/또는 COOR15로 선택적으로 치환되고; R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 것들 또는 이것들의 N 산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00080

    (상기 식 중,
    R14는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, COR15 또는 COOR15이고;
    R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5 원 내지 10 원 헤테로아릴, 또는 5 개 이하의 고리 이종 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4 원 내지 10 원 복소환으로서, 여기서 상기 이종 원자는 O, N, S, 그리고 N과 S의 산화된 형태의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 및 2이며;
    m은 0, 1 또는 2임)
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    또는 이것들의 전구 약물, 또는 이것들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 부형제 1 개 이상을 포함하는 조성물.
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제9항의 조성물의 투여를 필요로 하는 피험체에 상기 화합물 또는 조성물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 피험체 내 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키기 위한 방법.
  11. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제9항의 조성물의 투여를 필요로 하는 피험체에 상기 화합물 또는 조성물을 치료학적 유효량만큼 투여하는 단계를 포함하는, 겸상 적혈구 빈혈과 연관된 산소 결핍을 치료하기 위한 방법.
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ZA (1) ZA201506433B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20221914A1 (es) 2011-12-28 2022-12-23 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
NZ710079A (en) 2013-01-15 2020-01-31 Incyte Holdings Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AU2015214182B2 (en) 2014-02-07 2020-04-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
EP3472150A1 (en) 2016-06-17 2019-04-24 Fronthera U.S. Pharmaceuticals LLC Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2020109994A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Pfizer Inc. Pyrazoles as modulators of hemoglobin
BR112021012311A2 (pt) * 2018-12-21 2021-09-08 Crystal Pharma, S.A.U. Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário
WO2023248174A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Hetero Labs Limited An improved process for preparation of voxelotor

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE276479C (ko)
DE258226C (ko)
DE226590C (ko)
DE1287717B (de) 1956-02-13 1969-01-23 International Polaroid Corp., Jersey City, N.J. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von Azofarbstoffen
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
HU190774B (en) 1979-06-29 1986-11-28 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Process for preparing ether derivatives with pharmacological activity
EP0054924B1 (en) 1980-12-18 1986-08-06 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical compounds, their preparation and use
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
AU598093B2 (en) 1987-02-07 1990-06-14 Wellcome Foundation Limited, The Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
IL98526A0 (en) 1990-06-18 1992-07-15 Merck & Co Inc Pyridones,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU653734B2 (en) 1990-06-19 1994-10-13 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Substituted 4-biphenylmethoxypyridine derivatives
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
EP0498380A1 (de) 1991-02-08 1992-08-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU4562693A (en) 1992-07-01 1994-01-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Contrast agents for mr diagnosis
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DK0637586T3 (da) 1993-08-05 1999-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl og tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamatderivater, deres fremstilling og anvendelse
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU7992594A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
JPH09508906A (ja) 1994-02-14 1997-09-09 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンジスルフィド誘導体類
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
CN1221417A (zh) 1996-07-26 1999-06-30 雷迪博士研究基金会 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU4136197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
CN1237166A (zh) 1996-11-12 1999-12-01 诺瓦提斯公司 可用作除草剂的吡唑衍生物
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
JP2002508377A (ja) 1997-12-12 2002-03-19 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ３−置換アデニンの製造
ID26123A (id) 1998-02-25 2000-11-23 Genetics Inst Penghambat-penghambat phospholipase a2
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) * 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
DE50002836D1 (de) 1999-03-31 2003-08-14 Basf Ag Substituierte anilinverbindungen
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
CA2370245A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU778218B2 (en) 1999-06-28 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6599917B1 (en) 1999-09-28 2003-07-29 Eisai Co., Ltd. Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
EP1226104B1 (en) 1999-11-05 2009-04-08 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
US20020048610A1 (en) 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP2003528068A (ja) 2000-03-17 2003-09-24 コリクサ コーポレイション 新規両親媒性アルデヒドならびにアジュバントおよび免疫エフェクターとしてのそれらの使用
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
SI1303490T1 (sl) 2000-07-14 2008-10-31 Hoffmann La Roche N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov
AU2001281071A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
EP1357115B1 (en) 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003009807A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
HUP0500165A2 (en) 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
US20040072796A1 (en) 2002-04-18 2004-04-15 Embury Stephen H. Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2296758C2 (ru) 2002-08-08 2007-04-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные тиофена
WO2004018430A1 (ja) 2002-08-23 2004-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
PT1567490E (pt) 2002-12-04 2011-12-09 Univ Virginia Commonwealth Agentes contra a falciformação
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
EP1577317A4 (en) 2002-12-25 2007-05-09 Kissei Pharmaceutical NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITIONS COMPRISING SAID DERIVATIVES AND MEDICAL USE OF SAID DERIVATIVES
DE50303264D1 (de) 2003-02-24 2006-06-08 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
CA2526204A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
BRPI0416283A (pt) 2003-11-05 2007-01-23 Hoffmann La Roche compostos, processo para a fabricação de compostos, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e uso destes compostos
JP2007513082A (ja) 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
MXPA06006061A (es) 2003-12-02 2006-08-11 Celgene Corp Metodos y composiciones para el tratamiento y manejo de la hemoglinopatia y la anemia.
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
WO2005102305A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
WO2006003923A1 (ja) 2004-06-30 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 置換ベンゼン化合物
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005304220A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
JP5159604B2 (ja) 2005-03-19 2013-03-06 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体拮抗薬としての新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
WO2006116764A1 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2379987T3 (es) 2005-10-11 2012-05-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compuestos de benzofurano marcados isotópicamente como radiotrazadores para proteínas amiloidógenas
CA2626956A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
JP2009515997A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2746251A3 (en) 2006-09-03 2014-07-02 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compunds with very fast skin penetration rate
WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
CA2667007A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Merck & Co., Inc. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008066145A1 (fr) 2006-11-30 2008-06-05 R-Tech Ueno, Ltd. Dérivé de thiazole et son utilisation en tant qu'inhibiteur de la vap-1
EP2123637A4 (en) 2006-11-30 2011-12-21 Tokyo Inst Tech NEW CURCUMINE DERIVATIVE
UA109896C2 (xx) 2007-02-22 2015-10-26 Похідні імінопіридину та їх застосування як мікробіоцидів
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
CN101679172B (zh) 2007-05-22 2013-05-29 住友化学株式会社 苯甲醛化合物的制造方法
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
CA2693457C (en) * 2007-07-17 2012-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008280135B2 (en) 2007-07-26 2012-02-23 Novartis Ag Organic compounds
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
MX2010004244A (es) 2007-10-17 2010-04-30 Novartis Ag Derivados de imidazo [i,2-a]-piridina utiles como inhibidores de cinasa tipo activina (alk).
DK2767536T3 (en) 2007-12-04 2015-10-19 Hoffmann La Roche Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
EP2241546B1 (en) 2008-02-14 2017-10-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for production of benzaldehyde compound
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
CN102137837A (zh) 2008-04-11 2011-07-27 株式会社医药分子设计研究所 Pai-1抑制剂
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
ES2599002T3 (es) 2008-05-08 2017-01-31 Nova Southeastern University Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
RU2010153656A (ru) 2008-06-04 2012-07-20 Амбрилиа Байофарма Инк. (Ca) Ингибиторы интегразы вич из пиридоксина
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
US8815875B2 (en) 2008-11-12 2014-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP)
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
EP3708163A1 (en) 2009-03-31 2020-09-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Use of sparsentan for the treatment of chronic inflammatory diseases
US8367654B2 (en) 2009-05-08 2013-02-05 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-AZA tetracycline compounds
JP5739334B2 (ja) * 2009-08-26 2015-06-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
JPWO2011025006A1 (ja) 2009-08-31 2013-01-31 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
JP2013505218A (ja) 2009-09-21 2013-02-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
DK2498756T4 (da) 2009-11-09 2023-03-20 Wyeth Llc Tabletformuleringer af neratinibmaleat
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
AU2011350396A1 (en) 2010-12-27 2013-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating tablet
US9056838B2 (en) * 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
CN103717588B (zh) 2011-04-11 2016-08-03 绿色科技株式会社 吡唑衍生物
CA2845007C (en) 2011-09-15 2020-09-29 Demerx, Inc. Ansolvate or crystalline polymorph noribogaine salts
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20221914A1 (es) * 2011-12-28 2022-12-23 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido
US9560850B2 (en) 2012-12-27 2017-02-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Tetrazolinone compound and use thereof
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014150261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902709A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
CA2902721C (en) 2013-03-15 2021-09-14 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015116061A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
AU2015214182B2 (en) 2014-02-07 2020-04-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2016043849A2 (en) 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
TWI544395B (zh) 2014-09-26 2016-08-01 義隆電子股份有限公司 單層電容式觸控面板之掃描方法及裝置
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
MD3880654T2 (ro) 2018-11-19 2022-05-31 Global Blood Therapeutics Inc Compuși 2-formil-3-hidroxifeniloximetilici capabili de modularea hemoglobinei

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