JP2002508377A - 3−置換アデニンの製造 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I)〔式中、Zは、例えばCH2、CH2CH2、CH(CH3)のアルキレン基のようなアルキル基、CH=CHのようなアルケニル基、C≡Cのようなアルキニル基、並びにNH、N(C1−C3アルキル)、O、S、C(O)CH2およびOCH2からなる群から選択され、R1およびR2は、水素およびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル、あるいはC3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、R3はC1−C12直鎖状または分枝状アルキルであり、R4は、任意にOHで置換されてもよいC3−C10シクロアルキルまたは任意にOHで置換されてもよいC3−C10シクロアルケニルであり、R8は、任意にOHで置換されてもよいC1−C8直鎖状または分枝状アルキルあるいはC3−C8シクロアルキルである〕を有する化合物、ならびにその合成法からなる。
【化1】
Description
【0001】 本発明は、1997年12月12日出願の仮出願第60/069,371号の一部継続出願である
。
。
【0002】発明の背景 喘息は、多数の炎症細胞と免疫細胞、スパスモーゲン、炎症媒介物質、サイト
カイン、ならびに増殖因子の協奏的作用が関与する複雑な疾病である。最近では
、喘息の治療に使用される化合物は4つのクラス、すなわち、気管支拡張薬(例 えば、βアドレナリン受容体アゴニスト)、抗炎症薬(例えば、コルチコステロ
イド)、抗アレルギー予防薬(例えば、クロモリンナトリウム)、および気管支
拡張活性と抗炎症活性の両方を有すると考えられるキサンチン(例えば、テオフ
ィリン)に大別される。
カイン、ならびに増殖因子の協奏的作用が関与する複雑な疾病である。最近では
、喘息の治療に使用される化合物は4つのクラス、すなわち、気管支拡張薬(例 えば、βアドレナリン受容体アゴニスト)、抗炎症薬(例えば、コルチコステロ
イド)、抗アレルギー予防薬(例えば、クロモリンナトリウム)、および気管支
拡張活性と抗炎症活性の両方を有すると考えられるキサンチン(例えば、テオフ
ィリン)に大別される。
【0003】 テオフィリンは、喘息の治療の最初に用いられる好ましい薬剤となっている。
この薬剤は直接的な気管支拡張作用があるとして推奨されてきたが、テオフィリ
ンの治療価値は、現在では、抗炎症活性によるものと考えられている。その作用
機構は依然として不明である。しかしながら、その細胞活性のうちのいくつかは
、具体的には、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害、アデノシン受容体
拮抗作用、カテコールアミン放出の刺激、ならびにサプレッサーTリンパ球の数 および活性を増大させる能力は、抗喘息薬として活性を示すうえで重要であると
考えられる。これらはいずれも実際にその活性に寄与するが、PDE阻害だけは、 抗炎症作用と気管支拡張作用の両方に関与する可能性がある。しかしながら、テ
オフィリンは、治療指数が狭く、広範にわたる厄介な副作用を呈することが知ら
れているため、問題視されている。
この薬剤は直接的な気管支拡張作用があるとして推奨されてきたが、テオフィリ
ンの治療価値は、現在では、抗炎症活性によるものと考えられている。その作用
機構は依然として不明である。しかしながら、その細胞活性のうちのいくつかは
、具体的には、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害、アデノシン受容体
拮抗作用、カテコールアミン放出の刺激、ならびにサプレッサーTリンパ球の数 および活性を増大させる能力は、抗喘息薬として活性を示すうえで重要であると
考えられる。これらはいずれも実際にその活性に寄与するが、PDE阻害だけは、 抗炎症作用と気管支拡張作用の両方に関与する可能性がある。しかしながら、テ
オフィリンは、治療指数が狭く、広範にわたる厄介な副作用を呈することが知ら
れているため、問題視されている。
【0004】 上記の活性のうち、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対するテオフィ
リンの阻害活性が、最近、かなり注目されるようになった。環状ヌクレオチドホ
スホジエステラーゼ(PDE)は、抗喘息薬の分子標的としてかなり注目されている 。環状3',5'-アデノシン一リン酸(cAMP)および環状3',5'-グアノシン一リン酸(c
GMP)は、多数のホルモン、神経伝達物質、およびオータコイドに対する細胞の機
能的応答を媒介する第2のメッセンジャーであることが分かっている。少なくと も2つの治療上重要な作用効果は、ホスホジエステラーゼ阻害と、その結果生じ る喘息の病態生理学上重要な細胞内のアデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)またはグ
アノシン3',5'-一リン酸(cGMP)の上昇からもたらされる可能性がある。これらの
作用効果は、平滑筋弛緩(気管支拡張を生じる)および抗炎症活性である。
リンの阻害活性が、最近、かなり注目されるようになった。環状ヌクレオチドホ
スホジエステラーゼ(PDE)は、抗喘息薬の分子標的としてかなり注目されている 。環状3',5'-アデノシン一リン酸(cAMP)および環状3',5'-グアノシン一リン酸(c
GMP)は、多数のホルモン、神経伝達物質、およびオータコイドに対する細胞の機
能的応答を媒介する第2のメッセンジャーであることが分かっている。少なくと も2つの治療上重要な作用効果は、ホスホジエステラーゼ阻害と、その結果生じ る喘息の病態生理学上重要な細胞内のアデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)またはグ
アノシン3',5'-一リン酸(cGMP)の上昇からもたらされる可能性がある。これらの
作用効果は、平滑筋弛緩(気管支拡張を生じる)および抗炎症活性である。
【0005】 細胞分布が異なっている多種多様なPDEイソ酵素が存在することが知られるよ うになった。一方のまたは他方のイソ酵素に対して顕著な選択性を呈する種々の
阻害剤が合成されている。
阻害剤が合成されている。
【0006】 アイソザイム選択的阻害剤の構造活性相関(SAR)については、例えば、Theod
ore J. Torphyらの論文「喘息治療用の新しいホスホジエステラーゼ阻害剤」、D
rug News & Prospectives、6(4)、1993年5月、203〜214頁の中で詳細に説明され
ている。PDE酵素は、cAMPまたはcGMPの加水分解に対する選択性、カルシウム、 カルモジュリン、またはcGMPによる調節に対する感受性、および種々の化合物に
よる選択的阻害に従って、5つのファミリーに分類することができる。PDE Iは、
Ca2+/カルモジュリンにより刺激される。PDE IIは、cGMPにより刺激され、心臓
および副腎中で見出されている。PDE IIIは、cGMPにより刺激され、この酵素が 阻害さると正変力性(positive inotropic activity)を生じる。PDE IVはcAMP特 異性であり、これが阻害されると気道弛緩、抗炎症活性、および抗うつ活性を生
じる。PDE Vは、血管平滑筋中のcGMP含有量を調節するうえで重要であると思わ れる。従って、PDE V阻害剤は心血管活性を有する可能性がある。
ore J. Torphyらの論文「喘息治療用の新しいホスホジエステラーゼ阻害剤」、D
rug News & Prospectives、6(4)、1993年5月、203〜214頁の中で詳細に説明され
ている。PDE酵素は、cAMPまたはcGMPの加水分解に対する選択性、カルシウム、 カルモジュリン、またはcGMPによる調節に対する感受性、および種々の化合物に
よる選択的阻害に従って、5つのファミリーに分類することができる。PDE Iは、
Ca2+/カルモジュリンにより刺激される。PDE IIは、cGMPにより刺激され、心臓
および副腎中で見出されている。PDE IIIは、cGMPにより刺激され、この酵素が 阻害さると正変力性(positive inotropic activity)を生じる。PDE IVはcAMP特 異性であり、これが阻害されると気道弛緩、抗炎症活性、および抗うつ活性を生
じる。PDE Vは、血管平滑筋中のcGMP含有量を調節するうえで重要であると思わ れる。従って、PDE V阻害剤は心血管活性を有する可能性がある。
【0007】 PDE III阻害を起こす化合物は多数の構造活性相関の研究から誘導されている が、PDE IV阻害剤の構造クラスの数は比較的限定されている。次の構造式(A):
【0008】
【化7】 で表されるロリプラム(rolipram)の類似体、および次の構造式(B):
【0009】
【化8】 で表されるRO-20-1724の類似体が研究されている。
【0010】 米国特許第4,308,278号には、式(C):
【0011】
【化9】
【0012】 〔式中、R1は、(C3〜C6)シクロアルキルまたはベンジルであり、R2およびR3はそ
れぞれ、水素または(C1〜C4)アルキルであり、R4は、R2またはアルコキシカルボ
ニルであり、R5は、水素またはアルコキシカルボニルである〕 で表される化合物が開示されている。
れぞれ、水素または(C1〜C4)アルキルであり、R4は、R2またはアルコキシカルボ
ニルであり、R5は、水素またはアルコキシカルボニルである〕 で表される化合物が開示されている。
【0013】 米国特許第3,636,039号には式(D)で表される化合物が開示されている。これら
の化合物は、高血圧薬として作用するベンジルイミダゾリジノンである。
の化合物は、高血圧薬として作用するベンジルイミダゾリジノンである。
【0014】
【化10】 式D中の置換基R1〜R4は、水素、低級アルキルなど、種々の基を表している。
【0015】 PCT公開WO87/06576には、式E:
【0016】
【化11】
【0017】 〔式中、R1は、7〜11個の炭素原子を有するポリシクロアルキル基であり、R2は 、メチルまたはエチルであり、Xは、OまたはNHであり、Yは、任意に置換基を有 する単環式または2環式複素環基である〕 で表される抗うつ薬が開示されている。
【0018】 抗うつ薬としての活性があるとの理由で初期に研究されたロリプラムはPDE IV
酵素を選択的に阻害することが明らかにされ、それ以来、この化合物は、PDE酵 素のサブタイプを分類する際の標準的な薬剤になった。PDE IV阻害剤にはかなり
の治療効果が期待できると思われる。初期の研究では、CNS治療終点としてのう つ病および炎症に関心が集まり、その後、脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、アル
ツハイマー病などの痴呆および喘息のような関連疾患にまで対象が拡がった。in
vitroにおいて、ロリプラム、RO20-1724、および他のPDE IV阻害剤は、(1)肥満
細胞、好塩基球、単球、および好酸球中でのメディエーターの合成/放出、(2) 好中球および好酸球中での呼吸バースト、走化性、および脱顆粒、ならびに(3) リンパ球中での分裂促進因子依存性増殖および分化を阻害することが明らかにさ
れた(カルシウム‐ホスホジエステラーゼ酵素のPDE IVファミリー、John A. Lo
we, IIIら, Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807)。
酵素を選択的に阻害することが明らかにされ、それ以来、この化合物は、PDE酵 素のサブタイプを分類する際の標準的な薬剤になった。PDE IV阻害剤にはかなり
の治療効果が期待できると思われる。初期の研究では、CNS治療終点としてのう つ病および炎症に関心が集まり、その後、脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、アル
ツハイマー病などの痴呆および喘息のような関連疾患にまで対象が拡がった。in
vitroにおいて、ロリプラム、RO20-1724、および他のPDE IV阻害剤は、(1)肥満
細胞、好塩基球、単球、および好酸球中でのメディエーターの合成/放出、(2) 好中球および好酸球中での呼吸バースト、走化性、および脱顆粒、ならびに(3) リンパ球中での分裂促進因子依存性増殖および分化を阻害することが明らかにさ
れた(カルシウム‐ホスホジエステラーゼ酵素のPDE IVファミリー、John A. Lo
we, IIIら, Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807)。
【0019】 PDE IVは、喘息の主要炎症細胞のすべて、例えば、好酸球、好中球、Tリンパ 球、マクロファージ、および内皮細胞中に存在する。それを阻害すると、炎症細
胞の活性化がダウンレギュレートされ、気管および気管支の平滑筋細胞が弛緩さ
れる。一方、心筋層に存在するPDE IIIの阻害が起こると、心収縮の力および速 度はいずれも増大する。これらは、抗炎症薬の望ましからぬ副作用である。非選
択的PDE阻害剤であるテオフィリンは、PDE IIIおよびPDE IVの両方を阻害し、望
ましい抗喘息作用および望ましからぬ心血管刺激の両方を誘発する。PDEイソ酵 素間のこうした周知の差異を理解すれば、テオフィリン治療に付随する副作用の
多くを誘発することなく、抗炎症および気管支拡張を同時に行うことが可能であ
ることは明らかである。
胞の活性化がダウンレギュレートされ、気管および気管支の平滑筋細胞が弛緩さ
れる。一方、心筋層に存在するPDE IIIの阻害が起こると、心収縮の力および速 度はいずれも増大する。これらは、抗炎症薬の望ましからぬ副作用である。非選
択的PDE阻害剤であるテオフィリンは、PDE IIIおよびPDE IVの両方を阻害し、望
ましい抗喘息作用および望ましからぬ心血管刺激の両方を誘発する。PDEイソ酵 素間のこうした周知の差異を理解すれば、テオフィリン治療に付随する副作用の
多くを誘発することなく、抗炎症および気管支拡張を同時に行うことが可能であ
ることは明らかである。
【0020】 過去十年間にわたり多くの西洋諸国において喘息による罹病率および死亡率が
増大したことから、この疾患の炎症特性および吸入ステロイドの利点について臨
床的に重要視されるようになった。気管支拡張性および抗炎症性の両方を有する
薬剤を開発することが、最も有利であろう。
増大したことから、この疾患の炎症特性および吸入ステロイドの利点について臨
床的に重要視されるようになった。気管支拡張性および抗炎症性の両方を有する
薬剤を開発することが、最も有利であろう。
【0021】 テオフィリンよりも副作用の少ない選択的PDE IV阻害剤はより効果的であると
思われる。この仮説は臨床的に支持されている。更に、PDE IV阻害を起こすのに
必要な薬剤の量を低減させるために、ロリプラムよりも効力および選択性の高い
PDE IV阻害剤、従って、より低いIC50を有するPDE IV阻害剤を提供することが望
ましいであろう。
思われる。この仮説は臨床的に支持されている。更に、PDE IV阻害を起こすのに
必要な薬剤の量を低減させるために、ロリプラムよりも効力および選択性の高い
PDE IV阻害剤、従って、より低いIC50を有するPDE IV阻害剤を提供することが望
ましいであろう。
【0022】発明の目的および概要 従って、本発明の主な目的は、公知の従来型化合物よりも有効な選択的PDE IV
阻害剤である新しい化合物を提供することである。
阻害剤である新しい化合物を提供することである。
【0023】 本発明のもう1つの目的は、PDE III阻害性のより低い有効なPDE IV阻害剤と して作用する新規化合物を提供することである。
【0024】 本発明のもう1つの目的は、PDE IV阻害を必要とする患者を治療するための方
法を提供することである。
法を提供することである。
【0025】 本発明のもう1つの目的は、腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカインの異常な
ほど高い生理的レベルに関連した病状を治療するための新規化合物を提供するこ
とである。
ほど高い生理的レベルに関連した病状を治療するための新規化合物を提供するこ
とである。
【0026】 本発明のもう1つの目的は、本発明の新規化合物を合成する方法を提供するこ
とである。
とである。
【0027】 本発明のもう1つの目的は、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆(例えば
、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、およびアルツハイマー病)のような病状、ヒト
免疫不全ウイルスによって引き起こされる疾患、ならびに炎症性サイトカインの
異常ほど高い生理的レベルに関連した病状を患っている患者を治療するための方
法を提供することである。
、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、およびアルツハイマー病)のような病状、ヒト
免疫不全ウイルスによって引き起こされる疾患、ならびに炎症性サイトカインの
異常ほど高い生理的レベルに関連した病状を患っている患者を治療するための方
法を提供することである。
【0028】 本発明の他の目的および利点は、以下の本発明の詳細な説明から明らかになる
であろう。
であろう。
【0029】 上記のおよび他の目的を考慮して、本発明には、一般式(I):
【0030】
【化12】
【0031】 〔式中、 Zは、CH2、CH2CH2、CH(CH3)のようなアルキレン基、CH=CHのようなアルケニ レン基、C≡Cのようなアルキニレン基、ならびにNH、N(C1〜C3アルキル)、O、S 、C(O)CH2、およびOCH2からなる群より選ばれ、 R1およびR2は、独立して、水素およびC1〜C8直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC3〜C8シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R3は、C1〜C12直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R4は、場合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたは場 合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルであり、 R8は、C1〜C8直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC3〜C8シクロアルキルである〕 で表される化合物が含まれる。
たはC3〜C8シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R3は、C1〜C12直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R4は、場合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたは場 合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルであり、 R8は、C1〜C8直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC3〜C8シクロアルキルである〕 で表される化合物が含まれる。
【0032】 本発明はまた、体内でPDE IV酵素活性を改変することによって恩恵が得られる
患者を治療するための式(I)で表される化合物の使用方法に関する。
患者を治療するための式(I)で表される化合物の使用方法に関する。
【0033】 また、本発明には、スキーム1で概説した4工程の合成スキームによる式(I)で
表される化合物の製造方法が含まれる。スキーム1に記載の条件は、単に例とし
て提示されたものにすぎず、なんら制限されることを意図したものではない。
表される化合物の製造方法が含まれる。スキーム1に記載の条件は、単に例とし
て提示されたものにすぎず、なんら制限されることを意図したものではない。
【0034】 スキーム1
【化13】
【0035】 本発明はまた、先に記載の化合物を用いて哺乳動物を治療する方法に関する。
【0036】発明の詳細な説明 本発明は、一般式I:
【0037】
【化14】
【0038】 〔式中、 Zは、CH2、CH2CH2、CH(CH3)のようなアルキレン基、CH=CHのようなアルケニ レン基、C≡Cのようなアルキニレン基、ならびにNH、N(C1〜C3アルキル)、O、S 、C(O)CH2、およびOCH2からなる群より選ばれ、 R1およびR2は、独立して、水素およびC1〜C8直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC3〜C8シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R3は、C1〜C12直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R4は、場合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたは場 合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルであり、 R8は、C1〜C8直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC3〜C8シクロアルキルである〕 で表される化合物に関する。
たはC3〜C8シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R3は、C1〜C12直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R4は、場合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたは場 合によりOHで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルであり、 R8は、C1〜C8直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC3〜C8シクロアルキルである〕 で表される化合物に関する。
【0039】 本明細書中で使用する場合、以下の用語は、当業者により理解されている意味
を有するものとし、特に、以下に記載の意味が含まれるものとする。
を有するものとし、特に、以下に記載の意味が含まれるものとする。
【0040】 「アルキル」は、単一の結合手を有する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素
基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ シル、ヘプチル、セシルなどが挙げられる。分枝状アルキルとは、メチル、エチ
ル、またはプロピルのようなアルキル基が直鎖状アルキル鎖に1つ以上結合して いることを意味する。
基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ シル、ヘプチル、セシルなどが挙げられる。分枝状アルキルとは、メチル、エチ
ル、またはプロピルのようなアルキル基が直鎖状アルキル鎖に1つ以上結合して いることを意味する。
【0041】 用語「シクロアルキル」は、単一の結合手を有する非芳香族単環式または多環
式環系を意味する。単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロペンチル
、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル
環としては、例えば、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
式環系を意味する。単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロペンチル
、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル
環としては、例えば、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
【0042】 用語「シクロアルケニル基」は、炭素‐炭素二重結合を含有しかつ単一の結合
手を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニ
ル環としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘ
プテニルが挙げられる。多環式シクロアルケニル環の例は、ノルボルネニルであ
る。
手を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニ
ル環としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘ
プテニルが挙げられる。多環式シクロアルケニル環の例は、ノルボルネニルであ
る。
【0043】 「アルキレン」は、2つの結合手を有する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水 素基を意味する。アルキレン基としては、例えば、メチレン、プロピレン、イソ
プロピレン、ブチレンなどが挙げられる。
プロピレン、ブチレンなどが挙げられる。
【0044】 用語「アルケニレン」は、炭素‐炭素二重結合を含有しかつ2つの結合手を有 する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。
【0045】 用語「アルキニレン」は、炭素‐炭素三重結合を含有しかつ2つの結合手を有 する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。
【0046】 用語「アルコキシ」は、アルキル-O-基を意味する。ただし、このアルキル基 は、先に記載した通りである。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、およびヘプトキシが挙げられ
る。
キシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、およびヘプトキシが挙げられ
る。
【0047】 用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル-O-基を意味する。ただし、こ のシクロアルキル基は、先に記載した通りである。シクロアルコキシ基としては
、例えば、シクロペンチルオキシが挙げられる。
、例えば、シクロペンチルオキシが挙げられる。
【0048】 本明細書中で使用する場合、用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物が含
まれる。
まれる。
【0049】 本発明にはまた、式Iで表される化合物の有機塩および無機塩、水和物、エス テル、プロドラッグ、および代謝産物が含まれる。
【0050】 本発明の化合物は、PDE IV阻害を必要とするいかなる者に対しても投与可能で
ある。投与は、経口的に、局所的に、座剤により、吸入により、もしくは吹送に
より、または非経口的に行うことが可能である。
ある。投与は、経口的に、局所的に、座剤により、吸入により、もしくは吹送に
より、または非経口的に行うことが可能である。
【0051】 本発明にはまた、前記の化合物の製薬上許容されるすべての塩が含まれる。当
業者には、本発明で特許請求された化合物の酸付加塩が種々の公知の方法により
該化合物を適切な酸と反応させることによって調製可能であることが理解される
であろう。このほか、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知
の方法により本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される
。例えば、本発明の化合物のナトリウム塩は、該化合物を水素化ナトリウムと反
応させることによって調製できる。
業者には、本発明で特許請求された化合物の酸付加塩が種々の公知の方法により
該化合物を適切な酸と反応させることによって調製可能であることが理解される
であろう。このほか、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知
の方法により本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される
。例えば、本発明の化合物のナトリウム塩は、該化合物を水素化ナトリウムと反
応させることによって調製できる。
【0052】 種々の経口剤形、例えば、錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤
、顆粒剤、口中錠、および原薬粉末のような固体形態、乳剤、液剤、および懸濁
剤のような液体形態、を使用することができる。本発明の化合物は、単独で投与
することもできるし、当業者に公知の種々の製薬上許容される担体および賦形剤
、例えば、限定されるものではないが、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、
遅延剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑剤などと併用することもできる。
、顆粒剤、口中錠、および原薬粉末のような固体形態、乳剤、液剤、および懸濁
剤のような液体形態、を使用することができる。本発明の化合物は、単独で投与
することもできるし、当業者に公知の種々の製薬上許容される担体および賦形剤
、例えば、限定されるものではないが、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、
遅延剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑剤などと併用することもできる。
【0053】 本発明の化合物を経口錠剤中に導入する場合、こうした錠剤は、圧縮錠剤、す
りこみ錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、多圧縮錠、多層錠であ
ってよい。液状経口剤形としては、水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、なら
びに好適な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、および
着香剤を含有する非発泡性顆粒剤から再調製された液剤および/または懸濁剤が
挙げられる。本発明の化合物を非経口的に注入する場合、これらの化合物は、例
えば、等張滅菌液剤の形態であってよい。このほか、本発明の化合物を吸入する
場合、これらの化合物を乾燥エアゾル剤の形態に調合してもよいし、水性液剤ま
たは部分的に水性の液剤の形態に調合してもよい。
りこみ錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、多圧縮錠、多層錠であ
ってよい。液状経口剤形としては、水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、なら
びに好適な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、および
着香剤を含有する非発泡性顆粒剤から再調製された液剤および/または懸濁剤が
挙げられる。本発明の化合物を非経口的に注入する場合、これらの化合物は、例
えば、等張滅菌液剤の形態であってよい。このほか、本発明の化合物を吸入する
場合、これらの化合物を乾燥エアゾル剤の形態に調合してもよいし、水性液剤ま
たは部分的に水性の液剤の形態に調合してもよい。
【0054】 更に、本発明の化合物を経口剤形中に導入する場合、こうした剤形が胃腸管中
で該化合物を直ちに放出し得る、または胃腸管を通って制御放出および/もしく
は持続放出し得ることが予期される。多種多様の制御放出および/または持続放
出製剤が当業者に周知であり、こうした製剤を本発明の製剤と関連付けて使用す
ることも考えられる。制御放出および/または持続放出は、例えば、経口剤形上
にコーティングを施すか、または本発明の1種または複数種の化合物を制御放出 および/または持続放出マトリックス中に導入することによって実施可能である
。
で該化合物を直ちに放出し得る、または胃腸管を通って制御放出および/もしく
は持続放出し得ることが予期される。多種多様の制御放出および/または持続放
出製剤が当業者に周知であり、こうした製剤を本発明の製剤と関連付けて使用す
ることも考えられる。制御放出および/または持続放出は、例えば、経口剤形上
にコーティングを施すか、または本発明の1種または複数種の化合物を制御放出 および/または持続放出マトリックス中に導入することによって実施可能である
。
【0055】 経口剤形を調合するために使用可能な製薬上許容される担体および賦形剤の特
定の例は、参照により本明細書に組み入れるHandbook of Pharmaceutical Excip
ients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。固体 経口剤形を作製するための技法および組成物については、参照により本明細書に
組み入れるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman、Lachman、およ
びSchwartz編)、第2版、Marcel Dekker, Inc.刊 に記載されている。また、錠剤
(圧縮錠剤および成型錠剤)、カプセル剤(硬質および軟質ゼラチンカプセル剤
)、および丸剤を作製するための技法および組成物については、参照により本明
細書に組み入れるRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol編) 1553
-1593 (1980)に記載されている。液状経口剤形を作製するための技法および組成
物については、参照により本明細書に組み入れるPharmaceutical Dosage Forms:
Disperse Systems,(Lieberman、Lachman、およびBanker編)、Marcel Dekker, I
nc.刊 に記載されている。
定の例は、参照により本明細書に組み入れるHandbook of Pharmaceutical Excip
ients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。固体 経口剤形を作製するための技法および組成物については、参照により本明細書に
組み入れるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman、Lachman、およ
びSchwartz編)、第2版、Marcel Dekker, Inc.刊 に記載されている。また、錠剤
(圧縮錠剤および成型錠剤)、カプセル剤(硬質および軟質ゼラチンカプセル剤
)、および丸剤を作製するための技法および組成物については、参照により本明
細書に組み入れるRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol編) 1553
-1593 (1980)に記載されている。液状経口剤形を作製するための技法および組成
物については、参照により本明細書に組み入れるPharmaceutical Dosage Forms:
Disperse Systems,(Lieberman、Lachman、およびBanker編)、Marcel Dekker, I
nc.刊 に記載されている。
【0056】 注入(例えば、連続的な輸液、またはボーラス注入)による非経口投与のために
本発明の化合物を導入する場合、非経口投与用の製剤は、懸濁剤、液剤、油状ま
たは水性ビヒクルの乳剤の形態をとることができる。このような製剤には、更に
、製薬上必要な添加剤、例えば、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤などが含まれてい
てもよい。また、本発明の化合物は、注入可能な製剤として再調製用の粉末薬の
形態をとることも可能である。
本発明の化合物を導入する場合、非経口投与用の製剤は、懸濁剤、液剤、油状ま
たは水性ビヒクルの乳剤の形態をとることができる。このような製剤には、更に
、製薬上必要な添加剤、例えば、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤などが含まれてい
てもよい。また、本発明の化合物は、注入可能な製剤として再調製用の粉末薬の
形態をとることも可能である。
【0057】 本発明の化合物の投与量は、特に、治療される病気、症状の重さ、投与経路、
投与間隔頻度、なんらかの有害な副作用の存在、および利用する特定の化合物に
依存する。
投与間隔頻度、なんらかの有害な副作用の存在、および利用する特定の化合物に
依存する。
【0058】好ましい実施形態の詳細な説明 本明細書中で使用する場合、用語「Et」は、任意のエチル基を意味し、用語「
Bu」は、ブチル基を意味する。「But」は、tert-ブチル基を意味する。用語「TH
F」は、テトラヒドロフランを意味する。用語「DMAC」は、ジメチル酢酸を意味 する。用語「Ph」は、フェニル基を意味する。用語Z、R1、R2、R3、R4、およびR 8 は、本明細書中で規定された用語を意味する。
Bu」は、ブチル基を意味する。「But」は、tert-ブチル基を意味する。用語「TH
F」は、テトラヒドロフランを意味する。用語「DMAC」は、ジメチル酢酸を意味 する。用語「Ph」は、フェニル基を意味する。用語Z、R1、R2、R3、R4、およびR 8 は、本明細書中で規定された用語を意味する。
【0059】 図1のキサンチン化合物を製造するためのスキームIに記載の合成経路について
以下で説明する。
以下で説明する。
【0060】 合成スキームのステップ(a)において、Qがハロゲン化物、好ましくは塩化物で
あるピリミジン化合物(II)は、酸、例えば塩化イソブチリルなどの酸塩化物また
は酸無水物と反応して、下記の化合物(III)を形成する。
あるピリミジン化合物(II)は、酸、例えば塩化イソブチリルなどの酸塩化物また
は酸無水物と反応して、下記の化合物(III)を形成する。
【0061】
【化15】
【0062】 酸反応は、好ましくは約50℃〜約150℃で起こるが、必要なら他の温度範
囲も使用できる。この反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル(CH3CN)、D
MFまたはそれらの組み合わせの存在下で起こり得る。
囲も使用できる。この反応は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル(CH3CN)、D
MFまたはそれらの組み合わせの存在下で起こり得る。
【0063】 合成スキームのステップ(b)は、化合物(III)の6−ハロ基を含み、置換により アミンに変換され、例えば下記に示したような本発明の化合物(IV)を与える。
【0064】
【化16】
【0065】 置換反応はアンモニア、好ましくは水性の溶媒またはアルコール性溶媒、例え
ばn-ブタノール中のアンモニア水の存在下で起こる。この反応は、好ましくは約
50℃〜約150℃で起こるが、必要なら他の温度範囲も使用できる。
ばn-ブタノール中のアンモニア水の存在下で起こる。この反応は、好ましくは約
50℃〜約150℃で起こるが、必要なら他の温度範囲も使用できる。
【0066】 合成スキームのステップ(c)は、最初に化合物(IV)が塩基、例えばオキシ塩化 リン、ナトリウムアルコキシドもしくはカリウムアルコキシドまたは他のアルカ
リ金属塩(例えば、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナト
リウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、
フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム及びフッ
化ナトリウム)、またはサスカリウムt-ブトキシドなどの非求核性代用物と反応
して、6−ハロプリン中間体への環化を引き起こす。6−ハロ基は、次いで置換に
よりアミンに変換され、例えば下記に示したような本発明の化合物(V)を与える 。
リ金属塩(例えば、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナト
リウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、
フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム及びフッ
化ナトリウム)、またはサスカリウムt-ブトキシドなどの非求核性代用物と反応
して、6−ハロプリン中間体への環化を引き起こす。6−ハロ基は、次いで置換に
よりアミンに変換され、例えば下記に示したような本発明の化合物(V)を与える 。
【0067】
【化17】
【0068】 置換反応は、アンモニアまたはアミン、水性溶媒または例えばエタノールなど
のアルコール性溶媒の存在下で起こる。この反応は、好ましくは約50℃〜約1
00℃で起こるが、必要なら他の温度範囲も使用できる。置換反応は場合により
窒素雰囲気中で起こり得る。
のアルコール性溶媒の存在下で起こる。この反応は、好ましくは約50℃〜約1
00℃で起こるが、必要なら他の温度範囲も使用できる。置換反応は場合により
窒素雰囲気中で起こり得る。
【0069】 反応のステップ(d)において、化合物(V)は、化合物(VI)(Xはハロゲン、好ま しくは塩化物である。)で示したようにハロゲン化3−シクロペンチルオキシ−4
−メトキシベンジルと反応して、例えば下記に示したような本発明の化合物(I) を得る。
−メトキシベンジルと反応して、例えば下記に示したような本発明の化合物(I) を得る。
【0070】
【化18】 ステップ(d)は、好ましくは溶媒としてDMFまたはアセトニトリルの存在下で起
こるが、他の溶媒も使用できる。好ましくはこの反応は、約0℃〜約200℃で
起こり、好ましくは約75℃〜約175℃で起こる。
こるが、他の溶媒も使用できる。好ましくはこの反応は、約0℃〜約200℃で
起こり、好ましくは約75℃〜約175℃で起こる。
【0071】実施例1 3−(3-シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジル)−6−エチルアミノ−8−イ ソプロピル−3H−プリン 下記の合成経路により表題の化合物を調製した。
【0072】
【化19】
【0073】 該経路は下記の表1に記載の条件下で起こした。該経路は、当業界で知られて
いる他の適当な条件下でも起こすことができ、本明細書で開示した特定の条件に
限定することを意図していない。
いる他の適当な条件下でも起こすことができ、本明細書で開示した特定の条件に
限定することを意図していない。
【0074】
【表1】
【0075】ステップ(i) 5−イソブチリルアミド−4,6−ジクロロピリミジン 4,6−ジクロロ−5−アミノピリミジン(II)(Aldrich製)、(5.65 g、34.4 mmo
l)と、塩化イソブチリル(10 ml、95.55 mmol)とを、還流(内部温度100℃、オイ
ルバス温度130℃)で10分間、共に加熱した。混合物を室温まで冷却した時点で 結晶化が起こった。混合物をエーテル(50 ml)で摩砕し、融点161.5〜162℃の 淡黄褐色の結晶として表題の化合物(7.15 g、89%)を得た。薄層クロマトグラ フィー(SiO2、DCM:MeOH、20:1)Rf=0.43 紫外線検出。
l)と、塩化イソブチリル(10 ml、95.55 mmol)とを、還流(内部温度100℃、オイ
ルバス温度130℃)で10分間、共に加熱した。混合物を室温まで冷却した時点で 結晶化が起こった。混合物をエーテル(50 ml)で摩砕し、融点161.5〜162℃の 淡黄褐色の結晶として表題の化合物(7.15 g、89%)を得た。薄層クロマトグラ フィー(SiO2、DCM:MeOH、20:1)Rf=0.43 紫外線検出。
【0076】ステップ(ii) 4−アミノ−6−クロロ−5−イソブチリルアミドピリミジン 5−イソブチリルアミド−4,6−ジクロロピリミジン(III)(6.0 g、26 mmol)をn
−ブタノール(30 ml)に溶解した。アンモニア水(密度=0.88 g/ml)(3 ml)を加
え、混合物を115℃まで24時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM:
MeOH、20:1)は、反応が約60%完了したことを示していた。さらに4 mlのアンモ
ニア水を加え、混合物を還流で7時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチル :メタノール(10:1、300 ml)と8%重炭酸ナトリウム水溶液(300 ml)との間で分配
した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去して黄色の固体を 得た。エタノール(100 ml)のあとにエーテル(150 ml)を加え、混合物を濾過し、
40℃、減圧下で一晩乾燥し、融点224〜225℃の白色の固体として表題の化合物(4
.47 g、82%)を得た。薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH、20:1)Rf=0.1
1 紫外線検出。
−ブタノール(30 ml)に溶解した。アンモニア水(密度=0.88 g/ml)(3 ml)を加
え、混合物を115℃まで24時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM:
MeOH、20:1)は、反応が約60%完了したことを示していた。さらに4 mlのアンモ
ニア水を加え、混合物を還流で7時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチル :メタノール(10:1、300 ml)と8%重炭酸ナトリウム水溶液(300 ml)との間で分配
した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去して黄色の固体を 得た。エタノール(100 ml)のあとにエーテル(150 ml)を加え、混合物を濾過し、
40℃、減圧下で一晩乾燥し、融点224〜225℃の白色の固体として表題の化合物(4
.47 g、82%)を得た。薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH、20:1)Rf=0.1
1 紫外線検出。
【0077】ステップ(iii) 6−エチルアミノ−8−イソプロピル−3H−プリン 4−アミノ−6−クロロ−5−イソブチリルアミドピリミジン(IV)(4.0 g、18.7
mmol)とオキシ塩化リン(30 ml)とを共に110℃で20時間加熱した。過剰のオキシ 塩化リンを減圧下で除去し、残留物をエーテル(50mlずつ4回)で摩砕し、乾燥し て融点209〜211℃の中間体のクロロプリン(6.3 g)を得た。クロロプリンをエタ ノール(50 ml)に溶解し、エチルアミン(70%の水溶液)(20 ml)を加え、溶液を窒 素雰囲気下で70℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10%炭酸 カリウム水溶液(100 ml)とジクロロメタン:メタノール(10:1、100 ml)との間で
分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン:メタノール(10:1、100 ml ずつ3回)でさらに抽出した。混ぜ合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸 発させ、淡黄色の固体(4.2 g)を得た。これをトルエン(250 ml)から再結晶させ 、融点183〜184℃のふんわりした白色結晶として表題の化合物(2.88 g、75%)を 得た。薄層クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール、10:1)Rf=0.5
9 紫外線検出。
mmol)とオキシ塩化リン(30 ml)とを共に110℃で20時間加熱した。過剰のオキシ 塩化リンを減圧下で除去し、残留物をエーテル(50mlずつ4回)で摩砕し、乾燥し て融点209〜211℃の中間体のクロロプリン(6.3 g)を得た。クロロプリンをエタ ノール(50 ml)に溶解し、エチルアミン(70%の水溶液)(20 ml)を加え、溶液を窒 素雰囲気下で70℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10%炭酸 カリウム水溶液(100 ml)とジクロロメタン:メタノール(10:1、100 ml)との間で
分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン:メタノール(10:1、100 ml ずつ3回)でさらに抽出した。混ぜ合わせた有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸 発させ、淡黄色の固体(4.2 g)を得た。これをトルエン(250 ml)から再結晶させ 、融点183〜184℃のふんわりした白色結晶として表題の化合物(2.88 g、75%)を 得た。薄層クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:メタノール、10:1)Rf=0.5
9 紫外線検出。
【0078】ステップ(iv) 6−エチルアミノ−3−[(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ )ベンジル]−8−イソプロピル−3H−プリン塩酸塩 6−エチルアミノ−8−イソプロピル−3H−プリン(V)(7.52 g、36.65 mmol)及 び3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンジルクロリド(10.59 g、43.98 mm
ol)を高圧容器中でアセトニトリル(30 ml)に溶解し、得られた混合物を120℃で2
4時間加熱した。室温まで冷却すると溶液から固体が沈殿した。溶媒を減圧下で 除去し、冷水(10 ml)及びジエチルエーテル(100 ml)を固体残留物に加え、混合 物をよく攪拌した後、濾過した。濾塊を氷冷した酢酸エチル(50 ml)で洗浄し、 固体を減圧下で80℃でオーブン乾燥して、わずかに灰色がかった白色の固体とし
て表題の化合物(9.51 g、58%)を得た。濾液と洗浄液とを合わせて減圧下で濃縮 し、ついで水(5 ml)及びジエチルエーテル(100 ml)を加え、混合物を前述のこと
く処理したところ、融点205〜207℃の白色固体として表題の化合物(0.718 g、5%
)をさらに得た。合計収率(10.23 g、63%)。薄層クロマトグラフィー(SiO2、ジ クロロメタン:メタノール、10:1)Rf=0.49 紫外線検出、ドラーゲンドルフ=s 試薬。
ol)を高圧容器中でアセトニトリル(30 ml)に溶解し、得られた混合物を120℃で2
4時間加熱した。室温まで冷却すると溶液から固体が沈殿した。溶媒を減圧下で 除去し、冷水(10 ml)及びジエチルエーテル(100 ml)を固体残留物に加え、混合 物をよく攪拌した後、濾過した。濾塊を氷冷した酢酸エチル(50 ml)で洗浄し、 固体を減圧下で80℃でオーブン乾燥して、わずかに灰色がかった白色の固体とし
て表題の化合物(9.51 g、58%)を得た。濾液と洗浄液とを合わせて減圧下で濃縮 し、ついで水(5 ml)及びジエチルエーテル(100 ml)を加え、混合物を前述のこと
く処理したところ、融点205〜207℃の白色固体として表題の化合物(0.718 g、5%
)をさらに得た。合計収率(10.23 g、63%)。薄層クロマトグラフィー(SiO2、ジ クロロメタン:メタノール、10:1)Rf=0.49 紫外線検出、ドラーゲンドルフ=s 試薬。
【0079】 特定の化合物の製造および使用に関して本発明の説明を行ってきたが、本発明
の精神または範囲から逸脱することなく本発明の修正および変更を行いうること
は明らかである。
の精神または範囲から逸脱することなく本発明の修正および変更を行いうること
は明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 29/00 A61P 29/00 37/08 37/08 43/00 111 43/00 111 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ホファー,ピーター スイス国 シーエイチ−4410 ライスタ ル,バーマンシュトラーセ 9 Fターム(参考) 4C086 AA04 CB07 NA14 ZA12 ZA15 ZA16 ZA59 ZB02 ZB05 ZB11 ZB13 ZC55
Claims (13)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 〔式中、 Zは、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH=CH、C≡C、NH、N(C1−C3アルキル)、O、S、
C(O)CH2およびOCH2からなる群から選択され、 R1およびR2は、水素およびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル、あるいはC3−
C8シクロアルキルからなる群から独立して選択され、 R3はC1−C12直鎖状または分枝状アルキルであり、 R4は、任意にOHで置換されてもよいC3−C10シクロアルキル、あるいは、任意 にOHで置換されてもよいC3−C10シクロアルケニルであり、および R8は、任意にOHで置換されてもよい、C1−C8直鎖状または分枝状アルキルある
いはC3−C8シクロアルキルである。〕を有する化合物を形成する方法であって、 該方法は、 (a) 式(II) 【化2】 (式中、Qはハロゲンである)の化合物と有効量の酸を反応させて、式(III) 【化3】 (式中、QおよびR8は上記に定義されるものである)の化合物を形成し、 (b) 該化合物(III)の6−ハロ基をアンモニアで置換することによりアミン に変換させて化合物(IV) 【化4】 (式中、QおよびR8は上記に定義されるものである)を形成し、 (c) 該化合物(III)を塩基と反応させて化合物(V) 【化5】 (式中、R1、R2およびR8は上記に定義されるものである)に環化させ、 (d) 該化合物(V)を有効量の化合物(VI) 【化6】 (式中、R3およびR4は上記に定義されるものであり、Xはハロゲンである)と反 応させて、式(I)の化合物を形成する 工程を含む、前記方法。 - 【請求項2】 R4がシクロペンチルである、請求項1記載の方法。
- 【請求項3】 R3がメチルである、請求項2記載の方法。
- 【請求項4】 ZがCH2である、請求項3記載の方法。
- 【請求項5】 前記酸が無水酢酸または酸ハロゲン化物である、請求項1記
載の方法。 - 【請求項6】 前記酸が塩化イソブチリルである、請求項1記載の方法。
- 【請求項7】 前記塩基がオキシ塩化リンである、請求項1記載の方法。
- 【請求項8】 前記工程(b)がアルコール性溶媒または水性溶媒中で生じる 、請求項1記載の方法。
- 【請求項9】 前記アルコール性溶媒がn−ブタノールである、請求項8記 載の方法。
- 【請求項10】 前記工程(d)がN,N−ジメチルホルムアミド中で生じる、請
求項1記載の方法。 - 【請求項11】 Xが塩化物である、請求項1記載の方法。
- 【請求項12】 式(I)の前記化合物が3−(3−シクロペンチルオキシ−4 −メトキシベンジル)−6−エチルアミノ−8−イソプロピル−3H−プリンである 、請求項1記載の方法。
- 【請求項13】 Qが塩化物である、請求項1記載の方法。
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