JP3504234B2 - ホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有するプリン誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有するプリン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本願は、1994年6月21日出願の国際出願第P
CT/GB94/01334号の国内移行出願である、1996年4月8日
出願の「PDE IV阻害活性を有する新規化合物」を名称とす
る米国特許出願第08/578,580号の一部継続出願であり、
本願はまた、1996年6月6日出願の「PDE IV阻害活性を有
する化合物の合成法」を名称とする米国特許出願第08/65
9,767号の一部継続出願であり、さらに本願は、1997年1
2月12日出願の米国仮特許出願第60/069,371号の一部継
続出願である。
【０００２】発明の背景 喘息は、多数の炎症細胞と免疫細胞、スパスモーゲン、
炎症媒介物質、サイトカイン、ならびに増殖因子の協奏
的作用が関与する複雑な疾病である。最近では、喘息の
治療に使用される化合物は4つのクラス、すなわち、気
管支拡張薬（例えば、βアドレナリン受容体アゴニス
ト）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）、抗ア
レルギー予防薬（例えば、クロモリンナトリウム）、お
よび気管支拡張活性と抗炎症活性の両方を有すると考え
られるキサンチン（例えば、テオフィリン）に大別され
る。
【０００３】テオフィリンは、喘息の治療の最初に用い
られる好ましい薬剤となっている。この薬剤は直接的な
気管支拡張作用があるとして推奨されてきたが、テオフ
ィリンの治療価値は、現在では、抗炎症活性によるもの
と考えられている。その作用機構は依然として不明であ
る。しかしながら、その細胞活性のうちのいくつかは、
具体的には、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻
害、アデノシン受容体拮抗作用、カテコールアミン放出
の刺激、ならびにサプレッサーTリンパ球の数および活
性を増大させる能力は、抗喘息薬として活性を示すうえ
で重要であると考えられる。これらはいずれも実際にそ
の活性に寄与するが、PDE阻害だけは、抗炎症作用と気
管支拡張作用の両方に関与する可能性がある。しかしな
がら、テオフィリンは、治療指数が狭く、広範にわたる
厄介な副作用を呈することが知られているため、問題視
されている。
【０００４】上記の活性のうち、環状ヌクレオチドホス
ホジエステラーゼに対するテオフィリンの阻害活性が、
最近、かなり注目されるようになった。環状ヌクレオチ
ドホスホジエステラーゼ(PDE)は、抗喘息薬の分子標的
としてかなり注目されている。環状3',5'-アデノシン一
リン酸(cAMP)および環状3',5'-グアノシン一リン酸(cGM
P)は、多数のホルモン、神経伝達物質、およびオータコ
イドに対する細胞の機能的応答を媒介する第2のメッセ
ンジャーであることが分かっている。少なくとも2つの
治療上重要な作用効果は、ホスホジエステラーゼ阻害
と、その結果生じる喘息の病態生理学上重要な細胞内の
アデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)またはグアノシン3',
5'-一リン酸(cGMP)の上昇からもたらされる可能性があ
る。これらの作用効果は、平滑筋弛緩（気管支拡張を生
じる）および抗炎症活性である。
【０００５】細胞分布が異なっている多種多様なPDEイ
ソ酵素が存在することが知られるようになった。一方の
または他方のイソ酵素に対して顕著な選択性を呈する種
々の阻害剤が合成されている。
【０００６】アイソザイム選択的阻害剤の構造活性相関
（SAR）については、例えば、Theodore J. Torphyらの
論文「喘息治療用の新しいホスホジエステラーゼ阻害
剤」、Drug News & Prospectives、6(4)、1993年5月、2
03〜214頁の中で詳細に説明されている。PDE酵素は、cA
MPまたはcGMPの加水分解に対する選択性、カルシウム、
カルモジュリン、またはcGMPによる調節に対する感受
性、および種々の化合物による選択的阻害に従って、5
つのファミリーに分類することができる。PDE Iは、Ca
2+／カルモジュリンにより刺激される。PDE IIは、cGMP
により刺激され、心臓および副腎中で見出されている。
PDE IIIは、cGMPにより刺激され、この酵素が阻害さる
と正変力性(positive inotropic activity)を生じる。P
DE IVはcAMP特異性であり、これが阻害されると気道弛
緩、抗炎症活性、および抗うつ活性を生じる。PDE V
は、血管平滑筋中のcGMP含有量を調節するうえで重要で
あると思われる。従って、PDE V阻害剤は心血管活性を
有する可能性がある。
【０００７】PDE III阻害を起こす化合物は多数の構造
活性相関の研究から誘導されているが、PDE IV阻害剤の
構造クラスの数は比較的限定されている。次の構造式
(A)：
【化３】 で表されるロリプラム(rolipram)の類似体、および次の
構造式(B)：
【化４】 で表されるRO-20-1724の類似体が研究されている。
【０００８】米国特許第4,308,278号には、式(C)：
【化５】 〔式中、R1は、(C3〜C6)シクロアルキルまたはベンジル
であり、R2およびR3はそれぞれ、水素または(C1〜C4)ア
ルキルであり、R4は、R2またはアルコキシカルボニルで
あり、R5は、水素またはアルコキシカルボニルである〕
で表される化合物が開示されている。
【０００９】米国特許第3,636,039号には式(D)で表され
る化合物が開示されている。これらの化合物は、高血圧
薬として作用するベンジルイミダゾリジノンである。
【００１０】
【化６】 式D中の置換基R1〜R4は、水素、低級アルキルなど、種
々の基を表している。
【００１１】PCT公開WO87/06576には、式E：
【化７】 〔式中、R1は、7〜11個の炭素原子を有するポリシクロ
アルキル基であり、R2は、メチルまたはエチルであり、
Xは、OまたはNHであり、Yは、任意に置換基を有する単
環式または2環式複素環基である〕で表される抗うつ薬
が開示されている。
【００１２】抗うつ薬としての活性があるとの理由で初
期に研究されたロリプラムはPDE IV酵素を選択的に阻害
することが明らかにされ、それ以来、この化合物は、PD
E酵素のサブタイプを分類する際の標準的な薬剤になっ
た。PDE IV阻害剤にはかなりの治療効果が期待できると
思われる。初期の研究では、CNS治療終点としてのうつ
病および炎症に関心が集まり、その後、痴呆および喘息
のような関連疾患にまで対象が拡がった。in vitroにお
いて、ロリプラム、RO20-1724、および他のPDEIV阻害剤
は、(1)肥満細胞、好塩基球、単球、および好酸球中で
のメディエーターの合成／放出、(2)好中球および好酸
球中での呼吸バースト、走化性、および脱顆粒、ならび
に(3)リンパ球中での分裂促進因子依存性増殖および分
化を阻害することが明らかにされた（カルシウム‐ホス
ホジエステラーゼ酵素のPDE IVファミリー、John A. Lo
we, IIIら, Drugs of the Future 1992, 17(9):799-80
7）。
【００１３】PDE IVは、喘息の主要炎症細胞のすべて、
例えば、好酸球、好中球、Tリンパ球、マクロファー
ジ、および内皮細胞中に存在する。それを阻害すると、
炎症細胞の活性化がダウンレギュレートされ、気管およ
び気管支の平滑筋細胞が弛緩される。一方、心筋層に存
在するPDE IIIの阻害が起こると、心収縮の力および速
度はいずれも増大する。これらは、抗炎症薬の望ましか
らぬ副作用である。非選択的PDE阻害剤であるテオフィ
リンは、PDE IIIおよびPDE IVの両方を阻害し、望まし
い抗喘息作用および望ましからぬ心血管刺激の両方を誘
発する。PDEイソ酵素間のこうした周知の差異を理解す
れば、テオフィリン治療に付随する副作用の多くを誘発
することなく、抗炎症および気管支拡張を同時に行うこ
とが可能であることは明らかである。過去十年間にわた
り多くの西洋諸国において喘息による罹病率および死亡
率が増大したことから、この疾患の炎症特性および吸入
ステロイドの利点について臨床的に重要視されるように
なった。気管支拡張性および抗炎症性の両方を有する薬
剤を開発することが、最も有利であろう。
【００１４】テオフィリンよりも副作用の少ない選択的
PDE IV阻害剤はより効果的であると思われる。この仮説
は臨床的に支持されている。更に、PDE IV阻害を起こす
のに必要な薬剤の量を低減させるために、ロリプラムよ
りも効力および選択性の高いPDE IV阻害剤、従って、よ
り低いIC50を有するPDE IV阻害剤を提供することが望ま
しいであろう。
【００１５】近年、先に挙げた副作用を伴うことなく所
望のPDE IV阻害を誘発する有望な治療用組成物として、
いくつかの異なる化合物が提案された。しかしながら、
これらの努力は、主に、特定のクラスの化合物、すなわ
ち、ロリプラム類似体、ベンゾオキサゾール、アデニ
ン、チオキサンチンなど、の非特異的誘導体を開発する
ことに向けられてきた。しかしながら、こうした努力の
結果、広範にわたるPDEIV IC50を有する多数の化合物が
開発された。多くの場合、開示された一般式から得られ
る化合物では、PDE IV阻害レベルが低いことおよび／ま
たは十分な特異性が得られないことが問題である。従っ
て、こうした努力を行っても、その式で表される任意の
特定の誘導体がPDE IV阻害および選択性の両方を望まし
く兼備するという保証は得られないことが多い。
【００１６】発明の目的および概要 従って、本発明の主な目的は、公知の従来型化合物より
も有効な選択的PDE IV阻害剤である新しい化合物を提供
することである。
【００１７】本発明のもう１つの目的は、PDE III阻害
性のより低い有効なPDE IV阻害剤として作用する新規化
合物を提供することである。
【００１８】本発明のもう１つの目的は、PDE IV阻害を
必要とする患者を治療するための方法を提供することで
ある。
【００１９】本発明のもう１つの目的は、腫瘍壊死因子
などの炎症性サイトカインの異常なほど高い生理的レベ
ルに関連した病状を治療するための新規化合物を提供す
ることである。
【００２０】本発明のもう１つの目的は、本発明の新規
化合物を合成する方法を提供することである。
【００２１】本発明のもう１つの目的は、喘息、アレル
ギー、炎症、うつ病、痴呆（例えば、アルツハイマー
病、血管性痴呆、及び多発梗塞性痴呆）のような病状、
ヒト免疫不全ウイルスによって引き起こされる疾患、な
らびに炎症性サイトカインの異常に高い生理的レベルに
関連した病状を患っている患者を治療するための方法を
提供することである。
【００２２】本発明の他の目的および利点は、以下の本
発明の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２３】上記のおよび他の目的を考慮して、本発明
には、一般式(I)：
【化８】 ［ここで、Ｒ3は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニ
ル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアル
キルもしくはＣ3-10シクロアルケニル、またはベンジル
からなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロア
ルケニルは任意的に、１つの位置がヒドロキシで置換さ
れており、該ベンジルは任意的に、１つまたは２つの位
置がハロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシまたはポ
リシクロアルキルで置換されており、該アルコキシまた
はシクロアルコキシ置換基の該アルキル部分は任意的
に、１つの位置がヒドロキシで置換されている；Ｒ
8は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ
3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキルも
しくはＣ3-10シクロアルケニル、またはベンジルからな
る群より選択され、該アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルケニ
ルは任意的に、１つの位置がヒドロキシで置換されてお
り、該ベンジルは任意的に、１つまたは２つの位置がハ
ロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシまたはポリシク
ロアルキルで置換されており、該アルコキシまたはシク
ロアルコキシの該アルキル部分は任意的に、１つの位置
がヒドロキシで置換されている；Ｒ6aおよびＲ6bは独立
して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ
3-10シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキルま
たはＣ3-10シクロアルケニルからなる群より選択され、
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキルまたはシクロアルケニルは任意的に、１つ
の位置がヒドロキシで置換されている。］を有する化合
物ならびに製薬上許容されるその塩を含む。
【００２４】本発明の特定の実施態様においては、Ｒ6a
およびＲ6bが共に水素であるか、またはＲ8が水素であ
るときには、Ｒ3は、２つの位置がアルコキシ、シクロ
アルコキシまたはポリシクロアルキルで置換されたベン
ジルであり、該アルコキシまたはシクロアルコキシ置換
基の該アルキル部分は任意的に、１つの位置がヒドロキ
シで置換されている。
【００２５】式Ｉの化合物についてのある実施態様にお
いては、Ｒ8は水素ではない。
【００２６】ある実施態様においては、Ｒ6aおよびＲ6b
が共に水素であるか、またはＲ6aが水素で、Ｒ6bがＣ
1-10アルキル（任意的に、ヒドロキシル基で置換されて
いる）である。なおさらなる実施態様においては、Ｒ6a
が水素で、Ｒ6bがエチル（任意的に、ヒドロキシル基で
置換されている）である。
【００２７】ある実施態様においては、Ｒ3が、アルコ
キシおよびシクロアルコキシで置換されたベンジルであ
り、シクロアルコキシ置換基は任意的に、ヒドロキシル
基で置換されている。さらなる実施態様においては、Ｒ
3が、メトキシおよびシクロペンチルオキシで置換され
ており、シクロペンチルオキシ置換基は任意的に、ヒド
ロキシル基で置換されている。なおさらなる実施態様に
おいては、Ｒ3が、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
ベンジルであり、シクロペンチルオキシのシクロペンチ
ル部分は任意的に、ヒドロキシル基で置換されている。
【００２８】あるさらなる実施態様においては、Ｒ
8が、任意的にヒドロキシル基で置換された、Ｃ1-10ア
ルキルまたはＣ3-10シクロアルキルである。他の実施態
様においては、Ｒ8が、任意的にヒドロキシル基で置換
されたＣ1-10アルキルである。なおさらなる実施態様に
おいては、Ｒ3が、任意的にヒドロキシル基で置換され
たイソプロピルである。
【００２９】発明の詳細な説明 ここで使用されるように、以下の用語は、当業者に理解
されるような意味を有することを意図され、特に、以下
に記載した意味を含むことを意図される：ここで使用さ
れるように、「アルキル」という語は、１個の結合手を
有する線状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を意味
する。アルキル基の例としては、メチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチルおよびペンチルを包含する。分岐状ア
ルキルは、１つ以上のアルキル基、たとえばメチル、エ
チルまたはプロピルが、線状アルキル鎖の−ＣＨ2−基
において１つまたは２つの水素と置換したものを意味す
る。
【００３０】「シクロアルキル」という語は、１個の結
合手を有する非芳香族の単環の炭化水素環系を意味す
る。典型的な単環のシクロアルキル環としては、シクロ
プロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含
する。
【００３１】「ポリシクロアルキル」という語は、１個
の結合手を有する非芳香族の多環の炭化水素環系を意味
する。典型的なポリシクロアルキル基としては、アダマ
ンチル、ボルニルおよびノルボルニルを包含する。
【００３２】「アルケニル」という語は、炭素‐炭素二
重結合を含みかつ１個の結合手を有する、線状または分
岐状の脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐した」アル
ケニルは、１つ以上のアルキル基、たとえばメチル、エ
チルまたはプロピルが、線状アルケニル鎖の−ＣＨ2−
または−ＣＨ＝において１つまたは２つの水素と置換し
たものを意味する。典型的なアルケニル基としては、エ
テニル、1-および2-プロペニル、1-、2-および3-ブテニ
ル、3-メチルブト-2-エニル、2-プロペニル、ヘプテニ
ル、オクテニルおよびデセニルを包含する。
【００３３】「シクロアルケニル」という語は、炭素‐
炭素二重結合を含みかつ１個の結合手を有する、非芳香
族の単環もしくは多環の炭化水素環系を意味する。典型
的な単環のシクロアルケニル環としては、シクロプロペ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシク
ロヘプテニルを包含する。典型的な多環のシクロアルケ
ニル環は、ノルボルネニルである。
【００３４】「シクロアルキルアルキル」または「シク
ロアルキル‐アルキル」という語は、非芳香族の単環も
しくは多環系を意味し、ここで、環は、先に定義したよ
うに、１個の結合手を有する線状または分岐状の脂肪族
炭化水素基を含むようにアルキル基で置換されている。
【００３５】「アラルキル」または「アリールアルキ
ル」または「アリール‐アルキル」という語は、先に定
義したように、１個の結合手を有する線状または分岐状
の飽和脂肪族炭化水素基を含むアルキル基であって、そ
のアルキル基は、アリール基で置換されていて、これ
は、先に定義したように、ペンダントの方式もしくは融
合で一緒に結合することができる１つ、２つまたは３つ
の環を含有し、１個の結合手を有する炭素環式芳香族環
系を含む。
【００３６】「アルコキシ」という語は、アルキル‐Ｏ
基を意味し、アルキル基は、先に定義したように、１個
の結合手を有する線状または分岐状の飽和脂肪族炭化水
素基を含む。典型的なアルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシおよびn-ブ
トキシを包含する。
【００３７】「シクロアルコキシ」という語は、シクロ
アルキル‐Ｏ基を意味し、シクロアルキル基は、先に定
義したように、１個の結合手を有する非芳香族の単環も
しくは多環の炭化水素環系を含む。典型的なシクロアル
コキシ基としては、シクロペンチルオキシを包含する。
【００３８】ここで使用されるように、「患者」という
語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００３９】本発明はまた、式Ｉの化合物の有機および
無機の塩、水和物、エステル、プロドラッグならびに代
謝産物を含む。
【００４０】本発明の化合物は、PDE IV阻害を必要とす
るいかなる者に対しても投与可能である。投与は、経口
的に、局所的に、座剤により、吸入により、もしくは吹
送により、または非経口的に行うことが可能である。
【００４１】本発明にはまた、前記の化合物の製薬上許
容されるすべての塩が含まれる。当業者には、本発明で
特許請求された化合物の酸付加塩が種々の公知の方法に
より該化合物を適切な酸と反応させることによって調製
可能であることが理解されるであろう。
【００４２】種々の経口剤形、例えば、錠剤、ゲルキャ
ップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、口中錠、
および原薬粉末のような固体形態、乳剤、液剤、および
懸濁剤のような液体形態、を使用することができる。本
発明の化合物は、単独で投与することもできるし、当業
者に公知の種々の製薬上許容される担体および賦形剤、
例えば、限定されるものではないが、希釈剤、懸濁化
剤、可溶化剤、結合剤、遅延剤、崩壊剤、保存剤、着色
剤、滑剤などと併用することもできる。
【００４３】本発明の化合物を経口錠剤中に導入する場
合、こうした錠剤は、圧縮錠剤、すりこみ錠剤、腸溶
錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、多圧縮錠、多層
錠であってよい。液状経口剤形としては、水性および非
水性液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに好適な溶剤、保存
剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、およ
び着香剤を含有する非発泡性顆粒剤から再調製された液
剤および／または懸濁剤が挙げられる。本発明の化合物
を非経口的に注入する場合、これらの化合物は、例え
ば、等張滅菌液剤の形態であってよい。このほか、本発
明の化合物を吸入する場合、これらの化合物を乾燥エア
ゾル剤の形態に調合してもよいし、水性液剤または部分
的に水性の液剤の形態に調合してもよい。
【００４４】更に、本発明の化合物を経口剤形中に導入
する場合、こうした剤形が胃腸管中で該化合物を直ちに
放出し得る、または胃腸管を通って制御放出および／も
しくは持続放出し得ることが予期される。多種多様の制
御放出および／または持続放出製剤が当業者に周知であ
り、こうした製剤を本発明の製剤と関連付けて使用する
ことも考えられる。制御放出および／または持続放出
は、例えば、経口剤形上にコーティングを施すか、また
は本発明の1種または複数種の化合物を制御放出および
／または持続放出マトリックス中に導入することによっ
て実施可能である。
【００４５】経口剤形を調合するために使用可能な製薬
上許容される担体および賦形剤の特定の例は、参照によ
り本明細書に組み入れるHandbook of Pharmaceutical E
xcipients, American Pharmaceutical Association (19
86)に記載されている。固体経口剤形を作製するための
技法および組成物については、参照により本明細書に組
み入れるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieb
erman、Lachman、およびSchwartz編)、第2版、Marcel D
ekker, Inc.刊 に記載されている。また、錠剤（圧縮錠
剤および成型錠剤）、カプセル剤（硬質および軟質ゼラ
チンカプセル剤）、および丸剤を作製するための技法お
よび組成物については、参照により本明細書に組み入れ
るRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol
編) 1553-1593 (1980)に記載されている。液状経口剤形
を作製するための技法および組成物については、参照に
より本明細書に組み入れるPharmaceutical Dosage Form
s:Disperse Systems,(Lieberman、Lachman、およびBank
er編)、Marcel Dekker, Inc.刊 に記載されている。
【００４６】注入(例えば、連続的な輸液、またはボー
ラス注入)による非経口投与のために本発明の化合物を
導入する場合、非経口投与用の製剤は、懸濁剤、液剤、
油状または水性ビヒクルの乳剤の形態をとることができ
る。このような製剤には、更に、製薬上必要な添加剤、
例えば、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤などが含まれてい
てもよい。また、本発明の化合物は、注入可能な製剤と
して再調製用の粉末薬の形態をとることも可能である。
【００４７】本発明の化合物の投与量は、特に、治療さ
れる病気、症状の重さ、投与経路、投与間隔頻度、なん
らかの有害な副作用の存在、および利用する特定の化合
物に依存する。
【００４８】本発明の一般式(I)のPDE IV阻害剤の種類
に属する化合物は、3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メト
キシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プ
リンである。化合物3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メト
キシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プ
リンは、「PDE IV阻害活性を有する新規化合物」を発明
の名称とする優先権出願番号08/578,580に開示及びクレ
ームされており、これは参照により本明細書に組み込ま
れる。
【００４９】一般式(I)のPDE IV阻害剤の種類に属する
本発明のその他の化合物は、以下のものを含む：6-アミ
ノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-
8-イソプロピル-3H-プリン；3-(3-シクロペンチルオキ
シ-4-メトキシ-ベンジル)-6-エチルアミノ-8-(1-ヒドロ
キシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン；6-アミノ-3-(3-シ
クロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒド
ロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン；6-エチルアミノ-
3(3-((1RS,3RS)-3-ヒドロキシシクロペンチルオキシ)-4
-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチ
ル)-3H-プリン；6-アミノ-3-(3-((1RS,3RS)-3-ヒドロキ
シシクロペンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-
ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン；6-エチルア
ミノ-3(3-((1RS,3RS)-3-ヒドロキシシクロペンチルオキ
シ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピル-3H-プリ
ン；6-アミノ-3-(3-((1RS,3RS)-3-ヒドロキシシクロペ
ンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピル-
3H-プリン；及び、それらの薬学的に許容される塩。
【００５０】上記の化合物のいくつかが幾何又は立体異
性体の形で存在しうる場合、本発明はそのような化合物
の全てを意図している。
【００５１】好ましい実施形態の詳細な説明 以下の実施例により、本発明の種々の態様を説明する。
【００５２】実施例１ 6-アミノ-3-(3-シクロペンチル
オキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピル-3H-プリ
ン 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-
イソプロピル-ヒポキサンチン(5.74g,15mmole)及びオキ
シ塩化リン(60ml)を65℃で30分加熱した。反応混合物を
減圧下で乾固して、残渣にトルエンを加えて2回蒸発さ
せた。粗クロロプリン(15mmole)をTHF(80ml)および32％
アンモニア水溶液(36.2ml)に溶解し、450mlの圧力反応
器中で液体アンモニア(50g)とともに60℃(340psi)で4時
間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテ
ルと1M NaOH溶液との混合物に懸濁した。固体を集め、
酢酸エチルから結晶化させて標題の化合物を得た。3.92
g(68.5%) mp 190-193℃。
【００５３】C21H27N5O2/381.48の元素分析 ％計算値 C66.12 H7.13 N18.36 O8.39 ％実測値 C65.96 H6.95 N18.31 O8.61実施例２ 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベ
ンジル)-6-エチルアミノ-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エ
チル)-3H-プリン塩酸塩 エタノール(25ml)中の8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-
エチル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベン
ジル)-6-エチルアミノ-3H-プリン塩酸塩(1.65g,3mmole)
の溶液を10％Pd-C（0.17g）を用いて水素化し、THF25ml
を加えた後、更に10％Pd-C（0.17g）を再び加え、該混
合物を室温で12時間水素化した。触媒を濾過して除去
し、溶媒を減圧留去して残渣を温アセトンに懸濁し、固
体を0-5℃で集めて粗ヒドロキシプリン(1.10g)を得た。
これをクロロホルムに溶解し4.4gのシリカゲルカラムに
通して濾過した。精製物(0.84g)をジエチルエーテルに
懸濁し、固体を0-5℃で集めて標題の化合物を得た。0.7
8g(56.1％)mp 209-212℃。
【００５４】C23H32ClN5O3/461.99の元素分析 ％計算値 C59.80 H6.98 N15.16 O10.39 ％実測値 C59.89 H7.10 N15.16 O10.60実施例３ 6-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メ
トキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-
3H-プリン塩酸塩 THF:メタノール=1:1(60ml)中の6-アミノ-8-(1-ベンジル
オキシ-1-メチル-エチル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-
4-メトキシ-ベンジル)-3H-プリン塩酸塩(2.13g,4.06mmo
le)の溶液を、室温下で圧力を加えて10％Pd-C（0.26g）
を用いて12時間水素化した。触媒を濾過して除去し、溶
媒を減圧留去した。残渣を温アセトンに懸濁し、固体を
0-5℃で集めて(1.23g)、エタノール-アセトンから再結
晶化して標題の化合物を得た。0.76g(43.2％)mp 231-23
2℃。
【００５５】C21H28ClN5O3・0.5H2Oの元素分析 ％計算値 C56.69 H7.02 N15.74 O12.58 ％実測値 C56.87 H6.86 N15.56 O12.75実施例４ 6-エチルアミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシクロ
ペンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキ
シ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩 A．1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-2-チオ
尿素 1-プロパノール(600ml)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシ-
ベンジルアルコール(61.67g,400mmole)の溶液を、60℃
において97％t-BuOK(55.52g,480mmole)で、90℃におい
て塩化ベンジル(66.57ml,560mmole)で処理し、得られた
混合物を2時間加熱還流した。次いで、90℃でt-BuOKの
第2バッチ(9.25g,80mmole)を加えた。さらに1時間還流
した後、90℃でt-BuOKの第3バッチ(9.25g,80mmole)及び
塩化ベンジルの第2バッチ(9.51ml,80mmole)を加えた。
さらに2.5時間還流した後、該混合物を室温に冷却し、
固体を濾過して除去した。溶媒を減圧留去し、残渣を水
(300ml)で処理して溶媒の3分の1を減圧留去した。水(10
0ml)を残渣に加えてそれを減圧留去し、この操作を繰り
返した。得られた懸濁液を濾過して固体を集めて乾燥
し、石油エーテル(2×600ml)で分散させて3-ベンジルオ
キシ-4-メトキシ-ベンジルアルコールを得た。(86.21g,
88.2％)mp 62-65℃。
【００５６】ジクロロメタン(500ml)中の上記アルコー
ルの攪拌溶液に、塩化チオニル(64ml)を10分かけて加え
た。20分後、該混合物を減圧下で蒸発乾固し、トルエン
(2×75ml)を加えて減圧下で蒸発させるのを繰り返し
て、粗3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジルクロライ
ド(97.85g,105.5％)を得た。該塩化物(353mmole)をアセ
トン(400ml)に溶解して、チオシアン酸ナトリウム(57.2
2g,706mmole)で処理し、均質にして1.5時間加熱還流し
た。室温で固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発
させた。残渣を水(600ml)に懸濁してpH2の溶液を得、炭
酸水素ナトリウム溶液で中和した。結晶化の後、固体を
収集、乾燥、ジクロロメタン(300ml)に溶解、乾燥(Na2S
O4)、活性炭による処理、濾過、そして蒸発乾固した。
残渣を石油エーテル(400ml)から結晶化し、3-ベンジル
オキシ-4-メトキシ-ベンジルチオシアネートを得た。(9
5.65g,95.0％)mp 70-74℃。該チオシアネート（335mmol
e）をn−バレロニトリル(280ml)中で2時間加熱還流し、
そして蒸発乾固して粗生成物98.4gを得た。これをTHF(2
00ml)に溶解し、32％アンモニア水溶液(101ml)で室温で
処理した。3時間後、チオ尿素を10℃で集め、ジエチル
エーテルで洗浄して1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-
ベンジル)-2-チオ尿素を得た。(63.08g,62.2％),mp 179
-181℃。濾液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンから
結晶化して11.51g(11.3％)の第2生成物を得た。
【００５７】B.6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メト
キシ-ベンジル)-2-チオウラシル 1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-2-チオ尿
素(72.58g,240mmole)を、97％t-BuOK(30.54g,264mmole)
のイソプロパノール(300ml)溶液に加え、該混合物を溶
解が完了するまで加熱還流した。次いで、シアノ酢酸エ
チル(26.1ml,245mmole)を加えた。5時間還流した後、該
混合物を徐々に冷却し、t-BuOK(2.78g,24mmole)及びシ
アノ酢酸エチル(5.12ml,48mmole)をもう1バッチ加え、
該混合物をさらに15時間加熱還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、水(1.21)上に注ぎ、冷却しながら5M HCl
(43ml)を用いてpH8に中和した。1時間の攪拌後、固体を
10℃で集め、最初に水(180ml)、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液(60ml)、イソプロパノール(60ml)、そして
最後に冷水(500ml)で洗浄した。粗生成物を0.5M NaOH
(1.4l)及びイソプロパノール(350ml)に懸濁した。不溶
解物を濾過して除去し、0.1M NaOH及び水で洗浄してチ
オ尿素を回収した(10.45g,14.4％)。濾液を2M リン酸(1
75ml)でpH8に中和し、一晩かけて結晶化させて固体を集
め、上記の3成分の液体及び水で洗浄して粗チオウラシ
ルを得た(73.33g)。この生成物を温アセトン(600ml)に
懸濁し、500mlに濃縮して0-5℃で集めて6-アミノ-1-(3-
ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-2-チオウラシル
を得た。(65.73g,74.1％),mp 239-240℃。
【００５８】C.1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベン
ジル)-5,6-ジアミノ-2-チオウラシル 6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-
2-チオウラシル(36.94g,100mmole)をDMSO(74ml)に溶解
し、THF(185ml)で希釈して85％リン酸(7.46ml)で処理し
た。55-60℃で、4M 亜硝酸ナトリウム(30ml,120mmole)
をゆっくりと加えた。30分後、メタノール10mlを加え、
反応を30℃に冷却し、85％亜ジチオン酸ナトリウム(40.
96g,200mmole)の水(80ml)懸濁液をゆっくりと加えた。
水(200ml)を加えた後、溶媒を減圧留去し、該懸濁液を
水で希釈して1lにした。固体を0-5℃で集めて粗1-(3-ベ
ンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-5,6-ジアミノ-2-
チオウラシル(40.58g)を得た。
【００５９】D.6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メト
キシ-ベンジル)-5-(2-ベンジルオキシ-2-メチル-プロピ
オニルアミノ)-2-チオウラシル 2-ベンジルオキシ-2-メチル-プロピオニルクロライド(3
0.70g,144mmole)のTHF(100ml)溶液を、1-(3-ベンジルオ
キシ-4-メトキシ-ベンジル)-5,6-ジアミノ-2-チオウラ
シル(40.58g,100mmole)及びトリエチルアミン(31.4ml,2
25mmole)の攪拌THF(400ml)懸濁液に15分かけて0-5℃で
加えた。1時間後、固体を濾過して除去し、溶液を減圧
下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル(400ml)、
水(100ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム(60ml)の混合溶
液に懸濁した。60時間の結晶化の後、固体を集め、エー
テル及び水で洗浄して6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4
-メトキシ-ベンジル)-5-(2-ベンジルオキシ-2-メチル-
プロピオニルアミノ)-2-チオウラシル(42.23g,75.3％)
を得た。酢酸エチルから結晶化してmp123-125/184-187
℃のものが得られた。
【００６０】E.3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベン
ジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-2-チオ
キサンチン 6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-
5-(2-ベンジルオキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ)-2
-チオウラシル(46.54g,83mmole)及び97％t-BuOK(38.41
g,332mmole)をイソプロパノール(460ml)中で50分間加熱
還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(300ml)に
溶解し、5gの活性炭で2回処理して濾過し、水を加えて
全量500mlにして、5M HCl(60ml)及び炭酸水素ナトリウ
ム溶液の混合物でpHを中性に調整した。固体を10℃で集
めて41.62gの粗生成物を得、これをジクロロメタン(60m
l)に溶解し、ジクロロメタンを溶離液として用いてシリ
カゲル(126g)のクロマトグラフにかけた。メタノールか
らの結晶化により3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベ
ンジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-2-チ
オキサンチンを得た。(31.5g,69.9％)mp 290-302℃(分
解)。
【００６１】F.3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベン
ジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-ヒポキ
サンチン 3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ベン
ジルオキシ-1-メチル-エチル)-2-チオキサンチン(26.05
g,48mmole)を、1-プロパノール(700ml)中でラネーニッ
ケル(29g)(0.1％酢酸水溶液で処理)とともに1.5時間加
熱還流した。ニッケルを濾過して除去し、溶媒を減圧下
で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(300ml)に溶解
し、炭酸ナトリウム溶液で抽出して再度蒸発乾固した。
残渣をメタノール(150ml)に溶解し、活性炭で処理、濾
過、濃縮及び結晶化して3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキ
シ-ベンジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-
ヒポキサンチンを得た。(15.81g,64.5％),mp 78-86℃
(メタノール含有)。第2生成物としてヒポキサンチン2.2
9g(9.3％)を得た。
【００６２】G.3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベン
ジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-6-エチ
ルアミノ-3H-プリン塩酸塩 3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ベン
ジルオキシ-1-メチル-エチル)-ヒポキサンチン(3.06g,6
mmole)をトルエンで2回処理して蒸発乾固して前工程か
らの残留メタノールを除去し、次いでオキシ塩化リン(3
0ml)を加え70℃に加熱した。40分後、反応混合物を減圧
下で蒸発乾固し、その後トルエンを加え、この操作を2
回繰り返した。粗クロロプリンをTHF(50ml)に溶解し、
冷却しながら70％エチルアミン水溶液(24ml)にゆっくり
と加えた。30分後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し
た。残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、1M NaOH溶
液で抽出して再度蒸発させた。残渣をメタノール(25ml)
に溶解し、1M HClメタノール溶液(6.1ml)で処理して減
圧下で蒸発乾固して粗3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ
-ベンジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-6-
エチルアミノ-3H-プリン塩酸塩(3.31g,96.2％)を得た。
【００６３】H.6-エチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メ
トキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-
3H-プリン塩酸塩 上記の粗3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8
-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-6-エチルアミノ
-3H-プリン塩酸塩(3.28g,5.7mmole)を、10％Pd-C(0.66
g)を用いてTHF：メタノールの1:1(60ml)の混合物中、室
温で圧力をかけて水素化した。触媒を濾過して除去し、
溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトンから結晶化し
て6-エチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジ
ル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸
塩を得た。(1.80g,80.0％),mp 184-185℃。
【００６４】I.6-エチルアミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシ
クロペンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒド
ロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩 6-エチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジ
ル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸
塩(1.18g,3mmole)のDMF(12ml)溶液及び炭酸カリウム(2.
49g,18mmole)を、室温において粗シス-トランス 3-ブロ
モシクロペンタノール(1.49g,9mmole)(シス-トランス
1,3-シクロペンタンジオール及びトリフェニルホスフィ
ンジブロマイドから製造)で処理した。72時間後、2番目
の分の炭酸カリウム(0.62g,4.5mmole)及びシス-トラン
ス 3-ブロモシクロペンタノール(0.74g,4.5mmole)を加
えた。6日後、固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で
蒸発させ、水を用いて4回繰り返した。残渣をジクロロ
メタンに溶解し、1M NaOHで抽出して蒸発乾固した。残
渣(1.71g)をメタノール(20ml)に溶解し、1M HClメタノ
ール溶液(3.2ml)で処理して減圧下で蒸発乾固した。残
渣をアセトンから結晶化し、メタノール-アセトンから
再結晶化して粗生成物(1.02g)を得た。その不純な結晶
をTHF(70ml)に溶解し、2M NaOHで4回及び塩化ナトリウ
ム溶液で1回抽出して蒸発乾固し、ジクロロメタンで取
り出して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固し
た。遊離塩基を再度塩酸塩に変換し、アセトンから結晶
化して標題の化合物を得た。0.78g(54.6％),mp 180-185
℃。
【００６５】1％HCl及び1％H2Oを含むC23H32ClN5O4の元
素分析 ％計算値 C56.63 H6.76 N14.36 O14.01 Cl8.24 ％実測値 C56.30 H6.80 N14.48 O13.99 Cl7.92実施例５ 6-アミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシクロペンチ
ルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-
メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩 A.6-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジ
ル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン
塩酸塩 3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ベン
ジルオキシ-1-メチル-エチル)-ヒポキサンチン(実施例4
F)(3.06g,6mmole)をトルエンで2回処理して蒸発乾固
し、前工程からの残留メタノールを除去し、次いでオキ
シ塩化リン(30ml)を加えて70℃に加熱した。35分後、溶
液を減圧下で蒸発乾固し、トルエンを加え、この操作を
2回繰り返した。粗クロロ化合物をTHF(40ml)に溶解し、
450mlの圧力反応器中の32％アンモニア水溶液(12ml)に
冷却しながら加えた。-30℃で液体アンモニア(50ml)を
加えた後、反応混合物を60℃(340psi)まで3時間加熱し
た。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。残渣をジクロロメタン(40ml)に溶解し、1M NaOH(2
×10ml)で抽出して再び蒸発乾固した。残渣をメタノー
ルに溶解して1M HClメタノール溶液(6.2ml)で処理し、
減圧下で蒸発乾固して僅かに不純物を含む6-アミノ-3-
(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ベンジ
ルオキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩を得た。
(3.22g,98.2％)mp 189-190℃(アセトンから結晶化後)。
【００６６】B.6-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-
ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリ
ン塩酸塩 上記の6-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベン
ジル)-8-(1-ベンジルオキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリ
ン塩酸塩(3.22g)のTHF：メタノールの1:1(60ml)溶液
を、10％Pd-C(0.64g)を用いて室温で圧力をかけて2.5時
間水素化した。触媒を濾過して除去し、溶液を減圧下で
蒸発乾固した。残渣をアセトンから結晶化して6-アミノ
-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロ
キシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩を得た。(1.67
g,77.3％)mp 155-160℃。
【００６７】C.6-アミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシクロペ
ンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ
-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩 6-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1
-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン塩酸塩(1.46
g,4mmole)の攪拌DMF(15ml)溶液を炭酸カリウム(3.46g,2
5mmole)及びシス-トランス 3-ブロモシクロペンタノー
ル(2.53g,15.31mmole)で処理した。3日後、室温で第2バ
ッチの炭酸カリウム(1.1g,8mmole)及び3-ブロモシクロ
ペンタノール(1.33g,8.1mmole)を加えた。10日後、固体
を濾過して除去し、溶液を減圧下で蒸発させた。固体を
ジクロロメタン(70ml)に溶解し、1MNaOH(20ml)で2回抽
出して減圧下で蒸発乾固した。残渣をメタノール(20ml)
に溶解し、1M HClメタノール溶液(4ml)で処理して、再
度減圧下で蒸発乾固した。残渣をアセトンから結晶化し
てジヒドロキシアデニン(1.08g,60.0％)を得、これを水
(30ml)に溶解し、少量のエーテル及び10M NaOH溶液(3m
l)で処理した。72時間後、結晶を集めて乾燥させ、水を
飽和させた酢酸エチルから再結晶化させて標題の化合物
を得た。(0.66g,40.0％)mp 98-108℃,250MHz NMRによる
トランス-シス比は約4:1。
【００６８】10.2％の水を含むC21H27N5O4の元素分析 ％計算値 C54.78 H7.05 N15.21 O22.96 ％実測値 C54.47 H7.05 N15.12 O22.64実施例６ 6-エチルアミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシクロ
ペンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピ
ル-3H-プリン塩酸塩 Ａ．6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジ
ル)-5-イソブチリルアミノ-2-チオウラシル 4Mの亜硝酸ナトリウム溶液（46.6 ml, 186ミリモル）
を、55℃にて撹拌しながら、DMF（550 ml）中の6-アミ
ノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-2-チオ
ウラシル（53.00 g, 144ミリモル）および85%リン酸（1
2.09 ml, 179ミリモル）の溶液に５分間以内で添加し
た。1.5時間後、反応混合物を35℃に冷却し、85％亜ジ
チオン酸ナトリウム（58.77 g, 287ミリモル）の水（13
8 ml）懸濁液を用いて処理した。30分後、無水イソ酪酸
（72 ml, 215ミリモル）を加えた。１時間後、懸濁液を
1MのＮａＯＨ（790 ml）および水（1950 ml）でゆっく
りと希釈した（pHが3から7に変化した）。１晩撹拌した
後、重炭酸ナトリウム（24.2g）を添加して、pH 7.5を
与えた。固体を集め、0.2Mの重炭酸ナトリウム溶液、次
いで水で洗浄した後、乾燥して、粗チオウラシル（56.1
0g, 86.0%）を得た。アセトンを用いた粉砕によって、6
-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-5
-イソブチリルアミノ-2-チオウラシルを得た。融点は24
0〜244℃。
【００６９】Ｂ．3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベ
ンジル)-8-イソプロピル-2-チオキサンチン 6-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-
5-イソブチリルアミノ-2-チオウラシル（56.10g, 123ミ
リモル）を、1MのＮａＯＨ（560 ml）溶液中で40分間、
還流下で加熱した。室温に冷却した後、固体をろ過によ
り除去し、溶液を、木炭（2.7g）で２回処理し、ろ過
し、5MのHCｌ（95 ml）で中和してpH 8にした。固体を
集め、0.1Mの重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した
後、乾燥して、粗生成物（38.65g, 71.7%）を得た。Ｔ
ＨＦおよびメタノールから結晶化させて、まだ精製され
ていない生成物（34.65g）を得、これを、1MのＮａＯＨ
（340 ml）に溶解させ、木炭（3.4g）で２回処理し、ろ
過し、メタノール（80 ml）で希釈し、85％リン酸（13
ml）で中和した。固体を集め、中性pHになるまで水（1.
5リットル）で洗浄して、3-(3-ベンジルオキシ-4-メト
キシ-ベンジル)-8-イソプロピル-2-チオキサンチン（2
8.99g, 53.8%）を得た。融点は280〜281℃。
【００７０】Ｃ．3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベ
ンジル)-8-イソプロピル-ヒポキサンチン 3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプ
ロピル-2-チオキサンチン（21.83g, 50ミリモル）を、
ラネー‐ニッケル（30g）（0.1％酢酸水溶液で前処理し
た）を有する1-プロパノール（700 ml）中で、還流下で
加熱した。４時間後、ニッケルをろ別し、熱プロパノー
ルおよびクロロホルムにて洗浄した。溶液を、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムに溶解し、1M炭酸
ナトリウム溶液にて抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、木
炭（0.8 g）で２回処理し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固
させた。残渣を熱アセトン（250 ml）中に懸濁させ、濃
縮し、0〜5℃で固体を集めて、3-(3-ベンジルオキシ-4-
メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピル-ヒポキサンチン
（15.27 g, 75.5%）を得た。融点は233〜235℃。
【００７１】Ｄ．3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベ
ンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン塩
酸塩 3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプ
ロピル-ヒポキサンチン（2.02 g, 5ミリモル）およびオ
キシ塩化リン（20 ml）を70℃に35分間加熱した。溶液
を蒸発乾固させ、トルエン（50 ml）を添加後蒸発を２
回繰返した。粗クロロプリン残渣をTHF（20 ml）に溶解
し、0〜5℃で、70％エチルアミン水溶液（20 ml）に添
加した。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣
をジクロロメタン（70 ml）に溶解し、1MのＮａＯＨで
洗浄した。有機相を、カラム中で9gのシリカゲルを通し
てろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をメタノール
（20ml）に溶解し、1Mのメタノール性ＨＣｌ（4.8 ml）
で処理し、減圧下で蒸発乾固させて、3-(3-ベンジルオ
キシ-4-メトキシ-ベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプ
ロピル-3H-プリン塩酸塩（2.20g, 94.0%）を得た。融点
は79〜83℃（水飽和エーテルから結晶化後）。
【００７２】Ｅ．6-エチルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-
メトキシ-ベンジル) -8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩 上記の3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジル)-6-エチ
ルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩（2.20 g,
4.7ｍＭ）のTHF‐メタノール（1:1）（140 ml）溶液
を、10％Ｐｄ−Ｃ（0.44 g）を用いて１時間水素化し
た。触媒をろ別し、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。残
渣を酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物（1.64g,
92.1%）を得た。融点は156〜160℃。
【００７３】Ｆ．6-エチルアミノ-3-(3-(3-ヒドロキシ
シクロペンチルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソ
プロピル-3H-プリン塩酸塩 3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジル)-6-エチルアミ
ノ-8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩（0.76 g, 2ミリモ
ル）のDMF（8 ml）中の室温の溶液を、炭酸カリウム
（1.66 g, 12ミリモル）で処理し、１時間後、粗シス‐
トランス 3-ブロモシクロペンタノール（0.99 g, 6ミリ
モル）で処理した。18時間撹拌した後、別のバッチの炭
酸カリウム（0.83 g, 6ミリモル）および3-ブロモシク
ロペンタノール（0.99 g, 6ミリモル）を加えた。さら
に24時間後、固体をろ別し、溶液を減圧下で蒸発乾固さ
せた。水を添加した後、蒸発を４回繰り返した。残渣を
クロロホルム（50 ml）に溶解し、1MのＮａＯＨ溶液で
（20 mlで２回）抽出した。有機相を減圧下で蒸発乾固
させた。残渣（1.35 g）をジクロロメタン：メタノール
98：2（5ml）に溶解し、30gのシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにて精製した。粗生成物（0.16g）を
メタノール（5 ml）に溶解し、1Mのメタノール性ＨＣｌ
（0.4 ml）で処理し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を
酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物（0.15g, 16.
2%）を与えた。融点は165〜169℃。Ｃ23Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ3
についての元素分析は、 計算値（％） Ｃ 59.80 Ｈ 6.98 Ｎ 15.16 Ｏ 10.39 実測値（％） Ｃ 59.60 Ｈ 6.99 Ｎ 15.02 Ｏ 10.58実施例７ 6-アミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシクロペンチ
ルオキシ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピル-3H-
プリン塩酸塩 Ａ．6-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジ
ル) -8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩 3-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプ
ロピル-ヒポキサンチン（実施例６Ｃ）（4.04g, 10ミリ
モル）およびオキシ塩化リン（40 ml）を70℃に35分間
加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、トルエ
ン添加後、蒸発を２回繰り返した。粗クロロプリンをTH
F（40 ml）に溶解し、450 mlの耐圧反応器中の32％アン
モニア水（12 ml, 200ミリモル）に、冷却しながらゆっ
くりと添加した。‐30℃にて液体アンモニア（50g）を
添加した後、混合物を60°に（340psi）３時間加熱し
た。固体をろ別し、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。残
渣を水（100 ml）に懸濁させ、混合物をろ過して粗生成
物（4.09g）を結晶固体として得た。これをメタノール
（60 ml）に溶解し、1Mのメタノール性ＨＣｌ溶液（10m
l）で処理し、減圧下で蒸発乾固させ、アセトン中に懸
濁させ、ろ過して、6-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-4-
メトキシ-ベンジル) -8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩
（4.04g, 91.8%）を、融点200℃（昇華）／240〜243℃
の結晶固体として得た。
【００７４】Ｂ．6-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキ
シ-ベンジル) -8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩水和物 THF：メタノール（1:1）（600ml）中の6-アミノ-3-(3-
ベンジルオキシ-4-メトキシ-ベンジル) -8-イソプロピ
ル-3H-プリン塩酸塩（4.04g, 9.2ミリモル）を、室温お
よび常圧にて、10％Ｐｄ−Ｃ（0.8 g）上で10時間水素
化した。触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を
アセトンから結晶化させて、6-アミノ-3-(3-ヒドロキシ
-4-メトキシ-ベンジル) -8-イソプロピル-3H-プリン塩
酸塩（2.53g, 78.8%）を得た。融点は125〜130℃／185
〜195℃。Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2（１Ｈ2Ｏ付き／367.84）
についての元素分析は、 計算値（％） Ｃ 52.25 Ｈ 6.03 Ｎ 19.04 Ｏ 13.05 実測値（％） Ｃ 52.55 Ｈ 5.96 Ｎ 19.05 Ｏ 12.55Ｃ．6-アミノ-3-(3-(3-ヒドロキシシクロペンチルオキ
シ)-4-メトキシ-ベンジル)-8-イソプロピル-3H-プリン
塩酸塩 DMF（25ml）中の6-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ
-ベンジル) -8-イソプロピル-3H-プリン塩酸塩（2.45g,
7.0ミリモル）の溶液を、炭酸カリウム（5.80g, 42ミ
リモル）で処理し、混合物を室温にて１時間撹拌した
後、粗シス／トランス 3-ブロモシクロペンタノール
（3.47 g, 21ミリモル）を加えた。21時間後、第２のバ
ッチの炭酸カリウム（2.90 g, 21ミリモル）および3-ブ
ロモシクロペンタノール（3.47 g, 21ミリモル）を加え
た。６日間撹拌した後、固体をろ別し、溶媒を減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をクロロホルム（50 ml）に溶解
し、1MのＮａＯＨ溶液で抽出し、再び減圧で蒸発させ
た。残渣（5.84g）をジクロロメタン：メタノール98：2
（50ml）に溶解し、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィー（濃度勾配2〜10％のメタノール／ジクロロメタ
ンで溶出）にて精製した。画分を集め（0.78g, 28.0
%）、ＨＣｌ塩に転化し、アセトンから結晶化させて標
記化合物（0.55g, 18.1%）を得た。融点は185〜187℃。
【００７５】Ｃ21Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3／433.94についての元
素分析は、 計算値（％） Ｃ 58.13 Ｈ 6.50 Ｎ 16.14 Ｏ 11.06 実測値（％） Ｃ 57.84 Ｈ 6.60 Ｎ 16.10 Ｏ 11.39酵素単離プロトコル PDE III、 PDE IVおよびPDE Vを得、阻害活性を測定す
るためのプロトコルを以下に示す：タイプ IIIホスホジエステラーゼ 酵素単離のためのプロトコル ： Weishaar, R.E.; Burr
ows, S.D.; Kobylarg, D.C., Quade, N.M.; Evans, D.
B., Biochem. Pharmacol., 35:787, 1986により先に記
載されたものと同様の手順を用いて、タイプ III PD
E をヒト血小板から単離する。簡単には、血小板の1〜2
単位を同体積の緩衝液（20 mM トリス-HCl,pH 7.5、2 m
Mの酢酸マグネシウム、１mMのジチオトレイトールおよ
び5 mMのNa2EDTAを含む）に懸濁させる。また、プロテ
アーゼ阻害剤フェニルメチルスルホニルフロリド(PMSF)
が最終濃度200 mMで、この緩衝液に含まれる。懸濁液を
ポリトロン(polytron) を用いて均質化し、ホモジネー
トを100,000 x gで60分間遠心分離する。この過程およ
び以降の過程はすべて0〜4℃にて行う。次に、上清を４
層のガーゼを通してろ過し、予め緩衝液Ｂ（20 mM トリ
ス-HCl, pH 7.5、1 mMの酢酸マグネシウム、１mMのジチ
オトレイトールおよび200 mMのPMSFを含む）で平衡化さ
せた、DEAE-トリスアクリルMカラムに供する。試料を供
した後、カラムを、カラム体積の数倍の緩衝液Ｂで洗浄
し、その後、２つの連続した直線のNaCl濃度勾配（0.05
〜0.15M、全部で300ml；0.15〜0.40 M、全部で200ml）
を用いて、異なる形のPDEをカラムから溶出させる。５
ミリリットルの画分を集め、サイクリックAMPおよびサ
イクリックGMP PDE活性についてアッセイする。PDE III
活性を含む画分をまとめ、４リットルの緩衝液Ｂに対し
て１晩透析する。次に、透析したPDE IIIを、元の体積
の10％まで濃縮し、エチレングリコールモノエチルエー
テルを用いて50％まで希釈し、‐20℃で貯蔵する。PDE
IIIは典型的には、活性の損失がほとんどないか全くな
しに、4週間まで保持することができる。
【００７６】タイプ III PDE活性の測定： Thompso
n, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P.N., Strada, S.
J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979に記載
されたようにして、[3H]-サイクリックAMPの加水分解を
測定することによって、酵素活性を評価する。このアッ
セイで使用されるサイクリックAMPの濃度は0.2mMであ
り、これはKm値に近い。タンパク質濃度は、インキュベ
ーション期間中15％以下の入手可能な基質を加水分解す
ることを確実にするように調節される。
【００７７】試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシ
ドに溶解される（最終濃度2.5％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドは、約10％だけ酵素活性を阻害する。
【００７８】タイプ IVホスホジエステラーゼ 酵素単離のためのプロトコル ： Silver, P.J.ら、Eur.
J. Pharmacol. 150:85,1988(1) により先に記載された
ものと同様の手順を用いて、タイプ IV PDEをウシの
気管の平滑筋から単離する。簡単には、ウシの気管から
の平滑筋を切り刻み、10 mMトリス酢酸（pH7.5）、2 mM
塩化マグネシウム、1 mMジチオトレイトールおよび2,00
0単位／mlのアプロチニンを含む抽出緩衝液10体積中で
ポリトロン(polytron)を用いて均質化した。この過程お
よび以降の過程はすべて0〜4℃にて行う。ホモジネート
を超音波処理した後、48,000 x gで30分間遠心分離し
た。得られる上清を、予め酢酸ナトリウムおよびジチオ
トレイトールで平衡化させたDEAE-トリスアクリルMカラ
ムに供する。試料を供した後、カラムを、酢酸ナトリウ
ム／ジチオトレイトールで洗浄し、その後、直線的なト
リス‐HCl/NaCl濃度勾配を用いて、異なる形のPDEをカ
ラムから溶出させる。タイプ IV PDEを含む画分を集
め、透析し、元の体積の14％まで濃縮する。濃縮した画
分をエチレングリコールを用いて50％まで希釈し、‐20
℃で貯蔵する。
【００７９】タイプ IV PDE活性の測定： Thompso
n, W.J.ら、: Adv. Cyclic NucleotideRes. 10:69, 197
9に記載されたようにして、[3H]-サイクリックAMPの加
水分解を測定することによって、酵素活性を評価する。
このアッセイで使用されるサイクリックAMPの濃度は0.2
mMであり、これはKm値に近い。タンパク質濃度は、イン
キュベーション期間中15％以下の入手可能な基質を加水
分解することを確実にするように調節される。
【００８０】試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシ
ドに溶解される（最終濃度2.5％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドは、約10％だけ酵素活性を阻害する。
【００８１】タイプ V PDE活性の測定 酵素単離のためのプロトコル ： Weishaarら、Hyperten
sion 15:528, (1990) により先に記載されたものと同様
の手順を用いて、タイプ V PDEを単離する。簡単に
は、ポリトロン(polytron)を用いて、血小板の1〜2単位
を同体積の緩衝液Ａ（20 mM トリス-HCl, pH 7.5、2 mM
の酢酸マグネシウム、１mMのジチオトレイトールおよび
5 mMのNa2EDTAを含む）に懸濁させる。プロテイナーゼ
阻害剤フェニルメチルスルホニルフロリド(PMSF)をま
た、最終濃度200 μMで、この緩衝液に含める。この過
程および以降の過程はすべて0〜4℃にて行う。次に、ホ
モジネートを、100,000rpmで60分間遠心分離する。次
に、上清を除去し、４層のガーゼを通してろ過し、DEAE
-トリスアクリルMカラムに供する。カラムを、カラム体
積の数倍の緩衝液Ｂ（20 mM トリス-HCl, pH 7.5、2mM
の酢酸マグネシウム、１mMのジチオトレイトールおよび
200 mMのPMSFを含む）で洗浄し、２つの連続した直線的
なNaCl濃度勾配（0.05〜0.15M、全部で300ml；0.15〜0.
40 M、全部で200ml）によって溶出させる。５ミリリッ
トルの画分を集め、サイクリックAMPおよびサイクリッ
クGMP PDE活性についてアッセイする。PDE Vを含む画分
をまとめ、４リットルの緩衝液Ｃ（20 mM トリス-HCl,
pH 7.5、2 mMの酢酸マグネシウムおよびプロテイナーゼ
阻害剤を含む）に対して１晩透析する。次に、透析した
PDE Vを、元の体積の10％まで濃縮し、エチレングリコ
ールモノエチルエーテルを用いて50％まで希釈し、‐20
℃で貯蔵する。PDE Vは典型的には、活性の損失がほと
んどないか全くなしに、4週間まで保持することができ
る。
【００８２】タイプ V PDE活性の測定： Thompson
ら(Thompson, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P.N., S
trada, S.J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 19
79)によって記載されたようにして、[3H]-サイクリック
GMPの加水分解を測定することによって、酵素活性を評
価する。このアッセイで使用されるサイクリックGMPの
濃度は0.2μMであり、これはKm値に近い。タンパク質濃
度は、インキュベーション期間中15％以下の入手可能な
基質を加水分解することを確実にするように調節され
る。
【００８３】試験化合物はすべて、ジメチルスルホキシ
ドに溶解される（最終濃度2.5％）。この濃度のジメチ
ルスルホキシドは、約10％だけ酵素活性を阻害する。参
照タイプ V PDE阻害剤ザプリナスト(zaprinast)は、
各アッセイを用いて評価される。
【００８４】化合物は、濃度範囲：0.1、1、10、100μM
にわたって試験され（n=1）、IC50測定は、５つの適当
な濃度を用いて行う（n=2）。
【００８５】前述の記載からわかるように、本発明の組
成物はまた、哺乳動物において効力のあるPDE V 阻害剤
である。そのような活性は、医療分野において、平滑筋
細胞増殖を減らし、肺の血管拡張を増大させるのに有用
である。本発明の特定の態様においては、該化合物は、
選択的なPDE IVとPDE Vとの阻害の組合せを証明し、再
狭窄および関連疾患のような疾患において使用すること
ができる。そのような態様はもちろん、PDE IVとPDE V
との阻害活性の該組合せを有する本発明の化合物の有効
量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する
ことを含む。
【００８６】上記の手順にしたがって、実施例１〜５の
化合物について、PDE III、PDE IVおよびPDE V阻害を試
験し、比較した。その結果を以下の表Iに示す。
【００８７】
【表１】 特定の化合物の製造および使用に関して本発明を説明し
てきたが、本発明の思想および範囲から外れることなし
に、本発明の変更および変形がなされ得ることは明らか
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ホファー，ピーター スイス国 シーエイチ−4410 ライスタ ル，バーマンシュトラーセ ９ (72)発明者 ゲーリッグ，アンドレ スイス国 シーエイチ−4056 バーゼ ル，メッチェルシュトラーセ ７ (72)発明者 ウィンターガースト，ピーター スイス国 シーエイチ−4056 バーゼ ル，ガスシュトラーセ 66 (56)参考文献 特表 平９−500376（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／046561（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/34 A61K 31/52 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化合物： 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-6-
    エチルアミノ-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-
    プリン； 6-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベン
    ジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン；
    および それらの製薬上許容される塩、並びにそれらの立体異性
    体 からなる群より選択される化合物。
  2. 【請求項２】 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
    -ベンジル)-6-エチルアミノ-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル
    -エチル)-3H-プリンおよびその製薬上許容される塩から
    なる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 6-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4
    -メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチ
    ル)-3H-プリンおよびその製薬上許容される塩からなる
    群より選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 喘息、アレルギー、炎症およびうつ病か
    らなる群より選択される疾患症状を治療する医薬を製造
    するための、下記の化合物： 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-6-
    エチルアミノ-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-
    プリン； 6-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベン
    ジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン；
    および それらの製薬上許容される塩、並びにそれらの立体異性
    体 からなる群より選択される化合物の使用。
  5. 【請求項５】 前記化合物が3-(3-シクロペンチルオキ
    シ-4-メトキシ-ベンジル)-6-エチルアミノ-8-(1-ヒドロ
    キシ-1-メチル-エチル)-3H-プリンおよびその製薬上許
    容される塩からなる群より選択される、請求項４記載の
    使用。
  6. 【請求項６】 前記化合物が6-アミノ-3-(3-シクロペン
    チルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-
    メチル-エチル)-3H-プリンおよびその製薬上許容される
    塩からなる群より選択される、請求項４記載の使用。
  7. 【請求項７】 製薬上許容される担体および下記の化合
    物： 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-6-
    エチルアミノ-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-
    プリン； 6-アミノ-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-ベン
    ジル)-8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3H-プリン；
    および それらの製薬上許容される塩、並びにそれらの立体異性
    体 からなる群より選択される化合物を含有する医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が3-(3-シクロペンチルオキ
    シ-4-メトキシ-ベンジル)-6-エチルアミノ-8-(1-ヒドロ
    キシ-1-メチル-エチル)-3H-プリンおよびその製薬上許
    容される塩からなる群より選択される、請求項７記載の
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】 経口投与に適している、請求項８記載の
    医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 吸入による投与に適している、請求項
    ８記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 非経口投与に適している、請求項８記
    載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が6-アミノ-3-(3-シクロペ
    ンチルオキシ-4-メトキシ-ベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-
    1-メチル-エチル)-3H-プリンおよびその製薬上許容され
    る塩からなる群より選択される、請求項７記載の医薬組
    成物。
  13. 【請求項１３】 経口投与に適している、請求項１２記
    載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 吸入による投与に適している、請求項
    １２記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 非経口投与に適している、請求項１２
    記載の医薬組成物。
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