CN1284077A - 具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐。其中R3选自C1－10烷基、C1－10烯基、C3－10环烷基、C4－10环烷基烷基或C3－10环烯基,其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基;或者苄基,其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基,所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基;R8选自氢、C1－10烷基、C1－10烯基、C3－10环烷基、C4－10环烷基烷基或C3－10环烯基,其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基;或者苄基,其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基,所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基;R6a和R6b分别选自氢、C1－10烷基、C1－10烯基、C3－10环烷基、C4－10环烷基烷基或C3－10环烯基,其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基。

Description

具有磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的嘌呤衍生物
本申请是1996年4月8日提交的题为“具有PDE Ⅳ抑制活性的新化合物”的美国专利申请08/578，580(它是1994年6月21日提交的国际专利申请PCT/GB94/01334的国家阶段申请)的部分继续申请；本申请还是1996年6月6日提交的题为“具有PDE Ⅳ抑制活性的化合物的合成方法”的美国专利申请08/659，767的部分继续申请；也是1997年12月12日提交的美国临时申请60/069，371的部分继续申请。
发明的背景
哮喘是一种复杂的疾病，涉及多种炎性和免疫细胞、致痉原、炎性介质、细胞因子和生长因子的共同作用。目前主要使用4类化合物治疗哮喘，即支气管扩张药(如β-肾上腺素受体激动剂)、消炎剂(如皮质甾类)、预防性抗变应剂(如色甘酸钠)和同时具有支气管扩张和消炎活性的黄嘌呤类(如茶碱)。
茶碱是较好的治疗哮喘首选药物。尽管由于其直接的支气管扩张作用而受到关注，但是目前相信茶碱的治疗价值还在于其消炎活性。其治疗机理目前还不清楚。但是，相信其多种细胞活性对其抗哮喘活性(包括抑制环核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受体拮抗作用、释放儿茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴细胞的数量和活性的性能)是重要的。尽管所有这些均有利于其活性，可是仅抑制PDE能说明其消炎和支气管扩张作用。但是，已知茶碱具有窄的治疗指数和许多不良副作用，这是很大的问题。
在上述活性中，茶碱的抑制环核苷酸磷酸二酯酶活性近来受到极大的关注。作为抗哮喘剂的分子靶，环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了极大的关注。已知环3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)和环3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)是调节细胞对多种激素、神经传递介质和内分泌物功能效应的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及随后升高哮喘病理生理学的关键细胞中3’，5’-腺苷单磷酸(cAMP)或3’，5’-鸟苷单磷酸(cGMP)，至少可获得两个重要的治疗效果。它们是平滑肌松弛(导致支气管扩张)和消炎活性。
已知存在多种不同的PDE同功酶，它们具有不同的细胞分布。已经合成了许多对一种或另一种同功酶具有显著选择活性的抑制剂。
同功酶选择性抑制剂的结构活性关系(SAR)详细描述在Theodore J.Torphy等发表在Drug News&Prospectives，6(4)May 1993，p203-214中名为“用于治疗哮喘的新的磷酸二酯酶抑制剂”的文章中。根据其cAMP或cGMP的水解特异性、对钙，钙调蛋白或cGMP调节的敏感性及其被各种化合物选择性抑制的特性，可将PDE酶分成5组。PDE Ⅰ受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE Ⅱ受cGMP刺激，并发现其存在于心脏和肾上腺中。PDE Ⅲ受cGMP抑制，这种酶的抑制作用产生正性变力活性。PDE Ⅳ对cAMP具特异性，其抑制作用导致气道松弛、消炎和抗抑郁活性。PDE Ⅴ在调节血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDE Ⅴ抑制剂可能具有心血管活性。
尽管许多结构活性研究得到的化合物具有PDE Ⅲ抑制作用，但是PDE Ⅳ抑制剂结构类型的数目相对有限。业已研究了咯利普兰(rolipram)类似物，它具有下列结构式(A)：
Figure 9881336200061
以及RO-20-1724的类似物，它具有下列结构式(B)：
Figure 9881336200062
美国专利4，308，278公开了式(C)化合物：其中，R1是C3-C6环烷基或苄基；R2和R3各自是氢或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氢或烷氧基羰基。
化合物(D)公开在美国专利3，636，039中。这些化合物是用于治疗高血压的苄基咪唑烷酮。式D中取代基R1-R4代表各种基团，包括氢和低级烷基。
PCT WO87/06576公开了式E的抗抑郁剂：
Figure 9881336200072
其中R1是具有7-11个碳原子的多环烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是可以带有取代基的单环或双环杂环基团。
咯利普兰最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它对PDE Ⅳ酶具有选择性抑制活性，因此这种化合物成为分类PDE酶亚型的一种标准药物。显然作为PDE Ⅳ抑制剂它具有巨大的治疗潜力。早期的工作集中在作为CNS治疗目标的抑郁以及炎症，随后扩大至相关疾病(例如痴呆)以及哮喘。在玻璃试管内，咯利普兰、R020-1724和其它PDE Ⅳ抑制剂显示出能抑制(1)在肥大细胞、嗜碱细胞、单核细胞和嗜曙红细胞中介质的合成/释放，(2)在中性白细胞和嗜曙红细胞中的呼吸爆发、化学趋化性和脱颗粒，和(3)淋巴细胞依赖致分裂原的生长和分化(参见ThePDE Ⅳ Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A.Lowe，Ⅲ，et al.，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807)。
PDE Ⅳ存在于哮喘的所有主要炎症细胞中，包括嗜曙红细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。该抑制作用向下调节炎症细胞的活性，并松弛气管和支气管中的平滑肌细胞。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE Ⅲ可同时提高心肌收缩力和速率。这些是消炎剂不合需求的副作用。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂，它抑制PDE Ⅲ和PDE Ⅳ，同时产生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。对于PDE同功酶之间已知的区别，显然茶碱具有消炎和支气管扩张的机会而不会产生太大的副作用。许多西方国家在最近十年哮喘的发病率和死亡率在上升，这些国家已经将临床重点集中在这种疾病的炎症性质和吸入类固醇的优点。因此最好开发一种药物，它同时具有支气管扩张性能和消炎性能。
显然选择性PDE Ⅳ抑制剂比茶碱更具效果并具有更少的副作用。临床研究证明了这一点。另外，要求提供的PDE Ⅳ抑制剂比咯利普兰更强和更有选择性，从而具有较低的IC50，能减少进行PDE Ⅳ抑制所需的药物量。
近年来，提出数种不同的化合物作为可能的治疗组合物，它们具有所需的PDE Ⅳ抑制作用但无上述副作用。但是，这些工作主要涉及开发具体化合物类型的非特异性衍生物，即咯利普兰类似物、苯并噁唑类、腺嘌呤类、硫代黄嘌呤类等。并且这些工作导致无数具有宽PDE Ⅳ IC50范围的化合物。所公开的通式通常包括数种PDE Ⅳ抑制水平差和/或缺乏足够的特异性的化合物。结果，这些工作通常不能确保通式中的各种具体衍生物兼有所需的高PDE Ⅳ抑制活性和选择性。
发明的目的和概述
因此，本发明的主要目的是提供新的化合物，与现有的化合物相比它们是更有效的选择性PDE Ⅳ抑制剂。
本发明另一个目的是提供新的化合物，作为有效的PDE Ⅳ抑制剂它们具有较小的PDE Ⅲ抑制性能。
本发明另一个目的是提供对需要PDE Ⅳ抑制的病人进行治疗的方法。
本发明另一个目的是提供新的化合物，用于治疗与异常高生理水平的炎症细胞因子(包括肿瘤坏死因子)有关的疾病。
本发明另一个目的是提供一种本发明新化合物的合成方法。
本发明再一个目的是提供一种治疗疾病(例如哮喘，变态反应，炎症，抑郁症，痴呆，包括血管性痴呆、多梗塞性痴呆和Alzheimer氏病，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病)的方法。
由下面的详细描写可理解本发明的其它目的和优点。
考虑上述和其它目的，本发明包括具有下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881336200091
其中：
R3选自C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基；
R8选自氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基；
R6a和R6b分别选自氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基。
在本发明具体实例中，当R6a和R6b均为氢，或者当R8是氢时，R3是两个位置上取代有烷氧基、环烷氧基或多环烷基的苄基，其中所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基。
在式Ⅰ化合物的某些实例中，R8不是氢。
在某些实例中，R6a和R6b均为氢，或者R6a为氢、R6b为可以取代有一个羟基的C1-10烷基。在另一个实例中，R6a为氢、R6b为可以取代有一个羟基的乙基。
在某些实例中，R3是取代有烷氧基和环烷氧基的苄基，其中环烷氧取代基可以被一个羟基所取代。在另一个实例中，R3取代有甲氧基和环戊氧基，其中所述环戊氧取代基可以被一个羟基所取代。在另一个实例中，R3是3-环戊氧基-4-甲氧基苄基，其中所述环戊氧基的环戊基部分可以被一个羟基所取代。
在某些实例中，R8是可以被一个羟基所取代的C1-10烷基或C3-10环烷基。在另一些实例中，R8是可以被一个羟基所取代的C1-10烷基。在再一个实例中，R3是可以被一个羟基所取代的异丙基。
本发明的详细描述
在本文中，下列术语的含义是本领域普通技术人员已知的，它们具体包括下列含义：
本文中，术语“烷基”是指具有单一游离键的直链或支链的饱和脂族烃基。烷基的例子包括甲基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。支链烷基是指在直链烷基链的-CH2-基团上的一个或两个氢原子被一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)取代产生的烷基。
术语“环烷基”是指具有单一游离键的非芳族单环烃体系。单环烷基的例子包括环丙基、环戊基和环己基。
术语“多环烷基”是指具有单一游离键的非芳族多环烃体系。多环烷基的例子包括金刚烷基、冰片基和降冰片基。
术语“烯基”是指具有单一游离键并具有碳-碳双键的直链或支链脂族烃基。“支链”烯基是指-CH2-或-CH=直链烯基中的一个或两个氢被一个或多个烷基(如甲基、乙基或丙基)所取代后形成的基团。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
术语“环烯基”是指具有单一游离键并具有碳-碳双键的非芳族单环或多环烃环体系。单环环烯基的例子包括环丙烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。多环环烯基的例子有降冰片烯基。
术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”是指非芳族单环或多环体系，其中所述环被烷基所取代，该烷基如上所述包括具有一根游离键的直链或支链脂族烃基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”或者“芳基-烷基”是指如上所述包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂族烃基的烷基，其中该烷基被一个芳基所取代，该芳基如上所述包括含有一个、两个或三个环以侧接的方式或稠合的方式连接在一起的芳族碳环体系，它含有一根游离键。
“烷氧基”是指烷氧基团，其中的烷基如前面所述，包括具有一根游离键的直链或支链饱和脂族烃基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
术语“环烷氧基”是指环烷氧基基团，其中环烷基如前面所述，包括具有一根游离键的非芳族单环或多环烃环体系。环烷氧基的例子包括环戊氧基。
在本文中，术语“病人”是指人类和其它哺乳动物。
本发明还包括式Ⅰ化合物的有机和无机盐、水合物、酯、前体药物和代谢产物。
本发明化合物可施用于需要PDE Ⅳ抑制的任何人。所述施用可以是口服、局部、栓剂给药、吸入或吹入，或者胃肠外给药。
本发明还包括上述化合物的所有药学上可接受的盐。本领域的普通技术人员可知本申请要求保护的化合物的酸加成盐是用已知方法使合适的酸与所述化合物反应制得的。
可使用各种口服剂型，包括固体剂型，如片剂、gelcaps、胶囊剂、caplets、颗粒剂、锭剂和松散粉末，以及液体剂型，如乳剂、溶液和悬浮液。本发明化合物可单独给药，或者与本领域普通技术人员已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(包括，但不限于稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等)一起给药。
当将本发明化合物混入口服片剂中时，这种片剂可以是压制的、研制的、包肠溶衣的、包糖衣的、膜包衣的、多次压制或多层的。液体口服剂型包括含有合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和芳香剂的水性或非水性溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重新构成的溶液和/或悬浮液。当将本发明化合物用于胃肠外注射时，它们可以是例如等渗灭菌溶液。另外，当将本发明化合物用于吸入时，可将其配制成干气溶胶或配制成水溶液或部分是水溶液。
另外，当将本发明化合物加入口服剂型时，可以预料在肠胃道这些剂型会立即释放所述化合物，或者会在肠胃道进行受控和/或缓慢释放。各种受控和/或缓释制剂是本领域普通技术人员众所周知的，并能用于本发明制剂中。可通过例如口服剂型的包衣或者将本发明化合物加入受控和/或缓释基质中实现受控和/或缓慢释放。
适用于口服制剂的药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子可参见药用赋形剂手册，American Pharmaceutical Association(1986)(在此引为参考)。用于制造固体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：片剂(Lieberman，Lachman andSchwartz编)第二版，Marcel Dekker，Inc出版(在此引为参考)。制备片剂(压制的和模制的)、胶囊(硬或软明胶)和丸剂的技术和组分还可参见Remington的药物科学(Arthur Osol编)1553-1593(1980)(在此引为参考)。制备液体口服剂型的技术和组分可参见药物剂型：分散体系(Lieberman，Rieger and Banker编)，Marcel Dekker，Inc.出版(在此引为参考)。
当通过注射将本发明化合物胃肠外给药(如连续输注或推注)时，该胃肠外给药制剂可以是悬浮液、溶液、在油性或水性基质中的乳剂，这类制剂还可包括药学上所需的添加剂，如稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明化合物还可以是粉末状的，可重配成可注射的制剂。
本发明化合物的剂量取决于要治疗的疾病、病情严重程度、给药方法、给药频率、是否存在毒副作用以及具体使用的化合物等。
在本发明通式(Ⅰ)PDE Ⅳ抑制剂范围内的一种化合物是3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤。化合物3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤描述在题为“具有PDE Ⅳ抑制活性的新化合物”的优先申请08/578，580中并在该申请中要求专利保护，该申请在此引为参考。
在通式(Ⅰ)PDE Ⅳ抑制剂范围内的其它本发明化合物包括：
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-乙基氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-乙基氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；
6-氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；
及其药学上可接受的盐。
当部分上述化合物存在几何或立体异构体时，则本发明包括所有的这些化合物。
较好实例的详细描述
下列实施例说明本发明的各个方面。
实施例16-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
将3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基次黄嘌呤(hypoxanthine)(5.74g，15mmol)和氧氯化磷(60ml)在65℃加热30分钟。在真空中将反应混合物蒸发至干，在残余物中两次加入甲苯进行蒸发。将氯嘌呤粗产物(15mmol)溶解在THF(80ml)和32％氨水溶液(36.2ml)中，将其与液氨(50g)一起在450ml压力反应器中在60℃(340psi)加热4小时。在真空中蒸去溶剂，将残余物悬浮在乙醚和1M NaOH的混合物中。收集固体并在乙酸乙酯中结晶，得到3.92g(68.5％)标题化合物，m.p.190-193℃。
元素分析为C21H27N5O2/381.48
计算％C-66.12 H-7.13 N-18.36 O-8.39
实测％C-65.96 H-6.95 N-18.31 O-8.61
实施例2盐酸3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-6-乙基氨基-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
用10％钯-炭(0.17g)对盐酸8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤(1.65g，3mmol)的甲醇(25ml)溶液进行氢化，加入25ml THF和10％钯-炭(0.17g)后在室温氢化12小时。滤去催化剂，真空除去溶剂，将残余物悬浮在热丙酮中，在0-5℃收集固体，得到羟基嘌呤粗产物(1.10g)。将该产物溶解在氯仿中并用4.4g的硅胶柱过滤之。将纯化的产物(0.84g)悬浮在乙醚中并在0-5℃收集固体，得到0.78g(56.1％)标题化合物，m.p.209-212℃。
元素分析为C23H32ClN5O3/461.99
计算％C-59.80 H-6.98 N-15.16 O-10.39
实测％C-59.89 H-7.10 N-15.16 O-10.60
实施例3盐酸6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
将盐酸6-氨基-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)--3H-嘌呤(2.13g，4.06mmol)在1∶1的THF∶甲醇(60ml)中的溶液在室温和压力下用10％钯-炭(0.26g)氢化12小时。滤去催化剂，真空除去溶剂，将残余物悬浮在热丙酮中，在0-5℃收集固体(1.23g)并在甲醇-丙酮中对其进行重结晶，得到0.76g(43.2％)标题化合物，m.p.231-232℃。
元素分析为C21H28ClN5O3.0.5H2O
计算％C-56.69 H-7.02 N-15.74 O-12.58
实测％C-56.87 H-6.86 N-15.56 O-12.75
实施例4盐酸6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
A.1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫脲
对3-羟基-4-甲氧基苯甲醇(61.67g，400mmol)在1-丙醇(600ml)中的溶液在60℃用97％叔丁醇钾(55.52g，480mmol)进行处理，并在90℃用苄基氯(66.57ml，560mmol)进行处理，将形成的混合物加热回流2小时。随后在90℃加入第二批叔丁醇钾(9.25g，80mmol)。回流一小时后加入第三批叔丁醇钾(9.25g，80mmol)并在90℃加入第二批苄基氯(9.51ml，80mmol)。回流2.5小时后将混合物冷却至室温并滤去固体。在真空中除去溶剂，用水(300ml)处理残余物并在真空中除去1/3溶剂。向残余物中加入水(100ml)，在真空中馏出并重复该步骤。过滤形成的悬浮液，收集固体、干燥并用石油醚(2×600ml)研制，得到3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇(86.21g，88.2％)，m.p.62-65℃。
向上述醇在二氯甲烷(500ml)中的搅拌着的溶液中在10分钟内加入亚硫酰氯(64ml)。20分钟后将该混合物在真空中蒸发至干，加入甲苯(2×75ml)，并再次在真空中蒸发至干，得到3-苄氧基-4-甲氧基-苄基氯(97.85g，105.5％)。将该苄基氯(353mmol)溶解在丙酮(400ml)中，用硫氰酸钠(57.22g，706mmol)处理，混匀并加热回流1.5小时。在室温滤去固体并在真空中蒸去溶剂。将残余物悬浮在水(600ml)中，形成的pH为2的溶液用碳酸氢钠进行中和。收集结晶的固体，干燥并将其溶解在二氯甲烷(300ml)中，干燥(Na2SO4)，用活性炭处理之，过滤并蒸发至干。在石油醚(400ml)中结晶该残余物，得硫氰酸3-苄氧基-4-甲氧基-苄酯(95.65g，95.0％)，m.p.70-74℃。在正戊腈(280ml)中将该硫氰酸酯(335mmol)加热回流2小时，蒸发至干后得到98.4g粗产物。将该产物溶解在THF(200ml)中并在室温用32％氨水溶液(101ml)进行处理。3小时后在10℃收集该硫脲并用乙醚洗涤之，得到1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫脲(63.08g，62.2％)，m.p.179-181℃。将滤液蒸发至干，残余物在二氯甲烷中结晶后得到11.51g(11.3％)第二批产物。
B.6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫尿嘧啶
将1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫脲(72.58g，240mmol)加入97％叔丁醇钾(30.54g，264mmol)在异丙醇(300ml)中的溶液中，将混合物加热回流至溶解完全，随后加入氰基乙酸乙酯(26.1ml，245mmol)。回流5小时后，稍微冷却混合物，加入另一批叔丁醇钾(2.78g，24mmol)和氰基乙酸乙酯(5.12ml，48mmol)，再将混合物加热回流15小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(1.2升)中，用5M HCl(43ml)边冷却边中和至pH 8。搅拌1小时后，在10℃收集固体，依次用水(180ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(60ml)、异丙醇(60ml)和冷水(500ml)洗涤。将粗产物悬浮在0.5M NaOH(1.4升)和异丙醇(350ml)中。滤出不溶部分，用0.1M NaOH和水洗涤之，得到回收的硫脲(10.45g，14.4％)。用2M磷酸(175ml)将滤液中和至pH8，结晶过夜，收集固体并用上述三种组分水溶液和水洗涤之，得到硫尿嘧啶粗产物(73.33g)。将该产物悬浮在热丙酮(600ml)中，浓缩至500ml并在0-5℃收集之，得到6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-2-硫尿嘧啶(65.73g，74.1％)，m.p.239-240℃。
C.1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-5，6-二氨基-2-硫尿嘧啶
将6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-2-硫尿嘧啶(36.94g，100mmol)溶解在DMSO(74ml)中，用THF(185ml)稀释并用85％磷酸(7.46ml)处理之。在55-60℃，缓慢地加入4M亚硝酸钠(30ml，120mmol)。30分钟后，加入甲醇(10ml)，将反应混合物冷却至30℃，并缓慢地加入85％连二亚硫酸钠(40.96g，200mmol)在水(80ml)中的悬浮液。加入水(200ml)以后，在真空中除去溶剂，用水将悬浮液稀释至1升。在0-5℃收集固体，得到1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5，6-二氨基-2-硫尿嘧啶(40.58g)。
D.6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5-(2-苄氧基-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫尿嘧啶
在0-5℃在15分钟内将2-苄氧基-2-甲基丙酰氯(30.70g，144mmol)在THF(100ml)中的溶液加入1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-5，6-二氨基-2-硫尿嘧啶(40.58g，100mmol)和三乙胺(31.4ml，225mmol)在THF(400ml)中搅拌的悬浮液中。1小时后滤去固体，在真空中将溶液蒸发至干。将残余物悬浮在乙醚(400ml)、水(100ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(60ml)的混合物中。结晶60小时后，收集固体，用乙醚和水洗涤后得到6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5-(2-苄氧基-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫尿嘧啶(42.23g，75.3％)。在乙酸乙酯中结晶后得到m.p.123-125/184-187℃的产物。
E.3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-2-硫代黄嘌呤
在异丙醇(460ml)中将6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5-(2-苄氧基-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫尿嘧啶(46.54g，83mmol)和97％叔丁醇钾(38.41g，332mmol)加热回流50分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在水(300ml)中，用5g活性炭处理两次，过滤，加入水至总体积为500ml，用5M HCl(60ml)和碳酸氢钠水溶液的混合物将pH调节至中性，在10℃收集固体，得到41.62g粗产物，将该产物溶解在二氯甲烷(60ml)中，使用二氯甲烷作为洗脱液对其进行硅胶(126g)色谱法纯化。在甲醇中结晶后得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-2-硫代黄嘌呤(31.5g，69.9％)，m.p.290-302℃(dec)。
F.3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-次黄嘌呤
将3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-2-硫代黄嘌呤(26.05g，48mmol)在1-丙醇(700ml)中与阮内镍(29g，经0.1％乙酸水溶液处理)一起加热回流1.5小时。滤去镍并在真空中蒸去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(300ml)中，用碳酸钠水溶液萃取并再次蒸发至干。将残余物溶解在甲醇(150ml)中，用活性炭处理，过滤，浓缩并结晶，得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-次黄嘌呤(15.81g，64.5％)，m.p.78-86℃(含甲醇)。第二批产物为2.29g(9.3％)次黄嘌呤。
G.盐酸3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤
将3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-次黄嘌呤(3.06g，6mmol)用甲苯处理两次，蒸发至干以除去从上面步骤带来的残余甲醇，随后与氧氯化磷(30ml)一起加热至70℃。40分钟后在真空中将反应混合物蒸发至干，加入甲苯后在真空中蒸发至干并重复一次。将氯嘌呤粗产物溶解在THF(50ml)中，边冷却边将其缓慢加入至70％乙胺水溶液(24ml)中。30分钟后，在真空中将反应混合物蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中，用1M NaOH萃取并再次蒸发。残余物溶解在甲醇(25ml)中，用1M HCl甲醇溶液(6.1ml)处理并在真空中蒸发至干，得到盐酸3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤粗品(3.31g，96.2％)。
H.盐酸6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
在室温和压力下，对上述盐酸3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤粗品(3.28g，5.7mmol)在1∶1的THF∶甲醇的混合液(60ml)中用10％钯-炭(0.66g)进行氢化。滤去催化剂，在真空中除去溶剂，残余物在丙酮中结晶后得到盐酸6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤(1.80g，80.0％)，m.p.184-185℃。
Ⅰ.盐酸6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
在室温用顺-反3-溴环戊醇(1.49g，9mmol)(用顺-反1，3-环戊二醇和二溴化三苯膦反应制得)处理盐酸6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤(1.18g，3mmol)在DMF(12ml)中的溶液和碳酸钾(2.49g，18mmol)。72小时后，加入第二批碳酸钾(0.62g，4.5mmol)和顺-反3-溴环戊醇(0.74g，4.5mmol)。6天后，滤去固体，在真空中蒸发溶液并加水重复蒸发4次。将残余物溶解在二氯甲烷中，用1M NaOH提取并蒸发至干。将残余物(1.71g)溶解在甲醇(20ml)中，用1M HCl的甲醇溶液(3.2ml)处理并在真空中蒸发至干。将残余物从丙酮中结晶，在甲醇-丙酮中重结晶，得到粗产物(1.02g)。将不纯的晶体溶解在THF(70ml)中并用2M NaOH萃取4次，用氯化钠溶液萃取1次，蒸发至干后，溶解在二氯甲烷中，用硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干。将该游离的碱再次转化成盐酸盐，用丙酮重结晶，得到0.78g(54.6％)标题化合物，m.p.180-185℃。
元素分析为带有1％HCl和1％H2O的C23H32ClN5O4
计算％C-56.63 H-6.76 N-14.36 O-14.01 Cl-8.24
实测％C-56.30 H-6.80 N-14.48 O-13.99 Cl-7.92
实施例5盐酸6-氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
A.盐酸6-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
将3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-次黄嘌呤(实施例4F，3.06g，6mmol)用甲苯处理两次，蒸发至干以除去从上面步骤带来的残余甲醇，随后与氧氯化磷(30ml)一起加热至70℃。35分钟后在真空中将溶液蒸发至干，加入甲苯后重复二次。将含氯粗产物溶解在THF(40ml)中，边冷却边将其加至在450ml压力反应器中的32％氨水(12ml)中。在-30℃加入液氨(50ml)后，将反应混合物在60℃(340psi)加热3小时。滤去固体并在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(40ml)中，用1M NaOH(2×100ml)萃取并再次蒸发至干。残余物溶解在甲醇中，用1M HCl甲醇溶液(6.2ml)处理并在真空中蒸发至干，得到稍微不纯的盐酸6-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤(3.22g，98.2％)，m.p.189-190℃(丙酮中结晶后)。
B.盐酸6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
在室温和压力下用10％钯-炭(0.64g)将上述盐酸6-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤(3.22g)在THF∶甲醇(1∶1)(60ml)中的溶液氢化2.5小时。滤去催化剂并在真空中将溶液蒸发至干。将残余物在丙酮中结晶，得到盐酸6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤(1.67g，77.3％)，m.p.155-160℃。
C.盐酸6-氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤
在室温用碳酸钾(3.46g，25mmol)和顺-反3-溴环戊醇(2.53g，15.31mmol)处理盐酸6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤(1.46g，4mmol)在DMF(15ml)中的搅拌的溶液。3天后，在室温加入第二批碳酸钾(1.1g，8mmol)和3-溴环戊醇(1.33g，8.1mmol)。10天后，滤去固体，在真空中蒸发溶液。将固体溶解在二氯甲烷(70ml)中并用1M NaOH(20ml)萃取两次，在真空中蒸发至干。将残余物溶解在甲醇(20ml)中，用1M HCl的甲醇溶液(4ml)处理并再次在真空中蒸发至干。将残余物从丙酮中结晶，得到二羟基腺嘌呤(1.08g，60.0％)。将该产物溶解在水(30ml)中，用少量乙醚和10M NaOH(3ml)处理之。72小时后收集晶体，干燥并在含饱和的水的乙酸乙酯中进行重结晶，得到标题化合物(0.66g，40.0％)，m.p.98-108℃，250MHz N.M.R.测得其反-顺比约为4∶1。
元素分析为带有10.2％H2O的C21H27N5O4
计算％C-54.78 H-7.05 N-15.21 O-22.96
实测％C-54.47 H-7.05 N-15.12 O-22.64
实施例6盐酸6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
A.6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5-异丁酰基氨基-2-硫尿嘧啶
在55℃在5分钟内边搅拌边将4M亚硝酸钠溶液(46.6ml，186mmol)加入6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-2-硫尿嘧啶(53.00g，144mmol)和85％磷酸(12.09ml，179mmol)在DMF(550ml)中的溶液中。1.5小时后，将反应混合物冷却至35℃并用85％连二亚硫酸钠(58.77g，287mmol)在水(138ml)中的悬浮液处理之。30分钟后，加入异丁酸酐(72ml，215mmol)。1小时后用1M NaOH(790ml)和水(1950ml)缓慢地稀释该悬浮液(pH 由3变至7)。搅拌过夜后，加入碳酸氢钠(24.2g)使pH达到7.5。收集固体，依次用0.2M碳酸氢钠溶液和水洗涤之，干燥后得到硫尿嘧啶粗产物(56.10g，86.0％)。用丙酮研制后得到6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5-异丁酰基氨基-2-硫尿嘧啶，m.p.240-244℃。
B.3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-2-硫代黄嘌呤
在1M NaOH(560ml)溶液中将6-氨基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基-苄基)-5-异丁酰基氨基-2-硫尿嘧啶(56.10g，123mmol)加热回流40分钟。冷却至室温后，滤去固体，溶液用活性炭(2.7g)处理两次，过滤并用5M HCl(95ml)将其中和至pH8。收集固体，用0.1M碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥后得到粗产物(38.65g，71.7％)。从THF和甲醇中结晶后得到仍不纯的产物(34.65g)。将该产物溶解在1MNaOH(340ml)中，用活性炭(3.4g)处理两次，过滤，用甲醇(80ml)稀释，并用85％磷酸(13ml)中和。收集固体并用水(1.5升)洗涤至中性pH，得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-2-硫代黄嘌呤(28.99g，53.8％)，m.p.280-281℃。
C.3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基次黄嘌呤
在1-丙醇(700ml)中将3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-2-硫代黄嘌呤(21.83g，50mmol)与阮内镍(30g)(用0.1％乙酸水溶液预处理)一起加热回流。4小时后，滤去镍并用热的丙醇和氯仿进行洗涤。在真空中将溶液蒸发至干。将残余物溶解在氯仿中，用1M碳酸钠溶液萃取，干燥(Na2SO4)，用活性碳(0.8g)处理两次，过滤并在真空中蒸发至干。将残余物悬浮在热丙酮(250ml)中，浓缩并在0-5℃收集固体。得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基次黄嘌呤(15.27g，75.5％)，mp233-235℃。
D.盐酸3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤
将3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基次黄嘌呤(2.02g，5mmol)和氧氯化磷(20ml)在70℃加热35分钟。将溶液蒸发至干并在加入甲苯(50ml)后重复蒸发两次。将该粗氯嘌呤残余物溶解在THF(20ml)并将其在0-5℃加至70％乙胺(20ml)水溶液中。在室温1小时后，在真空中除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(70ml)中并用1M NaOH洗涤之。用9g硅胶柱过滤有机相，在真空中蒸发至干。将残余物溶解在甲醇(20ml)中，用1M HCl甲醇溶液(4.8ml)处理之并在真空中蒸发至干，得到盐酸3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(2.20g，94.0％)，mp79-83℃(从水饱和的乙醚中结晶后)。
E.盐酸6-乙基氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
用10％钯-炭(0.44g)将上述盐酸3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(2.20g，4.7mM)在THF-甲醇(1∶1)(140ml)中的溶液氢化1小时。滤去催化剂，在真空中将溶液蒸发至干。残余物在乙酸乙酯中结晶后得到标题化合物(1.64g，92.1％)，mp156-160℃。
F.盐酸6-乙基氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
在室温用碳酸钾(1.66g，12mmol)处理盐酸3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(0.76g，2mmol)在DMF(8ml)中的溶液，1小时后再用粗的顺-反3-溴环戊醇(0.99g，6mmol)对其进行处理。搅拌18小时后，加入另一批碳酸钾(0.83g，6mmol)和3-溴环戊醇(0.99g，6mmol)。24小时后滤去固体，在真空中将溶液蒸发至干。加入水后重复蒸发4次。将残余物溶解在氯仿(50ml)中并用1M NaOH溶液(2×20ml)萃取。在真空中将有机相蒸发至干。残余物(1.35g)溶解在二氯甲烷∶甲醇(98∶2，5ml)中，并用30g硅胶的柱色谱法进行纯化。将粗产物(0.16g)溶解在甲醇(5ml)中，用1M HCl甲醇溶液(0.4ml)进行处理，并在真空中蒸发至干。在乙酸乙酯中结晶残余物后得到标题化合物(0.15g，16.2％)，mp165-169℃。
元素分析为C23H32ClN5O3
计算％C-59.80 H-6.98 N-15.16 O-10.39
实测％C-59.60 H-6.99 N-15.02 O-10.58
实施例7盐酸6-氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
A.盐酸6-氧基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
将3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-次黄嘌呤(实施例6C，4.04g，10mmol)和氧氯化磷(40ml)在70℃加热35分钟。在真空中将反应混合物蒸发至干，在加入甲苯后蒸发重复两次。将氯嘌呤粗产物溶解在THF(40ml)中，边冷却边将其缓慢地加入在450ml压力反应器中的32％氨水(12ml，200mmol)中，在-30℃加入液氨(50g)后，将混合物在60℃(340psi)加热3小时。滤去固体并将溶液在真空中蒸发至干。将残余物悬浮在水(100ml)中，混合物过滤后得到结晶状的粗产物固体(4.09g)。将该固体溶解在甲醇(60ml)中，用1M HCl甲醇溶液(10ml)处理，在真空中蒸发至干，将其悬浮在丙酮中。过滤后得到盐酸6-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤(4.04g，91.8％)结晶状固体，mp200℃(升华)/240-243℃。
B.盐酸6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤水合物
在室温和压力下将盐酸6-氨基-3-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤(4.04g，9.2mmol)在THF∶甲醇(1∶1)(600ml)中的溶液在10％钯-炭(0.8g)上氢化10小时。滤去催化剂，在真空中除去溶剂，残余物在丙酮中结晶后得到盐酸6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤(2.53g，78.8％)，mp125-130/185-195℃。
元素分析为C16H20ClN5O2，带1份H2O/367.84
计算％C-52.25 H-6.03 N-19.04 O-13.05
实测％C-52.55 H-5.96 N-19.05 O-12.55
C.盐酸6-氨基-3-(3-(3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤
用碳酸钾(5.80g，42mmol)处理盐酸6-氨基-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤(2.45g，7.0mmol)在DMF(25ml)中的溶液，在室温将混合物搅拌1小时后加入粗顺/反3-溴环戊醇(3.47g，21mmol)。21小时后，加入第二批碳酸钾(2.90g，21mmol)和3-溴环戊醇(3.47g，21mmol)。搅拌6天后滤去固体，在真空中将溶液蒸发至干。将残余物溶解在氯仿(50ml)中并用1M NaOH溶液萃取。在真空中蒸发。残余物(5.84g)溶解在二氯甲烷∶甲醇(98∶2，50ml)中，并用硅胶柱色谱法进行纯化，用2～10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。收集馏分(0.78g，28.0％)，转化成盐酸盐并在丙酮中结晶，得到标题化合物(0.55g，18.1％)，mp185-187℃。
元素分析为C21H28ClN5O3/433.94
计算％C-58.13 H-6.50 N-16.14 O-11.06
实测％C-57.84 H-6.60 N-16.10 O-11．39
酶分离方法
获得PDE Ⅲ、PDE Ⅳ和PDE Ⅴ以及测定抑制活性的方法如下：
Ⅲ型磷酸二酯酶
酶分离方法：用Weishaar，R.E.、Burrows，S.D.、Kobylarg，D.C.、Quarde，N.M.、Evans，D.B.在生化药理学，35：787，1986中所述的相似方法从人体血小板中分离Ⅲ型PDE。简单地说，将1-2单位的血小板悬浮在等体积的缓冲溶液(20mM Tris-HCl，pH 7.5，含2mM乙酸镁、1mM二硫苏糖醇和5mM Na2EDTA)中。该缓冲溶液中还含有最终浓度为200mM的蛋白酶抑制剂苯甲基磺酰氟(PMSF)。使用polytron使该悬浮液匀化，并将该匀浆在100，000×g离心60分钟。所述步骤以及所有随后的步骤均是在0-4℃下进行的。上清液用四层纱布过滤，并加至DEAE-Trisacryl M柱(预先用缓冲液B(20mM Tris-HCl，pH 7.5，含1mM乙酸镁、1mM二硫苏糖醇和200mM PMSF)平衡)上。施加试样后，用几柱床体积的缓冲液B洗涤该柱。随后用两组连续的浓度呈线性梯度的NaCl溶液(0.05-0.15M，总共300ml；0.15-0.40M，总共200ml)洗脱，得到不同形态的PDE。收集流分每份5ml，分析对环AMP和环GMP的PDE活性。收集含PDE Ⅲ活性的流分并对4升缓冲液B透析过夜。随后将经透析的PDE Ⅲ浓缩至原来体积的10％，用乙二醇单乙醚稀释至50％，并储存在-20℃。PDE Ⅲ通常可保持长达4星期，活性很少或无下降。
测定Ⅲ型PDE活性：如Thompson，W.J.、Teraski，W.L.、Epstein，P.N.、Strada，S.J.在Adv.Cyclic Nucleotide Res.10：69，1979中所述，通过测定[3H]-环AMP的水解来测定酶活性。在本测定中环AMP的浓度为0.2mM，大致与Km值相当。调节蛋白质浓度以确保在保温过程中水解的底物不超过15％。
将所有试验化合物均溶解在二甲亚砜中(最终浓度为2.5％)。该二甲亚砜浓度对酶活性的抑制约为10％。
Ⅳ型磷酸二酯酶
酶分离方法：用Silver，P.J.等在Eur.J.Pharmacol.150：85，1988(1)中所述的相似方法从牛气管平滑肌分离Ⅳ型PDE。简单地说，将来自牛气管的平滑肌剁碎，将其加入10体积的萃取缓冲溶液(含10mM Tris-醋酸盐，pH7.5，2mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇和2000单位/ml抑肽酶)中并使用polytron使之匀化。所述步骤以及所有随后的步骤均是在0-4℃下进行的。对该匀浆进行超声波处理，随后在48，000×g离心30分钟。上清液加到DEAE-Trisacryl M柱(预先用乙酸钠和二硫苏糖醇平衡)上。施加试样后，用乙酸钠/二硫苏糖醇洗涤该柱。随后用浓度呈线性梯度的Tris-HCl／NaCl洗脱，得到不同形态的PDE。收集含Ⅳ型PDE的流分，透析并浓缩至原来体积的14％。用乙二醇将浓缩的流分稀释至50％并储存在-20℃。
测定Ⅳ型PDE活性：如Thompson，W.J.等在Adv.Cycilc Nucleotide Res.10：69，1979中所述，通过测定[3H]-环AMP的水解来测定酶活性。在本测定中环AMP的浓度为0.2mM，大致与Km值相当。调节蛋白质浓度以确保在保温过程中水解的底物不超过15％。
将所有试验化合物均溶解在二甲亚砜中(最终浓度为2.5％)。该二甲亚砜浓度对酶活性的抑制约为10％。
Ⅴ型磷酸二酯酶活性测定
酶分离方法：用Weishaar等在Hypertension 15：528(1990)中所述的相似方法分离V型PDE。简单地说，使用polytron将1-2单位的血小板悬浮在等体积的缓冲溶液A(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸镁、1mM二硫苏糖醇和5mMNa2EDTA)中。该缓冲溶液中还含有最终浓度为200μM的蛋白酶抑制剂苯甲基磺酰氟(PMSF)。所述步骤以及所有随后的步骤均是在0-4℃下进行的。随后将该匀浆在100，000rpm离心60分钟。滗出上清液并用四层纱布过滤，加到DEAE-TrisacrylM柱上。该柱用几柱床体积的缓冲液B(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸镁、1mM二硫苏糖醇和200mM PMSF)洗涤。随后用两组连续的浓度呈线性梯度的NaCl溶液(0.05-0.15M，总共300ml；0.15-0.40M，总共200ml)洗脱。收集流分每5ml一份，分析环AMP和环GMP PDE活性。收集含PDE Ⅴ活性的流分并对4升缓冲液C(20mM Tris-HCl，pH7.5，含2mM乙酸镁和蛋白酶抑制剂)透析过夜。随后将透析的PDE Ⅴ浓缩至原来体积的10％，用乙二醇单乙醚稀释至50％，并储存在-20℃。PDE Ⅴ通常可保持长达4星期，活性很少或无下降。
测定Ⅴ型PDE活性：如Thompson等(Thompson，W.J.、Teraski，W.L.、Epstein，P.N.、Strada，S.J.的Adv.Cyclic Nucleotide Res.10：69，1979)所述，通过测量[3H]-环GMP的水解来测定酶活性。在本测定中环GMP的浓度为0.2μM，大致与Km值相当。调节蛋白质浓度以确保在温育过程中水解的底物不超过15％。
将所有试验化合物均溶解在二甲亚砜中(最终浓度为2.5％)。该二甲亚砜浓度对酶活性的抑制约为10％。在每次测定中，对参考的Ⅴ型PDE抑制剂扎普司特进行评价。
对浓度范围为0.1、1、10、100μM的化合物进行试验(n=1)，使用5种适当的浓度测定IC50(n=2)。
由前面可见，本发明组合物还是哺乳动物的PDE Ⅴ强效抑制剂。这种活性适合在医学领域中降低平滑肌细胞的增生并提高肺的血管舒张。在本发明的某些方面，这些化合物表现出综合的PDE Ⅳ和PDE Ⅴ的选择性抑制作用，可用于治疗例如再狭窄和相关疾病。当然，本发明的这些方面包括给予需要这种治疗的哺乳动物以有效量的具有所述综合PDE Ⅳ和PDE Ⅴ抑制活性的本发明化合物。
根据上述方法，对本发明实施例1-5的化合物的PDE Ⅲ、PDE Ⅳ和PDE Ⅴ抑制性进行了试验和比较。结果列于下表1
                            表1
实施例  PDE Ⅲ IC50(μM)   PDE Ⅳ IC50(μM)   PDE Ⅴ IC50(μM)
1        381                    0.82               373
2        257                    0.19               30.5
3        ＞1000                 0.25               800
4        ＞1000                 0.59               ＞1000
5        ＞1000                 2.25               ＞1000
尽管参照具体化合物的制造和使用对本发明进行了说明，但是显然在不偏离本发明精神和范围的前提下可对本发明进行各种变化和改进。

Claims (11)

1．一种具有下列通式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881336200021
其中：
R3选自C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基；
R8选自C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基；
R6a和R6b分别选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R8选自C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基。
3．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R6a是氢，R6b是可以被羟基取代的C1-10烷基。
4．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3是苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基。
5．如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3是3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基，其中所述环戊基氧基中的环戊基和所述甲氧基中的甲基可以被羟基所取代。
6．如权利要求1所述的化合物，它选自：
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-6-乙基氨基-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-氨基-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-乙基氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3H-嘌呤；
6-乙基氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；
6-氨基-3-(3-((1RS，3RS)-3-羟基环戊基氧基)-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；
及其药学上可接受的盐。
7．一种下列疾病的治疗方法：哮喘、变态反应、炎症、抑郁症、Alzheimer氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病，所述方法包括给病人施用权利要求1所述的化合物。
8．一种具有下列通式的化合物及其药学上可接受的盐：其中：
R3选自C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基；
R8选自氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；或者苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基；
R6a和R6b分别选自氢、C1-10烷基、C1-10烯基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基或C3-10环烯基，其中在所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基或环烯基的一个位置上可以取代有羟基；
条件是当R8是氢时，R3是两个位置上取代有烷氧基或环烷氧基的苄基，其中所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基。
9．如权利要求8所述的化合物，其特征在于R6a是氢，R6b是可以被羟基取代的C1-10烷基。
10．如权利要求8所述的化合物，其特征在于R3是苄基，其中所述苄基的一个或两个位置上可以取代有卤素、烷氧基、环烷氧基或多环烷基，所述烷氧取代基或环烷氧取代基的烷基部分的一个位置上可以取代有羟基。
11．一种下列疾病的治疗方法：哮喘、变态反应、炎症、抑郁症、Alzheimer氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆，由人类免疫缺陷病毒引起的疾病和与异常高生理水平的炎症细胞因子有关的疾病，所述方法包括给病人施用权利要求8所述的化合物。
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