JP2001525412A

JP2001525412A - Ｐｄｅｉｖ阻害活性を有するプリン化合物および合成方法

Info

Publication number: JP2001525412A
Application number: JP2000524287A
Authority: JP
Inventors: カバラ，デビッド; チャシン，マーク; ホファー，ピーター
Original assignee: ユーロ−セルティーク，エス．エイ．
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2001-12-11
Also published as: ATE244243T1; GB2346878A; US6057445A; CA2314335A1; WO1999031103A1; EP1044201A1; GB2346879A; KR20010032979A; HUP0100305A2; NO20002998D0; CA2313004A1; CN1294590A; KR100349385B1; WO1999031105A1; BR9815171A; HUP0301166A2; EP1044201A4; JP3504234B2; GB2346878B; DE69816127T2

Abstract

(57)【要約】本発明には、一般式(I) 【化１】〔式中、Y₁は、NまたはCHであり、Zは、CH₂、CH₂CH₂、CH(CH₃)などのアルキレン基のようなアルキル基、CH＝CHなどのアルケニル基、C≡Cなどのアルキニル基、ならびにNH、N(C₁〜C₃アルキル)、O、S、C(O)CH₂、およびOCH₂からなる群より選ばれ、R¹およびR²は、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物、および合成方法が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、1997年12月12日出願の仮出願第60/069,371号の一部継続出願である
。

【０００２】発明の背景喘息は、多数の炎症細胞と免疫細胞、スパスモーゲン、炎症媒介物質、サイト
カイン、ならびに増殖因子の協奏的作用が関与する複雑な疾病である。最近では
、喘息の治療に使用される化合物は4つのクラス、すなわち、気管支拡張薬（例えば、βアドレナリン受容体アゴニスト）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロ
イド）、抗アレルギー予防薬（例えば、クロモリンナトリウム）、および気管支
拡張活性と抗炎症活性の両方を有すると考えられるキサンチン（例えば、テオフ
ィリン）に大別される。

【０００３】テオフィリンは、喘息の治療の最初に用いられる好ましい薬剤となっている。
この薬剤は直接的な気管支拡張作用があるとして推奨されてきたが、テオフィリ
ンの治療価値は、現在では、抗炎症活性によるものと考えられている。その作用
機構は依然として不明である。しかしながら、その細胞活性のうちのいくつかは
、具体的には、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害、アデノシン受容体
拮抗作用、カテコールアミン放出の刺激、ならびにサプレッサーTリンパ球の数および活性を増大させる能力は、抗喘息薬として活性を示すうえで重要であると
考えられる。これらはいずれも実際にその活性に寄与するが、PDE阻害だけは、抗炎症作用と気管支拡張作用の両方に関与する可能性がある。しかしながら、テ
オフィリンは、治療指数が狭く、広範にわたる厄介な副作用を呈することが知ら
れているため、問題視されている。

【０００４】上記の活性のうち、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対するテオフィ
リンの阻害活性が、最近、かなり注目されるようになった。環状ヌクレオチドホ
スホジエステラーゼ(PDE)は、抗喘息薬の分子標的としてかなり注目されている。環状3',5'-アデノシン一リン酸(cAMP)および環状3',5'-グアノシン一リン酸(c
GMP)は、多数のホルモン、神経伝達物質、およびオータコイドに対する細胞の機
能的応答を媒介する第2のメッセンジャーであることが分かっている。少なくとも2つの治療上重要な作用効果は、ホスホジエステラーゼ阻害と、その結果生じる喘息の病態生理学上重要な細胞内のアデノシン3',5'-一リン酸(cAMP)またはグ
アノシン3',5'-一リン酸(cGMP)の上昇からもたらされる可能性がある。これらの
作用効果は、平滑筋弛緩（気管支拡張を生じる）および抗炎症活性である。

【０００５】細胞分布が異なっている多種多様なPDEイソ酵素が存在することが知られるようになった。一方のまたは他方のイソ酵素に対して顕著な選択性を呈する種々の
阻害剤が合成されている。

【０００６】アイソザイム選択的阻害剤の構造活性相関（SAR）については、例えば、Theod
ore J. Torphyらの論文「喘息治療用の新しいホスホジエステラーゼ阻害剤」、D
rug News & Prospectives、6(4)、1993年5月、203〜214頁の中で詳細に説明され
ている。PDE酵素は、cAMPまたはcGMPの加水分解に対する選択性、カルシウム、カルモジュリン、またはcGMPによる調節に対する感受性、および種々の化合物に
よる選択的阻害に従って、5つのファミリーに分類することができる。PDE Iは、
Ca²⁺／カルモジュリンにより刺激される。PDE IIは、cGMPにより刺激され、心臓
および副腎中で見出されている。PDE IIIは、cGMPにより刺激され、この酵素が阻害さると正変力性(positive inotropic activity)を生じる。PDE IVはcAMP特異性であり、これが阻害されると気道弛緩、抗炎症活性、および抗うつ活性を生
じる。PDE Vは、血管平滑筋中のcGMP含有量を調節するうえで重要であると思われる。従って、PDE V阻害剤は心血管活性を有する可能性がある。

【０００７】 PDE III阻害を起こす化合物は多数の構造活性相関の研究から誘導されているが、PDE IV阻害剤の構造クラスの数は比較的限定されている。次の構造式(A)：

【０００８】

【化２２】で表されるロリプラム(rolipram)の類似体、および次の構造式(B)：

【０００９】

【化２３】で表されるRO-20-1724の類似体が研究されている。

【００１０】米国特許第4,308,278号には、式(C)：

【００１１】

【化２４】

【００１２】〔式中、R₁は、(C₃〜C₆)シクロアルキルまたはベンジルであり、R₂およびR₃はそ
れぞれ、水素または(C₁〜C₄)アルキルであり、R₄は、R₂またはアルコキシカルボ
ニルであり、R₅は、水素またはアルコキシカルボニルである〕で表される化合物が開示されている。

【００１３】米国特許第3,636,039号には式(D)で表される化合物が開示されている。これら
の化合物は、高血圧薬として作用するベンジルイミダゾリジノンである。

【００１４】

【化２５】式D中の置換基R₁〜R₄は、水素、低級アルキルなど、種々の基を表している。

【００１５】 PCT公開WO87/06576には、式E：

【００１６】

【化２６】

【００１７】〔式中、R₁は、7〜11個の炭素原子を有するポリシクロアルキル基であり、R₂は、メチルまたはエチルであり、Xは、OまたはNHであり、Yは、任意に置換基を有する単環式または2環式複素環基である〕で表される抗うつ薬が開示されている。

【００１８】抗うつ薬としての活性があるとの理由で初期に研究されたロリプラムはPDE IV
酵素を選択的に阻害することが明らかにされ、それ以来、この化合物は、PDE酵素のサブタイプを分類する際の標準的な薬剤になった。PDE IV阻害剤にはかなり
の治療効果が期待できると思われる。初期の研究では、CNS治療終点としてのうつ病および炎症に関心が集まり、その後、脳血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、アル
ツハイマー病などの痴呆および喘息のような関連疾患にまで対象が拡がった。in
vitroにおいて、ロリプラム、RO20-1724、および他のPDE IV阻害剤は、(1)肥満
細胞、好塩基球、単球、および好酸球中でのメディエーターの合成／放出、(2) 好中球および好酸球中での呼吸バースト、走化性、および脱顆粒、ならびに(3) リンパ球中での分裂促進因子依存性増殖および分化を阻害することが明らかにさ
れた（カルシウム‐ホスホジエステラーゼ酵素のPDE IVファミリー、John A. Lo
we, IIIら, Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807）。

【００１９】 PDE IVは、喘息の主要炎症細胞のすべて、例えば、好酸球、好中球、Tリンパ球、マクロファージ、および内皮細胞中に存在する。それを阻害すると、炎症細
胞の活性化がダウンレギュレートされ、気管および気管支の平滑筋細胞が弛緩さ
れる。一方、心筋層に存在するPDE IIIの阻害が起こると、心収縮の力および速度はいずれも増大する。これらは、抗炎症薬の望ましからぬ副作用である。非選
択的PDE阻害剤であるテオフィリンは、PDE IIIおよびPDE IVの両方を阻害し、望
ましい抗喘息作用および望ましからぬ心血管刺激の両方を誘発する。PDEイソ酵素間のこうした周知の差異を理解すれば、テオフィリン治療に付随する副作用の
多くを誘発することなく、抗炎症および気管支拡張を同時に行うことが可能であ
ることは明らかである。

【００２０】過去十年間にわたり多くの西洋諸国において喘息による罹病率および死亡率が
増大したことから、この疾患の炎症特性および吸入ステロイドの利点について臨
床的に重要視されるようになった。気管支拡張性および抗炎症性の両方を有する
薬剤を開発することが、最も有利であろう。

【００２１】テオフィリンよりも副作用の少ない選択的PDE IV阻害剤はより効果的であると
思われる。この仮説は臨床的に支持されている。更に、PDE IV阻害を起こすのに
必要な薬剤の量を低減させるために、ロリプラムよりも効力および選択性の高い
PDE IV阻害剤、従って、より低いIC₅₀を有するPDE IV阻害剤を提供することが望
ましいであろう。

【００２２】近年、先に挙げた副作用を伴うことなく所望のPDE IV阻害を誘発する有望な治
療用組成物として、いくつかの異なる化合物が提案された。しかしながら、これ
らの努力は、主に、特定のクラスの化合物、すなわち、ロリプラム類似体、ベン
ゾオキサゾール、アデニン、チオキサンチンなど、の非特異的誘導体を開発する
ことに向けられてきた。しかしながら、こうした努力の結果、広範にわたるPDE
IV IC₅₀を有する多数の化合物が開発された。多くの場合、開示された一般式から得られる化合物では、PDE IV阻害レベルが低いことおよび／または十分な特異
性が得られないことが問題である。従って、こうした努力を行っても、その式で
表される任意の特定の誘導体がPDE IV阻害および選択性の両方を望ましく兼備す
るという保証は得られないことが多い。

【００２３】この度、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル置換基を有する種々の縮合複素環式環構造がPDE IV阻害活性を呈することを見出した。

【００２４】発明の目的および概要従って、本発明の主な目的は、公知の従来型化合物よりも有効な選択的PDE IV
阻害剤である新しい化合物を提供することである。

【００２５】本発明のもう１つの目的は、PDE III阻害性のより低い有効なPDE IV阻害剤として作用する新規化合物を提供することである。

【００２６】本発明のもう１つの目的は、PDE IV阻害を必要とする患者を治療するための方
法を提供することである。

【００２７】本発明のもう１つの目的は、腫瘍壊死因子などの炎症性サイトカインの異常な
ほど高い生理的レベルに関連した病状を治療するための新規化合物を提供するこ
とである。

【００２８】本発明のもう１つの目的は、本発明の新規化合物を合成する方法を提供するこ
とである。

【００２９】本発明のもう１つの目的は、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆（例えば
、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、およびアルツハイマー病）のような病状、ヒト
免疫不全ウイルスによって引き起こされる疾患、ならびに炎症性サイトカインの
異常ほど高い生理的レベルに関連した病状を患っている患者を治療するための方
法を提供することである。

【００３０】本発明の他の目的および利点は、以下の本発明の詳細な説明から明らかになる
であろう。

【００３１】上記のおよび他の目的を考慮して、本発明には、一般式I：

【００３２】

【化２７】

【００３３】〔式中、 Y₁およびY₂は、独立して、NまたはCHからなる群より選ばれ、 Zは、CH₂、CH₂CH₂、CH(CH₃)のようなアルキレン基、CH＝CHのようなアルケニレン基、C≡Cのようなアルキニレン基、ならびにNH、N(C₁〜C₃アルキル)、O、S 、C(O)CH₂、およびOCH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物が含まれる。

【００３４】本発明はまた、体内でPDE IV酵素活性を改変することによって恩恵が得られる
患者を治療するための式Iで表される化合物の使用方法に関する。

【００３５】また、本発明には、スキーム1、2、3、および4中で概説した合成スキームによ
る式Iで表される化合物の製造方法が含まれる。これらのスキーム中に記載の条件は、単に例として提示されたものにすぎず、なんら制限されることを意図した
ものではない。

【００３６】スキーム1

【化２８】

【００３７】スキーム2

【化２９】

【００３８】スキーム3

【化３０】

【００３９】スキーム4

【化３１】

【００４０】本発明はまた、先に記載の化合物を用いて哺乳動物を治療する方法に関する。

【００４１】発明の詳細な説明本発明は、一般式I：

【００４２】

【化３２】

【００４３】〔式中、 Y₁およびY₂は、独立して、NまたはCHからなる群より選ばれ、 Zは、CH₂、CH₂CH₂、CH(CH₃)のようなアルキレン基、CH＝CHのようなアルケニレン基、C≡Cのようなアルキニレン基、ならびにNH、N(C₁〜C₃アルキル)、O、S 、C(O)CH₂、およびOCH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物に関する。

【００４４】本明細書中で使用する場合、以下の用語は、当業者により理解されている意味
を有するものとし、特に、以下に記載の意味が含まれるものとする。

【００４５】「アルキル」は、単一の結合手を有する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素
基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、セシルなどが挙げられる。分枝状アルキルとは、メチル、エチ
ル、またはプロピルのようなアルキル基が直鎖状アルキル鎖に1つ以上結合していることを意味する。

【００４６】用語「シクロアルキル」は、単一の結合手を有する非芳香族単環式または多環
式環系を意味する。単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロペンチル
、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル
環としては、例えば、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。

【００４７】用語「シクロアルケニル基」は、炭素‐炭素二重結合を含有しかつ単一の結合
手を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニ
ル環としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘ
プテニルが挙げられる。多環式シクロアルケニル環の例は、ノルボルネニルであ
る。

【００４８】「アルキレン」は、2つの結合手を有する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。アルキレン基としては、例えば、メチレン、プロピレン、イソ
プロピレン、ブチレンなどが挙げられる。

【００４９】用語「アルケニレン」は、炭素‐炭素二重結合を含有しかつ2つの結合手を有する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。

【００５０】用語「アルキニレン」は、炭素‐炭素三重結合を含有しかつ2つの結合手を有する直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。

【００５１】用語「アルコキシ」は、アルキル-O-基を意味する。ただし、このアルキル基は、先に記載した通りである。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、およびヘプトキシが挙げられ
る。

【００５２】用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル-O-基を意味する。ただし、このシクロアルキル基は、先に記載した通りである。シクロアルコキシ基としては
、例えば、シクロペンチルオキシが挙げられる。

【００５３】本明細書中で使用する場合、用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物が含
まれる。

【００５４】本発明にはまた、式Iで表される化合物の有機塩および無機塩、水和物、エステル、プロドラッグ、および代謝産物が含まれる。

【００５５】本発明の化合物は、PDE IV阻害を必要とするいかなる者に対しても投与可能で
ある。投与は、経口的に、局所的に、座剤により、吸入により、もしくは吹送に
より、または非経口的に行うことが可能である。

【００５６】本発明にはまた、前記の化合物の製薬上許容されるすべての塩が含まれる。当
業者には、本発明で特許請求された化合物の酸付加塩が種々の公知の方法により
該化合物を適切な酸と反応させることによって調製可能であることが理解される
であろう。このほか、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知
の方法により本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される
。例えば、本発明の化合物のナトリウム塩は、該化合物を水素化ナトリウムと反
応させることによって調製できる。

【００５７】種々の経口剤形、例えば、錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤
、顆粒剤、口中錠、および原薬粉末のような固体形態、乳剤、液剤、および懸濁
剤のような液体形態、を使用することができる。本発明の化合物は、単独で投与
することもできるし、当業者に公知の種々の製薬上許容される担体および賦形剤
、例えば、限定されるものではないが、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、
遅延剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑剤などと併用することもできる。

【００５８】本発明の化合物を経口錠剤中に導入する場合、こうした錠剤は、圧縮錠剤、す
りこみ錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠、多圧縮錠、多層錠であ
ってよい。液状経口剤形としては、水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、なら
びに好適な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、および
着香剤を含有する非発泡性顆粒剤から再調製された液剤および／または懸濁剤が
挙げられる。本発明の化合物を非経口的に注入する場合、これらの化合物は、例
えば、等張滅菌液剤の形態であってよい。このほか、本発明の化合物を吸入する
場合、これらの化合物を乾燥エアゾル剤の形態に調合してもよいし、水性液剤ま
たは部分的に水性の液剤の形態に調合してもよい。

【００５９】更に、本発明の化合物を経口剤形中に導入する場合、こうした剤形が胃腸管中
で該化合物を直ちに放出し得る、または胃腸管を通って制御放出および／もしく
は持続放出し得ることが予期される。多種多様の制御放出および／または持続放
出製剤が当業者に周知であり、こうした製剤を本発明の製剤と関連付けて使用す
ることも考えられる。制御放出および／または持続放出は、例えば、経口剤形上
にコーティングを施すか、または本発明の1種または複数種の化合物を制御放出および／または持続放出マトリックス中に導入することによって実施可能である
。

【００６０】経口剤形を調合するために使用可能な製薬上許容される担体および賦形剤の特
定の例は、参照により本明細書に組み入れるHandbook of Pharmaceutical Excip
ients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。固体経口剤形を作製するための技法および組成物については、参照により本明細書に
組み入れるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman、Lachman、およ
びSchwartz編)、第2版、Marcel Dekker, Inc.刊に記載されている。また、錠剤
（圧縮錠剤および成型錠剤）、カプセル剤（硬質および軟質ゼラチンカプセル剤
）、および丸剤を作製するための技法および組成物については、参照により本明
細書に組み入れるRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol編) 1553
-1593 (1980)に記載されている。液状経口剤形を作製するための技法および組成
物については、参照により本明細書に組み入れるPharmaceutical Dosage Forms:
Disperse Systems,(Lieberman、Lachman、およびBanker編)、Marcel Dekker, I
nc.刊に記載されている。

【００６１】注入(例えば、連続的な輸液、またはボーラス注入)による非経口投与のために
本発明の化合物を導入する場合、非経口投与用の製剤は、懸濁剤、液剤、油状ま
たは水性ビヒクルの乳剤の形態をとることができる。このような製剤には、更に
、製薬上必要な添加剤、例えば、可溶化剤、懸濁化剤、分散剤などが含まれてい
てもよい。また、本発明の化合物は、注入可能な製剤として再調製用の粉末薬の
形態をとることも可能である。

【００６２】本発明の化合物の投与量は、特に、治療される病気、症状の重さ、投与経路、
投与間隔頻度、なんらかの有害な副作用の存在、および利用する特定の化合物に
依存する。

【００６３】好ましい実施形態の詳細な説明本明細書中で使用する場合、用語「Et」は、任意のエチル基を意味し、用語「
Bu」は、ブチル基を意味する。「Bu^t」は、tert-ブチル基を意味する。用語「TH
F」は、テトラヒドロフランを意味する。用語「DMAC」は、ジメチル酢酸を意味する。用語「Ph」は、フェニル基を意味する。用語Z、Y₁、Y₂、R¹、R²、R³、R⁴ 、およびR⁸は、本明細書中で規定された用語を意味する。

【００６４】図1のキサンチン化合物〔式中、ZはCH₂であり、Y₁はNである〕を製造するため
のスキームIに記載の合成経路について以下で説明する。

【００６５】合成スキームのステップ(a)では、酸の存在下で化合物(III)のベンズアルデヒ
ドを用い、続いて還元剤で還元する2段階法により、化合物(II)の還元的アミノ化を行って以下に記載の化合物(IV)を得る。

【００６６】

【化３３】

【００６７】〔式中、X¹はカルボキサミドであり、X²はアミノ基であり、ZはCH₂である〕このステップの酸は、任意の好適な酸、例えば、トシル酸すなわちp-トルエンス
ルホン酸であってよい。このステップでは、任意の好適な還元剤、例えば、水素
化硼素ナトリウムのようなボランアニオンを使用することができる。ステップ(a
)の反応は、好適な溶剤中、例えば、メタノールまたはTHF中で行うことができる
。

【００６８】この反応のステップ(b)には、化合物(IV)の環化が含まれ、これにより以下に示されている化合物(V)のヒポキサンチンが得られる。

【００６９】

【化３４】〔式中、X¹はカルボキサミドであり、ZはCH₂であり、Y₁はNである〕

【００７０】 Y₂がCHである化合物(V)を得るには、好適なエステル、特に好ましくはトリエチルオルトホルメートを用いて環化を行う。Y₂がNである化合物(V)を得るには、
亜硝酸を用いて環化を行う。

【００７１】合成スキームのステップ(c)では、連続的にハロゲン化（例えば、塩素化）および置換を行うことにより、化合物(V)の6-オキソ基がアミンへ変換され、例えば、以下に示されているように化合物(I)が得られる。

【００７２】

【化３５】〔式中、ZはCH₂であり、Y₁はNである〕

【００７３】ハロゲン化剤は、好ましくは、塩素化剤、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、または塩化オキサリルである。ハロゲン化ステップは、好適な溶剤中、例
えば、DMF中で行うことが可能である。次に、アルコール性または水性溶液中でハロゲン化中間体をアミンと反応させて化合物(V)を得る。ハロゲン化反応および置換反応は、任意の好適な温度範囲、好ましくは約50℃以下で行うことができ
る。

【００７４】スキーム2に記載の合成経路は、スキーム1の変形である。スキーム2を使用すると、式1〔式中、ZはCH₂であり、Y₁およびY₂はCHである〕で表される化合物が得られる。スキーム2では、カルボキサミドではなくエステルでイミダゾール出発物質を置換する。スキーム2のキサンチン化合物を製造する方法について以下で説明する。

【００７５】合成スキームのステップ(a)では、酸の存在下で化合物(III)のベンズアルデヒ
ドを用い、続いて還元剤で還元する2段階法により、化合物(II)の還元的アミノ化を行って以下に記載の化合物(IV)を得る。

【００７６】

【化３６】〔式中、X¹はエステル、例えば、エチルエステルであり、X²はアミノ基であり、
ZはCH₂である〕

【００７７】このステップの酸は、任意の好適な酸、例えば、トシル酸すなわちp-トルエン
スルホン酸であってよい。このステップでは、任意の好適な還元剤、例えば、水
素化ホウ素ナトリウムのようなボランアニオンを使用することができる。ステッ
プ(a)の反応は、好適な溶剤中、例えば、メタノールまたはTHF中で行うことがで
きる。

【００７８】この反応のステップ(b)には、化合物(IV)の環化が含まれ、これにより化合物(
V)のヒポキサンチンが得られる。

【００７９】

【化３７】〔式中、X¹はエステル、例えば、エチルエステルであり、ZはCH₂であり、Y₁およ
びY₂はCHである〕

【００８０】 3-エトキシアクリル酸エチルなどのプロペノエートを、ナトリウムアルコキシ
ドまたはカリウムアルコキシドなどの塩基、例えば、カリウムt-ブトキシドと併
用して環化を行うことができる。

【００８１】合成スキームのステップ(c)では、連続的にハロゲン化（例えば、塩素化）および置換を行うことにより、化合物(V)の6-オキソ基がアミンへ変換され、例えば、以下に示されているように本発明の化合物(I)が得られる。

【００８２】

【化３８】〔式中、ZはCH₂であり、Y₁およびY₂はCHである〕

【００８３】ハロゲン化剤は、好ましくは、塩素化剤、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、または塩化オキサリルである。ハロゲン化ステップは、好適な溶剤中、例
えば、DMF中で行うことが可能である。次に、アルコール性または水性溶液中でハロゲン化中間体をアミンと反応させて化合物(V)を得る。ハロゲン化反応および置換反応は、任意の好適な温度範囲、好ましくは約50℃以下で行うことができ
る。

【００８４】スキーム3に記載の合成経路は、スキーム2の変形である。スキーム3を使用すると、式1〔式中、Y₁およびY₂はCHである〕で表される化合物が得られる。スキーム3では、ハロゲンでイミダゾール出発物質を2置換する。スキーム3のキサンチン化合物を製造する方法について以下で説明する。

【００８５】合成スキームのステップ(a)においては、X₁位およびX₂位がハロゲン（好ましくは臭素）で置換された化合物(II)が出発物質である。ハロゲンの1つを、例えば、シアン化第一銅との反応により、シアン化物で置換し、得られたニトリルを
加水分解してカルボン酸にし、更に、これをエステルに変換する。エステルを形
成した後、式(VI)との反応により他方の臭素をアミンで置換し、以下に示されて
いる化合物(IV)を得る。

【００８６】

【化３９】〔式中、X₁はハロゲン、例えば、臭素である〕

【００８７】この反応のステップ(b)には、化合物(IV)の環化が含まれ、これにより化合物(
V)のヒポキサンチンが得られる。

【００８８】

【化４０】〔式中、Y₁およびY₂はCHである〕

【００８９】 3-エトキシアクリル酸エチルなどのプロペノエートを、ナトリウムアルコキシ
ドまたはカリウムアルコキシドなどの塩基、例えば、カリウムt-ブトキシドと併
用して環化を行うことができる。

【００９０】合成スキームのステップ(c)では、連続的にハロゲン化（例えば、塩素化）および置換を行うことにより、化合物(V)の6-オキソ基がアミンへ変換され、例えば、以下に示されているように本発明の化合物(I)が得られる。

【００９１】

【化４１】〔式中、Y₁およびY₂はCHである〕

【００９２】ハロゲン化剤は、好ましくは、塩素化剤、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、または塩化オキサリルである。ハロゲン化ステップは、好適な溶剤中、例
えば、DMF中で行うことが可能である。次に、アルコール性または水性溶液中でハロゲン化中間体をアミンと反応させて化合物(V)を得る。ハロゲン化反応および置換反応は、任意の好適な温度範囲、好ましくは約50℃以下で行うことができ
る。

【００９３】スキーム4に記載の合成経路では、スキーム1および3に示されているものと類似の化学を使用する。スキーム4を使用すると、式1〔式中、Y₁はNである〕で表される化合物が得られる。スキーム3では、ハロゲンでイミダゾール出発物質を2
置換する。スキーム3のキサンチン化合物を製造する方法について以下で説明する。

【００９４】合成スキームのステップ(a)において、X₁位およびX₂位がハロゲン（好ましくは臭素）で置換された化合物(II)が出発物質である。臭素の1つを、例えば、シアン化第一銅との反応により、シアン化物で置換し、得られたニトリルを反応さ
せてカルボキサミドを形成する。カルボキサミドを形成した後、式(X)との反応により他方の臭素をアミンで置換し、以下に示されている化合物(IV)を得る。

【００９５】

【化４２】〔式中、X₁はカルボキサミドである〕

【００９６】この反応のステップ(b)には、化合物(IV)の環化が含まれ、これにより化合物(
V)のヒポキサンチンが得られる。

【００９７】

【化４３】〔式中、Y₁はNである〕

【００９８】 Y₂がCHである化合物(V)を得るには、好適なエステル、特に好ましくはトリエチルオルトホルメートを用いて環化を行う。Y₂がNである化合物(V)を得るには、
亜硝酸を用いて環化を行う。

【００９９】合成スキームのステップ(c)では、連続的にハロゲン化（例えば、塩素化）および置換を行うことにより、化合物(VIII)の6-オキソ基がアミンへ変換され、例
えば、以下に示されているように本発明の化合物(I)が得られる。

【０１００】

【化４４】〔式中、Y₁はNである〕

【０１０１】ハロゲン化剤は、好ましくは、塩素化剤、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、または塩化オキサリルである。ハロゲン化ステップは、好適な溶剤中、例
えば、DMF中で行うことが可能である。次に、アルコール性または水性溶液中でハロゲン化中間体をアミンと反応させて化合物(V)を得る。ハロゲン化反応および置換反応は、任意の好適な温度範囲、好ましくは約50℃以下で行うことができ
る。

【０１０２】実施例１ 3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン次の合成経路により標題化合物を調製した。

【０１０３】

【化４５】

【０１０４】この経路は、以下に記載の条件下で進めた。当技術分野で公知の他の好適な条
件下で経路を進めることも可能であり、本明細書中に開示されている特定の条件
に限定されるものではない。

【０１０５】 (i)メチル2-メチルプロピオンイミデート塩酸塩の調製 (a)16kg計量秤の上に水浴を配置した。4L三角フラスコを水浴中に配置し、温度計およびガス送入管を取り付けた。物質をフラスコに添加できるように攪拌機
とのクリアランスを十分にとってフラスコ上に機械的撹拌装置を垂設した。メチ
ルtert-ブチルエーテル(3.0L)をフラスコに添加し、氷水を水浴に添加した。攪拌機を始動させ、中程度の攪拌が行われるように設定した。 (b)計量秤の風袋補正を行った。ガス送入管を介して1時間にわたり無水塩化水
素ガス(420g)をメチルtert-ブチルエーテル中に仕込んだ。バッチ温度が20℃以下に保持されるように添加速度を調節した。 (c)無水塩化水素ガスの添加が終了した後、溶液を5℃まで冷却した。 (d)メタノール(387.4g)およびイソブチロニトリル(717.0g)を合わせて5分間混
合し、均一溶液を得た。 (e)(d)で調製した溶液を、バッチ温度が10℃以下に保持される速度でバッチに
滴下した。得られた清澄な溶液を、攪拌を継続させながら一晩かけて室温(23℃)
まで加温した。一晩攪拌している間に生成物が溶液から結晶化した。 (f)濃厚な白色懸濁液を氷／水浴中で5℃以下まで冷却し、約2時間攪拌した。 (g)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された4L吸引瓶に、Sharkskin^TM濾
紙の入った253mmブフナー（Buchner^TM）漏斗を取り付けた。減圧ポンプを始動さ
せ、メチルtert-ブチルエーテル(100mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着し
た。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、ステップ(f)で得られた懸濁液を減圧濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(500mL)で洗浄した。 (h)生成物であるメチル2-メチルプロピオンイミデート塩酸塩の第1の回収物を
空気乾燥させ、秤量し、ポリエチレン袋に移し、室温で保存した。 (i)ステップ(g)で得られた濾液を、フリーザー(-10℃)中で攪拌せずに3日間に
わたり保存した。保存中、生成物が溶液から結晶化した。 (j)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された4L吸引瓶に、Sharkskin^TM濾
紙の入った150mmブフナー漏斗を取り付けた。減圧ポンプを始動させ、メチルter
t-ブチルエーテル(100mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(i)で得られた懸濁液を減圧濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(200mL)で洗浄した。 (k)生成物であるメチル2-メチルプロピオンイミデート塩酸塩の第2の回収物を
空気乾燥させ、秤量し、ポリエチレン袋に移し、室温で保存した。 (l)(j)で得られた濾液を、フリーザー(-10℃)中で攪拌せずに2週間にわたり保
存した。保存中、生成物が溶液から結晶化した。 (m)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された4L吸引瓶に、Sharkskin^TM濾
紙の入った150mmブフナー漏斗を取り付けた。減圧ポンプを始動させ、メチルter
t-ブチルエーテル(100mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(l)で得られた懸濁液を減圧濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(200mL)で洗浄した。 (n)生成物メチル2-メチルプロピオンイミデート塩酸塩の第3の回収物を空気乾
燥させ、秤量し、ポリエチレン袋に移し、室温で保存した。

【０１０６】 (ii)2-メチルプロピオン-N-シアノイミデートの調製 (a)オーバーヘッド式機械的攪拌機および温度計を備えた25Lポリプロピレンペ
ールに、メチル2-メチルプロピオンイミデート塩酸塩(1507.0g)および低温(約2 ℃)シアナミドの50%水溶液(111.8g)を仕込んだ。 (b)攪拌機を始動させ、激しく攪拌できるように高速に設定した。2.25時間にわたりリン酸水素ナトリウム十二水和物(5910.0g)を200〜300gずつ添加した。pH
試験紙を用いて反応混合物のpHを監視した。リン酸水素ナトリウム十二水和物の
添加中、水(4×300.0mL)を何回かに分けて添加することにより、pH範囲を5〜6に
保持した。 (c)添加終了後、スラリーを1時間攪拌した。スラリーは粘稠化した。水(500mL
)およびメチルtert-ブチルエーテル(1.0L)を添加し、更に2時間にわたりスラリーを攪拌した。 (d)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された濾過装置に、Sharkskin^TM濾
紙の入った18.6cmブフナー漏斗を取り付けた。メチルtert-ブチルエーテル(100.
0mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたこと
を確認してから、(c)で得られた溶液を減圧濾過し、濾過ケークをメチルtert-ブ
チルエーテル(2×500.0mL)で洗浄した。 (e)濾液を5L分液漏斗に移し、約10分間かけて分離させた。層が分離した。下層（水性層）を第2の5L分液漏斗に移した。上層（有機層）を適切な容器中に注ぎ、後で使用できるように保管した。 (f)(e)で得られた水性層をメチルtert-ブチルエーテル(500.0mL)で洗浄し、こ
の2相混合物を約10分間かけて分離させた。下層（水性層）を適切な容器中に注ぎ、廃却した。 (g)(f)で得られた有機相を(e)で得られた有機相と一緒にした。 (h)一緒にした有機相に硫酸ナトリウム(100.0g)を添加した。ガラス攪拌棒を用いて約30分間にわたり間欠的にこの混合物を穏やかに攪拌した。 (i)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された濾過装置に、Sharkskin^TM濾
紙の入った濾過用漏斗を取り付けた。メチルtert-ブチルエーテル(100.0mL)で濾
紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認し
てから、(h)で得られた溶液を減圧濾過し、濾過ケークをメチルtert-ブチルエー
テル(250.0mL)で洗浄した。 (j)濾液および洗液を一緒にし、何回かに分けて、ロータリーエバポレーターに接続された3Lロータリーエバポレーター用バルブに移した。生成物を含有する
溶液全体を、一定の重量になるまで減圧下（減圧度約23〜26インチHg）で濃縮し
た。次のステップでは、この生成物メチル-メチルプロピオン-N-シアノイミデー
トを直接使用した。

【０１０７】 (iii)2-メチルプロピオン-N-シアノメチルアミジンの調製 (a)オーバーヘッド式機械的攪拌機、ガス分散管、均圧化アーム付き500mL添加
漏斗、および温度計を、5L四つ口丸底フラスコに取り付けた。この装置を空の水
浴中に配置し、メタノール(300mL)を仕込んだ。攪拌機を始動させ、窒素ガスを溶液に通して30分間バブリングした。 (b)反応器にメチル2-メチルプロピオン-N-シアノイミデート(264.6g)およびア
ミノアセトニトリル塩酸塩(317.8g)を仕込んだ。反応混合物を攪拌し、窒素によ
るバブリングを15分間続けた。 (c)トリエチルアミン(408.4g)を滴下漏斗に仕込んだ。空の水浴を氷／水で満たし、反応混合物を20℃以下まで冷却した。 (d)このトリエチルアミン(408.4g)は、バッチの温度が40℃以下に保持される速度で添加した。添加が終了した後、約12時間にわたり室温で混合物を攪拌した
。TLC分析により反応の終了をチェックした。 (e)4Lポリプロピレンビーカーを空の水浴中に配置し、機械的攪拌機を取り付け、水(2.0L)を仕込んだ。攪拌機を始動させ、激しく攪拌できるように高速に設
定した。攪拌を続けながら、(d)で得られたフラスコ内容物を水中に注いだ。 (f)氷／水混合物を水浴に添加し、激しく攪拌しながら約1.5時間にわたり冷却
状態を保持した。この間、クリーム色の固体として生成物が結晶化した。 (g)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された濾過装置に、Sharkskin^TM濾
紙の入った18.6cmブフナー漏斗を取り付けた。水(100mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(f)で得られた溶液を濾過し、濾過ケークを氷冷水(300mL)で洗浄した。 (h)約2時間かけて濾紙上で濾過ケークを乾燥させた（受け器中への濾液の滴下
が無視できるようになるまで）。 (i)この固体を風袋秤量済みガラス製乾燥皿上に配置し、乾燥器中に移した。高減圧ポンプ（減圧度29インチHg）を用いて恒量になるまで固体を減圧乾燥させ
た。 (j)乾燥させた化合物2-メチルプロピオン-N-シアノ-N'-シアノメチルアミジン
を乾燥器から取り出し、秤量し、周囲温度で保存するために褐色ガラス瓶に移し
た。

【０１０８】 (iv)4-アミノ-5-シアノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾールの調製 (a)5L三つ口丸底フラスコに、機械的攪拌機、窒素送入口、および温度計を取り付けた。メチル2-メチルプロピオ-N-シアノ-N'-シアノメチルアミジン(450g) およびテトラヒドロフラン(2.0L)をフラスコに仕込み、攪拌機を始動させた。周
囲温度で混合物を30分間攪拌した。 (b)この不均質混合物に、カリウムtert-ブトキシド(673g)を何回かに分けて2 時間にわたり添加した。添加速度を制御することにより、温度を30℃〜40℃に保
持した。30℃の温度で均質溶液を得た。 (c)カリウムtert-ブトキシドの添加が終了した後、40℃で更に10分間にわたり
淡褐色溶液を攪拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)により反応の終了を監視した。 (d)この反応混合物に、メタノール(500mL)を添加し、氷浴を用いて溶液を5℃ まで冷却した。 (e)氷／水浴を用いてバッチの温度が20℃以下に保持されるような速度で、1時
間にわたり濃塩酸(36%溶液600g)を添加した。 (f)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された4L濾過装置に、濾紙の入った27cmブフナー漏斗を取り付けた。メタノール(10mL)で濾紙を湿潤させて所定の
位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(e)で得られた溶液を濾過し、回収した。 (g)次に、沈殿をメタノール(2×500mL)で洗浄し、洗液を回収した。 (h)(f)および(g)で得られた濾液を一緒にし、ロータリーエバポレーターに接続された3Lエバポレーター用バルブに移した。減圧下（減圧度約25インチHg）で
最小体積になるまでバルブの内容物を濃縮した。 (i)3Lエバポレーター用バルブにトルエン(2.250mL)を添加し、バルブの内容物
を更に濃縮した。 (j)清澄な褐色溶液を含有する3Lエバポレーター用バルブに酢酸エチル(1500mL
)を添加し、還流下で溶液を1時間加熱した。 (k)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された4L濾過装置に、濾紙の入った10cmブフナー漏斗を取り付けた。酢酸エチル(10mL)で濾紙を湿潤させて所定の
位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(j)で得られた高温酢酸エチル混合物を清澄化させ、濾液を回収した。 (l)冷蔵庫(5℃)中で濾液を一晩保存し、生成物を沈殿させた。 (m)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された2L濾過装置に、濾紙の入った24cmブフナー漏斗を取り付けた。酢酸エチル(10mL)で濾紙を湿潤させて所定の
位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(l)で得られた懸濁液を濾過した。 (n)生成物である4-アミノ-5-シアノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾールを低温(
5℃)の酢酸エチル(250mL)で洗浄し、空気乾燥させた。 (o)(m)で得られた濾液を、ロータリーエバポレーターに接続された3Lエバポレ
ーター用バルブに移した。減圧下（減圧度27インチHg）で約500mLになるまでエバポレーター用バルブの内容物を濃縮した。 (p)ロータリーエバポレーター用バルブおよびその内容物を5時間にわたり氷浴
中に配置し、更に生成物を結晶化させた。 (q)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結された1L濾過装置に、濾紙の入った10cmブフナー漏斗を取り付けた。酢酸エチル(10mL)で濾紙を湿潤させて所定の
位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、(p)で得られた溶液を濾過した。 (r)生成物である4-アミノ-5-シアノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾールを低温の酢酸エチル(100mL)で洗浄した。 (s)湿潤状態の第1および第2の回収物（それぞれ(n)および(r)で得られたもの）を一緒にし、減圧乾燥器に入れて60℃で一晩乾燥させた。

【０１０９】 (v)4-アミノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミドの調製 (a)2L三つ口丸底フラスコを電気加熱マントル中に配置し、オーバーヘッド式機械的攪拌機、添加漏斗、および温度計を取り付けた。96.3%硫酸(152.6g)をフラスコ中に仕込み、攪拌機を始動させた。 (b)水(10.8g)を滴下漏斗に添加した。この水を、攪拌されている酸に滴下した
。確実に均質化されるように、添加が終了した後、約5分間にわたり混合物を攪拌した。 (c)温度が約90℃に達するまで、4-アミノ-5-シアノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾール(131.6g)を何回かに分けて添加した。バッチの温度が90℃を超えるが10
0℃を超えないように保持される速度で、よりゆっくりとした添加を継続した。添加時間は約2時間であった。添加が終了した後、30分間にわたり穏やかに加熱することによって、温度を90℃〜100℃に保持した。次に、反応の終了を調べるために、TLCによりバッチの分析を行った。 (d)濃厚な反応混合物を含有する2L三つ口丸底フラスコを加熱マントルから取り出し、水浴中に配置した。浴を氷／水混合物で満たし、攪拌された反応混合物
を約40℃まで冷却した。 (e)この反応混合物に、氷浴冷却によりバッチの温度が40℃以下に保持されるような速度で十分に攪拌しながら注意深くメタノール(250mL)を添加した。 (f)添加完了後、直ちに、氷浴を用いて20℃以下に冷却しながら反応混合物を攪拌した。高速で攪拌するように攪拌機を設定し、3時間にわたり重炭酸ナトリウム(450.0g)を何回かに分けて添加した。 (g)この濃厚スラリーに、水(250.0mL)を添加し、顆粒状の沈殿が生成するまで
、1時間にわたり混合物を攪拌した。 (h)20cmブフナー漏斗に2L吸引瓶受け器を取り付け、この装置をGast(登録商標
)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗中に配置して、減圧ポンプを始動させた。メタノール(20mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完
全にシールされたことを確認してから、懸濁液を減圧濾過した。 (i)メタノール(250mL)で濾過ケークを洗浄した。亀裂を最小限に抑えるために
、濾過ケークを手動で圧縮した。また、受け器中にしたたり落ちる濾液が非常に
少なくなったことが確認されるまで、吸引を続けた。 (j)濾液を3L丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターに取り付け、約5
00mLの体積になるまで濃縮した。 (k)エバポレーターからフラスコを取り外し、氷水冷却浴中に配置した。フラスコにオーバーヘッド式機械的攪拌機を取り付け、内容物を攪拌し、約4時間にわたり5℃まで冷却した。 (l)14cmブフナー漏斗に2L吸引瓶受け器を取り付け、この装置をGast(登録商標
)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗中に配置して、減圧ポンプを始動させた。メタノール(20mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完
全にシールされたことを確認してから、懸濁液を減圧濾過した。 (m)濾過ケークを風袋秤量済みガラス製乾燥皿上に配置し、減圧乾燥器中（減圧度30インチHg）に入れて約15時間にわたり60℃で乾燥させた。 (n)乾燥させた生成物4-アミノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミドを乾燥器から取り出し、秤量し、ポリエチレン袋に移し、周囲温度で保存
した。 (o)(l)で得られた濾液を1L丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターに
取り付け、約100mLの体積になるまで濃縮した。 (p)10cmブフナー漏斗に2L吸引瓶受け器を取り付け、この装置をGast(登録商標
)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗中に配置して、減圧ポンプを始動させた。メタノール(20mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完
全にシールされたことを確認してから、懸濁液を減圧濾過した。 (q)濾過ケークを風袋秤量済みガラス製乾燥皿上に配置し、減圧乾燥器中（減圧度30インチHg）に一晩入れて14時間にわたり60℃で乾燥させた。 (r)乾燥させた生成物4-アミノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミドを乾燥器から取り出し、秤量し、ポリエチレン袋に移し、周囲温度で保存
した。 (s)(n)（第1の回収物）および(r)（第2の回収物）で得られた乾燥済み生成物を一緒にし、秤量し、ポリエチレン袋に移し、周囲温度で保存した。

【０１１０】 (vi)4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノ)-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミドの調製 (a)250mL三つ口丸底フラスコを電気加熱マントル中に配置し、機械的攪拌機お
よび温度計を取り付けた。メタノール(60mL)を添加し、攪拌を開始した。4-アミ
ノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミド(12.6g)と、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.14g)と、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアル
デヒド(17.6g)を含有するメタノール(15mL)とを、逐次的に添加し、この懸濁液を攪拌した。 (b)反応混合物を1時間攪拌した。次に、4-アミノ-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミド（出発物質）の消費量を監視するために、TLCによりバ
ッチを分析した。 (c)反応フラスコに、蒸留ヘッド、水冷蒸留冷却器、および受けフラスコを取り付けた。加熱マントルをVariac電力用変圧器にプラグ接続した。電力用変圧器
を出力約30%に設定してスイッチを入れた。反応液を沸点まで加熱した。 (d)沸点に達すると同時に、溶剤は留出を開始した。溶剤約30mLを常圧蒸留で除去した。加熱を停止し、加熱マントルの代わりに空の水浴を用いた。 (e)氷／水の混合物を水浴に添加した。温度が20℃以下に低下するまで、攪拌しながら混合物を冷却してから、氷浴を取り除いた。 (f)トルエン(30mL)を混合物に添加した。フラスコに粉末添加漏斗を取り付け、エタノール(40mL)中の懸濁液として水素化ホウ素ナトリウム(5.96g)を、約10 分間にわたり攪拌しながら添加した。 (g)加熱マントルをVariac電力用変圧器にプラグ接続した。電力用変圧器を出力約30%に設定してスイッチを入れた。反応混合物を約40℃まで加熱した。 (h)約40℃で1時間にわたり反応混合物を加熱した。TCLによりイミン還元の進行を監視した。 (i)反応が終了したことを確認し、加熱を停止し、攪拌混合物を室温まで冷却させた。 (j)反応混合物を水(60mL)中に注ぎ、水溶液を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した
。 (k)有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム(10g)で処理した。水溶液は廃却
した。 (l)5.3cmブフナー漏斗に500mL吸引瓶受け器を取り付け、この装置をGast(登録
商標)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗中に配置して、減圧ポンプを始動させた。酢酸エチル(5mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、懸濁液を減圧濾過した。乾燥剤を酢
酸エチル(約20mL)で洗浄した。 (m)溶液を500mL一口丸底フラスコに移し、これをロータリーエバポレーターに
接続した。この溶液を約60mLの体積になるまで濃縮した。 (n)ロータリーエバポレーターからフラスコを取り外し、磁気攪拌プレート上の空の水浴中に配置した。酢酸エチル(30mL)を添加し、攪拌機を始動させた。浴
に氷／水を添加し、4時間にわたり冷却しながら混合物を攪拌した。 (o)5.3cmブフナー漏斗に250mL吸引瓶受け器を取り付け、この装置をGast(登録
商標)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗中に配置して、減圧ポンプを始動させた。酢酸エチル(約5mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、懸濁液を減圧濾過した。固体を酢
酸エチル(約10mL)で洗浄した。亀裂を最小限に抑えるために、濾過ケークを手動
で圧縮した。また、受け器中にしたたり落ちる濾液が非常に少なくなったことが
確認されるまで、吸引を続けた。 (p)濾過ケークを風袋秤量済みガラス製乾燥皿上に配置し、減圧乾燥器中（減圧度2mmHg）に入れて約15時間にわたり60℃で乾燥させた。 (q)乾燥させた生成物4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルアミノ)
-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミドを乾燥器から取り出し、秤
量し、褐色ガラス瓶に移し、周囲温度で保存した。

【０１１１】 (vii)4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-8-(2-メチルエチル)ヒポキサンチンの調製 (a)250mL三つ口丸底フラスコを磁気攪拌プレート上の電気加熱マントル中に配
置し、水冷蒸留冷却器および温度計を備えた蒸留ヘッドを取り付けた。磁気攪拌
棒を該フラスコ中に置いた。4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジルア
ミノ)-2-(2メトキシベンジルアミノ)-2-(2-メチルエチル)イミダゾール-5-カルボキサミド(17.5g)、トリエチルオルトホルメート(12mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(約50mg)、およびトルエン(50mL)をフラスコに仕込み、攪拌機を始動
させた。 (b)上記加熱マントルをVariac電力変圧器にプラグ接続した。電力用変圧器を出力約30%に設定してスイッチを入れた。 (c)加熱を継続し、上記混合物の顕著な還流が得られるまで温度を上昇させた。 (d)還流を保持し、留出物を回収した。この間、上記混合物の内部温度は、110
℃まで上昇した。次に、このバッチをTLCにより分析した。 (e)反応混合物を含有する上記250mL三つ口丸底フラスコを加熱マントルから取
り出し、水浴中に配置した。浴を氷／水混合物で満たし、攪拌しながら反応混合
物を約5℃まで冷却した。 (f)約1時間にわたり冷却を継続しながら上記反応混合物を攪拌した。 (g)8.3cmブフナー漏斗に250mL吸引フラスコ受け器を取り付け、この装置をGas
t(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗にセットして、減圧ポンプを始動させた。トルエン(10mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。
濾紙が完全にシールされたことを確認してから、上記懸濁液を減圧濾過した。 (h)濾塊をトルエン(25mL)で洗浄した。亀裂を最小限に抑えるために、濾塊を手動で圧縮した。また、受け器中にしたたり落ちる濾液が非常に少なくなったこ
とが確認されるまで、吸引を続けた。 (i)上記濾塊を風袋秤量済みガラス製乾燥皿上に配置し、減圧オーブン中（減圧度2mmHg）に入れて約15時間にわたり60℃で乾燥させた。 (j)乾燥させた生成物3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-8-(2-メ
チルエチル)ヒポキサンチンをオーブンから取り出し、秤量し、褐色ガラス瓶に移し、周囲温度で保存した。 (k)ステップ(h)で得られた濾液をロータリーエバポレーター上に配置した250m
L一口丸底フラスコに移し、約20mLの体積になるまで濃縮した。 (l)エバポレーターから上記フラスコを取り外し、酢酸エチル(30mL)で処理し、氷／水冷却浴中に配置した。約2時間にわたり5℃以下に冷却しながら内容物を
磁気的に攪拌した。 (m)4.3cmブフナー漏斗に125mL吸引フラスコ受け器を取り付け、この装置をGas
t(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結させた。濾紙を漏斗にセットして、減圧ポンプを始動させた。酢酸エチル(2mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから、該懸濁液を減圧濾過した。 (n)濾塊を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。亀裂を最小限に抑えるために、濾塊を手動で圧縮した。また、受け器中にしたたり落ちる濾液が非常に少なくなった
ことが確認されるまで、吸引を続けた。 (o)上記濾塊を風袋秤量済みガラス製乾燥皿上に配置し、減圧オーブン中（減圧度2mmHg）に入れて約15時間にわたり60℃で乾燥させた。 (p)乾燥させた生成物3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-8-(2-メ
チルエチル)ヒポキサンチンをオーブンから取り出し、秤量し、褐色ガラス瓶に移し、周囲温度で保存した。

【０１１２】 (viii)3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-8-イソプロピル-3H-プリンの調製 (1)空のプラスチック製冷却浴中に配置された12L三つ口丸底反応器に、オーバ
ーヘッド式攪拌機、6インチ粉末漏斗、500mL均圧滴下漏斗、温度計、および窒素
バブラーを取り付けた。粉末漏斗を介して塩化メチレン(5.0L)およびN,N-ジメチ
ルホルムアミド(390mL)を添加した。窒素ガス流動を開始した。 (2)上記プラスチック製冷却浴を氷／水混合物で満たした。攪拌機を始動させ、該反応混合物を5℃〜10℃まで冷却した。 (3)オキシ塩化リン(475mL)を滴下漏斗に入れてから、バッチの温度が15℃以下
に保持される速度（約15mL/分）で上記反応混合物に滴下した。滴下が終了した後、混合物を30分間攪拌した。 (4)反応温度が15℃以下に保持されるように上記ヒポキサンチンを何回かに分けて添加した。この容器を塩化メチレン(355mL)ですすぎ、すすぎ液を上記反応混合物に添加した。 (5)上記反応混合物を室温(16℃)まで加温し、約16時間攪拌した。 (6)上記冷却浴を空にし、氷／水混合物を浴に添加してバッチの温度を10℃以下に低下させた。 (7)水(1.0L)を約21mL/分の速度で反応溶液に滴下した（合計滴下時間は48分間
であった）。 (8)水の添加が終了した後、外部冷却を行いながら約30分にわたり上記反応混合物を攪拌した。 (9)ジイソプロピルエーテル(4.0L)を上記反応溶液に添加し、混合物を約10分間攪拌した。 (10)上記反応溶液の攪拌を停止した。この2相溶液を22L分液漏斗に仕込んだ。
反応容器を塩化メチレン(415mL)ですすぎ、すすぎ液を該22L分液漏斗に入れた。

【０１１３】 (11)水(2.0L)を添加し、上記2相溶液を高速攪拌機で約15分間攪拌し、その後、層を分離させた。下層（有機層）を適切な容器に排出させた。上層（水性層）
は捨てた。 (12)下層（有機層）を22L分液漏斗に戻した。塩化メチレン(415mL)を用いて上
記容器をすすぎ、すすぎ液を分液漏斗に添加した。水(2.0L)を添加し、混合物を
高速攪拌機で約10分間攪拌し、その後、層を分離させた。下層（有機層）を適切
な容器に排出させた。上層（水性層）は捨てた。 (13)下層（有機層）を22L分液漏斗に戻した。塩化メチレン(420mL)を用いて上
記容器をすすぎ、すすぎ液を分液漏斗に添加した。水(2.0L)を添加し、混合物を
高速攪拌機で約10分間攪拌し、その後、層を分離させた。下層（有機層）を適切
な容器に排出させた。上層（水性層）は捨てた。 (14)下層（有機層）を22L分液漏斗に戻した。塩化メチレン(415mL)を用いて上
記容器をすすぎ、すすぎ液を分液漏斗に添加した。水(2.0L)を添加し、混合物を
高速攪拌機で約10分間攪拌し、その後、層を分離させた。下層（有機層）を適切
な容器に排出させた。上層（水性層）は捨てた。 (15)下層（有機層）を22L分液漏斗に戻した。塩化メチレン(415mL)を用いて上
記容器をすすぎ、すすぎ液を分液漏斗に添加した。水(2.0L)を添加し、混合物を
高速攪拌機で約10分間攪拌し、その後、層を分離させた。下層（有機層）を適切
な容器に排出させた。上層（水性層）は捨てた。 (16)下層（有機層）を22L分液漏斗に戻した。塩化メチレン(420mL)を用いて上
記容器をすすぎ、すすぎ液を分液漏斗に添加した。ジイソプロピルエーテル(2×
2.5L)および水(3.0L)を添加し、混合物を高速攪拌機で約15分間攪拌した。少なくとも30分間かけて層を分離させた。下層（有機層）を20Lブチ（Buchi）ロータ
リーエバポレーター用バルブに排出させた。上層（水性層）は捨てた。 (17)40℃以下の浴温度においてGast(登録商標)ベーンポンプ（26〜28インチHg
）を用いて20L ブチロータリーエバポレーターによりバッチを濃縮した。冷却器
中に凝縮液が観察されなくなるまで濃縮を継続した。反応混合物中の残存DMF含量をNMRにより調べた。

【０１１４】 (18)塩化メチレン(2.0L)を上記バッチに添加し、均質になるまで減圧せずにロ
ータリーエバポレーターで混合物を回転させた。 (19)空のプラスチック製冷却浴中に配置された12L三つ口丸底反応器に、オーバーヘッド式攪拌機、6インチ粉末漏斗、および500mL滴下漏斗を取り付けた。攪
拌機を始動させ、粉末漏斗を介して70%(2.0L)を添加した。 (20)上記冷却浴を氷／水混合物で満たし、ステップ(19)で得られた溶液を5℃ 以下に冷却した。 (21)ステップ(18)で得られた反応混合物を、液体漏斗を介して均圧滴下漏斗に
入れてから、温度が25℃以下に保持される速度で上記反応器に滴下した。塩化メ
チレン(1.0L)を用いて反応混合物の容器（ステップ18で使用した容器）をすすぎ
、すすぎ液を反応器に添加した。 (22)氷浴中で約1時間にわたり上記反応混合物を攪拌し、次に、一晩かけて（約13時間）混合物を加温した（17℃）。この後、標題化合物への変換を調べるた
めに、TLCにより反応を監視した。 (23)反応の完了を確認した後、上記反応混合物を20Lブチロータリーエバポレーター用バルブに移した。塩化メチレン(500mL)を用いて反応器（ステップ22で使用した容器）をすすぎ、すすぎ液を該ロータリーエバポレーター用バルブに添
加した。 (24)Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプ（25〜27インチHg）を用いてブチロータ
リーエバポレーターにより上記反応混合物を濃縮した。凝縮液が観察されなくな
るまで濃縮を継続した。 (25)ステップ(24)で得られた粘稠油を塩化メチレン(2.0L)中に溶解した。 (26)上記反応混合物を22L分液漏斗に移した。塩化メチレン(510mL)を用いてロ
ータリーエバポレーター用バルブをすすぎ、すすぎ液を該分液漏斗に添加した。
次に、水(20L)を添加し、高速攪拌機を用いて分液漏斗の内容物を約2分間攪拌し
た。約10分間かけて2相混合物を分離させた。 (27)下側有機層を好適な容器に分別してから22L分液漏斗に移した。上層（水性層）は捨てた。塩化メチレン(480mL)を用いて該容器をすすぎ、すすぎ液を該分液漏斗に添加した。次に、1N水酸化ナトリウム溶液(2.0L)を分液漏斗に添加し
、約2分間にわたり内容物を攪拌した。2相混合物を約10分間静置した。

【０１１５】 (28)下側有機層を好適な容器に分別してから22L分液漏斗に移した。上層（水性層）は捨てた。塩化メチレン(500mL)を用いて該容器をすすぎ、すすぎ液を該分液漏斗に添加した。次に、1N水酸化ナトリウム溶液(2.0L)を分液漏斗に添加し
、約2分間にわたり内容物を攪拌した。2相混合物を約10分間静置した。 (29)下側有機層を好適な容器に分別してから22L分液漏斗に移した。上層（水性層）は捨てた。塩化メチレン(480mL)を用いて該容器をすすぎ、すすぎ液を該分液漏斗に添加した。各添加時、約2分間にわたる攪拌を行った。2相混合物を約
10分間静置した。 (30)上層（水性層）を捨てた。下層（有機層）を容器中に分別し、脱色炭(300
g)を添加し、混合物を約5分間攪拌した。 (31)12L三つ口丸底反応器にガス送入／送出アダプターを取り付け、口の1つに
、濾紙の入ったブフナー漏斗(1860mm)を配置した。残りの未使用の口は、ガラス
栓でシールした。この濾過装置をGast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結させた
。 (32)上記減圧ポンプのスイッチを入れた。塩化メチレン(110mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着し、セライト(200g)でドライコーティングした。濾紙が
完全にシールされたことを確認してから、ステップ30で得られた反応混合物を濾
過した。塩化メチレン(510mL)を用いて反応混合物の容器をすすぎ、すすぎ液を該漏斗に添加した。塩化メチレン(1.0L)を用いて濾塊をすすいだ。 (33)濾液を20Lブチロータリーエバポレーターに移し、Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプ（減圧度約25〜27インチHg）を用いて濃縮した。容器に凝縮液が観察されなくなるまで濃縮を続けた。 (34)加熱マントル中に配置された22L三つ口丸底反応器に、水冷式垂直冷却器、オーバーヘッド式攪拌機、および6インチ粉末漏斗を取り付けた。 (35)ロータリーエバポレーター用バルブ（ステップ33で使用したバルブ）にア
セトニトリル(8.0L)を添加した。得られた固体懸濁液をアセトニトリル中で攪拌
し、次に、上記22L反応器に移した。アセトニトリル(2×4.0L)を用いてロータリ
ーエバポレーター用バルブをすすぎ、すすぎ液を該22L反応器に添加した。

【０１１６】 (36)混合物を約15分間還流させた。次に、加熱を停止し、該混合物を還流温度
より（1℃〜2℃）低く冷却した。 (37)脱色炭(306g)を添加し、混合物を約10分間再還流させた。 (38)水浴中の22L三つ口丸底反応器にガス送入／送出アダプターを取り付け、口の1つに、濾紙の入ったブフナー漏斗(186mm)を配置した。残りの未使用の口は
、ガラス栓でシールした。この濾過装置をGast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連
結させた。 (39)上記減圧ポンプのスイッチを入れた。アセトニトリル(110mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着し、セライト(223g)でドライコーティングした。濾紙
が完全にシールされたことを確認してから、ステップ37で得られた反応混合物を
漏斗に通して熱時濾過した。温かい（約50℃）アセトニトリル(2×500mL)を用い
て反応混合物の容器を洗浄し、このすすぎ液を用いて濾塊を洗浄した。 (40)上記反応器はオーバーヘッド式攪拌機であった。攪拌機を始動させ、氷／
水を水浴に添加した。少なくとも15分間にわたり濾過器を5℃以下に冷却した。 (41)ゴム製吸引カラーを備えたブフナー漏斗(253mm)からなる濾過装置を濾液を受ける20Lカーボイの頂部に配置した。漏斗に濾紙をセットした。この濾過装置をGast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結させた。 (42)上記減圧ポンプのスイッチを入れた。アセトニトリル(110mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着した。濾紙が完全にシールされたことを確認してから
、22L反応器（ステップ5.40で使用した反応器）の内容物を濾過した。濾過済み固体を冷却した（5℃以下）アセトニトリル(2×500mL)で洗浄し、続いて酢酸イソプロピル(2×500mL)で洗浄した。漏斗の先端からしたたり落ちる液が観察され
なくなるまで、濾塊を自然乾燥させた。 (43)固体を濾過装置から20Lブチロータリーエバポレーター用バルブに移した。Gast(登録商標)ベーン減圧ポンプ（25インチHgより高い）を用いてロータリー
エバポレーターにより約18時間にわたって50℃で固体を減圧乾燥させ、続いてHP
LCでアッセイした。

【０１１７】 (44)3.0L溶剤貯蔵器を備えた大きなガラスカラムに窒素ラインを取り付け、垂
直支持体上に配設した。塩化メチレン（12.0L）中にスラリー化されたシリカゲル（4.8kg）をカラムに添加した。液体レベルが、充填されたシリカゲルのすぐ上の位置にくるまで、塩化メチレンを底部から流出させた。海砂(1.5kg)を貯蔵器の上部に添加した。 (45)5L丸底フラスコ中で、粗生成物（第1の生成物602.1g、第2の生成物588.8g
）を塩化メチレン(2L)に溶解させた。この溶液を穏やかに上記カラム上に注いだ
。塩化メチレン(1L)を用いて5L丸底フラスコをすすぎ、すすぎ液を該カラムに添
加した。 (46)メタノール2%を含有する塩化メチレン溶液(5×4L)を少しずつ穏やかに上記カラム上に注いだ。上部圧力管取付器具を該カラム上に配置し、窒素でカラム
を加圧し、画分（約1L）を回収した。 (47)メタノール5%を含有する塩化メチレン溶液(5×4L)を少しずつ穏やかに上記カラム上に注いだ。上部圧力管取付器具を該カラム上に配置し、窒素でカラム
を加圧し、画分（約1L）を回収した。 (48)すべての所望の画分（第1の画分20〜42、第2の画分17〜34）を、蒸発速度
に相当する速度で20Lロータリーエバポレーター用バルブ中に引き入れた。塩化メチレン(50mL)を用いて各画分フラスコをすすぎ、すすぎ液を該ロータリーエバ
ポレーター用バルブに添加した。 (49)粗生成物（第1および第2の画分を合わせたもの）を、約50℃において18時
間にわたりロータリーエバポレーターで乾燥させた。 (50)加熱マントル中に配置された22L三つ口丸底反応器に、水冷式冷却器、オーバーヘッド式攪拌装置、および6インチ粉末漏斗を取り付けた。 (51)粗生成物の入っているロータリーエバポレーター用バルブ（ステップ49で
使用したバルブ）に、アセトニトリル(2×4.0L)を加えた。該粗生成物をアセトニトリル中にスラリー化させた。

【０１１８】 (52)ステップ5.51で得られた懸濁液を上記22L反応器に移し、更に、アセトニトリル(1.0L)を添加した。固体が溶解するまで、混合物を加熱して還流させた（
約45分間）。 (53)22L三つ口丸底反応器にガス送入／送出アダプターを取り付け、口の1つに
、濾紙をセットしたブフナー漏斗(186mm)を配置した。残りの未使用の口は、ガラス栓で密閉した。この濾過装置をGast(登録商標)ベーン減圧ポンプに連結させ
た。 (54)上記減圧ポンプのスイッチを入れた。アセトニトリル(100mL)で濾紙を湿潤させて所定の位置に圧着し、セライト(200g)でコーティングした。濾紙が完全
にシールされたことを確認してから、ステップ52で得られた溶液を濾過した。温
かいアセトニトリル(333mL)を用いてセライトパッドをすすいだ。更に、アセトニトリル(2×333mL)を用いて上記22L反応器をすすぎ、このすすぎ液を用いて濾塊をすすいだ。 (55)上記22L反応器を氷／水浴中に配置し、ブフナー漏斗の代わりにオーバーヘッド式攪拌装置を取り付けた。攪拌を開始し、溶液を3℃〜5℃まで冷却し、約
15分間にわたりその温度に保持した。 (56)上記22L反応器の内容物をブフナー漏斗(253mm)上のSharkskin（登録商標）濾紙〔アセトニトリル(100mL)で湿潤させた〕に通して減圧濾過し、20Lガラス
カーボイ中に取った。濾塊を低温（5℃以下）のアセトニトリル(2×250mL)で洗浄し、続いて、酢酸イソプロピル(2×250mL)で洗浄した。漏斗の先端からしたた
り落ちる液が観察されなくなるまで、濾塊を自然乾燥させた。 (57)上記濾塊を20Lブチロータリーエバポレーター用バルブに移した。Gast(登
録商標)ベーン減圧ポンプ（25インチHgより高い）を用いてロータリーエバポレーターにより約15時間にわたって50℃で濾塊を減圧乾燥させた。 (58)標題化合物を上記ロータリーエバポレーターから取り出し、室温まで冷却
した。

【０１１９】特定の化合物の製造および使用に関して本発明の説明を行ってきたが、本発明
の精神または範囲から逸脱することなく本発明の修正および変更を行いうること
は明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 27/16 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｅ 487/04 １４４ 487/04 １４４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ホファー，ピータースイス国シーエイチ−4410 ライスタル，バーマンシュトラーセ９Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF02 GG04 HH01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH09 JJ06 KK02 LL01 PP01 QQ01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 CB07 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA34 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZC02 ZC20 【要約の続き】からなる群より選ばれ、R¹およびR²は、水素およびC₁〜 C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物、および合成方法が含まれる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I 【化１】〔式中、 Y₁は、Nであり、Y₂は、NまたはCHからなる群より選ばれ、 Zは、CH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物を形成する方法であって、 (a)式II 【化２】〔式中、X¹は、カルボキサミドであり、X²は、アミノ基である〕の化合物を、化合物(III) 【化３】〔式中、R³およびR⁴は、先に定義した通りである〕のベンズアルデヒドと反応させ、続いて、得られた化合物を還元剤で還元するこ
とにより、化合物(IV) 【化４】〔式中、Z、X¹、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りである〕を得るステップと、 (b)化合物(IV)を反応させて環化することにより、以下に記載の化合物(V) 【化５】〔式中、Y₁、Z、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りであり、エステルを用いて環化反応を起こす場合、Y₂はCHであり、亜硝酸を用いて環化反応を起こす場
合、Y₂はNである〕を得るステップと、 (c)連続的にハロゲン化および置換を行って化合物(V)をアミンに変換すること
により、化合物(I)を得るステップと、を含む、上記方法。
【請求項２】化合物(III)との前記反応が酸の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記酸がトシル酸(tosic acid)すなわちp-トルエンスルホン
酸からなる群より選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】前記還元剤がボランアニオンである、請求項１に記載の方法
。
【請求項５】前記エステルがトリエチルオルトホルメートである、請求項
１に記載の方法。
【請求項６】前記ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項１に記載の方法
。
【請求項７】式Iで表される前記化合物が、3-(3-シクロペンチルオキシ-4
-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリンである、請求項
１に記載の方法。
【請求項８】一般式I 【化６】〔式中、 Y₁およびY₂は、CHであり、 Zは、CH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物を形成する方法であって、 (a)式II 【化７】〔式中、X¹は、エステルであり、X²は、アミノ基である〕の化合物を、化合物(III) 【化８】〔式中、R³およびR⁴は、先に定義した通りである〕のベンズアルデヒドと反応させ、続いて、得られた化合物を還元剤で還元するこ
とにより、化合物(IV) 【化９】〔式中、Z、X¹、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りである〕を得るステップと、 (b)化合物(IV)を環化剤と反応させることにより、以下に記載の化合物(V) 【化１０】〔式中、Y₁、Y₂、Z、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りである〕を得るステップと、 (c)連続的にハロゲン化および置換を行って化合物(V)をアミンに変換すること
により、化合物(I)を得るステップと、を含む、上記方法。
【請求項９】化合物(III)との前記反応が酸の存在下で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】前記酸がトシル酸すなわちp-トルエンスルホン酸からなる
群より選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】前記エステルがエチルエステルである、請求項８に記載の
方法。
【請求項１２】前記環化剤が3-エトキシアクリル酸エチルである、請求項
８に記載の方法。
【請求項１３】前記ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項８に記載の方
法。
【請求項１４】式Iで表される前記化合物が、3-(3-シクロペンチルオキシ
-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリンである、請求
項８に記載の方法。
【請求項１５】一般式I 【化１１】〔式中、 Y₁およびY₂は、CHであり、 Zは、CH₂、CH₂CH₂、CH(CH₃)、CH＝CH、C≡C、NH、N(C₁〜C₃アルキル)、O、S、
C(O)CH₂、およびOCH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物を形成する方法であって、 (a)式II 【化１２】〔式中、X¹およびX²は、ハロゲンである〕の化合物をシアニドと反応させてハロゲン1個を除去し、得られたニトリルを加水分解してエステルにし、更に、得られたエステルを、化合物(X) 【化１３】〔式中、Z、R³、およびR⁴は、先に定義した通りである〕と反応させて、残りのハロゲンをアミンで置換することにより、化合物(IV) 【化１４】〔式中、X¹は、エステルであり、Z、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りである〕を得るステップと、 (b)化合物(IV)を環化剤と反応させることにより、以下に記載の化合物(V) 【化１５】〔式中、Y₁、Y₂、Z、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りである〕を得るステップと、 (c)連続的にハロゲン化および置換を行って化合物(V)をアミンに変換すること
により、化合物(I)を得るステップと、を含む、上記方法。
【請求項１６】化合物(II)のX¹およびX²が臭素である、請求項１５に記載
の方法。
【請求項１７】前記環化剤が3-エトキシアクリル酸エチルである、請求項
１５に記載の方法。
【請求項１８】前記ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項１５に記載の
方法。
【請求項１９】化合物(IV)の前記エステルがエチルエステルである、請求
項１５に記載の方法。
【請求項２０】式Iで表される前記化合物が、3-(3-シクロペンチルオキシ
-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリンである、請求
項１５に記載の方法。
【請求項２１】一般式I 【化１６】〔式中、 Y₁およびY₂は、CHであり、 Zは、CH₂、CH₂CH₂、CH(CH₃)、CH＝CH、C≡C、NH、N(C₁〜C₃アルキル)、O、S、
C(O)CH₂、およびOCH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物を形成する方法であって、 (a)式II 【化１７】〔式中、X¹およびX²は、ハロゲンである〕の化合物をシアニドと反応させてハロゲン1個を除去し、得られたニトリルを反応させてカルボキサミドにし、更に、得られたカルボキサミドを、化合物(X) 【化１８】〔式中、Z、R³、およびR⁴は、先に定義した通りである〕と反応させて、残りのハロゲンをアミンで置換することにより、化合物(IV) 【化１９】〔式中、X¹は、カルボキサミドであり、Z、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りである〕を得るステップと、 (b)化合物(IV)を反応させて環化することにより、以下に記載の化合物(V) 【化２０】〔式中、Y₁、Z、R³、R⁴、およびR⁸は、先に定義した通りであり、エステルを用いて環化反応を起こす場合、Y₂はCHであり、亜硝酸を用いて環化反応を起こす場
合、Y₂はNである〕を得るステップと、 (c)連続的にハロゲン化および置換を行って化合物(V)をアミンに変換すること
により、化合物(I)を得るステップと、を含む、上記方法。
【請求項２２】化合物(II)のX¹およびX²が臭素である、請求項２１に記載
の方法。
【請求項２３】 Y₁がCHの場合、前記環化剤がトリエチルオルトホルメート
である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】前記ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項２１に記載の
方法。
【請求項２５】式Iで表される前記化合物が、3-(3-シクロペンチルオキシ
-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリンである、請求
項１５に記載の方法。
【請求項２６】一般式I 【化２１】〔式中、 Y₁およびY₂は、独立して、CHおよびNからなる群より選ばれ、 Zは、CH₂、CH₂CH₂、CH(CH₃)、CH＝CH、C≡C、NH、N(C₁〜C₃アルキル)、O、S、
C(O)CH₂、およびOCH₂からなる群より選ばれ、 R¹およびR²は、独立して、水素およびC₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルま
たはC₃〜C₈シクロアルキルからなる群より選ばれ、 R³は、C₁〜C₁₂直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、 R⁴は、場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキルまたは場合によりOHで置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルケニルであり、 R⁸は、C₁〜C₈直鎖状もしくは分枝状アルキルまたは場合によりOHで置換されて
いてもよいC₃〜C₈シクロアルキルである〕で表される化合物。
【請求項２７】 R⁴がシクロペンチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】 R³がメチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】 ZがCH₂である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】請求項２６に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３１】有効量の請求項２６に記載の化合物を投与することを含む
、選択的PDE IV阻害の必要な哺乳動物において該阻害を起こす方法。
【請求項３２】有効量の請求項２６に記載の化合物を投与することを含む
、喘息、アレルギー、炎症、痴呆、アトピー性疾患、鼻炎、およびサイトカイン
の異常に高い生理的レベルに関連した病的状態からなる群より選ばれる疾病を患
っている哺乳動物を治療する方法。