KR20100106391A - 벤즈아제피논 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00044

식 중, R1은 C1-C6 알킬기 또는 할로게노 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2는 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기를 나타내고, Y는 화학식 II를 나타냄.
<화학식 II>
Figure pct00045

식 중, Z는 CH 또는 질소 원자를 나타냄.

Description

벤즈아제피논 화합물{BENZAZEPINONE COMPOUND}
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 벤즈아제피논 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명에 따른 벤즈아제피논 화합물은 αv 인테그린 수용체(특히, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6)의 길항약인 점에서, αv 인테그린 수용체가 관여하는 질환, 예를 들면 골다공증, 혈관 재협착, 신맥관 형성, 아테롬성 동맥 경화증, 염증성 관절염, 관절 류마티스, 암, 전이성 종양 증식 및 섬유화 질환, 및 기타 αv 인테그린 수용체가 관여하는 질환에 대한 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
인테그린은 세포 접착 현상 및 시그널 전달 과정을 중개하는 헤테로 이량체의 막 관통 당 단백질 복합체이고, α-서브 유닛 및 β-서브 유닛으로 구성된다. 리간드 결합에 관한 상대 친화성 및 특이성은 다양한 α-서브 유닛과 β-서브 유닛의 조합에 의해 결정된다.
인테그린 αvβ3 및 αvβ5는 많은 세포형에서 발현하고, 파골 세포의 뼈 매트릭스에의 접착뿐만 아니라, 혈관 평활근 세포, 종양 세포 및 혈관 내피 세포 등의 이동, 접착 또는 증식 등의 몇가지의 생물학적으로 관련된 과정을 중개하는 것으로 나타나 있다. 특히, 종양의 전이, 고형 종양의 성장(신 형성(neoplasia)), 골다공증, 파제트병, 악성 종양 체액성 고칼슘 혈증, 뼈 감소증, 종양성 혈관 신생을 포함하는 혈관 신생, 만성 관절 류마티스를 포함하는 관절염, 건선 및 평활근 세포의 이동(예를 들면, 재협착, 동맥 경화증)을 포함하는 각종 상태 및 질병 상태에 있어서 역할을 행하는 것도 시사되어 있다.
인테그린 αvβ6은 상피 세포가 관여하는 생리학적 공정 및 질환(예를 들면, 염증, 창상 치유 및 종양)에 있어서 중요한 역할을 하고 있다. 특히, 폐, 피부, 신장, 간, 자궁 등에서 성 주기나 염증에 의한 조직 손상시에 발현 상승이 알려져 있고, 염증 세포나 TGF-β 등의 사이토카인의 제어를 통해서, 이들 장기의 염증, 섬유화 등에 관여하고 있다고 생각되고 있다.
종양 및 섬유화 질환에 대해서는 인테그린 αvβ6뿐만 아니라, 인테그린 αvβ3도 관여하고 있어, 양쪽의 인테그린을 저해하는 것은 종양 및 섬유화의 억제에 유용하다고 생각된다.(비특허 문헌 1 내지 3 참조)
지금까지, 본 발명의 화합물과 유사한 벤즈아제피논 화합물이 개시되어 있고, 이들의 화합물이 인테그린 αvβ3 및 αvβ5 저해 작용을 갖는 것은 알려져 있다(특허 문헌 1 내지 8 참조). 그러나, 약효나 체내 동태 등의 면에서, 충분한 효과가 발휘되고 있다고 하기는 어렵다. 또한, 이들의 화합물이 인테그린 αvβ6 저해 작용을 갖는 것은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
따라서, 효력, 약역학적 특성 및 경구 생물학적 이용능 및 작용 시간 등의 약물 동태 특성에 있어서, 더욱 우수한 αv 인테그린 수용체 길항 작용을 갖는 비펩티드계 저분자 화합물의 개발이 요망되고 있다. 또한, 상기 어느 문헌에도 본 발명의 화합물에 관한 벤즈아제핀환의 측쇄에 축환된 이미다졸환 구조를 갖는 벤즈아제피논 화합물에 대한 구체적인 개시는 없다.
(비특허문헌 1) [Cell, 96, 319(1999)]
(비특허문헌 2) [J. Med. Chem., 45, 1045(2002)]
(비특허문헌 3) [Mol. Cell Biol., 27, 4444(2007)]
(특허문헌 1) WO96/00574A 공보 팜플렛
(특허문헌 2) WO96/00730A 공보 팜플렛
(특허문헌 3) WO98/14192A 공보 팜플렛
(특허문헌 4) WO98/15278A 공보 팜플렛
(특허문헌 5) WO99/06049A 공보 팜플렛
(특허문헌 6) WO99/15170A 공보 팜플렛
(특허문헌 7) WO99/15178A 공보 팜플렛
(특허문헌 8) WO02/90325A 공보 팜플렛
본 발명자 등은 αv 인테그린 수용체(αvβ3, αvβ5 및 αvβ6) 길항 작용을 갖는 화합물의 합성과 그의 약리 작용에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 신규한 벤즈아제피논 화합물이 강력한 αv 인테그린 수용체 길항 작용을 갖고, 우수한 경구 흡수성 및 작용의 지속성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 따라서, 본 발명은 강력한 αv 인테그린 수용체 길항 작용, 우수한 경구 흡수성 및 작용의 지속성을 갖는 신규한 벤즈아제피논 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 벤즈아제피논 화합물에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 벤즈아제피논환의 8위치에 특정한 헤테로아릴기로 치환된 에톡시기를 갖는 일련의 벤즈아제피논 화합물, 즉 헤테로아릴기가 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일기를 갖는 일련의 벤즈아제피논 화합물이 강력한 αv 인테그린 수용체(특히, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6) 길항 작용, 또한 우수한 경구 흡수성 및 작용의 지속성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 있어서의 「벤즈아제피논 화합물」이란,
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, R1은 C1-C6 알킬기 또는 할로게노 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2는 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기를 나타내고, Y는 화학식 II를 나타내고,
[화학식 II]
Figure pct00002
식 중, Z는 CH 또는 질소 원자를 나타냄.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물에 있어서, 바람직하게는
(2) R1이 C1-C4 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 클로로 C1-C4 알킬기인 (1)에 기재된 화합물,
(3) R1이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기인 (1)에 기재된 화합물,
(4) R1이 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 (1)에 기재된 화합물,
(5) R1이 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 (1)에 기재된 화합물,
(6) R2가 C1-C12 알킬기, C7-C18 아르알킬기, C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 (1)에 기재된 화합물,
(7) R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 (1)에 기재된 화합물,
(8) R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 (1)에 기재된 화합물.
(9) R2가 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 벤질기, 2-페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 8-페닐옥틸기, 9-페닐노닐기, 10-페닐데실기, 피발로일옥시메틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 (1)에 기재된 화합물.
또한, 상기한 (2)-(5), (6)-(9)의 군에 있어서는 번호가 커짐에 따라서, 보다 바람직한 화합물을 나타내고, R1을 군 (2)-(5)로부터, R2를 군 (6)-(9)로부터 임의로 선택하고, 또한 이들을 임의로 조합하여 얻어진 화합물도 바람직한 화합물이다.
예를 들면,
(10) R1이 C1-C4 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 클로로 C1-C4 알킬기이고,
R2가 C1-C12 알킬기, C7-C18 아르알킬기, C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고, Y가 화학식 II인 (1)에 기재된 벤즈아제피논 화합물,
(11) R1이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기이고,
R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
Y가 화학식 II인 (1)에 기재된 벤즈아제피논 화합물,
(12) R1이 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
Y가 화학식 II인 (1)에 기재된 벤즈아제피논 화합물,
(13) R1이 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
R2가 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 벤질기, 2-페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 8-페닐옥틸기, 9-페닐노닐기, 10-페닐데실기, 피발로일옥시메틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
Y가 화학식 II인 (1)에 기재된 벤즈아제피논 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염이 하기 화학식 III으로 표시되는 입체 구조를 갖는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염인 것이 바람직하다.
[화학식 III]
Figure pct00003
식 중, *가 붙은 탄소 원자는 입체 배치 (S)를 갖고, R1, R2 및 Y는 상기와 동일 의미를 나타냄.
본 발명에 있어서, 화학식 I을 갖는 바람직한 화합물로서는
2-에틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-2-프로필-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-이소프로필-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-부틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-이소부틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(sec-부틸)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-디플루오로메틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2-플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리클로로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-에틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-2-프로필-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-이소프로필-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-부틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-이소부틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(sec-부틸)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-디플루오로메틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2-플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산, 또는
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리클로로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
또는 이들의 카르복시기가 보호기(이 보호기는 C1-C12 알킬기, C7-C18 아르알킬기, C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기임)로 보호된 화합물이고,
더욱 바람직하게는
2-에틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-디플루오로메틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2-플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-에틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-디플루오로메틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2-플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산, 또는
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
또는 이들의 카르복시기가 보호기(이 보호기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기임)로 보호된 화합물이고,
더욱 보다 바람직하게는
2-에틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-2-에틸-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
2-에틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-2-에틸-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-트리플루오로메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산, 또는
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
또는 이들의 카르복시기가 보호기(이 보호기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기임)로 보호된 화합물이고,
특히 바람직하게는
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
(4S)-3-옥소 -8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸, 또는
(4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이행성, 생체 이용 가능성(bioavailability;BA), 생체외(in vitro) 활성, 생체내(in vivo) 활성, 약효 발현의 빠름, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서 우수한 성질을 갖고, 또한 우수한 αv 인테그린 수용체(특히, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6) 길항 작용을 나타내는 점에서, 본 발명에 의해 αv 인테그린 수용체(특히, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6)가 관여하는 질환(예를 들면, 골다공증, 혈관 재협착, 동맥 경화, 해리성 동맥혹, 일과성 뇌허혈 발작, 졸중 발작, 협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 염증성 관절염, 관절 류마티스, 변형성 관절증, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 암, 전이성 종양 증식, 장기에서의 이상 결합 조직 증식, 섬유증(특히, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 피부 섬유증, 간 섬유증, 간 경변, 요도 섬유증, 신섬유증, 심장 섬유증, 유아 심내막 섬유증, 췌 섬유증, 피부의 장해 각화, 강피증, 다발성 경화증, 육종, 창상 치유))의 예방ㆍ치료제로서 유용하다.
[도 1] 마트리겔 혈관 신생 시험에 있어서의 대조군, 비히클(Vehicle)군 및 피검 화합물 투여군의 적출 마트리겔에 의해 추출된 FITC-덱스트란 양을 나타내는 그래프이다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R1이 나타내는 「C1-C6 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기 또는 2,3-디메틸부틸기와 같은 직쇄상 또는 분지상의 C1-C6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 sec-부틸기이고, 특히 바람직하게는 에틸기이다.
R1이 나타내는 「할로게노 C1-C6 알킬기」의 「할로게노」 부분은 할로겐 원자를 의미하고, 그와 같은 할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 특히 바람직하게는 불소 원자이다.
R1이 나타내는 「할로게노 C1-C6 알킬기」로서는, 예를 들면 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오드메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 디요오드메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 퍼플루오로프로필기, 1-플루오로메틸에틸기, 1-디플루오로메틸에틸기, 1-트리플루오로메틸에틸기, 1-플루오로-1-메틸에틸기, 4-플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 6-플루오로헥실기 또는 퍼플루오로헥실기와 같은 상기 할로겐 원자가 1 또는 2 이상 치환된 상기 「C1-C6 알킬기」를 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 클로로 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
R1로서는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 클로로 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기이고, 더욱 보다 바람직하게는 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, 특히 바람직하게는 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
화학식 I의 R2가 나타내는 보호될 수도 있는 카르복시기의 보호기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 또는 도데실기와 같은 C1-C12 알킬기; 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 또는 페닐도데실기와 같은 C7-C18 아르알킬기; 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 1-아세톡시프로필기, 1-아세톡시부틸기, 프로파노일옥시메틸기, 1-프로파노일옥시에틸기, 부타노일옥시메틸기, 1-부타노일옥시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 1-피발로일옥시프로필기 또는 1-피발로일옥시부틸기와 같은 C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C4 알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸기, 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, 프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸기, 부톡시카르보닐옥시메틸기, 1-부톡시카르보닐옥시에틸기, tert-부톡시카르보닐옥시메틸기 또는 1-tert-부톡시카르보닐옥시에틸기와 같은 (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C4 알킬기; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기 또는 N,N-디에틸아미노카르보닐메틸기와 같은 N,N-디알킬아미노카르보닐알킬기; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸기 또는 2-(N,N-디에틸아미노)에틸기와 같은 2-(N,N-디알킬아미노)에틸기; 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 2-피페리디노에틸기 또는 2-(4-메틸피페리디노)에틸기와 같은 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 복소 포화 단환 치환된 알킬기; 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 등의 생체 내에서 용이하게 탈보호되어 카르복시기로 변환될 수 있는 기를 들 수 있고,
바람직하게는 C1-C12 알킬기, C7-C18 아르알킬기, C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기이고,
더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기이고,
더욱 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기이고,
특히 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 벤질기, 2-페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 8-페닐옥틸기, 9-페닐노닐기, 10-페닐데실기, 피발로일옥시메틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기이다.
Z는 CH 또는 질소 원자를 나타낸다.
Y로서는 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일기를 나타낸다.
본 발명의 화학식 I을 갖는 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[방법 1]
「방법 1」은 화학식 I에 있어서, R2가 카르복시기인 본 발명의 화합물 (Ia)를 일반적으로 제조하는 방법이다.
Figure pct00004
식 중, R1 및 Z는 상기와 동일 의미를 나타내고, R3은 R2가 나타내는 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기의 보호기와 동일 의미를 나타내고, Ms는 메탄술포닐기를 나타낸다.
제1 공정은 유기 용매 중, 화합물 (1)과 화합물 (2)를 트리페닐포스핀 및 축합제를 이용하여 반응시킴으로써, 화합물 (4)를 제조하는 공정이다.
화합물 (1)은, 예를 들면 WO97/25325호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 화합물 (2)는, 예를 들면 WO98/14192호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 (1)의 사용량은 화합물 (2)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이 이용되고, 바람직하게는 1 내지 3배몰이다.
사용되는 축합제로서는 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복시아미드 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아조디카르복실산디이소프로필이다.
트리페닐포스핀의 사용량은 화합물 (2)에 대하여, 통상 1 내지 5배몰이고, 바람직하게는 1 내지 3배몰이다.
축합제의 사용량은 화합물 (2)에 대하여, 통상 1 내지 5배몰이고, 바람직하게는 1 내지 3배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 또는 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에테르류 또는 아미드류이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
제2 공정은 물, 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매 중에서, 화합물 (4)를 염기를 이용하여 가수분해를 행함으로써, 화합물 (5)를 제조하는 공정이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘 등의 무기 수산화물류를 들 수 있고, 바람직하게는 수산화리튬, 또는 수산화나트륨이다.
염기의 사용량은 화합물 (4)에 대하여, 통상 1 내지 100배몰이 이용되고, 바람직하게는 1 내지 50배몰이다.
사용되는 용매로서는, 예를 들면 물, 또는 물과 유기 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류)와의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
제3 공정은 유기 용매 중, 화합물 (5)를 환원제를 이용하여 반응을 행함으로써, 본 발명의 화합물 (Ia)를 제조하는 공정이다.
사용되는 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리메톡시붕소나트륨 또는 수소화리튬알루미늄 등의 수소화물, 또는 염화수소 함유의 유기 용매 중, 수소 가스 분위기하 팔라듐-활성 탄소 또는 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐류; 또는 백금-탄소 등의 금속 백금류를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 또는 수소 가스 분위기하에서의 팔라듐-활성 탄소이다.
환원제의 사용량은 화합물 (5)에 대하여, 수소화물을 사용하는 경우에는 통상 1 내지 100배몰이 이용되고, 바람직하게는 1 내지 50배몰이고, 수소 가스 분위기하에서의 금속 팔라듐류 또는 금속 백금류를 사용하는 경우에는 통상 0.01 내지 10배 중량이고, 바람직하게는 0.05내지 5배 중량이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
제4 공정 및 제5 공정은 화합물 (4)를 제조하는 다른 공정이다.
제4 공정은 유기 용매 중, 화합물 (1)과 메탄술포닐클로라이드를 염기로 처리함으로써, 화합물 (3)을 제조하는 공정이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기; 또는 메틸리튬, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-tert-부톡시드 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 염기의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 통상 1 내지 100배몰이고, 바람직하게는 1 내지 50배몰이다.
메탄술포닐클로라이드의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이 이용되고, 바람직하게는 1 내지 10배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 -50 ℃ 내지 100 ℃이고, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
제5 공정은 유기 용매 중, 화합물 (3)과 화합물 (2)를 염기로 처리함으로써, 화합물 (4)를 제조하는 공정이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기; 또는 메틸리튬, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-tert-부톡시드 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 염기의 사용량은 화합물 (2)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이 이용되고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에테르류이고, 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
[방법 2]
「방법 2」는 화학식 I에 있어서, R2가 보호된 카르복시기인 본 발명의 화합물 (Ib) 및 R2가 카르복시기인 본 발명의 화합물 (Ia)를 제조하는 다른 방법이다.
Figure pct00005
식 중, R1, R3 및 Z는 상기와 동일 의미를 나타낸다.
제6 공정은 유기 용매 중, 화합물 (4)를 환원함으로써, 본 발명의 화합물 (Ib)를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (5) 대신에 화합물 (4)를 사용하는 것 이외에는 상기 「제3 공정」에 준하여 행해진다.
제7 공정은 유기 용매 중, 화합물 (Ib)를 염기를 이용하여 가수분해함으로써, 본 발명의 화합물 (Ia)를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (Ib)를 사용하는 것 이외에는 상기 「제2 공정」에 준하여 행해진다.
[방법 3]
「방법 3」은 화학식 I에 있어서, R2가 보호된 카르복시기인 본 발명의 화합물 (Ib) 및 R2가 카르복시기인 본 발명의 화합물 (Ia)를 제조하는 다른 방법이다.
Figure pct00006
식 중, R1, R3, Z 및 Ms는 상기와 동일 의미를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
제8 공정은 유기 용매 중, 화합물 (6)과 화합물 (2)를 축합시킴으로써, 화합물 (8)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (1) 대신에, 화합물 (6)을 사용하는 것 이외에는 상기 「제1 공정」에 준하여 행해진다. 화합물 (6)은 후술하는 「방법 5」에 의해 제조할 수 있다.
제9 공정은 유기 용매 중, 화합물 (7)과 화합물 (2)를 염기로 처리함으로써, 화합물 (8)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (3) 대신에 화합물 (7)을 사용하는 것 이외에는 상기 「제5 공정」에 준하여 행해진다. 화합물 (7)은 후술하는 방법 5」에 의해 제조할 수 있다.
제10 공정은 물 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매 중에서, 화합물 (8)로부터 화합물 (9)를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (4) 대신에 화합물 (8)을 사용하는 것 이외에는 상기 「제2 공정」에 준하여 행해진다.
제11 공정은 유기 용매 중, 화합물 (9)를 산으로 처리함으로써, 본 발명의 화합물 (Ia)를 제조하는 공정이다.
사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 옥화수소산, 황산 또는 질산 등의 무기산류; 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산 등의 지방족 카르복실산류; 또는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 캄파술폰산 등의 유기 술폰산류를 들 수 있고, 바람직하게는 무기산류 또는 지방족 카르복실산류이다. 산의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 100배몰이고, 바람직하게는 1 내지 50배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 72시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 48시간이다.
본 공정은 불활성 기체 분위기하에서 실시할 수도 있다. 사용되는 불활성 기체로서는, 예를 들면 질소, 헬륨, 또는 아르곤 등을 들 수 있다.
제12 공정은 유기 용매 중, 화합물 (8)을 산으로 처리함으로써 본 발명의 화합물 (Ib)를 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (9) 대신에 화합물 (8)을 사용하는 것 이외에는 상기 「제11 공정」에 준하여 행해진다.
제12 공정에서 얻어진 본 발명의 화합물 (Ib)를 사용하고, 상기 「제7 공정」을 경유하여, 본 발명의 화합물 (Ia)를 제조할 수 있다.
[방법 4]
「방법 4」는 화학식 I에 있어서, R2가 보호된 카르복시기인 본 발명의 화합물 (Ib)를 제조하는 다른 방법이다.
Figure pct00007
식 중, R1, R3, Z 및 Boc는 상기와 동일 의미를 나타내고, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
제13 공정은 무용매 또는 유기 용매 중, 화합물 (9)와 화합물 (10)을 산으로 처리함으로써 화합물 (Ib)를 제조하는 공정이다.
화합물 (10)은 공지되거나, 또는 공지된 화합물에 의해 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (10)의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이고, 바람직하게는 1 내지 10배몰이지만, 용매로서 대과잉량 이용할 수도 있다.
사용되는 산으로서는 염산, 브롬화수소산, 옥화수소산, 황산 또는 질산 등의 무기산류; 또는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 캄파술폰산 등의 유기 술폰산류를 들 수 있고, 바람직하게는 무기산류이다. 산의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 100배몰이고, 바람직하게는 1 내지 50배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 에테르류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
본 공정은 불활성 기체 분위기하에서 실시할 수도 있다. 사용되는 불활성 기체로서는, 예를 들면 질소, 헬륨, 또는 아르곤 등을 들 수 있다.
제14 공정은 유기 용매 중, 화합물 (9)를 화합물 (10) 또는 화합물 (11)과 반응시킴으로써 화합물 (8)을 제조하는 공정이다.
화합물 (11)은 공지되거나, 또는 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (10)을 이용하는 경우에는 유기 용매 중, 축합제와 첨가제를 이용하여 행해지고, 화합물 (11)을 이용하는 경우에는 유기 용매 중, 염기를 이용하여 반응시킬 수 있다.
화합물 (10)과 반응시키는 경우, 사용되는 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨-3-옥시드헥사플루오로포스파이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨-3-옥시드헥사플루오로포스파이트이다. 축합제의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이고, 바람직하게는 1 내지 3배몰이다.
첨가제로서는 1-히드록시벤조트리아졸 또는 4-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다. 첨가제의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 0.01 내지 10배몰이고, 바람직하게는 0.1 내지 3배몰이다.
화합물 (10)의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이고, 바람직하게는 1 내지 10배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 또는 아미드류이고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
본 반응은 불활성 기체 분위기하에서 실시할 수도 있다. 사용되는 불활성 기체로서는, 예를 들면 질소, 헬륨, 또는 아르곤 등을 들 수 있다.
화합물 (11)을 이용하는 경우에는 사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기; 또는 메틸리튬, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-tert-부톡시드 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 무기 염기이고, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨이다. 염기의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이 이용되고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
화합물 (11)의 사용량은 화합물 (9)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 아미드류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
본 반응은 불활성 기체 분위기하에서 실시할 수도 있다. 사용되는 불활성 기체로서는, 예를 들면 질소, 헬륨, 또는 아르곤 등을 들 수 있다.
[방법 5]
「방법 5」는 「방법 1」에 있어서의 화합물 (1), 및 「방법 3」에 있어서의 화합물 (6) 및 화합물 (7)을 제조하는 방법이다.
Figure pct00008
식 중, Z, Boc, 및 Ms는 상기와 동일 의미를 나타내고, TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타낸다.
제15 공정은 메탄올 중, 화합물 (12)를 브롬화제와 반응시킴으로써, 화합물 (13)을 제조하는 공정이다.
사용되는 브롬화제로서는, 예를 들면 브롬, 브롬화수소 또는 테트라부틸암모늄트리브로마이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 브롬이다. 브롬화제의 사용량은 화합물 (12)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 -50 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
제16 공정은 유기 용매 중, 화합물 (13)을 산으로 처리함으로써, 화합물 (14)를 제조하는 공정이다.
사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 옥화수소산, 황산 또는 질산 등의 무기산류; 또는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 캄파술폰산 등의 유기 술폰산류를 들 수 있고, 바람직하게는 무기산류이고, 특히 바람직하게는 황산이다. 산의 사용량은 화합물 (13)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이고, 바람직하게는 1 내지 20배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 72시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 48시간이다.
제17 공정은 유기 용매 중, 화합물 (14)와 화합물 (15)를 축합시킴으로써, 화합물 (1)을 제조하는 공정이다.
화합물 (15)는 공지되거나, 또는 공지된 화합물에 의해 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화합물 (15)의 사용량은 화합물 (14)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
제18 공정은 유기 용매 중, 화합물 (1)을 이미다졸 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드로 처리함으로써, 화합물 (16)을 제조하는 공정이다.
이미다졸의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이고, 바람직하게는 1 내지 10배몰이다.
tert-부틸디메틸실릴클로라이드의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이고, 바람직하게는 1 내지 10배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아미드류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
제19 공정은 유기 용매 중, 화합물 (16)을 환원제로 처리함으로써, 화합물 (17)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (5) 대신에 화합물 (16)을 사용하는 것 이외에는 상기 「제3 공정」에 준하여 행해진다.
제20 공정은 유기 용매 중, 화합물 (17)을 염기 존재하에서 이탄산디tert-부틸 및 4-디메틸아미노피리딘으로 처리함으로써, 화합물 (18)을 제조하는 공정이다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민류; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기; 또는 메틸리튬, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-tert-부톡시드 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 아민류이다. 염기의 사용량은 화합물 (17)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
이탄산디tert-부틸의 사용량은 화합물 (17)에 대하여, 통상 1 내지 50배몰이고, 바람직하게는 1 내지 10배몰이다.
4-디메틸아미노피리딘의 사용량은 화합물 (17)에 대하여, 통상 0.1 내지 5배몰이고, 바람직하게는 0.1 내지 1배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
제21 공정은 유기 용매 중, 화합물 (18)을 산으로 처리함으로써, 화합물 (6)을 제조하는 공정이다.
사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 옥화수소산, 황산 또는 질산 등의 무기산류; 또는 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 캄파술폰산 등의 유기 술폰산류를 들 수 있고, 바람직하게는 유기 술폰산류이고, 특히 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다. 산의 사용량은 화합물 (18)에 대하여, 통상 1 내지 10배몰이고, 바람직하게는 1 내지 5배몰이다.
사용되는 유기 용매로서는 반응을 저해하지 않고, 원료 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산 또는 디글라임 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 또는 용매 등에 의해서 변화되지만, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이다.
반응 시간은 반응 온도에 의해서 변화되지만, 통상 1시간 내지 24시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
제22 공정은 유기 용매 중, 화합물 (6)을 염기 존재하에서, 메탄술포닐클로라이드로 처리함으로써, 화합물 (7)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 화합물 (1) 대신에 화합물 (6)을 사용하는 것 이외에는 상기 「제4 공정」에 준하여 행해진다.
본 발명의 화합물 (III)은 라세미체의 화합물 (2) 대신에 그의 광학 활성체((S)체)(WO98/14192호 공보 또는 WO2004/089890호 공보 참조)를 이용하여, 상기 「방법 1」 내지 「방법 3」에 기재된 방법에 준하여 본 발명의 화합물 (I)과 같이 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)의 라세미체 화합물을 광학 분할하거나, 또는 그의 제조 중간체(예를 들면, 화합물 (4), (5), (8) 및 (9))를 광학 분할하여 유도함으로써도, 원하는 광학 활성체인 본 발명의 화합물 (III)을 제조할 수 있다. 광학 분할의 방법으로서는 통상의 방법, 예를 들면 광학 분할 칼럼을 이용하는 칼럼 크로마토그래피법, 우선 정석법, 디아스테레오머염으로 분할하는 방법을 적절하게 선택하여 행할 수 있다.
상기한 각 반응에 있어서 생성된 목적 화합물은 통상법에 따라서 반응 혼합물에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 적절하게 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 혼화되지 않는 아세트산에틸 등의 유기 용매를 가하여, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 등의 건조제로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하면, 통상법, 예를 들면 재결정; 재침전; 또는 통상 유기 화합물의 분리 정제에 관용되어 있는 방법(예를 들면, 실리카 겔, 알루미나 등의 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법; 이온 교환 크로마토그래피법; 또는 실리카 겔 또는 알킬화 실리카 겔에 의한 순상ㆍ역상 칼럼 크로마토그래피법(적합하게는 고속 액체 크로마토그래피임))을 적절하게 조합하고, 적절한 용리액으로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 이들도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I)은 필요에 따라서, 통상법에 따라서 약리상 허용되는 부가염으로 변환할 수 있지만, 반응 혼합물로부터 직접 부가염으로서 분리할 수도 있다.
약리상 허용되는 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 옥화수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산 부가염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산, 글루탐산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산 부가염을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염 또는 트리플루오로아세트산염이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 강력한 αv 인테그린 수용체(특히, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6)의 길항약인 점에서, αv 인테그린 수용체가 관여하는 질환, 예를 들면 골다공증, 혈관 재협착, 신맥관 형성, 아테롬성 동맥 경화증, 염증성 관절염, 관절 류마티스, 암, 전이성 종양 증식 및 섬유화 질환, 및 기타 αv 인테그린 수용체가 관여하는 질환에 대한 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약리학상 허용되는 염을 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용하는 경우에는 그것 자체(벌크 성분대로) 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여(바람직하게는 경구적으로)에 의해 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제(예를 들면, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 플루란; 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 또는 메타규산알루민산마그네슘 등의 규산염 유도체; 인산수소칼슘 등의 인산염 유도체; 탄산칼슘 등의 탄산염 유도체; 또는 황산칼슘 등의 황산염 유도체 등), 결합제(예를 들면, 상기 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 또는 폴리에틸렌글리콜 등), 붕괴제(예를 들면, 상기 부형제; 크로스카르멜로오스나트륨 또는 카르복시메틸스타치 등의 화학 수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체; 또는 가교 폴리비닐피롤리돈 등), 활택제(예를 들면, 탈크; 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 콜로이드 실리카; 비검, 칸데릴라 왁스류; 붕산; 글리콜; D,L-로이신; 푸마르산 또는 아디프산 등의 카르복실산류; 벤조산나트륨 등의 카르복실산나트륨염; 황산나트륨 등의 황산염; 라우릴황산나트륨 또는 라우릴황산마그네슘 등의 라우릴황산염; 황산나트륨 등의 황산염; 무수 규산, 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체 등), 안정제(예를 들면, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤) 등의 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤즈알코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수 아세트산; 또는, 소르브산), 교미 교취제(예를 들면, 통상 사용되는 감미료, 산미료 또는 향료 등), 희석제(예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴 알코올 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등), 주사용 용제(예를 들면, 물, 에탄올 또는 글리세린 등) 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약리학상 허용되는 염의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 의해 변화될 수 있지만, 경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.01 mg/Kg(바람직하게는 0.05 mg/Kg), 상한 500 mg/Kg(바람직하게는 50 mg/Kg)을, 비경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.001 mg/Kg(바람직하게는 0.005 mg/Kg), 상한 50 mg/Kg(바람직하게는 5 mg/Kg)을 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라서 투여할 수 있다.
[실시예]
이하에 실시예, 참고예, 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 염산염
1-(a) 1-브로모-4-히드록시-2-부타논
4-히드록시-2-부타논 169 g(1.92 mol)의 메탄올 1.9 L 용액에 브롬 300 g(1.88 mol)을 -5 ℃에서 30분간 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온까지 서서히 승온시키고, 2시간 교반하였다. 이어서, 2규정 황산 3.84 L(3.84 mol)를 0 ℃에서 첨가하고, 10 ℃에서 3.5시간 교반하고, 추가로 실온에서 22시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 염화나트륨 325 g을 첨가하고, 클로로포름:메탄올=2:1(V/V) 혼합 용액 5.4 L로 추출하였다. 또한, 수층을 클로로포름:메탄올=9:1(V/V) 혼합 용액 1.7 L로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압 농축하여, 표기의 화합물 215 g(순분 176 g)을 담갈색 유상물로서 얻었다.(수율 55％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 167(M+).
Figure pct00009
1-(b) 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에탄올
실시예 1-(a)와 동일한 반응에서 얻어진 1-브로모-4-히드록시-2-부타논 420 g(순분 351 g, 2.10 mol)의 에탄올 4.4 L 용액에 2-아미노피리미딘 210 g(2.21 mol)을 가하고, 20시간 가열 환류하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 탄산칼륨 392 g(2.84 mol) 및 염화나트륨 565 g에 물 4 L를 첨가하여 얻어진 수용액의 상청액 3 L를 가하고, 이어서 클로로포름 7 L로 추출하였다. 또한, 수층을 클로로포름:메탄올=3:1(V/V) 혼합 용액 3 L로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→아세트산에틸:에탄올:28％ 암모니아수:물=70:25:2.5:2.5(V/V/V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 104 g을 담갈색 고체로서 얻었다.(수율 30％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 164(M++1).
Figure pct00010
1-(c) 8-[2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸
실시예 1-(b)에서 얻어진 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에탄올 0.39 g(2.40 mmol)의 테트라히드로푸란 55 mL 용액에 8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸(WO98/14192호 공보 참조) 0.69 g(2.00 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.74 g(2.80 mmol)을 가하고, 빙냉하에서 교반하였다. 이어서, 아조디카르복실산디이소프로필 0.53 g(2.60 mmol)의 테트라히드로푸란 2.6 mL 용액을 3분간 걸쳐 적하하고, 실온까지 서서히 승온 후, 14시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:테트라히드로푸란:메탄올=18:1:1(V/V/V))에 가하였다. 분리한 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 0.31 g을 무색 유상물로서 얻었다.(수율 32％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 491(M++1).
Figure pct00011
1-(d) 3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 염산염
실시예 1-(c)에서 얻어진 8-[2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-3- 옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 0.28 g(0.57 mmol)의 에탄올 11 mL 용액에 3.2M의 염화수소/에탄올 용액 5.5 mL와 10％ 팔라듐탄소 0.14 g을 가하고, 수소 분위기하 1시간 실온에서 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트(상품명)로 여과 분별하고, 잔사를 에탄올 세정하여 얻어진 여액을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 0.28 g을 미황색 거품상물로서 얻었다.(수율 93％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 495(M++1).
Figure pct00012
실시예 2
3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산트리플루오로아세트산염
실시예 1-(d)에서 얻어진 3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 염산염 0.054 g(0.10 mmol)을 메탄올:테트라히드로푸란=1:1 혼합 용액 2 mL에 용해하고, 물 0.2 mL 및 1규정 수산화나트륨 수용액 0.3 mL를 빙냉하에서 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 아세트산 0.025 mL를 가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 고상 추출(카트리지; Sep-Pak C18(5 g/20 mL(Waters사 제조), 용출 용매; 0.05％ 트리플루오로아세트산 수용액→아세토니트릴:0.05％ 트리플루오로아세트산 수용액=3:7(V/V))로 정제하여, 표기의 화합물 31.6 mg을 미황색 거품상물로서 얻었다.(수율 54％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 467(M++1).
Figure pct00013
실시예 3
3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산트리플루오로아세트산염
3-(a) 2-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에탄올
3-아미노-1,2,4-트리아진 1.92 g(20.0 mmol)의 에탄올 40 mL 용액에 실시예 1-(a)에서 얻어진 1-브로모-4-히드록시-2-부타논 3.67 g(22.0 mmol)을 가하고, 2시간 가열 환류하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 클로로포름:메탄올=9:1(V/V) 혼합 용액 200 mL를 첨가하고, 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=30:1→9:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 0.24 g을 황색 고체로서 얻었다.(수율 7％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 165(M++1).
Figure pct00014
3-(b) 8-[2-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸
실시예 3-(a)와 동일한 반응에서 얻어진 2-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에탄올 0.81 g(4.94 mmol)의 테트라히드로푸란 50 mL 용액에 8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸(WO98/14192호 공보 참조) 1.66 g(4.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.76 g(6.71 mmol)을 가하고, 빙냉하에서 교반하였다. 이어서, 아조디카르복실산디이소프로필 1.26 g(6.23 mmol)의 테트라히드로푸란 9 mL 용액을 45분간 걸쳐 적하하여, 실온까지 서서히 승온 후, 12시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:테트라히드로푸란=9:1(V/V))에 가하였다. 분리한 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 0.77 g을 황색 거품상물로서 얻었다.(수율 33％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 492(M++1).
Figure pct00015
3-(c) 8-[2-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실시예 3-(b)에서 얻어진 8-[2-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 49.2 mg(0.100 mmol)의 에탄올 1 mL 용액에 1규정 수산화나트륨 수용액 200 μL(200 μmol)를 가하고, 실온하에서 20시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 포화염화암모늄 수용액 1 mL를 가하고, 클로로포름:메탄올=9:1(V/V) 혼합 용액 30 mL로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=25:1(V/V)→클로로포름:메탄올:아세트산=25:1:0.1(V/V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 28.7 mg을 미황색 고체로서 얻었다.(수율 62％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 464(M++1).
Figure pct00016
3-(d) 3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 트리플루오로아세트산염
실시예 3-(c)에서 얻어진 8-[2-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 26.4 mg(0.057 mmol)의 에탄올 1.7 mL 용액에 수소화붕소나트륨 3.5 mg(0.093 mmol)을 가하여, 실온하에서 1시간 교반하고, 추가로 수소화붕소나트륨 2.5 mg(0.066 mmol)을 가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(칼럼; TSK-GEL ODS-80Ts(20 mm×250 mm(TOSOH사 제조), 용리액; 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산=300:700:1(V/V/V), 유속; 20 mL/분)로 정제하여, 표기의 화합물 8.9 mg을 백색 거품상물로서 얻었다.(수율 27％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 468(M++1).
Figure pct00017
실시예 4
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
4-(a) 2-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)-이미다조[1,2-a]피리미딘
실시예 1-(b)에서 얻어진 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에탄올 60.0 g(368 mmol)의 디메틸포름아미드 300 mL 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 61.0 g(405 mmol) 및 이미다졸 55.1 g(810 mmol)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 12시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 500 mL에 부어, 톨루엔 800 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 70.3 g을 담갈색 고체로서 얻었다.(수율 69％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 278(M++1).
Figure pct00018
4-(b) 2-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 4-(a)에서 얻어진 2-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)-이미다조[1,2-a]피리미딘 60.0 g(216 mmol)의 메탄올 650 mL 용액에 수소화붕소나트륨 20.5 g(542 mmol)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 350 mL의 용량까지 감압 농축하고, 물 500 mL에 부었다. 아세트산에틸 500 mL로 2회 추출하여, 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄 350 mL에 용해하고, 트리에틸아민 35.6 mL(256 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 2.60 g(21.3 mmol), 및 이탄산디tert-부틸 55.9 g(256 mmol)을 실온에서 가하여, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 포화탄산수소나트륨 수용액 500 mL에 부어, 아세트산에틸 500 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 80.2 g을 황색 유상물로서 얻었다.(수율 97％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 381(M+).
Figure pct00019
4-(c) 2-(2-히드록시에틸)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 4-(b)에서 얻어진 2-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산tert-부틸에스테르 80.2 g(210 mmol)의 메탄올 150 mL 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 47.9 g(252 mmol)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 3.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 500 mL에 부어, 아세트산에틸 300 mL로 8회, 이어서 클로로포름/메탄올=4:1(V/V) 혼합 용액 200 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 58.0 g을 황색 고체로서 얻었다.(수율은 정량적임)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 267(M+).
Figure pct00020
4-(d) 2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산tert-부틸에스테르
실시예 4-(c)에서 얻어진 2-(2-히드록시에틸)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산tert-부틸에스테르 20.0 g(74.8 mmol)의 디클로로메탄 150 mL 용액에 트리에틸아민 11.5 mL(82.3 mmol), 및 메탄술포닐클로라이드 6.37 mL(82.3 mmol)를 실온에서 가하고, 동 온도에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 500 mL에 부어, 아세트산에틸 300 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 20.6 g을 갈색 유상물로서 얻었다.(수율 80％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 345(M+).
Figure pct00021
4-(e) (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸(4S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸(WO2004/089890호 공보 참조) 3.87 g(11.2 mmol)의 테트라히드로푸란 40 mL 용액에 수소화나트륨(광물유 60％ 분산물) 469 mg(11.7 mmol)을 실온에서 가하고, 30분간 교반하였다. 이어서, 실시예 4-(d)에서 얻어진 2-(2-메탄술포닐옥시에틸)-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-카르복실산tert-부틸에스테르 3.54 g(10.2 mmol)의 테트라히드로푸란 10 mL 용액을 실온에서 첨가하고, 동 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 200 mL에 부어, 아세트산에틸 100 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=14:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 4.60 g을 담갈색 포상물로서 얻었다.(수율 76％)
매스 스펙트럼(CI, m/z): 595(M++1).
Figure pct00022
4-(f) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 염산염
실시예 4-(e)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 4.60 g(7.74 mmol)의 테트라히드로푸란 8 mL 용액에 아세트산 8 mL, 및 물 24 mL를 가하고, 70 ℃에서 7시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:3(V/V/V))에 가하였다. 분리한 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하여 얻어진 유상물을 에탄올 4 mL에 용해하고, 2.7규정의 염화수소/에탄올 용액 8.6 mL를 첨가 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 3.10 g을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 75％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 495(M++1).
Figure pct00023
4-(g) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실시예 4-(f)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 염산염 100 mg(0.188 mmol)을 테트라히드로푸란/에탄올=1:1(V/V) 혼합 용액 1.0 mL에 용해하고, 1규정 수산화나트륨 수용액 1.13 mL(1.13 mmol)를 가하여, 0 ℃에서 10시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 아세트산 75 μL(1.32 mmol)를 가하고, Sep-Pak(상품명)로 무기염을 제거한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:6(V/V/V))에 가하고, 분리한 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 67.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.(수율 77％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 467(M++1).
Figure pct00024
실시예 5
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필 염산염
5-(a) (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실시예 4-(e)와 동일한 방법으로 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸 7.00 g(11.8 mmol)을 tert-부틸메틸에테르 20 mL 용액에 정제수 10 mL, 수산화리튬 일수화물 1.04 g(24.8 mmol)을 가하여 50 ℃에서 3시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 정제수 100 mL 및 tert-부틸메틸에테르 50 mL를 가하고, 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 1규정의 염화수소 수용액을 첨가하고 pH5.0으로 조정하여, 클로로포름:메탄올=8:2(V/V) 혼합 용액 500 mL로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써 표기의 화합물 7.25 g을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 정량적)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 567(M++1).
Figure pct00025
5-(b) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필 염산염
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 703 mg(1.24 mmol)과 1-프로필알코올 1.86 mL(24.8 mmol)를 혼합시키고, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 12.4 mL(49.6 mmol)를 가하여, 질소 가스 분위기하, 45 ℃에서 4.5시간 가열교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=19:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 533 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 79％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 509(M++1)
Figure pct00026
실시예 6
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필 염산염
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 640 mg(1.13 mmol)과 2-프로필알코올 2.00 mL(26.1 mmol)를 혼합시키고, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 11.3 mL(45.2 mmol)를 가하여, 질소 가스분위기하, 45 ℃에서 4.5시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=19:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 424 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 69％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 509(M++1)
Figure pct00027
실시예 7
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸 염산염
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 70.0 mg(0.124 mmol)과 헵틸알코올 88 μL(0.62 mmol)를 혼합시키고, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.55 mL(6.20 mmol)를 가하여, 질소 가스 분위기하, 50 ℃에서 4시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토 그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=14:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 58.2 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 78％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 565(M++1).
Figure pct00028
실시예 8
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실 염산염
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 704 mg(1.24 mmol)과 1-운데실알코올 1.30 mL(6.26 mmol)를 혼합시키고, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 12.4 mL(49.6 mmol)를 가하여, 질소 가스 분위기하, 45 ℃에서 4시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=19:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 527 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 65％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 621(M++1)
Figure pct00029
실시예 9
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실 염산염
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 984 mg(1.74 mmol)과 10-페닐-1-데실알코올 2.12 g(8.68 mmol)을 혼합시키고, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 17.4 mL(69.6 mmol)를 가하여, 질소 가스 분위기하, 50 ℃에서 4시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=19:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 815 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 65％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 683(M++1)
Figure pct00030
실시예 10
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸 염산염
10-(a) (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 77.4 mg(0.137 mmol)의 디클로로메탄 1 mL 용액에 N-(2-히드록실에틸)모르폴린 33 μL(0.27 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1.7 mg(0.014 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 53.0 mg(0.276 mmol)을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 디클로로메탄 3 mL를 부어, 포화염화암모늄 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 71.7 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 77％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 680(M++1)
Figure pct00031
10-(b) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸 염산염
실시예 10-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸 71.7 mg(0.105 mmol)의 디클로로메탄 1 mL 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 2.00 mL(8.00 mmol)를 가하고, 질소 가스 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=8:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 55.1 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 80％)
실시예 11
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸 염산염
11-(a) (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 113 mg(0.200 mmol)의 디메틸포름아미드 1.0 mL 용액에 탄산수소나트륨 21 mg(0.25 mmol)을 가하고, 아르곤 가스 분위기하 및 빙냉하에서 교반하였다. 이어서, 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 29.7 mg(0.200 mmol)을 가하고, 동 온도에서 2.5시간 교반하였다. 실온으로 승온 후, 탄산칼륨 55.3 mg(0.400 mmol)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 추가로 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 7.4 mg(0.050 mmol)을 가하고, 실온에서 15.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 10 mL에 부어, 아세트산에틸 30 mL로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마스네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=39:1→25:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 116 mg을 갈색 유상물로서 얻었다.(수율 86％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 679(M++1).
Figure pct00032
11-(b) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸 염산염
실시예 11-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸 107 mg(0.158 mmol)의 디클로로메탄 3 mL 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 593 μL(2.37 mmol)를 가하고, 아르곤 가스 분위기하, 실온에서 23시간 교반하였다. 추가로 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 319 μL(1.28 mmol)를 가하고, 20시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=19:1→9:1(V/V))에 가하였다. 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하여 얻어진 유상물을 디클로로메탄 5 mL에 용해하고, 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 49 μL(0.20 mmol)를 첨가 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 57.4 mg을 백색 거품상물로서 얻었다.(수율 59％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 579(M++1).
Figure pct00033
실시예 12
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸 염산염
12-(a) (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 113 mg(0.200 mmol)의 디메틸포름아미드 1 mL 용액에 탄산칼륨 55.3 mg(0.400 mmol)을 가하고, 아르곤 가스 분위기하, 실온에서 교반하였다. 이어서, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 26 μL(0.25 mmol)를 가하고, 동 온도에서 8시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 10 mL에 부어, 아세트산에틸 30 mL로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마스네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=40:1→19:1(V/V))에 가하여, 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 131 mg을 황색 유상물로서 얻었다.(수율은 정량적임)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 652(M++1).
Figure pct00034
12-(b) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸 염산염
실시예 12-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸 125 mg(0.192 mmol)의 디클로로메탄 4 mL 용액에 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 864 μL(3.46 mmol)을 가하고, 아르곤 가스 분위기하, 실온에서 19.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=19:1→9:1(V/V))에 가하였다. 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 50.2 mg을 백색 거품상물로서 얻었다.(수율 44％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 552(M++1).
Figure pct00035
실시예 13
(4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸 염산염
13-(a) (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸
실시예 5-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 900 mg(1.59 mmol)의 아세톤 5 mL 용액에 트리에틸아민 0.66 mL(4.8 mmol), 및 피발로일옥시메틸클로라이드 0.69 mL(4.8 mmol)를 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어, 아세트산에틸 20 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸→클로로포름:메탄올=13:1(V/V))에 가하였다. 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 570 mg을 무색 거품상물로서 얻었다.(수율 53％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 681(M++1).
Figure pct00036
13-(b) (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸 염산염
실시예 13-(a)에서 얻어진 (4S)-3-옥소-8-[2-(8-tert-부톡시카르보닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 피발로일옥시메틸 550 mg(0.808 mmol)의 테트라히드로푸란 2 mL 용액에 아세트산 2 mL, 및 물 2 mL를 가하고, 50 ℃에서 19시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올=14:1→9:1(V/V))에 가하였다. 분리된 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하여 얻어진 유상물을 4규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.0 mL(4.0 mmol)에 용해하고, 이어서 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 341 mg을 담황색 거품상물로서 얻었다.(수율 68％)
매스 스펙트럼(FAB, m/z): 581(M++1).
Figure pct00037
시험예 1
αvβ 3단백 결합 시험
데이비스(Davis) 등의 방법(Proc. Natl. Acad. Sci., 96(16), 9269(1999))을 일부 개변하여 행하였다.
에키스타틴(Echistatin)(SIGMA사 제조), 펩티드 및 단백질에 대한 플루오레세인 아민 라벨링 키트(Fluorescein Amine Labeling Kit for Peptides and Proteins)(Panvera사 제조, P2058) 및 단백질 키트의 겔 여과(Gel Filtration of Proteins Kit)(P2101, Panvera사 제조)를 이용하여, 플루오로세인 이소티오시아네이트(이하, FITC라고 함)-에키스타틴을 제조하였다. 이어서, 137 μL의 트리스 완충액(10 mM Tris base, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, pH7.4) 중에, 1 μL의 200 nM FITC-에키스타틴(마지막 농도 1 nM) 및 2 μL의 100 mg/mL 소혈청 알부민(이하, BSA라고 함; SIGMA사 제조)(마지막 농도 1 mg/mL)을 혼화하였다.
이것에 10 μL의 피검 화합물을 첨가한 후, 50 μL의 4 nM αvβ3(CC1019, CHEMICON사 제조)(마지막 농도 1 nM)을 가하여, 37 ℃에서 30분간 인큐베이트를 행하였다. BEACON2000(Panvera사 제조)으로 형광 편광도를 측정함으로써, 에키스타틴과 αvβ3 단백의 결합을 평가하였다. 에키스타틴과 αvβ3 단백의 결합을 50％ 저해하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC50치)를 EXSAS(암시스텍스사 제조)를 이용하여 산출하였다. 시험 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00038
피검 화합물 중, 화합물 A는 국제 공개 제98/14192호의 실시예 40의 화합물의 라세미체인 8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이고, αvβ3 저해 작용을 갖는 대조 화합물이다.
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 대조 화합물과 비교하여 우수한 αvβ3 저해 작용을 나타내었다.
시험예 2
αvβ3 발현 세포 접착 시험
줄리아노(Juliano) 등의 방법(Exp. Cell Res., 225(1), 132(1996))을 일부 개변하여 행하였다.
인간 비트로넥틴(CHEMICON사 제조)을 인산 완충 생리 식염수(이하, PBS라고 함)로 10 μg/mL로 제조하였다. 이것을 96구멍 플레이트(MS9586F, SUMIRON사 제조) 상에 100 μL/구멍으로 분주(分注)하고, 실온에서 1시간 코팅을 행한 후, 코팅 용액을 제거하여 건조시켰다. 그 후, 둘베코 변법 이글 배지(이하, DMEM이라고 함)에 녹인 1.0％ BSA에서 블록킹 처리를 1시간 행한 후, PBS에서 세정을 행하여, 이것을 코팅 플레이트로서 접착 시험에 이용하였다. 첨가 인자 세트 EGM2(Clonetics사 제조) 및 10％ 소태자 혈청(이하, FBS라고 함)을 포함하는 내피 세포 기본 배지 EBM2(Clonetics사 제조)에서 배양한 HUVEC(인간 제대 혈관 내피 세포)(Clonetics사 제조)를 트립신-에틸렌디아민사아세트산을 이용하여 박리시키고, PBS를 이용하여 세정 회수한 후, 50％ 인간 혈청 함유 DMEM에 현탁하여 HUVEC의 세포 용액을 제조하였다. 인간 비트로넥틴 코팅 플레이트에 HUVEC 세포 용액 및 피검 화합물을 포함하는 50％ 인간 혈청 함유 DMEM 용액을 각각 50 μL/구멍으로 첨가하고, 접착 시험을 개시하였다.
접착 시험은 5％ 탄산 가스 인큐베이터(37 ℃) 안에서 1시간 실시하였다. 접착 시험 종료 후, 상청을 흡인 제거하여 플레이트를 PBS에서 세정하고, 크리스탈 바이올렛 염색을 행하여, 세포수를 측정하였다. 인간 비트로넥틴으로의 결합을 50％ 저해하기 위해서 필요한 피검 화합물의 농도(IC50치)를 EXSAS(암시스텍스사 제조)를 이용하여 산출하였다. 시험 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00039
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 대조 화합물과 비교하여 우수한 αvβ3 발현 세포 접착 저해 작용을 나타내었다.
시험예 3
αvβ6 발현 세포 접착 시험
굿맨(Goodman) 등의 방법(J. Med. Chem., 45, 1045(2002))을 일부 개변하여 행하였다.
인간 피브로넥틴(CHEMICON사 제조)을 PBS에서 100 μg/mL로 제조하였다. 이것을 96구멍 플레이트(MS9586F, SUMIRON사 제조) 상에 100 μL/구멍으로 분주하고, 실온에서 1시간 코팅을 행하여, 코팅 용액을 제거하고 건조시켰다. 그 후, DMEM에 녹인 1.0％ BSA에서 블록킹 처리를 1시간 행한 후, PBS에서 세정을 행하고, 이것을 코팅 플레이트로서 접착 시험에 이용하였다. 10％ FBS를 포함하는 McCoy's 5A 배지에서 배양한 HT-29 세포(다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤 제조)를 트립신-에틸렌디아민사아세트산을 이용하여 박리시키고, PBS를 이용하여 세정 회수한 후, DMEM에 현탁하여 HT-29 세포 용액을 제조하였다. 인간 피브로넥틴 코팅 플레이트에 HT-29 세포 용액 및 피검 화합물을 포함하는 DMEM 용액을 각각 50 μL/구멍에서 첨가하고, 접착 시험을 개시하였다.
접착 시험은 5％ 탄산 가스 인큐베이터(37 ℃) 안에서 2시간 실시하였다. 접착 시험 종료 후, 상청을 흡인 제거하여 플레이트를 PBS에서 세정하였다. 이어서, 크리스탈 바이올렛 염색을 행하고, 세포수를 측정하였다. 인간 피브로넥틴으로의 결합을 50％ 저해하기 위해서 필요한 피검 화합물의 농도(IC50치)를 EXSAS(암시스텍스사 제조)를 이용하여 산출하였다. 시험 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00040
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 대조 화합물과 비교하여 우수한 αvβ6 발현 세포 접착 저해 작용을 나타내었다.
시험예 4
마트리겔 혈관 신생 시험
빙냉하, 액상의 마트리겔(BD Bio사 제조)에 마지막 농도 4 μg/mL가 되도록 bFGF(염기성 섬유아세포 성장 인자; PEPRO TECH사 제조)를 혼화하였다. 체중에 의해 군 분리(1군 5마리)한 C57BL 마우스(수컷, 8주령, 닛본 찰스ㆍ리버 가부시끼가이샤 공급)에 플로센 흡입 마취하, 복부 피하의 좌우 2개소에 각각 0.5 mL의 마트리겔을 주입하였다. 마우스에게 이상이 없는 것을 확인 후, 피검 화합물의 투여를 개시하였다. 피검 화합물은 주사용 증류수에 용해하고, 10 mL/kg의 투여액량으로 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg을 1일 2회, 4일간 강제 경구 투여하였다. 대조군(bFGF 무처치 마트리겔 주입, 피검 화합물 비투여군) 및 비히클군(bFGF 처치 마트리겔 주입, 피검 화합물 비투여군)에는 주사용 증류수를 동일한 방법으로 투여하였다. 최종 투여의 다음날, 마우스를 플로센 흡입 마취하, 40 mg/mL에서 생리 식염액에 용해한 FITC-덱스트란(SIGMA사 제조)을 마우스 총경 정맥에 의해 5 mL/kg으로 투여하였다. 20분 후, 마우스로부터 마트리겔을 적출하고, 적출 마트리겔의 중량을 측정한 후, 0.5％ BSA를 포함하는 생리 식염액 1 mL와 함께 조직 세포 파쇄 장치(FastPrep FP100A Instrument, Qbiogene사 제조)에서 파쇄하여 상청을 회수하였다. 이 상청에 포함되는 FITC-덱스트란 양을 형광 플레이트 리더(Spectra Fluor, TEKAN사 제조)로 측정하였다. 적출 마트리겔에 의해 추출된 FITC-덱스트란 양을 신생 혈관 내의 혈액량으로서 혈관 신생 저해 효과를 평가하였다. 피검 화합물은 본 발명의 실시예 1의 화합물을 이용하였다. 시험 결과를 도 1에 나타내었다.
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 혈관 신생 저해 작용을 나타내었다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 우수한 αv 인테그린 수용체(특히, αvβ3, αvβ5 및 αvβ6) 길항 작용을 나타내고, 또한 경구 흡수성이나 작용의 지속성 등에서 의약품 화합물로서 우수한 성질을 갖는 점에서, 의약으로서, 적합하게는 αv 인테그린 수용체가 관여하는 질환(예를 들면, 골다공증, 혈관 재협착, 동맥 경화, 해리성 동맥혹, 일과성 뇌허혈 발작, 졸중 발작, 협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 염증성 관절염, 관절 류마티스, 변형성 관절증, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 암, 전이성 종양 증식, 장기에서의 이상 결합 조직 증식, 섬유증(특히, 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 피부 섬유증, 간 섬유증, 간경변, 요도 섬유증, 신 섬유증, 심장 섬유증, 유아 심내막 섬유증, 췌 섬유증, 피부의 장해 각화, 강피증, 다발성 경화증, 육종, 창상 치유)의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00041

    식 중, R1은 C1-C6 알킬기 또는 할로게노 C1-C6 알킬기를 나타내고, R2는 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기를 나타내고, Y는 화학식 II를 나타내고,
    <화학식 II>
    Figure pct00042

    식 중, Z는 CH 또는 질소 원자를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 클로로 C1-C4 알킬기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R2가 C1-C12 알킬기, C7-C18 아르알킬기, C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 벤질기, 2-페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 8-페닐옥틸기, 9-페닐노닐기, 10-페닐데실기, 피발로일옥시메틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬기, 플루오로 C1-C4 알킬기 또는 클로로 C1-C4 알킬기이고,
    R2가 C1-C12 알킬기, C7-C18 아르알킬기, C2-C5 알카노일옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시기로 치환된 C1-C2 알킬기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
    Y가 화학식 II인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리클로로에틸기이고,
    R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
    Y가 화학식 II인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R1이 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
    R2가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 1-에틸프로필기, 부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 페닐헵틸기, 페닐옥틸기, 페닐노닐기, 페닐데실기, 페닐운데실기, 페닐도데실기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
    Y가 화학식 II인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R1이 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
    R2가 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 벤질기, 2-페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 8-페닐옥틸기, 9-페닐노닐기, 10-페닐데실기, 피발로일옥시메틸기, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기로 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기이고,
    Y가 화학식 (II)인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 벤즈아제피논 화합물이 하기 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00043

    식 중, *가 붙은 탄소 원자는 입체 배치 (S)를 갖고, R1, R2 및 Y는 상기와 동일 의미를 나타냄.
  15. 제2항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  16. 제3항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  17. 제4항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  18. 제5항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  19. 제6항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  20. 제7항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  21. 제8항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  22. 제9항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  23. 제10항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  24. 제11항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  25. 제12항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  26. 제13항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이 제14항에 기재된 화학식 III으로 표시되는 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 벤즈아제피논 화합물이
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
    3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산에틸,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산프로필,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산이소프로필,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산헵틸,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산운데실,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산벤질,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(10-페닐)데실,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산피발로일옥시메틸,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(N,N-디메틸아미노카르보닐)메틸,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산[2-(모르폴린-4-일)]에틸,
    3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸, 또는
    (4S)-3-옥소-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일)에톡시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소렌-4-일)메틸인 벤즈아제피논 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

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