JPWO2009063990A1 - ベンズアゼピノン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、下記式（Ｉ）：【化１】式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｙは、一般式（ＩＩ）：【化２】式中、Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す、を示す、で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。

Description

本発明は、医薬として有用な新規ベンズアゼピノン化合物及びその薬理学上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るベンズアゼピノン化合物は、αｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）の拮抗薬であることから、αｖインテグリン受容体が関与する疾患、例えば、骨粗鬆症、血管再狭窄、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、癌、転移性腫瘍増殖及び線維化疾患、並びにその他αｖインテグリン受容体が関与する疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
インテグリンは、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体であり、α−サブユニット及びβ−サブユニットから構成される。リガンド結合に関する相対親和性及び特異性は、様々なα−サブユニットとβ−サブユニットとの組合せにより決まる。
インテグリンαｖβ３及びαｖβ５は、多くの細胞型において発現し、破骨細胞の骨マトリックスへの接着のみならず、血管平滑筋細胞、腫瘍細胞及び血管内皮細胞等の遊走、接着または増殖等のいくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。特に、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長（新形成）、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、骨減少症、腫瘍性血管新生を含む血管新生、慢性関節リウマチを含む関節炎、乾癬及び平滑筋細胞の遊走（例えば、再狭窄、動脈硬化症）を含む各種の状態及び疾病状態において役割を演じることも示唆されている。
インテグリンαｖβ６は、上皮細胞が関与する生理学的プロセス及び疾患（例えば、炎症、創傷治癒及び腫瘍）において重要な役割を果たしている。特に、肺、皮膚、腎、肝、子宮などで、性周期や炎症による組織損傷時に発現上昇が知られており、炎症細胞やＴＧＦ−βなどのサイトカインの制御を通して、これらの臓器の炎症、線維化などに関与していると考えられている。
腫瘍及び線維化疾患に関しては、インテグリンαｖβ６のみならず、インテグリンαｖβ３も関与しており、両方のインテグリンを阻害することは、腫瘍及び線維化の抑制に有用であると考えられる。（非特許文献１乃至３参照）
これまで、本発明の化合物と類似したベンズアゼピノン化合物が開示されており、それらの化合物がインテグリンαｖβ３及びαｖβ５阻害作用を有することは知られている（特許文献１乃至８参照）。しかしながら、薬効や体内動態等の面で、十分な効果が発揮されているとは言い難い。また、それらの化合物がインテグリンαｖβ６阻害作用を有することは具体的に開示されていない。
従って、効力、薬力学的特性並びに経口生物学的利用能及び作用時間などの薬物動態特性において、更に優れたαｖインテグリン受容体拮抗作用を有する非ペプチド系の低分子化合物の開発が望まれている。更に、上記何れの文献にも本発明の化合物に係るベンズアゼピン環の側鎖に縮環したイミダゾール環構造を有するベンズアゼピノン化合物についての具体的な開示はない。
Ｃｅｌｌ，９６，３１９（１９９９） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，１０４５（２００２） Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２７，４４４４（２００７） ＷＯ９６／００５７４Ａ公報パンフレット ＷＯ９６／００７３０Ａ公報パンフレット ＷＯ９８／１４１９２Ａ公報パンフレット ＷＯ９８／１５２７８Ａ公報パンフレット ＷＯ９９／０６０４９Ａ公報パンフレット ＷＯ９９／１５１７０Ａ公報パンフレット ＷＯ９９／１５１７８Ａ公報パンフレット ＷＯ０２／９０３２５Ａ公報パンフレット
本発明者等は、αｖインテグリン受容体（αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）拮抗作用を有する化合物の合成とその薬理作用について、鋭意研究を行った結果、新規なベンズアゼピノン化合物が、強力なαｖインテグリン受容体拮抗作用を有し、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し、本発明を完成した。従って、本発明は、強力なαｖインテグリン受容体拮抗作用、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有する新規なベンズアゼピノン化合物及びその薬理学上許容される塩を提供するものである。
本発明者らは、ベンズアゼピノン化合物について鋭意研究を重ねた結果、ベンズアゼピノン環の８位に特定のヘテロアリール基で置換されたエトキシ基を有する一連のベンズアゼピノン化合物、すなわち、ヘテロアリール基が５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル基又は１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル基を有する一連のベンズアゼピノン化合物が、強力なαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）拮抗作用、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し、本発明をなすに至った。
本発明における「ベンズアゼピノン化合物」とは、
（１）下記一般式（Ｉ）：
Figure 2009063990
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｙは、一般式（ＩＩ）：
Figure 2009063990
式中、Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す、
を示す、
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物において、好ましくは、
（２）Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ４アルキル基である（１）記載の化合物、
（３）Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基である（１）記載の化合物、
（４）Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である（１）記載の化合物、
（５）Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である（１）記載の化合物、
（６）Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である（１）記載の化合物、
（７）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である（１）記載の化合物、
（８）Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である（１）記載の化合物。
（９）Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、７−フェニルヘプチル基、８−フェニルオクチル基、９−フェニルノニル基、１０−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である（１）記載の化合物。
また、上記の（２）−（５）、（６）−（９）の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Ｒ１を群（２）−（５）から、Ｒ２を群（６）−（９）から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
例えば、
（１０）Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、Ｙが一般式（ＩＩ）である（１）記載のベンズアゼピノン化合物、
（１１）Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Ｙが一般式（ＩＩ）である（１）記載のベンズアゼピノン化合物、
（１２）Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Ｙが一般式（ＩＩ）である（１）記載のベンズアゼピノン化合物、
（１３）Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、７−フェニルヘプチル基、８−フェニルオクチル基、９−フェニルノニル基、１０−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Ｙが一般式（ＩＩ）である（１）記載のベンズアゼピノン化合物
を挙げることができる。
本発明においては、一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩が、下記一般式（III）：
Figure 2009063990
 式中、＊の付いた炭素原子は、立体配置（Ｓ）を有し、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記と同意義を示す、
で表される、立体構造を有するベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩であることが好ましい。
本発明において、一般式（Ｉ）を有する好ましい化合物としては、
２−エチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−２−プロピル−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−イソプロピル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−ブチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−イソブチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−ジフルオロメチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２−フルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリクロロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−エチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−２−プロピル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−イソプロピル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−ブチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−イソブチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−ジフルオロメチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２−フルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、又は
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリクロロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基（該保護基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）で保護された化合物であり、
更に好ましくは、
２−エチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−ジフルオロメチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２−フルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−エチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−ジフルオロメチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２−フルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、又は
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基（該保護基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）で保護された化合物であり、
更により好ましくは、
２−エチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−２−エチル−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２−エチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−２−エチル−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、又は
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基（該保護基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）で保護された化合物であり、
特に好ましくは、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
３−オキソ−８−[２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
（４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル、又は
（４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチルである。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩は、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ ｖｉｖｏ活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、更に、優れたαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）拮抗作用を示すことから、本発明により、αｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）が関与する疾患（例えば、骨粗鬆症、血管再狭窄、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、癌、転移性腫瘍増殖、臓器での異常結合組織増殖、線維症（特に、肺線維症、嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の障害角化、強皮症、多発性硬化症、肉腫、創傷治癒））の予防・治療剤として有用である。
マトリゲル血管新生試験におけるコントロール群、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及び被験化合物投与群の、摘出マトリゲルより抽出されたＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ量を示すグラフである。
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１の示す「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基又は２，３−ジメチルブチル基のような直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｓｅｃ−ブチル基であり、特に好ましくは、エチル基である。
Ｒ１の示す「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」の「ハロゲノ」部分は、ハロゲン原子を意味し、そのようなハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ１の示す「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、１−フルオロメチルエチル基、１−ジフルオロメチルエチル基、１−トリフルオロメチルエチル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、４−フルオロブチル基、パーフルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、パーフルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基又はパーフルオロヘキシル基のような前記のハロゲン原子が１又は２以上置換した前記の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が挙げられ、好ましくは、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。
Ｒ１としては、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基であり、更により好ましくは、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、特に好ましくは、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。
一般式（Ｉ）のＲ２が示す保護されていてもよいカルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、若しくはドデシル基のようなＣ１−Ｃ１２アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、若しくはフェニルドデシル基のようなＣ７−Ｃ１８アラルキル基；アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプロピル基、１−アセトキシブチル基、プロパノイルオキシメチル基、１−プロパノイルオキシエチル基、ブタノイルオキシメチル基、１−ブタノイルオキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、１−ピバロイルオキシプロピル基若しくは１−ピバロイルオキシブチル基のようなＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１−メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−プロポキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、１−ブトキシカルボニルオキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基若しくは１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル基のような（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル基のようなＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基若しくは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基のような２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）エチル基；２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−ピペリジノエチル基若しくは２−（４−メチルピペリジノ）エチル基のようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素飽和単環置換のアルキル基；又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基若しくは（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基などの生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換しうる基が挙げられ、
好ましくは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
更により好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、３、３−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
特に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、７−フェニルヘプチル基、８−フェニルオクチル基、９−フェニルノニル基、１０−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。
Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す。
Ｙとしては、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル基又は１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル基を示す。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
［方法１］
「方法１」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２がカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉａ）を一般的に製造する方法である。
Figure 2009063990
式中、Ｒ１及びＺは前記と同意義を示し、Ｒ３は、Ｒ２の示す保護されていてもよいカルボキシ基の保護基と同意義を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。
第１工程は、有機溶媒中、化合物（１）と化合物（２）とを、トリフェニルホスフィン及び縮合剤を用いて反応させることにより、化合物（４）を製造する工程である。
化合物（１）は、例えば、ＷＯ９７／２５３２５号公報に記載の方法に準じて製造することができ、化合物（２）は、例えば、ＷＯ９８／１４１９２号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物（１）の使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。
使用される縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を挙げることができ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルである。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至５倍モルであり、好ましくは、１乃至３倍モルである。
縮合剤の使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至５倍モルであり、好ましくは、１乃至３倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン若しくはニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン若しくはヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類又はアミド類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、−２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
第２工程は、水、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、化合物（４）を塩基を用いて加水分解を行うことにより、化合物（５）を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等の無機水酸化物類を挙げることができ、好ましくは水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、化合物（４）に対して、通常、１乃至１００倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
使用される溶媒としては、例えば、水、又は水と有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド類又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類若しくはエーテル類）との混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、−２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
第３工程は、有機溶媒中、化合物（５）を、還元剤を用いて反応を行うことにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム若しくは水素化リチウムアルミニウム等の水素化物、或いは塩化水素含有の有機溶媒中、水素ガス雰囲気下、パラジウム−活性炭素若しくはパラジウム黒等の金属パラジウム類；又は白金−炭素等の金属白金類を挙げることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素ガス雰囲気下でのパラジウム−活性炭素である。
還元剤の使用量は、化合物（５）に対して、水素化物を使用する場合は、通常、１乃至１００倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５０倍モルであり、水素ガス雰囲気下での金属パラジウム類若しくは金属白金類を使用する場合は、通常、０．０１乃至１０倍重量であり、好ましくは、０．０５乃至５倍重量である。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
第４工程及び第５工程は、化合物（４）を製造する別工程である。
第４工程は、有機溶媒中、化合物（１）とメタンスルホニルクロリドとを、塩基で処理することにより、化合物（３）を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至１００倍モルであり、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
メタンスルホニルクロリドの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至５０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、−２０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
第５工程は、有機溶媒中、化合物（３）と化合物（２）とを塩基で処理することにより、化合物（４）を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、水素化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物（２）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフランである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、−２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
［方法２］
「方法２」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が保護されたカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉｂ）及びＲ２がカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉａ）を製造する別法である。
Figure 2009063990
式中、Ｒ１、Ｒ３及びＺは前記と同意義を示す。
第６工程は、有機溶媒中、化合物（４）を還元することにより、本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、化合物（５）の代わりに化合物（４）を使用する他は、前記「第３工程」に準じて行われる。
第７工程は、有機溶媒中、化合物（Ｉｂ）を、塩基を用いて加水分解することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（Ｉｂ）を使用する他は、前記「第２工程」に準じて行われる。
［方法３］
「方法３」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が保護されたカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉｂ）及びＲ２がカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉａ）を製造する別法である。
Figure 2009063990
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ及びＭｓは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。
第８工程は、有機溶媒中、化合物（６）と化合物（２）とを縮合させることにより、化合物（８）を製造する工程である。本工程は、化合物（１）の代わりに、化合物（６）を使用する他は、前記「第１工程」に準じて行われる。化合物（６）は、後記「方法５」により製造することができる。
第９工程は、有機溶媒中、化合物（７）と化合物（２）とを塩基で処理することにより、化合物（８）を製造する工程である。本工程は、化合物（３）の代わりに化合物（７）を使用する他は、前記「第５工程」に準じて行われる。化合物（７）は、後記「方法５」により製造することができる。
第１０工程は、水、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、化合物（８）から化合物（９）を製造する工程である。本工程は、化合物（４）の代わりに化合物（８）を使用する他は、前記「第２工程」に準じて行われる。
第１１工程は、有機溶媒中、化合物（９）を酸で処理することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸等の脂肪族カルボン酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類又は脂肪族カルボン酸類である。酸の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１００倍モルであり、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至７２時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
本工程は、不活性気体雰囲気下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
第１２工程は、有機溶媒中、化合物（８）を酸で処理することにより本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、化合物（９）の代わりに化合物（８）を使用する他は、前記「第１１工程」に準じて行われる。
第１２工程で得られた本発明の化合物（Ｉｂ）を使用し、前記「第７工程」を経由して、本発明の化合物（Ｉａ）を製造することができる。
［方法４］
「方法４」は、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が保護されたカルボキシ基である本発明の化合物（Ｉｂ）を製造する別法である。
Figure 2009063990
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ及びＢｏｃは前記と同意義を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子を示す。
第１３工程は、無溶媒若しくは有機溶媒中、化合物（９）と化合物（１０）とを酸で処理することにより化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
化合物（１０）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。
化合物（１０）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルであるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類である。酸の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１００倍モルであり、好ましくは、１乃至５０倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
本工程は、不活性気体雰囲気下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
第１４工程は、有機溶媒中、化合物（９）を化合物（１０）または化合物（１１）と反応させることにより化合物（８）を製造する工程である。
化合物（１１）は、公知であるか、又は公知の方法に従って製造することができる。
化合物（１０）を用いる場合には、有機溶媒中、縮合剤と添加剤を用いて行われ、化合物（１１）を用いる場合には、有機溶媒中、塩基を用いて反応させることができる。
化合物（１０）と反応させる場合、使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］−１Ｈ-ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート等を挙げることができ、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩又は１−［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］−１Ｈ-ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファートである。縮合剤の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至３倍モルである。
添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。添加剤の使用量は、化合物（９）に対して、通常、０．０１乃至１０倍モルであり、好ましくは、０．１乃至３倍モルである。
化合物（１０）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、又はアミド類であり、更に好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
本反応は、不活性気体雰囲気下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
化合物（１１）を用いる場合には、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、無機塩基であり、更に好ましくは、炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至５倍モルである。
化合物（１１）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、アミド類又はニトリル類であり、更に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
本反応は、不活性気体雰囲気下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
［方法５］
「方法５」は、「方法１」における化合物（１）、並びに「方法３」における化合物（６）及び化合物（７）を製造する方法である。
Figure 2009063990
式中、Ｚ、Ｂｏｃ、及びＭｓは前記と同意義を示し、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
第１５工程は、メタノール中、化合物（１２）を臭素化剤と反応させることにより、化合物（１３）を製造する工程である。
使用される臭素化剤としては、例えば、臭素、臭化水素若しくはテトラブチルアンモニウムトリブロミド等を挙げることができ、好ましくは、臭素である。臭素化剤の使用量は、化合物（１２）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−５０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、−２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
第１６工程は、有機溶媒中、化合物（１３）を酸で処理することにより、化合物（１４）を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類であり、特に好ましくは、硫酸である。酸の使用量は、化合物（１３）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至２０倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至７２時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
第１７工程は、有機溶媒中、化合物（１４）と化合物（１５）とを縮合させることにより、化合物（１）を製造する工程である。
化合物（１５）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。化合物（１５）の使用量は、化合物（１４）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、０℃乃至１００℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
第１８工程は、有機溶媒中、化合物（１）をイミダゾール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで処理することにより、化合物（１６）を製造する工程である。
イミダゾールの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アミド類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
第１９工程は、有機溶媒中、化合物（１６）を還元剤で処理することにより、化合物（１７）を製造する工程である。本工程は、化合物（５）の代わりに化合物（１６）を使用する他は、前記「第３工程」に準じて行われる。
第２０工程は、有機溶媒中、化合物（１７）を、塩基存在下で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル及び４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより、化合物（１８）を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、アミン類である。塩基の使用量は、化合物（１７）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、化合物（１７）に対して、通常、１乃至５０倍モルであり、好ましくは、１乃至１０倍モルである。
４−ジメチルアミノピリジンの使用量は、化合物（１７）に対して、通常、０．１乃至５倍モルであり、好ましくは、０．１乃至１倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
第２１工程は、有機溶媒中、化合物（１８）を酸で処理することにより、化合物（６）を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、有機スルホン酸類であり、特に好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物（１８）に対して、通常、１乃至１０倍モルであり、好ましくは、１乃至５倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
第２２工程は、有機溶媒中、化合物（６）を、塩基存在下において、メタンスルホニルクロリドで処理することにより、化合物（７）を製造する工程である。本工程は、化合物（１）の代わりに化合物（６）を使用する他は、前記「第４工程」に準じて行われる。
本発明の化合物（ＩＩＩ）は、ラセミ体の化合物（２）の代わりにその光学活性体（（Ｓ）体）（ＷＯ９８／１４１９２号公報若しくはＷＯ２００４／０８９８９０号公報参照）を用い、前記「方法１」乃至「方法３」に記載の方法に準じて本発明の化合物（Ｉ）と同様に製造することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）のラセミ体化合物を光学分割するか、若しくはその製造中間体（例えば、化合物（４）、（５）、（８）及び（９））を光学分割し誘導することによっても、所望の光学活性体である本発明の化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。光学分割の方法としては、通常の方法、例えば、光学分割カラムを用いるカラムクロマトグラフィー法、優先晶析法、ジアステレオマー塩で分割する方法を適宜選択して行うことができる。
上記の各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物より得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。））を適宜組合わせ、適切な溶離液で溶出することによって分離、精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるベンズアゼピノン化合物は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される付加塩に変換できるが、反応混合物から直接付加塩として分離することもできる。
薬理上許容される付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸付加塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸付加塩が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は強力なαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）の拮抗薬であることから、αｖインテグリン受容体が関与する疾患、例えば骨粗鬆症、血管再狭窄、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、癌、転移性腫瘍増殖及び線維化疾患、並びにその他αｖインテグリン受容体が関与する疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理学上許容される塩を上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合は、それ自体（原末のまま）或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与（好ましくは、経口的に）により投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；又はポリエチレングリコール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム若しくはカルボキシメチルスターチ等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体；或いは架橋ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋等のワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ，Ｌ−ロイシン；フマル酸若しくはアジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；又は、前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン）等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又は、ソルビン酸)、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等）、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等）、注射用溶剤（例えば、水、エタノール又はグリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理学上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０５ｍｇ／Ｋｇ）、上限５００ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限５０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル 塩酸塩
１−（ａ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ブタノン
４−ヒドロキシ−２−ブタノン１６９ｇ（１．９２ｍｏｌ）のメタノール１．９Ｌ溶液に、臭素３００ｇ（１．８８ｍｏｌ）を−５℃で３０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温させ、２時間撹拌した。次いで、２規定硫酸３．８４Ｌ（３．８４ｍｏｌ）を０℃で添加し、１０℃で３．５時間撹拌し、さらに室温で２２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に塩化ナトリウム３２５ｇを添加し、クロロホルム：メタノール＝２：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液５．４Ｌで抽出した。更に、水層をクロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液１．７Ｌで４回抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧濃縮し、標記の化合物２１５ｇ（純分１７６ｇ）を淡褐色油状物として得た。（収率５５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：167（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.14(t,J=6.4Hz,1H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),3.89-3.95(m,4H)。
１−（ｂ）２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エタノール
実施例１−（ａ）と同様の反応で得られた１−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ブタノン４２０ｇ（純分３５１ｇ、２．１０ｍｏｌ）のエタノール４．４Ｌ溶液に、２−アミノピリミジン２１０ｇ（２．２１ｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。
反応終了後、反応溶液に、炭酸カリウム３９２ｇ（２．８４ｍｏｌ）及び塩化ナトリウム５６５ｇに水４Ｌを添加して得られた水溶液の上清液３Ｌを加え、次いで、クロロホルム７Ｌで抽出した。更に、水層をクロロホルム：メタノール＝３：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液３Ｌで３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール：２８％アンモニア水：水＝７０：２５：２．５：２．５（Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１０４ｇを淡茶色固体として得た。（収率３０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：164（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.86(td,J1=6.8Hz,J2=0.5Hz,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),4.68(s,1H),7.00(dd,J1=6.7Hz,J2=4.2Hz,1H),7.71(s,1H),8.46(dd,J1=4.2Hz,J2=2.0Hz,1H),8.90(dd,J1=6.7Hz,J2=2.0Hz,1H)。
１−（ｃ）８−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル
実施例１−（ｂ）で得られた２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エタノール０．３９ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５５ｍＬ溶液に、８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル（ＷＯ９８／１４１９２号公報参照）０．６９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．７４ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．５３ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２．６ｍＬ溶液を３分間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温後、１４時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：テトラヒドロフラン：メタノール＝１８：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．３１ｇを無色油状物として得た。（収率３２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：491（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.26(t,J=7.1Hz,3H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.4Hz,1H),2.83-3.03(m,3H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),3.75-3.92(m,1H),3.92-4.03(m,1H),3.96(d,J=16.6Hz,1H),4.10-4.21(m,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.39(td,J1=6.6Hz,J2=1.3Hz,2H),5.32(d,J=16.6Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.80-6.85(m,2H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),7.43(s,1H),8.36(dd,J1=6.7Hz,J2=2.1Hz,1H),8.51(dd,J1=4.0Hz,J2=2.1Hz,1H)。
１−（ｄ）３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル 塩酸塩
実施例１−（ｃ）で得られた８−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル０．２８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール１１ｍＬ溶液に、３．２Ｍの塩化水素／エタノール溶液５．５ｍＬと１０％パラジウム炭素０．１４ｇを加え、水素雰囲気下、１時間室温で撹拌した。
反応終了後、反応溶液をセライト（商品名）で濾別し、残渣をエタノール洗浄して得られた濾液を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．２８ｇを微黄色泡状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：495（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.96-2.00(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),3.01(dd,J1=17.0Hz,J2=4.0Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.29(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.23(brs,1H),12.29(brs,1H)。
実施例２
３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例１−（ｄ）で得られた３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル 塩酸塩０．０５４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール：テトラヒドロフラン＝１：１混合溶液２ｍＬに溶解し、水０．２ｍＬ及び１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍＬを氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に酢酸０．０２５ｍＬを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を固相抽出（カートリッジ；Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８（５ｇ／２０ｍＬ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、溶出溶媒；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液→アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝３：７（Ｖ／Ｖ））にて精製し、標記の化合物３１．６ｍｇを微黄色泡状物として得た。（収率５４％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：467（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.96-2.00(m,2H),2.40(dd,J1=17.2Hz,J2=5.1Hz,1H),2.62-2.72(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.2Hz,J2=3.8Hz,1H),3.73-3.78(m,1H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),4.03-4.30(m,5H),5.32(d,J=16.1Hz,1H),6.57-6.84(m,3H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),8.18(brs,1H),12.16(brs,2H)。
実施例３
３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
３−（ａ）２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エタノール
３−アミノ−１，２，４−トリアジン１．９２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍＬ溶液に、実施例１−（ａ）で得られた１−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ブタノン３．６７ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に、クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液２００ｍＬを添加し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．２４ｇを黄色固体として得た。（収率７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：165（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：3.13(td,J1=5.5Hz,J2=0.5Hz,2H),4.09(t,J= 5.5Hz,2H),7.85(s,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H)。
３−（ｂ）８−［２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル
実施例３−（ａ）と同様の反応で得られた２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エタノール０．８１ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に、８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル（ＷＯ９８／１４１９２号公報参照）１．６６ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン１．７６ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル１．２６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液を４５分間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温後、１２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：テトラヒドロフラン＝９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．７７ｇを黄色泡状物として得た。（収率３３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：492（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.4Hz,1H),2.83-3.05(m,3H),3.35-3.39(m,2H),3.78-3.88(m,1H),3.91-4.02(m,2H),4.10-4.24(m,1H), 4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.37-4.44(m,2H),5.32(d,J=16.8Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.82(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H)。
３−（ｃ）８−［２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸
実施例３−（ｂ）で得られた８−［２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル４９．２ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍＬ溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２００μＬ（２００μｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬを加え、クロロホルム：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液３０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１（Ｖ／Ｖ）→クロロホルム：メタノール：酢酸＝２５：１：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物２８．７ｍｇを微黄色固体として得た。（収率６２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：464（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.36(dd,J1=16.8Hz,J2=5.1Hz,1H),2.59-2.73(m,2H),2.97-3.03(m,1H),3.24(t,J=6.6Hz,2H),3.71-3.82(m,1H),4.13-4.25(m,3H),4.35(t,J=6.6Hz,2H),5.30(d,J=16.8Hz,1H),6.81-6.85(m,2H),7.01-7.04(m,1H),8.27(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H)。
３−（ｄ）３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例３−（ｃ）で得られた８−［２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸２６．４ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）のエタノール１．７ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム３．５ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間撹拌し、更に水素化ホウ素ナトリウム２．５ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０Ｔｓ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ（ＴＯＳＯＨ社製）、溶離液；アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３００：７００：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流速；２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて精製し、標記の化合物８．９ｍｇを白色泡状物として得た。（収率２７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：468（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CD3CN,δppm）：2.45(dd,J1=16.8Hz,J2=4.8Hz,1H),2.72-2.82(m,2H),2.87-2.92(m,2H),2.99-3.06(m,1H),3.18-3.25(m,2H),3.37-3.41(m,2H),3.74-3.85(m,1H),4.01-4.22(m,5H),5.30(d,J=16.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.80-6.85(m,2H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),8.96(s,1H),13.62(brs,1H)。
実施例４
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸
４−（ａ）２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
実施例１−（ｂ）で得られた２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エタノール６０．０ｇ（３６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３００ｍＬ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド６１．０ｇ（４０５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール５５．１ｇ（８１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、トルエン８００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記の化合物７０．３ｇを淡褐色固体として得た。（収率６９％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：278（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.03(s,6H),0.88(s,9H),3.05(td,J1=6.8Hz,J2=0.6Hz,2H),4.01(t,2H),6.81(dd,J1=6.6Hz,J2=4.2Hz,1H),7.39(s,1H),8.36(dd,J1=6.6Hz,J2=2.0Hz,1H),8.49(dd,J1=4.2Hz,J2=2.0Hz,1H)。
４−（ｂ）２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４−（ａ）で得られた２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン６０．０ｇ（２１６ｍｍｏｌ）のメタノール６５０ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２０．５ｇ（５４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を３５０ｍＬの容量まで減圧濃縮し、水５００ｍＬに注加した。酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン３５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３５．６ｍＬ（２５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２．６０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル５５．９ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物８０．２ｇを黄色油状物として得た。（収率９７％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：381（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.54(s,9H),2.03-2.11(m,2H),2.78(td,J1=7.2Hz,J2=0.7Hz,2H),3.80-3.90(m,6H),6.43(s,1H)。
４−（ｃ）２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４−（ｂ）で得られた２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０．２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍＬ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４７．９ｇ（２５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で３．５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、酢酸エチル３００ｍＬで８回、次いでクロロホルム／メタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液２００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物５８．０ｇを黄色固体として得た。（収率定量的）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：267（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.56(s,9H),2.08-2.16(m,2H),2.36(s,1H),2.72(td,J1=5.4Hz,J2=0.7Hz,2H),3.84-3.93(m,6H),6.44(s,1H)。
４−（ｄ）２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４−（ｃ）で得られた２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０．０ｇ（７４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１１．５ｍＬ（８２．３ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド６．３７ｍＬ（８２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬに注加し、酢酸エチル３００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物２０．６ｇを褐色油状物として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：345（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.55(s,9H),2.06-2.14(m,2H),2.97(s,3H),3.01(td,J1=6.7Hz,J2=0.5Hz,2H),3.82-3.86(m,2H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),4.48(t,J=6.7Hz,2H),6.52(s,1H)。
４−（ｅ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル
（４Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル（ＷＯ２００４／０８９８９０号公報参照）３．８７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）４６９ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。次いで、実施例４−（ｄ）で得られた２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５４ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を室温で添加し、同温度で２０時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水２００ｍＬに注加し、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物４．６０ｇを淡茶色泡状物として得た。（収率７６％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：595（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.6Hz,1H),2.87-3.05(m,5H),3.82-3.99(m,7H),4.11-4.24(m,5H),5.33(d,J=16.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H)。
４−（ｆ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル 塩酸塩
実施例４−（ｅ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル４．６０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に、酢酸８ｍＬ、及び水２４ｍＬを加え、７０℃で７時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：３（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物をエタノール４ｍＬに溶解し、２．７規定の塩化水素／エタノール溶液８．６ｍＬを添加後、減圧濃縮することにより、標記の化合物３．１０ｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７５％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：495（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.94-2.02(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.5Hz,J2=3.9Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.29(m,5H),5.32(d,J=16.6Hz,1H),6.81-6.85(m,3H),7.05(d,J=9.3Hz,1H),8.23(brs,1H),12.28(brs,1H)。
４−（ｇ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸
実施例４−（ｆ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル 塩酸塩１００ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／エタノール＝１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶液１．０ｍＬに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．１３ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に酢酸７５μＬ（１．３２ｍｍｏｌ）を加え、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商品名）で無機塩を除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：６（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物６７．２ｍｇを白色固体として得た。（収率７７％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：467（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.06-2.12(m,3H),2.41(dd,J1=15.5Hz,J2=8.2Hz,1H),2.78-2.95(m,4H),3.10(dd,J1=17.6Hz,J2=4.4Hz,1H),3.44(t,J=5.4Hz,2H),3.74-3.85(m,5H),4.13-4.27(m,3H),5.16(d,J=16.6Hz,1H),6.20(s,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H)。
実施例５
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル 塩酸塩
５−（ａ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸
実施例４−（ｅ）と同様の方法で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル７．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬ溶液に、精製水１０ｍＬ、水酸化リチウム一水和物１．０４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加え５０℃で３時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液に精製水１００ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬを加え、水層を分離した。得られた水層に、１規定の塩化水素水溶液を添加してｐＨ５．０に調整し、クロロホルム：メタノール＝８：２（Ｖ／Ｖ）混合溶液５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物７．２５ｇを淡黄色泡状物として得た。（収率定量的）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：567（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.47(s,9H),1.97-2.04(m,2H),2.39(dd,J1=16.8Hz,J2=4.9Hz,1H),2.61-2.72(m,2H),2.85(t,J=6.7Hz,2H),3.00(dd,J1=17.6Hz,J2=3.7Hz,1H),3.72-3.92(m,5H),4.10-4.28(m,5H),5.30(d,J=16.6Hz,1H),6.75-6.83(m,3H),7.01-7.05(m,1H),12.15(brs,1H)。
５−（ｂ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル 塩酸塩
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸７０３ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）と１−プロピルアルコール１．８６ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１２．４ｍＬ（４９．６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、４５℃で４．５時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５３３ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７９％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：509（Ｍ＋＋１）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.63(m,2H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.77(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.8Hz,J2=4.2Hz,1H),3.79-3.89(m,3H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),4.10-4.29(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.18(brs,1H),12.24(brs,1H)。
実施例６
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル 塩酸塩
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸６４０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）と２−プロピルアルコール２．００ｍＬ（２６．１ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１１．３ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、４５℃で４．５時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物４２４ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６９％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：509（Ｍ＋＋１）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.16(d,J=6.2Hz,3H),1.17(d,J=6.2Hz,3H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.72(m,2H),2.89(t,J=6.3,2H),3.00(dd,J1=17.7Hz,J2=4.0Hz,1H),3.76-3.89(m,3H),4.11-4.26(m,5H),4.86(septet,J=6.2Hz,1H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.19(brs,1H),12.26(brs,1H)。
実施例７
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル 塩酸塩
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸７０．０ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）とヘプチルアルコール８８μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１．５５ｍＬ（６．２０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、５０℃で４時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５８．２ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７８％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：565（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.86(t,J=6.8Hz,3H),1.24-1.28(m,8H),1.52-1.57(m,2H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.1Hz,J2=3.9Hz,1H),3.77-3.89(m,3H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),4.11-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.25(brs,1H),12.33(brs,1H)。
実施例８
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル 塩酸塩
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸７０４ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）と１−ウンデシルアルコール１．３０ｍＬ（６．２６ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１２．４ｍＬ（４９．６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、４５℃で４時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５２７ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６５％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：621（Ｍ＋＋１）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.21-1.31(m,16H),1.50-1.58(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),3.01(dd,J1=17.3Hz,J2=3.7Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),4.11-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.6Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.5Hz,1H),8.22(brs,1H),12.29(brs,1H)。
実施例９
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル 塩酸塩
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸９８４ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）と１０−フェニル−１−デシルアルコール２．１２ｇ（８．６８ｍｍｏｌ）を混合させ、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１７．４ｍＬ（６９．６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物８１５ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６５％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：683（Ｍ＋＋１）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.25-1.59(m,16H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.00(dd,J1=17.6Hz,J2=3.9Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),3.98(t,J=6.6Hz,2H),4.10-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),7.13-7.29(m,5H),8.21(brs,1H),12.23(brs,1H)。
実施例１０
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル 塩酸塩
１０−（ａ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸７７．４ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）モルホリン３３μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１．７ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５３．０ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液にジクロロメタン３ｍＬを注加し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物７１．７ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率７７％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：680（Ｍ＋＋１）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.45(s,9H),1.94-2.02(m,2H),2.38-2.41(m,4H),2.63-2.83(m,4H),3.02(dd,J1=17.2Hz,J2=4.3Hz,1H),3.52-3.55(m,4H),3.70-3.90(m,5H),4.09-4.26(m,7H),5.29(d,J=16.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.01(d,J=9.3Hz,1H)。
１０−（ｂ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル 塩酸塩
実施例１０−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル７１．７ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．００ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、窒素ガス雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝８：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５５．１ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率８０％）
実施例１１
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル 塩酸塩
１１−（ａ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸１１３ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１．０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム２１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下及び氷冷下で撹拌した。次いで、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン２９．７ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２．５時間撹拌した。室温に昇温後、炭酸カリウム５５．３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。更に４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン７．４ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水１０ｍＬに注加し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝３９：１→２５：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１１６ｍｇを茶色油状物として得た。（収率８６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：679（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.16(s,3H),2.49(dd,J1=17.0Hz,J2=4.8Hz,1H),2.84-3.06(m,5H),3.78-4.00(m,7H),4.15-4.29(m,3H),4.81(d,J=13.8Hz,1H),4.91(d,J=13.8Hz,1H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.64(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J1=8.4Hz,J2=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H)。
１１−（ｂ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル 塩酸塩
実施例１１−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル１０７ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液５９３μＬ（２．３７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で２３時間撹拌した。更に４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液３１９μＬ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え，２０時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液４９μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加後、減圧濃縮することにより、標記の化合物５７．４ｍｇを白色泡状物として得た。（収率５９％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：579（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.94-2.01(m,2H),2.15(s,3H),2.54-2.80(m,3H),2.89(t,J=6.1Hz,2H),3.01(dd,J1=17.2Hz,J2=3.5Hz,1H),3.81-3.89(m,3H),4.10-4.29(m,5H),4.91(d,J=14.2Hz,1H),4.98(d,J=14.2Hz,1H),5.32(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),8.17(brs,1H),12.19(brs,1H)。
実施例１２
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル 塩酸塩
１２−（ａ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸１１３ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、炭酸カリウム５５．３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２６μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で８時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水１０ｍＬに注加し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１→１９：１（Ｖ／Ｖ））に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１３１ｍｇを黄色油状物として得た。（収率定量的）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：652（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.64(dd,J1=17.0Hz,J2=5.5Hz,1H),2.84-3.17(m,11H),3.82-3.98(m,7H),4.15-4.26(m,3H),4.64(d,J=14.4Hz,1H),4.85(d,J=14.4Hz,1H),5.31(d,J=16.1Hz,1H),6.49(s,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),6.80(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H)。
１２−（ｂ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル 塩酸塩
実施例１２−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル１２５ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ溶液に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液８６４μＬ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で１９．５時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５０．２ｍｇを白色泡状物として得た。（収率４４％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：552（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.93-2.01(m,2H),2.55(dd,J1=16.8Hz,J2=5.9Hz,1H),2.66-2.92(m,10H),3.12(dd,J1=17.1Hz,J2=3.9Hz,1H),3.76-3.88(m,3H),4.10-4.31(m,5H),4.70(d,J=14.6Hz,1H),4.81(d,J=14.6Hz,1H),5.30(d,J=16.1Hz,1H),6.76-6.85(m,3H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.97(brs,1H)。
実施例１３
（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル 塩酸塩
１３−（ａ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル
実施例５−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸９００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のアセトン５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．６６ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）、及びピバロイルオキシメチルクロリド０．６９ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水５０ｍｌに注加し、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１３：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５７０ｍｇを無色泡状物として得た。（収率５３％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：681（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.14(s,9H),1.45(s,9H),1.94-2.01(m,2H),2.58(dd,J1=16.8Hz,J2=4.9Hz,1H),2.70-2.82(m,4H),3.01(dd,J1=17.6Hz,J2=3.9Hz,1H),3.69-3.73(m,2H),3.80-3.90(m,3H),4.10-4.23(m,5H),5.30(d,J=16.4Hz,1H),5.69(s,2H),6.70(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.00(d,J=9.3Hz,1H)。
１３−（ｂ）（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル 塩酸塩
実施例１３−（ａ）で得られた（４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル５５０ｍｇ（０．８０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に、酢酸２ｍＬ、及び水２ｍＬを加え、５０℃で１９時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１４：１→９：１（Ｖ／Ｖ））に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物を４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで減圧濃縮することにより、標記の化合物３４１ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率６８％）
マススペクル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：581（Ｍ＋＋１）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）1.14(s,9H),1.93-2.01(m,2H),2.58(dd,J1=16.9Hz,J2=4.8Hz,1H),2.65-2.81(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.02(dd,J1=17.3Hz,J2=3.9Hz,1H),3.80-3.89(m,3H),4.11-4.32(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),5.69(s,2H),6.80-6.85(m,3H),7.03(d,J=9.3Hz,1H),8.24(brs,1H),12.32(brs,1H)。
試験例１
αｖβ３蛋白結合試験
Ｄａｖｉｓらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６（１６），９２６９（１９９９））を一部改変して行った。
Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ Ａｍｉｎｅ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｋｉｔ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｐａｎｖｅｒａ社製、Ｐ２０５８）及びＧｅｌ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｋｉｔ（Ｐ２１０１、Ｐａｎｖｅｒａ社製）を用いて、フルオロセイン イソチオシアネート（以下、ＦＩＴＣと略する）−Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎを調製した。次いで、１３７μＬのトリス緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｂａｓｅ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．４）中に、１μＬの２００ｎＭ ＦＩＴＣ−Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ（終濃度１ｎＭ）及び２μＬの１００ｍｇ／ｍＬ 牛血清アルブミン（以下、ＢＳＡと略する；ＳＩＧＭＡ社製）（終濃度１ｍｇ／ｍＬ）を混和した。
これに１０μＬの被験化合物を添加した後、５０μＬの４ｎＭ αｖβ３(ＣＣ１０１９、ＣＨＥＭＩＣＯＮ社製)（終濃度１ｎＭ）を加えて、３７℃で、３０分間インキュベートを行った。ＢＥＡＣＯＮ２０００（Ｐａｎｖｅｒａ社製）で蛍光偏光度を測定することにより、Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎとαｖβ３蛋白の結合を評価した。Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎとαｖβ３蛋白の結合を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。試験結果を表１に示す。
Figure 2009063990
被験化合物のうち、化合物Ａは、国際公開第９８／１４１９２号の実施例４０の化合物のラセミ体である８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸であり、αｖβ３阻害作用を有する対照化合物である。
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαｖβ３阻害作用を示した。
試験例２
αｖβ３発現細胞接着試験
Ｊｕｋｉａｎｏらの方法（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２２５（１）、１３２（１９９６））を一部改変して行った。
ヒトビトロネクチン（ＣＨＥＭＩＣＯＮ社製）を、リン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳと略する）で１０μｇ／ｍＬに調製した。これを９６穴プレート（ＭＳ９５８６Ｆ、ＳＵＭＩＲＯＮ社製）上に１００μＬ／穴で分注し、室温で１時間コーティングを行った後、コーティング溶液を除去して乾燥させた。その後、ダルベッコ変法イーグル培地（以下、ＤＭＥＭと略する）に溶かした１．０％ ＢＳＡでブロッキング処理を１時間行った後、ＰＢＳで洗浄を行い、これをコーティングプレートとして接着試験に用いた。添加因子セットＥＧＭ２（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社製）及び１０％牛胎仔血清（以下、ＦＢＳと略する）を含む内皮細胞基本培地ＥＢＭ２（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社製）で培養したＨＵＶＥＣ(ヒト臍滞血管内皮細胞)（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社製）をトリプシン−エチレンジアミン四酢酸を用いて剥離させ、ＰＢＳを用いて洗浄回収した後、５０％ヒト血清含有ＤＭＥＭに懸濁してＨＵＶＥＣの細胞溶液を調製した。ヒトビトロネクチンコーティングプレートにＨＵＶＥＣ細胞溶液及び被験化合物を含む５０％ヒト血清含有ＤＭＥＭ溶液をそれぞれ５０μＬ／穴で添加して、接着試験を開始した。
接着試験は、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内で１時間実施した。接着試験終了後、上清を吸引除去してプレートをＰＢＳで洗浄し、クリスタルバイオレット染色を行い、細胞数を測定した。ヒトビトロネクチンへの結合を５０％阻害するために必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。試験結果を表２に示す。
Figure 2009063990
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαｖβ３発現細胞接着阻害作用を示した。
試験例３
αｖβ６発現細胞接着試験
Ｇｏｏｄｍａｎらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，１０４５（２００２））を一部改変して行った。
ヒトフィブロネクチン（ＣＨＥＭＩＣＯＮ社製）を、ＰＢＳで１００μｇ／ｍＬに調製した。これを９６穴プレート（ＭＳ９５８６Ｆ、ＳＵＭＩＲＯＮ社製）上に１００μＬ／穴で分注し、室温で１時間コーティングを行い、コーティング溶液を除去して乾燥させた。その後、ＤＭＥＭに溶かした１．０％ ＢＳＡでブロッキング処理を１時間行った後、ＰＢＳで洗浄を行い、これをコーティングプレートとして接着試験に用いた。１０％ＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地で培養したＨＴ−２９細胞（大日本製薬株式会社製）をトリプシン−エチレンジアミン四酢酸を用いて剥離させ、ＰＢＳを用いて洗浄回収した後、ＤＭＥＭに懸濁してＨＴ−２９細胞溶液を調製した。ヒトフィブロネクチンコーティングプレートにＨＴ−２９細胞溶液及び被験化合物を含むＤＭＥＭ溶液をそれぞれ５０μＬ／穴で添加して、接着試験を開始した。
接着試験は、５％炭酸ガスインキュベーター（３７℃）内で２時間実施した。接着試験終了後、上清を吸引除去してプレートをＰＢＳで洗浄した。次いで、クリスタルバイオレット染色を行い、細胞数を測定した。ヒトフィブロネクチンへの結合を５０％阻害するために必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（アームシステックス社製）を用いて算出した。試験結果を表３に示す。
Figure 2009063990
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαｖβ６発現細胞接着阻害作用を示した。
試験例４
マトリゲル血管新生試験
氷冷下、液状のマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏ社製）に終濃度４μｇ／ｍＬとなるように ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子；ＰＥＰＲＯ ＴＥＣＨ社製）を混和した。体重により群分け（１群５匹）したＣ５７ＢＬマウス（雄、８週齢、日本チャールス・リバー株式会社供給）に、フローセン吸入麻酔下、腹部皮下の左右２箇所にそれぞれ０．５ｍＬのマトリゲルを注入した。マウスに異常がないことを確認後、被験化合物の投与を開始した。被験化合物は、注射用蒸留水に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇを１日２回、４日間強制経口投与した。コントロール群（ｂＦＧＦ無処置マトリゲル注入、被験化合物非投与群）及びＶｅｈｉｃｌｅ群（ｂＦＧＦ処置マトリゲル注入、被験化合物非投与群）には、注射用蒸留水を同様の方法で投与した。最終投与の翌日、マウスをフローセン吸入麻酔下、４０ｍｇ／ｍＬで生理食塩液に溶解したＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ（ＳＩＧＭＡ社製）を、マウス総頸静脈より５ｍＬ／ｋｇで投与した。２０分後、マウスからマトリゲルを摘出し、摘出マトリゲルの重量を測定した後、０．５％ＢＳＡを含む生理食塩液１ｍＬと共に組織細胞破砕装置（ＦａｓtＰｒｅｐ ＦＰ１００Ａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｑｂｉｏｇｅｎｅ社製）で破砕して上清を回収した。この上清に含まれるＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ量を蛍光プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｆｌｏｒ、ＴＥＫＡＮ社製）で測定した。摘出マトリゲルより抽出されたＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ量を新生血管内の血液量として血管新生阻害効果を評価した。被験化合物は、本発明の実施例１の化合物を用いた。試験結果を図１に示す。
本試験において、本発明の化合物は、優れた血管新生阻害作用を示した。
本発明の一般式（１）で表わされるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたαｖインテグリン受容体（特に、αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６）拮抗作用を示し、又、経口吸収性や作用の持続性等で、医薬品化合物として優れた性質を有することから、医薬として、好適には、αｖインテグリン受容体が関与する疾患（例えば、骨粗鬆症、血管再狭窄、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、癌、転移性腫瘍増殖、臓器での異常結合組織増殖、線維症（特に、肺線維症、嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の障害角化、強皮症、多発性硬化症、肉腫、創傷治癒）の治療若しくは予防のための医薬として有用である。

Claims (27)

  1. 下記構造式（Ｉ）：
    Figure 2009063990
     式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｙは、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2009063990
     式中、Ｚは、ＣＨ又は窒素原子を示す、
    を示す、
    で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ４アルキル基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ１が、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、７−フェニルヘプチル基、８−フェニルオクチル基、９−フェニルノニル基、１０−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フルオロＣ１−Ｃ４アルキル基又はクロロＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ７−Ｃ１８アラルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルカノイルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又は（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
    Ｙが、一般式（ＩＩ）である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｒ１が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
    Ｙが、一般式（ＩＩ）である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. Ｒ１がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
    Ｙが、一般式（ＩＩ）である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. Ｒ１が、エチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
    Ｒ２が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、７−フェニルヘプチル基、８−フェニルオクチル基、９−フェニルノニル基、１０−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
    Ｙが、一般式（ＩＩ）である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 一般式（Ｉ）で表されるベンズアゼピノン化合物が、下記一般式（III）：
    Figure 2009063990
     式中、＊の付いた炭素原子は、立体配置（Ｓ）を有し、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前記と同意義を示す、
    で表される、請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項２に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  16. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項３に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  17. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項４に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  18. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項５に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  19. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項６に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  20. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項７に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  21. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項８に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  22. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項９に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  23. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項１０に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  24. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項１１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  25. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項１２に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  26. ベンズアゼピノン化合物が請求項１４に記載の一般式（III）で表される、請求項１３に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
  27. ベンズアゼピノン化合物が、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
    ３−オキソ−８−[２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピリミジン−２−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
    ３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸エチル、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸プロピル、
    ３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸イソプロピル、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ヘプチル、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ウンデシル、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ベンジル、
    ３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）エトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（１０−フェニル）デシル、
    ３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸ピバロイルオキシメチル、
    ３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）メチル、
    ３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸［２−（モルホリン−４−イル）］エチル、
    ３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル、又は
    （４Ｓ）−３−オキソ−８−[２−（１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ｂ][１，２，４]トリアジン−６−イル）エトキシ]−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソレン−４−イル）メチル
    である請求項１に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩。
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