KR20080046728A - 복소환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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도모지 아오츠까
켄따로우 쿠마자와
코우끼 이시따니
다까시 노세
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 화합물은 특정의 복소환 골격, 특히, 3위에 알킬렌기를 개재시켜 유기기(탄소 동소환, 복소환 등) 등이 결합함과 함께, 5위에 탄소 동소환이 결합한 피라졸로나프티리딘 또는 피라졸로퀴놀린 골격을 가지는 신규 화합물이며, 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성을 가진다. 피라졸로나프티리딘 골격의 3위에 결합한 환(상기 탄소 동소환이나 복소환) 및 5위에 결합한 탄소 동소환의 적어도 어느 한쪽은 할로겐화알킬기 및/또는 할로겐화알콕시기를 치환기로서 가질 수도 있다. 이와 같은 화합물 또는 그의 염은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제 등으로서 유용하다. 본 발명에 의하면, 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 효과를 가지는 신규 화합물을 제공할 수 있다.
포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제, 복소환 화합물, 피라졸로나프티리딘

Description

복소환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도{HETEROCYCLIC COMPOUND, AND PRODUCTION PROCESS AND USE THEREOF}
본 발명은 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase;이하, PDE라고 약기하는 경우가 있음) Ⅳ 저해 활성을 가지는 신규한 복소환 화합물 또는 그의 염, 그의 제조 방법 및 용도(의약 조성물 등)에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제(PDE)는 세포 내 사이클릭 AMP(cAMP) 및 사이클릭 GMP(cGMP)를 가수분해하는 효소이고, PDE에는 그 특성의 차이에 따라 타입 Ⅰ∼ⅩⅠ의 11종류의 아이소자임이 알려져 있다. 포스포디에스테라아제 중 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase, PDE) Ⅳ는 기도 평활근 세포 및 염증 세포(호중구, 호산구, 림프구 등)에 많이 존재하고, cAMP를 선택적으로 분해하는 효소인 것으로 알려져 있다.
기도 평활근 세포에서의 cAMP 상승은 그 평활근을 이완시키며, 염증 세포에서의 cAMP의 상승은 호산구로부터의 세포 독성 단백질의 유리를 억제하고, 염증 세포의 활성화를 억제한다. 그 때문에, 기도 평활근 세포 및 염증 세포에 많이 존재하는 PDE Ⅳ를 그 아이소자임에 선택적인 저해제로 저해하면, 이들 세포로 cAMP를 상승시키고, 기도 평활근 이완에 의한 기관지 확장 작용 및 염증 세포 활성화의 억 제에 의한 항염증 작용의 발현이 기대된다. 예를 들면, Barnette에 의한 문헌 리뷰(비특허 문헌 1 참조)에서도 볼 수 있는 바와 같이, 이와 같은 PDE Ⅳ 저해제는 우수한 항천식제나 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD라고 약기하는 경우가 있음)의 치료제로서 기대된다.
PDE Ⅳ의 저해제로서는 크산틴 유도체의 테오필린 및 카테콜 유도체의 롤리프람 등이 알려져 있다. 테오필린은 그 아이소자임 비선택성에 의해 여러 조직에서의 PDE를 저해하고, 목적으로 하는 기관지 확장 작용 외에, 심장, 중추 등에 원치않는 작용을 일으키고 있다. 또한, 롤리프람은 PDE Ⅳ에 대한 선택성은 보이지만, 그 흡수 특성에 의해 중추에 이행하기 쉽고, 최토 작용 등 중추성의 부작용을 일으킨다고 하는 결점을 가지고 있다. 또한, 다수의 제약 회사는 과거 10년 이상에 걸쳐, 천식 치료에 대하여 PDE Ⅳ의 저해에 초점을 맞추고 있고, PDE Ⅳ 아이소자임의 생물학적 연구 및 동 저해제의 구조 활성의 상관에 대해서는 문헌 상 검토가 이루어져 있다. 그러던 중에, 전형적인 작용 물질인 롤리프람과 같은 선택적 PDE Ⅳ 저해제의 임상 상의 유용성은 일반적으로 그 임상 적용을 제한하는 구역질 및 구토에 의해 방해되는 것이 지적되고 있다(비특허 문헌 2 참조). 또한, 최근, PDE Ⅳ 저해제가 CYP2D6, CYP3A4 등의 약물 대사 효소를 저해하여 여러 가지 부작용이 발현하는 것을 알게 되었고, 약물 대사 효소에 영향을 미치지 않는 PDE Ⅳ 저해제의 개발이 요망되고 있다.
이와 같은 상황으로부터, 기관지 평활근 및 염증 세포 이외의 다른 조직·기관에서의 바람직하지 못한 부작용을 최소한으로 억제하고, 항천식 효과 및 COPD의 예방·치료 효과가 우수한 약제를 개발하는 것을 과제로 하여, 여러 가지 PDE Ⅳ 저해제의 개발이 시도되고 있다.
예를 들면, PDE Ⅳ에 대한 선택성을 높인 저해제를 목표로 하여, 나프탈렌 유도체(예를 들면, 특허 문헌 1 참조), 카테콜디에테르 유도체(예를 들면, 특허 문헌 2 참조) 및 2,3-이치환피리딘 유도체(예를 들면, 특허 문헌 3 참조) 등이 제안되어 있다. 또한, 항천식제로서뿐만 아니라, 더 광범위에 걸친 질환의 예방·치료제의 개발을 목표로 하여, PDE Ⅳ 저해 작용을 나타내는 나프티리딘 골격을 가지는 화합물이 제안되어 있다(예를 들면, 특허 문헌 4, 특허 문헌 5, 특허 문헌 6, 특허 문헌 7, 특허 문헌 8, 특허 문헌 9, 특허 문헌 10 참조).
한편, 나프티리딘에 헤테로환이 축합한 화합물로서, 항염증 작용, 면역 조절 작용, 진통 작용 및 해열 작용을 가지는 화합물(예를 들면, 특허 문헌 11, 특허 문헌 12 참조) 및 항염증 작용, 면역 조절 작용, 기관지 확장 작용 및 양모 작용을 가지는 화합물(예를 들면, 특허 문헌 13, 특허 문헌 14 참조)이 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌에는 모두 PDE Ⅳ 저해 작용에 대해서는 개시되어 있지 않다.
국제 공개 제04/041819호 공보(특허 문헌 15)에는 높은 PDE Ⅳ 저해 활성을 가지는 화합물로서, 피라졸로나프티리딘의 3-위에 치환기를 가질 수도 있는 페닐-알킬기, 5-위에 치환기를 가질 수도 있는 페닐기를 가지는 피라졸로나프티리딘 유도체가 개시되어 있다. 이 문헌에 기재된 화합물은 높은 PDE Ⅳ 저해 활성을 가짐과 함께 안전성도 높지만, 더욱 유효한 활성 화합물이 요구되고 있다.
또한, 일본 특허 공개 2006-45118호 공보(특허 문헌 16)에는 퀴놀론환의 질 소원자 상에 C1 -6 지방족 탄화수소기를 가지는 피라졸로퀴놀론 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 특허 문헌 16에는 상기 질소원자 상에 환상 탄화수소기를 가지는 화합물에 대하여 기재되어 있지 않다.
특허 문헌 1:일본 특허 공표 평10-226647호 공보
특허 문헌 2:일본 특허 공표 2001-527508호 공보
특허 문헌 3:일본 특허 공개 2001-354655호 공보
특허 문헌 4:일본 특허 공개 평7-10875호 공보
특허 문헌 5:국제 공개 제96/06843호 공보
특허 문헌 6:일본 특허 공개 평11-106385호 공보
특허 문헌 7:일본 특허 공개 2002-138089호 공보
특허 문헌 8:국제 공개 제99/02527호 공보
특허 문헌 9:국제 공개 제99/38867호 공보
특허 문헌 10:국제 공개 제01/42244호 공보
특허 문헌 11:일본 특허 공개 평5-132484호 공보
특허 문헌 12:일본 특허 공개 평6-100561호 공보
특허 문헌 13:일본 특허 공개 평5-194515호 공보
특허 문헌 14:일본 특허 제3016905호 공보
특허 문헌 15:국제 공개 제04/041819호 공보
특허 문헌 16:일본 특허 공개 2006-45118호 공보(청구항 1)
비특허 문헌 1:「PROGRESS IN DRUG RESEARCH」, (미국), 53, 1999년, p193-229
비특허 문헌 2:「JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY」, (미국), 41, 1999년, p2268-2277
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
따라서, 본 발명의 목적은 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성을 가지는 신규한 복소환 화합물 또는 그의 염과 그의 제조 방법 및 그의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 기관지 평활근 및 염증 세포에 유효하게 작용하고, 매우 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성을 가지는 신규한 복소환 화합물 또는 그의 염과 그의 제조 방법 및 그의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 안전성이 높고 항천식제 및 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 예방·치료제로서 유용한 신규한 복소환 화합물 또는 그의 염과 그의 제조 방법 및 그의 용도를 제공하는 데 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 특정의 복소환 화합물이 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 효과를 나타내는 것, 특히, 피라졸로나프티리딘 유도체에 특정의 치환기, 예를 들면, 피라졸로나프티리딘 유도체의 3-위에 결합하는 아릴알킬기의 아릴기 및 5-위의 아릴기 중 적어도 한쪽의 아릴기에, 할로겐화알킬기 또는 할로겐화알콕시기를 도입하면, 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성이 현저하게 커지는 것을 발견하였다. 본 발명은 이와 같은 발견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명의 복소환 화합물은 하기 식 (1)로 표시된다.
Figure 112008026534709-PCT00001
(식 중, 환 A는 질소원자를 헤테로원자로서 포함하는 복소환 또는 탄소 동소환을 나타내고;
환 B는 탄소 동소환을 나타내고;
-R6-은 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기(예를 들면, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기 등), 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기, 또는 하기 식 (r6-1) 또는 (r6-2)
Figure 112008026534709-PCT00002
(식 중, R6c는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 또는 아릴기를 나타낸다)로 표시되는 3가기를 나타내고;
환 C는 방향족성 또는 비방향족성 환이고, 또한 하기 식 (1c-1) 또는 (1c-2)
Figure 112008026534709-PCT00003
Figure 112008026534709-PCT00004
(식 중, R4 및 R5는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 아실기를 나타내고; -R6a- 및 -R6b-는 각각 상기 -R6-에 대응하고, -R6a-는 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기, 또는 상기 식 (r6-1)로 표시되는 3가기를 나타내고, -R6b-는 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기, 또는 상기 식 (r6-2)로 표시되는 3가기를 나타내고; r은 -R6- 및 -R6a-의 종류에 따라, 0 또는 1을 나타내고, s는 -R6- 및 -R6b-의 종류에 따라, 0 또는 1을 나타내고; -R6- 및 -R6a-가 직접 결합 또는 상기 2가기일 때, r은 1이고, -R6- 및 -R6a-가 상기 3가기 (r6-1)일 때, r은 0이고; -R6- 및 -R6b-가 직접 결합 또는 상기 2가기일 때, s는 1이고, -R6- 및 -R6b-가 상기 3가기 (r6-2)일 때, s는 0이다)로 표시되는 복소환을 나타내고;
환 D는 2위에 옥소기를 가지는 질소원자 함유 불포화 6원환을 나타내고;
R1은 알킬기 또는 치환기를 가지는 알킬기를 나타내고, 알킬기의 치환기가 히드록실기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, N-치환 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 또는 하기 식 (1e)
Figure 112008026534709-PCT00005
(식 중, 환 E는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 적어도 1종의 헤테로원자를 포함하는 복소환 또는 탄소 동소환을 나타내고; R7의 종류는 t의 값에 따라 상이할 수도 있고, R7은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 카르복시알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기, 및 술폰아미드기로부터 선택된 치환기를 나타내고; t는 0∼5의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기이고;
R2의 종류는 p의 값에 따라 상이할 수도 있고, R2는 할로겐원자, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 히드록실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 또는 알킬티오기를 나타내고;
R3의 종류는 q의 값에 따라 상이할 수도 있고, R3은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 카르복시알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기 및 술폰아미드기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
p 및 q는 동일 또는 상이하며, 0∼5의 정수를 나타내고;
R1이 환 E로서 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환을 가지는 직쇄상 C1 - 3알킬기이고, 환 B가 벤젠환이고, p가 0이고, -R6-이 직접 결합이고, 환 A와 환 D로 구성되는 축합환이 하기 식
Figure 112008026534709-PCT00006
으로 표시되는 축합환일 때, 환 B 및 환 E 중 적어도 한쪽이 치환기 R3 및/또는 R7로서, 할로겐 함유 알킬기 및 할로겐 함유 알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지고;
R1이 치환기를 가지지 않는 알킬기일 때, 환 B가 치환기 R3으로서, 할로겐 함유 알킬기 및 할로겐 함유 알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지며,
R4, R5, -R6-, r, s 및 t는 상기와 동일하다)
상기 식 (1)에서, R1은 알킬기(C1 - 6알킬기 등), 니트로알킬기, 아미노알킬기, N-치환 아미노알킬기, 할로겐 함유 알킬기(할로겐 함유 C1 - 6알킬기 등), 알콕시알킬기(C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬기 등), 할로겐 함유 알콕시기를 가지는 알킬기(할로겐 함유 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬기 등), 또는 상기 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 알킬기(C1 - 6알킬기 등)일 수도 있다. 또한, 상기 식 (1e)에서, 환 E는 시클로알칸환 또는 아렌환이고, R7은 할로겐원자, 알킬기(C1 - 6알킬기 등), 할로겐 함유 알킬기(할로겐 함유 C1-6알킬기 등), 알콕시기(C1 - 6알콕시기 등), 및 할로겐 함유 알콕시기(할로겐 함유 C1 - 6알콕시기 등)로부터 선택된 치환기이고, t는 0∼4의 정수(바람직하게는 0∼3의 정수)일 수도 있다.
환 B 및 환 E 중 적어도 한쪽이 치환기 R3 및/또는 R7로서, 플루오로알킬기(직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알킬기 등) 및 플루오로알콕시기(직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알콕시기 등)로부터 선택된 적어도 1종을 가질 수도 있다.
상기 식 (1)의 화합물로서는 환 A가 질소원자를 헤테로원자로서 포함하는 방향족 6원 복소환 또는 C6 - 10아렌환이고; 환 B가 C6 - 10아렌환이고; R1이 하기 식
Figure 112008026534709-PCT00007
(식 중, R1a는 수소원자 또는 C1 - 3알킬기이고, m은 1∼10의 정수이고, R1a의 종류는 m의 값에 따라 상이할 수도 있고, 환 E는 C6 - 10아렌환이고, R7은 할로겐원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기, 및 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알콕시기로부터 선택된 치환기이고, t는 상기와 동일하다)으로 표시되는 기이고;
R3이 할로겐원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1- 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기, 및 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1- 6알콕시기로부터 선택된 치환기이고;
R4 및 R5가 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기이고;
-R6-이 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬 렌기, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C2 - 6알케닐렌기, 치환기를 가질 수도 있는 C6 - 10아릴렌기, 또는 식 (r6-1) 또는 (r6-2)로 표시되는 3가기를 나타내고, 이들 3가기 (r6-1) 및 (r6-2)에서, R6c는 수소원자, C1 - 6알킬기 또는 C6 - 10아릴기를 나타내고;
p가 0∼4의 정수
인 화합물도 포함된다.
또한, 상기 식 (1)에서, 환 A는 피리딘환 또는 벤젠환이고; 환 B는 벤젠환이고; R1은 상기 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 4알킬기이고, 상기 식 (1e)에서, 환 E가 벤젠환이고, R7이 할로겐원자, C1 - 4알킬기, 플루오로C1-4알킬기, C1 - 4알콕시기, 및 플루오로C1 - 4알콕시기로부터 선택된 치환기이고; R3은 할로겐원자, C1 - 4알킬기, 플루오로C1 - 4알킬기, C1 - 4알콕시기, 및 플루오로C1 - 4알콕시기로부터 선택된 치환기이고; R4 및 R5는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C1 -4알킬기이고; -R6-은 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 4알킬렌기, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C2 - 4알케닐렌기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌기, 또는 식 (r6-1) 또는 (r6-2)로 표시되는 3가기를 나 타내고, 이들 3가기 (r6-1) 및 (r6-2)에서, R6c는 수소원자, C1 - 4알킬기 또는 페닐기를 나타내고; p는 0이고; 환 B 및 환 E 중 적어도 어느 한쪽은 플루오로C1 - 6알킬기 및 플루오로C1 - 6알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 치환기 R3 및/또는 R7로서 가질 수도 있다.
상기 식 (1)에서, 환 C는 하기 식 (1c-3)∼(1c-7)로 표시되는 5∼7원 복소환일 수도 있다.
Figure 112008026534709-PCT00008
Figure 112008026534709-PCT00009
Figure 112008026534709-PCT00010
Figure 112008026534709-PCT00011
Figure 112008026534709-PCT00012
(식 중, R6d 및 R6e는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 알콕시기, 아실기, 아미노기 또는 N-치환 아미노기를 나타내고, R6d 및 R6e는 서로 결합하여 방향족성 또는 비방향족성 환을 형성할 수도 있고, 상기 방향족성 또는 비방향족성 환은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 카르복시알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기, 및 술폰아미드기로부터 선택된 적어도 1종의 치환기를 가질 수도 있고; R1, R4, R5 및 R6c는 상기와 동일하다)
또한, 상기 식 (1)에서, 환 A는 하기 식으로 표시되는 환 중 어느 하나일 수도 있다.
Figure 112008026534709-PCT00013
상기 식 (1)로 표시되는 대표적인 화합물로서는 예를 들면, 3-(C1 - 4알콕시-C1-3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프탈리딘-4(5H)-온, 3-(C1 - 4알콕시-C1-3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬-5-(플루오로C1- 4알 콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(플루오로C1- 10알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(플루오로C1 -10알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-C1 - 6알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-(플루오로C1- 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-분지C2- 4알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,6]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,5]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나 프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1- 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(C1 -4알킬-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(C1 - 4알킬-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(니트로페닐-C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(니트로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(C1-4알콕시-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(C1 - 4알콕시-페닐-C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(할로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1-4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(할로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 5-위 페닐기에 플루오로C1 - 4알킬기 또는 플루오로C1 - 4알콕시기를 가질 수도 있는 5-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일C1 - 3알킬)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온, 3-(티에닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 및 3-(티에닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등을 들 수 있다.
본 발명에는 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 염(생리학적 또는 약학적으로 허용되는 염)도 포함된다.
상기 화합물 (1) 또는 그의 염은 예를 들면, 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물과, 하기 식 (4)로 표시되는 화합물, 그의 수화물 또는 이들의 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112008026534709-PCT00014
Figure 112008026534709-PCT00015
(식 중, 환 A, 환 B, 환 D, R1, R2, R3, R4, R5, -R6-, p, q, r 및 s는 상기와 동일하다)
단, 상기 식 (4)로 표시되는 화합물은 하기 식 (4a) 또는 (4b)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112008026534709-PCT00016
Figure 112008026534709-PCT00017
(식 중, R4, R5, -R6-, -R6a-, -R6b-, r 및 s는 상기와 동일하다)
본 발명은 상기 화합물 (1) 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물, 및 상기 화합물 (1) 또는 그의 염으로 구성된 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제도 포함한다. 또한, 상기 화합물 (1) 또는 그의 염을 포함하는, 포스포디에스테라아제 Ⅳ가 직접적 또는 간접적으로 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제(또는 제제)(즉, 예방 및/또는 치료제), 화합물 (1) 또는 그의 염을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제(또는 제약)(즉, 예방 및/또는 치료제)도 포함한다. 상기 호흡기 질환은 만성 기관지 천식 및 아토피성 천식을 포함하는 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 등일 수도 있다. 본 발명의 화합물 (1) 또는 그의 염은 항천식제를 구성하기에 유용하다. 또한, 본 발명에는 화합물 (1) 또는 그의 염을 이용하는, 상기한 각종 질환의 치료 방법도 포함된다.
<발명의 효과>
본 발명의 복소환 화합물 또는 그의 염은 더 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성을 가진다. 특히, 기관지 평활근 및 염증 세포에 유효하게 작용하고, 매우 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성을 가진다. 또한 부작용이 적고 안정성이 높다. 그 때문에, 항천식제 및 COPD 예방·치료제로서 유용하다.
<발명의 상세한 설명>
[복소환 화합물 또는 그의 염]
상기 식 (1)로 표시되는 복소환 화합물에서, 환 A는 질소원자를 헤테로원자로서 포함하는 복소환 또는 탄소 동소환이다. 환 A는 통상, 방향족성 환인 경우가 많다. 또한, 복소환은 1개의 질소원자를 가지는 복소환에 한하지 않고, 복수의 질소원자를 가지는 복소환일 수도 있다. 또한, 복소환은 4∼10원환일 수도 있는데, 통상, 6원환인 경우가 많다.
이와 같은 복소환으로서는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환, 피리다진환 등의 질소원자 함유 6원환 등을 예시할 수 있다. 이들 복소환은 벤젠환과 축합한 축합 복소환일 수도 있다. 복소환은 피리딘환 등의 방향족 6원 복소환인 경우가 많다.
탄소 동소환으로서는 방향족성 탄소 동소환, 예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환 등의 아렌환(C6-14아렌환 등)을 예시할 수 있다. 탄소 동소환은 통상, C6 - 10아렌환, 특히 벤젠환인 경우가 많다.
환 A로서는 예를 들면, 하기 식으로 표시되는 환 등이 바람직하다.
Figure 112008026534709-PCT00018
환 A가 가지는 치환기 R2로서는 할로겐원자(불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등), 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 히드록실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 또는 알킬티오기(메틸티오, 에틸티오기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬티오기 등) 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 상기 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 10알킬기 등을 예시할 수 있다. 알킬기는 C1 -6알킬기(바람직하게는 C1 - 4알킬기, 더욱 바람직하게는 C1 - 3알킬기)일 수도 있다. 이들 알킬기는 치환기를 가질 수도 있다. 알킬기의 치환기로서는 할로겐원자(염소, 브롬, 불소 원자 등), 알콕시기(메톡시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 4알콕시기) 등을 예시할 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐원자(특히 염소원자 및/또는 불소원자)이다.
R2로 표시되는 상기 알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 10알콕시기 등을 예시할 수 있다. 바람직한 알콕시기는 C1 -6알콕시기(예를 들면, C1 - 4알콕시기), 더욱 바람직하게는 C1 - 3알콕시기(예를 들면, C1 - 2알콕시기)이다. 알콕시기는 치환기를 가질 수도 있다. 알콕시기의 치환기로서는 할로겐원자(염소, 브롬, 불소 원자 등), 알콕시기(메톡시기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 -4알콕시기) 등을 예시할 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐원자(특히 염소원자 및/또는 불소원자)이다.
이들 치환기 R2 중, 특히, 알킬기(직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기 등), 할로겐 함유 알킬기(직쇄상 또는 분지쇄상 할로겐 함유 C1 - 6알킬기 등), 히드록실기, 알콕시기(직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기 등), 할로겐 함유 알콕시기(직쇄상 또는 분지쇄상 할로겐 함유 C1 - 6알콕시기 등)가 바람직하다.
치환기 R2의 개수 p는 0∼5, 바람직하게는 0∼4(예를 들면, 0∼3), 더욱 바람직하게는 0∼2의 정수, 특히 0 또는 1이다. 상기 환 A는 상기 치환기 R2를 가지지 않는(즉 p=0이다) 것도 바람직하다. 또한, p가 2 이상인 때, 치환기 R2의 종류는 p의 종류에 따라, 상이할 수도 있고, 동일할 수도 있다.
환 B로 표시되는 탄소 동소환은 시클로알칸환(시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로헵탄환, 시클로옥탄환 등의 C3 - 10시클로알칸환 등), 아렌환(벤젠환, 나프탈렌환 등의 C6 - 14아렌환 등)일 수도 있다. 탄소 동소환은 통상, 방향족성 탄소 동소환(아렌환 등), 예를 들면, C6 - 10아렌환, 특히 벤젠환인 경우가 많다.
환 B가 가지는 치환기 R3으로서는 할로겐원자(상기 R2의 항에서 예시한 할로겐원자), 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기(예를 들면, 상기 R2의 항에서 예시한 치환기를 가질 수도 있는 알킬기), 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기(예를 들면, 상기 R2의 항에서 예시한 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기), 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기(상기 R2의 항에서 예시한 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 10알콕시-카르보닐기 등), 치환기를 가질 수도 있는 아실기(상기 R2의 항에서 예시한 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 10아실기 등), 아실옥시기(아세톡시기 등의 상기 아실기에 대응하는 C1 - 10아실옥시기 등), 카르복시알킬기(상기 알킬기에 대응하는 카르복시알킬기 등), 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기(상기 R2의 항에서 예시한 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 예를 들면, 상기 알킬기에 대응하고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 C1 - 6알콕시-카르보닐기를 가지는 알킬기 등), 아미노기, N-치환 아미노기(메틸아미노, 디메틸아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬아미노기; 아세틸아미노기 등의 C1 - 6아실아미노기; 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬술포닐아미노기 등), 우레이도기, 술폰산기(-SO3H), 술핀산 기(-SO2H), 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기(상기 R2의 항에서 예시한 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬술포닐기 등), 술폰아미드 등을 들 수 있다. 또한, 치환기 R3의 개수 q는 상기 R2의 개수 p와 마찬가지의 범위로부터 선택할 수 있다.
이들 치환기 중, 할로겐원자, 알킬기(직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기 등), 할로겐 함유 알킬기(직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알킬기 등), 알콕시기(직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기 등), 할로겐 함유 알콕시기(직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1- 6알콕시기 등) 등이 바람직하다. 또한, 치환기 R3을 가지지 않는(즉, q=0임) 환 B도 바람직하다. 또한, q가 2 이상인 때, 치환기 R3의 종류는 q의 값에 따라, 상이할 수도 있고, 동일할 수도 있다.
복소환 C에서 2개의 질소원자를 연결하는 -R6-은 직접 결합 외에, 2가기(예를 들면, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기 등), 또는 하기 식 (r6-1) 또는 (r6-2)로 표시되는 3가기이다.
Figure 112008026534709-PCT00019
Figure 112008026534709-PCT00020
(식 중, R6c는 수소원자 또는 치환기를 나타낸다)
또한, -R6-에서, 직접 결합이란, 복소환 C의 2개의 질소원자가 직접 결합한 상태를 나타낸다.
상기 -R6- 중, 지방족 2가기로서는 알킬렌기(알킬리덴기도 포함함), 알케닐렌기, 또는 알키닐렌기 등의 이가의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기 등을 들 수 있다. 상기 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 에틸리덴기, 프로필렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 헥사메틸렌기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬렌기(또는 C1 - 6알킬리덴기), 바람직하게는 C1 - 4알킬렌기(예를 들면, C1 - 3알킬렌기) 등을 들 수 있다. 상기 알케닐렌기로서는 비닐렌, 프로페닐렌기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C2 - 6알케닐렌기, 바람직하게는 C2 - 4알케닐렌기(예를 들면, C2 - 3알케닐렌기) 등을 들 수 있다. 알키닐렌기로서는 에티닐렌기 등의 C2 - 6알키닐렌기, 바람직하게는 C2 - 4알키닐렌기 등을 들 수 있다.
상기 지환족 2가기로서는 시클로헥실렌기 등의 시클로알킬렌기(C6 - 10시클로알킬렌기 등), 시클로헥세닐렌기 등의 시클로알케닐렌기(C6 - 10시클로알케닐렌기 등), 시클로헥산디메틸렌, 1,1-디메틸-3-메틸시클로헥산-5-일-3-메틸렌기 등의 디알킬시클로알칸에 대응하는 2가기(디C1 - 4알킬C6 - 10시클로알칸에 대응하는 2가기 등) 등을 들 수 있다.
상기 방향족 2가기로서는 페닐렌기(o-, m- 또는 p-페닐렌기), 나프틸렌기 등의 아릴렌기(C6 - 10아릴렌기 등), 자일릴렌기 등의 아렌디알킬렌기(C6 - 10아렌디C1 - 4알킬렌기 등) 등을 들 수 있다.
이들 2가기가 가질 수도 있는 치환기로서는 할로겐원자(상기 R2의 항에서 예시한 할로겐원자 등), 알킬기(상기 R2의 항에서 예시한 알킬기 등), 아릴기(페닐기 등의 C6 - 10아릴기 등), 아르알킬기(벤질기 등의 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬기 등), 알콕시기(상기 R2의 항에서 예시한 알콕시기 등), 아실기(상기 R3의 항에서 예시한 아실기 등), 아미노기 또는 N-치환 아미노기(상기 R3의 항에서 예시한 N-치환 아미노기 등) 등을 들 수 있다. 상기 2가기는 이들 치환기를 1개 가질 수도 있고, 복수 가질 수도 있다. 상기 2가기가 복수의 치환기를 가지는 경우, 치환기의 종류는 동종 또는 이종 중 어느 것이어도 된다.
상기 -R6- 중, 상기 식 (r6-1) 또는 (r6-2)로 표시되는 3가기에서, R6a로 표시되는 치환기로서는 알킬기(상기 R2의 항에서 예시한 알킬기 등), 아릴기(페닐기 등의 C6 - 10아릴기 등) 등을 들 수 있다.
상기 식 (1)에서, 환 C로 표시되는 복소환은 방향족성 복소환 및 비방향족성 복소환 중 어느 것이어도 되고, 통상, 하기 식 (1c-1) 또는 (1c-2)로 표시되는 경우가 많다.
Figure 112008026534709-PCT00021
Figure 112008026534709-PCT00022
(식 중, R1, R4, R5, -R6a-, -R6b-, r 및 s는 상기와 동일하다)
또한, R4의 개수 r은 -R6- 및 -R6a-의 종류에 따라, 0 또는 1을 나타내고, R5의 개수 s는 -R6- 및 -R6b-의 종류에 따라, 0 또는 1을 나타낸다. 즉, 식 (1)에서의 복소환 C가 식 (1c-1)로 표시되고, (ⅰ) -R6-(및 -R6a-)가 직접 결합 또는 2가기인 경우, R4의 개수 r은 1이고, (ⅱ) -R6-(및 -R6a-)가 3가기 (r6-1)인 경우, R4의 개수 r은 0이다. 또한, 식 (1)에서의 복소환 C가 식 (1c-2)로 표시되고, (ⅰ) -R6-(및 -R6b-)가 직접 결합 또는 2가기인 경우, R5의 개수 s는 1이고, -R6-(및 -R6b-)가 상기 3가기 (r6-2)인 경우, R5의 개수 s는 0이다.
상기 식 (1)에서, 복소환 C는 2개의 질소원자와 함께 기 -R6-를 포함하고 있고, -R6-의 종류에 따라, 통상, 5∼10원(예를 들면, 5∼8원환), 바람직하게는 5∼7원환, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원환이다. 대표적인 환 C로서는 피라졸환 등의 5원환, 피리미딘환 등의 6원환, 디아제핀환 등의 7원환 등을 예시할 수 있다.
바람직한 복소환 C로서는 5∼7원 복소환, 예를 들면, 하기 식 (1c-3)∼(1c- 7)로 표시되는 복소환 등을 들 수 있다.
Figure 112008026534709-PCT00023
Figure 112008026534709-PCT00024
Figure 112008026534709-PCT00025
Figure 112008026534709-PCT00026
Figure 112008026534709-PCT00027
(식 중, R1, R4, R5, R6c, R6d 및 R6e는 상기와 동일하다)
복소환 C를 구성하는 질소원자 상의 치환기 R4 및 R5 중 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 10알킬기 등을 예시할 수 있다. 알킬기는 통상, C1 -6알킬기(예를 들면, C1 -4알킬기), 바람직하게는 C1 - 3알킬기(예를 들면, C1 - 2알킬기)이다. 아릴기로서는 페닐, 나프틸기 등의 C6 - 10아릴기를 예시할 수 있고, 아르알킬기로서는 벤질, 페네틸기 등의 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬기 등을 들 수 있다. R4 및 R5 중 아실기로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기, 라우로실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 10아실기 등을 예시할 수 있다. 아실기는 C1 - 6아실기, 바람직하게는 C1 - 4아실기(특히 C1 - 3아실기)인 경우가 많다.
바람직한 치환기 R4 및 R5는 각각, 수소원자, 또는 알킬기이다.
상기 식 (r6-1), (r6-2) 및 (1c-5)에서, R6c로 표시되는 치환기로서는 알킬기(메틸기 등의 C1 - 6알킬기 등), 알케닐기(비닐기 등의 C2 - 6알케닐기 등), 알키닐기(에티닐기 등의 C2 - 6알키닐기 등), 아릴기(페닐, 톨릴기 등의 알킬기를 가질 수도 있는 C6 - 10아릴기 등) 등을 들 수 있다.
상기 식 (1c-6) 및 (1c-7)에서, R6d 및 R6e로 표시되는 치환기로서는 상기 환 B에서의 치환기 R3과 마찬가지의 치환기를 예시할 수 있다. 바람직한 치환기 R6d 및 R6e로서는 상기 바람직한 치환기 R3과 마찬가지의 치환기를 들 수 있다.
R6d 및 R6e는 서로 결합하여 방향족성 또는 비방향족성 환을 형성할 수도 있다. 이와 같은 방향족성 환으로서는 상기 -R6-에 대응하는 것, 벤젠, 나프탈렌환 등의 아렌환(C6 - 10아렌환 등) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 비방향족성 환으로서는 상기 -R6-에 대응하는 것, 시클로헥산 등의 시클로알칸환(C6 - 8시클로알칸환 등), 시클로헥센환 등의 시클로알켄환(C6 - 8시클로알켄환 등) 등을 들 수 있다. 이들 중, 특히 벤젠환 등의 아렌환이 바람직하다. R6d 및 R6e가 서로 결합하여 형성되는 환은 치환기를 가질 수도 있다.
R6d 및 R6e가 서로 결합하여 형성되는 방향족성 환이 벤젠환인 경우, 상기 식 (1c-6) 및 (1c-7)은 각각 하기 식 (1c-8) 및 (1c-9)로 나타낼 수 있다.
Figure 112008026534709-PCT00028
Figure 112008026534709-PCT00029
(식 중, R8은 치환기를 나타내고, u는 0∼4의 정수를 나타내고; R1, R4, 및 R5는 상기와 동일하다)
R6d 및 R6e가 서로 결합하여 형성되는 환의 치환기(치환기 R8도 포함함)로서는 상기 환 B에서의 치환기 R3과 마찬가지의 치환기를 예시할 수 있다. 치환기의 개수는 특별히 제한되지 않고, 0∼5개, 바람직하게는 0∼4개, 더욱 바람직하게는 0∼3개(예를 들면, 1 또는 2개) 정도일 수도 있다. 상기 식 (1c-8) 및 (1c-9)에서의 치환기 R8의 개수 u는 바람직하게는 0∼3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개 정도일 수도 있다.
상기 식 (1) 및 (1c-1)∼(1c-9)에서, R1은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기이다. 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 헥실, 옥틸 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 20알킬기 등을 들 수 있다. 이들 알킬기 중, C1 - 10알킬기(C1 - 6알킬기 등), 특히 C1 - 4알킬기 등이 바람직하다.
알킬기의 치환기로서는 히드록실기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, N-치환 아미노기, 치환기(상기 R2의 항에서 예시한 치환기 등)를 가질 수도 있는 알콕시기, 하기 식 (1e)로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
Figure 112008026534709-PCT00030
(식 중, 환 E, R7, 및 t는 상기와 동일하다)
치환 알킬기 중, 할로겐 함유 알킬기의 할로겐원자로서는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다. 상기 N-치환 아미노기로서는 메틸아미노, 디메틸아미노기 등의 모노 또는 디C1 - 4알킬아미노기; 아세틸아미노기 등의 C1 - 4아실아미노기 등을 들 수 있다.
상기 알킬기는 동종 또는 이종의 상기 치환기를 복수개 가질 수도 있다. 치환기를 가지는 알킬기에서 치환기의 개수는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 1∼6개, 바람직하게는 1∼4개, 더욱 바람직하게는 1∼3개 정도일 수도 있다. 또한, 상기 치환기를 가지는 알콕시기에서 이 치환기의 개수도 특별히 제한되지 않고, 1∼6개, 바람직하게는 1∼4개, 더욱 바람직하게는 1∼3개 정도일 수도 있다.
바람직한 R1은 알킬기, 니트로알킬기, 아미노알킬기, N-치환 아미노알킬기, 할로겐 함유 알킬기, 알콕시알킬기(C1 - 6알콕시-알킬기 등), 할로겐 함유 알콕시기를 가지는 알킬기(할로겐 함유 C1 - 6알콕시-알킬기 등), 또는 상기 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 알킬기 등이다.
상기 식 (1e)에서, 환 E로 표시되는 복소환은 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 적어도 1종의 헤테로원자를 포함하고 있고, 방향족성일 수도 있고 비방향족성일 수도 있다. 복소환으로서는 질소 함유 복소환(피롤환, 이미다졸환, 피라졸환, 이미다졸리딘환, 이미다졸린환, 피라졸리딘환 등의 질소원자 함유 5원환; 피페리딘환, 피페라진환, 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환, 피리다진환 등의 질소원자 함유 6원환; 인돌환, 이소퀴놀린환, 퀴놀린환, 카르바졸환 등의 질소원자 함유 축합 복소환 등), 황 함유 복소환(티오펜환 등의 황원자 함유 5원 복소환 등), 산소 함유 복소환(푸란환 등의 산소원자 함유 5원 복소환; 피란환, 테트라히드로피란환 등의 산소원자 함유 6원 복소환기; 이소크로만환, 크로만환 등의 산소원자 함유 축합 복소환 등), 이종의 헤테로원자를 포함하는 복소환(이소티아졸환, 이소옥사졸환, 푸라잔환, 모르폴린환 등의 5원 또는 6원 복소환 등) 등을 예시할 수 있다. 복소환으로서는 피리딘환 등의 질소원자 함유 6원환, 황 원자 함유 5원 복소환(특히, 티오펜환 등의 황원자 함유 5원 불포화 복소환 등), 산소 함유 6원 복소환(특히, 테트라히드로피란환 등의 산소원자 함유 6원 포화 복소환 등) 등인 경우가 많다.
식 (1e)에서, 환 E로 표시되는 탄소 동소환으로서는 상기 환 B의 항에서 예 시한 탄소 동소환을 예시할 수 있고, 시클로알칸환(C3 - 10시클로알칸환 등) 또는 아렌환(C6 - 14아렌환 등) 등이 바람직하다. 이들 탄소 동소환 중, 통상, C6 - 10아렌환, 특히 벤젠환인 경우가 많다.
또한, R1의 알킬기와 결합하는 환 E의 결합자리는 환 E를 구성하는 탄소원자 및 헤테로원자(질소원자) 중 어느 것이어도 된다.
또한, 환 E와 상기 환 B는 서로 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다. 통상, 환 B 및 환 E는 각각 C6 - 10아렌환(예를 들면, 벤젠환)이다.
환 E가 가지는 치환기 R7로서는 상기 환 B에서의 치환기 R3과 마찬가지의 치환기을 예시할 수 있다. 바람직한 치환기 R7로서는 상기 바람직한 치환기 R3과 마찬가지의 치환기를 들 수 있다. 또한, 치환기 R7을 가지지 않는(즉, t=0임) 환 E도 바람직하다. 또한, 치환기 R7과 상기 치환기 R3은 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. 예를 들면, 환 B 및 환 E는 각각, 할로겐원자, C1 - 4알킬기, 플루오로C1 - 4알킬기, C1 - 4알콕시기, 플루오로C1 - 4알콕시기 등을, 치환기 R3 및/또는 R7로서 가질 수도 있고, 환 B 및 환 E의 적어도 어느 한쪽이 치환기 R3 및/또는 R7을 가지고 있지 않을 수도 있다. 또한, 치환기 R7의 개수 t는 상기 R2의 개수와 마찬가지의 범위로부 터 선택할 수 있다. 또한, t가 2 이상인 때, 치환기 R3의 종류는 t의 값에 따라 상이할 수도 있고, 동일할 수도 있다.
R1은 예를 들면, 하기 식으로 표시되는 기일 수도 있다.
Figure 112008026534709-PCT00031
(식 중, R1a는 수소원자 또는 알킬기이고, m은 1∼10의 정수이고, R1a의 종류는 m의 값에 따라 상이할 수도 있고; 환 E는 C6 - 10아렌환이고, R7은 할로겐원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기, 및 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알콕시기로부터 선택된 치환기이고; t는 상기와 동일하다)
R1a로 표시되는 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 4알킬기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C1 - 3알킬기, 더욱 바람직하게는 C1 - 2알킬기이다. 또한, m은 바람직하게는 1∼6, 더욱 바람직하게는 1∼4(예를 들면, 1∼3)의 정수이고, 통상, 1 또는 2(특히, 1)이다.
또한, 바람직한 양태에서는 환 B 및 환 E 중 적어도 어느 한쪽이 상기 할로겐 함유 알킬기(클로로알킬기, 플루오로알킬기 등) 및 상기 할로겐 함유 알콕시기 (클로로알콕시기, 플루오로알콕시기 등)로부터 선택된 적어도 1종을 상기 치환기 R3 및/또는 R7로서 가지고 있다. 특히 R1이 상기 환 E로서 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환을 가지는 직쇄상 C1 - 3알킬기이고, 환 B가 벤젠환이고, p가 0이고, -R6-이 직접 결합이고, 환 A와 환 D로 구성되는 축합환이 하기 식으로 표시되는 축합환일 때, 환 B 및/또는 환 E가 상기 할로겐 함유 알킬기 및/또는 상기 할로겐 함유 알콕시기를 가지는 경우가 많다.
Figure 112008026534709-PCT00032
또한, R1이 치환기를 가지지 않는 알킬기일 때, 환 B는 통상, 상기 치환기 R3으로서, 할로겐 함유 알킬기 및 할로겐 함유 알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지고 있다.
또한, 상기 할로겐 함유 알킬기에서, 알킬기의 수소원자 중, 적어도 일부의 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있으면 되고, 모든 수소원자가 동일한 할로겐원자로 구성된 퍼할로알킬기일 수도 있다. 할로겐 함유 알킬기의 할로겐원자는 요오드, 브롬, 염소 또는 불소 원자이고, 통상, 염소원자 또는 불소원자이다.
할로겐 함유 알킬기로서는 예를 들면, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등의 할로메틸기; 모노 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 테트라클로로에틸, 펜타클로로에틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸(2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸 등), 테트라플루오로에틸(1,2,2,2-테트라플루오로에틸 등), 펜타플루오로에틸, 클로로플루오로에틸(1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸 등) 등의 할로에틸기; 모노클로로프로필, 디클로로프로필, 트리클로로프로필, 테트라클로로프로필, 펜타클로로프로필, 헥사클로로프로필, 퍼클로로프로필, 모노플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 테트라플루오로프로필, 펜타플루오로프로필, 헥사플루오로프로필, 퍼플루오로프로필 등의 할로프로필기; 할로프로필기에 대응하는 할로이소프로필기; 트리클로로부틸, 트리플루오로부틸, 테트라플루오로부틸, 헥사플루오로부틸, 퍼플루오로부틸기 등의 할로부틸기; 할로부틸기에 대응하는 할로이소부틸기, s-할로부틸기, t-할로부틸기; 퍼플루오로헥실기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 할로 C1 - 10알킬기 등을 예시할 수 있다.
할로겐 함유 알콕시기로서는 예를 들면, 상기 예시한 할로C1 - 30알킬기에 대응하는 직쇄상 또는 분지쇄상 할로C1 - 10알콕시기(예를 들면, 트리플루오로메톡시기 등의 할로메톡시기, 펜타플루오로에톡시기 등의 할로에톡시기, 퍼플루오로프로폭시기 등의 할로프로폭시기 등)를 예시할 수 있다.
환 B 및 환 E 중 적어도 한쪽은 통상, 직쇄상 또는 분지쇄상 할로알킬기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 할로알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을, 치환기 R3 및/또는 R7로서 가지고 있다. 바람직한 할로알킬기는 예를 들면, 할로C1 -6알킬기(예를 들면, 플루오로C1 - 6알킬기), 바람직하게는 할로C1 -4알킬기(예를 들면, 플루오로C1 - 4알킬기), 특히 할로C1 - 3알킬기(예를 들면, 플루오로C1 - 3알킬기)이고, 바람직한 할로알콕시기는 예를 들면, 할로C1 - 6알콕시기(예를 들면, 플루오로C1 - 6알콕시기), 바람직하게는 할로C1- 4알콕시기(예를 들면, 플루오로C1 - 4알콕시기), 특히 할로C1 -3알콕시기(예를 들면, 플루오로C1 - 3알콕시기)이다.
또한, R3 및 R7은 동일 또는 상이할 수도 있다. 바람직한 R3(또는 q) 및 R7)(또는 t)의 조합은 다음과 같다.
(ⅰ)q:1∼4의 정수, R3:할로알킬기, t:0
(ⅱ)q:1∼4의 정수, R3:할로알콕시기, t:0
(ⅲ)q:0, t:1∼4의 정수, R7:할로알킬기
(ⅳ)q:0, t:1∼4의 정수, R7:할로알콕시기
(ⅴ)q:1∼4의 정수, R3:할로알킬기, t:1∼4의 정수, R7:할로알킬기
(ⅵ)q:1∼4의 정수, R3:할로알킬기, t:1∼4의 정수, R7:할로알콕시기
(ⅶ)q:1∼4의 정수, R3:할로알콕시기, t:1∼4의 정수, R7:할로알킬기
(ⅷ)q:1∼4의 정수, R3:할로알콕시기, t:1∼4의 정수, R7:할로알콕시기.
본 발명의 대표적인 복소환 화합물 (1)은 하기 식으로 표시되는 화합물(예를 들면, 피라졸로나프티리딘 유도체, 피라졸로퀴놀린 유도체 등)을 포함한다.
Figure 112008026534709-PCT00033
(식 중, 환 A는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고; 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, p, 및 q는 상기와 동일하다)
피라졸로나프티리딘 골격 또는 피라졸로퀴놀린 골격을 가지고, R1이 알콕시알킬기, 시클로알킬알킬기, 불소 함유 알킬기, 페닐알킬기, 플루오로알킬페닐알킬기, 또는 플루오로알콕시페닐알킬기인 화합물로서는 다음과 같은 화합물을 예시할 수 있다. 또한, R1이 상기한 기 이외의 원자 또는 기, 예를 들면, 알킬기, 히드록시알킬기, 불소 함유 알킬기 이외의 할로겐 함유 알킬기, 니트로알킬기, 아미노알킬기, N-치환 아미노알킬기, 치환기를 가지는 알콕시알킬기, 상기한 기 이외의 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 알킬기인 경우, 이하의 화합물에 대응하는 화합물을 예시할 수 있다.
(ⅰ)R1이 알콕시알킬기인 화합물:
(ⅰ-1)3-(메톡시메틸)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅰ-2)3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅰ-3)3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅱ)R1이 시클로알킬알킬기인 화합물:
(ⅱ-1)3-(시클로헥실메틸)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅱ-2)3-(C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅱ-3)3-(C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅲ)R1이 플루오로알킬기인 화합물:
(ⅲ-1)5-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프 티리딘-4(5H)-온 등의 3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅲ-2)3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅲ-3)3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅳ)R1이 페닐알킬기인 화합물:
(ⅳ-1)3-벤질-7-메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 5-페닐-3-(6-페닐헥실)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1 - 6알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-2)3-벤질-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-3)3-벤질-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-4)5-페닐-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온, 5-페닐-3-(1-페닐프로필)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-5)3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-6)3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-7)3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-8)3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,6]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,6]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-9)3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,5]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅳ-10)3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 등의 3-(페닐-C1-3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 등.
(ⅴ)R1이 플루오로알킬페닐알킬기인 화합물;
(ⅴ-1)5-페닐-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리 딘-4(5H)-온, 5-페닐-3-(2-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온, 5-페닐-3-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅴ-2)3-(2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅴ-3)5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅴ-4)3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅴ-5)3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅴ-6)3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅵ)R1이 플루오로알콕시페닐알킬기인 화합물;
(ⅵ-1)5-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온, 5-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온, 5-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅵ-2)3-(2-, 3- 또는 4-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅵ-3)3-(2-, 3- 또는 4-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅵ-4)3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅵ-5)3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)- 1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅵ-6)3-[플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅶ)R1이 알킬페닐알킬기인 화합물:
(ⅶ-1)3-(2-메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(C1 - 4알킬-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅶ-2)3-(2-메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(C1 - 4알킬-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅷ)R1이 니트로페닐알킬기인 화합물:
(ⅷ-1)3-(2-니트로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(니트로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅷ-2)3-(2-니트로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(니트로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅸ)R1이 알콕시페닐알킬기인 화합물:
(ⅸ-1)3-(2-메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(C1 - 4알콕시-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅸ-2)3-(2-메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(C1 - 4알콕시-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 -4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅹ)R1이 할로페닐알킬기인 화합물:
(ⅹ-1)3-(4-플루오로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(2-클로로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(할로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1-4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅹ-2)3-(4-플루오로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(2-클로로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(할로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1- 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅹⅰ)R1이 산소 함유 6원환을 가지는 알킬기인 화합물:
5-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등의 5-위 페닐기에 치환기(트리플루오로메틸기 등의 플루오로C1 - 4알킬기, 트리플루오로메톡시기 등의 플루오로C1 - 4알콕시기 등)를 가질 수도 있는 5-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일C1 - 3알킬)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 등.
(ⅹⅱ)R1이 황 함유 5원환을 가지는 알킬기인 화합물:
(ⅹⅱ-1)3-(2-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(3-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(티에닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1-4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
(ⅹⅱ-2)3-(2-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 3-(3-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등의 3-(티에닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1- 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온 등.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수도 있다. 이와 같은 염도 본 발명에 포함된다. 염으로서는 생리적 또는 약학적으로 허용되는 여러 염을 이용할 수 있고, 염을 형성하는 산 또는 염기는 화합물 (1)의 종류에 따라 선택할 수 있고, 예를 들면, 무기산염(염산, 황산, 질산, 인산 등), 유기산염(유기 카르복실산, 예를 들면, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산 등의 히드록시카르복실산; 유기 술폰산, 예를 들면, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 알칸술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 아렌술폰산 등), 무기염기(암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물, 알칼리금속탄산염, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 알칼리토류금속수산화물, 알칼리토류금속탄산염 등), 유기염기(알킬아민류, 알카놀아민류, 알킬렌디아민 등의 폴리아민류 등) 등을 예시할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (1)은 상기 염 외에, 수화물 또는 용매화물(에탄올 용매화물 등), 화합물 (1)의 관능기가 수식되고, 생체 내에서 활성을 발현하는 프로드러그체일 수도 있다. 이 프로드러그체는 가수분해, 산화, 환원, 트랜스에스테르화 등의 대사에 의해 상기 화합물 (1)로 변환할 수 있는 화합물(예를 들면, 화합물 (1)의 에스테르체, 에테르체, 알코올체, 아미드체, 아민 유도체 등)일 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (1)은 수화물, 에탄올 등의 용매화물이나 결정다형의 물질로서 단리할 수도 있다.
또한, 본 발명은 화합물 (1) 또는 그의 염의 호변이성체, 부제탄소원자를 가지는 광학 활성체((R)체, (S)체, 디아스테레오머 등), 라세미체나, 이들의 혼합물 등도 포함한다.
[복소환 화합물의 제조 방법]
본 발명의 복소환 화합물 (1) 또는 그의 염은 여러 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들면, 하기의 반응 공정식에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112008026534709-PCT00034
(식 중, X는 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자를 나타내고; 환 A, 환 B, 환 C, 환 D, R1, R2, R3, R5, R4, -R6-, p, q, r, 및 s는 상기와 동일하다)
본 발명의 복소환 화합물 (1)은 공지의 방법 등에 의해 화합물 (3a)를 합성하고, 이 화합물 (3a)와 카르복실산할라이드 (3b)의 반응에 의해, 화합물 (3)을 합성하고, 이 화합물 (3)과 디아민 화합물 (4)를 반응(공정 1)시킴으로써 제조할 수 있다.
단, 상기 반응 공정식에서, 식 (4)로 표시되는 화합물은 상기 식 (1c-1) 또는 (1c-2)에 대응하고, 하기 식 (4a) 또는 (4b)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112008026534709-PCT00035
Figure 112008026534709-PCT00036
(식 중, R4, R5, -R6a-, -R6b-, r 및 s는 상기와 동일하다)
또한, 식 (4a) 및 (4b)에서, -R6a- 및 -R6b-가 직접 결합 또는 상기 2가기인 경우, r 및 s는 1이다. 식 (4a)에서, -R6a-가 3가기 (r6-1)인 경우, r은 0이고, 식 (4b)에서, -R6b-가 3가기 (r6-2)인 경우, s는 0이다. 또한, 이하, 화합물 (4a) 및/또는 화합물 (4b)를 총칭하여 화합물 (4)라고 칭하는 경우가 있다.
(공정 1)
공정 1에서는 화합물 (3)과 디아민 화합물 (4)의 반응으로부터, 본원 발명의 복소환 화합물을 합성한다.
상기 화합물 (3)과 화합물 (4)의 반응은 용매의 존재 하 또는 비존재 하에서 행할 수 있다. 용매로서는 반응에 불활성인 여러 용매, 예를 들면, 탄화수소류(헥산 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류), 할로겐화 탄화수소류(클로로포름, 디클로로메탄, 트리클로로에탄 등), 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르류(디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 쇄상 에테르류, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 환상 에테르류), 니트릴류(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴 등), 셀로솔브류, 카르복실산류(아세트산, 프로피온산 등), 에스테르류(아세트산에틸 등), 케톤류(아세 톤, 메틸에틸케톤(MEK) 등), 아미드류(N, N-디메틸포름아미드(DMF), N, N-디메틸아세토아미드 등), 술폭시드류(디메틸술폭시드(DMSO) 등), 술포란 등을 예시할 수 있다. 이들 용매는 혼합 용매로서 사용할 수도 있다. 상기 용매로서는 통상, 알코올류, 에테르류, 카르복실산류, 아미드류를 이용하는 경우가 많다.
화합물 (3)과 화합물 (4)의 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (3) 1몰에 대하여, 화합물 (4) 0.5∼10몰(예를 들면, 1∼8몰, 바람직하게는 1.2∼5몰) 정도일 수도 있다. 상기 반응에서는 필요하면, 염기(무기염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염; 나트륨메톡시드 등의 알칼리금속알콕시드 등)를 사용할 수도 있다.
반응은 불활성 분위기 하에서 행할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼200℃ 정도의 범위로부터 선택할 수 있고, 통상, 실온(15∼25℃ 정도)∼160℃, 바람직하게는 실온(15∼25℃ 정도)∼120℃ 정도이다.
상기 화합물 (4)로서는 상기 식 (1)에 대응하는 화합물, 즉, -R6-이 직접 결합인 히드라진 화합물, -R6-이 2가기인 디아민 화합물, 및 -R6-이 3가기인 아미딘 화합물 등을 사용할 수 있다. 이와 같은 화합물 (4)로서는 R4, R5 및 -R6-의 종류에 따라, 히드라진, N-1치환 히드라진 등의 히드라진 화합물; 알칸디아민, N-1치환 알칸디아민, 알켄디아민, N-1치환 알켄디아민, 아릴렌디아민, 치환 아릴렌디아민 등의 디아민 화합물 등을 예시할 수 있다.
또한, 상기 아미딘 화합물은 하기 식으로 나타낼 수 있다.
Figure 112008026534709-PCT00037
(식 중, R6c는 상기와 동일하다)
이와 같은 아미딘 화합물로서는 상기 R6c의 종류에 따라, 포름아미딘(NH=CH-NH2), 아세토아미딘 등의 아미디노알칸(아미디노C1 - 6알칸 등), 아미디노에틸렌 등의 아미디노알켄(아미디노C2 - 6알켄 등), 아미디노에틴 등의 아미디노알킨(아미디노C2- 6알킨 등), 아미디노벤젠, 아미디노톨루엔 등의 아미디노아렌(아미디노C6 - 10아렌) 등을 들 수 있다.
또한, 상기 화합물 (4)는 수화물이나 염(예를 들면, 염산염 등의 무기산염 등)의 형태로 사용할 수도 있다.
상기 화합물 (3)은 화합물 (3a)와 아실할라이드(3b)를 반응시키는 공정 4, 또는 화합물 (3a)와 아실할라이드 (3b)를 반응시키는 공정 2 및 이 공정 2에서 생성된 화합물 (3c)와 염기, 시안 화합물 및 크라운 에테르를 반응시키는 공정 3에 의해 얻을 수 있다.
(공정 2∼4)
상기 공정 2에서는 수소화나트륨의 존재 하에, 화합물 (3a)와 아실할라이드 (3b)를 반응시키고, 화합물 (3a)의 히드록실기가 에스테르화된 화합물 (3c)를 생성 시킨다. 그리고, 공정 3에서, 염기, 크라운 에테르, 및 시안화물의 존재 하에, 에스테르 화합물 (3a)를 반응시키고, 에스테르 부위를 구성하는 아실 부위의 전위에 의해, 히드록시-아실체(화합물 (3))를 얻을 수 있다.
또한, 상기 공정 2에서, 수소화나트륨의 사용량은 기질 화합물 (3a)에 대하여, 0.5∼2당량, 바람직하게는 0.7∼1.3당량, 통상 0.8∼1.2당량 정도이다.
또한, 상기 화합물 (3c)는 관용의 에스테르화 반응[예를 들면, 축합제(디시클로헥실카르보디이미드 등)를 이용하고, 상기 화합물 (3c)와 대응하는 카르복실산과의 반응]에 의해 합성할 수도 있다.
또한, 화합물 (3c)로부터 화합물 (3)을 생성시키는 상기 공정 3에서 사용하는 상기 염기로서는 유기염기(아민류, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 알킬아민 등) 외에, 알칼리 또는 알칼리토류금속수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 또는 알칼리토류금속탄산염(탄산나트륨 등), 암모니아 등의 무기염기를 사용할 수 있다. 상기 크라운 에테르로서는 15-크라운-5-에테르, 12-크라운-4-에테르, 18-크라운-6-에테르 등의 9∼30원의 크라운 에테르 등을 들 수 있다. 상기 시안 화합물로서는 예를 들면, 시안화리튬, 시안화칼륨, 시안화나트륨 등의 알칼리금속시안화물, 아세톤시아노히드린 등을 사용할 수 있다. 이들 성분은 각각, 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 기질 (3c) 1몰에 대하여, 염기의 사용량은 0.5∼10몰, 바람직하게는 0.7∼5몰(예를 들면, 1∼1.5몰) 정도이고, 크라운 에테르의 사용량은 0.01∼10몰(예를 들면, 0.05∼5몰), 바람직하게는 0.1∼1몰(예를 들면, 0.1∼0.4몰 정도이고, 시안 화합물의 사용량은 0.5∼10몰, 바 람직하게는 1∼5몰(예를 들면, 1.5∼2.5몰) 정도이다. 또한, 공정 3에서는 크라운 에테르는 반드시 사용할 필요는 없고, 염기(유기염기 등)와 시안 화합물(아세톤시아노히드린 등)을 조합하여 사용할 수도 있는데, 염기(유기염기 등)와, 크라운 에테르와, 시안 화합물(알칼리금속시안화물 등)의 3성분을 이용하는 경우가 많다.
또한, 화합물 (3a)와 아실할라이드 (3b)의 반응에서, 기질 화합물 (3a)에 대하여, 수소화나트륨을 과잉량 사용하면, 공정 4에 의해, 화합물 (3)을 직접 얻을 수 있는 경우가 있다.
공정 4에서 수소화나트륨의 사용량은 기질 화합물(3a)에 대하여 과잉량, 예를 들면, 1.5∼4당량(예를 들면, 1.8∼4당량), 바람직하게는 2∼3.5당량, 더욱 바람직하게는 2∼3당량 정도이다.
또한, 공정 2 및 4에서, 상기 수소화나트륨(NaH)에 한하지 않고, 수소화리튬 등의 알칼리금속수소화물 등을 사용할 수 있고, 비율도 상기와 마찬가지의 범위로부터 선택할 수 있다.
공정 2∼4는 용매의 비존재 하에서 행할 수도 있지만, 통상, 용매의 존재 하에서 행하는 경우가 많다. 이와 같은 용매로서는 상기 공정 1의 항에서 예시한 용매, 특히, 아미드류, 탄화수소류(톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등), 니트릴류 등을 사용할 수 있다. 또한, 각 공정에서는 반응에 사용하는 성분의 적어도 1종을 반응 용매로서 사용할 수도 있다. 각 반응은 통상, 불활성 가스 분위기 하에서 행할 수도 있고, 필요에 따라, 가열 또는 냉각 하에서 행할 수도 있다.
화합물 (3)은 상기 공정 4, 또는 공정 2 및 3에 한하지 않고, 이들 공정에 준한 방법 외에, 관용의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
또한, 상기 공정 2 및 4에서 사용되는 기질 화합물 (3a)는 관용의 방법, 예를 들면, 일본 특허 공개 소61-246183호 공보, J. Med. Chem., 31, 2108(1988), 일본 특허 공개 평5-194515호 공보 등에 기재된 방법 또는 이들의 방법에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 치환기(R2, R3, R4, R5, R6c, R6d, R6e, R7, R8 등 외에, 이들의 기 또는 R1이 추가로 가지는 치환기 등)를 가지는 화합물 (1)은 미리 화합물 (3)(전구체 (3a), (3b), (3c)도 포함함) 및/또는 화합물 (4)에 치환기가 도입된 화합물을 이용함으로써 조제할 수도 있고, 관용의 방법(산화, 환원, 가수분해, 치환 반응 등)을 이용하여 상기한 치환기를 가지지 않는 화합물 (1)에, 치환기를 도입함으로써 조제하여도 된다. 또한, 상기 치환기 중, 반응성기(예를 들면, 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 술폰아미드기 등)는 반응의 적당한 단계에서 필요에 따라 보호기로 보호할 수도 있고, 보호한 후, 적당한 단계에서 탈보호할 수도 있다.
[용도]
본 발명의 복소환 화합물 또는 그의 염은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성이 매우 높고, 또한 안전성도 높다. 그 때문에, 본 발명의 의약 조성물(또는 의약 제제)은 유효 성분으로서 상기 복소환 화합물 (1) 또는 그의 염(의약적으로 허용되는 염 등)을 포함한다. 또한, 본 발명의 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제는 상기 복소환 화합물 (1) 또는 그의 염으로 구성되어 있다. 본 발명의 약제 또는 제제는 포스포디에스테라아제 Ⅳ가 직접적 또는 간접적으로 관여하는 질환, 예를 들면, 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 유용하다.
또한, 종래의 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제는 항천식 작용 등의 약리 효과 발현 용량과, 약물 대사 효소 저해 용량의 차이가 작거나, 또는 약리 효과 발현 용량보다 적은 용량으로 약물 대사 효소를 저해하기 때문에, 임상에서의 사용은 제한되는 것이 우려되고 있다. 그에 비하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 종래의 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제에 비하여 CYP2D6, CYP3A4 등의 약물 대사 효소 저해 작용이 매우 매우 약하다. 즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 염에서는 약물 대사 효소 저해 용량이 그 약리 효과 발현 용량에 비하여 훨씬 높고, 안전성의 면에서 특히 유리하다.
상기 호흡기 질환으로서는 기관지 또는 기도 영역에서의 호흡 기능 장해 또는 염증을 수반하는 질환을 들 수 있는데, 구체적으로는, 만성 기관지 천식 및 아토피성 천식을 포함하는 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 그 외의 기관지·기도 염증 등으로부터 선택된 질환 등을 들 수 있다.
상기 포스포디에스테라아제 Ⅳ가 직접적 또는 간접적으로 관여하는 질환으로서는 상기 호흡기 질환 외에 예를 들면, 이하와 같은 질환을 들 수 있다.
(1) 염증성 질환, 예를 들면, 아토피성 피부염, 결막염, 두드러기, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 켈로이드 형성, 비염, 홍채모양체염, 치육염, 치주염, 치 조농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 소화관 궤양, 식도염, 근염, 뇌염, 간염, 반흔 조직 형성, 증식성 신염을 포함하는 신염, 복막염, 흉막염, 강막염, 강피증, 열상 등; (2) 전신 또는 국소의 관절 질환, 예를 들면, 변형성 슬관절증(knee osteoarthritis), 통풍성 관절염, 만성 관절 류머티즘, 악성 류머티즘, 건선성 관절염 등; (3) 장기 이식 등에 수반하는 염증, 예를 들면, 재관류장해, 대숙주성이식편 반응 등; (4) 배뇨에 관여하는 질환, 예를 들면, 요붕증, 요도염, 요실금, 방광염, 과민성 방광, 신경인성 방광, 요독증, 요세관 장해, 빈뇨, 요폐 등; (5) 종양 괴사 인자(TNFα 등) 및 다른 사이토카인(IL-1, IL-4, IL-6 등)이 관여하는 질환, 예를 들면, 건선, 만성 관절 류머티즘, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 신염, 간염, 감염(세균 및 바이러스), 순환부전(심부전, 동맥 경화, 심근경색, 뇌졸중) 등; (6) 증식 질환, 예를 들면, 악성 종양, 백혈병, 증식성 피부 질환(각화증 및 여러 형태의 피부염), 결합조직 질환 등; (7) 신경 기능 이상에 관련된 질환, 예를 들면, 알츠하이머형 병 및 파킨슨씨병 등의 신경 변성 질환에 관련된 학습·기억 및 인식 장해, 다발성 측색 경화증, 다발성 경화증, 신경염, 노년성 치매증, 근위축성 측색 경화증, 급성 탈수성 신경염, 근이영양증 등; (8) 신경 기능 이상에 수반하는 질환, 예를 들면, 조울병, 분열증, 불안증, 공황증 등; (9) 신경 또는 세포의 보호를 필요로 하는 질환, 예를 들면, 심박동 정지, 척수 손상, 간헐성 파행, 허혈성 질환(협심증, 심근경색, 뇌졸중, 두부 외상 등) 등; (10) 당뇨병을 비롯한 내분비 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신염, 당뇨병성 신경증, 아밀로이도시 스, 췌염, 갑상선염, 비만, 전립선 비대 등; (11) 전신성 홍반 루푸스, 위축성 위염, 갑상선 질환, 사구체 신염, 정소염, 부신질환, 용혈성 빈혈, 난소염, 중증 근무력증 등의 자기 면역 질환; (12) 순환기 질환, 예를 들면, 고혈압, 협심증, 심부전, 심근염, 심외막염, 심내막염, 심변막염 등; (13) 혈관·혈액계의 질환, 예를 들면, 혈관염, 동맥류, 혈관내막증, 혈전염, 육아종증, 뇌혈관염, 동맥경화, 혈관주위염, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 사코이드증 등; (14) 면역 알레르기 반응이 관여하는 질환, 예를 들면, 접촉성 피부염, 혈청증, 약제 알레르기, 굿파스처(Goodpasture) 증후군, 림프종, 류머티즘열, AIDS, 아나필락시스 쇼크 등; (15) 그 외의 질환(녹내장, 경직마취, 발기부전, 동통을 수반하는 질환(타박, 두통 등), 경견완 증후군(cervico-omo-brachial syndrome), 신증, 신부전, 간부전, 비만, 여성불임증, 탈모증 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환.
본 발명의 의약품은 이들 질환 중 특히, 상기 호흡기 질환, 및 상기 염증성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다. 또한, 포스포디에스테라아제 Ⅳ는 생체 내에서 기관 평활근 세포 및 염증 세포에 많이 존재하는데, 상기 복소환 화합물 또는 그의 염은 이들 세포에서의 포스포디에스테라아제 Ⅳ를 저해함으로써, 기관평활근 이완에 의한 기관지 확장 작용과 함께 염증 세포 활성화의 억제에 의한 항염증 작용을 발휘한다. 이 때문에, 상기 복소환 화합물 또는 그의 염은 특히, 천식 및 COPD에서 발생하는 여러 바람직하지 못한 반응·증상의 개선에 널리 유효하다. 따라서, 본 발명의 의약품은 특히, 천식(기관지 천식 등)의 예방 및/또는 치료제(항천식제), 및 COPD의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
이하에, 본 발명의 복소환 화합물 또는 그의 염의 작용의 하나인 항천식 작용에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
천식 환자가 병인으로 되는 항원을 흡입하면, 즉시형 천식 반응, 지발형 천식 반응, 기도 과민성 반응 등의 일련의 반응이 야기되는 것이 알려져 있다.
우선, 항원 흡입 직후부터 반응이 시작되는 즉시형 천식 반응은 전형적인 기도 평활근 수축 반응으로, 항원 항체 반응에 의해 비만 세포로부터 방출된 히스타민, 류코트리엔 등의 화학 전달 물질에 의해서도 초래된다. 다음에 보이는 지발형 천식 반응은 항원 흡입 4∼24 시간 후에 일어나는데, 그 병태로서는 염증 세포의 폐조직으로의 침윤, 기도 점막의 부종 등이 관찰된다. 또한 그 후에 보이는 기도 과민성 반응은 항원 흡입 1∼14일 후에 생기는 기도 반응성의 항진 상태로, 극히 가벼운 자극에 의해서도 기도가 수축하고, 중증의 기도 폐색이 발증하는 상태로 된다.
이와 같이, 천식에서는 항원 흡입 직후부터 여러 반응·증상이 보이는데, 본 발명의 복소환 화합물 또는 그의 염은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 작용에 기초한 기관지 확장 작용 및 항염증 작용에 의해, 상기 각 단계의 반응·증상에 대하여 우수한 억제 작용·개선 작용을 발휘할 수 있다.
상기 복소환 화합물 또는 그의 염은 단독으로 의약으로서 이용할 수도 있고, 생리학적 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제 등을 포함하는 제제의 형태로 사용할 수도 있다.
제제의 형태는 특별히 제한되지 않고, 고형 제제(분제, 산제, 입제(과립제, 세립제 등), 환제, 필, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제, 좌제 등), 반고형 제제(크림제, 연고제, 겔제 등), 액제(용액제, 현탁제, 유제, 캔디형 제제(gumdrop-like preparations), 시럽제, 엘릭시르제, 로션제, 주사제 등) 등일 수도 있다. 또한, 상기 분제 및/또는 액제 등의 스프레이제, 에어로솔제 등도 포함된다. 또한, 캡슐제는 액체 충전 캡슐일 수도 있고, 과립제 등의 고형제를 충전한 캡슐일 수도 있다. 또한, 약제는 동결 건조 제제일 수도 있다. 또한, 본 발명의 제제는 약제의 방출 속도가 제어된 제제(서방성 제제, 속방성 제제)일 수도 있다. 또한, 흡입제 등으로 이용되는 에어로솔제에서, 에어로솔의 발생 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 동일 밀봉 용기에 의약 유효 성분과 대체 프레온 등의 분사제를 충전하고 분무하는 방법일 수도 있고, 또한, 의약 유효 성분과 별도의 용기에 충전한 이산화탄소나 질소 등의 압축 가스를 이용한 네뷸라이저나 애터마이저 등의 형태에 의한 방법일 수도 있다.
상기 부형제로서는 유당, 백당, 포도당, 자당, 만니톨, 소르비톨 등의 당류 또는 당알코올류; 옥수수 전분 등의 전분; 결정 셀룰로오스(미결정 셀룰로오스도 포함함) 등의 다당류; 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄 등의 산화규소 또는 규산염 등을 예시할 수 있다. 결합제로서는 알파화 전분, 부분알파화 전분 등의 가용성 전분; 한천, 아라비아 고무, 덱스트린, 알긴산나트륨, 트라가칸트검, 크산탄검, 히알루론산, 콘드로이틴황산나트륨 등의 다당류; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리유산, 폴리에틸렌글리콜 등의 합성 고분자; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르 복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등을 예시할 수 있다. 붕괴제로서는 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염(카멜로오스, 카멜로오스나트륨, 카멜로오스칼슘 등), 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈) 등), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 예시할 수 있다. 이들 담체는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 코팅에 사용하는 코팅제로서는 예를 들면, 당류, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리옥시에틸렌글리콜, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트-(메타)아크릴산 공중합체, 유드라짓(메타아크릴산·아크릴산 공중합물) 등이 이용된다. 코팅제는 셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트-(메타)아크릴산 공중합체 등의 장용성 성분일 수도 있고, 디알킬아미노알킬(메타)아크릴레이트 등의 염기성 성분을 포함하는 폴리머(유드라짓 등)로 구성된 위용성 성분일 수도 있다. 또한, 제제는 이들 장용성 성분이나 위용성 성분을 제피에 포함하는 캡슐제일 수도 있다.
액제의 담체 중 유성 담체로서는 동식물계 유제(호호바유, 올리브유, 야자유, 면실유 등의 식물계 유제; 스쿠알란 등의 동물계 유제 등), 광물계 유제(유동 파라핀, 실리콘 오일 등) 등을 예시할 수 있다. 수성 담체로서는 물(정제 또는 무균수, 주사용 증류수 등), 생리식염수, 링거액, 포도당액, 수용성 유기 용매[에탄올, 이소프로판올 등의 저급 지방족 알코올; (폴리)알킬렌글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등); 글리세린 등], 디메틸이소소르비드, 디메틸아세토아미드 등을 들 수 있다. 또한, 반고형제의 담체는 상기 고형 제제의 담체 및/또는 액제의 담체로부터 선택할 수도 있다. 또한, 반고형제의 담체는 지질을 포함할 수도 있다.
지질로서는 왁스류(밀납, 카나우바납, 라놀린, 파라핀, 바셀린 등), 장쇄 지방산에스테르(포화 또는 불포화 지방산알킬에스테르, 지방산과 다가알코올(폴리C2-4알킬렌글리콜, 글리세린 또는 폴리글리세린 등)의 에스테르(글리세라이드 등) 등), 경화유, 고급알코올(스테아릴알코올 등의 포화 지방족알코올, 올레일알코올 등의 불포화 지방족알코올 등), 고급지방산(스테아르산, 올레산 등), 금속비누류(예를 들면, 야자유지방산나트륨, 스테아르산칼슘 등의 지방산 금속염 등) 등을 예시할 수 있다.
제제에서는 투여 경로나 제형 등에 따라, 공지의 첨가제를 적당히 사용할 수 있다. 이와 같은 첨가제로서는 예를 들면, 활택제(예를 들면, 탈크, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 등), 붕해 조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 유화제(예를 들면, 비이온성 계면활성제 등의 각종 계면활성제 등), 분산제, 현탁화제, 용해제, 용해 보조제, 증점제(카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 카라기난, 젤라틴 등의 수용성 고분자; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등), pH 조정제 또는 완충제(시트르산-시트르산나트륨 완충제 등), 안정제, 방부제 또는 보존제(메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 살균제 또는 항균제(벤조산나 트륨 등의 벤조산류 등), 대전방지제, 교미제 또는 마스킹제(예를 들면, 감미제 등), 착색제(벵갈라(colcothar) 등의 염안료 등), 교취제 또는 향료(방향제 등), 청량화제, 소포제, 등장화제, 무통화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
예를 들면, 주사제에서는 통상 상기 첨가물로서, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 안정제, 보존제 등을 사용하는 경우가 많다. 또한, 투여시에 용해 또는 현탁하여 사용하기 위한 분말 주사제에서는 분말 주사제로 사용되는 관용의 첨가제를 사용할 수 있다.
또한, 흡입제, 경피 흡수제 등의 국소 투여제에서는 상기 첨가물로서, 통상, 용해 보조제, 안정제, 완충제, 현탁화제, 유화제, 보존제 등이 사용되는 경우가 많다.
본 발명의 제제는 유효 성분 외에, 담체 성분, 필요에 따라 첨가제 등을 이용하여, 관용의 제제화 방법, 예를 들면, 제14 개정 일본약국방(일국 ⅩⅣ) 기재의 제조법 또는 이 제조 방법에 준한 방법에 의해 조제할 수 있다.
본 발명의 의약품은 인간 및 비인간 동물, 통상, 포유동물(예, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 대하여, 안전하게 이용된다.
본 발명의 의약품의 투여량은 투여 대상, 투여 대상의 연령, 체중, 성별 및 상태(일반적 상태, 병상, 합병증의 유무 등), 투여 시간, 제형, 투여 방법 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 또한, 투여 방법도 마찬가지로 이들 요건을 고려하여 선택할 수 있다.
인간에 대한 투여량은 예를 들면, 경구제로서 사용하는 경우, 상기 복소환 화합물의 양으로 환산하여, 1일당, 통상, 0.1∼1,000㎎ 정도, 바람직하게는 0.1∼700㎎ 정도, 더욱 바람직하게는 0.2∼500㎎ 정도이다. 또한, 주사제로서 사용하는 경우, 상기 투여량은 상기 복소환 화합물의 양으로 환산하여, 1일당, 통상, 0.01∼200㎎ 정도, 바람직하게는 0.05∼100㎎ 정도, 더욱 바람직하게는 0.1∼80㎎ 정도이다. 또한, 국소 투여제로서 사용하는 경우, 상기 투여량은 상기 복소환 화합물의 양으로 환산하여, 1일당, 통상, 0.01∼200㎎ 정도, 바람직하게는 0.05∼100㎎ 정도, 더욱 바람직하게는 0.1∼80㎎ 정도이다.
본 발명의 복소환 화합물 또는 그의 염은 높은 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해 활성을 가질 뿐 아니라, 안전성도 높기 때문에, 의약품, 특히 포스포디에스테라아제 Ⅳ가 직접적 또는 간접적으로 관여하는 질환, 예를 들면, 호흡기 질환(기관지 천식, COPD 등), 염증성 질환(아토피성 피부염 등) 등을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약품 등으로서 유용하다.
<실시예>
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 더 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(1) 원료의 합성
합성예 1
4-히드록시-3-페닐아세틸-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(644㎎, 2.0mmol)을 디메틸포름아미드(DMF)(16mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 3.3eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 페닐아세틸클로리드(0.32mL, 2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-페닐아세틸-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(254㎎, 수율 29%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00038
합성예 2
4-히드록시-3-페닐아세틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티 리딘-2(1H)-온(612㎎, 2.0mmol)을 DMF(16mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 3.3eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 페닐아세틸클로리드(0.32mL, 2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-페닐아세틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(251㎎, 수율 30%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00039
합성예 3
4-히드록시-7-메틸-1-페닐-3-페닐아세틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-7-메틸-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(969㎎, 4.0mmol)을 DMF(16mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 352㎎, 8.8mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 빙냉 하 페닐아세틸클로리드(0.63mL, 4.8mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 석출물을 클로로포름에 용해하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정 제하여 4-히드록시-7-메틸-1-페닐-3-페닐아세틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(935㎎, 수율 63%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00040
합성예 4
4-히드록시-1-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(893㎎, 3.7mmol)의 DMF(16mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 360㎎, 9.0mmol, 2.4eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 4-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨수를 더 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류하여 얻은 잔사를, 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(383㎎, 수율 23%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00041
합성예 5
4-히드록시-1-페닐-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 352㎎, 8.8mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 2-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(4.8mmol, 1.2eq.)를 빙욕 하에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 그 후, 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 4-히드록시-1-페닐-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(972㎎, 수율 57%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00042
합성예 6
4-히드록시-1-페닐-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 352㎎, 8.8mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 실온에서 35분간 교반하였다. 3-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(4.8mmol, 1.2eq.)를 빙욕 하에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 그 후, 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 4-히드록시-1-페닐-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.04g, 수율 61%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00043
합성예 7
4-메톡시아세톡시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(893㎎, 3.7mmol)의 DMF(20mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 192㎎, 4.8mmol, 1.3eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 메톡시아세틸클로리드(1.07g, 9.9mmol, 2.6eq.)를 첨가하여 실온에서 50분 교반하였다. 물을 첨가하고, 농염산을 첨가하여 산성으로 하고, 발생한 침전물을 여별하고, 건조하여 4-메톡시아세톡시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(847㎎, 수율 73%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00044
합성예 8
4-히드록시-1-페닐-3-(2-페닐프로피오닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4- 히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 192㎎, 4.8mmol, 1.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하여 용액으로 하였다. 2-페닐프로피오닐클로리드(1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출물을 여별하고, 수세하고, 건조하여 1-페닐-4-(2-페닐프로피오닐옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.45g, 수율 98%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00045
(ⅱ) 1-페닐-4-(2-페닐프로피오닐옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(2.0g, 5.40mmol), 트리에틸아민(546㎎, 5.40mmol, 1eq.), 시안화칼륨(706㎎, 10.8mmol, 2eq.), 18-크라운-6(280㎎)에 건조 톨루엔(50mL)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 제거하고, 얻어진 여과액의 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-페닐-3-(2-페닐프로피오닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(714㎎, 수율 36%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00046
합성예 9
4-히드록시-1-페닐-3-(7-페닐헵타노일)-1,8-나프티리딘-2(H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 7-페닐헵타노일클로리드(4.8mmol, 1.2eq.)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 그 후 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 1-페닐-4-(7-페닐헵타노일옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.52g, 수율 89%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00047
(ⅱ) 1-페닐-4-(7-페닐헵타노일옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.50g, 3.52mmol), 트리에틸아민(0.49mL, 3.52mmol, 1eq.), 시안화칼륨(462㎎, 7.09mmol, 2eq.), 18-크라운-6(180㎎)에 건조 톨루엔(30mL)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 디클로로포름을 첨가하고, 셀라이트로 여과한 후, 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 목적의 4-히드록시-1-페닐-3-(7-페닐헵타노일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(707㎎, 수율 47%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00048
합성예 10
3-시클로헥실아세틸-4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 실온에서 35분간 교반하였다. 시클로헥실아세틸클로리드(4.8mmol, 1.2eq.)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 80분간 교반하였다. 그 후 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 4-시클로헥실아세톡시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.33g, 수율 91%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00049
(ⅱ) 4-시클로헥실아세톡시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.31g, 3.61mmol), 트리에틸아민(0.50mL, 3.61mmol, 1eq.), 시안화칼륨(472㎎, 7.24mmol, 2eq.), 18-크라운-6(190㎎)에 건조 톨루엔(30mL)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 디클로로포름을 첨가하고, 셀라이트로 여과한 후, 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 목적의 3-시클로헥실아세틸-4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(625㎎, 수율 48%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00050
합성예 11
4-히드록시-1-페닐-3-(4,4,4-트리플루오로부티릴)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 1.1eq.)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 다음에, 4,4,4-트리플루오로부티릴클로리드(4.4mmol, 1.1eq.)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후 반응액에 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 1-페닐-4-(4,4,4-트리플루오로부티릴옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(955㎎, 수율 66%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00051
(ⅱ) 1-페닐-4-(4,4,4-트리플루오로부티릴옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)- 온(930㎎, 2.57mmol), 트리에틸아민(0.36mL, 2.57mmol, 1eq.), 시안화칼륨(338㎎, 5.19mmol, 2eq.), 18-크라운-6(136㎎)에 건조 톨루엔(22mL)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 디클로로포름을 첨가하고, 셀라이트로 여과한 후, 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 목적의 4-히드록시-1-페닐-3-(4,4,4-트리플루오로부티릴)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(82㎎, 수율 9%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00052
합성예 12
4-하이드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-하이드록시-1-페닐-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(477㎎, 2.0mmol)을 DMF(20mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 40분간 교반하고, 그 후 페닐아세틸클로리드(0.32mL, 2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 4-하이드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(58㎎, 수율 8%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00053
합성예 13
4-하이드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-퀴놀린-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-하이드록시-1-페닐-퀴놀린-2(1H)-온(475㎎, 2.0mmol)을 DMF(16mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 페닐아세틸클로리드(0.32mL, 2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 셀라이트로 여과하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-하이드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-퀴놀린-2(1H)-온(290㎎, 수율 41%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00054
합성예 14
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(919㎎, 3.0mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에, 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 2-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(917㎎, 수율 62%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00055
합성예 15
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(919㎎, 3.0mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 3-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(918㎎, 수율 62%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00056
합성예 16
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.23g, 4.0mmol)의 DMF(20mL) 현탁액에, 수소화나트륨(순도 약 60%, 353㎎, 8.8mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 4-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(4.8mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.06g, 수율 54%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00057
합성예 17
4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(919㎎, 3.0mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 2-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.07g, 수율 70%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00058
합성예 18
4-히드록시-3-(3-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(613㎎, 2.0mmol)의 DMF(10mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 3-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(3-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(496㎎, 수율 49%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00059
합성예 19
4-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(613㎎, 2.0mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 4-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(310㎎, 수율 30%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00060
합성예 20
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(806㎎, 2.5mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 220㎎, 5.5mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 2-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(3.0mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(772㎎, 수율 61%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00061
합성예 21
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(806㎎, 2.5mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 220㎎, 5.5mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 3-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(3.0mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(266㎎, 수율 21%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00062
합성예 22
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)의 DMF(20mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 4-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 빙욕 하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(646㎎, 수율 42%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00063
합성예 23
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(806㎎, 2.5mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 220㎎, 5.5mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 2-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(3.0mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(482㎎, 수율 37%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00064
합성예 24
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(806㎎, 2.5mmol)의 DMF(15mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 220㎎, 5.5mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 3-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(3.0mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(666㎎, 수율 51%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00065
합성예 25
4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)의 DMF(20mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 이어서, 먼저 조제한 4-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 빙욕 하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(558㎎, 수율 35%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00066
합성예 26
4-히드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-1,7-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(263㎎, 1.1mmol)을 DMF(5mL) 용액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 97㎎, 2.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 페닐아세틸클로리드(175μL, 1.3mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 동량의 수소화나트륨 및 페닐아세틸클로리드를 첨가하는 조작을 2회 더 반복하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(186㎎, 수율 47%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00067
합성예 27
4-히드록시-3-(2-메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-메톡시페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)- 1,8-나프티리딘-2(1H)-온(940㎎, 수율 67%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00068
합성예 28
3-(4-플루오로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)을 DMF(24mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 4-플루오로페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-플루오로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(662㎎, 수율 48%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00069
합성예 29
3-(2-클로로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)을 DMF(24mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-클로로페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-클로로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(728㎎, 수율 67%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00070
합성예 30
4-히드록시-3-(2-메틸페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)을 DMF(24mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화 나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-메틸페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-메틸페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(641㎎, 수율 47%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00071
합성예 31
4-히드록시-3-(2-니트로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)을 DMF(24mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-니트로페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-니트로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8- 나프티리딘-2(1H)-온(490㎎, 수율 34%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00072
합성예 32
4-히드록시-3-(2-페닐프로피오닐)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(967㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 120㎎, 1.0eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하여 용액으로 하였다. 2-페닐프로피오닐클로리드(1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출물을 여별하고, 수세하고, 건조하여 4-(2-페닐프로피오닐옥시)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.14g, 수율 84%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00073
(ⅱ) 4-(2-페닐프로피오닐옥시)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.1g, 2.4mmol), 트리에틸아민(249㎎, 2.5mmol, 1eq.), 시안화칼륨(316㎎, 4.9mmol, 2eq.), 18-크라운-6(128㎎)에 건조 톨루엔(24mL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 제거하고, 얻어진 여과액의 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-페닐프로피오닐)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(310㎎, 수율 28%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00074
합성예 33
4-히드록시-3-(2-메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(919㎎, 3.0mmol)을 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-메톡시페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(533㎎, 수율 39%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00075
합성예 34
3-(4-플루오로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(918㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 4-플루오로페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-플루 오로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(650㎎, 수율 49%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00076
합성예 35
3-(2-클로로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(918㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-클로로페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-클로로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(752㎎, 수율 55%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00077
합성예 36
4-히드록시-3-(2-메틸페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(918㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-메틸페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-메틸페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(610㎎, 수율 46%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00078
합성예 37
4-히드록시-3-(2-니트로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티 리딘-2(1H)-온(919㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 264㎎, 6.6mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-니트로페닐아세틸클로리드(3.6mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-니트로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(677㎎, 수율 48%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00079
합성예 38
4-히드록시-3-(2-페닐프로피오닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(919㎎, 3.0mmol)의 DMF(24mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 120㎎, 3.0mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하여 용액으로 하였다. 2-페닐프로피오닐클로리드(1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출물을 여별하고, 수세하고, 건조하여 4-(2-페닐프로피오닐옥 시)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.00g, 수율 76%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00080
(ⅱ) 4-(2-페닐프로피오닐옥시)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(890㎎, 2.0mmol), 트리에틸아민(209㎎, 2.1mmol, 1eq.), 시안화칼륨(266㎎, 4.1mmol, 2eq.), 18-크라운-6(107㎎)에 건조 톨루엔(20mL)을 첨가하여 실온에서 7.5시간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 제거하고, 얻어진 여과액의 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-페닐프로피오닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(150㎎, 수율 17%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00081
합성예 39
4-히드록시-1-페닐-3-(2-페닐부티릴)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.19g, 5.0mmol)의 DMF(40mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 200㎎, 5.0mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종 료할 때까지 교반하여 용액으로 하였다. 2-페닐부티릴클로리드(0.92mL, 5.5mmol, 1.1eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출물을 여별하고, 수세하고, 건조하여 1-페닐-4-(2-페닐부티릴옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.63g, 수율 85%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00082
(ⅱ) 1-페닐-4-(2-페닐부티릴옥시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.54g, 4.0mmol), 트리에틸아민(407㎎, 4.0mmol, 1eq.), 시안화칼륨(528㎎, 8.1mmol, 2eq.), 18-크라운-6(211㎎)에 건조 톨루엔(40mL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 제거하고, 얻어진 여과액의 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-페닐-3-(2-페닐부티릴)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(123㎎, 수율 8%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00083
합성예 40
4-히드록시-1-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)-1,8-나프티리딘- 2(1H)-온
(ⅰ) 일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(715㎎, 3.0mmol)의 DMF(20mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 120㎎, 3.0mmol, 1.0eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하여 용액으로 하였다. 테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸클로리드(1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출물을 여별하고, 수세하고, 건조하여 1-페닐-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세톡시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(738㎎, 수율 67%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00084
(ⅱ) 1-페닐-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세톡시)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(691㎎, 1.9mmol), 트리에틸아민(192㎎, 1.9mmol, 1eq.), 시안화칼륨(249㎎, 3.8mmol, 2eq.), 18-크라운-6(100㎎)에 건조 톨루엔(20mL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 제거하고, 얻어진 여과액의 용매를 증류하였다. 얻어진 잔사를 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-1-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(137㎎, 수율 20%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00085
합성예 41
4-히드록시-3-(2-티에닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(645㎎, 2.0mmol)을 DMF(10mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 2-티에닐아세틸클로리드(2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(2-티에닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(195㎎, 수율 22%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00086
합성예 42
4-히드록시-3-(3-티에닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리 딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(645㎎, 2.0mmol)을 DMF(10mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 다음에, 3-티에닐아세틸클로리드(2.4mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 수세하였다. 얻어진 석출물을 플래시칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시-3-(3-티에닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(84㎎, 수율 9%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00087
(2) 상기 식 (1)의 화합물의 합성
실시예 1
3-벤질-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 1에서 제조한 4-히드록시-3-페닐아세틸-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(220㎎, 0.50mmol)의 DMF(4mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 80μL)을 첨가하여 100-110℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-벤질-5-(3-트리플루오로 메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(204㎎, 수율 94%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00088
실시예 2
3-벤질-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 2에서 제조한 4-히드록시-3-페닐아세틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(212㎎, 0.50mmol)의 DMF(4mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 80μL)을 첨가하여 100-110℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-벤질-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(172㎎, 수율 82%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00089
실시예 3
3-벤질-7-메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 3에서 제조한 4-히드록시-7-메틸-1-페닐-3-페닐아세틸-1,8-나프티리 딘-2(1H)-온(370㎎, 1.0mmol)의 DMF(8mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 160μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-벤질-7-메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(281㎎, 수율 83%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00090
실시예 4
5-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(477㎎, 2.0mmol)의 DMF(10mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 200㎎, 5.0mmol, 2.5eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 2-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(1.9eq.)를 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 발생한 시럽상의 물질을 물, 메탄올과 이소프로필에테르로 고체로 하고, 여별하여 수세 후, DMF(8mL)에 현탁시켜 히드라진 일수화물(순도 80%, 224μL)을 첨가하여 3시간 100-110℃에서 교반하였다. 히드라진 일수화물(순도 80%, 100μL)을 추가하여 1시간 100-110℃에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, 건조하여 5-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(520㎎, 수율 60%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00091
실시예 5
5-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(447㎎, 1.9mmol)의 DMF(10mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 220㎎, 5.5mmol, 2.9eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 3-트리플루오로메톡시페닐아세틸클로리드(1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨수를 더 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 클로로포름을 증류하고, DMF(8mL)를 첨가하고, 히드라진 일수화물(순도 80%, 224μL)을 더 첨가하여 하룻밤 100-110℃에서 교반하였다. 반응액에 물과 농염산을 첨가하여 석출물을 여취하고, 건조하여 5-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(157㎎, 수율 19%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00092
실시예 6
5-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 4에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(4-트리플루오로페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(206㎎, 0.47mmol)에 DMF(2mL)를 첨가하여 현탁액으로 하고, 거기에 히드라진 일수화물(순도 80%, 56μL)을 첨가하여 하룻밤 100-110℃에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, 건조하여 5-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(193㎎, 수율 94%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00093
실시예 7
5-페닐-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(953㎎, 4.0mmol)의 DMF(32mL) 현탁액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 352㎎, 8.8mmol, 2.2eq.)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 4-트리플루오로메틸페닐아세틸클로리드(4.8mmol, 1.2eq.)를 빙욕 하에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여별하고, 그 후 정제하지 않고 DMF(30mL)에 현탁시키고, 히 드라진 일수화물(순도 80%, 0.64mL)을 첨가하여 100-110℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, 건조하여 5-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(547㎎, 수율 33%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00094
실시예 8
5-페닐-3-(2-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 5에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(647㎎, 1.52mmol), DMF(10mL), 히드라진 일수화물(순도 80%, 0.27mL)을 이용하여 100-110℃에서 4.5시간 교반하고, 그 후 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 5-페닐-3-(2-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(486㎎, 수율 76%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00095
실시예 9
5-페닐-3-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘- 4(5H)-온
합성예 6에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(882㎎, 2.08mmol)의 DMF(15mL), 히드라진 일수화물(순도 80%, 0.37mL)을 이용하여 100-110℃에서 4.5시간 교반하고, 그 후 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 5-페닐-3-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(598㎎, 수율 68%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00096
실시예 10
3-(메톡시메틸)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 7에서 제조한 4-메톡시아세톡시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(775㎎, 2.5mmol), 트리에틸아민(253㎎, 2.5mmol, 1eq.), 시안화칼륨(326㎎, 5.0mmol, 2eq.), 18-크라운-6(125㎎)에 건조 톨루엔(20mL)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하여 교반 후, 불용물을 여별하였다. 불용물을 물에 용해시키고, 클로로포름으로 세정하였다. 클로로포름층을 합하여 물을 세정하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사(630㎎, 2.0mmol)를 DMF(8mL)에 현탁시켜 히드라진 일수화물(순도 80%, 224μL)을 첨가하여 하룻밤 100-110℃에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, DMF, 메탄올과 물로 재결정 후, 건조하 여 3-(메톡시메틸)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(191㎎, 수율 25%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00097
실시예 11
5-페닐-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 8에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(2-페닐프로피오닐)-1,8-나프티리딘-2(H)-온(370㎎, 1.0mmol)의 DMF(8mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 160μL)을 첨가하여 100-110℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 5-페닐-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(306㎎, 수율 84%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00098
실시예 12
5-페닐-3-(6-페닐헥실)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 9에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(7-페닐헵타노일)-1,8-나프티리딘-2(H)-온(500㎎, 1.17mmol), DMF(12mL), 히드라진 일수화물(순도 80%, 0.19mL)을 이용하여 100-110℃에서 3시간 교반하고, 그 후 반응액에 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 5-페닐-3-(6-페닐헥실)-1H-피라 졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(475㎎, 수율 96%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00099
실시예 13
3-시클로헥실메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 10에서 제조한 3-시클로헥실아세틸-4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(500㎎, 1.38mmol), DMF(14mL), 히드라진 일수화물(순도 80%, 0.22mL)을 이용하여 100-110℃에서 4시간 교반하고, 그 후 반응액에 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 3-시클로헥실메틸-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(451㎎, 수율 91%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00100
실시예 14
5-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 11에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(4,4,4-트리플루오로부티릴)- 1,8-나프티리딘-2(1H)-온(65.4㎎, 0.18mmol), DMF(3mL), 히드라진 일수화물(순도 80%, 30μL)을 이용하여 100-110℃에서 6시간 교반하고, 그 후 반응액에 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 석출물을 여취하고, 건조함으로써 5-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(37.5㎎, 수율 58%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00101
실시예 15
3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,6]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 12에서 제조한 4-하이드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(42㎎, 0.12mmol), DMF(3mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 19μL)을 첨가하여 100-110℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 건조하여 3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,6]나프티리딘-4(5H)-온(11㎎, 수율 25%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00102
실시예 16
3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온
합성예 13에서 제조한 4-하이드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-퀴놀린-2(1H)-온(255㎎, 0.72mmol)의 DMF(7mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 0.12mL)을 첨가하여 100-110℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 건조하여 3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온(177㎎, 수율 70%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00103
실시예 17
3-(2-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 14에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(740㎎, 1.5mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 291μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 건조하여 3-(2-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(489㎎, 수율 67%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00104
실시예 18
3-(3-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 15에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(740㎎, 1.5mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 291μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(3-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(364㎎, 수율 50%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00105
실시예 19
3-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 16에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(985㎎, 2.0mmol)의 DMF(10mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 388μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페 닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(342㎎, 수율 35%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00106
실시예 20
3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 17에서 제조한 4-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.01g, 2.0mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 388μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(516㎎, 수율 51%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00107
실시예 21
3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 18에서 제조한 4-히드록시-3-(3-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1- (3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(477㎎, 0.94mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 184μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(241㎎, 수율 51%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00108
실시예 22
3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 19에서 제조한 4-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(307㎎, 0.60mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 120μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(190㎎, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00109
실시예 23
5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 20에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(763㎎, 1.5mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 291μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(520㎎, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00110
실시예 24
5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 21에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(254㎎, 0.50mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 97μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄 올로 재결정하고, 건조하여 5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(12㎎, 수율 4.8%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00111
실시예 25
5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 22에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(508㎎, 1.0mmol)의 DMF(8mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 194μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(162㎎, 수율 32%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00112
실시예 26
3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 23에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(2-트리 플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(420㎎, 0.80mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 155μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(2-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(233㎎, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00113
실시예 27
3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 24에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(630㎎, 1.2mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 233μL)을 첨가하여 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(3-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(101㎎, 수율 16%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00114
실시예 28
3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 25에서 제조한 4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(524㎎, 1.0mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 194μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하고, 에탄올로 재결정하고, 건조하여 3-(4-트리플루오로메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(301㎎, 수율 58%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00115
실시예 29
3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 26에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-페닐아세틸-1,7-나프티리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.28mmol)의 DMF(3mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 68 μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여별하였다. 메탄올로 재결정하고, 건조하여 3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘-4(5H)-온(78㎎, 수율 79%)을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00116
실시예 30
3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘-4(5H)-온
일본 특허 공개 소61-246183호 공보 또는 J. Med. Chem., 31, 2108(1988)에 기재된 방법에 준하여 합성한 4-히드록시-1-페닐-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(477㎎, 2.0mmol)을 DMF(16mL) 용액에 수소화나트륨(순도 약 60%, 176㎎, 4.4mmol, 2.2eq.)을 첨가하여 수소의 발생이 종료할 때까지 교반하였다. 현탁액의 혼합물을 40℃로 가열하고, 페닐아세틸클로리드(0.31mL, 2.3mmol, 1.2eq.)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류하여 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사에 DMF(5mL)를 첨가하여 용해시키고, 빙냉 하 히드라진 일수화물(순도 80%, 250μL)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 실온에서 30분 교반하고, 이어서 100-110℃에서 1시간 교반하였다. 불용물을 열시 여과에 의해 여별한 여과액을 헥산으로 세정한 후, 여과액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 석출물을 여별하고, 수세하고, 건조하여 3-벤질-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘-4(5H)-온(111㎎, 수율 16%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00117
실시예 31
3-(2-메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 27에서 제조한 4-히드록시-3-(2-메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(840㎎, 1.8mmol)의 DMF(7mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 285μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(770㎎, 수율 92%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00118
실시예 32
3-(4-플루오로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3- c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 28에서 제조한 3-(4-플루오로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(229㎎, 0.5mmol)의 DMF(4mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 80μL)을 첨가하여 110-120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(4-플루오로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(203㎎, 수율 89%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00119
실시예 33
3-(2-클로로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 29에서 제조한 3-(2-클로로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(622㎎, 1.3mmol)의 DMF(6mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 210μL)을 첨가하여 110-120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-클로로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(579㎎, 수율 94%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00120
실시예 34
3-(2-메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 30에서 제조한 4-히드록시-3-(2-메틸페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(521㎎, 1.1mmol)의 DMF(5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 183μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(496㎎, 수율 96%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00121
실시예 35
3-(2-니트로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 31에서 제조한 4-히드록시-3-(2-니트로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(450㎎, 0.93mmol)의 DMF(4mL) 현탁액에 히 드라진 일수화물(순도 80%, 148μL)을 첨가하여 110-120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-니트로벤질)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(373㎎, 수율 84%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00122
실시예 36
3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 32에서 제조한 4-히드록시-3-(2-페닐프로피오닐)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(276㎎, 0.61mmol)의 DMF(3mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 100μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유상 물질을 분취하였다. 유상 물질에 이소프로필에테르를 첨가하여 가열하고, 실온까지 방치하고, 결정화시켰다. 결정을 여별하고, 건조하여 3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(140㎎, 수율 51%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00123
실시예 37
3-(2-메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 33에서 제조한 4-히드록시-3-(2-메톡시페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(493㎎, 1.1mmol)의 DMF(4.5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 175μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-메톡시벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(418㎎, 수율 86%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00124
실시예 38
3-(4-플루오로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 34에서 제조한 3-(4-플루오로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(604㎎, 1.4mmol)의 DMF(5.5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 220μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(4-플루오로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(536㎎, 수율 90%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00125
실시예 39
3-(2-클로로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 35에서 제조한 3-(2-클로로페닐아세틸)-4-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(687㎎, 1.5mmol)의 DMF(6mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 240μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-클로로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(632㎎, 수율 93%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00126
실시예 40
3-(2-메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 36에서 제조한 4-히드록시-3-(2-메틸페닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(568㎎, 1.3mmol)의 DMF(5.5mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 207μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-메틸벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(519㎎, 수율 92%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00127
실시예 41
3-(2-니트로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 37에서 제조한 4-히드록시-3-(2-니트로페닐아세틸)-1-(3-트리플루오 로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(619㎎, 1.3mmol)의 DMF(6mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 233μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 3-(2-니트로벤질)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(565㎎, 수율 92%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00128
실시예 42
3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 38에서 제조한 4-히드록시-3-(2-페닐프로피오닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(119㎎, 0.27mmol)의 DMF(1mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 43μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유상 물질을 분취하였다. 유상 물질에 이소프로필에테르를 첨가하여 가열하고, 실온까지 방치하고, 결정화시켰다. 결정을 여별하고, 건조하여 3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(69㎎, 수율 59%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00129
실시예 43
5-페닐-3-(1-페닐프로필)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 39에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(2-페닐부티릴)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(98㎎, 0.25mmol)의 DMF(2mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 40μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하였다. 석출물을 에탄올과 디이소프로필에테르로 재결정하여, 5-페닐-3-(1-페닐프로필)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(51㎎, 수율 53%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00130
실시예 44
5-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온
합성예 40에서 제조한 4-히드록시-1-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(120㎎, 0.33mmol)의 DMF(2mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 53μL)을 첨가하여 100-110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 건조하여 5-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(66㎎, 수율 55%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00131
실시예 45
3-(2-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 41에서 제조한 4-히드록시-3-(2-티에닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(180㎎, 0.40mmol)의 DMF(3mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 97μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 메탄올로 재결정한 후, 건조하여 3-(2-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(109㎎, 수율 61%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00132
실시예 46
3-(3-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온
합성예 42에서 제조한 4-히드록시-3-(3-티에닐아세틸)-1-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(80㎎, 0.18mmol)의 DMF(3mL) 현탁액에 히드라진 일수화물(순도 80%, 44μL)을 첨가하여 110-120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 석출물을 여취하고, 수세하고, 메탄올로 재결정한 후, 건조하여 3-(3-티에닐메틸)-5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온(47㎎, 수율 60%)의 결정을 얻었다.
Figure 112008026534709-PCT00133
(3) 약리 시험 방법 및 시험 결과
이하에, 본 발명의 복소환 화합물 또는 그의 염의 유효성 및 안전성에 관한 약리 시험의 방법 및 성적에 대하여, 예시, 설명한다.
시험예 1(PDE Ⅳ 저해 작용)
PDE Ⅳ 활성은 니콜슨(Nicholson) 등의 방법[Br. J. Pharmacol., 97, 889(1989)]에 준하여 측정하였다.
PDE Ⅳ의 아이소자임은 U937 배양 세포로부터 이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리한 것을 이용하였다. PDE Ⅳ 아이소자임은 최종 농도가 30중량%로 되도록, 에틸렌글리콜을 첨가하여 -20℃에서 보존하고, 용시 희석하여 사용하고, cAMP 를 기질로서 이용하였을 때의 효소 활성을 측정하였다.
[3H]-cAMP(962Bq/mmol;아마샴사 제조)의 25μL(100,000cpm)를 PDE Ⅳ 아이소자임 25μL와 함께, 하기 조성의 인큐베이션 완충액에 첨가하고, 전량을 250μL로 하였다(용액 A). 한편, 시험 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하고, 최종 농도가 1중량%(2.5μL/관)로 되도록 용액(용액 B)을 조제하였다.
인큐베이션 완충액의 조성(pH 7.5):트리스-염산(50mM), 염화마그네슘(6mM), 디티오트레이톨(2.5mM), 5-뉴클레오티다아제(4㎍/mL), 우혈청 알부민(0.23㎎/mL), cAMP(1μM).
상기 시약 화합물의 용액 B와 용액 A의 혼합물을, 30℃에서 20분간 인큐베이션한 후, 음이온 교환 수지(AG1-X8, 200-400메시, 클로라이드 폼;바이오래드사 제조)의 슬러리를 1mL 첨가하고, 미반응의 기질을 흡착시킴으로써 반응을 정지시켰다.
반응 정지 후, 원심 가속도 800×g으로 10분간 원심 분리한 후, 상청 250μL를 바이알에 분취하고, ACS-Ⅱ(아마샴사 제조의 신틸레이터)를 5mL 첨가하고, [3H]-아데노신의 방사 활성을, 액체 신틸레이션 카운터로 측정하고, PDE Ⅳ 활성으로 하였다.
컨트롤에 대한 시험 화합물의 PDE Ⅳ 활성의 저해율(%)을 산출하고, 50% 저해 농도(IC50)의 값을 프로빗(Probit)법에 의해 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 본 시험의 대조 화합물로서는 PDE Ⅳ 저해제로서 이미 알려져 있는 (-)-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리디논(롤리프람)을 이용하였다.
시험 화합물 PED Ⅳ 저해 작용(IC50;μM)
실시예 1 0.003
실시예 2 0.007
실시예 8 0.003
실시예 11 0.014
롤리프람 0.80
표로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 PDE Ⅳ에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내는 것이 인정되었다.
시험예 2(갈락토사민 및 LPS 유발 TNFα 생산 억제 작용)
마우스에, 0.5%(W/V)의 CMC-Na 수용액에 현탁한 시험 화합물을 0.5㎎/㎏의 용량을 경구 투여하고, 1시간 후에 갈락토사민 800㎎/㎏ 및 LPS 5㎍/㎏을 정맥 내 투여하여 TNF α 생산 유도를 야기하였다. 칼락토사민 및 LPS 투여 1시간 후의 혈청 중의 TNF α량을 ELISA법에 의해 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
시험 화합물 0.5㎎/㎏에서의 TNFα 생산 억제율(%)
실시예 1 47
실시예 2 55
실시예 8 51
실시예 11 49
로플루밀라스트 50
표로부터 분명한 바와 같이, 실시예의 화합물 및 로플루밀라스트의 모두에 대하여, 높은 TNFα 생산 억제 작용이 인정되었다.
시험예 3(약물 대사 효소 저해 작용)
CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 저해 작용은 각각 CYP2D6/AMMC 하이 스루풋 인히비터 스크리닝 키트 및 CYP3A4/BFC 하이 스루풋 인히비터 스크리닝 키트(모두 BD 바이오사이언스사 제조)를 이용하여 측정하였다. 즉, NADPH 생산계, 코팩터 및 시험 화합물을 96웰 플레이트에 분주하고, 각각 형광 기질인 AMMC(CYP2D6) 및 BFC(CYP3A4)를 첨가하고, 또한, 각각 CYP2D6 발현계 마이크로솜 및 CYP3A4 발현계 마이크로솜을 첨가, 37℃에서 30분간 인큐베이션 후, 각각 형광(CYP2D6:여기 파장 390㎚, 형광 파장 460㎚, CYP3A4:여기 파장 409㎚, 형광 파장 538㎚)을 측정함으로써, CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 효소 저해 작용을 측정하고, 표 3에 나타냈다. 또한, 본 시험의 대조 물질로서는 로플루밀라스트를 이용하였다.
시험 화합물 약물 대사 효소 저해 작용 (IC50:μM)
CYP2D6 CYP3A4
실시예 8의 화합물 ＞10 ＞10
실시예 11의 화합물 ＞10 8.9
로플루밀라스트 9.1 0.98
표로부터 분명한 바와 같이, 실시예 8 및 실시예 11의 화합물은 더 약한 약물 대사 효소(CYP2D6 및 CYP3A4) 저해 작용이 인정되었다.
시험예 4(독성 시험)
1군 5마리의 마우스에, 시험 화합물로서, 본 발명의 실시예 1, 2, 8 및 11의 화합물을 경구 투여하고, 1주간 일반 상태 관찰 및 체중 측정을 행하였다. 또한, 시험 화합물은 0.5% CMC-Na에 현탁하여, 300㎎/10mL/㎏의 용량으로 강제 경구 투여하였다.
모든 화합물에서 사망례는 인정되지 않고, 또한 유의한 체중 증가 억제도 인정되지 않았다. 또한, 그 외의 지표에 대해서도 명백한 이상은 인정되지 않았다.
(4) 제제예
제제예 1
하기 처방에 대하여 일국 ⅩⅣ의 제제 총칙 기재의 공지 방법에 따라서 정제를 얻었다.
정제 1정 중의 처방예(전량 150㎎):
본 발명 화합물 30㎎
결정 셀룰로오스 90㎎
옥수수 전분 28㎎
스테아르산마그네슘 2㎎.
제제예 2
하기 처방에 대하여 일국 ⅩⅣ의 제제 총칙 기재의 공지 방법에 따라서 캡슐제를 얻었다.
캡슐제 1캡슐 중의 처방예(전량 180㎎):
본 발명 화합물 50㎎
유당 100㎎
옥수수 전분 28㎎
스테아르산마그네슘 2㎎.
제제예 3
본 발명 화합물 10㎎을 생리 식염수 3mL에 용해하고, 0.1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조정한 후, 생리 식염수를 더 첨가하여 5mL로 하였다. 앰플에 분주한 후 가열 멸균을 행하여 주사제를 얻었다.
제제예 4
본 발명 화합물 1g, 난황 레시틴 1.2g, α-토코페롤 20㎎ 및 아스코르브산 33㎎에 정제수를 첨가하여 전량 100mL로 하고, 에어로솔용 제제를 만들었다.

Claims (18)

  1. 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    [화학식 1]
    Figure 112008026534709-PCT00134
    (식 중, 환 A는 질소원자를 헤테로원자로서 포함하는 복소환 또는 탄소 동소환을 나타내고;
    환 B는 탄소 동소환을 나타내고;
    -R6-은 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기, 또는 하기 식 (r6-1) 또는 (r6-2)
    Figure 112008026534709-PCT00135
    Figure 112008026534709-PCT00136
    (식 중, R6c는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 또는 아릴기를 나타낸다)로 표시되는 3가기를 나타내고;
    환 C는 방향족성 또는 비방향족성 환이고, 또한 하기 식 (1c-1) 또는 (1c-2)
    Figure 112008026534709-PCT00137
    Figure 112008026534709-PCT00138
    (식 중, R4 및 R5는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 아실기를 나타내고; -R6a- 및 -R6b-는 각각 상기 -R6-에 대응하고, -R6a-는 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기, 또는 상기 식 (r6-1)로 표시되는 3가기를 나타내고, -R6b-는 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 지방족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 지환족 2가기, 치환기를 가질 수도 있는 방향족 2가기, 또는 상기 식 (r6-2)로 표시되는 3가기를 나타내고; -R6- 및 -R6a-가 직접 결합 또는 상기 2가기일 때, r은 1이고, -R6- 및 -R6a-가 상기 3가기 (r6-1)일 때, r은 0이고; -R6- 및 -R6b-가 직접 결합 또는 상기 2가기일 때, s는 1이고, -R6- 및 -R6b-가 상기 3가기 (r6-2)일 때, s는 0이다)로 표시되는 복소환을 나타내고;
    환 D는 2위에 옥소기를 가지는 질소원자 함유 불포화 6원환을 나타내고;
    R1은 알킬기 또는 치환기를 가지는 알킬기를 나타내고, 알킬기의 치환기가 히드록실기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, N-치환 아미노기, 치환기를 가질 수 도 있는 알콕시기, 또는 하기 식 (1e)
    Figure 112008026534709-PCT00139
    (식 중, 환 E는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 적어도 1종의 헤테로원자를 포함하는 복소환 또는 탄소 동소환을 나타내고; R7의 종류는 t의 값에 따라 상이할 수도 있고, R7은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 카르복시알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기, 및 술폰아미드기로부터 선택된 치환기를 나타내고; t는 0∼5의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기이고;
    R2의 종류는 p의 값에 따라 상이할 수도 있고, R2는 할로겐원자, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 히드록실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 또는 알킬티오기를 나타내고;
    R3의 종류는 q의 값에 따라 상이할 수도 있고, R3은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 카르복시알킬기, 치 환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기, 및 술폰아미드기로부터 선택된 치환기를 나타내고;
    p 및 q는 동일 또는 상이하며, 0∼5의 정수를 나타내고;
    R1이 환 E로서 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환을 가지는 직쇄상 C1 - 3알킬기이고, 환 B가 벤젠환이고, p가 0이고, -R6-이 직접 결합이고, 환 A와 환 D로 구성되는 축합환이 하기 식
    Figure 112008026534709-PCT00140
    로 표시되는 축합환일 때, 환 B 및 환 E 중 적어도 한쪽이 치환기 R3 및/또는 R7로서, 할로겐 함유 알킬기 및 할로겐 함유 알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지고;
    R1이 치환기를 가지지 않는 알킬기일 때, 환 B가 치환기 R3으로서, 할로겐 함유 알킬기 및 할로겐 함유 알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지며;
    R4, R5, -R6-, r, s 및 t는 상기와 동일하다)
  2. 제1항에 있어서, R1이 알킬기, 니트로알킬기, 아미노알킬기, N-치환 아미노 알킬기, 할로겐 함유 알킬기, 알콕시알킬기, 할로겐 함유 알콕시기를 가지는 알킬기, 또는 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 알킬기이고, 상기 식 (1e)에서, 환 E가 시클로알칸환 또는 아렌환이고, R7이 할로겐원자, 알킬기, 할로겐 함유 알킬기, 알콕시기, 및 할로겐 함유 알콕시기로부터 선택된 치환기이고, t가 0∼4의 정수인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1 - 6알킬기, 니트로C1 - 6알킬기, 아미노C1 - 6알킬기, N-치환 아미노C1 - 6알킬기, 할로겐 함유 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬기, 할로겐 함유 C1 -6알콕시-C1 - 6알킬기, 또는 상기 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 C1 - 6알킬기이고, 상기 식 (1e)에서, 환 E가 시클로알칸환 또는 아렌환이고, R7이 할로겐원자, C1 - 6알킬기, 할로겐 함유 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, 및 할로겐 함유 C1 - 6알콕시기로부터 선택된 치환기이고, t는 0∼3의 정수인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 환 B 및 환 E 중 적어도 한쪽이 치환기 R3 및/또는 R7로서, 플루오로알킬기 및 플루오로알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 환 B 및 환 E 중 적어도 한쪽이 치환기 R3 및/또는 R7로서, 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알킬기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 가지는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 환 A가 질소원자를 헤테로원자로서 포함하는 방향족 6원 복소환 또는 C6 - 10아렌환이고;
    환 B가 C6 - 10아렌환이고;
    R1이 하기 식
    Figure 112008026534709-PCT00141
    (식 중, R1a는 수소원자 또는 C1 - 3알킬기이고, m은 1∼10의 정수이고, R1a의 종류는 m의 값에 따라 상이할 수도 있고, 환 E는 C6 - 10아렌환이고, R7은 할로겐원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기, 및 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1 - 6알콕시기로부터 선택된 치환기이고; t는 상기와 동일하다)으로 표시되는 기이고;
    R3이 할로겐원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1- 6알킬기, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알콕시기, 및 직쇄상 또는 분지쇄상 플루오로C1- 6알콕시기로부터 선택된 치환기이고;
    R4 및 R5가 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬기이고;
    -R6-이 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 6알킬렌기, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C2 - 6알케닐렌기, 치환기를 가질 수도 있는 C6 - 10아릴렌기, 또는 식 (r6-1) 또는 (r6-2)로 표시되는 3가기를 나타내고, 이들 3가기 (r6-1) 및 (r6-2)에서, R6c는 수소원자, C1 - 6알킬기 또는 C6 - 10아릴기를 나타내고;
    p가 0∼4의 정수
    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    환 A가 피리딘환 또는 벤젠환이고;
    환 B는 벤젠환이고;
    R1은 식 (1e)로 표시되는 기를 가지는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 4알킬기이고, 상기 식 (1e)에서, 환 E가 벤젠환이고, R7이 할로겐원자, C1 - 4알킬기, 플루오로C1 - 4알킬기, C1 - 4알콕시기, 및 플루오로C1 - 4알콕시기로부터 선택된 치환기이고;
    R3은 할로겐원자, C1 - 4알킬기, 플루오로C1 - 4알킬기, C1 - 4알콕시기, 및 플루오로C1-4알콕시기로부터 선택된 치환기이고;
    R4 및 R5는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자 또는 C1 - 4알킬기이고;
    -R6-은 직접 결합, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1 - 4알킬렌기, 치환기를 가질 수도 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C2 - 4알케닐렌기, 치환기를 가질 수도 있는 페닐렌기, 또는 식 (r6-1) 또는 (r6-2)로 표시되는 3가기를 나타내고, 이들 3가기 (r6-1) 및 (r6-2)에서, R6c는 수소원자, C1 - 4알킬기 또는 페닐기를 나타내고;
    p는 0이고;
    환 B 및 환 E 중 적어도 어느 한쪽이 플루오로C1 - 6알킬기 및 플루오로C1 - 6알콕시기로부터 선택된 적어도 1종을 치환기 R3 및/또는 R7로서 가지는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 환 C가 하기 식 (1c-3)∼(1c-7)로 표시되는 5∼7원 복소환인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112008026534709-PCT00142
    Figure 112008026534709-PCT00143
    Figure 112008026534709-PCT00144
    Figure 112008026534709-PCT00145
    Figure 112008026534709-PCT00146
    (식 중, R6d 및 R6e는 각각 동일 또는 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 알콕시기, 아실기, 아미노기 또는 N-치환 아미노기를 나타내고, R6d 및 R6e는 서로 결합하여 방향족성 또는 비방향족성 환을 형성할 수도 있고, 상기 방향족성 또는 비방향족성 환은 할로겐원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시기, 카르복실기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아실기, 치환기를 가질 수도 있는 아실옥시기, 카르복시알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, N-치환 아미노기, 우레이도기, 술폰산기, 술핀산기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬술포닐기, 및 술폰아미드기로부터 선택된 적어도 1종의 치환기를 가질 수도 있고; R1, R4, R5 및 R6c는 상기와 동일하다)
  9. 제1항에 있어서, 환 A가 하기 식으로 표시되는 환 중 어느 하나인 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112008026534709-PCT00147
  10. 제1항에 있어서, 3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프탈리딘-4(5H)-온,
    3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(C1 - 4알콕시-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-C4 - 10시클로알킬-C1 - 3알킬-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(플루오로C1 - 10알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 6알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-분지C2 - 4알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,7]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,6]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,5]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(페닐-C1 - 3알킬)-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알킬-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프 티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-페닐-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-[(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)분지C2 - 4알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(C1 - 4알킬-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(C1 - 4알킬-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(니트로페닐-C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(니트로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(C1 - 4알콕시-페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(C1 - 4알콕시-페닐-C1 - 3알킬]-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(할로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(할로페닐-C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온,
    5-위 페닐기에 플루오로C1 - 4알킬기 또는 플루오로C1 - 4알콕시기를 가질 수도 있는 5-페닐-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일C1 - 3알킬)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온,
    3-(티에닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알킬-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]-나프티리딘-4(5H)-온, 및
    3-(티에닐C1 - 3알킬)-5-(플루오로C1 - 4알콕시-페닐)-1H-피라졸로[4,3-c][1,8]프티리딘-4(5H)-온
    또는 이들의 염으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  11. 하기 식 (3)
    [화학식 3]
    Figure 112008026534709-PCT00148
    (식 중, 환 A, 환 B, 환 D, R1, R2, R3, p 및 q는 상기와 동일하다)으로 표시되는 화합물과, 하기 식 (4)
    [화학식 4]
    Figure 112008026534709-PCT00149
    (식 중, R4, R5, -R6-, r 및 s는 상기와 동일하다)로 표시되는 화합물, 그의 수화물 또는 이들의 염을 반응시키고, 단, 상기 식 (4)로 표시되는 화합물은 하기 식 (4a) 또는 (4b)로 표시되는 화합물인, 제1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure 112008026534709-PCT00150
    Figure 112008026534709-PCT00151
    (식 중, R4, R5, -R6-, -R6a-, -R6b-, r 및 s는 상기와 동일하다)
  12. 제1항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 포스포디에스테라아제 Ⅳ 저해제.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 포스포디에스테라아제 Ⅳ가 직접적 또는 간접적으로 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료제.
  16. 제15항에 있어서, 호흡기 질환이 만성 기관지 천식 및 아토피성 천식을 포함하는 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로부터 선택된 질환인 제제.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 항천식제.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 이용하는, 포스포디에스테라아제 Ⅳ가 직접적 또는 간접적으로 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
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