UA120087C2 - Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr - Google Patents
Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr Download PDFInfo
- Publication number
- UA120087C2 UA120087C2 UAA201511370A UAA201511370A UA120087C2 UA 120087 C2 UA120087 C2 UA 120087C2 UA A201511370 A UAA201511370 A UA A201511370A UA A201511370 A UAA201511370 A UA A201511370A UA 120087 C2 UA120087 C2 UA 120087C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- membered heterocycloalkyl
- mae
- difluoro
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 34
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 256
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 206
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 159
- -1 C1-loaryl Chemical group 0.000 claims description 144
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 118
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 41
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 33
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 28
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 claims description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003553 hypophosphatemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066946 Craniofacial dysostosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006526 Crouzon syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005050 Familial Hypophosphatemic Rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031878 X-linked hypophosphatemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035724 X-linked hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003674 autosomal dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003672 autosomal recessive hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000001982 He+-excited Auger electron spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 claims 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 101150052159 maeA gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 82
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 75
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 67
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IYAWBVSACPDZBW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1CNCCO1 IYAWBVSACPDZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- SUYCBXMLYVFILH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=NN(C)CC1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SUYCBXMLYVFILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100015472 Magnaporthe oryzae (strain 70-15 / ATCC MYA-4617 / FGSC 8958) MAGB gene Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUXITUVUFUOAGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(N)=C1F SUXITUVUFUOAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 208000031924 shunt primary hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWUQKELWCYCAFU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-formylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C=O)C(Cl)=C1C#N HWUQKELWCYCAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBTQCPWBQJYQLI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxyethylidene)propanedinitrile Chemical compound COC(C)=C(C#N)C#N LBTQCPWBQJYQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKYJFAHYRMPRDS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(C=O)C=N1 AKYJFAHYRMPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000714197 Avian myeloblastosis-associated virus Species 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241001191009 Gymnomyza Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000841259 Homo sapiens Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 2
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100509424 Mus musculus Itsn1 gene Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methoxy-2,4-dimethyloxan-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1O WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241001481790 Rupicapra rupicapra Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000001705 insufficient nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLXGRHNZZSMNRX-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3,5-dimethylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC(C)=CC(C)=C1 HLXGRHNZZSMNRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- VJNGGOMRUHYAMC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC(F)=C1 VJNGGOMRUHYAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MIPHRQMEIYLZFZ-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical class C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1 KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKWKLYQRFRGPM-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylguanidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN=C(N)N YIKWKLYQRFRGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C=N1 LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- YCNQPAVKQPLZRS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1CC1=CC=CC=C1 YCNQPAVKQPLZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- AZUKLCJYWVMPML-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazol-5-amine Chemical compound CN1N=NC(N)=N1 AZUKLCJYWVMPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-amine Chemical compound NC1CC(F)(F)C1 RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJZMVSJWUHDOB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClC1CC(=O)NC1=O WZJZMVSJWUHDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- KBFYJXMMAXTGQP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(methylamino)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CNC1=CC(Cl)=NC=C1C=O KBFYJXMMAXTGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001102832 Meseres Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 101150091206 Nfkbia gene Proteins 0.000 description 1
- 241000080590 Niso Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710126261 Probable transcription factor FL Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910020177 SiOF Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000930762 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) Signal recognition particle receptor FtsY Proteins 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Natural products O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 208000034879 eosinophilic 1 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(Cl)=O KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUBVINEXCCXOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl AAUBVINEXCCXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011058 failure modes and effects analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical class CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000045616 human ECE1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010072 hypochondroplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229950003557 lodenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical class O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 208000010119 wrinkly skin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується біциклічних гетероциклів і фармацевтичних композицій на їхній основі, які являють собою інгібітори одного або більше ферментів-рецепторів фактора росту фібробластів (FGFR) і є придатними для лікування захворювань, пов'язаних з FGFR, таких як рак.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до біцикличічних гетероциклів і фармацевтичних композицій на їхній основі, які являють собою інгібітори одного або більше ферментів-рецепторів фактору росту фібробластів (ЕСЕР) і підходять для лікування захворювань, пов'язаних з СЕР, таких як рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецептори фактору росту фібробластів (ЕЄСЕВ) являють собою рецепторні тирозинкінази, які зв'язуються з лігандами фактору росту фібробластів (ЕСЕ). Існують чотири білки ЕСЕВ (ЕСЕВ1- 4), які здатні зв'язувати ліганди та беруть участь у регуляції багатьох фізіологічних процесів, включаючи розвиток тканин, ангіогенез, загоєння ран і регуляцію метаболізму. При зв'язуванні ліганда рецептори піддають димеризації і фосфорилюванню, що приводить до стимуляції активності протеїнкінази і рекрутуванню багатьох внутрішньоклітинних стикувальних білків. Ці взаємодії полегшують активацію сукупності внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, включаючи
Ваз5з-МАРК, АКТ-РІЗК і фосфоліпазу С, які важливі для росту, проліферації і виживаності клітин (огляд наведений в ЕвзмагаКитаг еї аіІ. СуїюоКіпе б Столи Расіог Вемієемув, 2005). Порушення активації цього шляху - або за допомогою надекспресії лігандів ЕСЕ або ЕСЕНВ, або за допомогою активуючих мутацій в ЕСЕВ - може привести до розвитку і прогресуванню пухлини і її стійкості до традиційного лікування раку. Були описані генетичні зміни, що відбуваються в людині при раку, у тому числі ампліфікація генів, хромосомні транслокації і соматичні мутації, які приводять до ліганд-незалежної активації рецепторів. Великомасштабне секвенування ДНК тисяч зразків пухлин показало, що компоненти шляху РСЕН є одними з найбільш часто мутуючих при раку в людини. Багато із цих активуючих мутацій, ідентичні генеративним мутаціям, які приводять до синдромів скелетної дисплазії. Механізми, які приводять до порушення лігандозалежної передачі сигналів при захворюванні в людини включають надекспресію ЕСЕ і зміни в сплайсингі ЕСЕ, які приводять до появи рецепторів з більш неоднорідною здатністю до зв'язування лігандів (розглянуто в Кпідні5 апа СооК Ріаптасоїоду 5
Тпегарешісв, 2010; Тигпег апа Сгозе, Маїшге Кеміем5 Сапсег, 2010). Таким чином, розробка інгібіторів, спрямованих на ЕСЕК, може бути цінною для клінічного лікування захворювань, при яких підвищена активність ЕСЕ або ЕСЕК.
Зо Типи раку, у які залучені ЕСР/ЕСЕК, включають, але не обмежуються ними: карциноми (наприклад, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, товстої кишки, ендометрія, шлунка, голови і шиї, нирок, печінки, легенів, яєчників, передміхурової залози); гематопоетичні злоякісні новоутворення (наприклад, множинну мієлому, хронічну лімфоцитарну лімфому, Т-клітинний лейкоз дорослих, гострий мієлоїдний лейкоз, неходжкинську лімфому, мієлопроліферативні новоутворення і макроглобулінемію Вальденстрема); і інші новоутворення (наприклад, гліобластому, меланому і рабдоміосаркому). На додаток до ролі в онкогенних новоутвореннях активація, ЕСЕК також зв'язують із скелетними і хондроцитарними розладами, включаючи, але не обмежуючись ними, синдроми ахондроплазії і краніосиностозу.
Існує постійна потреба в розробці нових лікарських засобів для лікування раку і інших захворювань, і інгібітори ЕСЕЕ, описані в даній заявці, спрямовані на задоволення цієї потреби.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до інгібіторів ЕСЕ, що мають формулу (1): р в во (о) 1 в Х (Фе) М М
І с зе Ат
М
Ге;
Ї або їх фармацевтично прийнятним солям, де змінні в складі даної формули визначені в даній заявці.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули ! або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також відноситься до способів інгібування ферменту ЕОЕК, що включають забезпечення контакту ферменту зі сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання, пов'язаного з аномальною активністю або експресією ферменту ЕОСЕК, що включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що має потребу в такому лікуванні.
Даний винахід також відноситься до сполук формули І для застосування в лікуванні захворювання, пов'язаного з аномальною активністю або експресією ферменту ЕСЕ.
Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули | для одержання лікарського засобу для застосування в терапії.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до інгібіторів ЕСЕК, що мають формулу (1):
Ге в во в) в. ХХ 7о МОМ в2 во
Фе в
Ме ї ря ве
Ї або їх фармацевтично прийнятним солям, де:
М являє собою МЕ, О або СЕ'9В';
В' являє собою С--в алкіл, Сі-єгалогеналкіл або Сз-7 циклоалкіл; кожний з 2, ВЗ ії К? незалежно вибраний з Н, галогену, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, С2-в алкінілу, Сі-є галогеналкілу, циклопропілу, СМ, ОМКа, 5На, С(О)В», С(О)МАеВЯ, С(О0)ОВг, ОС(О)НЬ,
ОС(О)МАгеНЯ, МАЯ, МАеС(О)Н», МАгС(ОЮНа, МАгС(О)МАгНЯ, С(-МАе)Ае, С(-МА)МАгВУ,
МмАС(-МАг)МАУНЯ, МАгБ(О)Не, МАгБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ? 5(О)МАеНЯ, 5(О)2В5 і 5(0)2М АНУ;
А" являє собою Н, галоген, Сі-є алкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, СМ, Ота", На, С(О)ВР", С(О)МАе Вт, С(ООЮВУ",
ОоС(О)В, ОС(О)МАе Вт, МАетвЯ!, МА"О(О)ВР, МАОС(ООЮВ", МАО(ОМАВЯ, С(-МА В, с(-МАе)МАетвт, МА О(-МАе МАЯ, МАВ(О)В, МАеВ(О)2ве, МАВ(О)2гМА В, (ОВ, (ОМА, (ОВ ї 5(0)2МАе ВУ; де кожний з зазначених С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг2-6
Зо алкінілу, Сз-7 циклоалкілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, СМ, МО», ОНВа!, 5, С(О)ВР, (ОМА, С(0)ОвВ", ОС(О)В", ОС(О)МАе В, с(-МмАе)МАетвАя, МАСО(-МАе МАВ, МАСА, МАСО(СО)ВР, МАО(О)ОВе, МАО(О)МАеВЯ,
МмАСо(О)В, МАСО(О)2Ве, МА О(О)2МАеВЯ, (ОО), Б(О)МА А, Б(О)2В її Б(О)2МАе В;
Ве являє собою Н, галоген, С:-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі-є галогеналкіл, Св-іо арил,
Сз-іо циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, СМ, МО», ОВ, 52,
С(О)ВРе, С(О)МАгВе, (ОВ, ОС(О)ВР:, ОС(ОМАВе, МАВ, МАО(О)В, МАгОС(ОоВа,
МмАгО(О)МАрег, с-м), 0 с(-МАег)МАвег, МмАгО(-МАг)МАвег, МАге(О)В,
МАБ(О)2ВР, МАБ(О)2МАвЯ?, (082, (ОМА, 5(0)282 або 5(0)2МНА28Яг; де кожний з зазначених Сі.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Свє-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Кба; де КУ відмінний від Н, якщо М/ являє собою МКУ; кожний з Кба незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО», ОНаг, 5822, (0), С(О)МАггвя, С(О0)ОВаг, ОС(О)ВРе, ОС(О)МАгВег, с(-мАег)МАсгвяг, МАгО(-МАе2)МАгвяЯг, МАЯ, МАгО(О)ВВ, МАгО()ОВаг, МАО(О)МАегег,
МАБ(О)Вг, МА5(О)2А, МАВ(О)2МАвя?, 5(0)8Р2, (ОМА, (02822 ії 5(0)2МАВе, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, МО», ОВаг, 5Н8аг, С(О)Вг, С(О)МАгвег, сонна, ОоС(О)В, ОоС(МАвЯ с(-МАег)МАевВяг, 0 МАО(-МА2ІМАвВЯ?, 0 МАВ»,
МмАгО(О)ВР, МАО) Ваг, МАС(О)МАеВЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О2в, МАе(О)2МАВег,
Б(О)ВР2, Б(О)МАВег, 5(0)282 ії Б(О)2гМАВег; кожний з КЕ" і ВЗ незалежно вибраний з Н, С.і-є алкілу, Сов алкенілу, Сг алкінілу, -С(О)ВУ, (0), 5(0)282, Свло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-С-« алкілу, Сз-іо циклоалкіл-С.-« алкілу, (5-10-членний гетероарил)-
Сі.« алкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкілу, де кожний з зазначених С-є алкілу,
Сг алкенілу, Сг алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:-4 алкілу, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.- алкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-« алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний з К"2 незалежно вибраний з Су, галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО2, ОВ, 583, С(О)В, С(О)МАВЯ, (0083, ОС(О)В, ОС(О)МАА, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МАА, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, МОг2, ОВаЗ, 5823, (ОО), С(О)МАЗ ВУЗ,
Ф(00ОВе, ОС(О)Н, ОС(О)МААЯЇ с(-МАе)МААЯ 0 МАеС(-МАеЗ)МААЯ МА,
МмАЗО(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МАЗАЯЇ, МАЗБ(О)ВЗ, МАЗБ(О)2З, МАЗ5(О)2МА ВЗ, (0), Б(О)МАваз, 5(0)2883 ї Б(О)2М Аз;
В? являє собою Н, Сів алкіл, Сов алкенілу, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл-Сі1-4 алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкіл або (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С--4 алкіл, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг-є алкенілу, С2-є алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:-« алкілу, Сз-о циклоалкіл-
Сі. алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка;
Зо кожний з За незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО2, ОВ, На, (ОО) С(О)МАеВЯ, С(О)ОВа, ОС(О)В, ОС(О)МАе В, с-м МАЯ, МАО(-МА МАЯ, МАЯ, МАгО(О)ВМ, МАУО(О)ОВа, МАгО(О)МАетВяя,
МмАВ(О)В, МА (О)2Н, МАВ(О)2»МАе НЯ, (СО), Б(О)МАеЯ, 5(О)2НЬ ї 5(О)2МАВЯЯ, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, СМ, МО», ОН, 5, С(О)В, С(О)МАе Я, сна, Ооб(О)НнМ, ОоС(О)МААЯ, 0 с(-МАе)МАсАЯ, 0 МАО(-МАеУМАНЯ, 0 МА,
МмАгО(О)ВМ, МАеС(О)ОВНа, МАеС(О)МАсАЯ МАБ(О)В, МАВ(О)2вНМ, МА(О)2МАеВЯЯ, 5(О)В, Б(О)МАе НЯ, (028 ї Б(О)2МАе ВУХ; кожний з ВБ'9 ї В" незалежно вибрані з Н, С: алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сч1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 58, С(О)ВР, сС(О)МАеиВЯи, сС(0)ОВН, ОоС(ОВ,
ОС(О)МАНАЯ, МАЯ, МАУС), МАУС) ОНа, 0 МАУС(О)МАеНЯ, 0 с(-МАеУдя, с-м МАЯ, МАО(-МАе МАЯ, МАс(О)Н, МАсе(О)2Н, МАе(О)2»МАе НЯ (0),
З(О)МАеНЯ 5(0)28 або 5(0)2МАеВЯя: де кожний з зазначених Сі:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними 3 са: кожний з К'ба незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-є алкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі- є галогеналкілу, СМ, МО2, ОН", 58, (ОО), С(О)МАВЯ, СІВ, ОС(О)В, ОС(О)МАе В, 0 С(-МАеМАевЯ, МАеС(-МА МАЯ, МАЯ, МАС), МАеС(О)ОВа, МАгС(О)МАе ве,
МАО(О)В, МА (О)2АР, МАО(О)2ДМАевЯ, (0), (ОМА, (028 ї 5(О)2МАВ, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, МО», ОВ", 58", С(О)ВР, С(О)МА В, сон, ОоС(О)ВМ, ОосС(ОмМАвЯ, с(-МАМАеНЯ, 0 МАеО(-МАМАеЯ, 0 МАЯ,
МАО), МАеС()ОВНа, МАеС(О)МАсАЯ МАБ(О)В, МАВ(О)2вНМ, МА(О)2МАеВЯЯ, (СО), Б(О)МАетНая, 5(О)28 ї (О)2М А; або КК" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, Сі-є алкілу, С1-6 60 галогеналкілу, галогену, СМ, ОК, 5На С(О)ВМ, С(ОМАНЯ, сС(0)ОНа, ОС(О)ВР,
ОС(О)МААЯ МАЯ МАО), МАгО(О)МАНАЯ, МмА"С()ва, С(-МАе)МАеАя,
МАО -МА МАЯ Б(О)ВНР, Б(ОМАсНЯ 5Б(О)ВР, МАБ(О)АМ, МАБ(О)МАНЯ ії
З(0)2МАВЯ, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, СМ, Ота, На, С(О)ВР, С(О)МАеНВЯ, С(0ОВе, Об(О)вМ, ОоСО)МАеНВе, МАЯ, МАЧС(О)В, МАУО(О)МАе В, МАУС (О)ОВе", сС(-МАУМАсАЯ, МА О(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ, (ОВ, 0 МАЄВ(О2В,
МАО(О)2М Ася Її (О)2М Не кожний з ЕХ незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:і-є алкокси, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі- алкілу, Сз-0о циклоалкіл-С-4 алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:.-4 алкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
С.:.« алкілу, де кожний з зазначених С--є алкілу, Сі-є алкокси, Св-о арилу, Сз-іо циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:-« алкілу, Сз-о циклоалкіл-
Сі. алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний з Су", Су? і Су? незалежно вибраний з Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-є алкілу, Сов алкенілу, Со-вє алкінілу,
Сі-є галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 5Н8а5, С(О)ВР», С(О)МАеВ, сС(0)ОВе, ОС(ОВ,
Об(ОМАН МА, МАеС(О)ВР», МАС(ОЮВа?, 0 МАЗС(О)МАВУ, 0 С(-МАе)А,
С(-МАг5)МАгАе», МАгО(-МАе)МААе», МАБ(О)Не5, МАБ(О)2АР, МАБ(О)2МААЯ», (ОО),
З(О)МА НЯ», 5(0)2855 ії 5(0)2МНАе5НЯ»; де кожний з зазначених Сі-є алкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Сго-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, МО», ОВе», 52»,
С(ОВ, С(О)МАе, СО, ОС(О)В, ОС(О)МА А», С(-МА)МА де»,
МАО(-МАе)МАНЯ», МАВ, МАС(О)ВА, МАС(О)Ва, МАС(О)МАВА, МАЗ(О)В,
МА5(О)28», МА5(О)2МАеве, (0), (ОМА, (028 ї (О)2М АД; кожний з Бе, Ве, Ве або ВЗ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, С2-6
Ко) алкенілу, Сов алкінілу і циклопропілу, де зазначені С:і-вє алкіл, Сов алкеніл, Сго-в алкініл і циклопропіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С-4 алкілу, С:.4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОМ2а6, 5В82аб, СО), С(О)МАВЯє С(О0)ОНає, ОС(О) НЄ,
ОС(О)МА НЄ МА сбдає МАО) 0 МАО(О)МАеНЯЄ МАСОЮ, 0 с(-МАе)МАеедев,
МАО -МАеМАВЯЄ, Б(О)НЬЄ, Б(ОМАеЄНЯЄ, 5(О)»НРЄ, МАБ(О)2НЬЄ, МАБ(О)2МАеНЯЄ з5 0 5(0)2МАеде:
Кожний З Ве, ВА, Ве, Вт, Ваг, дег, Ве, дег, Ваз, ВЗ, Ве, Вез, Вах, дея, де дах, Ва5, В, Де і
Ве» незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, Сгоє алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:1-4 алкілу або (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкілу, де зазначені С:-є алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Св-10 арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С1-4 алкіл, Сзло циклоалкіл-Сі4 алкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл їі (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-4 алкілу, С.-4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОКаЄ, 5Нає, С(О)НЄ, С(О)МАерев, Фб(ФОонаеє Ооб(О)Не ОоС(О)МАВЯЄ МАЄ МАС(О)ВеЄ, МАО(О)МАВЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з В: і ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
С(ФФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОоС(О)МАВЯЄ МАЄ МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОМ26, 5В8гб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве,
ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАедев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; 60 або будь-який з К-! і КЕ! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або
7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
С(ФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
Фб(-МАе)МАвЯЄ, 0 МАсеО(-МАеМАевЯє, 5Б(ОНРЄ, Б(ОМАВНЯЄ 5(0)2НР, МА Б(О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАедев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, б(-МАе)МАсеВЯє 0 МАО(-МАе)МАеВЯЄ 5(О)НРЄ, Б(О)МАеЄНЯЄ, 5(О)2НЬЄ 0 МАБ(О)2НЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з 2 і К92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
С(ФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАедев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з КЗ і КЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
С(ФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
Зо МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОМ26, 5В8гб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве,
ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАедев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з ВК: і Ве: разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
Ф(00ОНе, ОС(О)НРЄ, ОС(О)МАВЯЄ, МАЯ МАО), МАО(О)МАВЯЄ, МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОМ26, 5В8гб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве, Об(О)ВнЄ, / ОоС(О)МАердев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МмАБ(О)2М еВ її 5(О)2МАеерев; або будь-який з В: і Ке5 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
С(ФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОМК2гЄ, 5В8гб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве,
ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАедев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; 60 кожний з Ве, Ве", Вег, ЩНезЗ, де! ії ех незалежно вибраний з Н, Сі. алкілу, СМ, ОКа6, Є,
З(О)2гНе6, С(О)Н, 5(0)2МАееВев ї С(О)МАеДев: кожний з Каб, ьЄ, Веб | Ває незалежно вибраний з Н, С.ч-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу і Сг алкінілу, де зазначені С:і-4 алкіл, Со алкеніл і Со алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі алкіламіно, ди(С1і-4 алкіл)луаміно, С:і-4 галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; або будь-який з 5 і Б96 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-є алкілу, С:-4 алкокси, Сі-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ди(Сз-« алкіл)аміно, С:-« галогеналкілу і С.-4 галогеналкокси; і кожний з 25 незалежно вибраний з Н, С:-«алкілу і СМ.
Даний винахід відноситься до інгібіторів ЕСЕ, що мають формулу (1): р в3 в? (6) в. ХХ 7о М Му 2 во
Фе
Ге йо: з 8
Ї або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
М/ являє собою МЕ?, О або СЕ'ОВ'!;
В' являє собою С.-є алкіл, Сі-єгалогеналкіл або Сз-7 циклоалкіл; кожний з 2, ВЗ ії К? незалежно вибраний з Н, галогену, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, С2-в алкінілу, Сі-є галогеналкілу, циклопропілу, СМ, ОМКа, 5На, С(О)В», С(О)МАеВЯ, С(О0)ОВг, ОС(О)НЬ,
ОС(О)МАгеНЯ, МАЯ, МАеС(О)Н», МАгС(ОЮНа, МАгС(О)МАгНЯ, С(-МАе)Ае, С(-МА)МАгВУ,
МмАС(-МАг)МАУНЯ, МАгБ(О)Не, МАгБ(О)2Ае, МАгБ(О)2МАеНЯ, (ОВ? 5(О)МАеНЯ, 5(О)2В5 і 5(О)2гМ вера;
В" являє собою Н, галоген, Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Сі- галогеналкіл, Сз-7 циклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, СМ, Ота", На, С(О)ВР", С(О)МАе Вт, С(ООЮВУ",
ОоС(О)В, ОС(О)МАе Вт, МАетвЯ!, МА"О(О)ВР, МАОС(ООЮВ", МАО(ОМАВЯ, С(-МА В, с(-МАе)МАетвт, МА О(-МАе МАЯ, МАВ(О)В, МАеВ(О)2ве, МАВ(О)2гМА В, (ОВ, (ОМА, (ОВ ї 5(0)2МАе ВУ; де кожний з зазначених С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг2-6 алкінілу, Сз-7 циклоалкілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, СМ, МО», Овна", 5Ва!, С(О)ВР, (ОМА, С(0)ОвВ", ОС(О)В", ОС(О)МАе В, с(-МмАе)МАетвАя, МАСО(-МАе МАВ, МАСА, МАСО(СО)ВР, МАО(О)ОВе, МАО(О)МАеВЯ,
МмАСо(О)В, МАСО(О)2Ве, МА О(О)2МАеВЯ, (ОО), Б(О)МА А, Б(О)2В її Б(О)2МАе В;
Ве являє собою Н, галоген, Сз-вє алкіл, Со алкеніл, Сг-є алкініл, С:-є галогеналкіл, Св-о арил,
Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ, МО», ОВаг, 5Наг,
С(О)ВРе, С(О)МАгВе, (ОВ, ОС(О)ВР:, ОС(ОМАВе, МАВ, МАО(О)В, МАгОС(ОоВа,
МмАгО(О)МАрег, с(-МАег)вег, с(-МАег)МАегрег, МмАгО(-МАг)МАвег, МАге(О)В,
МАБ(О)2ВР, МАБ(О)2МАвЯ?, (082, (ОМА, 5(0)282 або 5(0)2МНА28Яг; де кожний з зазначених Сі.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Свє-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ба; де КУ відмінний від Н, якщо М/ являє собою МКУ; кожний з Кба незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО», ОНаг, 5822, (0), С(О)МАггвя, С(О0)ОВаг, ОС(О)ВРе, ОС(О)МАгВег, с(-мАег)МАсгвяг, МАгО(-МАе2)МАгвяЯг, МАЯ, МАгО(О)ВВ, МАгО()ОВаг, МАО(О)МАегег,
МмАгВ(О)Аег, МАгВ(О)2Рг, МАВБ(О)2МАегВЯ, (0), Б(О)МАвВЯг, 5(О)2НЬг ї 5(О)2МАгВег, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, МОг2, ОВ, 5822, С(О)ВР2, С(О)МА г,
сонна, Об(О)Н, ОоС(О)МАсгНЯ 0 сб(-МАег)МАсгНЯг, 0 МАО(-МАе2)МАсгвЯг, 0 МАВ,
МмАгО(О)Н, МАгОС(ОВаг, МАгО(О)МАсгВЯг, МАБ(О)В, МАБ(О)2Вг, МА(О)2гМАВег, 5(О)ВР2, Б(О)МАВег, 5(0)282 ії Б(О2гМАВег; кожний з КЕ" і ЕЗ незалежно вибраний з Н, С.і-є алкілу, Сов алкенілу, Сг алкінілу, -С(О)ВУ, 8(0)В8ЯХ, 5(0)28М, Свло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-С-« алкілу, Сз-іо циклоалкіл-С.-« алкілу, (5-10-членний гетероарил)-
Сі.« алкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкілу, де кожний з зазначених С-є алкілу,
Сг алкенілу, Сг алкінілу, Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:-4 алкілу, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.- алкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-« алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний з К"2 незалежно вибраний з Су, галогену, Сі-є алкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-в алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО», ОНаг, 583, (0), С(О)МАеЗА, (0), ОС(О)ВАЗ, ОС(О)МА ЗАЗ, с(-МАг)МАзваз, МАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗВеВ,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МАА, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, МОг2, ОВаЗ, 5823, (ОО), С(О)МАЗ ВУЗ, сС(ФфОоНня, ОС(О)В8, ОоС(МААЯ с(-МА)МААЗ, 0 МАЗО(-МАЗ)МААЗ, МАЗАЗ,
МмАЗО(ОН, МАСОЮ, МАЗС(О)МАЗАЯЇ, МАЗ5(О)ВЗ, МАЗБ(О2А, МАЗ(О)2МАе В, 20. 5(0)В8з, Б(О)МАВеУЗ, 5(0)283 ї Б(О2МА ВУЗ;
В? являє собою Н, Сів алкіл, Сов алкенілу, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл-Сі1-4 алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкіл або (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С--4 алкіл, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг-є алкенілу, С2-є алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:-« алкілу, Сз-о циклоалкіл-
Сі. алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.-4 алкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний з За незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, СМ, МО2, ОВ, На, (ОО) С(О)МАеВЯ, С(О)ОВа, ОС(О)В, ОС(О)МАе В, з0 00 с(-МАе3МАеваЯ, МАеСс(-МА МАЯ, МАЯ, МАС), МАеС(О)ОВа, МАгС(О)МАе ве,
МАО(О)В, МА (О)2АР, МАО(О)2ДМАевЯ, (0), (ОМА, (028 ї 5(О)2МАВ, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, СМ, МО», ОН, 5, С(О)В, С(О)МАе Я, сна, Ооб(О)НнМ, ОоС(О)МААЯ, 0 с(-МАе)МАсАЯ, 0 МАО(-МАеУМАНЯ, 0 МА,
МАО), МАеС()ОВНа, МАеС(О)МАсАЯ МАБ(О)В, МАВ(О)2вНМ, МА(О)2МАеВЯЯ, (СО), Б(О)МАетНая, 5(О)28 ї (О)2М А; кожний з КО Її КК" незалежно вибрано з Н Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі1-6 галогеналкілу, Свєло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 58, С(О)ВР, сС(О)МАеиВЯи, сС(0)ОВН, ОоС(ОВ,
Об(О МАЯ МАЯ МАС), МАСОЮ, 0 МАУС(О)МААЯ, 0 С(-МАеУВ, с(-МАеМАеАЯ, МАО(-МАе МАЯ, МАВ(О)В, МАеВ(О)2в, МА(О)2МАе НЯ, (0), (ОМАН, (028 або 5(0)2МА ВУ; де кожний з зазначених С'-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з са; кожний з К'ба незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-є алкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі- є галогеналкілу, СМ, МО», ОН, 5, (ОО), С(О)МА ва, С(ІО0)ОВа, ОС(О)В, ОС(О)МАе Я, с-м МАЯ, МАО(-МА МАЯ, МАЯ, МАгО(О)ВМ, МАУО(О)ОВа, МАгО(О)МАетВяя,
МАО(О)В, МА (О)2АР, МАО(О)2ДМАевЯ, (0), (ОМА, (028 ї 5(О)2МАВ, де кожний з зазначених Сі-вє алкілу, Сг алкенілу і Сг-є алкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, МО», ОВ", 58", С(О)ВР, С(О)МА В, сон, ОоС(О)ВМ, ОосС(ОмМАвЯ, с(-МАМАеНЯ, 0 МАеО(-МАМАеЯ, 0 МАЯ,
МАгО(ОВНР, МАСОЮ Ва, МАгС(О)МАетЯЯ, МмАеБ(О)ВНР, МАеВБ(О2вМ, МАВ(О)2МАе ВУ, 5(О)В, Б(О)МАе НЯ, (028 ї Б(О)2МАе ВУХ; або КК" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, Сі-є алкілу, С1-6 галогеналкілу, галогену, СМ, ОК, 5На С(О)ВМ, С(ОМАНЯ, сС(0)ОНа, ОС(О)ВР,
ОС(О)МААЯ МАЯ МАО), МАгО(О)МАНАЯ, МмА"С()ва, С(-МАе)МАеАя, 60 МмАО(-МАе МАЯ Б(О)ВР, Б(О)МАсАЯ (ОМ, МАВБ(О)Н, МАБ(О)МА Я і
З(О)2МАНЯ, де зазначений С:і-є алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, Ома, 5, С(О0)ВМ, С(СО)МАеНЯ, С(О)ОВе,
ОС(О)НМ, 0 ОоС(О)МАеНВе, МАЯ, МАЧС(О)В, МАУО(О)МАе В, МАУС (О)ОВе", сС(-МАУМАсАЯ, МА О(-МАУМАсАЯ, (ОВ, Б(ОМАеВЯ, (ОВ, 0 МАЄВ(О2В,
МА 5(О)2МАе Ве ії Б(О)2МАе В; кожний з Кл. незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Свло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:-« алкілу, Сз-о циклоалкіл-
Сі. алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С.-4 алкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де кожний з зазначених Св алкілу, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4- 10-членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-Сі-« алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С.-« алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:.- алкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-« алкілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний з Су", Су? і Суз незалежно вибраний з Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-є алкілу, Сов алкенілу, Со-вє алкінілу,
Сі-є галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 5Н8а5, С(О)ВР», С(О)МАеВ, сС(0)ОВе, ОС(ОВ,
ОС(О)МА А, МА, 0 МАСОВА, МАСА», 0 МАС(О)МАНЯ» 0 с(-МАе5)А,
С(-МА)МАА, МАО(-МАе)МАВЯ», МАБ(О)В, МАБ(О)2А, МА(О)2МАНе», (0), 5(0О)МАНе», 5(0)285 ї 5(0)2МАНЯ»; де кожний з зазначених Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сг2-6 алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:і-є алкілу, Сов алкенілу, Сго-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, МО», ОВе», 52»,
С(О)В, С(О)МА де, С(ОюОВе, ОоС(О)В, ОС(О)МА Де», С(-МАг5)МААе»,
МмАО(-МАг)МААЯ», МАЯ», МАС(О)Не, МАбОС(О)ОВе5, МАС(О)МАНАЯ, МАЗ(О)В,
МА5(О)28», МА5(О)2МАеве, (0), (ОМА, (028 ї (О)2М АД; кожний з Бе, Ве, Ве або ВЗ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сов алкінілу і циклопропілу, де зазначені С:і-вє алкіл, Сов алкеніл, Сго-в алкініл і циклопропіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ26, 5Наб, (ОО), С(О)МАВ С(О0)ОВгЄ, оОС(С)ВеЄ,
ОС(ОМАНЯЄ, МАЄ МАС(О)ВЬ 0 МАО(О)МАВЯЄ МАСОЮ, С(-МВе)МАеердее,
МАО -МАе)МА сяє, Б(О)НРЄ, Б(О)МАсЯЄ, (СО), МАЄБ(О)НЬЄ, МАБ(О)»МАВЯЄ ші 5(О)248М Ада:
Кожний З Ве, ВА, Ве, Вт, Ваг, дег, Ве, дег, Ваз, ВЗ, Ве, Вез, Вах, дея, де дах, Ва5, В, Де і
Ве» незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-4 галогеналкілу, Сгоє алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу або (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкілу, де зазначені С:-є алкіл, Сов алкеніл, Со-є алкініл, Св-10 арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С1-4 алкіл, Сзло циклоалкіл-Сі4 алкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі4 алкіл їі (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, галогену, СМ, 026, 5826, С(О)ВЄ, С(О)МАрдев, с(0)оНнає, ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАеНЯЄ, МАебває, МАО), МмАС(О)МА ВУЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з В: і ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
СФ(00ОНе, ОС(О)НяЄ, ОС(О)МАВУЄ, МАЯ МАО), МАО(О)МАВЯЄ, МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
Об(О)ВнЄ, / ОоС(О)МАердев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з К-! і КЕ! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно 60 вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6-
членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКає, 586, С(О)НЄ, С(О)МАеердев, с(0)оНнає, ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАеНЯЄ, МАебває, МАО), МмАС(О)МА ВУЄ МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОС(О)ВеЄ, ОоС(О)МАдеЄ, Мед, МАС (О) В, МмАО(О)МАДеЄ, МАО),
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з 2 і К92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Сі-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКає, 586, С(О)НЄ, С(О)МАеердев, с(0)оНнає, ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАеНЯЄ, МАебває, МАО), МмАС(О)МА ВУЄ МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОС(О)ВеЄ, ОоС(О)МАдеЄ, Мед, МАС (О) В, МмАО(О)МАДеЄ, МАО),
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з КЗ і КЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКає, 586, С(О)НЄ, С(О)МАеердев,
С(ФФОНаЄ, ОоС(О)НеЄ, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОС(О)ВеЄ, ОоС(О)МАдеЄ, Мед, МАС (О) В, МмАО(О)МАДеЄ, МАО),
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з КК" і КУ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі- галогеналкілу, галогену, СМ, ОКає, 586, С(О)НЄ, С(О)МАеердев,
С(ФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОоС(О)Ве, ОоС(О)МА рев, МАгедее, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-який з В: і Ке5 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-є алкілу, Сз-7 циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОБ2а6, 586, С(О)ВЄ, С(О)МАВев,
БО С(ФОНаЄ, ОоС(О)Нее, ОС(О)МАеВЯЄ МАЄ, МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ і 5(0)2МНАНЯЄ, де зазначені Сів алкіл, Сз7 циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОВБ26, 5826, СО), С(О)МАВеЄ, С(О)ОНВе,
ОоС(О)Ве, ОоС(О)МА рев, МАгедее, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; кожний з Ке, Ве", Вег, НезЗ, де! ії ех незалежно вибраний з Н, Сі. алкілу, СМ, ОКа6, Є,
З(О)2гНе6, С(О)Н, 5(0)2МАееВев ї С(О)МАеДев: бо кожний з Каб, ьЄ, Веб | Ває незалежно вибраний з Н, С.-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сг-4 алкенілу і Сг алкінілу, де зазначені С:і-4 алкіл, Со алкеніл і Со алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С.-4 алкілу,
Сі алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі алкіламіно, ди(С1і-4 алкіл)луаміно, С:і-4 галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; або будь-який з 5 і Б96 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, Сі-є алкілу, С:-4 алкокси, Сі-« алкілтіо, С:-4 алкіламіно, ди(Сз-« алкіл)аміно, С:-« галогеналкілу і Сі-4 галогеналкокси; і кожний з 25 незалежно вибраний з Н, С:-«алкілу і СМ.
У деяких варіантах реалізації М/ являє собою МЕ? або СЕ'ОВ".
У деяких варіантах реалізації М/ являє собою МКУ.
У деяких варіантах реалізації Е? являє собою С--в алкіл.
У деяких варіантах реалізації Р? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-С.-4 алкіл, (5- 10-ч-ленний гетероарил)-С.-4 алкіл або (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл, де кожний з зазначених Св-ло оарилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-С-« алкілу, Сз-іо циклоалкіл-С.-« алкілу, (5-10-членний гетероарил)-
Сі.-« алкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з 72,
У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, Св-о арил-С:-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл або (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкіл, де кожний з зазначених Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, Св-1о арил-Сі-44 оалкілу, Сзло циклоалкіл-Сі4 оалкілу і (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-4 алкілу необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену і С.г алкілу.
У деяких варіантах реалізації В? являє собою феніл, 2Н-тетразол-5-іл, бензил, 1Н-піразол-4- ілметил, циклопентил або циклопропілметил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Е і метилу.
У деяких варіантах реалізації М/ являє собою СЕ'ОВ".
У деяких варіантах реалізації кожний з В'О і КЕ" являє собою Св алкіл.
У деяких варіантах реалізації кожний з В'О і КЕ" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6б- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су", Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОК, 5, С(О)В, сС()МмАснЯ, с(0)ОвВа, ОоС(О)В8М, ОС(О)МАНЯ МАЯ, МАС(О)В, МмАгО(О)МАеВя,
МАО), б(-МАе МАЯ 0 МАсО(-МА МАЯ Б(О)ВМ, Б(О)МАНЯ, (ОВ,
МА (О)2Н МАБ(О)МАНЯ її 5(О)2МНАЯЯ де зазначений Сі- алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, , СМ, ОВ", ВА",
Ф(О0)ВМ, с()МАеви, сС(0)Она, ОС), ОоС(О)МАеНЯ, МАЯ, 0 МАеО(О)В,
МмАУО(ОМАУВЯ, МАесС(ОВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, (028, МАЄ О(О)28Ри, МАЄ О(О)2МАе Ве Її (О)2МеВ,
У деяких варіантах реалізації КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації КО ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації К2 являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації КЗ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації ЕЕ" являє собою ОКУ.
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою метокси.
У деяких варіантах реалізації Е? являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації Е? являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації КЄ являє собою Н і ММ являє собою СА'ОВ.
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою Н, галоген, Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Св-то арил, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, СМ або ОКг-; де кожний з зазначених
Сів оалкілу, Сов алкенілу, Свло арилу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного 60 гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Кба,
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою галоген, С:-в алкіл, Сов алкеніл, Св-іо арил, 5- 10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, СМ або ОК; де кожний з зазначених
Сів оалкілу, Сов алкенілу, Свло арилу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ба,
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою С.і-в алкіл, Сов алкеніл, Сго-є алкініл, Сз-1о циклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, СМ або ОВ22; де кожний з зазначених С:-є алкілу, Со-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з іКба,
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою галоген, Сі-є алкіл, Сов алкеніл, феніл,5- 6- членний гетероарил, б-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОКаг; де кожний з зазначених Сі-6 алкілу, Со-в алкенілу, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і б-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КЗа,
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою С':-в алкіл, Сов алкеніл, феніл, 5-6б--ленний гетероарил, б-ч-ленний гетероциклоалкіл, СМ або ОК; де кожний з зазначених Сів алкілу, С2-6 алкенілу, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і б-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка.
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою хлор, метил, етил, СМ, етокси, метоксиетокси, фенокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, феніл, 4-фторфеніл, бензил, фенілетил, 2-фенілвініл,
З3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл, З-піридил, 4-піридил, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-5-іл, 1- метил-1Н-піразол-4-іл, 1-етил-1Н-піразол-4-іл, 1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол-д-іл або 1- (піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл.
У деяких варіантах реалізації К5 являє собою метил, етил, СМ, етокси, метоксиетокси, фенокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, феніл, 4-фторфеніл, бензил, фенілетил, 2-фенілвініл,
З3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл, З-піридил, 4-піридил, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-5-іл, 1- метил-1Н-піразол-4-іл, 1-етил-1Н-піразол-4-іл, 1-(2-гідроксиетил)-1Н-піразол-д-іл або 1- (піперідин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл.
Зо У деяких варіантах реалізації КУ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації КУ являє собою піразоліл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Кба,
У деяких варіантах реалізації кожний з В" і КЗ незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, -С(О)ВУ,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- 1їо арил-Сі-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.4 алкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
Сі. алкілу, де кожний з зазначених Сі-є алкілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-4 алкілу і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка;
У деяких варіантах реалізації кожний з К" і З незалежно вибраний з Н, 2-гідроксипропілу, -
С(ФООсСнН:», 3-фторфенілу, циклопропілу, циклобутилу, 3,3-дифторциклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, 4-гідроксициклогексилу, метилу, 1-метил-1Н-піразол-4-ілу, піридин-З-ілу, М- метилпіперідин-4-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу, тетрагідрофуран-з-ілу, 1-фенілетилу, (1-метил- 1Н-піразол-4-ілуметилу, 2-морфоліно-4-ілетилу, піридин-2-ілметилу, М-метилпіперазин-1-ілетилу і тетрагідрофуран-2-ілметилу.
У деяких варіантах реалізації один із К" і 28 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації кожний з К" і КЗ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають формулу Іа:
Осн»
Ге в)
НУсо Ко 2 й Ге що | А
М М вв
Па.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, К2 являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, К? являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, 2» являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, КЕ? являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, К9 являє собою галоген, Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Со- алкініл, Сз-ло циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОВ22; де кожний з зазначених С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу ії 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Кеа,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, КУ являє собою Сз-в алкіл, Со- є алкеніл, Сов алкініл, Сзло циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОКз22; де кожний з зазначених Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу ії 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, К9 являє собою галоген, С1-6 алкіл, Сов алкеніл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, б6-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОКа2; де кожний з зазначених С'-є алкілу, Сг-є алкенілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу і б-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ба,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Па, К9 являє собою Сі.-в алкіл,
Сг-в алкеніл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, б-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОКаг; де кожний з зазначених С-вє алкілу, Сов алкенілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу і б--ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Кба,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, КЕ? являє собою хлор, метил, етил, СМ, етокси, метоксіетокси, фенокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, феніл, 4-фторфеніл, бензил, фенілетил, 2-фенілвініл, 3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл, З-піридил, 4-піридил, 1Н-піразол-4-іл,
Зо 1-метил-1Н-піразол-5-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1-етил-1Н-піразол-4-іл, 1-(2-гідроксіетил)-1 Н- піразол-4-іл або 1-(піперідин-4-іл)-1Н-піразол-4-їіл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Па, НУ являє собою метил, етил,
СМ, етокси, метоксиетокси, фенокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, феніл, 4-фторфеніл, бензил, фенілетил, 2-фенілвініл, 3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл, З-піридил, 4-піридил, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-5-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1-етил-1Н-піразол-4-іл, 1-(2-гідроксіетил)-1 Н- піразол-4-іл або 1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, КЕ? являє собою С. алкіл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Іа, В? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають формулу Пр:
Осн
Е
(в) нІсо Ко
Е во иФе
У
М МН» (ПІБ).
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІБ, К9 являє собою галоген, С1-6 алкіл, Сг-є алкеніл, Свло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОВ22; де кожний з зазначених С':-є алкілу, Сг-є алкенілу, Св-о арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу ії 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІВ, КУ являє собою С. алкіл,
Сов алкеніл, Сов алкініл, Сзло циклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОКз22; де кожний з зазначених Сі-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу ії 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Кеа,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІІ, К59 являє собою галоген, Сч1-6 алкіл, Сов алкеніл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, б6-членний гетероциклоалкіл, СМ або ОКа2; де кожний з зазначених С'-є алкілу, Сг-є алкенілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу і б-ч-ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ба,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІВ, КУ являє собою С. алкіл,
Сг алкеніл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, б-ч-ленний гетероциклоалкіл, СМ або ОВ22; де кожний з зазначених С-вє алкілу, Сов алкенілу, фенілу, 6-6-членного гетероарилу і б--ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Кба,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІІ, КУ являє собою хлор, метил, етил, СМ, етокси, метоксиетокси, фенокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, феніл, 4- фторфеніл, бензил, фенілетил, 2-фенілвініл, 3,б-дигідро-2Н-піран-4-іл, З-піридил, 4-піридил, 1Н- піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-б-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1-етил-1Н-піразол-4-іл, 1-(2- гідроксиетил)-1Н-піразол-4-іл або 1-(піперідин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІІ, 5 являє собою метил, етил,
СМ, етокси, метоксиетокси, фенокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, феніл, 4-фторфеніл, бензил, фенілетил, 2-фенілвініл, 3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл, З-піридил, 4-піридил, 1Н-піразол-4-іл, 1-метил-1Н-піразол-5-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, 1-етил-1Н-піразол-4-іл, 1-(2-гідроксиетил)-1 Н- піразол-4-іл або 1-(піперідин-4-іл)-1Н-піразол-4-їіл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ір, КЕ? являє собою С. алкіл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ІБ, КЕ? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають формулу Па:
Осн во о 'о нзсо М в е2 ро
ДО с В"
М Й
Ге;
Ша.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, К2? являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, 2 являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, 2» являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, К? являє собою фтор.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, 5 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, кожний з КО ї КЕ" являє собою С. .валкіл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, кожний з КО ї К" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, КО ї КЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з СуЗз, С:-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОКУ",
На, (0), сС(О)МАевЯ, С(0)0На, ОС(О)В, ОС(О)МАЯЯ, МАЯ, МАО(О)Вя, мАУО(О)МАЯ, МА"С(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ (ОВ, Б(О)МАеЯ, (2, МАЄБ(О)2Н, МАЄВ(О)2МАеНЯ ії 5(0)2МАе Ве, де зазначений Св алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, СМ, ОК, 58,
Фб(О)НМ, сС(О)МАНАЯ, Сб(0)ОНа, Об(О)НМ, ОоСб(О)МАеНАЯ МАЯ, 0 МАУО(О)ВМ, мАУО(О)МАЯ, МА"С(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ (ОВ, Б(О)МАеЯ, 5(О)2в, МА(О)2НР, МАСО(О)2МАетЯ ї Б(О)2МАеЯ,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, БК" ї ВЕ" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, КО ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, кожний з ЕК і З незалежно вибраний з Н, С. алкілу, -С(О)В», Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4- 10-членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С-4 алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.4 алкілу або
Зо (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де кожний з зазначених С'-є алкілу, Св-о арилу, Сз- їо циклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:.4 алкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка;
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, кожний з ЕК і З незалежно вибраний з Н, 2-гідроксипропілу, -«С(О)ОСН»з, 3-фторфенілу, циклопропілу, циклобутилу, 3,3- дифторциклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, 4-гідроксициклогексилу, метилу, 1-метил-1Н- піразол-4-ілу, піридин-3-ілу, М-метилпіперідин-4-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу, тетрагідрофуран-
З-ілу, 1-фенілетилу, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметилу, 2-морфоліно-4-ілетилу, піридин-2- ілметилу, М-метилпіперазин-1-ілетилу і тетрагідрофуран-2-ілметилу.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, один з КЕ" і КУ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу Ша, кожний з К" і КЗ являє собою
Н.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом мають формулу ПІБ:
ОСсН»з
Е в) о о) М в!
Е во
ДО
Ж
М МН»
ІБ.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ШЬ, К5 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ПШБ, кожний з КО ї КЕ" являє собою С. .валкіл.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ПШБ, кожний з КО ї КЕ" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ШЬ, КО ї 2" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, С:-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, галогену, СМ, ОКУ",
На, (0), сС(О)МАевЯ, С(0)0На, ОС(О)В, ОС(О)МАЯЯ, МАЯ, МАО(О)Вя,
МмАУО(ОМАУВЯ, МАесС(ОВа, С(-МАе МАЯ МАео(-МАе МАЯ, (08, Б(О)МАеВЯ, 5(О)2в, МАО(О)2А, МАО (О)2МАе Не ї 5(О)2МА В, де зазначений С.-вє алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, ОК", 5,
С(О)ВР, сС(О)МАснЯ, с()ОНна, Ооб(О)Н, ОС(О)МААЯ, МАЯ, 0 МАЄО(О)В, мАУО(О)МАЯ, МА"С(О)ОНВа, С(-МАе МАЯ, МАсО(-МАе МАЯ (ОВ, Б(О)МАеЯ, 5(О)2в, МА(О)2НР, МАСО(О)2МАетЯ ї Б(О)2МАеЯ,
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ПШБ, КЗ ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації, у яких сполука має формулу ПШБ, КЗ ї К" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.
Далі відзначене, що деякі відмінні риси даного винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть бути запропоновані в комбінації в одному варіанті реалізації. Навпаки, різні відмінні риси даного винаходу, які для стислості описано в контексті одного варіанта реалізації, також можуть бути запропоновані окремо або в будь-якій підходящій підкомбінації.
У різних місцях даного опису замісники сполук згідно з даним винаходом описані в групах або в діапазонах. При цьому прямо мається на увазі, що даний винахід включає кожну
Зо індивідуальну підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, прямо мається на увазі, що термін "С.-є алкіл" окремо розкриває метил, етил, Сз алкіл, Са алкіл, Сх алкіл і Св алкіл.
У різних місцях даного опису описані різні арильні, гетероарильні, циклоалкільні і гетероциклоалкільні кільця. Якщо не зазначене інше, ці кільця можуть бути приєднані до іншої частини молекули через будь-який кільцевий елемент, коли це дозволено по валентності.
Наприклад, термін "піридинове кільце" або "піридиніл" може відноситися до піридин-2-ілового, піридин-3-ілового або піридин-4-ілового кільця.
Термін "М-членний", де М є цілим числом, зазвичай описує число утворюючих кільце атомів у фрагменті, де число утворюючих кільце атомів дорівнює М. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад 6б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5- членного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад б-ч-ленного гетероарильного кільця, і 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Для сполук згідно з даним винаходом, у яких змінна зустрічається більше одного разу, кожна змінна може являти собою інший фрагмент, незалежно вибраний із групи, що визначає змінну.
Наприклад, якщо описана структура, що містить дві групи К, які одночасно присутні в тій самій сполуці, ці дві групи К можуть представляти різні фрагменти, незалежно вибрані із групи, певної для КЕ.
Застосовуване в даній заявці словосполучення "необов'язкове заміщений" означає незаміщений або заміщений.
Застосовуваний у даний заявці термін "заміщений" означає, що атом водню заміщений групою, що не представляє собою водень. Слід розуміти, що заміщення при даному атомі обмежене валентністю.
Застосовуваний у даний заявці термін "Сі" де і та |і являють собою цілі числа, використовуваний у комбінації з хімічною групою, позначає діапазон числа атомів вуглецю в хімічній групі, де і-ї визначають діапазон. Наприклад, С':-є алкіл відноситься до алкільної групи, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
Застосовуваний у даний заявці термін "алкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає насичену вуглеводневу групу, яка може являти собою лінійний або розгалужений ланцюг. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет- бутил, н-пентил, 2-метил-1-бутил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл і тому подібні. У деяких варіантах реалізації алкільна група являє собою метил, етил або пропіл.
Застосовуваний у даний заявці термін "алкеніл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає алкільну групу, що містить один або декілька вуглец-вуглецевих подвійних зв'язків. У деяких варіантах реалізації алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл і тому подібні.
Застосовуваний у даний заявці термін "алкініл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає алкільну групу, що містить одну або декілька вуглец-вуглецевих потрійних зв'язків. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропин-1-іл, пропин-2-іл і тому подібні. У деяких варіантах реалізації алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 4 атомів вуглецю.
Застосовуваний у даний заявці термін "гало" або "галоген", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, включає фтор, хлор, бром і йод. У деяких варіантах реалізації галоген являє собою Е або СІ. У деяких варіантах реалізації галоген являє собою КЕ.
Застосовуваний у даний заявці термін "галогеналкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає алкільну групу, що містить аж до заповнення валентності в якості замісників атоми галогену, які можуть бути однаковими або різними. У
Зо деяких варіантах реалізації атоми галогену являють собою атоми фтору. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, СаЕз5, СНЕ», ССіз, СНО», Сі і їм подібні.
Застосовуваний у даний заявці термін "алкокси", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули -О-алкіл. Приклади алкокси груп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), трет-бутокси і тому подібні. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
Застосовуваний у даний заявці термін "галогеналкокси", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули -О-галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладом галогеналкокси групи є -ОСЕз.
Застосовуваний у даний заявці термін "аміно", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає МН».
Застосовуваний у даний заявці термін "алкіламіно", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули - МН(алкіл)у. У деяких варіантах реалізації алкіламіногрупа містить від 1 до б або від 17 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкіламіногруп включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно (наприклад, н-пропіламіно і ізопропіламіно) і тому подібні.
Застосовуваний у даний заявці термін "диалкіламіно", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули -М(алкіл)». Приклади диалкіламіногруп включають диметиламіно, диетиламіно, дипропіламіно (наприклад, ди(н-пропіл) аміно і ди(ізопропіл)аміно) і тому подібні. У деяких варіантах реалізації кожна алкільна група незалежно містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
Застосовуваний у даний заявці термін "алкілтіо", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули -5-алкіл. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
Застосовуваний у даний заявці термін "алкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає неароматичний циклічний вуглеводень, включаючи циклізовані алкільні і алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, 3, або 4 конденсованих, з'єднаних містковим зв'язком або спіро- бо кільця) кільцеві системи. Крім того, у визначення циклоалкілу також включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичне кільце (наприклад, арильні або гетероарильні кільця), конденсоване (тобто, що має зв'язок) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану, циклогексену, циклогексану і тому подібні, або піридопохідні циклопентану або циклогексану. Утворюючі кільце атоми вуглецю в циклоалкільній групі можуть бути необов'язково заміщені оксо. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілидени. Термін "циклоалкіл" включає також циклоалкільні групи на чолі містка (наприклад, неароматичні циклічні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше один вуглець на чолі містка, такі як адамантан-1-іл) і спіроциклоалкільні групи (наприклад, неароматичні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше два кільця, конденсовані через один атом вуглецю, такі як спіро(2.5|октан і тому подібні). У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група містить від З до 10 кільцевих елементів, від З до 7 кільцевих елементів або від З до 6 кільцевих елементів. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група являє собою Сз7 моноциклічну циклоалкільну групу. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентан, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадиєніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, тетрагідронафталеніл, октагідронафталеніл, інданіл і тому подібні. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Застосовуваний у даний заявці термін "циклоалкілалкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули циклоалкіл-алкіл-. У деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атомі(ів) вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна частина містить від З до 10 кільцевих елементів або від З до 7 кільцевих елементів. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна частина є моноциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна частина являє собою Сз-7 моноциклічну циклоалкільну групу.
Застосовуваний у даний заявці термін "гетероциклоалкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає неароматичне кільце або систему кілець, яка
Зо необов'язково може містити одну або декілька алкеніленових або алкініленових груп у складі кільцевої структури, що містить щонайменше один кільцевий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, сірки, кисню і фосфору. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що містять 2, 3, або 4 конденсованих, з'єднаних містковим зв'язком або спіро-кільця) кільцеві системи. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. Крім того, у визначення гетероциклоалкілу також включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичне кільце (наприклад, арильні або гетероарильні кільця), конденсоване (тобто, що має зв'язокх 3 неароматичним гетероциклоалкільним кільцем, наприклад, 1,2,3, 4-тетрагідрохіноліном, і тому подібні.
Гетероциклоалкільні групи можуть також включати гетероциклоалкільні групи на чолі містка (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше один атом на чолі містка, такий як азаадамантан-і1-іл і тому подібні) і спірогетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше два кільця, конденсовані через один атом, такий як (1,4-диокса-8-аза-спіро(4.5|декан-М-іл| і тому подібні). У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група містить від З до 10 кільцеутворюючих атомів, від 4 до 10 кільцеутворюючих атомів або від З до 8 кільцеутворюючих атомів. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група містить від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів або від 1 до 2 гетероатомів. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці(ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду або сульфонільної групи (або іншому окисненому зв'язку) або атом азоту може бути кватернизований. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина являє собою С2-7 моноциклічну гетероциклоалкільну групу. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група являє собою морфолінове кільце, піролідинове кільце, піперазинове кільце, піперідинове кільце, дигідропіранове кільце, тетрагідропіранове кільце, тетрагідропіридин, азетидинове кільце або тетрагідрофуранове кільце.
Застосовуваний у даний заявці термін "гетероциклоалкілалкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули гетероциклоалкіл-алкіл-. У деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атом(ів) вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. У деяких бо варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина містить від З до 10 кільцевих елементів, від 4 до 10 кільцевих елементів або від З до 7 кільцевих елементів. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина є моноциклічною. У деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина являє собою С2-7 моноциклічну гетероциклоалкільну групу.
Застосовуваний у даний заявці термін "арил", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає моноциклічний або поліциклічний (наприклад, що має 2 конденсованих кільця) ароматичний вуглеводневий фрагмент, такий як, але не обмежуючись ними, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил і тому подібні. У деяких варіантах реалізації арильні групи містять від 6 до 10 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації арильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу. У деяких варіантах реалізації арильна група являє собою феніл або нафтил.
Застосовуваний у даний заявці термін "арилалкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули арил-алкіл-. У деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атомі(ів) вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. У деяких варіантах реалізації арильна частина являє собою феніл. У деяких варіантах реалізації арильна група є моноциклічною або біциклічною групою. У деяких варіантах реалізації арилалкільна група являє собою бензил.
Застосовуваний у даний заявці термін "гетероарил", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає моноциклічний або поліциклічний (наприклад, що має 2 або З конденсованих кільця) ароматичний вуглеводневий фрагмент, що містить у кільці один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації гетероарильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що містить 1, 2,
З або 4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. Приклади гетероарильних групи включають, але не обмежуються ними, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, тиєніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотиєніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2, 4- тіадіазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індоліл, піроліл, азоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензізоксазоліл, імідазо(1,2-Б|Ітіазоліл або їм подібні. Атоми вуглецю або
Зо гетероатоми в кільці(ях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М- оксиду або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом азоту може бути кватернизований, за умови, що зберігається ароматичний характер кільця. В одному варіанті реалізації гетероарильна група являє собою 3-10-членну гетероарильну групу. В іншому варіанті реалізації гетероарильна група являє собою 4-10-членну гетероарильну групу. В іншому варіанті реалізації гетероарильна група являє собою 3-7-членну гетероарильну групу. В іншому варіанті реалізації гетероарильна група являє собою 5-6-членну гетероарильну групу.
Застосовуваний у даний заявці термін "гетероарилалкіл", використовуваний окремо або в комбінації з іншими термінами, позначає групу формули гетероарил-алкіл-. У деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або 1 атом(ів) вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. У деяких варіантах реалізації гетероарильна частина являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню.
Сполуки, що описані тут, можуть бути асиметричними (наприклад, що мають один або більше стереоцентрів). Усі стереоізомери, такі як енантіомери і диастереомери, маються на увазі, якщо не зазначене інше. Сполуки згідно з даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. У даній області техніки відомі способи одержання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів, наприклад, шляхом поділу рацемічних сумішей або стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійних зв'язків і тому подібні також можуть бути присутніми в описаних тут сполуках, і всі такі стабільні ізомери передбачаються в даному винаході. Цис- і трансо-геометричні ізомери сполук згідно 3 даним винаходом описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді розділених ізомерних форм.
Поділ рацемічних сумішей сполук може бути здійснений за допомогою будь-якого із численних способів, відомих у даній області техніки. Приклад способу, що включає дробову перекристалізацію із застосуванням хіральної кислоти, що розщеплює, яка являє собою оптично активну солеутворюючу органічну кислоту. Підходящі поділяючі агенти для фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як О- і ІЇ-форми винної кислоти, диацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Інші бо агенти, що розщеплюють, підходять для фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми метилбензиламіну (наприклад, 5 і КЕ форми або диастереомерно чисті форми), 2- фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, М-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2- диаміноциклогексану і тому подібні.
Розщеплення рацемічних сумішей також може бути здійснене шляхом елюювання в колонці, заповненій оптично активним агентом, що розщеплює (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Підходяща композиція елююючого розчинника може бути визначена фахівцем у даній області.
Сполуки згідно з винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються в результаті обміну місцями одинарного зв'язку із сусіднім подвійним зв'язком разом із супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні стани протонування, що мають таку ж емпіричну формулу і повний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають кето-енольні пари, амід-імідні кислотні пари, лактам - лактимні пари, енамін-імінні пари і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- і 4Н- 1.2, 4--риазол, 1Н- і 2Н- ізоіндол і 1Н- ї 2Н- піразол.Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або бути стерично заблоковані в одній формі шляхом відповідного заміщення.
Сполуки згідно з даним винаходом також включають усі ізотопи атомів у проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають атоми, що мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій.
Мається на увазі, що застосовуваний у даний заявці термін "сполука" включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи звибражених структур.
Усі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути присутні разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, у вигляді гідратів і сольватів) або можуть бути ізольовані.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом або їх солі по суті ізольовані. "По суті ізольовані" означає, що сполука щонайменше частково або суттєво відділена від навколишнього середовища, у якому вона була утворена або виявлена. Частковий поділ може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками згідно з винаходом.
Істотний поділ може включати композиції, що містять щонайменше приблизно 50 мас. 95,
Зо щонайменше приблизно 60 мас. 95, щонайменше приблизно 70 мас. 95, щонайменше приблизно 80 мас. 95, щонайменше приблизно 90 мас. 96, щонайменше приблизно 95 мас. 95, щонайменше приблизно 97 мас. 96 або щонайменше приблизно 99 мас. 95 сполук згідно з даним винаходом або їх солей. Способи виділення сполук і їх солей є звичайними в даній області.
Фраза "фармацевтично прийнятний" застосовується в даній заявці для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в рамках здорового медичного судження підходять для застосування в контакті із тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції або інших проблем або ускладнень, відповідаючи розумному співвідношенню користь/ризик.
Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у даний заявці. Застосовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, для одержання яких вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміни; лужні або органічні солі з кислотними залишками, такими як карбонові кислоти; і таке інше. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом включають нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані звичайними хімічними способами з вихідної сполуки, що містить основні або кислотні фрагменти. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом взаємодії вільних кислотних або основних форм зазначених сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші двох розчинників; Як правило, переважні неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АЦН). Списки підходящих солей можна знайти в Кетіпдіоп'є Рпаптасецшіісаї! Зсіепсев, 1 7п еай.,
Маск Рибіїзхпіпд Сотрапу, Еаб5іоп, Ра., 1985, р. 1418 їі доигпа! ої Рпагтасецшііса! бсієпсе, 66, 2 (1977), повністю включених тут у дану заявку за допомогою посилання.
У даній заявці можуть застосовуватися наступні абревіатури: АСОН (оцтова кислота); АсгОо (оцтовий ангідрид); ад. (водний); айт. (атмосфера(и)); Вос(трет-бутоксикарбоніл); Бг (широкий);
Ср; (карбоксибензил); розрах. (розраховане); й (дублет); ай (дублет дублетів); ДХМ бо (дихлорметан); ДЕАД (диетилазодикарбоксилат); ДИАД (М,М'-диїзопропілазодикарбоксилат);
ДИПЕА (М,М-диізопропілетиламін); ДМФА (М,М-диметилформамід); Еї (етил); ЕІЮАс (етиловий ефір оцтової кислоти); г (грам(и)); год (година(и)); НАТО (М,М,М'М'-тетраметил-О-(7- азобензотриазол-1-іл)ууронійгексафторфосфат); НСІ (соляна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герц); У (константа зв'язування); РХМС (рідинна хроматографія - мас-спектрометрія); т (мультиплет); М (молярний); м-ХПБК (З-хлорпероксибензойна кислота);
Ма5О»х (сульфат магнія); М5 (мас-спектрометрія); Ме (метил); МесмМ (ацетонітрил)у; МЕеОН (метанол); то (міліграм(и); хв. (хвилина(и)); мл |(мілілітр(и)); ммоль (мілімоль(и)); М (нормальний); Мансоз (бікарбонат натрія); Маон (гідроксид натрія); Маг25О04 (сульфат натрія);
МН:СІ (хлорид амонія); МНАОН (гідроксид амонія); нМ (наномолярний); ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонанса); ОТ (трифторметансульфонат); Ра (паладій); РП (феніл); рм (пікомолярний); ПМБ (пара-метоксибензил), РОСІз (фосфорилхлорид); ОФ-ВЕРХ (оберненофазова високоефективна рідинна хроматографія); 5 (синглет); Її (триплет або третинний); ТБС (трет-бутилдиметилсіліл); трет (третинний); їй (триплет триплетів); 1-Ви (трет- бутил); ТФОК (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкМ (мікромолярний); мас. 9о (масовий відсоток).
Синтез
Сполуки згідно з даним винаходом, включаючи їх солі, можуть бути отримані із застосуванням відомих способів органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-якого із численних можливих шляхів синтезу.
Реакції для одержання сполук згідно з даним винаходом можуть бути здійснені в підходящих розчинниках, які легко може вибрати фахівець в області органічного синтезу. Підходящі розчинники можуть бути, по суті, інертні стосовно вихідних матеріалів (реагент), проміжним продуктум або при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може бути здійснена в одному розчиннику або в суміші, що складається з більше ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції, підходящі розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані фахівцем у даній області.
Одержання сполук згідно з даним винаходом може містити в собі захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту і вибір відповідних захисних груп
Зо можуть бути легко визначені фахівцем у даній області. Хімія захисних груп описана, наприклад, в ТМ. Стеєпе апа Р.С.М. М/ців, Ргоїєсіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга. Ед., УМПеу в Бопв,
Іпс., Мем ХогК (1999), повністю включеної в даний опис за допомогою посилання.
Реакції можна контролювати відповідно до будь-якого підходящого способу, відомого у даній області. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними засобами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима) або мас-спектрометрія, або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
Вираз "температура навколишнього середовища", "кімнатна температура" і "кімн.", застосовувані в даній заявці, відомі в даній області, і вони зазвичай відносяться до температури, наприклад температури реакції, приблизно відповідній до температури в приміщенні, у якому проводять реакцію, наприклад, температурі від приблизно 20 "С до приблизно 30 "С.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути отримані відповідно до численних підготовчих шляхів, відомих у літературі. Приклади способів синтезу для одержання сполук згідно з даним винаходом представлені нижче в схемах.
Серія біциклічних похідних сечовини формули 10 може бути отримана способами, описаними в схемі 1. Складний аміноефір 2 може бути отриманий шляхом вибробки підходящих амінів ЕЯМНе складним ефіром 1. Отриманий складний ефір 2 піддають послідовності окисно- відновних реакцій з одержанням альдегіду 3. Приклади відновлюваних реагентів включають
ДИБАЛ-Н (диізобутилалюмінійгідрид), ЛАГ (алюмогідрид літію), Супер-Н (літійтриетилборгідрид) і т.д; і приклади окиснювачів включають періодинан Деса-Мартіна, МпО», окиснення по Сверну і т. д. Анілінову сполуку 5 синтезують шляхом зв'язування альдегіду З і аніліну 4 шляхом відновлюваного амінування. Потім може бути здійснена циклізація диаміносполуки 5 із трифосгеном або еквівалентом, таким як карбонілдиімідазол (КДІ), фосген, дифосген і т. д., з одержанням біциклічних похідних сечовини формули 6. Заміщення хлориду 4- метоксибензиламіном (ПМБ-МНг) за допомогою каталізатора на основі паладію і наступне зняття захисної групи із ПМБ (4-метоксибензил) групи за допомогою трифтороцтової кислоти (ТФОК) може забезпечити амінопіридинову сполуку 8. Галогенування піридинового кільця бо відповідним галогенуючим реагентом, таким як, наприклад, МВ5 (М-бромсукцинімід), МОЗ (М-
хлорсукцинімід) МІЗ (М-йодсукцинімід) і т. д., може забезпечити введення галогену для подальшої вибробки. Різні групи можуть бути приєднані шляхом каталізуємого паладієм зв'язування, включаючи, але не обмежуючись цим, зв'язування по Сузукі, зв'язування по Стилє, зв'язування по Негіші, зв'язування по Соногаширу і т. д. і шляхом каталізуємого міддю зв'язування по Ульману з одержанням сполуки 10.
Схема 1 - що ке по ц о не скат ее М
Ї КК» й І ВИБВАЛН І Й оч пнннннннтнтннв о ІФ потен ння ши що В шо З скиснення - ї. сни ке - мс Ше й З 7 2 вк ще
Є | Відновлювальна шо мн;
Р в їн и т Г во з 5 в ГГ в дітей г. я не вся піке х І мими ду зані я о Трифостн , й ще
ТЕ її В МЕМ ДІ ї Б чу Б "МН Не
А. ЖК в чи пн Ж КУ вітання г оо і Мати тет ВО УНН ШИ її. 1 Й ра з і Й вес
КО яю КО ем Щі Ї
Кай ДІ й Її с, ЧИ - т КД ке т будете вот 8
Н в троК
Є
Еея в ї ее и З. х В як що о що - НА жнив а тела : Ї; Я р алогкнування Е В І «в Кл Си їх | Д ще 4 с с сих «к ке З іх пе Й пу Ми вки вий
Ва беєт м я воли к Пе БЮ ту - М
ЕЕ М ню Іа дня Ж в ка х й їі ше Ї 8 тн, а ве й за мо Кн; ес
Серія похідних аніліну формули 13 може бути отримана способами, описаними в схемі 2.
Заміщення хлориду 6 К8З-МН» у присутності паладієвого каталізатора може забезпечити сполуку амінопіридину 11. Галогенування піридинового кільця відповідним галогенуючим реагентом, таким як МВ5, МО5, МІЗ і т. д., може забезпечити введення галогену для подальшої вибробки.
Каталізуєме паладієм зв'язування сполуки 12 шляхом, наприклад, зв'язування по Сузукі, зв'язування по Стилє, зв'язування по Негіші, зв'язування по Соногаширу і т. д. або каталізуєме міддю зв'язування по Ульману може забезпечити сполуку 13.
Схема 2 в ве
Її : вм Ф Х
Кору ви НИ о М и ТТ у о ее А я 00 МбСмни мтс 1 в
МО до В і | З Б . Її Евлиж СИ . | Її -е реа «В понос в ов вить ту в, 2 ! ! хе се М
В ще у
С зм" тмний м'Скюняе 12 13
Серія похідних аніліну 14 може бути отримана у відповідності зі способами, описаними в схемі 3. Заміщення фтору в сполуці 15 бензиламіном (ВпМНег) забезпечує анілін 16, який може бути перетворений у біс-ефір шляхом забезпечення реакції з підходящим алкоксидом натрію (МаОКР, де ЕК являє собою алкіл) з наступним омиленням із забезпеченням кислоти 17. Сполука 18 може бути отримана шляхом декарбоксилювання бензойної кислоти 17 з наступним гідруванням для видалення захисної групи з одержанням аніліну 14.
Схема З
Е Е а ве, ВИН Ж ма ня її От т 2) БОвонн-3. МЕОН
Е о Е (а: т я
Е Е Е
КГ он а, ов о ов ов " 18 ІЕ.
Альтернативний синтез сполуки 8 представлено на схемі 4. Складний ефір 1 відновлюють і окиснюють до відповідного альдегіду 19. Відовлюване амінування цього альдегіду аніліном 4 забезпечує анілін 20, який можливо піддадуть каталізуємому паладієм амінуванню з одержанням проміжного аніліну 5. Синтез сполуки 8 із аніліну 5 проводиться по тій же процедурі, що описано в схемі 1.
Схема 4 - в
С а
Ї ДИБАЛН І ри НА дня "Ша поши і СВ ! - 2 ш А внаснемня по ї- о та у мне
М'ЄК од ; Ма й Я
Дессу.Мархнну де Віднавлення 18 4 Щі Щ 1 і. в ве да Я. до
ВУ ди й НЯ денний Ше са
Фе Її Трифеєтен р ВУМНе ФІ ке і, -щде ралААААААААКАААААНААТЯ, і АЖЯ свекра ч що ке нешаге ВУ як яо ся мн нм т м в'я г Мн : я ех той | ше а
У ї С І дж іш М ж
Шк ТМ У в г
РМЕМНЬ ва ща й | а в де КУ ні кота в во з Ї 8
З ГИ я аа в НЯ ее ' ХХ Ж ве ТОК Ї Я де че ;де о а й ї. М вх ак м пенттттттннннннннвя то ит зи де од де Ко уяви 2 ї в і Е ка ва «В зу Ма щу МІ і м" смне ЗМ сКн, 7 я то І
Сполуки формули 26 можуть бути отримані способами, описаними в схемі 5. Лактам 24 може бути отримано зі сполук 22 і 23 із застосуванням каталізуємих паладієм реакцій по
Бухвальду - Гартвігу або опосередкованих міддю реакцій М-арилювання по Ульману і по Чану -
Ламу. а-заміщений лактам 25 може бути отриманий шляхом вибробки сполуки 24 основою, такою як, наприклад, КаСОз або С52СОз у ДМФА або у ацетонітрилі, з наступним додаванням галогенидів КОХ і/або КК" Х (Х являє собою галоген, такий як СІ або Вг). Хлорид 25 може бути перетворено у відповідний амінопіридин 26 шляхом амінування по Бухвальду - Гартвігу із застосуванням таких реагентів, як, наприклад, Ра(ОАс)г/Ксантфос/ С520бОз3 або
Рагхаьз)увіМАР/МасівВи і т.д.
Схема 5 що о наве)» | ї г ; но ік ню й що пиши ши сі вот Ї са БИ я
МО с І ЗИ 24 МОЄЇ 22
І
Ява В'х
Сенова де в
ВХ шив ЯЗ с. ВВ 7 ї о міна? Ї й - ре ЧИ г пейронотет тест жнива дод ин - В во ми по Ми 2 і н в де В ще несай з " Маосай тя
І
М Жим «в М мнае зв хе:
Сполуки формули 34 можуть бути отримані способами, описаними в схемі 6. Складний ефір 27 може бути отриманий шляхом селективного заміщення хлориду алілоксидом натрію.
Отриманий складний ефір 27 піддають послідовності окисно-відновних реакцій з одержанням альдегіду 28. Приклади відновлюваних реагентів включають ДИБАЛ-Н (диїізобутилалюмінійгідрид), ЛАГ (алюмогідрид літію), Супер-Н (літійтриетилборгідрид) і т. д.; і приклади окиснювачів включають періодинан Деса-Мартіна, МпО», окиснення по Сверну і т. д.
Анілінову сполуку 29 синтезують шляхом зв'язування альдегіду 28 і аніліну 4 шляхом відновлюваного амінування. Потім, після видалення алільної групи за допомогою дихлориду паладія, може бути здійснена циклізація аміногідроксильної проміжної сполуки 5 із трифосгеном або еквівалентом, таким як карбонілдиімідазол (КДІ), фосген, дифосген і т. д., з одержанням біциклічних похідних карбамату формули 30. Синтез сполуки 34 із карбамату 30 проводиться по тій же процедурі, що описано в схемі 1.
Схема 6 воли сх
Ос -- ОН дооч вод у. шини | Ж ДИБАВ-Н І о пе | ет ж ! вн Фе
В їх ман ; Х окиснення і; -й то 2 зо й ах ї 28 ве Бідновкиитьне. вон, де ! и в де т ЕЙ ї В се що | щ щ у. ту й й Ї й ще о РМАМНЬе ШО Ї. ПРЕ; дя Знос «4 Зо ж, р зак 4 т б яфетреореютоювевянннь І а Її шоу тво й «о е поло в: я ї а а щі і Трифосяем в я а "сх че ї І і. й! : вну ЕМВ зни
Ку М й зв З 23 тек с и щ з Н В 4 й Х Н її ве о В гр бртуто -1 Галотенувамня -к т І Реайв С й і віє" и чо пня ВИДУ ся я дня ОВК зу чо щу Іф можн, зон, мо М
Хесі Ві
Альтернативний синтез сполуки 26 представлено на схемі 7. Складний ефір 1 відновлюють до відповідного альдегіду 19. Потім відновлювальне амінування альдегіду 19 з аніліном 4 забезпечує сполука 20, яку можна піддати вибробці етил-З-хлор-3-оксопропаноатом у присутності Ман у ТГФ із одержанням проміжного аніліну 35. Лактам 24 може бути отриманий шляхом вибробки сполуки 35 сильною основою, таким як, але не обмежуючись цим, Ман або
СбС520бОз3 у ДМФА, з наступним декарбоксилюванням, опосередкованим кислотою, наприклад,
НС. а-заміщений лактам 25 може бути отриманий шляхом вибробки сполуки 24 підходящою основою, такою як, наприклад, Ман або С52СОз у ДМФА, з наступним додаванням галогенидів
В'ЯХ і/або К"Х (Х являє собою галоген, такий як СІ або Вг). Хлорид 25 може бути перетворено у відповідний амінопіридин 26 шляхом амінування по Бухвальду-Гартвігу із застосуванням таких реагентів, як, але не обмежуючись ними, РА(ОАс)г/Ксантфос/С520Оз3 або
РахОас)/Бреттфос/МмаоївВи і т. д.
Схема 7 за я ії ЕК, я й й 9 9 дивалн р в ре Шк
ОС К-т
ЯК зе узнати й мо сі до : і ча а 0 Віднизніюєтикне о о з
К | ! в А в А Ж я І; ї ТІ парне тюю єю тежетюстюття я
Сзснежа, ДМА в'ю зе сну мак шо о мно я Ок 2 затам КЕ для і: ж опосдедсавнног ої ї кненотай хе . св ЧА декарбонснлировя ме Ва мне 35 20 ; 4 щі ? Кер У й ши У а щі о шк віє: за 1 и ВОЖ муйде ВХ іх й В. до мньке до ФО пндпадакдалкнкн кн кжчннанналялннфнк Ко М ЩО поононжкююнюююоньвв ер і/або де "г ії жд Я ма С 25 г с а й
Р сих в: ! рен ї до пе й Мт в є: ЧІ а з КОН
Способи застосування
Сполуки згідно з даним винаходом можуть інгібувати активність одного або більше ферментів ЕСЕК. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для інгібування активності ферменту ЕОЕК у клітині або в особині або пацієнта, що має потребу в інгібуванні ферменту, шляхом уведення інгібуючої кількості сполуки згідно з даним винаходом клітині, особині або пацієнтові.
У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом є інгібіторами одного або більш із ЕЄСЕК1, ЕСЕК2, ЕОСЕКЗ і ЕСЕКА4. У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом інгібують кожний з ЕОЕКІ, ЕОЕК2 і ЕЄСЕМЗ. У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом є селективними по відношенню до одного або декількох ферментів
ЕСЕК. У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом є селективними по відношенню до одного або декількох ферментів ЕОЕК відносно МЕСЕК2. У деяких варіантах реалізації селективність є 2-кратною або вище, 3-кратною або вище, 5-кратною або вище, 10- кратною або вище, 50-кратною або вище або 100-кратною або вище.
В якості інгібіторів ЕСЕК сполуки згідно з даним винаходом є підходящими для лікування різних захворювань, пов'язаних з аномальною експресією або активністю ферментів ЕОЕК або лігандів ЕСЕВ.
Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом корисні в лікуванні раку. Приклади раку включають рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, колоректальний рак, рак тонкої кишки, рак товстої кишки, прямої кишки, рак ануса, ендометриальний рак, рак шлунка, рак голови і шиї (наприклад, рак гортані, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, губ і рота), рак нирки, рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярна карцинома, холангіоцелюлярна карцинома), рак легенів (наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинна і недрібноклітинна карцинома, бронхіальна карцинома, бронхіальна аденома, плевролегенева бластома), рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчка, рак матки, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак підшлункової залози (наприклад, екзокринна карцинома підшлункової залози), рак шлунку, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак шкіри (наприклад, пласкоклітинний рак, саркома Капоши, рак клітин Меркеля шкіри) і рак головного мозку (наприклад, астроцитома, медулобластома, епендімома, нейро- ектодермальні пухлини, пухлини шишкоподібної залози).
Інші приклади раку включають гемопоетичні злоякісні пухлини, такі як лейкемія або лімфома, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, Т-клітинний лейкоз дорослих, В- клітинна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома, гострий мієлобластний лейкоз, ходжкінська або неходжкінська лімфома, мієлопроліферативні новоутворення (наприклад, дійсна поліцитемія, есенційна тромбоцитемія і первинний мієлофіброз), макроглобулінемія Вальденстрема, волохато клітинна лімфома, хронічна мієлогенна лімфома, гостра лімфобласна лімфома, СНІД- асоційовані лімфоми і лімфома Беркитта.
Інші види раку, які можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом, включають пухлини ока, гліобластому, меланому, рабдосаркому, лімфосаркому і остеосаркому.
На додаток до онкогенних новоутворень, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути підходящими для лікування кісткових і хондроцитарних порушень, включаючи, але не обмежуючись цим, ахондроплазію, гіпохондроплазію, карликовість, летальну дисплазії (ЛД) (клінічні форми ЛД І ї ЛД ІІ) синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона-Вейса, синдром зморщених шкірних покривів Біра-Стивенсона, синдром Пфейфера і краніосиностоз.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути підходящими для лікування гіпофосфатемічних порушень, включаючи, наприклад, зчеплений з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно- домінантний гіпофосфатемічний рахіт і пухлинну остеомаляцію.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути підходящими для лікування фіброзних захворювань, при яких симптом захворювання або порушення характеризується фіброзом.
Приклади фіброзних захворювань включають цироз печінки, гломерулонефрит, фіброз легенів, системний фіброз, ревматоїдний артрит і загоєння ран.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути підходящими для лікування псоріазу, келоїдів, булезних шкірних захворювань, атеросклерозу, рестенозу, проліферативних
Зо захворювань мезангіальних клітин, гломерулопатії, діабетичної нефропатії, захворювань нирок і двиброякісної гіперплазії передміхурової залози.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути підходящими для лікування різних захворювань ока, включаючи, наприклад, вікову макулодистрофію, суху макулодистрофію, ішемічну оклюзію вени сітківки, діабетичний набряк жовтої плями, діабетичну ретинопатію і ретролентальну фиброплазію.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути підходящими для інгібування метастазування пухлини.
Мається на увазі, що застосовуваний у даний заявці термін "клітина" позначає клітину іп міїго, ех мімо або іп мімо. У деяких варіантах реалізації клітина ех мімо може бути частиною зразка тканини, отриманого з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах реалізації клітина іп міго може являти собою клітину в клітинній культурі. У деяких варіантах реалізації клітина іп мімо може бути живою клітиною організму, такого як ссавець.
Застосовуваний у даний заявці термін "контактування" позначає зведення разом зазначених фрагментів в системі іп міго або в системі іп мімо. Наприклад, "контактування" ферменту ЕСЕК зі сполукою згідно з даним винаходом включає введення сполуки згідно з даним винаходом особині або пацієнтові, такому як людина, що має ЕСЕБЕ, а також, наприклад, уведення сполуки згідно з даним винаходом в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить фермент ЕСЕК.
Застосовувані в даній заявці терміни "особина" або "пацієнт", використовувані взаємозамінно, відносяться до будь-якій тварині, включаючи ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів і найбільш переважно людей.
Застосовуване в даній заявці словосполучення "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яке викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, тварині, особині або людині, яку намагається отримати дослідник, ветеринар, лікар або інший лікар-консультант.
Застосовуваний у даний заявці термін "лікувати" або "лікування" відноситься до: 1) запобіганню захворювання; наприклад, запобіганню захворювання, стану або порушення в особини, яка може бути схильна до захворювання, стану або порушення, але ще не випробовує бо або не проявляє патологію або симптоматику захворювання; 2) інгібування захворювання;
наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення в особини, яка випробовує або проявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматики), або 3) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або порушення в особини, яка випробовує або проявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто обіг патології іабо симптоматики).
Комбіноване лікування
У комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом для лікування ЕСЕК-асоційованих захворювань, розладів або станів можна застосовувати один або більше додаткових фармацевтичних агентів або способів лікування, таких як, наприклад, противірусні агенти, хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти, імуностимулятори, імунодепресанти, опромінення, протипухлинні і противірусні вакцини, цитокінну терапію (наприклад, 1-2, М-С5ЗЕ і т. д.) і/або інгібітори тирозинкінази. Агенти можуть бути об'єднані зі сполуками згідно з даним винаходом в одній лікарській формі, або агенти можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
Підходящі передбачувані противірусні агенти для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом можуть містити нуклеозидні інгібітори і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібітори протеази і інші противірусні лікарські засоби.
Приклади підходящих НІЗТ включають зидовудин (АТ); диданозин (001); зальцитабін (00С); ставудин (4а4ТтТ); ламівудин (З3ТС); абакавір (1592089); адефовір дипівоксил ІбісспПоМм)-
ФМЕА)Ї; лобукавір (ВМ5-180194); МПБ-10652; емтрицитабін ((-)-ЕТСІ; бета-І-Е04 (також відомий як бета-І-04С і під назвою бета-і -2',3'-диклеокси-5-фтор-цитидин);. БАРО,((-)-бета-О-2,6- діаміно-пуриндіоксолан); і лоденозин (ГааА). Типові підходящі ННІЗТ включають невірапін (ВІ- да-587); делавірадин (ВНАР 0-90152); ефавіренц (ОМР-266); РМО-142721; АС-1549; МКО-442 (1-«етокси-метил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіон); і (ї)-каланолід А (М5О-675451) і В. Типові підходящі інгібітори протеази включають саквінавір (Ко 31-8959); ритонавір (АБТ-538); індинавір (МК-639); нелфнавір (АО-1343); ампренавір (141Уу94); лазинавір (ВМ5-234475); ОМР-450; БМО-2322623; АВТ-378 і АС-1 549. Інші противірусні агенти включають
Зо гідроксисечовину, рибавірин, ІЇ--2, ІІ -12, пентафузид і Мізвит Рго|есі Мо 11607.
Підходящі агенти для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом для лікування раку включають хіміотерапевтичні агенти, цільові терапії раку, імунотерапії або променеву терапію. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути ефективні в комбінації з антигормональними агентами для лікування раку молочної залози і інших пухлин. ПідхХходящими прикладами є антиестрогенові агенти, включаючи, але не обмежуючись ними, тамоксифен і тореміфен, інгібітори ароматази, включаючи, але не обмежуючись ними, летрозол, анастрозол і екземестан, адренокортикостероїди (наприклад, преднізолон), прогестини (наприклад, мегастролацетат) і антагоністи естрогенових рецепторів (наприклад, фулвестрант). Підходящі антигормональні агенти, застосовувані для лікування раку простати і інших видів раку, також можуть бути об'єднані зі сполуками згідно з даним винаходом. Вони включають антиандрогени, включаючи, але не обмежуючись ними, флутамід, бікалутамід і нілутамід, аналоги рилізинг- фактора лютеїнізуючого гормону (РФЛГ), включаючи лейпролід, гозерелін, трипторелін і гістрелін, антагоністи РФЛГ (наприклад, дегарелікс), блокатори андрогенових рецепторів (наприклад, ензалутамід) і агенти, які інгібують вироблення андрогенів (наприклад, абіратерон).
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути об'єднані або перебувати у послідовності з іншими агентами проти кіназ мембранних рецепторів, особливо для пацієнтів, у яких розвилася первинна або придбана стійкість до спрямованої терапії. Ці терапевтичні агенти включають інгібітори або антитіла проти ЕСЕК, Нег2, МЕСЕК, с-Меї, КЕТ, ІСЕКІ або ЕК-3 ї проти пов'язаних з раком гібридних протеїнкіназ, таких як ВСК-АВІ і ЕМІ 4-АЇК. Інгібітори ЕСЕК включають гефітиніб і ерлотиніб, і інгібітори ЕСЕК/Нег2 включають, але не обмежуються ними дакомітиніб, афатиніб, лапатиніб і нератиніб. Антитіла проти ЕСЕК включають, але не обмежуються ними, цетуксимаб, панітумумаб і нецитумумаб. Інгібітори с-Меї можуть застосовуватися в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. Вони включають онартумзумаб, тивантиніб і
ІМО-280. Агенти проти АБІ (або Всег-АБІ) включають іматиніб, дазатиніб, нілотиніб і понатиніб, і агенти проти АЇК (або ЕМІ 4-АЇ К) включають кризотиніб.
Інгібітори ангіогенезу можуть бути ефективними для деяких пухлин у комбінації з інгібіторами ЕСЕ. Вони включають антитіла проти МЕСЕ або МЕСЕР або інгібітори кіназ
МЕСЕН. Антитіла або інші терапевтичні білки проти МЕСЕ включають бевацизумаб і афліберцепт. Інгібітори кіназ МЕСЕК і інші антиангіогенні інгібітори включають, але не 60 обмежуються ними, сунітиніб, сорафеніб, акситиніб, цедираніб, пазопаніб, регорафеніб,
бриваніб і вандетаніюб.
Активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів часто виникає при раку, і агенти, націлені на компоненти цих шляхів, були об'єднані з агентами, націленими на рецептори для підвищення ефективності та зниження опору. Приклади агентів, які можуть бути об'єднані зі сполуками згідно з даним винаходом, включають інгібітори шляху РІЗК-АКТ-ОТОК, інгібітори шляху Каї-
МАРК, інгібітори шляху УАК-5ТАТ, і інгібітори білків-шаперонів і прогресії клітинного циклу.
Агенти проти РіЗ-кінази включають, але не обмежуються ними, топіларалісиб, іделалісиб, бупарлісиб. Інгібітори ттоОК, такі як рапаміцин, сиролімус, темсиролімус і еверолімус, можуть бути об'єднані з інгібіторами ЕСЕК. Інші підходящі приклади включають, але не обмежуються ними, вемурафеніб і дабрафеніб (інгібітори Каї) і траметиніб, селуметиніб і 50С-0973 (інгібітори
МЕК). Інгібітори однієї або декількох ЗАК (наприклад, руксолітиніб, бариситиніб, тофаситиніб),
Неро0 (наприклад, танеспиміцин), циклінзалежних кіназ (наприклад, палбоцикліб), НОАС (наприклад, панобіностат), РАКР (наприклад, олапариб) і протеасом (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб) також можуть бути об'єднані зі сполуками згідно з даним винаходом. У деяких варіантах реалізації інгібітор УХАК є селективним до УАК1 відносно ЗАКІ2 і ЗАКЗ.
Інші підходящі агенти для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом включають хіміотерапевтичні комбінації, такі як дублети на основі платини, застосовувані при раку легенів і інших твердих пухлинах (цисплатин або карбоплатин у комбінації з гемцитабіном; цисплатин або карбоплатин у комбінації з доцетакселом; цисплатин або карбоплатин у комбінації з паклітакселом; цисплатин або карбоплатин у комбінації з пеметрекседом) або гемцитабін у комбінації з паклітаксел-зв'язаними частинками (Абгахапеф).
Підходящі хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілуючі агенти (у тому числі, але не обмежуючись цим, азотисті іприти, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени), такі як урациловий іприт, хлорметин, циклофосфамід (Суїохап"М), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпвіброман, триетилен- меламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід.
Інші підходящі агенти для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом, включають: дакарбазин (ДТИК), необов'язково разом із іншими хіміотерапевтичними
Зо препаратами, такими як кармустин (БИКНУ) і цисплатин; "режим Дартмута", який складається з
ДТИК, БИКНУ, цисплатину і тамоксифену; комбінації цисплатину, вінбластину і БИКНУ; або темозоломід. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути об'єднані з імунотерапевтичними лікарськими засобами, у тому числі цитокінами, такими як інтерферон альфа, інтерлейкін-2 і фактор некрозу пухлини (ФНП).
Підходящі хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, але не обмежуючись ними, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пурину й інгібіторів аденозиндеамінази), такі як метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін фосфат, пентостатин і гемцитабін.
Підходящі хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти додатково включають, наприклад, деякі натуральні продукти та їх похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни й епіподофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, цитарабін, паклітаксел (ТАХОЇ "М), мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І -аспарагіназу, інтерферони (особливо інтерферон-альфа), етопозид і теніпозид.
Інші цитотоксичні агенти включають навельбін, СРТ-11, анастразол, летрозол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфосфамід і дролоксафін.
Також підходящими є цитотоксичні агенти, такі як епіподофілотоксин; протипухлинний фермент; інгібітор топоїзомерази; прокарбазин; мітоксантрон; координаційні комплекси платини, такі як цисплатин і карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; антигормональні терапевтичні агенти; лейковорин; тегафур; і гемопоетичні фактори росту.
Інші протиракові агент(и) включають лікарські засоби на основі антитіл, такі як трастузумаб (герцептин), антитіла до костимулюючих молекул, таких як СТІ А-4, 4-188 і РО-1, або антитіла до цитокінів (1-10, ТОР-ВД, і т. д.).
Інші протиракові агенти також включають агенти, які блокують міграцію імунних клітин, такі як антагоністи хемокінових рецепторів, включаючи ССК2 і ССКА.
Інші протиракові агенти також включають агенти, які підсилюють імунну систему, такі як ад'юванти адоптивного переносу Т-клітин.
Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК-вакцини і 60 рекомбінантні віруси.
Способи безпечного й ефективного введення більшості з цих хіміотерапевтичних агентів відомі фахівцям у даній області. Крім того, їх уведення описане в стандартній літературі.
Наприклад, уведення багатьох хіміотерапевтичних агентів описане в "РПузісіапє" ЮОевк
Веїегепсе" (РОН, є. 9., 1996 еййоп, Медіса! Есопотіс5 Сотрапу, Мопіма|є, МУ), зміст якого повністю включено в дану заявку за допомогою посилання.
Фармацевтичні сполуки і лікарські форми
При використанні в якості лікарських засобів сполуки згідно з даним винаходом можна вводити у вигляді фармацевтичних композицій, які відносяться до комбінації сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одному фармацевтично прийнятному носієві. Ці композиції можуть бути отримані способами, двибре відомими в області фармацевтики, і можуть бути введені різними способами залежно від того, місцеве або системне потрібне лікування і залежно від області, що підлягає вибробці. Уведення може бути місцевим (включаючи офтальмологічні і через слизуваті оболонки, включаючи інтраназальне, вагінальне і ректальне введення), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, у тому числі за допомогою розпилювача; інтратрахеальним, інтраназальним, епідермальним і трансдермальним), очним, оральним або парентеральним.
Способи очного введення можуть включати місцеве введення (очні краплі), субкон'юнктивальну, періокулярну або інтравітреальну ін'єсцію або введення шляхом балонного катетера або офтальмологічних вставок, які розміщують хірургічним шляхом у кон'юнктивальний мішок.
Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньочеревинне або внутрішньом'язове введення або уливання; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлункове введення. Парентеральне введення може мати форму однократної больової дози, або може здійснюватися, наприклад, за допомогою безперервного перфузійного насосу. Фармацевтичні композиції і сполуки для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загущувачі і т. п. можуть бути необхідними або бажаними.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта одну або більше сполук згідно з даним винаходом, зазначених вище, у комбінації з
Зо одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При виготовленні композицій згідно з даним винаходом активний інгредієнт азвичай змішують із допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або розміщують у такому носії у формі, наприклад, капсули, порошку для приготування розчину, для приймання усередину, паперу або іншого контейнера. Коли наповнювач служить розріджувачем, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як розчинник, носій або середовище для активного інгредієнта.
Таким чином, композиції можуть мати форму таблеток, пігулок, порошків, таблеток для розсмоктування, порошків для приготування розчину, для приймання усередину, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 мас. 95 активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів і стерильно впакованих порошків.
При одержанні сполуки активна сполука може бути подрібнена для забезпечення відповідного розміру часток перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука по суті нерозчинна, її можна подрібнити до розміру часток менше ніж 200 меш. Якщо активна сполука по суті розчиняється у воді, розмір часток можна регулювати шляхом фрезерування, щоб забезпечити по суті рівномірний розподіл у складі, наприклад, близько 40 меш.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Сполуки можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Композиції згідно з даним винаходом можуть бути приготовлені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або вповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові із застосуванням процедур, відомих у даній області.
Композиції можуть бути приготовлені у вигляді лікарської форми з одиничним дозуванням, причому кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 100 мг, зазвичай від приблизно 10 до приблизно 30 мг активного інгредієнта. Термін "лікарська форма з одиничним дозуванням" відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять в якості одиничних доз для людини і бо інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість активного матеріалу,
Зо розраховану на одержання бажаного терапевтичного ефекту, у комбінації з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз і її зазвичай вводять у фармацевтично ефективній кількості. Проте, слід розуміти, що кількість, що фактично вводиться, активної сполуки буде зазвичай визначатися лікарем з урахуванням відповідних обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний спосіб уведення, конкретна активна сполука, що вводиться, вік, вага і реакції окремого пацієнта, виразність симптомів у пацієнта і таке інше.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої композиції до додання їй лікарської форми, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з даним винаходом.
Коли ці композиції до додання їм лікарської форми називають однорідними, активний інгредієнт зазвичай рівномірно розподілений по всій композиції, так що композицію можна легко розділити на так само ефективні форми з одиничним дозуванням, такі як таблетки, пігулки і капсули. Потім цю тверду композицію до додання їй лікарської форми розділяють на форми з одиничним дозуванням описаного вище типу, що містять від, наприклад, 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта згідно з даним винаходом.
Таблетки або пігулки згідно з даним винаходом можуть бути покриті або приготовлені іншим способом для одержання лікарської форми із забезпеченням пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований і зовнішній дозований компонент, причому останній у формі оболонки над першим. Два зазначені компоненти можуть бути розділені ентеросолюбильним шаром, який протистоїть руйнуванню в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим у дванадцятипалу кишку або затримувати його вивільнення. Для таких ентеросолюбильних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, включаючи ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, у яких сполуки і композиції згідно з даним винаходом можуть бути включені для перорального введення або введення шляхом ін'єкції, включають водяні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими
Зо маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх суміші і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити підходящі фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано вище. У деяких варіантах реалізації композиції вводять пероральним або інтраназальним респіраторним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпорошувати із застосуванням інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з обладнання, що розпорошує, або обладнання, що розпорошує, може бути приєднане до тампона лицьової маски або апарату штучного дихання з перемежованим позитивним тиском.
Розчин, суспензія або порошкові композиції можуть бути введені перорально або назально за допомогою обладнань, які доставляють сполуку відповідним чином.
Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнтові, буде залежати від того, що вводили, мети введення, такої як профілактика або лікування, стану пацієнта, способу введення і тому подібного. При терапевтичному застосуванні композиції можуть бути введені пацієнтові, що вже страждає захворюванням, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткової локалізації симптомів захворювання і їх ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від стану захворювання, що підлягає лікуванню, а також від думки лікаря, залежно від факторів, таких як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта, і тому подібного.
Композиції, що вводяться пацієнтові, можуть мати форму фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані методами звичайної стерилізації або можуть бути піддані фільтрації, що стерилізує. Водяні розчини можуть бути впаковані для застосування у вихідному виді або ліофілізовані, ліофілізований препарат поєднують зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препаратів сполук, як правило, буде перебувати в діапазоні від З до 11, більш переважно від 5 до 9 і найбільше переважно від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування деяких із зазначених вище допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів приведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполук згідно з даним винаходом може варіюватися залежно від, наприклад, конкретного застосування, для якого здійснюється лікування, способу введення сполуки, здоров'я і стану пацієнта і рішення лікаря. Пропорція або концентрація сполуки згідно з бо даним винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від цілого ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шляхи введення. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можна поставляти у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 95 мас./об'єм сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз становлять від приблизно від 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах реалізації діапазон доз становить від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла в день. Доза може залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, сполука допоміжної речовини і шлях її введення, Ефективні дози можуть бути екстрапольовані із кривих доза-ефект, отриманих на експериментальних системах іп міго або на тваринній моделі.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути приготовлені в комбінації з одним або більше додатковими активними інгредієнтами, які можуть включати будь-який фармацевтичний засіб, такий як противірусні агенти, вакцини, антитіла, імуностимулятори, імунодепресанти, протизапальні агенти і тому подібні.
Мічені сполуки і способи аналізу
Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук згідно з винаходом, позначених флуоресцентним барвником, спіновою міткою, важким металом або радіоізотопно, які корисні не тільки у візуалізації, але і в аналізах, як іп міго так і іп мімо, для локалізації і кількісного визначення ферменту ЕОСЕК у зразках тканин, у тому числі людини, і для виявлення лігандів ферментів ЕСЕК шляхом придушення зв'язування міченої сполуки. Відповідно до цього, даний винахід включає аналізи ферменту ЕОЕК, які містять такі мічені сполуки.
Даний винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом. "Ізотопно-" або " радіоактивно-мічена" сполука являє собою сполуку згідно з даним винаходом, де один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, що мають атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі (тобто природного походження). Підходящі радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються ними, 2Н (також записується як О- дейтерій), ЗН (також записується як Т-тритій), б, 190, 190, 19М, 79М, 150, 170, 180), 8, 555, 3601,
Ко) 82Вг, ВГ, "ВГ, "ВГ, 729|, 124), 125| і 1911, Радіонуклідів, які включені в конкретну радіоактивно мічену сполуку, будуть залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки.
Наприклад, для маркування і конкурентних аналізів ферменту ЕСЕК іп міго зазвичай будуть більш корисні сполуки, які містять ЗН, 120, 82Ву, 1251, 191| або 355. Для застосування в радіобаченні зазвичай більш корисні будуть "10, 181, 125|, 128), 124|, 191|, 75Вг, "6Вг або "Ву.
Мається на увазі, що "радіоіїзотопно мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, яка містить щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах реалізації радіонуклід вибраний із групи, що складається з ЗН, 170, 1251, 355 і 82Ву.
Синтетичні способи введення радіоізотопів в органічні сполуки застосовні до сполук згідно з даним винаходом і двибре відомі в даній області.
Радіоїзотопно-мічена сполука згідно з даним винаходом може застосовуватися в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. Загалом, знову синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто досліджувану сполуку) можна оцінювати по її здатності знижувати зв'язування радіоактивно міченої сполуки згідно з даним винаходом з ферментом
ЕСЕК. Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати з радіоізотопно-міченою сполукою у зв'язуванні з ферментом ЕОЕК прямо корелює з її афінністю зв'язування.
Набори
Даний винахід також включає фармацевтичні набори, що підходять, наприклад, для лікування або попередження ЕСЕК-асоційованих захворювань або порушень, ожиріння, цукрового діабету і інших захворювань, зазначених у даному описі, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з даним винаходом. Такі набори можуть додатково включати, при бажанні, один або більше із різних звичайних компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т. д., що буде очевидно для фахівців у даній області. Інструкції в якості вкладень або етикеток із вказівкою кількості компонентів для введення, керуючих принципів для введення і/або керівних принципів для змішування компонентів також можуть бути включені в комплект.
Далі винахід буде описано більш докладно за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади представлені в ілюстративних цілях, і не призначені для обмеження винаходу будь- яким чином. Фахівці в даній області техніки легко виявлять численну кількість некритичних 60 параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані, щоб одержати по суті ті ж самі результати. Сполуки згідно з прикладами виявилися інгібіторами одного або більше ЕСЕК, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Методики проведення експериментів для сполук згідно з даним винаходом наведені нижче.
Підготовче очищення деяких з отриманих сполук за допомогою РХ-МС проводилося на масонаправлених фракціонуючих системах МуУаїег5. Базове налаштування устаткування, протоколи і керуюче програмне забезпечення для експлуатації цих систем були докладно описані в літературі. Див., наприклад, "ГТмо-Ритр Аї Соїштп Ойшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме
І б-м5", К. Віот, у). Сотрі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріїтігіпу Ргерагаїме І С-М5 Сопіїдигайоп5 апа
Меїподз ог Рагаїеї Зупіпевзів Ригітісайоп", К. Віот, В. 5рагк5, у. Ооцдніу, с. Емепої, Т. Надие, А.
Сотрьв5, У. Сотбі. Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагайме ЇС-М5 Рипіісайоп: Ітргомед Сотропа зЗресіїїс Меїнсоа Оріїтігайоп", К. Віот, В. СІавзв, В. брагКк5, А. ботрв, 9. ботрбі. Снет., 6, 874-883 (2004). Розділені сполуки, як правило, піддають аналізу за допомогою рідинної хроматографії - мас-спектрометрії (РХ-МС) для оцінки чистоти в наступних умовах: Інструмент; Адііепі серія 1100, РХ/МСОД, Колонка: Уу/аїєгї5 Зипіїге"М Сів 5 Тм, 2,1 х 5,0 мм, Буферні розчини: рухома фаза
А: 0,025 95 ТФОК у воді і рухома фаза В: 0,025 95 ТФОК в ацетонітрилі; градієнт від 2 Фо до 80 95
В протягом З хвилин з витратою 1,5 мл/хв.
Деякі з отриманих сполук, також були препаративно розділені шляхом обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з детектором МС або флеш- хроматографією (силікагель), як зазначено в прикладах. Умови кондиціювання типової колонки для препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) являли собою наступні: рН-2 очищення: Умаїег5 Бипіге"М Сів 5 Тм, 19 х 100 мм, елююєма рухомою фазою А: 0,1 95
ТФОК (трифтороцтова кислота) у воді і рухома фаза В: 0,1 95 ТФОК в ацетонітрилі; швидкість потоку становила 30 мл/хв., розділовий градієнт був оптимізований для кожної сполуки із застосуванням протоколу оптимізації типоспецифічних методів, як описано в літературі (див. "Ргерагайме !СМ5 Рипіїсайоп: Ітргомед Сотроцпа бресіїйс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В.
Спіаз5, А. бЗраїк5, А. ботр5, У. ботр. Спет., 6, 874-883 (2004)). Як правило, застосовувана швидкість потоку з колонкою 30 х 100 мм становила 60 мл/хв.
Зо рн.-т10 очищень: Умаїег5 Хбьгідде Стів 5 Тм, 19 х 100 мм, елююєма рухомою фазою А: 0,15 90
МНАОН у воді і рухома фаза В: 0,1595 МНАОН в ацетонітрилі; швидкість потоку становила 30 мл/хв., розділовий градієнт був оптимізований для кожної сполуки із застосуванням протоколу оптимізації типоспецифічних методів, як описано в літературі |див. "Ргерагайме ІСМ5
Ритітісайоп: Ітргомеа Сотрошпа бресіїс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіав5, В. Зраїкв5, А. ботрв5, ). ботрЬ. Спет., б, 874-883 (20043). Як правило, застосовувана швидкість потоку з колонкою 30 х 100 мм становила 60 мл/хв.
Приклад 1 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 2(1Н)-он о ї то мм
Ше Фе щ
МО Мне
Етап 1: етиловий ефір б-хлор-4-(метиламіно)нікотинової кислоти р
НМ й о
М (6)
До розчину 2,4-дихлор-5-карбетоксипіридину (10,0 г, 45,4 ммоль, придбаної у компанії АгК, кат. Мо АК-25933) в ацетонітрилі (40 мл) додавали метиламін (8,52 мл, 8,0 М в ЕЮН, 68,2 ммоль) по краплям при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом б сгод., після чого концентрували під вакуумом. Сирий залишок безпосередньо застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для СеНігОСІМ2гО» (МАНІ т/2: 215,1; виявлено 215,1.
Етап 2: 6-хлор-4-(метиламіно)нікотинальдегід р
НМ
Фі о
М СІ
До розчину етилового ефіру б-хлор-4-(метиламіно)нікотинової кислоти (11,0 г, 50,2 ммоль) в метиленхлориді (400 мл) додавали 1,0 М діїзобутилалюмінійгідрид в ТГФ (150 мл, 150 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год., після чого гасили розчином сегнетової солі. Після перемішування протягом 12 год. водний розчин екстрагували
ЕЮАс (3 х 150 мл) і органічний шар сушили над Ма»5О: і концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного спирту. Розрахункові показники РХ-МС для С7НіоСІМгО ІМ-АНІ: т/: 173,0; виявлено 173,0.
До розчину неочищеного спирту в метиленхлориді (300 мл) додавали бікарбонат натрію (42 г, 500 ммоль) і періодинан Деса-Мартіна (42 г, 100 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 год., після чого гасили Маг52Оз (насич. водн., 100 мл) і Мансо»з (насич. водн., 100 мл). Водну фазу екстрагували ЕТОАс (3 х 100 мл) і органічний шар сушили над Маг»50Ох і концентрували під вакуумом. Очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням зазначеного альдегіду (6,2 г, 80 95 вихід за дві стадії). Розрахункові показники РХ-
МС для С7НеСІМ2О (МНТУ ту/: 171,0; виявлено 171,0.
Етап 3: 2-хлор-5 -((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно| метил)-М-метилпіридин-4-амін -
Е о мн НМ са що
М СІ
До суміші 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (САЗ Ж 651734-54-2, | акебіаг Тесп, І 5Р-210С, партія: 132-110-05: 1,07 г, 5,68 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (7,9 мл, 0,1 моль) додавали триацетоксиборгідрид натрію (3,6 г, 17,0 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 хвилин і потім по краплям додавали розчин б-хлор-4-(метиламіно)-нікотинальдегіду (0,97 г, 5,7 ммоль) в метиленхлориді (8,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували під вакуумом для видалення надлишку трифтороцтової кислоти. Залишок нейтралізовували розчином МансСоОз. Водну фазу екстрагували ЕАс (З х 10 мл), і органічний шар сушили над Маг50» і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням аніліну (1,36 г, 68 905).
Розрахункові показники РХ-МС для Сі5НІ7СІР2МзО» (МАНІ т/л: 3441; виявлено 344,1.
Етап 4: 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-з3,4-дигідропіридої|4,3-а
Зо піримідин-2(1Н)-он -
Я
Зо М М
Ше Фі щі
М СІ
До суміші діаніліну (206 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) додавали триетиламін (0,41 мл, 2,9 ммоль) і трифосген (70,0 мг, 0,23 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 1 год. при 0 " С і потім гасили карбонатом натрію. Водну фазу екстрагували ЕОАс (З х 10 мл) і органічний шар сушили над Маг5О: і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням сечовини (190 мг, 90 905).
Розрахункові показники РХ-МС для Сів6Ні5СІР2МзОз (МАНІ. т/л: 370,1; виявлено 370,1.
Етап 5: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-((4-метоксибензил)аміно|-1-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
- ї о М М
Ше Фі
Ех "РМВ
Суміш 4-метоксибензиламіну (2,65 мл, 20,3 ммоль), 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону (1,5 г, 4,0 ммоль), ацетату паладія (90 мг, 0,4 ммоль), (К)-(-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафтилу (200 мг, 0,4 ммоль) і карбонату цезія (2,6 г, 8,1 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл, 400 ммоль) нагрівали при 100 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням аніліну. Розрахункові показники РХ-МС для СгаНг5ЕР2МаОх МАНІ" пт/2: 471,2; виявлено 471,2.
Етап 6: 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4, 3-а піримідин-2(1Н)-он - (в) рі
Зо М 7 й - щі
М МН»
Розчин 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-((4-метоксибензил)аміно|-1-метил-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (1,1 г, 2,3 ммоль) в ТФОК (10,0 мл) нагрівали до 85 С протягом З сгод., після чого концентрували під вакуумом і нейтралізовували розчином бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл) і органічний шар сушили над
Ма?5О. і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням аніліну (0,55 г, 67 905). Розрахункові показники РХ-МС для
СівНіІ7Р2МаОз МАНІ т/2: 351,1; виявлено 351,1.
Етап 7: 7-аміно-8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1Н)-он - (в) рі
Же М М
Е ду Вг ще
М МН»
До розчину 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|іпіримідин-2(1Н)-ону (37 мг, 0,106 ммоль) в ацетонітрилі (2,0 мл) додавали МВ5 (23 мг, 0,13 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 год., після чого концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт очищували шляхом колонкової флеш-хроматографії з отриманням броміду. Розрахункові показники РХ-МС для СівНієВгР2МаОз (МАНІ. т/: 429,1; виявлено 429,1.
Етап 8: 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он
До розчину 7-аміно-8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-2(1Н)-ону (34,0 мг, 0,080 ммоль) в 1,4-діоксані (0,8 мл) додавали
Ра(аррі) Сі» (8,0 мг, 0,01 ммоль) і 7пМег (2,0 М розчин в толуолі, 0,11 мл, 0,22 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 год при 110 "С, після чого розводили Меон (4 мл) і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (рн 2) з отриманням продукту у вигляді її солі ТФОК. Розрахункові показники
РХ-МС для Сі17НізР2МаОз МАНІ" пт/л: 365,1; виявлено 365,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 7,73 (в,
ЗН), 7,04 (у) - 7,5 Гц, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 3,88 (5, 6Н), 3,39 (5, ЗН), 2,80 м.д. (5, ЗН).
Приклад 2
7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-етил-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он -
Е
А х Х то ММ
Е д сх
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 1, із застосуванням дієтилцинку (придбаного у бідта-Аїагісй, кат. Мо 220809) замість диметилцинку.
Розрахункові показники РХ-МС для СівНатР2МаОз МАНІ: т/7: 379,1; виявлено 379,1.
Приклад З 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо-|4,3-
Фпіримідин-8-карбонітрил ве рі ве ММ м
Е роя щі
М МН»
До розчину 7-аміно-8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (10,0 мг, 0,0233 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) додавали
Ра(аррі)СіІ» (4,0 мг, 0,005 ммоль) і ціанід цинку (8,2 мг, 0,070 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 год. при 180 "С, після чого розводили Мен (4 мл) і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (рн 2) з отриманням продукту. Розрахункові показники РХ-МС для
Сі7НівБ2М5Оз (МАНІ пті/2: 376,1; виявлено 376,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,90 (5, 1Н), 7,15 (в, 2Н), 7,05 (у - 7,5 Гц, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 3,53 м.д. (5, ЗН).
Приклад 4 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-етокси-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он -
Е
Х то ММ
Е д Оси щі
М МН»
До розчину 7-аміно-8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (10,0 мг, 0,0233 ммоль) в етанолі (1,0 мл) додавали мідь (10,0 мг, 0,157 ммоль) і гідроксид калію (10,0 мг, 0,178 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 150 " С протягом З год., а потім розводили Меон (4 мл) і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (рн 2) Розрахункові показники РХ-МС для СівНгі1Р2МаОх4 (МАНІ т/7: 395,1; виявлено 395,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 7,57 (5, 1Н), 7,03 (Ї, у - 7,5 Гц, 1Н), 6,48 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 3,88 (5, 6Н), 3,82 (ад, у - 7,5 Гц, 2Н), 3,42 (5, ЗН), 1,34 м.д. (І, У - 7,5 Гц, ЗН).
Приклад 5 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-метоксіетокси)-1-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
- в) ї то мм
Е д | оси ах с
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 4, із застосуванням 2-метоксіетанолу замість етанолу. Розрахункові показники РХ-МС для
СтоНгзб2МаО5 (МАНІ т/;: 424,2; виявлено 424,1.
Приклад 6 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он -
Е
Х о мм
Е ак су М мбтмни
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 4, із застосуванням 2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетанолу (придбаного у Оакмоод, кат. Мо 021290) замість етанолу. Розрахункові показники РХ-МС для СгзНаїР2МевОх (МАНІ. т/7: 493,2; виявлено 493,2.
Приклад 7 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-фенокси-3,4-дигідропіридої|4,3- а|Іпіримідин-2(1Н)-он - (в) рі ве мм
Е до Ф) щі
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 4, із застосуванням фенолу замість етанолу. Розрахункові показники РХ-МС для Сг2НаіБ2МаО4
ІМАНІ т/;: 443,1; виявлено 443,1.
Приклад 8 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- метилі4,3-4|піримідин-2(1Н)-он - (в)
Е
/ ц Хі о ; ДК М де
Е дб | й но
М МН»
До розчину 7-аміно-8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (Приклад 1, етап 7: 9,0 мг, 0,021 ммоль) і 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу (6,5 мг, 0,031 ммоль, придбаний в компанії бідта-Аїйагіси, кат. Мо 595314), в суміші 1,4-діоксан (0,6 мл)/вода (0,15 мл) додавали карбонат калію (8,6 мг, 0,062 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (3,6 мг,
0,0031 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 год. при 110 "С, після чого розводили
Меон (4 мл) і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (рН 2) з отриманням продукту у вигляді її солі
ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для СгоНа1Р2МвОз (МАНІ т/2: 431,2; виявлено 431,1. Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 7,87 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,20 (5, 2Н), 7,041, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,88 (5, 6Н), 2,67 м.д. (5, ЗН).
Приклад 9 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1Н)-он - (в)
Е
Хо ве мм М щ
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням /1-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу (придбаний у Сотрі-Віоск5, кат. Мо ВВ-8817) замість 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу. Розрахункові показники РХ-МС для С2гіНгзЕ2МеОз
ІМАНІ т/;: 443,2; виявлено 443,1.
Приклад 10 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-піразол-4-іл|-1-метил-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он - (в)
Е
(в)
Зо «Кк щ
Е с м й що
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням 2-І(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1 Н-піразол-1- іл|станолу замість 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н- піразолу (придбаний у Зупіесп БоіІшіоп, кат. Мо ВН-3012). Розрахункові показники РХ-МС для
СаіНгзБ26МеОз (МАНІ т/: 461,2; виявлено 461,2.
Приклад 11 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-піперидин-4-іл-1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - (в)
Е
Х то мс щік ох щі
М МН
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням 11-П1-«трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|-4,5-дигідро-1 Н-піразол-4-іл)
Ко) боронової кислоти (придбана у Сотрі-Віоск5, кат. Мо ВВ-6007) замість 1-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу. Після завершения реакції суміш розводили ТФОК (4 мл) і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ з отриманням зазначеного продукту.
Розрахункові показники РХ-МС для СгаНгві2М7Оз МАНІ т/7: 500,2; виявлено 500,1.
Приклад 12 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
-
Е
(в) чо «АК кв
М
Е хх й ще
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (придбаний у бідта-
Аїдгісй, кат. Мо 525057) замість 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5- дигідро-1Н-піразолу. Розрахункові показники РХ-МС для СізНізР2МеОз |М-ААНІ т/2: 417,1; виявлено 417,1.
Приклад 13 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - (в)
Е
Д то МОМ от
Е ще й: М шк
МОМНЬе
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (придбаний у СпетвВгідде Согр, кат. Мо 4003213) замість 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу. Розрахункові показники РХ-МС для СгоНаіБ2МеОз ІМАНІ| ту/л: 431,2; виявлено 431,1.
Приклад 14 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-феніл-3,4-дигідропіридо!|4,3- а|Іпіримідин-2(1Н)-он - в)
Е ц Х (в) М М
Е д ні
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням фенілборонової кислоти (придбана у Зідта-АїагісР, кат. Мо 20009) замість 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу. Розрахункові показники РХ-МС для Сг2Нгї Б2МаОз МАНІ т/: 427,2; виявлено 427 1.
Приклад 15 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(4-фторфеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-он - в)
Е
Х !
Ве мс
Е д с
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням 4-фторфенілборонової кислоти (придбана у Зідта-Аїагісй, кат. Мо 417556)
замість 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу.
Розрахункові показники РХ-МС для СггНгоєзМаОз МАНІ. т/7: 445,1; виявлено 445,1.
Приклад 16 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-піридин-3-іл-3,4-дигідропіридо|4,3- а|піримідин-2(1Н)-он -
Е
Х
Ве м'см7
Е де ху щі
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням З-піридилборонової кислоти (придбана у Зідта-А|пагіси, кат. Мо 512125) замість 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу. Розрахункові показники РХ-МС для Сг21Нгоб2М5Оз (МАНІ пт/: 428,1; виявлено 428,1.
Приклад 17 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-піридин-4-іл-3,4-дигідропіридо|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он то
Е с Л. є) М м й й
Е дй с ще
М МН»
Ця сполука була синтезована тим самим способом, що і описаний у прикладі 8, із застосуванням 4-піридилборонової кислоти (придбана у бідта-Аїагісп, кат. Мо 634492) замість 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4,5-дигідро-1Н-піразолу. Розрахункові показники РХ-МС для Сг21Нгоб2М5Оз (МАНІ пт/: 428,1; виявлено 428,1.
Приклад 18 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-КЕ)-2-фенілвініл|-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он --
Е
Х ве ММ
Е дп | хх
Се
М МН»
Ця сполука була синтезована шляхом здійснення реакції перехресного поєднання Сузукі між бромідом (приклад 1, етап 7) і (Е)-2-фенілвінілбороновою кислотою (придбана у Зідта-Апагісн, кат. Мо 473790) тим самим способом, що і описаний у прикладі 2. Розрахункові показники РХ-МС для СгаНгз25/МаОз (МАНІ т/2: 453,2; виявлено 453,1.
Приклад 19 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-фенілетил-3,4-дигідропіридоїЇ4,3-а
Зо піримідин-2(1Н)-он
- в)
Е
Х, ве Мт й - щі
М МН»
До розчину 7-аміно-3-(2,6-аміно-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(Е)-2-фенілвініл|-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (10,0 мг) в МеонН (1 мл) додавали паладій на вуглеці (10,0 мг). Реакційну суміш витримували в атмосфері Не протягом 2 год., після чого фільтрували і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (рн 2). Розрахункові показники РХ-МС для СгаНаг5Р2МаОз МАНІ т/7: 455,2; виявлено 455,1.
Приклад 20 7-аміно-8-бензил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|Іпіримідин-2(1 Н)-он - (в)
Е ц ХЛ, (в) М М й - щі
МО Мне
Ця сполука була синтезована шляхом здійснення реакції перехресного поєднання Сузукі між бромідом (приклад 1, етап 7) і 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланом (придбаний у
АгК, кат. Мо АК-23881) тим самим способом, що і описаний у прикладі 2. Розрахункові показники
РХ-МС для СгзНазБ2МаОз (МАНІ т/: 441,1; виявлено 441,1.
Приклад 21 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - (в) рі то мм
Е дб Кх що
М МН»
Ця сполука була синтезована шляхом здійснення реакції перехресного поєднання Сузукі між бромідом (приклад 1, етап 7) і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н- піраном (придбаний у бідта-Аїагісй, кат. Мо 721352) тим самим способом, що і описаний у прикладі 2. Розрахункові показники РХ-МС для СгіНгзЕ2МаОх (МАНІ. т/: 433,2; виявлено 433,1.
Приклад 22 б-аміно-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-4,4-диметил-1 2-дигідро-2, 7-нафтиридин-З3(4Н)- он
Ве
Е
- (в) М й д щі
М МН»
Етап 1. б-хлор-2-(3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7-нафтиридин-З(2Н)-он ме д. "т щі
М СІ
До суспензії, що перемішується б-хлор-1,4-дигідро-2,7-нафтиридин-3(2Н)-ону (від Апіспет,
Кат. Мо МС1485, 250,0 мг, 1,37 ммоль) в 1,4-діоксані (3,8 мл) послідовно додавали при кімнатній температурі карбонат калію (568 мг, 4,11 ммоль), (1К,2К)-М,М'-диметилциклогексан-1 2-діамін (77,9 мг, 0,548 ммоль), йодид міді (І) (52,1 мг, 0,274 ммоль) і 3,5-диметоксибромбензол (446 мг, 2,05 ммоль). Отриману суміш потім нагрівали при 90 "С в атмосфері М». Через 15 год. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О»х і потім концентрували. Залишок очищували на силікагелі (при елююванні градієнтом від 0 до 0-40 95 ЕОАс в ДХМ) з отриманням бажаного продукту (120 мг).
Розрахункові показники РХ-МС для СівНівСІМ2Оз ІМ--НІ" пп/7: 319,1; виявлено 319,1.
Етап 2. 6б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-4,4-диметил-1 ,4-дигідро-2,7-нафтиридин-
З(2Н)-он -
То: ; "М с щі
М СІ
До розчину, що перемішується 6б-хлор-2-(3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7-нафтиридин-
З(2Н)-ону (109,0 мг, 0,342 ммоль) в М,М-диметилформаміді (3,6 мл) послідовно додавали при кімнатній температурі карбонат цезію (330 мг, 1,0 ммоль) і йодистий метил (53 мкл, 0,85 ммоль).
Через 5 год. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ ії екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О4 і потім концентрували з отриманням неочищеного продукту (110 мг), який безпосередньо використовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для СівНгоСІМгОз
ІМАНІ т/;: 347,1; виявлено 347,1.
Етап 3. трет-бутиловий ефір (7-(3,5-диметоксифеніл)-5,5-диметил-б-оксо-5,6,7,8-тетрагідро- 2,7-нафтиридин-3-ілікарбамінової кислоти - (в) то : "М й
М МНВос
До суміші, що перемішується б-хлор-2-(3,5-диметоксифеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2,7- нафтиридин-3(2Н)-ону (100,0 мг, 0,288 ммоль), трет-бутиловий ефір карбамінової кислоти (40,5 мг, 0,346 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)-бісідифенілфосфін) (33 мг, 0,058 ммоль), ацетат паладію (6,5 мг, 0,029 ммоль) і карбонат цезію (93,9 мг, 0,288 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл)
Зо нагрівали при 90 "С в атмосфері М». Через 12 год. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над Мао5О: і потім концентрували. Залишок очищували на силікагелі (при елююванні градієнтом від 0 до 0-40 до ЕОАс в ДХМ) з отриманням бажаного продукту (22 мг). Розрахункові показники РХ-МС для
СгзНзоМзО» (МАНІ пт/: 428,2; виявлено 428,2.
Етап 4. б-аміно-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-4,4-диметил-1,4-дигідро-2,7- нафтиридин-З(2Н)-он
До розчину, що перемішується трет-бутилового ефіру (7-(3,5-диметоксифеніл)-5,5-диметил-
б-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин-3-ілІікарбамінової кислоти (22,0 мг, 0,0515 ммоль) в ацетонітрилі (1,5 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазонійбіцикло(2.2.2)октановий ефір дитетрафторборної кислоти (54,7 мг, 0,154 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш потім нагрівали до кімнатної температури. Через З год. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МмМансСоз, і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари сушили над Маз5ох, концентрували досуха, а потім розчиняли в розчині трифтороцтова кислота (1,0 мл)/метиленхлорид (1,0 мл, 16 ммоль). Через 1 год. летючі продукти видаляли при зниженому тиску і залишок очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (в колонці ХВгідде С18 з елююванням градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,05 96 ТФОК при швидкості потоку 30 мл/хв.) з отриманням бажаного продукту (2,0 мг) у вигляді солі ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для
СівНгоб2МзОз (МАНІ т/;: 364,1; виявлено 364,2.
Приклад 23 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-|((2-морфолін-4-ілетил)аміно|-1",2-дигідро-З'Н- спіроЇциклопропан-1,24-(2,7|Інафтиридин|-3'-он - (в) й і) ве м й 4
Її зм
Н
Етап 1: 4,6-дихлорнікотинальдегід 9 СІ хх ще
М (9
До розчину, що перемішується 2,4-дихлор-5-карбетоксипіридину (АК Ріпагт, Кат. Мо АК- 25933: 10,0 г, 45,4 ммоль) в метиленхлориді (100,0 мл) при -78 "С додавали по краплям розчин діізобутилалюміній гідриду в метиленхлориді (50,0 мл, 1,0 М, 50,0 ммоль). Через 2 години реакційну суміш гасили насиченим розчином сегнетової солі. Після перемішування протягом 12 год. водний розчин екстрагували ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5Ох» і концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного альдегіду (7,51 г, 42,9 ммоль), який безпосередньо використовували на наступному етапі без додаткового очищення.
Розрахункові показники РХ-МС для СеНаСІ2-МО |М--НІ: пт/2: 176,0; виявлено 176,0.
Етап 2: М-(4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметилІ|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін о7
Е то МН СІ
Ши
І,
М СІ
До розчину, що перемішується 2,6б-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (САБ Ж 651734-54-2,
І акестаг Тесн, І 5Р-210С, партія: 132-110-05: 9,03 г, 47,7 ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію
Зо (38,0 г, 180 ммоль) в розчині метиленхлорид (60 млутрифтороцтова кислота (30 мл) додавали 4,6-дихлорнікотинальдегід (8,00 г, 45,5 ммоль) невеликими порціями при кімнатній температурі.
Через 1 год. летючі речовини видаляли під вакуумом і додавали насичений водний розчин
Мансо:з (200 мл). Отриману суміш екстрагували ДХМ (З х 150 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О: і концентрували. Залишок очищували на силікагелі (при елююванні градієнтом від 0 до 40 95 ЕТОАс в гексані) з отриманням бажаного продукту (15,0 г).
Розрахункові показники РХ-МС для Сі4НізСіг2Р2М2О» (МАНІ. т/л: 349,0; виявлено 349,1.
Етап З: етиловий ефір 3-І(4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)аміно|-З-оксопропанової кислоти р
Я то морг а
М (0
До розчину, що перемішується /-М-(4,6-дихлорпіридин-3-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5- диметоксіаніліну (3,50 г, 10,0 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали Ман (60 мас. 95 в мінеральному маслі, 421 мг, 10,5 ммоль) при кімнатній температурі. Через 10 хвилин додавали по краплям етилмалонілхлорид (1,92 мл, 15,0 ммоль). Ще через 1 год. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНеСІ і екстрагували ДХМ (3х100 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О: і концентрували. Залишок очищували на силікагелі (при елююванні градієнтом від 0 до 35 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням бажаного продукту (4,20 г, 9,1 ммоль).
Розрахункові показники РХ-МС для СізНіоСігР2М2Ов МАНІ. т/л: 463,1; виявлено 463,1.
Етап 4: б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилат -ї-
Е се; м ох
Е | с
М С
До розчину, що перемішується етилового ефіру 3-((4,6-дихлорпіридин-З3-іл)метилі (2,6- дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|-З-оксопропанової кислоти (1,50 г, 3,24 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали Ман (60 мас. 95 в мінеральному маслі, 337 мг, 8,42 ммоль) при кімнатній температурі.
Отриману суміш потім нагрівали до 110 "С. Через 5 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали насичений водний розчин МНАСІ (50 мл) з утворенням осаду. Після фільтрації тверду речовину сушили під вакуумом з отриманням неочищеного продукту циклізації (0,95 г, 2,23 ммоль), який використовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для С1і9НівСІР2М2О» (МАНІ т/л:: 4271; виявлено 427,0.
Етап 5: б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,2-дигідро-2,7-нафтиридин-3(4Н)-он о7
Го ве М
Е - щ-
М с
До розчину, що перемішується б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-2,7-нафтиридин-4-карбонату (0,95 г, 2,23 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали хлористий водень (4,0 М в діоксані, 2 мл, 8 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали до 100 "С. Після перемішування при температурі 100 "С протягом 4 годин, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг»50О» і
Зо концентрували. Залишок очищували на силікагелі (при елююванні градієнтом від О до 30 90
ЕОАс в ДХМ) з отриманням бажаного продукту (0,75 г, 2,12 ммоль). Розрахункові показники РХ-
МС для СівНіа«СІР2М2Оз МАНІ т/: 355,1; виявлено 355,1.
Етап 6: 6'-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1"2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1,4- (2,7|нафтиридин|-3'-он
-Ж
Е пе М
Е Ж
І,
М СС
До розчину, що перемішується б-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7- нафтиридин-3(2Н)-ону (1,50 г, 4,23 ммоль) в ДМФ (10 мл) послідовно додавали при кімнатній температурі карбонат цезію (3,03 г, 9,30 ммоль) і 1-бром-2-хлор-етан (701 мкл, 8,46 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 год. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНеСІ і екстрагували ДХМ (3х75 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О: і концентрували. Залишок очищували на силікагелі (при елююванні градієнтом від 0 до 50 95 ЕОАсС в гексані) з отриманням бажаного продукту (1,20 г, 3,15 ммоль).
Розрахункові показники РХ-МС для СівНівСІР2М2гОз (МАНІ т/л: 381,1; виявлено 381,1.
Етап 7: 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(2-морфолін-4-ілетил)аміно|-1"2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,24-(2,7|нафтиридин|-3'-он
До розчину, що перемішується 6'-хлор-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,42-(2,7|Інафтиридині|-3'-ону (250 мг, 0,657 ммоль) і 2-морфолінетанаміну (214 МГ, 1,64 ммоль) в 1,4-діоксані (6,0 мл) послідовно додавали дициклогексилкарбодіїмід(2'"4",6'-триїізопропіл-3,6-диметоксибіфеніл-2-ілуфосфін (ВгекРпов,
Аїагісй, Кат. Мо 718742: 70,5 мг, 0,131 ммоль), трет-бутоксид натрію (126 мг, 1,31 ммоль) і ацетат паладію (29,5 мг, 0,131 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш продували М», потім нагрівали до 110 "С. Після перемішування при температурі 110 "С протягом 45 хвилин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (колонка ХВгідде С18, з елююванням градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,05 96 ТФОК при швидкості потоку 60 мл/хв.) з отриманням бажаного продукту (150 мг) у вигляді її солі ТФОК.
Розрахункові показники РХ-МС для СгаНгоР2МаОх МАНІ" т/: 475,2; виявлено 475,2. "Н ЯМР(500
МГц, ДМСО-ав): б 7,96 (5, 1 Н), 7,06 (І, у - 10,0 Гц, 1 Н), 6,22 (5,1 Н), 4,77 (в, 2 Н), 3,88 (з, 6 Н), 3,62 (брг, 4 Н), 3,65 (БІ, 2 Н), 3,27-3,33 (т, 6 Н), 1,71 (аа, 9 - 7,0 Гц, 4,0 Гц, 2 Н), 1,43 (аа, 9 - 7,0
Гц, 4,0 Гц, 2 Н) м.д.
Приклад 24 б'-аміно-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1 Н-спіроЇциклопропан-1,2-(2,7| нафтиридині-
З'2'Н)-он ме
Е то М й - ще
М МН»
Зо До розчину, що перемішується 6'-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону (Приклад 23, етап 6: 248 мг, 0,651 ммоль) і бензофеноніміну (164 мкл, 0,977 ммоль) в толуолі (5 мл) додавали послідовно (К)-(-)-2,27- бісідифенілфосфіно)-1,1-динафтил (40,6 мг, 0,0651 ммоль), трет-бутоксид натрію (125 мг, 1,30 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (23,9 мг, 0,0260 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш продували Мі» і нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 2 год. при 90 "С, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і летючі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), потім додавали розчин хлористого водню у воді (1,0 М, 650 мкл, 0,65 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год., реакційну суміш концентрували і залишок очищували шляхом ОФф-
ВЕРХ (колонці ХВгідде С18 з елююванням градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,05 90
ТФОК при швидкості потоку 60 мл/хв.) з отриманням бажаного продукту (202 мг) у вигляді солі
ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для СівНівР2МзОз (ІМ-АНІ т/2: 362,1; виявлено 362,1. Н
ЯМР(500 МГц, ДМСО-ав): б 7,90 (5, 1 Н), 7,77 (Бг, 2Н), 7,07 (І, У - 10,0 Гц, 1 Н), 6,49 (5, 1 Н), 4,79 (5,2 Н), 3,89 (5, 6 Н), 1,82 (ад, У - 10,0 Гц, 5,0 Гц, 2 Н), 1,51 (да, У -10,0 Гц, 5,0 Гц, 2 Н) м. д.
Приклад 25 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(метиламіно)-1"2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1 2-
(2,7Інафтиридин|-3'-он - (в)
Е
Ф) ве М й й чо | ра
До розчину, що перемішується 6'-хлор-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,42-(2,7|нафтиридин|-3'-ону (Приклад 23, етап 6: 90,0 мг, 0,236 ммоль) і трет- бутилового ефіру метилкарбамінової кислоти (89,5 мг, 0,682 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) послідовно додавали дициклогексилкарбодіїмід(2',4",6'-триізопропіл-3,6-диметоксибіфеніл-2- іл)уфосфін (ВгенкРов5, Аїагісп, Кат. Мо 718742: 24,4 мг, 0,0455 ммоль), трет-бутоксид натрію (52,4 мг, 0,546 ммоль) і ацетат паладію (10,2 мг, 0,0455ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш продували Мез і нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 45 хвилин при 90 "С, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і летючі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в ДХМ (1 мл), потім додавали ТФОК (1 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год., реакційну суміш концентрували і неочищений продукт очищували шляхом ОФ-ВЕРХ (колонці ХВгідде С18 з елююванням градієнтом ацетонітрил/вода, що містить 0,05 96 ТФОК при швидкості потоку 60 мл/хв.) з отриманням бажаного продукту (32 мг) у вигляді солі ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для С19Нго2МзОз
ІМ-АНІ" т/: 376,1; виявлено 376,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 7,90 (5,1 Н), 7,07 (1,9 - 10,0
Гц, 1 Н), 6,46 (5, 1 Н), 4,80 (5, 2 Н), 3,89 (5, 6 Н),), 2,90 (5, З Н) 1,79 (аа, У - 10,0 Гц, 5,0 Гц, 2 Н), 1,56 (да, У - 10,0 Гц, 5,0 Гц, 2 Н) м.д.
Приклад 26 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-1"2'-дигідро-З3'Н- спіроЇциклопропан-1,24-(2,7|нафтиридин|-3'-он - (в)
Е
) то М й й ще
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з тетрагідро-2Н-піран-4-аміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для СгзНовЕБ2МзО4 (МН) т/2: - 446,2; виявлено 446,2.
Приклад 27 (5)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(2-гідроксипропіламіно)-1'"Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|нафтиридин|-3'(2'Н)-он -
Е
- (в) М с
М ай
Н
Зо Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з (5)-1-амінопропан-2-олом замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для СгіНгаР2МзО4 (МН) т/2: - 420,2; виявлено 420,2.
Приклад 28 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-2-ілметиламіно)-1"Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он
-
Е о М
Е дб хо М шо й
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з піридин-2-ілметанаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для СгаНгзЕ2МаОз (МН) т/2: - 453,2; виявлено: 453,2.
Приклад 29 (5)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(тетрагідрофуран-З3-іламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он о
Е
) то м й - о
ХУ КО;
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з (5)-тетрагідрофуран-3-аміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для Сг2НгаР2МзО4 (МН) т/2: - 432,2; виявлено: 432 2.
Приклад 30 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етиламіно)-1'"Н-спіро
Іциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м
Е й | т - р
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з 2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетанаміном замість 2-морфолінетанаміну.
Розрахункові показники РХ-МС для Сг5НзгР2М5Ох (МАН): пп/7: - 488,2; виявлено: 488,2.
Приклад 31
Метиловий ефір 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2',3'-дигідро-1'"Н-спіро
Іциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридин|-6'-ілкарбамінової кислоти
Ве
Е то м ше хх ра
М ї о
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з метиловим ефіром карбамінової кислоти замість 2-морфолінетанаміну.
Розрахункові показники РХ-МС для СгоНгоБ2МзО5 (М.Н): пт/7: - 420,1; виявлено: 420,1.
Приклад 32 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-3-іламіно)-1"Н-спіроЇциклопропан-1,4- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м й 4 | З що ж ИМ
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з піридин-3-аміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники
РХ-МС для СгзНа Б2МаОз (МАН) п/з: - 439,2; виявлено: 439,2.
Приклад 33 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(3-фторфеніламіно)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 2- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он -
Е
Ф) то М
Е д /
СУ
М ї Е
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з З-фтораніліном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-
МС для СгаНаі ЕзМзОз (МАН) пту/л: - 456,2; виявлено: 456,2.
Приклад 34 6'««(циклопентиламіно)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1 2- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м й 4 хх С
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з циклопентанаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники
РХ-МС для СгзНовЕБ2МзОз (МАН) пту/: - 430,2; виявлено: 430,2.
Приклад 35 (5)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-((тетрагідрофуран-2-ілуметиламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он -
Е о М
Е де чо
М М щ
Н
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з (5)-(тетрагідрофуран-2-ілуметанаміном замість 2-морфолінетанаміну.
Розрахункові показники РХ-МС для СгзНовР2МзО4 (МАН) пті/2: - 446,2; виявлено: 446,2.
Приклад 36 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-метил-1 Н-піразол-4-іламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он о
Е
Ф) то м
Й / т | М,
Фе;
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з 1-метил-1Н-піразол-4-аміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для Сг2НогЕБ2М5Оз (МН) т/2: - 442,2; виявлено: 442 2.
Приклад 37 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметиламіно)-1' Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он о
Е
) то М й й що
М м
Н - -
М
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміном замість 2-морфолінетанаміну.
Розрахункові показники РХ-МС для СгзНгаР2М5Оз (МАН): пт/7: - 456,2; виявлено: 456,2.
Приклад 38 (8!)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-фенілетиламіно)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1,4- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
- (в) М й - «М.
М М
Н
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з (К)-1-фенілетанаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для СгвНовЕБ2МзОз (МН) т/2: - 466,2; виявлено: 466 2.
Приклад 39 6'«(циклогексиламіно)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он о
Е
) ве М й д щі
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з циклогексанаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники
РХ-МС для СгаНгвБ2МзОз (МАН) пт/2: - 444 2; виявлено: 444,2.
Приклад 40 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(трансо-4-гідроксициклогексиламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'(2'Н)-он ве
Е
) то м
Е д «он щі
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з трансо-4-аміноциклогексанолом замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для СгаНгвЕ2гМзОа4 (МН) т/2: - 460,2; виявлено: 460 2.
Приклад 41 6'««(циклопропіламіно)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м
Е с «КГ Ад
М М
Н
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з циклопропанаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники
РХ-МС для Сг НагБ2МзОз (МАН) пту/: - 402,2; виявлено: 402,2.
Приклад 42 6і(циклобутиламіно)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м
Е д сх ДИ,
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з циклобутилнаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники
РХ-МС для СггНагаБ2МзОз (МАН) пту/: - 416,2; виявлено: 416,2.
Приклад 43 5О0
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(3,3-дифторциклобутиламіно)-1'"Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|нафтиридин|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м
Е Е с приді о
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з 3,3-дифторциклобутанаміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для Сг2НоггЕБаМзОз (МН) т/2: - 452,2; виявлено: 4522.
Приклад 44 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|нафтиридин|-3'(2'Н)-он - (в)
Е
) то м
Е д | ча о
М М
Н
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 23, етап 7 з 1-метилпіперидин-4-аміном замість 2-морфолінетанаміну. Розрахункові показники РХ-МС для СгаНгоБ2МаОз (М.Н) т/2: - 459,2; виявлено: 459 2.
Приклад 45 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-он - (в)
Е Е
Ах ве Мт й - щі
М МН»
Етап 1: (46-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметанол
Н т
Фі
М СІ
До розчину, що перемішується етилового ефіру 4,6-дихлор-5-метилнікотинату (1,75 г, 7,48 ммоль, АК РВпагт, кат. АК121795) в метиленхлориді (30 мл) при -78 "С додавали діізобутилалюміній гідрид (1,0 М в толуолі, 18,0 мл, 18,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год., потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Суміш нагрівали до кімнатної температури і потім екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем при елююванні сумішею МеоОН в ДХМ (0-5 95) з отриманням бажаного продукту (0,80 г, 56
Фе). Розрахункові показники РХ-МС для С7НаСІ2МО |(МАНІ. пт/: - 192,0; виявлено: 192,0.
Етап 2: М-К(4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметил|-2,6б-дифтор-3,5-диметоксіанілін о
Е йо; МН. сі й - щі
М (9
До розчину, що перемішується (4,6-дихлор-5-метилпіридин-З3-іл)метанол (0,80 г, 4,2 ммоль) в метиленхлориді (20 мл) при 0 "С додавали М,М-діїзопропілетиламін (1,45 мл, 8,33 ммоль), а потім метансульфонілхлорид (0,42 мл, 5,4 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 год., потім гасили насиченим водним розчином
Мансоз. Суміш екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в М,М-діззопропілетиламін (3,5 мл) потім додавали 2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін (0,79 г, 4,2 ммоль). Суміш перемішували при температурі 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем при елююванні етилацетатом в гексані (0-25 95) з отриманням бажаного продукту (1,5 г, 99 95). Розрахункові показники РХ-МС для Сі5Ні5Сі» Р2М2О» (МАН) т/2: - 363,0; виявлено: 363,0.
Етап 3: 4-хлор-5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-(4-метоксибензил)-3- метилпіридин-2-аміну -к (в)
Е о МН. с
Ше Фе що -РМВ
Суміш М-(4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (1,5 г, 4,1 ммоль), бензолметанаміну, 4-метокси- (1,1 мл, 8,3 ммоль), (К)- (-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)- 1,1-бінафтил (0,26 г, 0,42 ммоль), ацетату паладію (0,093 г, 0,41 ммоль) і карбонату цезію (2,7 г, 8,3 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) продували азотом, потім нагрівали до 150 "С і перемішували протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили етилацетатом, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували шляхом флеш-хроматографії на колонці з силікагелем при елююванні етилацетатом в гексані (0-25 905) з отриманням бажаного продукту (1,0 г, 52 95). Розрахункові показники РХ-МС для СгзНа5СІ Г26МзОз (МАН): т/: - 464,2; виявлено: 464,1.
Етап 4: 5-ЩЩ2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М4-(2-фторфеніл)-М2-(4- метоксибензил)-3-метилпіридин-2,4-діамін - (в)
Е Е о МН н й
Ше Фе хх -РМВ
М М
Коо) Н
До суміші 4-хлор-5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-(4-метоксибензил)-3- метилпіридин-2-аміну (32 мг, 0,070 ммоль), ацетату паладію (1,6 мг, 0,0070 ммоль), (К)-(--)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (4,4 мг, 0,0070 ммоль) і карбонату цезію (69 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) додавали 2-фторанілін (11 мг, 0,098 ммоль). Отриману суміш продували азотом, потім нагрівали до 150 "С і перемішували протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили етилацетатом, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок застосовували на наступному етапі без додаткового очищення.
Розрахункові показники РХ-МС для СгеНзо ЕзМаОз (МАН): т/2: - 539,2; виявлено: 539,2.
Етап 5: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-7-(4-метоксибензил)аміно |-8- метил-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он - (в)
Е Е а о Мом
Ше Фе хх -РМВ
Трифосген (21 мг, 0,070 ммоль) додавали до розчину неочищеного продукту, отриманого на етапі 4, ії М,М-діїзопропілетиламіну (73 мкл, 0,42 ммоль) в тетрагідрофурані (2,0 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім додавали 2 н. Ммаон (2 мл). Суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для СзоНгв ЕзМаО4 (МАН) пт/2: - 565,2; виявлено: 565,2.
Етап 6: 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-метил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он
Сирий продукт, отриманий на етапі 5, розчиняли в 1 мл ТФОК і реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в ацетонітрилі, потім очищували шляхом ОФф-
ВЕРХ (рН - 2) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФОК. Розрахункові показники
РХ-МС для СггНго ЕзМаОз (МАН) т/2: - 445,1; виявлено: 445,2.
Приклад 46 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-метил-1-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-2(1 Н)-он - у. / ре
ЩІ
- Ж. (в) М М М й - щі
М МН»
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 45 з 2-метил-2Н-тетразол-5-аміном (Сотбрі-Віоск5, кат. Мо ОВ-5103) замість 2- фтораніліну на етапі 4. Розрахункові показники РХ-МС для СівНі» Г2/МвОз (МАН) т/2: - 433,2; виявлено: 433,2.
Приклад 47
Зо 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-метил-1-(1-метил-1 Н-тетразол-4-іл)метилі|-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-он
У / (в) у. рі ри ве Мом й - щі
М МН»
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 45 з гідрохлоридом 1-(1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну (8 РПагті ар, кат. Мо 680166) замість 2-фтораніліну на етапі 4. Розрахункові показники РХ-МС для С2г1іНгз Г26/МвОз
(МАН): т/: - 445,2; виявлено: 445,1.
Приклад 48
Метиловий ефір ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-ілікарбамінової кислоти о
Е
Д то Мб
Фе Д о й мк 07
Етап 1: Хлорангідрид І(4,б6-дихлор-5-метилпіридин-3-ілуметил)|(2,б-дифтор-3,5- диметоксифеніл)карбамінової кислоти - (в)
Е
Її (6) то мес й й щі
М СІ
До розчину /М-К(4,6б-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (приклад 45, етап 2: 1,25 г, 3,44 ммоль) в метиленхлориді (30 мл) при 0 "С додавали трифосген (0,61 г, 2,1 ммоль), потім піридин (840 мкл, 10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 год., потім розводили метиленхлоридом і промивали 1 н. розчином НС. Потім водний розчин екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг50Ох і концентрували під вакуумом з отриманням бажаного продукту (1,45 г, 99 95), який використовували на наступному етапі без додаткового очищення.
Розрахункові показники РХ-МС для СівНі«СізЕР2М2Оз (МН): т/2: - 425,0; виявлено: 425,0.
Етап 2: М-(4,6б-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)метил|-М-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-М'- метилсечовина о
Е
Я
МН то мес й й щі
М СІ
До розчину хлорангідриду І(4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметилІ|(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)карбамінової кислоти (1,45 г, 3,41 ммоль) в метиленхлориді (б мл) додавали метиламін (2М в ТІ Ф, 3,4 мл, 6,8 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (3,0 мл, 17 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (1,35 г, 94 9б).
Розрахункові показники РХ-МС для С17НівСіг2Р2МзОз (МН): т/2: - 420,1; виявлено: 420,0.
Етап З: 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он - (в)
Е
Х
- ра д М й -
Фі
М (9
Суміш М-К4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)метил|-М-(2,6-дифтор-3,5-диметокси-феніл)-М'- метилсечовини (0,80 г, 1,9 ммоль), карбонату цезію (1,9 г, 5,7 ммоль) в М,М-диметилформаміді (7 мл) в реакційному сосуді перемішували при температурі 110 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш гасили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали водою і сольовим розчином, потім сушили над
Маг5О» і концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,58 г, 79 95). Розрахункові показники РХ-МС для С17Н1і7СІР»2МзОз (МАН) т/л: - 384,1; виявлено: 384,1.
Етап 4: 0 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-3,4-дигідропіридоїЇ4,3-а піримідин-2(1Н)-он то
Е ч Ха (в) М М й - щі
М МН»
Суміш 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|Іпіримідин-2(1Н)-ону (200 мг, 0,5 ммоль), бензофеноніміну (110 мкл, 0,68 ммоль), 2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (32 мг, 0,052 ммоль) і трис(дибензиліденацетон) дипаладію (0) (20 мг, 0,02 ммоль) в толуолі (4 мл) продували азотом протягом 5 хв. Суміш перемішували при 90 "С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували.
Залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням проміжного продукту (210 мг).
Проміжний продукт розчиняли в тетрагідрофурані (З мл), потім додавали хлористий водень (1М у воді, 0,3 мл, 0,3 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім концентрували і залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (150 мг). Розрахункові показники РХ-МС для С17НізоР2МаОз (МАН) пт/: - 365,1; виявлено: 365,1.
Етап 5: метиловий ефір 13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-ілікарбамінової кислоти
До розчину 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,8-диметил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФІпіримідин-2(1Н)-ону (120 мг, 0,3 ммоль) в метиленхлориді (5 мл) додавали метилхлорформіат (38 мкл, 0,49 ммоль) і триетиламін (230 мкл, 1,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім концентрували. Залишок очищували з допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФОК) з
Зо отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для
СтеНатї Б2МаО» (МАН) т/: - 423,1; виявлено: 423,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 5 9,80 (5, 1Н), 8,03 (5,1Н), 7,02(1,9-8,2 Гц, 1Н), 4,67 (5, 2Н), 3,88 (в, 6Н), 3,68 (5, ЗН), 3,34 (5, ЗН), 2.21 (5, ЗН)
М.д.
Приклад 49 7-аміно-1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо(4,3-4|піримідин-8-карбонітрил - (в)
Е ІЙ ц Д (в) М М
Е д СМ щі
М МН»
Етап 1: 2,4-дихлор-5-формілнікотинонітрил о СІ -
М СІ
Суміш малононітрилу (2,0 г, 30 ммоль) і триметилортоацетату (4,0 г, 33 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин, потім її охолоджували до кімнатної температури і концентрували з отриманням (1-метоксіетиліден)малононітрилу (3,7 г), який застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розчин (1-метоксіетиліден)малононітрилу (2,0 г, 16 ммоль) в М,М-диметилформаміді (4,8 г, 66 ммоль) додавали по краплям до фосфорилхлориду (10 г, 66 ммоль) при 95 "С. Отриману суміш перемішували при 95 "С протягом З днів, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили метиленхлоридом (50 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім додавали воду (50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1 год. Суміш екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, потім сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (1,46 г, 44 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 10,44 (5, 1 Н), 8,99 (5, 1Н)м. д.
Етап 2: 2,4-дихлор-5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)нікотинонітрил о
Е то МН. с
Е ОМ ще
М СІ
До суміші триацетоксиборгідриду натрію (1,0 г, 5,0 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2 мл, ммоль) при кімнатній температурі додавали розчин 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (0,52 г, 2,7 ммоль) в метиленхлориді (20 мл). Отриману суміш перемішували протягом 5 хв. при кімнатній температурі, потім додавали розчин 2,4-дихлор-5-формілнікотинонітрилу (0,50 г, 2,5 ммоль) в метиленхлориді (20 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім нейтралізовували насиченим розчином Мансоз і екстрагували метиленхлоридом. 20 Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, потім сушили над Маг»50О і концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,87 г, 93 965). Розрахункові показники РХ-МС для Сі5Ні2Сі2Р2МзаО2 (МаАНу т/7: - 374,0; виявлено: 373,9.
Етап З: Хлорангідрид І(4,б-дихлор-5-ціанопіридин-3-іл)метиліІ(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)карбамінової кислоти - (в)
Е в) - ДЛ сі о М с
Е ОМ ще
М СІ
До розчину 2,4-дихлор-5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-нікотинонітрилу (810 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориді (30 мл) при 0 "С додавали трифосген (0,38 г, 1,3 ммоль), потім піридин (520 мкл, 6,5 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім
Зо розводили метиленхлоридом і промивали 1 н. розчином НСІ. Потім суміш екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, потім сушили над Маг50х і концентрували під вакуумом з отриманням бажаного продукту (0,84 г, 89
Фо), який використовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для СтівНі1СіІзБ2МзОз (МАН) пу/л: - 436,0; виявлено: 435,8.
Етап 4: М'««(циклопропілметил)-М-(4,6б-дихлор-5-ціанопіридин-3-ілуметил|-М-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)сечовина -к (в)
Е
Я
МН ве М сі
Е ОМ ще
М (9
До розчину хлорангідриду І(4,6-дихлор-5-ціанопіридин-3-іл)метиліІ(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)карбамінової кислоти (35 мг, 0,080 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) додавали циклопропілметиламін (8,9 мкл, 0,10 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (70 мкл, 0,40 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім розводили
ДХМ і промивали 1 н. водним розчином НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, потім сушили над Ма»5О»4 і концентрували. Залишок застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для СгоНіоСіг2Р»2МаОз (МАН) т/л2: - 471,1; виявлено: 471,1.
Етап 5: 7-хлор-1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-8-карбонітрил - 7 о Мом щі
М (9
Суміш неочищеного продукту, отриманого на етапі 4, і карбонату калію (22 мг, 0,16 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі і перемішували.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили ДХМ і промивали водою і сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5О»х і концентрували. Залишок застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Розрахункові показники РХ-МС для СгоНівСІР»МаОз (МаН) т/: - 435,1; виявлено: 434,7.
Етап 6: /1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-Кдифенілметилен)- аміно|-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрил - я о Мом чо «-
М М Ри
Суміш неочищеного продукту, отриманого на етапі 5, біс(дибензиліденацетон)паладію (0) (5 мг, 0,008 ммоль), (Н)-(-)-2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (5 мг, 0,008 ммоль), трет- бутоксиданатрію (15 мг, 0,16 ммоль) і бензофеноніміну (20 мкл, 0,12 ммоль) в толуолі (5 мл) вакуумували, потім заповнювали азотом. Отриману суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розводили водою й екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти сушили над Маг»5О»4, потім концентрували.
Залишок очищували на колонці з силікагелем, при елююванні від О до 100 95 Е(Ас/гексан з отриманням бажаного продукту (13 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. Розрахункові показники РХ-МС для СззНгвЕБ2М5Оз (МАН) т/2: - 580,2; виявлено: 580,0.
Зо Етап 7: 7-аміно-1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-8-карбонітрил
Продукт, отриманий на етапі 6, розчиняли в тетрагідрофурані (З мл), потім додавали 1,0 М хлористого водню у воді (0,16 мл, 0,16 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім розводили ацетонітрилом і очищували шляхом препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФОК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для СгоНгоб2М5Оз (МН) т/2: - 416,2; виявлено: 416,2.
Приклад 50 7-аміно-1-циклопентил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-8-карбонітрил о ло ше Мом
Е дб | СМ с
М МН»
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 49 з циклопентанаміном замість циклопропілметиламіну на етапі 4. Розрахункові показники РХ-МС для СгіНогЕБ2М5Оз (МАН): т/2: - 430,2; виявлено: 430 2.
Приклад 51 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил|-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрил к / (в) МАМ бі ри о ММ
Е д СМ щі
М МН»
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 49 з 1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанаміном (АвіаТесі, кат. Мо ВІ 009313) замість циклопропілметиламіну на етапі 4. Розрахункові показники РХ-МС для СгіНгоб2М7Оз (М.--Н)" т/: - 456,2; виявлено: 456,0.
Приклад 52 7-аміно-1-(3,5-дифторбензил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-8-карбонітрил - Е Е (в) ве Мом
Е д | СМ і
М МН»
Дану сполуку отримували із застосуванням процедур, аналогічних до тих, що описані у прикладі 49 з 1-(3,5-дифторфеніл)метанаміном замість циклопропілметиламіну на етапі 4.
Розрахункові показники РХ-МС для СгзНівбаМ5Оз (МАН) пп/7: - 488,1; виявлено: 488,1.
Приклад 53 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо(4,3-4|піримідин-8-карбонітрил -
Й о ММ
Е де СМ щі
М МН»
Етап 1: 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-8-карбонітрил
-
БИ о М ; 8 що
М СІ
Суміш хлорангідриду І(4,6-дихлор-5-ціанопіридин-3-іл)метилі2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)карбамінової кислоти (35 мг, 0,080 ммоль), 2-фтор-аніліну (9,8 мг, 0,088 ммоль) і М.М-діїзопропілетиламіну (42 мкл, 0,24 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,4 мл) перемішували при 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали карбонат калію (25 мг, 0,18 ммоль) й ацетонітрил (1 мл). Суміш перемішували при 90 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували і залишок очищували на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (30 мг, 80 об).
Розрахункові показники РХ-МС для СггНі5СІЕзМаОз (МН): т/2: - 475,1; виявлено: 474,9.
Етап 2: 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-8-карбонітрил
Дану сполуку отримували з 7-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрилу із застосуванням аналогічних умов, як описано у прикладі 49, етап 6-7. Розрахункові показники РХ-МС для Сг2Ні?ЕзМ5Оз (М.--Н)" т/л: - 456,1; виявлено: 455,9.
Приклад 54 7-аміно--8-хлор-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он - ї то мМ
Е дб СІ щ
М МН»
До розчину 7-аміно-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-ону (приклад 1, етап 6: 15 мг, 0,043 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) додавали М- хлорсукцинімід (17 мг, 0,13 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім очищували шляхом препаративної ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода-ТФОК) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФОК. Розрахункові показники РХ-МС для СівєНієСІР»2МаОз МАНІ т/2: 385,1; виявлено 385,1. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО) 5 7,75 (5, 1Н), 7,15 (5, 2Н), 7,02 (1, У) - 7,5 Гц, 1Н), 4,57 (в, 2Н), 3,88 (5, 6Н), 3,45 (5, ЗН)
М. д.
Приклад А
Ферментний аналіз ЕСЕВ
Зо Інгібуючу здатність сполук із прикладів вимірювали шляхом ферментного аналізу, в якому вимірювалось фосфорилювання пептида з допомогою вимірювання ЕНЕТ (резонансного переносу енергії флуоресценції) для виявлення утворення продукту. Інгібітори послідовно розводили в ДМСО і об'єм 0,5 мкл переносили в лунки 384-лункового планшета. Для ЕСЕКЗ 10 мкл фермента ЕСЕКЗ (МіїПіроге), розведений в буфері для аналізу (520 мМ ГЕПЕС, 10 мм Масі», 1 мМ ЕГТУК, 0,0195 Твін-20, 5 мМ ДТТ, рН 7,5) додавали в планшет і попередньо інкубували протягом 5-10 хвилин. Відповідні контрольні зразки (холостий фермент і фермент без інгібітора) також розміщували на планшеті. Аналіз ініціювали шляхом додавання в лунки 10 мкл розчину, що містить біотинильований пептидний субстрат ЕОЕОСЕРЕСОМЕЕУМГ Е (Послідовність Мо: 1) і
АТФ (кінцеві концентрації складали 500 нМ і 140 мкм відповідно) в буфері для аналізу. Планшет інкубували при 25 "С протягом 1 год. Реакції зупиняли шляхом додавання 10 мкл/лунку розчину для гасіння (50 мМ Трис, 150 мМ Масі, 0,5 мг/мл БСА, рН 7,8; 30 мМ ЕДТА з реагентами набора
І апсе компанії Регкіп ЕІтег з концентрацією Еи-антитіла РУ2О 3,75 нМ ії алофікоціанінс АФЦ)- стрептавідину 180 нМ). Планшет врівноважували протягом -- 1 год. перед скануванням лунок на пристрої для зчитування мікропланшетів Рпегаєіаг (ВМО ГГ артесі).
ЕСЕК'І ї ЕСЕКа2 вимірювали в еквівалентних умовах з наступними змінами в концентраціях фермента і АТФ: ЕОЕКТ, 0,02 нМ і 210 мкм, відповідно, і ЕСЕК2, 0,01 нМ і 100 мкм, відповідно.
Ферменти були придбані у фірми Міїїроге або Іпмігодеп.
Для аналізу даних застосовували СсгарпРай ргізт3. Значення ІСво отримували шляхом апроксимації даних до рівняння сигмоїдальної кривої доза-ефект із змінним нахилом. У - низ жк (верх-низ)/1-4-107(І одіСво-Х)"нахил)), де Х являє собою логарифм концентрації і М являє собою ефект. Сполуки зі значенням ІСво 1 мкМ або менше вважали активними.
Сполуки згідно з даним винаходом виявились інгібіторами однієї або більше з ЕОЕКІ1,
ЕСЕН2 і РОЗ у відповідності з ващеописаним аналізом. Дані ІСзо наведені нижче в таблиці 1.
Символ "«" вказує , що ІСво складала менше 100 нМ.
Таблиця 1
ІС5О (нм) ІС5О (НМ) ІС5О (НМ) 76 Її ях Її 3-1 ЇЇ я 28 ГГ ноштнининчиниши нини бо
Продовження таблиці 1
Приклад В
ЕСЕК Аналізи проліферації/виживаності клітин
Здатність сполук із прикладів інгібувати ріст клітин, виживаність яких залежить від сигналізації ЕСОЕК, може бути виміряна за допомогою аналізів життєздатності. Рекомбінантна лінія клітин, надекспресуючих ЕСЕКЗ людини, була отримана шляхом стабільної трансфекції мишачих Рго-В Ва/РЗ клітин (отриманих від ЮОецїзспе Затютіцпуд моп Мікгоогдапізтеп ипа 2ейїКкинкигеп) плазмідою, що кодує повнорозмірний ЕСОЕКЗ людини. Клітини послідовно відбирали для аналізу на стійкість до пуроміцину і проліферацію в присутності гепарину і ЕСЕ1. Один клон клітин ізолювали і оцінювали її функціональну експресію ЕСЕКЗ. Даний клон Ва/3-РСЕВЗ використовували в аналізах проліферації клітин, і проводили скринінг-аналіз сполук по їх здатності інгібувати проліферацію/виживаність клітин. Клітини Ва/ ЕЗ-РСЕВЗ висіювали в 96- лункові чорні планшети для клітинних культур в кількості 3500 клітин на лунку в середовищі
ЕРМІ 1640, що містить 2 95 ЕБС, 20 мкг/мл гепарину і 5 нг/мл ЕСЕ1. Клітини вибробляли 10 мкл 10Х концентрацій серійно разведених сполук (разведених середвищем, що не містить сироватки із крапель 5 мМ ДМСО) до кінцевого об'єму 100 мкл/лунка. Після 72-годинного інкубування в кожну лунку додавали 100 мкл реагента Сеїї Тег СіоФ (Рготеда Согрогаїйіоп), який вимірює рівень клітинної АТФ. Після 20-хвилинного інкубування при струшуванні, люмінесценцію зчитували на пристрої для зчитування мікропланшетів. Показання пристрою для зчитування перетворювали у відсоток інгібування по відношенню до контрольних лунок, виброблених ДМСО, і розраховували значення ІСво, застосовуючи програмне забезпечення
СгарпРайд Ргізхт шляхом апроксимації даних до рівняння сигмоїдальної кривої доза-ефект із змінним нахилом. Сполуки зі значенням ІСзо 10 мкМ або менше вважали активними. Клітинні лінії, що являють різні типи пухлин, включючи КМ5-11 (багаточисельна мієлома, транслокація
ЕСЕКЗ), КТ112 (рак сечового міхура, надекспресія ЕСЕКЗ), Каюп (рак шлунку, ампліфікація гена ЕСЕКЗ2) і Н-1581 (легень, ампліфікація гена ЕСЕКІ) застосовували в аналогічних аналізах проліферації. В деяких експериментах реагент МТ5, Се Тег 964 АОцеои5 Опе Зоїішіоп
Кеадепі (Рготеда Согрогайоп) додавали до кінцевої концентрації 333 мкг/мл замість Сеї! Тег
Зо Сіо і зчитували при довжині хвилі 490/650 нм на пристрої для зчитування мікропланшетів.
Сполуки зі значенням ІСзо 5 мкМ або менше вважали активними.
Приклад С
Аналізи клітинного фосфорилювання ЕСЕК
Інгібуючу дію сполук на фосфорилювання ЕСЕК у відповідних клітинних лініях (Ва/Е3-
ЕСаЕВЗ, КМ5-11, ЕТ112, Ка, Н-1581 лініях ракових клітин і клітинної лінії НОМЕС) може бути оцінено за допомогою імунологічних аналізів, специфічних для фосфорилювання ЕСЕК. Клітини витримували в умовах недостатнього живлення в середовищі зі зниженим вмістом сироватки (0,595) і без ЕСЕ1 протягом від 4 до 18 год. в залежності від клітинної лінії, потім вибробляли різними концентраціями окремих інгібіторів протягом 1-4 годин. Для деяких клітинних ліній, таких як Ва/є3-ЕСЕКЗ і КМ5-11, клітини стимулювали гепарином (20 мкг/мл) і ЕОЕ1 (10 нг/мл) протягом 10 хв. Цільноклітинні білюові екстракти отримували шляхом інкубації в буфері для лізису з інгібіторами протеази і фосфатази (50 мМ ГЕПЕС (рн 7,5), 150 мМ Масі, 1,5 мМ Масі», 1095 гліцерину, 1 95 Тритон Х-100, 1 мМ ортованадат натрія, 1 мМ фторид натрія, апротинін (2 мкг/мл), лейпептин (2 мкг/мл), пепстатин А (2 мкг/мл), і фторофенілметилсульфоніл (1 мМ)| при 4 "С. Білкові екстракти очищували від клітинних залишків шляхом центрифугування при 14000 х 9д протягом 10 хвилин і оцінювали кількісно за допомогою реагента для мікропланшетного аналізу на основі БЦК (біцинхонінової кислоти) (Тпепто 5сіепійіс).
Фосфорилювання рецептора ЕСЕК в білкових екстрактах визначали за допомогою імунологічних аналізів, в тому числі вестерн-блотингу, твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА) або імуногранулоферментних аналізів (І итіпех). Для виявлення фосфорильованого ЕСЕК2 може бути використано комерційний набір ЕГІЗА Юиозеї ІС Нитап
Ріпо5рпо-РОЕ К2а ЕГІЗА аззау (КО Зузіетв, Мінеаполіс, Мінесота). Для аналізу клітини Каті! висівали в середовищі Ісків, доповнене 0,2 96 ЕБС (50000 клітин/лунку на 100 й) в 96-лункові виброблені планшети для тканевих культур (Сотіпод, Согпіпд, Нью-Йорк), в присутності або у відсутності діапазону концентрацій тестованих сполук і інкубували протягом 4 год при 37 " С, 5
Фо СО». Аналіз зупиняли шляхом додавання 200 мкл холодного ФСБ і центрифугування. Промиті клітини лізували в буфері для лізису клітин ((СеїЇ бідпаїїпу, 29803) з інгібітором протеази (СаІріоспет, Ж 535140) і ФМСОСФ (Зідта, Ж Р7б26) протягом 30 хв. на вогкому льду. Клітинні лізати заморожували при -80 "С до тестування аліквоти за допомогою набору для аналізу ЕГІЗА
БЮиобеї ІС Нитап Ріпозрпо-БСОЕ К2а. Для аналізу даних застосовували СгарпРай ргі5т3.
Значення ІСво отримували шляхом апроксимації даних до рівняння сигмоїдальної кривої доза- ефект із змінним нахилом.
Для виявлення фосфорильованого ЕСОЕКЗ було розроблено імуногранулярний аналіз.
Мишачі моноклональні антитіла проти ЕСОЕКЗ людини (К8УО Зузієт5, Са! Ж МАВ7661) кон'югували з мікросферами І итіпех МАсріех, ділянки гранули 20 і використовували в якості імобілізованого антитіла. Клітини РТ-112 висіювали в мультилункові планшети для тканевих культур і культивували до 70 95 злиття. Клітини промивали ФСБ і витримували в умовах недостатнього живлення в КРМІ ж- 0,5 956 ЕБС протягом 18 годин. Клітини вибробляли 10 мкл 10Х концентраціями серійно розведених сполук протягом 1 години при 37 " С, 5 95 СО» перед стимуляцією 10 нг/мл ЕСЕ1 людини і 20 мкг/мл гепарину протягом 10 хв. Клітини промивали холодним ФСБ і лізували в буфері для екстракції клітин (Іпийгодеп) і центрифугували. Очищені надосадові рідини заморожували при -80 "С до аналізу.
Для аналізу клітинні лізати розводили у співвідношенні 1:10 в розчиннику для аналізу і інкубували з гранулами, зв'язаними з імобілізованими антитілами, в фільтруючому 96- лунковому планшеті протягом 2 год. при кімнатній температурі на струшувачі для планшетів.
Зо Планшети промивали три рази з використанням вакуумного колектора і інкубували з анти- фосфо-РСЕ В1-4 (у653/7654) поліклональними кролячими антитілами (КО Зувзієтве Саї Я
АЕЗ3285) протягом 1 години при кімнатній температурі при струшуванні. Планшети промивали три рази. Додавали розедене репортерне антитіло, козяче антитіло проти кролячого антитіла, кон'югованого з РФЕ (Іпмігодеп кат. Мо І НВО002) і інкубували протягом 30 хвилин при струшуванні. Планшети промивали три рази. Гранули суспендвали в буфері для промивки при струшуванні при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і потім зчитували на інструменті
Гитіпех 200, налаштованого на підрахунок 50 подій на зразок, налаштування затвора 7500- 13500. Дані виражені у вигляді середньої інтенсивності флуоресценції (СІФ). СіІФ із разків, виброблених сполукою, ділили за значеннями СІФ від таких, що містять ДМСО контрольних лунок для визначення відсотка інгібування і значення ІСзо розраховували із застосуванням програмного забезпеченння СгарпРай Ргієт. Сполуки зі значенням ІС5о 1 мкМ або менше вважали активними.
Приклад О
Аналізи клітинної сигналізації ЕСЕК
Активація ЕСЕК приводить до фосфорилюванню білків ЕгК. Виявлення Перк контролюється за допомогою СеПш'Єтк ГФВР (гомогенна флуоресценція з роздільною здатністю за часом) аналізу (Сізріо) у відповідності з протоколом виробника. Клітини КМ5-11 висіювали в 96-лункові планшети в кількості 40000 клітин/лунка в середовищі КРМІ з 0,25 95 ЕБС і витримували в умовах недостатнього живлення протягом 2 днів. Середовище відбирали летки вибробляли 30 мкл 1Х концентрацій серійно разведених сполук (разведених середвищем, не що містить сироватки із крапель 5 мМ ДМСО) до кінцевого об'єму 30 мкл/лунку і інкубували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Клітини стимулювали шляхом додавання 10 мкл гепарину (100 мкг/мл) і БЕСЕ1 (50 нг/мл) в кожну лунку і інкубували протягом 10 хв. при кімнатній температурі. Після лізису аліквоту клітинного екстракту переносили в 384-лунковий планшет малого об'єму і додавали 4 мкл реагентів виявлення з подальшим інкубуванням протягом З год. при кімнатній температурі. Планшети зчитували на приладі Рпегаєіаг з налаштуваннями для
ГФВР. Нормовані результати вимірювання флуоресценції перетворювали у відсоток інгібування по відношенню до виброблених ДМСО контрольних лунок і розраховували величини ІСбо із застосуванням програмного забезпеченння сгарпРай Ргізт. Сполуки зі значенням ІСво 1 мкМ 60 або менше вважали активними.
Приклад Е
Аналіз кінази МЕСЕК2 40 мкл ферментні реакції проводили в чорних 384-лункових полістиролових планшетах протягом 1 години при 25 "С. В лунки вносили 0,8 мкл досліджуваної сполуки в ДМСО. Буфер для аналізу містив 50 мМ Трис, рН 7,5, 0,01 95 Твін-20, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕГТУК, 5 мМ ДТТ, 0,5
МКМ мічений біотином пептидний субстрат ЕОЕОЕРЕСОМЕЕУМ Е (ЗЕО ІО МО: 1), 1 мМ АТФ і 01 НМ фермент (Мійїроге, кат. Мо 14-630). Реакції зупиняли шляхом додавання 20 мко зупиняючого буфера (50 мМ Трис, рН - 7,8, 150 мМ Масі, 0,5 мг/мл БСА, 45 мМ ЕДТА) з 225 нм стрептавідином ГАМСЕ 5игеїїднке АРС (РегкіпЕЇІтег, кат. Мо СА130-100) і 4,5 нМ антитіла проти фосфотирозину (РУ20) ГАМСЕ Еи-М/1024 (РегКкіпЕІтег, кат. Ме АОБООб7). Після 20 хвилин інкубування при кімнатній температурі планшети зчитували на пристрої для зчитування мікропланшетів РПегабзіаг 5 (ВМО ІарТесіп). Значення ІС5о можуть бути розраховані із застосуванням сгарпРай Ргізт шляхом апроксимації даних до рівняння сигмоїдальної кривої доза-ефект із змінним нахилом. Сполуки зі значенням ІСсо 1 мкМ або менше вважали активними.
З вищевикладеного опису фахівцям у даній області техніки будуть очевидні різні модифікації даного винаходу, на додаток до наведених у даному описі. Такі модифікації також підпадають під об'єм прикладеної формули винаходу. Вміст кожного посилання, включаючи всі патенти, патентні заявки і публікації, які зазначені в даній заявці, повністю включені в дану заявку за допомогою посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«ЗМО» ХМСУТЕ СОХРОВАТТОМ «1йОз ВІЦИКЛЕЧНІ ГЕТЕРОЦИКАИ Б ЯКОСТІ ІНГІБІТОРІВ ЕСЕВ «3» 2034502 95МО. «іх БАЗ, 7 «151 РОЗ «ЛО» 3 «М» Базтзеє для біпфожа, нерсія 4.0 «ще «231У Її «азйж РЕК «13» Штучна паслідовність «ах к«Тйиїх синтетичний пептид «Ох 3 5 бій бію а5р 51) Ро 51 бі ар оту вра СТВ Тго ей 1
Claims (27)
1. Сполука формули Ша Осн, ВЕ (в) о но і ви в2 дп во че | в М Й Ка або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожний з В: і В» незалежно вибраний з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, циклопропілу, СМ, ОВ, 58, С(О)В», С(О)МАеНЯ, С(0ООВе, ОС(О)РНЕе, ОС(О)МАУВУ, МАеВЯ, МмАеС(О)В?, МАеС(ОюНВе, МмАеС(ОМАгНУ, С(-МАе)В, С(-МАг)МАеВе, МАЗО(-МАгІМАУНЯ, МАБ(О)В?, МАБ(О)28, МАеБ(О)2МАеНЯ, 5(0)8», 5Б(ОМАУВЯУ, 5(О28 і 5(0)2М АНУ; ВУ являє собою Н, галоген, С.:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С:-вєгалогеналкіл, Св-оарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ, МО», ОВ, 5822, с(О)вВг, С(О)МАегвяг, (ООН, ОС(О)В, ОС(О)МАвег, МАсгвег, МАгО(О)ВАРг, МАгО(О)ОВаег, МмАгО(О)МАсгНЯг, 00-23), 0 О(-МАе2)М Аг, МмАгО(-МАе2)МАегег, МмАг(О)Ве, МмАВ(О)2Нг, МАВ(О)2М гг, Б(О)НР, Б(О)МАгВНЯг, 5(0)2822 або 5(0)2МНАг2Няг; де кожний з зазначених Сі-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Свє-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Неба; кожний з Нба незалежно вибраний з Су", галогену, Сі-алкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, СМ, МО», ОН, 5822, С(О)ВР2, С(О)МАВ, С(О0)ОВ, ОС(О)В, ОС(О)МАВе, с(-мАг)МАвВяг, МАО(-МА2ІМАевВег, МАегВег, МАегО(О)В, МАгС()ОВег, МАеС(О)МАеге?, МАБ(О)Вг, МА5(О)2А, МАВ(О)2МАвя?, 5(0)8Р2, (ОМА, (0282 ії 5(0)2МАВег, де кожний з зазначених С:-валкілу, Совалкенілу і Сгвалкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, МО», ОВаг, 5Н8аг, С(О)Вг, С(О)МАгвег, сота, ОоФ(О)Н, ОоС(О)МАсгНЯ 0 сб(-МАег)МАсгНЯг, 0 МАО(-МАе2)МАсгвЯг, 0 МАВ, МмАгО(О)вА, МАгО(О)ОВаг, МАгО(О)МАсгВЯг, МАБ(О)В, МАБ(О)2Вг, МА(О)2гМАВег, (0), Б(О)МАваг, 5(О)2822 ії (О)2МАгег; кожний з В" і В? незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, Со-валкенілу, Сг-валкінілу, -С(О)ВМ, (ОНА, 5(О2ВМ, Св-оарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, /4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-Сі-залкілу, Сз-оциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)- Сі-алкілу або (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу, де кожний з зазначених Сі-валкілу, Сг-валкенілу, Сег-валкінілу, Свлоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:і-4залкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Н"2; кожний з Ва незалежно вибраний з Су?, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч1- вгалогеналкілу, СМ, МО», ОВаг, 5НаЗ, С(О)В, С(О)МАеА, С(С0)ОВ8а3, ОС(О)АЗ, ОС(О)МАЗАеВ, с(-МАе)МАезваз, МмАЗО(-МАе)МААЯЗ, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВаз, МАЗОС(О)МАЗВеВ, МмАЗБ(О)А, МАеЗБ(О)2Аз, МАЗБ(О)2МАеЗАЯЇ (0), Б(О)МААЯЗ, 5(О)28 ї Б(О)2МАЗВУЗ, де кожний з зазначених С:-валкілу, Совалкенілу і Сгвалкінілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, МО», ОВаЗ, 5823, (ОО), С(О)МАЗ ВУЗ, сб(Ффов, ОС(О)Ве, ОоС(МААЯ с(-МА)МААЗ, 0 МАЗО(-МАЗ)МААЗ, МАЗАЗ, МмАЗО(О)ВН, МАО), МАЗС(О)МАЗАЯЇ, МАЗ5(О)ВЗ, МАЗБ(О2А, МАЗ(О)2МАе В, 5(0)В8З, (ОМА, (0283 ї Б(О)2МА ВУЗ; АЇ А" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, Сі-валкілу, Сч-
вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, 58, С(О0)ВНМ, сС()МАеВЯ, сС(0ОНа, ОС(О)В, ОС(О)МААЯ МАЯ МАО), МАгО(О)МАНАЯ, МмА"С()ва, С(-МАе)МАеАя, МА (-МА МАННЯ 5(О)В, (ОМАН 5(О)2НМ, МАВ(О)»В, МА"Б(ОЗДМНеИВНЯ і З(0)2МАЄВЯ де зазначений С:і-валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, СМ, ОВ, На, С(О)ВР, С(О)МАеНВЯ, С(0ОВе, ОС(О)ВМ, 0 ОоС(О)МмАеНВе, МАЯ, МАЧС(О)В, МАУО(О)МАе В, МАУС (О)ОВе", С(-МА)МАсАЯ, 0 МАС(-МАе МАЯ Б(О)ВМ, (ОМАНУ Б(О2ВМ, МА 5(О2В, МАО(О)2М Ат Її Б(О)2М ет кожний з В" незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-алкокси, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4залкілу, Сз-оциклоалкіл-
Сі.лалкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, де кожний з зазначених С:-валкілу, Сі-вєалкокси, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-залкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ва; кожний з Су, Суг і Су» незалежно вибраний з Свлоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Соевалкенілу, Сг-валкінілу, С1- вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ», 5Н8а5, С(О)ВАР, С(О)МАеВ, сС(00ОВе, ОС(ОВ, ОС(О)МАНЯ», МАЯ 0 МАС(О)НР, 0 МАС)», 0 МАЗОС(О)МАНЯ», 0 С(-МАе5)А, С(-МАг5)МАгАе, МАгО(-МАе)МААе», МАБ(О)Не5, МАБ(О)2АР, МАБ(О)2МААЯ», (ОО), З(О)МАНЯ», 5(0)2855 ї 5(О)2МНе»НЯх; де кожний з зазначених Сі-алкілу, Сгвалкенілу, С»- валкінілу, Св-лоарилу, Сз-'лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-«галогеналкілу, СМ, МО», ОВ2е», 5825, С(О)В, С(О)МАА, С(0)ОНа, ОС(О)НР, ОС(О)МАНЯ», с(-МАе)МАВе, МАО(-МАе)МА Ве», МАЯ, МАС(О)НР», МАС», 0 МАС(ОМААЯЇ, 0 МАБ(О)В, 0 МА5(О)2В, МАО(О)2МАеА, (ОО), (ОМА, (028 ї (0)2М АВ»; Ко) кожний з Ве, Ве, Ве або ВУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі--галогеналкілу, Сгвалкенілу, Сгвалкінілу і циклопропілу, де зазначені С:-валкіл, Сгвалкеніл, Се2валкініл і циклопропіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Сі-алкілу, Сч- агалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаб, 5Нає, С(О)НЬЄ Сб(Оумнеедає С(0)ОНає, ОС(О)Ве, ОС(О)МАеНЯЄ МАЯ МАО), МмАС(О)МАЄВЯЄ, МАО), С(-МАг)МАердев, МАО -МАе)МАеЯЄ, (ОН, Б(О)МАсЯЄ, (СО), МАЄБ(О)НЬЄ, МАБ(О)»МАВЯЄ і 5(О)248М Ада: кожний з Ваг, Ве2, Вег, ВеЯг, Ваз, ДВЗ Де, Дез Даї Де Де, ДЯ Да, ДБ, Де і ДО» незалежно вибраний 3 Н, С:-валкілу, С:-«галогеналкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі- 4алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-алкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-лалкілу, де зазначені Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-алкініл, Св-лоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз- тоциклоалкіл-Сі-4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- С:-«алкіл необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-4алкілу, Сі-агалогеналкілу, галогену, СМ, ОНає, 5НаЄ, С(О)НЬЄ, С(О)МАееВЯЄ С(0)ОНаЄ, ОС(О)Вее, ОС(О)МАеНЯЄ МА сбдає МАО) 0 МАО(О)МАеНЯЄ МАСОЮ, 0 с(-МАе)МАеедев, МАО -МАе)МАеЯЄ, (ОН, Б(О)МАсЯЄ, (СО), МАЄБ(О)НЬЄ, МАБ(О)»МАВЯЄ і 5(О)248М Ада: або будь-який з В: і ВЗ разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаЄ, 5НаЄ, С(О)ВЄ, С(О)МАердеЄ, с(ФфОна, ОоС(О)НеЄ, ОС(О)МАЄВЯЄ МАЄ МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ, с(-МА)МАЄВЯЄ 0 МАС(-МАеМА Я 5Б(О)НЄ, 5(О)МАЄВЯЄ (ОО) 0 МАе5(О)28ее, МАБ(О)2МАсеНЯЄ її о 5(0)2МАе6НЯЄ де зазначені Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНгЄє, 58еб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве, ОоС(О)Нн, ОоС(О)МАеДев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ, 60 МмАБ(О)2М еВ ї 5(О)2М ее;
або будь-який з В і ВЗ! разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаЄ, 5НаЄ, С(О)ВЄ, С(О)МАердеЄ,
(ФОН, ОоС(О)ВН, ОС(О)МАВЯЄ, МАЯ МАС (О)ВЬЄ, МАС(О)МАееВЯЄ МАСОЮ, с(-МАе)МАвВЯЄ, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ, МАБ(О)2МАеВЯЄ Її 5(0)2МАеОВЯЄ де зазначені Сі-валкіл, Сз-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНгЄє, 58еб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве,
ОС(О)НьЄ, / ОоС(О)МАееВ, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ, МмАБ(О)2М еВ ї 5(О)2М ее; або будь-який з В і Ве2 разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Свлоарилу і 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаЄ, 5НаЄ, С(О)ВЄ, С(О)МАердеЄ, с(ФфОна, ОоС(О)НеЄ, ОС(О)МАЄВЯЄ МАЄ МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ, с(-МАе)МАвВЯЄ, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ, МАБ(О)2МАеВЯЄ Її 5(0)2МАеОВЯЄ де зазначені Сі-валкіл, Сз-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНгЄє, 58еб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве, ОоС(О)Нн, ОоС(О)МАеДев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ, МмАБ(О)2М еВ ї 5(О)2М ее;
або будь-який з В і ВЗ разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаЄ, 5НаЄ, С(О)ВЄ, С(О)МАердеЄ, с(ФфОна, ОоС(О)НеЄ, ОС(О)МАЄВЯЄ МАЄ МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ,
С(-МАе)МАсеЯЄ МА с(-МАе МАЯ 5(О)ВНЄ, 5(О)МАВЯЄ 5(О)2Не, 0 МАБ(О)2Є, МАБ(О)2МАеВЯЄ Її 5(0)2МАеОВЯЄ де зазначені Сі-валкіл, Сз-циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНгЄє, 58еб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве, ОоС(О)Нн, ОоС(О)МАеДев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ,
з5 б(-МАе)МАсВЯЄ 0 МАС(-МАе)МАееНЯЄ, Б(О)НЬЄ, Б(О)МАеНЯЄ, 5(О)»НЬЄ 0 МАБ(О)2Н, МмАБ(О)2М еВ ї 5(О)2М ее; або будь-який з Ве" ії Де: разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-
членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаЄ, 5НаЄ, С(О)ВЄ, С(О)МАердеЄ, с(ФфОна, ОоС(О)НеЄ, ОС(О)МАЄВЯЄ МАЄ МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ, с(-МАе)МАвВЯЄ, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ, МАБ(О)2МАсеНЯЄ її о 5(0)2МАе6НЯЄ де зазначені Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНгЄє, 58еб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве, ОоС(О)Нн, ОоС(О)МАеДев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ, МмАБ(О)2М еВ ї 5(О)2М ее; або будь-який з Ве: і Ве: разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-
членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, С:-вгалогеналкілу, галогену, СМ, ОНаЄ, 5НаЄ, С(О)ВЄ, С(О)МАердеЄ, с(ФфОна, ОоС(О)НеЄ, ОС(О)МАЄВЯЄ МАЄ МАО), МАС(О)МАВ МАСОВЕ, с(-МАе)МАвВЯЄ, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ її о 5(0)2МАе6НЯЄ де зазначені Сі-валкіл, Сз-7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, ОНгЄє, 58еб, СО), С(О)МАеВЯ, С(О)О Ве, ОоС(О)Нн, ОоС(О)МАеДев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
60 МмАБ(О)2М еВ ї 5(О)2М ее;
Ве, Вег, Ве, Ве і Ве» незалежно вибрані з Н, С:і-лалкілу, СМ, ОНає, БА, 5(0)2Н56, С(О)В, 5(О)2гМАеерав і С(О)МАеедев; кожний з Веб, ІДеЄ, ІДеб | ДУЯЄ незалежно вибраний з Н, С.-залкілу, С:.«галогеналкілу, Сг-залкенілу і Сг--алкінілу, де зазначені Сі-залкіл, Со--алкеніл і Сго-алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, С:.«галогеналкілу і Сі.«галогеналкокси; або будь-який з Ве і ВУЄ разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, С:-4алкокси, С-:-залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(Сч1- 4алкіл) аміно, С:-«галогеналкілу і Сі.4галогеналкокси; і кожний з Веб незалежно вибраний з Н, С:-лалкілу і СМ.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В? являє собою галоген.
З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В? являє собою фтор.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В? являє собою галоген.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В? являє собою фтор.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ве являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В" ї А" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну групу.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В'9 ї В" разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний з В" і ВЗ незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, -С(О)ВУ, Св-іосарилу, Сз-оциклоалкілу, 5- Зо 10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкілу, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу, де кожний з зазначених Сівалкілу, Свлоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С.і-залкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1- 4алкілу необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ва.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний з В" і ВЗ незалежно вибраний з Н, 2-гідроксипропілу, -С(О)ОСН», 3-фторфенілу, циклопропілу, циклобутилу, З3,3-дифторциклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, 4- гідроксициклогексилу, метилу, 1-метил-1Н-піразол-4-ілу, піридин-З3-ілу, М-метилпіперидин-4-ілу, тетрагідро-2Н-піран-4-ілу, тетрагідрофуран-з-ілу, 1-фенілетилу, (1-метил-1Н-піразол-4- іл)метилу, 2-морфолін-4-ілетилу, піридин-2-ілметилу, М-метилпіперазин-1-ілетилу і тетрагідрофуран-2-ілметилу.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що один із В" і ВЗ являє собою Н.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний з В" і В? являє собою Н.
13. Сполука за п. 1, вибрана з: 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-|((2-морфолін-4-ілетил)аміно|-1"2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону; б'-аміно-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіро|циклопропан-1,2-(2,7|нафтиридині- З'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(метиламіно)-1"2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1 2- (2,7|нафтиридині|-3'-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-1"2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,2-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону; (5)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(2-гідроксипропіламіно)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1,4"- І2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-2-ілметиламіно)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридині|-3'(2'Н)-ону; (5)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(тетрагідрофуран-З3-іламіно)-1'"Н-спіроЇ(циклопропан- бо 1,2-(2,7|нафтиридин|-3'(2'Н)-ону;
2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етиламіно)-1' Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,УЯІнафтиридині-3'(2'Н)-ону; метилового ефіру 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині-6'-ілкарбамінової кислоти; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(піридин-3-іламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4- І2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(3-фторфеніламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан-1 2- І2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 6'««(циклопентиламіно)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1 2- (2,7Інафтиридин|-3'(2'Н)-ону; (5)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-((тетрагідрофуран-2-ілуметиламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,УЯІнафтиридин|-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-метил-1Н-піразол-4-іламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,Янафтиридин|і-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметиламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,УЯІнафтиридин|-3'(2'Н)-ону; (8)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-фенілетиламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4- І2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 6'«(циклогексиламіно)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7Інафтиридин|-3'(2'Н)-ону; 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(трансо-4-гідроксициклогексиламіно)-1'Н- спіроЇциклопропан-1,4-І(2,УЯІнафтиридин|-3'(2'Н)-ону; 6'««(циклопропіламіно)-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- І2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 6і(циклобутиламіно)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- І2,7|нафтиридині-3'(2'Н)-ону; 2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6-(3,3-дифторциклобутиламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- І2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-ону і 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4"- Зо (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-ону або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з перерахованих вище сполук.
14. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-((2- морфолін-4-ілетил)аміно|-1"2'-дигідро-3'Н-спіроЇциклопропан-1,4--(2,7|нафтиридин|-3-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етиламіно)-1'Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|Інафтиридині-3'2"Н)-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1, де сполука являє собою (5)-2'-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6'- ((тетрагідрофуран-2-іл)уметиламіно)-1'Н-спіроЇ(циклопропай-1,4-(2,7|нафтиридин|-3'Є2"Н)-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 14-16 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
19. Спосіб інгібування ферменту-рецептора фактора росту фібробластів (ЕСЕР), який включає приведення зазначеного ферменту в контакт зі сполукою за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
20. Спосіб лікування раку в пацієнта який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, колоректального раку, ендометріального раку, раку шлунка, раку голови і шиї, раку нирок, раку печінки, раку легенів, раку яєчників, раку простати, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку підшлункової залози, раку щитоподібної залози, раку шкіри, лейкозу, множинної мієломи, хронічної лімфоцитарної лімфоми, Т- клітинного лейкозу дорослих, В-клітинної лімфоми, гострого мієлобластного лейкозу, ходжкінської або неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, волосатоклітинної лімфоми, лімфоми Беркіта, гліобластоми, меланоми і рабдосаркоми.
22. Спосіб лікування мієлопроліферативного порушення у пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її рармацевтично прийнятної солі.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що зазначене мієлопроліферативне порушення вибране зі справжньої поліцитемії, есенційної тромбоцитемії та первинного мієлофіброзу.
24. Спосіб лікування скелетного або хондроцитного порушення у пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що зазначений скелетний або хондроцитний розлад вибраний з ахондроплазії, гіпохондронлазії, карликовості, летальної дисплазії (ЛД), синдрому Аперта, синдрому Крузона, синдрому Джексона-Вейса, синдрому зморщених шкірних покривів Біра-Стівенсона, синдрому Пфейфера та краніосиностозу.
26. Спосіб лікування гіпофосфатемічного порушення у пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що гіпофосфатемічне порушення являє собою зчеплений З Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт і пухлинну остеомаляцію.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361813782P | 2013-04-19 | 2013-04-19 | |
| PCT/US2014/034662 WO2014172644A2 (en) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120087C2 true UA120087C2 (uk) | 2019-10-10 |
Family
ID=50983108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201511370A UA120087C2 (uk) | 2013-04-19 | 2014-04-18 | Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9533984B2 (uk) |
| EP (2) | EP3318564B1 (uk) |
| JP (3) | JP6449244B2 (uk) |
| KR (2) | KR102269032B1 (uk) |
| CN (3) | CN105263931B (uk) |
| AR (1) | AR096097A1 (uk) |
| AU (3) | AU2014253798C1 (uk) |
| BR (1) | BR112015026307B1 (uk) |
| CA (2) | CA3130452C (uk) |
| CL (1) | CL2015003089A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150578A (uk) |
| CY (1) | CY1120556T1 (uk) |
| DK (1) | DK2986610T5 (uk) |
| EA (2) | EA202090516A3 (uk) |
| EC (1) | ECSP15048555A (uk) |
| ES (2) | ES2893725T3 (uk) |
| HK (2) | HK1255159A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20180365T2 (uk) |
| HU (1) | HUE036571T2 (uk) |
| IL (2) | IL241982B (uk) |
| LT (1) | LT2986610T (uk) |
| ME (1) | ME03015B (uk) |
| MX (2) | MX367878B (uk) |
| MY (1) | MY181497A (uk) |
| NO (1) | NO3087075T3 (uk) |
| PE (1) | PE20152033A1 (uk) |
| PH (2) | PH12015502383A1 (uk) |
| PL (1) | PL2986610T4 (uk) |
| PT (1) | PT2986610T (uk) |
| RS (1) | RS56924B9 (uk) |
| SG (2) | SG10201708520YA (uk) |
| SI (1) | SI2986610T1 (uk) |
| TW (2) | TWI715901B (uk) |
| UA (1) | UA120087C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014172644A2 (uk) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| WO2014007951A2 (en) | 2012-06-13 | 2014-01-09 | Incyte Corporation | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| DK2986610T5 (en) | 2013-04-19 | 2018-12-10 | Incyte Holdings Corp | BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS |
| PL3023100T3 (pl) | 2013-07-18 | 2019-07-31 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Lek przeciwnowotworowy do okresowego podawania inhibitora FGFR |
| JP6084292B2 (ja) | 2013-07-18 | 2017-02-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬 |
| EP3060563B1 (en) | 2013-10-25 | 2018-05-02 | Novartis AG | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
| PL3200786T3 (pl) | 2014-10-03 | 2020-03-31 | Novartis Ag | Zastosowanie pochodnych pirydylowych o skondensowanym układzie bicyklicznym jako inhibitorów fgfr4 |
| WO2016064960A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| MA41551A (fr) * | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| NZ773116A (en) | 2015-02-20 | 2024-05-31 | Incyte Holdings Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| US9802917B2 (en) | 2015-03-25 | 2017-10-31 | Novartis Ag | Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide |
| MX2017012568A (es) | 2015-03-31 | 2018-01-25 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Cristal del compuesto alquinil benceno 3,5-disustituido. |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| WO2017150725A1 (ja) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | 大鵬薬品工業株式会社 | 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物 |
| JP7008064B2 (ja) * | 2016-05-27 | 2022-01-25 | 杭州英創医薬科技有限公司 | Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物 |
| CN107459519A (zh) * | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 |
| EP3589634A4 (en) * | 2017-03-03 | 2020-08-12 | Auckland Uniservices Limited | FGFR KINASE INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES |
| US10421765B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-09-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase |
| AR111960A1 (es) * | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| ES2974334T3 (es) | 2017-07-13 | 2024-06-26 | Univ Texas | Inhibidores heterocíclicos de ATR cinasa |
| JP7341156B2 (ja) | 2018-03-16 | 2023-09-08 | ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤 |
| SG11202008435SA (en) | 2018-03-19 | 2020-10-29 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
| SG11202010636VA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
| BR112020022373A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | sais de um inibidor de fgfr |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| BR112022007163A2 (pt) * | 2019-10-14 | 2022-08-23 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| GB201915828D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
| US11407750B2 (en) | 2019-12-04 | 2022-08-09 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
| JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環 |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| CN115715201A (zh) * | 2020-03-02 | 2023-02-24 | 约翰霍普金斯大学 | 葡萄糖雷公藤甲素缀合物及其用途 |
| CN111960932B (zh) * | 2020-09-16 | 2022-11-08 | 沈阳药科大学 | 二氯雷琐酚类化合物及其制备方法和医药用途 |
| WO2022221170A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
| EP4352059A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| CN113527311B (zh) * | 2021-08-23 | 2022-05-06 | 中南大学湘雅医院 | Fgfr4抑制剂、组合物及其在药物制备中的用途 |
| WO2023039828A1 (en) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | Fused ring compounds as inhibitors of fgfr4 tyrosine kinases |
| WO2023091746A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
| WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
Family Cites Families (811)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE280853C (uk) | ||||
| US850370A (en) | 1906-06-05 | 1907-04-16 | William L Hynes | Water-automobile. |
| DE2156720A1 (de) | 1971-11-16 | 1973-05-24 | Bayer Ag | Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine |
| US3894021A (en) | 1974-01-28 | 1975-07-08 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones |
| JPS5120580B2 (uk) | 1974-06-19 | 1976-06-25 | ||
| JPS5120580A (en) | 1974-08-08 | 1976-02-18 | Nitto Electric Ind Co | 4 futsukaechirenjugotaihifukudensenno seizohoho |
| US4347348A (en) | 1978-06-05 | 1982-08-31 | Chernikhov Alexei Y | Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same |
| FR2428654A1 (fr) | 1978-06-13 | 1980-01-11 | Chernikhov Alexei | Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation |
| CH635828A5 (de) | 1978-08-30 | 1983-04-29 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte imide und bisimide. |
| CH641470A5 (de) | 1978-08-30 | 1984-02-29 | Ciba Geigy Ag | Imidgruppen enthaltende silane. |
| US4339267A (en) | 1980-01-18 | 1982-07-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfonamides |
| US4405520A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops |
| US4402878A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-06 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups |
| US4405519A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives |
| US4405786A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups |
| JPS5857170A (ja) | 1981-09-30 | 1983-04-05 | シャープ株式会社 | 学習機 |
| JPS5873576U (ja) | 1981-11-12 | 1983-05-18 | 沖電気工業株式会社 | コネクタのロツク構造 |
| US4460773A (en) | 1982-02-05 | 1984-07-17 | Lion Corporation | 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same |
| JPS5926040U (ja) | 1982-08-12 | 1984-02-17 | 井出 正一 | ロ−プ掛締付け器 |
| DE3432983A1 (de) | 1983-09-07 | 1985-04-18 | Lion Corp., Tokio/Tokyo | 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten |
| JPH029895Y2 (uk) | 1984-11-08 | 1990-03-12 | ||
| JPH0348656Y2 (uk) | 1985-05-10 | 1991-10-17 | ||
| JPS62273979A (ja) | 1986-05-21 | 1987-11-28 | Lion Corp | １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
| JPS6310630A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法 |
| JPS6317882A (ja) | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Lion Corp | ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
| US4859672A (en) | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
| US4874803A (en) | 1987-09-21 | 1989-10-17 | Pennwalt Corporation | Dianhydride coupled polymer stabilizers |
| DE3814549A1 (de) | 1987-10-30 | 1989-05-18 | Bayer Ag | N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| JPH029895A (ja) | 1988-06-28 | 1990-01-12 | Lion Corp | ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤 |
| DD280853A1 (de) | 1989-03-21 | 1990-07-18 | Akad Nauk Sssr | Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden |
| US5159054A (en) | 1989-05-16 | 1992-10-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages |
| JP2845957B2 (ja) | 1989-07-17 | 1999-01-13 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法 |
| US5726302A (en) | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
| DE3937633A1 (de) | 1989-11-11 | 1991-05-16 | Bayer Ag | Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe |
| CA2072597C (en) | 1989-12-28 | 1998-09-22 | Hans-Tobias Macholdt | Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation |
| WO1991010172A1 (de) | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biskationische säureamid- und -imidderivate als ladungssteuermittel |
| JP2883670B2 (ja) | 1990-03-23 | 1999-04-19 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法 |
| GB9113137D0 (en) | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
| CA2093322C (en) | 1990-10-03 | 2002-01-29 | Jonathan H. Hodgkin | Epoxy resins based on diaminobisimide compounds |
| JPH04158084A (ja) | 1990-10-22 | 1992-06-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
| JPH04179576A (ja) | 1990-11-14 | 1992-06-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
| JPH04328121A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 半導体封止用エポキシ樹脂組成物 |
| AU657986B2 (en) | 1991-06-14 | 1995-03-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo(1,5-a)quinoxalines |
| DE4119767A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| JP3279635B2 (ja) | 1992-05-18 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | ヒドロシリル基含有イミド化合物 |
| JP3232123B2 (ja) | 1992-05-20 | 2001-11-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | 硬化性組成物 |
| US5616666A (en) | 1992-05-28 | 1997-04-01 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Bismaleimide compounds |
| JPH08504196A (ja) | 1992-12-07 | 1996-05-07 | コモンウェルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼイション | ビスナドイミド |
| EP0678106A4 (en) | 1993-01-11 | 1995-12-27 | Univ Pennsylvania | POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS WITH NON-LINEAR OPTICAL PROPERTIES. |
| AU4293193A (en) | 1993-04-28 | 1994-11-21 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits |
| US5536725A (en) | 1993-08-25 | 1996-07-16 | Fmc Corporation | Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines |
| CN1061036C (zh) | 1993-11-30 | 2001-01-24 | G·D·瑟尔公司 | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 |
| US5480887A (en) | 1994-02-02 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protease inhibitors |
| AU8074894A (en) | 1994-02-02 | 1995-08-21 | Eli Lilly And Company | Hiv protease inhibitors and intermediates |
| ES2146782T3 (es) | 1994-11-14 | 2000-08-16 | Warner Lambert Co | 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa. |
| US7125880B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-10-24 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
| JPH09188812A (ja) | 1996-01-11 | 1997-07-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 結晶化促進剤 |
| AU2980797A (en) | 1996-06-11 | 1998-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof |
| IL128188A0 (en) | 1996-08-06 | 1999-11-30 | Pfizer | ,7-bicyclic derivatives substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6-or 6 |
| WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
| JP3669783B2 (ja) | 1996-08-21 | 2005-07-13 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
| US5994364A (en) | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors |
| AU6908398A (en) | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Versicor Inc | Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones |
| JP2001507349A (ja) | 1996-12-23 | 2001-06-05 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用 |
| ES2301194T3 (es) | 1997-02-05 | 2008-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular. |
| EP0973777A1 (en) | 1997-04-11 | 2000-01-26 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| HUP0004807A3 (en) | 1997-05-28 | 2001-12-28 | Aventis Pharma Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9716231D0 (en) | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
| NZ502877A (en) | 1997-08-11 | 2001-11-30 | Cor Therapeutics Inc | Bicyclic aryl azepinone selective factor Xa inhibitors for treating thrombosis related diseases |
| AU742999B2 (en) | 1997-08-20 | 2002-01-17 | Warner-Lambert Company | Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation |
| US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| JPH11171865A (ja) | 1997-12-04 | 1999-06-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ヘテロ環化合物 |
| WO1999042442A1 (fr) | 1998-02-20 | 1999-08-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives |
| JP2002515490A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｐａｒｐ活性を抑制する縮合三環化合物 |
| EP1080092B1 (en) * | 1998-05-26 | 2008-07-23 | Warner-Lambert Company LLC | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| US20040044012A1 (en) | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| AU4429799A (en) | 1998-06-12 | 1999-12-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| AU5620299A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-06 | Novartis Ag | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
| JP2000123973A (ja) | 1998-10-09 | 2000-04-28 | Canon Inc | 有機発光素子 |
| GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| PL347432A1 (en) | 1998-10-23 | 2002-04-08 | Hoffmann La Roche | Bicyclic nitrogen heterocycles |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19912638A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Bayer Ag | Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide |
| DE19920790A1 (de) | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung |
| PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| JP4041624B2 (ja) | 1999-07-21 | 2008-01-30 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
| ES2258018T3 (es) | 1999-09-24 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dispersiones solidas antivirales. |
| DE19946289A1 (de) | 1999-09-28 | 2001-03-29 | Basf Ag | Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| BR0014973A (pt) | 1999-10-21 | 2002-07-16 | Hoffmann La Roche Ag G | Heterociclos de nitrogênio bicìclico de alquilamino substituìdo como inibidores de proteìna quinase p38 |
| EP1228070B1 (en) | 1999-10-21 | 2007-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase |
| TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
| CA2396579A1 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-05 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| DE60039194D1 (de) | 2000-01-24 | 2008-07-24 | Warner Lambert Co | 3-aminochinazolin-2,4-dione als antibakterielle mittel |
| SK10772002A3 (sk) | 2000-01-27 | 2004-01-08 | Warner-Lambert Company | Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení |
| AU2001240542A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors |
| EP1257550B1 (en) | 2000-02-04 | 2005-11-16 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet adp receptor inhibitors |
| AU2001231710A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-20 | Novartis Ag | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| JP2003525897A (ja) | 2000-03-06 | 2003-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治 療 |
| DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| JP2001265031A (ja) | 2000-03-15 | 2001-09-28 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置 |
| DE60109148T2 (de) | 2000-04-28 | 2006-01-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego | Muscarinrezeptoren |
| AU2001264566A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Cor Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors |
| CN1439008A (zh) | 2000-06-23 | 2003-08-27 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 | 作为因子xa抑制剂的1－(杂芳环基－苯基)－稠合吡唑衍生物 |
| MXPA03000051A (es) | 2000-06-28 | 2003-08-19 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento de molido en humedo. |
| US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
| BR0113120A (pt) | 2000-08-07 | 2004-06-22 | Neurogen Corp | Composto ou sal, composição farmacêutica, método para alterar a atividade transdutora de sinal de receptores gabaa, método para o tratamento de ansiedade, depressão, um distúrbio do sono, ou demência de alzheimer, método para demonstrar a presença de receptores de gabaa em amostras de célula ou tecido, embalagem, e, uso de um composto ou sal |
| MXPA03001422A (es) | 2000-08-14 | 2004-01-26 | Johnson & Johnson | Pirazoles substituidos. |
| JP2004531456A (ja) | 2000-09-06 | 2004-10-14 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 |
| GB0025782D0 (en) | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Pfizer Ltd | Use of inhibitors |
| EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
| GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AP1699A (en) | 2001-03-21 | 2006-12-26 | Warner Lambert Co | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
| US6998408B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-02-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
| JP2002296731A (ja) | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像カラー画像記録材料 |
| WO2002083648A1 (en) | 2001-04-16 | 2002-10-24 | Eisai Co., Ltd. | Novel 1h-indazole compound |
| JP4310109B2 (ja) | 2001-04-26 | 2009-08-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物 |
| HUP0304054A2 (hu) | 2001-04-30 | 2004-04-28 | Glaxo Group Limited | A kortikotropin-realising faktor (CRF) antagonistáiként alkalmazható kondenzált pirimidinek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| WO2002094825A1 (fr) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
| US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| EP1401830A2 (en) | 2001-06-19 | 2004-03-31 | Warner-Lambert Company LLC | Quinazolinediones as antibacterial agents |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| EP1463742A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-10 | Ariad Pharma Inc | NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES |
| WO2003000690A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology |
| US20040235867A1 (en) | 2001-07-24 | 2004-11-25 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
| PL367983A1 (en) | 2001-08-07 | 2005-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co, Ltd. | Spiro compounds |
| PL369530A1 (en) | 2001-09-19 | 2005-05-02 | Aventis Pharma S.A. | Chemical compounds |
| CN1582150B (zh) | 2001-10-30 | 2011-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物 |
| EA007298B1 (ru) | 2001-11-01 | 2006-08-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) |
| CN1582284A (zh) | 2001-11-07 | 2005-02-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 氨基嘧啶类和吡啶类化合物 |
| EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
| GB0129476D0 (en) | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
| AP1767A (en) | 2002-01-22 | 2007-08-13 | Warner Lambert Co | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones. |
| PT1482924E (pt) | 2002-03-05 | 2008-08-27 | Axys Pharm Inc | Inibidores de proteases da cisteína catepsina |
| US6815519B2 (en) | 2002-03-22 | 2004-11-09 | Chung-Shan Institute Of Science & Technology | Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids |
| MXPA04009585A (es) | 2002-04-03 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Compuestos imidazo fusionados. |
| AU2003234567A1 (en) | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors |
| JP4499342B2 (ja) | 2002-05-16 | 2010-07-07 | 株式会社カネカ | ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
| CA2486966A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Chiron Corporation | Substituted quinazolinone compounds |
| US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PA8577501A1 (es) | 2002-07-25 | 2004-02-07 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasas |
| CN1678321A (zh) | 2002-07-29 | 2005-10-05 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法 |
| ATE374201T1 (de) | 2002-08-06 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase |
| EP1388541A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
| US7084270B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
| GB0220187D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0223349D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US7112676B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
| TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| AU2003291310A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
| CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| ATE427951T1 (de) | 2002-11-18 | 2009-04-15 | Hoffmann La Roche | Diazinopyrimidine und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren |
| AU2003288198A1 (en) | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Schering Aktiengesellschaft | CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
| DE60329415D1 (de) | 2002-12-06 | 2009-11-05 | Purdue Research Foundation | Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe |
| WO2004052862A1 (ja) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
| UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
| US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
| JP2004203749A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
| WO2004065378A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Warner-Lambert Company Llc | 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7135469B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-11-14 | Bristol Myers Squibb, Co. | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors |
| EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2521124A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimido compounds |
| BRPI0409986A (pt) | 2003-05-05 | 2006-05-09 | Hoffmann La Roche | derivados de pirimidina fundida com atividade de crf |
| JP2004346145A (ja) | 2003-05-21 | 2004-12-09 | Teijin Ltd | イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法 |
| US7625909B2 (en) | 2003-05-23 | 2009-12-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted quinazolinone compounds |
| CA2525383C (en) | 2003-06-06 | 2012-03-06 | Arexis Ab | Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors |
| IL156495A0 (en) | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
| US20060270849A1 (en) | 2003-06-18 | 2006-11-30 | Shigeyoshi Nishino | Process for producing pyrimidin-4-one compound |
| JP2005015395A (ja) | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Japan Science & Technology Agency | 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体 |
| US7618975B2 (en) | 2003-07-03 | 2009-11-17 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| AR045037A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-10-12 | Aventis Pharma Sa | Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion. |
| CN1860118A (zh) | 2003-07-29 | 2006-11-08 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
| CA2537916A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
| US7148228B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-12-12 | Conforma Therapeutics Corporation | Pyrazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| DE602004021611D1 (de) | 2003-09-19 | 2009-07-30 | Gilead Sciences Inc | Azachinolinolphosphonatverbindungen als integraseinhibitoren |
| PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
| WO2005040119A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-05-06 | Bayer Healthcare Ag | Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives |
| MXPA06003996A (es) | 2003-10-08 | 2006-07-05 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa. |
| CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
| US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
| BRPI0416656A (pt) | 2003-11-17 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | compostos de pirrolopirimidina úteis no tratamento do cáncer |
| WO2005056524A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US20080188527A1 (en) | 2003-12-23 | 2008-08-07 | Cashman John R | Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer |
| KR100703068B1 (ko) | 2003-12-30 | 2007-04-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
| US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
| SG166019A1 (en) | 2004-01-23 | 2010-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors |
| MXPA06008257A (es) | 2004-01-23 | 2006-08-31 | Amgen Inc | Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos. |
| WO2005072412A2 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral therapeutics |
| GB0402137D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| AU2005214352B2 (en) | 2004-02-14 | 2009-11-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2005082903A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| JP2007523938A (ja) | 2004-02-27 | 2007-08-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾールの縮合誘導体 |
| BRPI0508220A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados de pirazol heteroarila fundidos |
| US20080004263A1 (en) | 2004-03-04 | 2008-01-03 | Santora Vincent J | Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof |
| US20070197510A1 (en) | 2004-03-10 | 2007-08-23 | Kazuyuki Ohmoto | Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient |
| KR100861434B1 (ko) | 2004-03-29 | 2008-10-02 | 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 | 신규 화합물 및 그 화합물을 사용한 유기 엘렉트로닉스소자 |
| WO2005105097A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
| JP2005320288A (ja) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
| US20050256309A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Altenbach Robert J | Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
| CA2566160C (en) | 2004-05-27 | 2011-01-18 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment |
| PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
| TW200610762A (en) | 2004-06-10 | 2006-04-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| DE602005004286T2 (de) | 2004-06-11 | 2009-01-02 | Japan Tobacco Inc. | 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyridoä2,3-düpyrimidinderivate und verwandte verbindungen zur behandlung von krebs |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006028027A (ja) | 2004-07-12 | 2006-02-02 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
| JP2008511599A (ja) | 2004-08-31 | 2008-04-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリノン誘導体およびＢ−Ｒａｆ阻害薬としてのそれらの使用 |
| MX2007002096A (es) | 2004-08-31 | 2007-03-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de amida de 3-fenil-dihidropirimido[4,5-d] pirimidinonas, su fabricacion y su uso como agentes farmaceuticos. |
| MX2007002089A (es) | 2004-08-31 | 2007-03-29 | Hoffmann La Roche | Derivados de amida de 7-amino-3-fenil-dihidropirimido[4,5-d]pirimidonas, su fabricacion y su uso como inhibidores de proteina cinasa. |
| DE102004042667A1 (de) | 2004-09-01 | 2006-03-30 | Ewald Dörken Ag | Mehrschichtige Gebäudewand |
| CN1980970B (zh) | 2004-09-10 | 2010-05-26 | 宇部兴产株式会社 | 改性聚酰亚胺树脂和可固化的树脂组合物 |
| EP1811844A4 (en) | 2004-09-14 | 2009-12-02 | Minerva Biotechnologies Corp | METHOD FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER |
| GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| WO2006038112A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis |
| FR2876582B1 (fr) | 2004-10-15 | 2007-01-05 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
| WO2006050162A2 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Phenomix Corporation | Imidazole derivatives |
| WO2006050076A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
| MX2007005434A (es) | 2004-11-08 | 2007-07-10 | Baxter Int | Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina. |
| US20060122210A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-06-08 | Wenqing Yao | Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same |
| JP2008520745A (ja) | 2004-11-22 | 2008-06-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤 |
| WO2006056399A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors |
| MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
| AU2005316668B2 (en) | 2004-12-13 | 2012-09-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors |
| WO2006074293A2 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors |
| DE102005008310A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle |
| US20090111837A1 (en) | 2005-03-01 | 2009-04-30 | Peter Cox | Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain |
| US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
| US8859495B2 (en) | 2005-03-30 | 2014-10-14 | Minerva Biotechnologies Corporation | Methods for stimulating or enhancing proliferation of non-tumorous cells expressing MUC1 receptors |
| JP2006284843A (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-19 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
| US20060223993A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Connor Daniel M | Colorant compounds, intermediates, and compositions |
| JP2006316054A (ja) | 2005-04-15 | 2006-11-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 |
| KR100781704B1 (ko) | 2005-04-20 | 2007-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
| EP1885369B1 (en) | 2005-05-04 | 2015-09-23 | Evotec AG | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
| EP2439273B1 (en) | 2005-05-09 | 2019-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| WO2006124731A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| EP1891066B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-12-22 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| US20060279115A1 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Ash Tisdelle | Vehicular head and neck safety system and method |
| GB0512844D0 (en) | 2005-06-23 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2546333T3 (es) | 2005-07-01 | 2015-09-22 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (PD-L1) de muerte programada |
| WO2007013964A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
| ES2270715B1 (es) | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
| EP1910369A1 (en) | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
| ATE482958T1 (de) | 2005-08-09 | 2010-10-15 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinaseinhibitoren |
| US7589101B2 (en) | 2005-08-16 | 2009-09-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| CN101242832B (zh) | 2005-08-25 | 2011-08-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作p38 MAP激酶抑制剂的稠合吡唑 |
| US7678917B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-03-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Factor Xa inhibitors |
| ATE453634T1 (de) | 2005-09-06 | 2010-01-15 | Smithkline Beecham Corp | Regioselektives verfahren zur zubereitung von benzimidazol-thiophenen |
| EP1925617B1 (en) | 2005-09-15 | 2012-11-14 | ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, and production process and use thereof |
| US20070116984A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Doosan Corporation | Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same |
| WO2007038209A2 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Schering Corporation | Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents |
| DE102005048072A1 (de) | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
| EP1931670B1 (en) | 2005-10-07 | 2012-09-12 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k |
| EA024305B1 (ru) | 2005-10-07 | 2016-09-30 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение |
| WO2007061554A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-31 | Purdue Research Foundation | Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries |
| BRPI0617891A2 (pt) | 2005-10-26 | 2011-08-09 | Boehringer Ingelheim Int | compostos de (hetero)arila com atividade antagonista de mch, sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, composição, composição farmacêutica bem como uso e preparação dos ditos compostos |
| MY167260A (en) | 2005-11-01 | 2018-08-14 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8067457B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of CCR2 |
| US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| WO2007056023A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations |
| ES2401099T3 (es) | 2005-11-02 | 2013-04-16 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas |
| NZ568292A (en) | 2005-11-10 | 2011-08-26 | Msd Kk | Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives |
| ATE486875T1 (de) | 2005-11-10 | 2010-11-15 | Chemocentryx Inc | Substituierte chinolone und verwendungsverfahren |
| WO2007058626A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
| EP1953147A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-08-06 | Japan Tobacco, Inc. | Heterocyclic compound and medicinal application thereof |
| KR20130141706A (ko) | 2005-12-02 | 2013-12-26 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체 |
| PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
| WO2007067444A1 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity |
| WO2007066189A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea |
| JP2009520038A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ピリミジンキナーゼインヒビター |
| ME00011A (me) | 2005-12-21 | 2009-02-10 | Novartis Ag | Derivati pirimidinilaril uree kao fgf inhibitori |
| US7998959B2 (en) | 2006-01-12 | 2011-08-16 | Incyte Corporation | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
| PE20071025A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
| US7427625B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-09-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors |
| BRPI0707945A2 (pt) | 2006-02-17 | 2011-05-17 | Pfizer Ltd | derivados de 3-deazapurina como modulares de tlr7 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8349850B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-01-08 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| CN101460161A (zh) | 2006-03-29 | 2009-06-17 | 弗尔德里克斯制药股份有限公司 | α-突触核蛋白毒性的抑制 |
| US7648973B2 (en) | 2006-04-06 | 2010-01-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-1α,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof |
| US20090286813A1 (en) | 2006-04-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Thioxanthine Derivatives and Their Use as Inhibitors of MPO |
| GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
| EP2024342A2 (en) | 2006-05-01 | 2009-02-18 | Pfizer Products Incorporated | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| PT2027123E (pt) | 2006-05-11 | 2011-05-30 | Irm Llc | Compostos e composi??es como inibidores da prote?na quinase |
| US20090312321A1 (en) * | 2006-05-15 | 2009-12-17 | Irm Llc | Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors |
| WO2007143600A2 (en) | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
| DE102006027156A1 (de) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
| CN101460165B (zh) | 2006-06-16 | 2011-03-23 | 雅宝公司 | 减少或消除爬行动物和/或它们蛋中的沙门氏菌的方法 |
| US8163760B2 (en) | 2006-06-22 | 2012-04-24 | Prana Biotechnology Limited | Use of pyridopyrimidine compounds in the treatment of gliomas |
| MX2008016523A (es) | 2006-06-30 | 2009-01-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer. |
| US20090281115A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-11-12 | Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University | Inhibitors of c-kit and uses thereof |
| US8258129B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-09-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments |
| US8030487B2 (en) | 2006-07-07 | 2011-10-04 | Targegen, Inc. | 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors |
| TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
| JP2010500372A (ja) | 2006-08-09 | 2010-01-07 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物 |
| AU2007284562B2 (en) | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
| DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
| CA2661842C (en) | 2006-09-01 | 2017-08-22 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic heteroaryl compounds and their use as serine-threonine protein kinases and parp modulators |
| JP5600004B2 (ja) | 2006-09-05 | 2014-10-01 | エモリー ユニバーシティー | 感染の予防または治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤 |
| US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
| US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
| US7858587B2 (en) | 2006-09-21 | 2010-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| EP2069341B1 (en) | 2006-09-22 | 2010-12-29 | Glaxo Group Limited | Pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as ikk2 inhibitors |
| RU2009115784A (ru) | 2006-09-28 | 2010-11-10 | Новартис АГ (CH) | Производные пиразоло[1,5-а]пиримидина и их применение в медицине |
| WO2008042639A1 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| JP2010508322A (ja) | 2006-10-30 | 2010-03-18 | グラクソ グループ リミテッド | システインプロテアーゼ阻害薬としての新規置換ピリジン誘導体 |
| US7858645B2 (en) | 2006-11-01 | 2010-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indazole derivatives |
| US8148361B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Kinase inhibitors |
| US7892454B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-02-22 | Polyera Corporation | Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
| WO2008063609A2 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Polyera Corporation | Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
| KR20080045536A (ko) | 2006-11-20 | 2008-05-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물 |
| AU2007334456A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors |
| WO2008071455A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclic acyltryptophanols |
| WO2008074068A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Prana Biotechnology Limited | Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents |
| US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
| US20100048597A1 (en) | 2006-12-22 | 2010-02-25 | Novartis Ag | Organic Compounds and Their Uses |
| WO2008078091A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
| MX2009006704A (es) | 2006-12-22 | 2009-06-30 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de amina triciclicos como inhibidores de proteina de tirosina cinasa. |
| FR2911140B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
| KR20090117730A (ko) | 2007-01-08 | 2009-11-12 | 폴리에라 코퍼레이션 | 아렌-비스(디카르복스이미드)-기재 반도체 물질, 및 이를 제조하기 위한 관련된 중간체의 제조 방법 |
| CN101007778A (zh) | 2007-01-10 | 2007-08-01 | 复旦大学 | 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法 |
| US8440813B2 (en) | 2007-01-12 | 2013-05-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
| JP5287253B2 (ja) | 2007-01-12 | 2013-09-11 | アステラス製薬株式会社 | 縮合ピリジン化合物 |
| FR2911604B1 (fr) | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP5358962B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-04 | 住友化学株式会社 | 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子 |
| JP2008198769A (ja) | 2007-02-13 | 2008-08-28 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 有機エレクトロルミネッセント素子 |
| KR20090115953A (ko) | 2007-03-06 | 2009-11-10 | 노파르티스 아게 | 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 적합한 바이시클릭 유기 화합물 |
| AU2008223351A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety |
| EP3023422A1 (en) | 2007-03-12 | 2016-05-25 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
| US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| JP5191497B2 (ja) | 2007-03-21 | 2013-05-08 | エピックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびその使用 |
| WO2008118454A2 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Amgen Inc. | Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer |
| EP2896624B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-07-13 | Atir Holding S.A. | Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof |
| KR20080091948A (ko) | 2007-04-10 | 2008-10-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물 |
| KR20100016477A (ko) | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 | Ａｌｄ/ｃｖｄ용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체 |
| MX2009011359A (es) | 2007-04-20 | 2009-11-05 | Schering Corp | Derivados de pirimidinona y sus metodos de uso. |
| EP1985612A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols |
| EP1990342A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
| WO2008141065A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors |
| WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
| GB2449293A (en) | 2007-05-17 | 2008-11-19 | Evotec | Compounds having Hsp90 inhibitory activity |
| AU2008259776A1 (en) | 2007-06-03 | 2008-12-11 | Vanderbilt University | Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same |
| EP2166842A4 (en) | 2007-06-07 | 2012-01-25 | Merck Sharp & Dohme | TRICYCLIC ANILIDHETEROCYCLES AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
| US8633186B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Senomyx Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
| NZ581936A (en) | 2007-06-15 | 2011-08-26 | Msd Kk | Bicycloaniline derivatives |
| BRPI0812913B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
| EP2018859A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols |
| ATE522249T1 (de) | 2007-07-26 | 2011-09-15 | Novartis Ag | Organische verbindungen |
| EP2020404A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines |
| EP2173354A4 (en) | 2007-08-09 | 2011-10-05 | Glaxosmithkline Llc | CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS |
| WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
| WO2009029625A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US7960400B2 (en) | 2007-08-27 | 2011-06-14 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof |
| WO2009032861A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
| WO2009030871A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
| TW200920357A (en) | 2007-09-10 | 2009-05-16 | Curis Inc | HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety |
| CA2701128A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
| US8314094B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-11-20 | Msd K.K | Benzoxazinone derivative |
| EP2209775A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | UCB Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
| WO2009049018A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
| US8513233B2 (en) | 2007-10-11 | 2013-08-20 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists |
| GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
| WO2009047993A1 (ja) | 2007-10-13 | 2009-04-16 | Konica Minolta Holdings, Inc. | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
| EA201000484A1 (ru) | 2007-10-16 | 2010-12-30 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Тиенопиримидиновые и пиразолопиримидиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы mtor и киназы pi3 |
| US8367662B2 (en) | 2007-10-17 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2215085B1 (en) | 2007-10-25 | 2011-09-07 | AstraZeneca AB | Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders |
| RU2007139634A (ru) | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
| WO2009056886A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity |
| EP2222162B1 (en) | 2007-11-28 | 2016-11-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use |
| EP2231620A1 (en) | 2007-12-03 | 2010-09-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation |
| JP5537439B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-07-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 細胞周期阻害剤としての縮合ピリジン、ピリミジンおよびトリアジン化合物 |
| US8642660B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-02-04 | The University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| CN101970441A (zh) | 2007-12-21 | 2011-02-09 | 惠氏有限责任公司 | 作为肝脏x受体调节剂的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物 |
| US8153827B2 (en) | 2007-12-27 | 2012-04-10 | Purdue Research Foundation | Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy |
| FR2926297B1 (fr) | 2008-01-10 | 2013-03-08 | Centre Nat Rech Scient | Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. |
| AU2009207693A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds comprising a cyclobutoxy group |
| KR20100119777A (ko) | 2008-01-24 | 2010-11-10 | 알라 캠, 엘엘씨 | 치환된 사이클로알카노［ｅ 및 ｄ］ 피라졸로 ［1,5―Ａ］피리미딘／세로토닌 5―ＨＴ6 수용체의 길항제 및 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| KR20100119776A (ko) | 2008-01-24 | 2010-11-10 | 알라 캠, 엘엘씨 | 2-알킬아미노-3-아릴설포닐-사이클로알카노[ｅ 또는 ｄ]피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘/세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| JP5406215B2 (ja) | 2008-01-25 | 2014-02-05 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | ＴＮＦ−α合成の調節因子及びＰＤＥ４阻害剤としての三環系化合物 |
| CN101981037B (zh) | 2008-01-30 | 2013-09-04 | 吉宁特有限公司 | 吡唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法 |
| EP2265270A1 (en) | 2008-02-04 | 2010-12-29 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | 2-aminopyridine kinase inhibitors |
| RU2010137300A (ru) | 2008-02-22 | 2012-03-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Модуляторы бета-амилоида |
| EP2252613A1 (en) | 2008-02-22 | 2010-11-24 | Irm, Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
| JP5451646B2 (ja) | 2008-02-27 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤 |
| WO2009108827A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Wyeth | Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| GB0804701D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
| EP2252293B1 (en) | 2008-03-14 | 2018-06-27 | Intellikine, LLC | Kinase inhibitors and methods of use |
| US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
| WO2009122180A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Medical Research Council | Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases |
| US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
| EP2278973B1 (en) | 2008-04-07 | 2011-11-02 | Amgen Inc. | Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors |
| WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
| WO2009125808A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | アミノシクロヘキシル誘導体 |
| WO2009125809A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| EP2277881A4 (en) | 2008-04-18 | 2011-09-07 | Shionogi & Co | HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K |
| JP2011518219A (ja) | 2008-04-22 | 2011-06-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
| US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| CN102016592A (zh) | 2008-04-29 | 2011-04-13 | 诺瓦提斯公司 | 监测成纤维细胞生长因子受体的激酶活性的调节的方法及所述方法的应用 |
| WO2009132980A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
| WO2009133127A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Merck Serono S.A. | Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors |
| US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
| AU2009248774B2 (en) | 2008-05-23 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO2009144205A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Basf Se | Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof |
| AU2009255358A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Msd K.K. | Inhibitors of Akt activity |
| JP2011524868A (ja) | 2008-06-10 | 2011-09-08 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 新規の遷移金属錯体及びそれを有機発光ダイオードにおいて用いる使用−ｉｉｉ |
| US8507504B2 (en) | 2008-06-12 | 2013-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for producing bicycloaniline derivatives |
| GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| BRPI0914233A2 (pt) | 2008-06-19 | 2015-11-03 | Astrazeneca Ab | composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito inibidor de fgfr e para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença |
| US8575337B2 (en) | 2008-06-24 | 2013-11-05 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Oxazolidinone derivative having fused ring |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| AU2009271019A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
| WO2010007099A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Limited | 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors |
| JP5318952B2 (ja) | 2008-07-15 | 2013-10-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類 |
| MX2011000664A (es) | 2008-07-16 | 2011-02-24 | Schering Corp | Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119. |
| EP2328897A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators |
| UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
| WO2010009735A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Dako Denmark A/S | Combinatorial analysis and repair |
| US8455477B2 (en) | 2008-08-05 | 2013-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
| AR072906A1 (es) | 2008-08-06 | 2010-09-29 | Novartis Ag | Nucleosidos modificados utiles como antivirales |
| WO2010019210A2 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | President And Fellows Of Harvard College | Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof |
| UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
| ES2412780T3 (es) | 2008-09-10 | 2013-07-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compuestos aromáticos de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno y su uso |
| KR102197527B1 (ko) | 2008-09-26 | 2020-12-31 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도 |
| AR073760A1 (es) | 2008-10-03 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos |
| US20100267748A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-10-21 | Gilead Palo Alto, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS |
| US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| TW201022262A (en) | 2008-10-29 | 2010-06-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 515 |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| WO2010052448A2 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Ucb Pharma S.A. | Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
| WO2010059552A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Prolyl hydroxylase inhibitors |
| WO2010059658A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
| WO2010064621A1 (ja) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
| KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
| CA2746220A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-07-08 | Vm Pharma Llc | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors |
| KR20190069615A (ko) | 2008-12-09 | 2019-06-19 | 제넨테크, 인크. | 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
| US8110265B2 (en) | 2008-12-09 | 2012-02-07 | The Coca-Cola Company | Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties |
| EP2376494A4 (en) | 2008-12-12 | 2012-07-11 | Msd Kk | DIHYDROPYRIMIDOPIRYMIDINE DERIVATIVES |
| US8507505B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-08-13 | Msd K.K. | Dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
| NZ593537A (en) | 2008-12-19 | 2013-07-26 | Genentech Inc | Isoquinoline derivatives and methods of use |
| JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
| CA2748276A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
| ES2554623T3 (es) | 2008-12-30 | 2015-12-22 | Arqule, Inc. | Compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f]isoquinolin-2-amina sustituida |
| EP3828185A3 (en) | 2009-01-06 | 2021-09-01 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
| JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| WO2010083145A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS |
| DE102009007038A1 (de) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Patent Gmbh | Metallkomplexe |
| JP2010180147A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | シアン酸エステル化合物、およびその硬化物 |
| EP2393835B1 (en) | 2009-02-09 | 2017-04-05 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
| WO2010103306A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Astrazeneca Uk Limited | Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents |
| JP5615261B2 (ja) | 2009-03-11 | 2014-10-29 | 学校法人関西学院 | 多環芳香族化合物 |
| US8637507B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
| CN103739605B (zh) | 2009-03-23 | 2016-08-17 | 伊莱利利公司 | 用于检测神经障碍的显像剂 |
| EP2411370B1 (en) | 2009-03-27 | 2015-04-22 | AbbVie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| WO2010117425A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use |
| CA2756568C (en) | 2009-04-06 | 2018-02-13 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
| MX2011010647A (es) | 2009-04-07 | 2012-02-21 | Astrazeneca Ab | Analogos de isoxasol-3 (2h)-ona como agentes terapeuticos. |
| GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| JP5531446B2 (ja) | 2009-04-20 | 2014-06-25 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置 |
| US8765754B2 (en) | 2009-04-29 | 2014-07-01 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
| ES2347630B1 (es) | 2009-04-29 | 2011-09-08 | Universitat Ramon Llull | Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. |
| WO2010127212A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
| WO2010125116A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Heartsine Technologies Limited | An external defibrillator |
| JO2860B1 (en) | 2009-05-07 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Phenylendazolyl compounds |
| JP5600891B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置 |
| JP5604808B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-10-15 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
| JP5568889B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-08-13 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料 |
| JP5629980B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-11-26 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
| EP2435472A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-04-04 | Københavns Universitet | Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam |
| JP5499519B2 (ja) | 2009-05-27 | 2014-05-21 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
| GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| JP5600894B2 (ja) | 2009-06-24 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
| CA2766088C (en) | 2009-06-25 | 2017-06-13 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| EP2450348B1 (en) | 2009-06-30 | 2016-12-14 | Zeon Corporation | Novel diarylamine compound, and anti-aging agent, polymer composition, crosslinked rubber product and molded article thereof, and method for producing diarylamine compound |
| CN102482228A (zh) | 2009-07-17 | 2012-05-30 | 盐野义制药株式会社 | 含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物 |
| WO2011011597A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Duke University | Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity |
| FR2948568B1 (fr) | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β－類澱粉生成之化合物 |
| AU2010281265A1 (en) | 2009-08-05 | 2012-03-22 | Versitech Limited | Antiviral compounds and methods of making and using thereof |
| JP2012197231A (ja) | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
| BR112012008094A2 (pt) | 2009-08-07 | 2020-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | derivado de aminopirazol, seu uso, composição farmacêutica que o compreende, agentes para inibir a atividade de fgfr e para prevenir ou tratar câncer |
| WO2011018894A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Raqualia Pharma Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators |
| GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP5577650B2 (ja) | 2009-08-24 | 2014-08-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
| KR101184115B1 (ko) | 2009-08-31 | 2012-09-18 | 일동제약주식회사 | 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 |
| EA021275B9 (ru) | 2009-09-03 | 2015-08-31 | Байоэнердженикс | Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения pask-опосредованного заболевания |
| CA2772790C (en) | 2009-09-04 | 2017-06-27 | Benjamin Bader | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
| WO2011031740A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| EP2475666A2 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
| EP2483275B1 (en) | 2009-10-01 | 2014-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS |
| US8466155B2 (en) | 2009-10-02 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines |
| GB0917571D0 (en) | 2009-10-07 | 2009-11-25 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
| EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
| FR2951172B1 (fr) | 2009-10-13 | 2014-09-26 | Pf Medicament | Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux |
| CN102666537A (zh) | 2009-10-20 | 2012-09-12 | 艾格尔生物制药股份有限公司 | 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑 |
| KR20110043270A (ko) | 2009-10-21 | 2011-04-27 | (주)씨에스엘쏠라 | 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자 |
| MX2012004706A (es) | 2009-10-22 | 2012-06-08 | Gilead Sciences Inc | Derivados de purina o deazapurina utiles para el tratamiento de (inter alia) infecciones virales. |
| WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
| WO2011053518A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
| WO2011051425A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea |
| KR20110049217A (ko) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
| GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
| JP2013510166A (ja) | 2009-11-06 | 2013-03-21 | プレキシコン インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用 |
| EP2498607B1 (en) | 2009-11-13 | 2016-02-17 | Genosco | Kinase inhibitors |
| EP2501236B1 (en) | 2009-11-18 | 2017-03-29 | Plexxikon Inc. | N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer |
| JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
| US20120232073A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-09-13 | Santhosh Francis Neelamkavil | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| EP2332939A1 (en) * | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
| CN102711470A (zh) | 2009-12-01 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 新的三环化合物 |
| JP2011116840A (ja) | 2009-12-02 | 2011-06-16 | Fujifilm Corp | 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ |
| AR079257A1 (es) | 2009-12-07 | 2012-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas |
| BR112012014703B1 (pt) | 2009-12-17 | 2021-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composto aminopirimidina inibidor de syk, e, composição farmacêutica |
| JP2013514986A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | ノバルティス アーゲー | 血液癌の処置方法 |
| EP3309152B1 (en) | 2009-12-22 | 2020-09-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
| FR2954317B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-01-27 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
| WO2011079231A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
| FR2954315B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-02-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
| US20130096115A1 (en) | 2009-12-28 | 2013-04-18 | Afraxis, Inc. | Methods for treating autism |
| WO2011090738A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| WO2011080755A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Advinus Therapeutics Private Limited | Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof |
| WO2011082234A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Polyera Corporation | Thionated aromatic bisimides as organic semiconductors and devices incorporating them |
| WO2011082267A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrazine compounds |
| US8563567B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-10-22 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| KR20120124428A (ko) | 2009-12-30 | 2012-11-13 | 아르퀼 인코포레이티드 | 치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물 |
| CN102115026A (zh) | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 清华大学 | 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法 |
| WO2011082400A2 (en) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof |
| WO2011082488A1 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-14 | British Columbia Cancer Agency Branch | Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use |
| KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
| WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
| CA2789344A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Jeremy Earle Wulff | Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents |
| JP2013519732A (ja) | 2010-02-17 | 2013-05-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | 疼痛治療のためのナトリウムチャンネル阻害薬としてのアリールカルボキサミド誘導体 |
| SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
| WO2011103441A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| US9193728B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-11-24 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
| DE112011100604T5 (de) | 2010-02-18 | 2013-01-31 | Ntn Corporation | Verdicker, Schmierfett, Verfahren zur Herstellung derselben und fettgeschmiertes Lager |
| UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
| WO2011103557A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Small molecule inhibitors of pfkfb3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics |
| EP2541635B1 (en) | 2010-02-26 | 2018-12-12 | Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. | Organic electroluminescent element |
| US20130045203A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-02-21 | Emory University | Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP |
| WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
| WO2011112687A2 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
| CN103168039B (zh) | 2010-03-11 | 2016-08-03 | 吉利德康涅狄格公司 | 咪唑并吡啶类syk抑制剂 |
| CN103080093A (zh) | 2010-03-16 | 2013-05-01 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 吲唑化合物及其应用 |
| RU2018100142A (ru) | 2010-03-24 | 2019-02-20 | Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. | Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы |
| EP2552922A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors |
| CN102153551B (zh) | 2010-04-02 | 2012-04-25 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 |
| JP5724204B2 (ja) | 2010-04-07 | 2015-05-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置 |
| EP2558474B1 (en) | 2010-04-13 | 2015-11-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
| JP2013525291A (ja) | 2010-04-16 | 2013-06-20 | ノバルティス アーゲー | 肝がんの治療に使用するための有機化合物 |
| JP2013525370A (ja) | 2010-04-22 | 2013-06-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ケトヘキソキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物 |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| CA2812043A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Kineta, Inc. | Pyrimidinedione anti-viral compounds |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CN103025744A (zh) | 2010-04-30 | 2013-04-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物 |
| US8759398B2 (en) | 2010-05-03 | 2014-06-24 | Biolink Life Sciences, Inc. | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia |
| US20130137709A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-30 | Nathanael S. Gray | Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
| EP2569012A4 (en) | 2010-05-11 | 2013-10-30 | Aveo Pharmaceuticals Inc | ANTI-FGFR2 ANTIBODY |
| CA2798831A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Pfizer Inc. | Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists |
| TWI513694B (zh) | 2010-05-11 | 2015-12-21 | Amgen Inc | 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物 |
| CN102958927A (zh) | 2010-05-12 | 2013-03-06 | Abbvie公司 | 激酶的吲唑抑制剂 |
| CN103037870B (zh) | 2010-05-12 | 2016-05-25 | 斯派克托姆制药公司 | 碱式碳酸镧、碳酸氧镧及其制造方法和用途 |
| GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
| WO2011147198A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treatment of proliferative diseases |
| WO2011147199A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treating viral infections |
| RS54865B1 (sr) | 2010-06-04 | 2016-10-31 | Hoffmann La Roche | Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2 |
| WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
| WO2011155983A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Bikam Pharmaceuticals Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| TW201210597A (en) | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
| US8299117B2 (en) | 2010-06-16 | 2012-10-30 | Metabolex Inc. | GPR120 receptor agonists and uses thereof |
| CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| US8683564B2 (en) | 2010-06-27 | 2014-03-25 | King Saud University | One-time password authentication with infinite nested hash claims |
| US8933070B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-01-13 | University Health Network | Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor |
| FR2962438B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
| JP2013530199A (ja) | 2010-07-06 | 2013-07-25 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤として有用な環状エーテル化合物 |
| FR2962437B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CA2804648C (en) | 2010-07-09 | 2019-01-22 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
| WO2012009258A2 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Edward Roberts | Peptidomimetic galanin receptor modulators |
| US20130210807A1 (en) | 2010-07-14 | 2013-08-15 | Nigel J Liverton | Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors. |
| TW201206946A (en) | 2010-07-15 | 2012-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| WO2012008563A1 (ja) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
| WO2012008564A1 (ja) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
| EP2598505B1 (en) | 2010-07-28 | 2015-03-18 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
| EP2413140A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-01 | Sanofi | Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto |
| WO2012015274A2 (ko) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | 롬엔드하스전재재로코리아유한회사 | 유기발광화합물을 발광재료로서 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
| US8906943B2 (en) | 2010-08-05 | 2014-12-09 | John R. Cashman | Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| WO2012027239A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| KR20180031823A (ko) | 2010-09-01 | 2018-03-28 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법 |
| EP2611790B1 (en) | 2010-09-01 | 2015-11-04 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof |
| ES2602972T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe |
| SI2614058T1 (sl) | 2010-09-08 | 2015-10-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida |
| AR082799A1 (es) | 2010-09-08 | 2013-01-09 | Ucb Pharma Sa | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa |
| TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
| US8900785B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-02 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Charge control agent and toner using the same |
| CN102399220A (zh) | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 黄振华 | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
| CN102399233B (zh) | 2010-09-15 | 2014-08-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 |
| WO2012036233A1 (ja) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 |
| GB201015949D0 (en) | 2010-09-22 | 2010-11-03 | Medical Res Council Technology | Compounds |
| JO3062B1 (ar) | 2010-10-05 | 2017-03-15 | Lilly Co Eli | R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري |
| WO2012054364A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors |
| KR102186969B1 (ko) | 2010-10-25 | 2020-12-04 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | Cdk 억제제 |
| JP2012092049A (ja) | 2010-10-27 | 2012-05-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法 |
| CA2816022C (en) | 2010-10-29 | 2019-09-10 | Emory University | Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto |
| WO2012061337A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Exelixis, Inc. | Fgfr2 modulators |
| JP5847830B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-01-27 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | オレキシン受容体拮抗薬として有用なラクタム誘導体 |
| TW201305139A (zh) | 2010-11-10 | 2013-02-01 | Gruenenthal Gmbh | 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物 |
| JP2012116825A (ja) | 2010-11-11 | 2012-06-21 | Ehime Univ | アセンジイミド化合物の製造方法 |
| KR101171232B1 (ko) | 2010-11-15 | 2012-08-06 | 단국대학교 산학협력단 | 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자 |
| WO2012065297A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Impact Therapeutics, Inc. | 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF |
| CA2816144A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Amgen Inc. | Quinoline derivatives as pik3 inhibitors |
| RU2597609C2 (ru) | 2010-11-18 | 2016-09-10 | Касина Лайла Иннова Фармасьютикалз Прайвит Лимитед | Замещенные 4-(селенофен-2(или 3)-иламино)пиримидиновые соединения и способы их применения |
| GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| CA2819373A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Amgen Inc. | Bicyclic compounds as pim inhibitors |
| EP2651404B1 (en) | 2010-12-14 | 2015-10-14 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors |
| HUE029617T2 (en) | 2010-12-20 | 2017-03-28 | Merck Serono Sa | Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors |
| EP2468258A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient |
| AU2011348637B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-08-20 | Leo Laboratories Limited | Ingenol-3-acylates III and ingenol-3-carbamates |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| EP2655312A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-10-30 | Leo Laboratories Limited | 3-acyl-ingenols ii |
| WO2012083866A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | The Hong Kong Polytechnic University | Quinoline derivatives as anti-cancer agents |
| EP2655342A1 (en) | 2010-12-23 | 2013-10-30 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
| JP5691508B2 (ja) | 2010-12-27 | 2015-04-01 | Jnc株式会社 | ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途 |
| KR101466150B1 (ko) | 2010-12-31 | 2014-11-27 | 제일모직 주식회사 | 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자 |
| CN103328488B (zh) | 2011-01-06 | 2015-12-09 | 吉坤日矿日石能源株式会社 | 酰亚胺化合物及其制造方法、润滑脂用增稠剂和润滑脂组合物 |
| US8362023B2 (en) | 2011-01-19 | 2013-01-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo pyrimidines |
| FR2970967B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-02-15 | Pf Medicament | Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament |
| EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
| US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| TWI532742B (zh) | 2011-02-28 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 激酶之三環抑制劑 |
| AU2012229107A1 (en) | 2011-03-17 | 2013-09-19 | Novartis Ag | FGFR and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in HR positive subjects |
| ES2620521T3 (es) | 2011-03-23 | 2017-06-28 | Amgen Inc. | Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3 |
| ITPD20110091A1 (it) | 2011-03-24 | 2012-09-25 | Univ Padova | Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico. |
| WO2012134943A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Abbott Laboratories | Trpv1 antagonists |
| EP2694551A1 (en) | 2011-04-07 | 2014-02-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr4 antibodies and methods of use |
| FR2974088A1 (fr) | 2011-04-12 | 2012-10-19 | Pf Medicament | Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux |
| ES2628385T3 (es) | 2011-05-16 | 2017-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso |
| WO2012156367A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| AU2012255148A1 (en) | 2011-05-19 | 2013-11-07 | Novartis Ag | 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4 -methylpiperazin- 1 - yl) - 1H - benzimidazol - 2 - yl] - 1H - quinolin-2-one for use in the treatment of adenoid cystic carcinoma |
| ES2625854T3 (es) | 2011-06-01 | 2017-07-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Aminoimidazopiridazinas sustituidas |
| TW201316991A (zh) | 2011-06-03 | 2013-05-01 | Millennium Pharm Inc | Ｍｅｋ抑制劑與奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）ａ激酶選擇性抑制劑之組合 |
| EP2719743B1 (en) | 2011-06-13 | 2018-08-01 | LG Chem, Ltd. | Novel compounds and organic electronic device using same |
| EP2723748B1 (en) | 2011-06-22 | 2016-10-12 | Bayer Intellectual Property GmbH | Heterocyclyl aminoimidazopyridazines |
| US8846656B2 (en) | 2011-07-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators |
| KR102021159B1 (ko) | 2011-08-12 | 2019-09-11 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제 |
| EP2742046A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
| JP2013049251A (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-14 | Fujifilm Corp | レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法 |
| WO2013033981A1 (zh) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用 |
| US9345705B2 (en) | 2011-09-15 | 2016-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| EP2758400A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-07-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted imidazopyridazines |
| US9376435B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-06-28 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Chromophores for the detection of volatile organic compounds |
| WO2013049352A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds |
| UA111382C2 (uk) | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
| EP2766352B1 (en) | 2011-10-12 | 2018-06-06 | University Health Network (UHN) | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
| KR101897044B1 (ko) | 2011-10-20 | 2018-10-23 | 에스에프씨 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자 |
| EP2770999A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-09-03 | Novartis AG | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
| FR2985258A1 (fr) | 2011-12-28 | 2013-07-05 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2985257B1 (fr) | 2011-12-28 | 2014-02-14 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| WO2013109027A1 (ko) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | 덕산하이메탈(주) | 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
| US10026905B2 (en) | 2012-01-18 | 2018-07-17 | Duk San Neolux Co., Ltd. | Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof |
| SG2014009286A (en) | 2012-01-19 | 2014-04-28 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof |
| CN104136439B (zh) | 2012-02-23 | 2017-01-18 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的苯并噻吩基‑吡咯并三嗪及其用途 |
| JP2013179181A (ja) | 2012-02-28 | 2013-09-09 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機光電変換素子 |
| CA2865164C (en) | 2012-03-14 | 2021-06-08 | Lupin Limited | Heterocyclyl compounds as mek inhibitors |
| RU2643326C2 (ru) | 2012-03-30 | 2018-01-31 | Новартис Аг | Ингибитор рецептора фрф для применения в лечении гипофосфатемических заболеваний |
| JP5120580B1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-01-16 | Ｊｓｒ株式会社 | 液晶配向剤 |
| WO2013175468A2 (en) | 2012-05-20 | 2013-11-28 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Prosthetic mitral valve |
| WO2014007951A2 (en) | 2012-06-13 | 2014-01-09 | Incyte Corporation | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
| IN2014DN10801A (uk) | 2012-07-11 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
| AU2013290074A1 (en) | 2012-07-11 | 2015-01-29 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| WO2014019186A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| KR20150036245A (ko) | 2012-08-02 | 2015-04-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병 트리시클릭 화합물 |
| KR101985259B1 (ko) | 2012-08-10 | 2019-06-03 | 제이에스알 가부시끼가이샤 | 액정 배향제 및 화합물 |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| WO2014044846A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Evotec (Uk) Ltd. | 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia |
| WO2014048878A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Evotec (Uk) Ltd. | Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia |
| WO2014062454A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
| KR102000211B1 (ko) | 2012-10-29 | 2019-09-30 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
| BR112015012295A8 (pt) | 2012-11-28 | 2023-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer |
| US20140148548A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Central Glass Company, Limited | Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same |
| WO2014089913A1 (zh) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| WO2014105849A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Xoma (Us) Llc | Antibodies specific for fgfr4 and methods of use |
| TWI629266B (zh) | 2012-12-28 | 2018-07-11 | 藍印藥品公司 | 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 |
| KR102030587B1 (ko) | 2013-01-09 | 2019-10-10 | 에스에프씨주식회사 | 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자 |
| CN103694236B (zh) | 2013-01-15 | 2017-05-31 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物 |
| WO2014113191A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Xiaohu Zhang | Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof |
| KR101456626B1 (ko) | 2013-02-01 | 2014-11-03 | 대영이앤비 주식회사 | 냉장고 부압 방지 장치 |
| WO2014136972A1 (ja) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | 国立大学法人九州大学 | 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子 |
| WO2014138485A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Irm Llc | Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof |
| EP2968285A4 (en) | 2013-03-13 | 2016-12-21 | Flatley Discovery Lab | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| AU2014230745A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-03 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
| EP2968337B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-07-21 | Celgene CAR LLC | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| KR102350704B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-01-13 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
| TWI647220B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-11 | 美商西建卡爾有限責任公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
| WO2014160521A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
| TWI628176B (zh) | 2013-04-04 | 2018-07-01 | 奧利安公司 | 蛋白質激酶抑制劑 |
| KR101573611B1 (ko) | 2013-04-17 | 2015-12-01 | 주식회사 엘지화학 | 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법 |
| KR20160002882A (ko) | 2013-04-19 | 2016-01-08 | 코바겐 아게 | 항종양 활성을 갖는 신규한 이중특이적 결합 분자 |
| DK2986610T5 (en) | 2013-04-19 | 2018-12-10 | Incyte Holdings Corp | BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS |
| GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US9630963B2 (en) | 2013-05-09 | 2017-04-25 | Principia Biopharma, Inc. | Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors |
| EA030558B1 (ru) | 2013-06-14 | 2018-08-31 | Санофи | Применение производных пиразолопиридина для лечения рака мочевого пузыря |
| EP3013797B1 (en) | 2013-06-28 | 2018-01-03 | BeiGene, Ltd. | Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors |
| ES2686821T3 (es) | 2013-06-28 | 2018-10-22 | Beigene, Ltd. | Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa |
| EP3016949B1 (en) | 2013-07-02 | 2020-05-13 | Syngenta Participations AG | Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents |
| CA2917667A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
| JP6018547B2 (ja) | 2013-07-09 | 2016-11-02 | 大成ロテック株式会社 | 舗装機械 |
| RU2677653C2 (ru) | 2013-07-11 | 2019-01-18 | Ацея Байосайенсиз Инк. | Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы |
| TW201605452A (zh) | 2013-08-28 | 2016-02-16 | 安斯泰來製藥股份有限公司 | 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物 |
| RS57444B1 (sr) | 2013-10-18 | 2018-09-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pirimidin fgfr4 inhibitori |
| RS63405B1 (sr) | 2013-10-25 | 2022-08-31 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta |
| EP3060563B1 (en) | 2013-10-25 | 2018-05-02 | Novartis AG | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
| FR3012330B1 (fr) | 2013-10-29 | 2015-10-23 | Oreal | Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18 |
| WO2015066452A2 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| MY188447A (en) | 2014-08-19 | 2021-12-09 | Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd | Indazole compounds as fger kinase inhibitor, preparation and use thereof |
| CN104262330B (zh) | 2014-08-27 | 2016-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途 |
| CN107001331A (zh) | 2014-09-19 | 2017-08-01 | 拜耳制药股份公司 | 作为bub1抑制剂的苄基取代的吲唑 |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| WO2016064960A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
| US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| NZ773116A (en) | 2015-02-20 | 2024-05-31 | Incyte Holdings Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| EP3259246B1 (en) | 2015-02-20 | 2023-03-22 | Oregon Health & Science University | Derivatives of sobetirome |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| KR20180014778A (ko) | 2015-06-03 | 2018-02-09 | 트리아스텍 인코포레이티드 | 제형 및 이의 용도 |
| MY189596A (en) | 2015-07-15 | 2022-02-18 | Immatics Biotechnologies Gmbh | A novel peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers |
| DK3322701T3 (da) | 2015-07-15 | 2019-07-08 | H Hoffmann La Roche Ag | Ethynylderivater som metabotropiske glutamatreceptormodulatorer |
| FR3038901B1 (fr) | 2015-07-15 | 2022-06-17 | Cabot Corp | Procede de farbication d'un composite d'elastomere renforce avec de la silice et du noir de carbone et de produits contenant ledit elastomere |
| PE20180571A1 (es) | 2015-07-15 | 2018-04-04 | Protagonist Therapeutics Inc | Inhibidores peptidicos del receptor de interleucina 23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias |
| CN108976300B (zh) | 2015-07-30 | 2023-04-14 | 宏观基因有限公司 | Pd-1结合分子和其使用方法 |
| WO2017023988A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10329309B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-06-25 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10519169B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-12-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10195185B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-05 | Samumed, Llc | 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
| US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2017028314A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. | Pyrazolo fused heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US20170107216A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| CA3002560A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Array Biopharma, Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| PL3377488T3 (pl) | 2015-11-19 | 2022-12-19 | Incyte Corporation | Związki heterocykliczne jako immunomodulatory |
| MA44075A (fr) | 2015-12-17 | 2021-05-19 | Incyte Corp | Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1 |
| ES2844374T3 (es) | 2015-12-22 | 2021-07-22 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| TW201808950A (zh) | 2016-05-06 | 2018-03-16 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| EP3464279B1 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| IL263825B (en) | 2016-06-20 | 2022-08-01 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 |
| WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| CN109641868B (zh) | 2016-08-30 | 2021-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 |
| US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
| EP3523306A4 (en) | 2016-10-05 | 2020-05-06 | Recurium IP Holdings, LLC | SPIROCYCLIC COMPOUNDS |
| KR101755556B1 (ko) | 2016-11-18 | 2017-07-07 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR101834366B1 (ko) | 2016-11-21 | 2018-03-05 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR101844049B1 (ko) | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| KR101844050B1 (ko) | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| EP3558989B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-04-14 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
| PE20200005A1 (es) | 2016-12-22 | 2020-01-06 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1 |
| US20180177784A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| CA3047986A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| ES2918974T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-07-21 | Incyte Corp | Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inmunomoduladores |
| MA47120A (fr) | 2016-12-22 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| WO2018234354A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Grünenthal GmbH | NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
| CN111032656B (zh) | 2017-08-22 | 2022-12-02 | 捷思英达医药技术（上海）有限公司 | 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用 |
| WO2019079369A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Effector Therapeutics, Inc. | BENZIMIDAZOLE INDOLE INHIBITORS OF MNK1 AND MNK2 |
| JP7326276B2 (ja) | 2017-12-02 | 2023-08-15 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物 |
| IL313101A (en) | 2018-03-30 | 2024-07-01 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| SG11202010636VA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
| BR112020022373A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | sais de um inibidor de fgfr |
| FI3790877T3 (fi) | 2018-05-11 | 2023-05-09 | Incyte Corp | Tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisia pd-l1-immunomodulaattoreina |
| EP3836923B1 (en) | 2018-08-14 | 2024-10-16 | OssiFi Therapeutics LLC | Pyrrolo - dipyridine compounds for the treatment of bone loss |
| US20210355123A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-11-18 | Merck Patent Gmbh | 5-Morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives |
| EP3898615A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
| WO2020131627A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| JP7148802B2 (ja) | 2019-01-25 | 2022-10-06 | 富士通株式会社 | 解析プログラム、解析方法および解析装置 |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| BR112022007163A2 (pt) | 2019-10-14 | 2022-08-23 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| US11407750B2 (en) | 2019-12-04 | 2022-08-09 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
| JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環 |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
-
2014
- 2014-04-18 DK DK14732662.3T patent/DK2986610T5/en active
- 2014-04-18 KR KR1020157032502A patent/KR102269032B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-18 MX MX2015014683A patent/MX367878B/es active IP Right Grant
- 2014-04-18 US US14/256,438 patent/US9533984B2/en active Active
- 2014-04-18 TW TW107146498A patent/TWI715901B/zh active
- 2014-04-18 TW TW103114284A patent/TWI649318B/zh active
- 2014-04-18 CA CA3130452A patent/CA3130452C/en active Active
- 2014-04-18 CN CN201480028858.7A patent/CN105263931B/zh active Active
- 2014-04-18 EP EP17199421.3A patent/EP3318564B1/en active Active
- 2014-04-18 KR KR1020217018897A patent/KR102469849B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-18 CA CA2909207A patent/CA2909207C/en active Active
- 2014-04-18 HU HUE14732662A patent/HUE036571T2/hu unknown
- 2014-04-18 ES ES17199421T patent/ES2893725T3/es active Active
- 2014-04-18 RS RS20180225A patent/RS56924B9/sr unknown
- 2014-04-18 MY MYPI2015002540A patent/MY181497A/en unknown
- 2014-04-18 EA EA202090516A patent/EA202090516A3/ru unknown
- 2014-04-18 ES ES14732662.3T patent/ES2657451T3/es active Active
- 2014-04-18 LT LTEP14732662.3T patent/LT2986610T/lt unknown
- 2014-04-18 WO PCT/US2014/034662 patent/WO2014172644A2/en active Application Filing
- 2014-04-18 UA UAA201511370A patent/UA120087C2/uk unknown
- 2014-04-18 BR BR112015026307-0A patent/BR112015026307B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-18 PT PT147326623T patent/PT2986610T/pt unknown
- 2014-04-18 ME MEP-2018-53A patent/ME03015B/me unknown
- 2014-04-18 CN CN201910023251.4A patent/CN109776525B/zh active Active
- 2014-04-18 AU AU2014253798A patent/AU2014253798C1/en active Active
- 2014-04-18 JP JP2016509131A patent/JP6449244B2/ja active Active
- 2014-04-18 SG SG10201708520YA patent/SG10201708520YA/en unknown
- 2014-04-18 SG SG11201508328PA patent/SG11201508328PA/en unknown
- 2014-04-18 CN CN201910023729.3A patent/CN109912594A/zh active Pending
- 2014-04-18 PL PL14732662T patent/PL2986610T4/pl unknown
- 2014-04-18 EP EP14732662.3A patent/EP2986610B9/en active Active
- 2014-04-18 EA EA201592005A patent/EA035095B1/ru unknown
- 2014-04-18 SI SI201430543T patent/SI2986610T1/en unknown
- 2014-04-18 PE PE2015002236A patent/PE20152033A1/es unknown
- 2014-04-21 AR ARP140101651 patent/AR096097A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-22 NO NO14827669A patent/NO3087075T3/no unknown
-
2015
- 2015-10-08 IL IL241982A patent/IL241982B/en active IP Right Grant
- 2015-10-14 PH PH12015502383A patent/PH12015502383A1/en unknown
- 2015-10-16 CR CR20150578A patent/CR20150578A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-10-19 CL CL2015003089A patent/CL2015003089A1/es unknown
- 2015-10-19 MX MX2019010709A patent/MX2019010709A/es unknown
- 2015-11-19 EC ECIEPI201548555A patent/ECSP15048555A/es unknown
-
2016
- 2016-08-10 HK HK18114275.7A patent/HK1255159A1/zh unknown
- 2016-08-10 HK HK16109534.6A patent/HK1221462A1/zh unknown
- 2016-11-22 US US15/358,371 patent/US10040790B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-28 HR HRP20180365TT patent/HRP20180365T2/hr unknown
- 2018-03-09 CY CY20181100286T patent/CY1120556T1/el unknown
- 2018-07-02 US US16/025,519 patent/US10450313B2/en active Active
- 2018-07-30 AU AU2018208772A patent/AU2018208772B2/en active Active
- 2018-10-02 IL IL262038A patent/IL262038B/en unknown
- 2018-12-05 JP JP2018228352A patent/JP6698799B2/ja active Active
-
2019
- 2019-09-10 US US16/566,509 patent/US10947230B2/en active Active
- 2019-12-12 PH PH12019502810A patent/PH12019502810A1/en unknown
-
2020
- 2020-04-28 JP JP2020079472A patent/JP6903790B2/ja active Active
- 2020-10-07 AU AU2020250201A patent/AU2020250201B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-28 US US17/160,628 patent/US11530214B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120087C2 (uk) | Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr | |
| AU2020256431B2 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors | |
| US20190031663A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors | |
| WO2017030938A1 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
| US20240034734A1 (en) | Tetracyclic compounds as dgk inhibitors | |
| NZ713074B2 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors | |
| NZ752422B2 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |