RS63405B1 - Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta - Google Patents

Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta

Info

Publication number
RS63405B1
RS63405B1 RS20220624A RSP20220624A RS63405B1 RS 63405 B1 RS63405 B1 RS 63405B1 RS 20220624 A RS20220624 A RS 20220624A RS P20220624 A RSP20220624 A RS P20220624A RS 63405 B1 RS63405 B1 RS 63405B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
amino
synthesis
tert
stirred
Prior art date
Application number
RS20220624A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Bifulco Jr
Lucian V Dipietro
Brian L Hodous
Chandrasekhar V Miduturu
Original Assignee
Blueprint Medicines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Blueprint Medicines Corp filed Critical Blueprint Medicines Corp
Publication of RS63405B1 publication Critical patent/RS63405B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Stanje tehnike
Receptor faktora rasta fibroblasta 4 (FGFR-4) je protein koji je kod ljudi kodiran genom FGFR-4. Ovaj protein je član porodice receptora faktora rasta fibroblasta, gde je amino kiselinska sekvenca bila visoko očuvana između članova tokom evolucije. Članovi FGFR porodice 1-4 se razlikuju jedni od drugih po afinitetima liganda i distribuciji tkiva. Reprezentativni protein pune dužine sastoji se od ekstracelularnog regiona koji se sastoji od tri domena slična imunoglobulinu, jednog segmenta koji se proteže kroz hidrofobnu membranu i domena citoplazmatske tirozin kinaze. Ekstracelularni deo proteina stupa u interakciju sa faktorima rasta fibroblasta, pokrećući kaskadu nizvodnih signala, na kraju utičući na mitogenezu i diferencijaciju. Genomska organizacija gena FGFR-4 obuhvata 18 egzona. Iako je primećeno alternativno spajanje, nema dokaza da C-terminalna polovina IgIII domena ovog proteina varira između tri alternativna oblika, kao što je naznačeno za FGFR 1-3.
Ektopična mineralizacija, koju karakteriše neodgovarajuće taloženje kalcijum-fosfora u mekim tkivima, primećena je kod pacova lečenih inhibitorom FGFR-1 (Brown, APet al. (2005), Toxicol. Pathol., str. 449-455). Ovo sugeriše da bi selektivna inhibicija FGFR-4 bez inhibicije drugih izooblika FGFR, uključujući FGFR-1, mogla biti poželjna da bi se izbegle određene toksičnosti. FGFR-4 prvenstveno vezuje faktor rasta fibroblasta 19 (FGF19) i nedavno je povezan sa progresijom određenih sarkoma, karcinoma bubrežnih ćelija, raka dojke i raka jetre.
Jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti posredovanih protein kinazom opisana su u npr. EP 1836174 (objavljen kao WO 2006/039718 A2). Ovaj dokument opisuje jedinjenja koja sadrže aril azot, uključujući 2,6-supstituisane kinazoline. Jedinjenja su, međutim, uopšteno opisana kao inhibitori protein kinaze, nijedno nije opisano kao specifično ciljano ili selektivno za FGFR-4.
Kratak Opis Slika
Slika 1 je grafikon koji prikazuje inhibiciju rasta grupa tretiranih sa Jedinjenjem 27 protiv tumora ksenotransplantata Hep3B kod golih miševa.
Slika 2 je grafikon koji prikazuje promenu telesne težine (%) golih miševa koji nose Hep3B tokom perioda istraživanja.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja kao što je navedeno u priloženim zahtevima, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, i na terapeutsku upotrebu takvih jedinjenja, npr. njihova upotreba u lečenju određenih karcinoma ili hiperlipidemije. Naročito, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu:
Formula I
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
Warhead (Ostatak) je deo sposoban da formira kovalentnu vezu sa nukleofilom;
prsten A je tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil;
svaki od R<1>i R<2>je nezavisno odabran između halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil uree, C1-6 alkil, i heterociklil, pri čemu svaki od C1-6 alkoksi, C1-6 alkil, i heterociklil je opciono supstituisan sa 0-5 grupama nezavisno odabrane između halo, hidroksi, amino, cijano, i heterociklil;
R<3>je halo;
m je 0-3;
n je 0-4; i
p je 0-2,
pri čemu Ostatak je odabran između:
gde X je odlazeća grupa; i svaki od R<a>, R<b>, i R<c>je, nezavisno, H, supstituisan ili nesupstituisan C1-4 alkil, supstituisan ili nesupstituisan C1-4 cikloalkil, ili cijano.
Uopštenije, predmetno otkriće (koji uključuje predmetni pronalazak) opisuje inhibitore FGFR-4. Predmetno otkriće dalje opisuje farmaceutske formulacije koje uključuju inhibitor FGFR-4.
U jednom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula I
gde
Warhead (Ostatak) je deo sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom;
prsten A je 3-8 člani monociklični ili biciklični cikloalkil, ili heterociklil;
svaki od R<1>i R<2>je, nezavisno, halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, sulfonil, sulfonamido, estar, alkil uree, C1-6 alkil, -C(O)O-, -C(O)-C1-6 alkil, -C(O)-C1-6 alkilamino, C1-6 heteroalkil, heterociklil, ili heterociklilalkil, pri čemu svaki C1-6 alkoksi, amino, amido, sulfonamido, estar, alkil urea, C1-6 alkil, C1-6 heteroalkil, heterociklil ili heterociklilalkil je nezavisno supstituisani sa 0-5 R<4>;
R<3>je halo;
svaki R<4>je, nezavisno, odabran između C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, halo, hidroksi, okso, amino, cijano, cikloalkil i heterociklil;
m je 0-3;
n je 0-4; i
p je 0-2.
U nekim slučajevima, prsten A je monociklični cikloalkil. U nekim slučajevima, prsten A je ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
U nekim slučajevima, prsten A je biciklistički cikloalkil.
U nekim slučajevima, prsten A je heterociklil. U nekim slučajevima, prsten A je pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje formule II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula II
gde
prsten A je 3-6 člani cikloalkil ili heterociklil;
R<1>, je, nezavisno, halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, sulfonil, sulfonamido, ester, alkil uree, C1-6 alkil, -C(O)O-, -C(O)-C1-6 alkil, -C(O)-C1-6 alkilamino, ili C1-6 heteroalkil; R<2>je halo, ili C1-6 alkoksi;
R<3>je halo; i
m je 0-1; n je 0-4; i p je 0-1.
U nekim slučajevima, prsten A je cikloalkil.
U nekim slučajevima, prsten A je heterociklil. U nekim slučajevima, R<3>je, nezavisno, halo.
U nekim slučajevima, prsten A je ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, pirrolidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, ili tetrahidropiranil.
U jedinjenjima koja su ovde otkrivena, ostatak je deo koji je reaktivan sa nukleofilom, na primer, sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom. Primeri ostataka uključuju, bez ograničavanja, alkil halide, alkil sulfonate, heteroaril halide, epokside, haloacetamide, maleimide, sulfonatne estre, afa-beta nezasićene ketone, alfa-beta nezasićene estre, vinil sulfone, propargil amide, akrilamide. U nekim od ovih slučajeva, npr., acrilamid i propargil amid, N ostatka je susedni N u formuli prikazanoj gore. Strukture primernih ostataka su prikazane u nastavku:
gde X je odlazeća grupa kao halo, ili aktivirani hidroksil ostatak (npr., triflat); i svaki od R<a>, R<b>, i R<c>je, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-4 alkil, susptituisani ili nesupstituisani C1-4 cikloalkil, ili cijano.
U formulama prikazanim iznad, ostaci su tipično vezani za atom N na inhibitoru. U drugim slučajevima, ostatak može alternativno biti pričvršćen za atom koji nije N. Primeri primera ostataka uključuju, bez ograničenja,
Drugi primeri ostataka se mogu naći, na primer, u WO 2010/028236 i WO 2011/034907.
U određenim slučajevima, inhibitori FGFR-4 prema pronalasku inhibiraju aktivnost FGFR-4 snažnije nego što inhibiraju aktivnost FGFR-1. Na primer, inhibitori FGFR-4 mogu inhibirati aktivnost FGFR-4 najmanje 10 puta, najmanje 50 puta, najmanje 100 puta, najmanje 200 puta ili najmanje 500 puta snažnije nego što inhibiraju aktivnost FGFR-1.
U jednom aspektu, selektivnost se meri upoređivanjem inhibicije FGFR-1 i FGFR-4 izazvane jedinjenjem iz ovog pronalaska u istom tipu testa. U jednom slučaju, testovi koji se koriste za merenje inhibicije FGFR-1 i FGFR-4 su bilo koji od ovde opisanih testova. Tipično, inhibicija se izražava kao IC50 (koncentracija inhibitora pri kojoj je inhibirano 50% aktivnosti enzima) i stoga se preklopna-selektivnost meri jednačinom: (IC50 FGFR-1)/ (IC50 FGFR-4). Ista merenja i proračuni se mogu koristiti i za merenje selektivnosti u odnosu na FGFR-2 i FGFR-3.
Bilo koji drugi test aktivnosti FGFR se može koristiti za određivanje relativne inhibicije FGFR-1 i FGFR-4 sa jedinjenjima iz ovog pronalaska sve dok takvi testovi koriste ono što stručnjak u ovoj oblasti smatra da su isti parametri u merenju FGFR aktivnosti.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje koje je ovde otkriveno.
U drugom aspektu, otkrivanje karakteriše metod za lečenje stanja posredovanog FGFR-4, stanja koje karakteriše prekomerna ekspresija FGFR-4, stanja koje karakteriše amplifikacija FGFR4, stanja posredovanog FGF19, stanja koje karakteriše pojačani FGF-19 ili stanje koje karakteriše prekomerna ekspresija FGF19, bilo koja od ovih metoda koja obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja otkrivenog ovde subjektu.
U drugom aspektu, otkrivanje predstavlja metod lečenja bilo kog od sledećih stanja davanjem terapeutski efikasne količine jedinjenja otkrivenog ovde subjektu: hepatocelularni karcinom, rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak jetre, sarkom, ili hiperlipidemija.
Otkrivanje uključuje sve moguće kombinacije gore opisanih slučajeva i ispod.
Detaljan Opis
Jedinjenja koja su otkrivena u nastavku mogu da formiraju kovalentnu vezu sa FGFR4 proteinom; na primer, jedinjenja mogu da formiraju kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom FGFR4, na primer, cisteinom na ostatku 552. FGFRs1-3 ne sadrži ovaj cistein. Sposobnost formiranja kovalentne veze između jedinjenja i FGFR4 je stoga važan faktor u selektivnosti jedinjenja koja su ovde otkrivena za FGFR4.
Detalji konstrukcije i rasporeda komponenti navedeni u sledećem opisu ili ilustrovani na crtežima nemaju nameru da budu ograničavajući. Takođe, frazeologija i terminologija koja se ovde koristi služe za opis i ne treba ih smatrati ograničavajućim. Upotreba izraza „koji uključuje“, „uključuje“, „uključuje“, „koji sadrži“ ili „ima“, „sadrži“, „uključuje“ i njihove varijacije u ovom dokumentu, treba da obuhvati stavke navedene kasnije i njihove ekvivalente kao i dodatne stavke.
Definicije
"Alifatična grup", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na pravi lanac, razgranati lanac, ili cikličnu ugljovodoničnu grupu i uključuje zasićene ili nezasićene grupe, kao što je alkil grupa, alkenil grupa, i alkinil grupa.
"Alkenil", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.
"Alkoksil" ili "alkoksi", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu koja ima radikal kiseonika vezan za nju. Reprezentativne alkoksil grupe uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, terc-butoksi i slično.
Alkil" se odnosi na monovalentni radikal zasićenog pravog ili razgranatog ugljovodonika, kao što je prava ili razgranata grupa od 1-12, 1-10, ili 1-6 atoma ugljenika, koji se ovde odnose kao C1-C12 alkil, C1-C10 alkil, and C1-C6 alkil, respektivno. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničena na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, itd.
"Alkilen" se odnosi na divalentni radikal alkil grupe, npr., -CH2-, -CH2CH2-, i CH2CH2CH2-.
"Alkinil" se odnosi na pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji ima 2-12 atoma ugljenika i okarakterisan time što ima jednu ili više trostrukih veza. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propargil, i 3-heksinil. Jedan od ugljenika sa trostrukom vezom može opciono biti tačka vezivanja alkinil supstituenta.
"Alkinilen" se odnosi na alkinil koji ima dva mesta vezivanja. Na primer, "etinilen" predstavlja grupu -C=C-. Alkinilen grupe takođe mogu biti u nesupstituisanom obliku ili supstituisanom obliku sa jednim ili više supstituenata.
"Alkiltio", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na ugljovodoničnu grupu koja ima radikal sumpora vezan za nju. U nekim slučajevima, "alkiltio" ostatak je predstavljen sa jednim od -S-alkil, -S-alkenil, ili -S-alkinil. Reprezentativne alkiltio grupe uključuju metiltio, etiltio, i slično.
"Amido", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na -C(=O)-N(R<1>)( R<2>) ili -N(R<1>)-C(=O)-R<2>gde svaki od R<1>i R<2>je H, alkil, cikloalkil, alkoksi, ili hidroksi.
"Amino", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na -NH2, -NH(alkil), ili -N(alkil)(alkil).
"Amplified", kao što je ovde korišćeno, znači da se u ćelijama raka proizvode dodatne kopije gena ili segmenta hromozoma koje mogu dati prednost rasta ili preživljavanja.
"Arilalkil" ili "aralkil", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa aril grupom (npr. aromatična ili heteroaromatična grupa). Aralkil uključuje grupe u kojima je više od jednog atoma vodonika zamenjeno sa aril grupom. Primeri "arilalkila" ili "aralkila" uključuju benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 9-fluorenil, benzhidril i tritil grupe.
"Aril", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na 5-, 6- i 7-člane jednočlane prsten aromatične grupe koje mogu uključivati od nula do četiri heteroatoma, na primer, fenil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, pirazolil, piridinil, pirazinil , piridazinil i pirimidinil, i slično. One aril grupe koje imaju heteroatome u strukturi prstena mogu se takođe nazvati "arilni heterocikli" ili "heteroaromati". Aromatični prsten može biti supstituisan na jednom ili više pozicija prstena sa supstituentima kao što je gore opisano, na primer, halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, policiklil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfat, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, eter, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični delovi, -CF3, -CN, ili slično. Termin "aril" takođe uključuje sisteme policikličnih prstenova koji imaju dva ili više ciklic prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička dva susedna prstena (prstenovi su "spojeni prstenovi") pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan, npr. ostali ciklički prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, aril i/ili heterociklili. Svaki prsten može da sadrži, na primer, 5-7 članova.
"Karbociklični prstenski sistem" kao što je ovde korišćeno se odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični ugljovodonični prstenski sistem, pri čemu svaki prsten je ili potpuno supstituisan ili sadrži jednu ili više jedinica nezasićenih, ali gde prsten nije aromatičan.
"Karbociklil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na monovalentni radikal karbocikličnog prstenskog sistema. Predstavnici karbocikličnih grupa uključuju cikloalkil grupe (npr., ciklopentil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično), i cikloalkenil grupe (npr., ciklopentenil, cikloheksenil, ciklopentadienil, i slično).
"Cikloalkil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na ciklične, biciklične, triciklične, ili policiklične ne-aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 12 ugljenika. Bilo koji zamenljivi atom prstena može biti supstituisan (npr. jednim ili više supstituenata). Cikloalkil grupe mogu da sadrže spojene ili spiro prstene. Spojeni prstenovi su prstenovi koji dele zajednički atom ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, cikloheksil, metilcikloheksil, adamantil i norbornil.
"Cikloalkilalkil" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -(cikloalkil)-alkil radikal gde su cikloalkil i alkil kao što je ovde otkriveno. "Cikloalkil" je vezan za matičnu molekularnu strukturu preko cikloalkil grupe.
"Cijano" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -CN.
"Covalent inhibitor," kao što je ovde korišćeno, označava inhibitor koji može obrazovati kovalentnu vezu sa proteinom.
"Ester" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -C(=O)-O(R<1>) ili -O-C(=O)-R<1>gde R<1>je H ili alkil.
"FGFR-4" ili "FGFR-4 protein" se odnosi na bilo koji oblik FGFR-4 proteina, uključujući divlji tip i sve varijante oblika (uključujući, bez ograničenja, mutantne forme i varijante spajanja). Protein FGFR-4 je proizvod gena FGFR-4, a protein FGFR-4 stoga uključuje bilo koji protein kodiran bilo kojim oblikom FGFR-4 gena, uključujući sve aberacije, npr. i fokalna pojačanja.
"Heteroaromatični prstenski sistem" je u tehnici prepoznat i odnosi se na monociklični, biciklični ili policiklični prstenski sistem gde je bar jedan prsten i aromatičan i sadrži bar jedan heteroatom (npr., N, O ili S); i pri čemu nijedan drugi prsten nije heterociklil (kao što je definisano u nastavku). U određenim slučajevima, prsten koji je aromatičan i koji sadrži heteroatom sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u takvom prstenu.
"Heteroaril" se odnosi na monovalentni radikal heteroaromatičnog sistema prstena.
Reprezentativne heteroarilne grupe uključuju sisteme prstenova gde (i) svaki prsten sadrži heteroatom i aromatičan je, npr. imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, pirolil, furanil, tiofenil pirazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil, inpirilizinil naflin, pirinilizinil naftin, pirinilizinil pirido[2,3-d] pirimidin i pteridinil; (ii) svaki prsten je aromatičan ili karbociklil, najmanje jedan aromatični prsten sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je ugljovodonični prsten ili npr. indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on, 5,6,7 tetrahidrohinolinil i 5,6,7,8-tetrahidro izohinolinil; i (iii) svaki prsten je aromatičan ili karbociklil, i najmanje jedan aromatični prsten deli heteroatom mosta sa drugim aromatičnim prstenom, npr., 4H-hinolizinil.
"Heterociklični prstenski sistem" se odnosi na monociklične, biciklične i policiklične prstenske sisteme gde je najmanje jedan prsten zasićen ili delimično nezasićen (ali ne aromatičan) i sadrži najmanje jedan heteroatom. Heterociklični prstenski sistem može biti vezan za svoju priveznu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stabilnom strukturom i bilo koji od atoma prstena može biti opciono supstituisan.
"Heterociklil" se odnosi na monovalentni radikal sistema heterocikličnog prstena.
Reprezentativni heterociklili obuhvataju prstenske sisteme u kojima (i) svaki prsten nije aromatičan i najmanje jedan prsten sadrži heteroatom, npr., dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil; (ii) najmanje jedan prsten nije aromatičan i sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je aromatični ugljenični prsten, npr.1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil; i (iii) najmanje jedan prsten nije aromatičan i sadrži heteroatom i najmanje jedan drugi prsten je aromatičan i sadrži heteroatom, npr.3,4dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin, i l,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin. U nekim slučajevima, heterociklil može uključivati:
"Heterociklilalkil" kao što je ovde korišćeno se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterocikličnom grupom.
"Heteroarilalkil" kao što je ovde korišćeno se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom.
"Hidroksi" ili "hidroksil" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -OH.
"Inhibitor" kao što je ovde korišćeno se odnosi na jedinjenje koje inhibira enzim tako da se može primetiti smanjenje aktivnosti enzima, npr. u biohemijskom testu. U određenim slučajevima, inhibitor ima IC50 manju od oko 1 µM, manju od oko 500 nM, manju od oko 250 nM, manju od oko 100 nM, manju od oko 50 nM, ili manju od oko 10 nM. Ihibitor FGFR-4 se odnosi na jedinjenje koje inhibira FGFR-4.
"Nitro" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -NO2.
"Nukleofil" kao što je ovde korišćeno se odnosi na vrstu koja donira elektronski par elektrofilu da formira hemijsku vezu u reakciji. U nekim slučajevima, nukleofil može biti kiseonični nukleofil, npr., voda ili hidroksil, azotni nukleofil, npr., amin, ili sumporski nukleofil, npr., tiol, kao što je, na primer, tiol u bočnom lancu bočnog lanca ostatka.
" Previše izraženo," kao što je ovde korišćeno, znači da postoji proizvodnja genskog proizvoda u uzorku koji je znatno veći od onog uočenog u populaciji kontrolnih uzoraka (npr. normalno tkivo).
"Selektivni" se odnosi na jedinjenje koje inhibira aktivnost ciljnog proteina, npr., FGFR-4, snažnije nego što inhibira aktivnost drugih proteina. U ovom slučaju, izooblici FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 i FGFR-4 se smatraju različitim proteinima. U nekim slučajevima, jedinjenje može inhibirati aktivnost ciljnog proteina, npr. FGFR-4, najmanje 1.5, najmanje 2, najmanje 5, najmanje 10, najmanje 20, najmanje 30, najmanje 40, najmanje 50, najmanje 60, najmanje 70, najmanje 80, najmanje 90, najmanje 100, najmanje 200, najmanje 500, ili najmanje 1000 ili više puta jače nego što inhibira aktivnost neciljnog proteina.
"Supstituisan", bez obzira da li mu prethodi termin "opciono" ili ne, odnosi se ovde na delove koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika osnove.
Podrazumeva se da "supstitucija" ili "supstituisana sa" uključuje implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem, npr., koje spontano ne podleže transformaciji kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija, itd. Kao što je ovde korišćeno, termin "supstituisan" podrazumeva sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju acikličke i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više istih ili različitih za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja opisanih ovde koji zadovoljavaju valence heteroatoma. Supstituenti mogu uključivati bilo koje supstituente koji su ovde opisani, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil ili acil), tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat ili tioformat ), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatični ili heteroaromatični deo. Stručnjaci će razumeti da delovi supstituisani na ugljovodoničnom lancu mogu sami biti supstituisani, ako je prikladno. Na primer, supstituenti supstituisanog alkila mogu uključivati supstituisane i nesupstituisane oblike amino, azido, imino, amido, fosforila (uključujući fosfonat i fosfinat), sulfonila (uključujući sulfate, sulfonamido, sulfamoil i sililfonat grupe), dobro sulfamoil i sulfonatne grupe kao etri, alkiltiosi, karbonili (uključujući ketone, aldehide, karboksilate i estre), -CF3, -CN i slično. Primeri
supstituisanih alkila su opisani u nastavku. Cikloalkili mogu biti dalje supstituisani sa alkilima, alkenilima, alkoksisima, alkiltiosima, aminoalkilima, karbonil-supstituisanim alkilima, -CF3, -CN, i slično. Analogne supstitucije se mogu izvršiti za alkenil i alkinil grupe da bi se proizveli, na primer, aminoalkenili, aminoalkinili, amidoalkenili, amidoalkinili, iminoalkenili, iminoalkinili, tioalkenili, tioalkinili, karbonil supstituisani alkenili ili alkinili.
Kao što je ovde korišćeno, definicija svakog izraza, npr., alkil, m, n, itd., kada se pojavljuje više puta u bilo kojoj strukturi, treba da bude nezavisna od njegove definicije na drugom mestu u istoj strukturi.
"Sulfonil" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -SO2-.
"Sulfonamido" kao što je ovde korišćeno se odnosi na -S(=O)-N(R<1>)(R<2>) ili -N(R<1>)-S(=O)-R<2>gde svaki od R<1>i R<2>je nezavisno H ili alkil.
"Deo ostatka" ili "ostatak" se odnosi na deo inhibitora koji učestvuje, bilo reverzibilno ili ireverzibilno, u reakciji donora, npr. proteina, sa supstratom. Ostaci mogu, na primer, da formiraju kovalentne veze sa proteinom, ili mogu stvoriti stabilna prelazna stanja, ili biti reverzibilni ili ireverzibilni alkilirajući agens. Na primer, deo ostatka može biti funkcionalna grupa na inhibitoru koja može da učestvuje u reakciji formiranja veze, pri čemu se nova kovalentna veza formira između dela ostatka i donora, na primer amino kiselinskog ostatka proteina.
Ostatak je elektrofil, a „donator“ je nukleofil kao što je bočni lanac cisteinskog ostatka. Primeri odgovarajućih ostataka uključuju, bez ograničenja, grupe prikazane ispod:
gde X je odlazeća grupa kao što je halo, ili aktivirana hidroksilna grupa (npr., triflat); i svaki od R<a>, R<b>i R<c>je, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-4 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4 cikloalkil, ili cijano.
Ovde opisana jedinjenja mogu da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijacije ovde otkrivenih jedinjenja, radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Na primer, deuterisana jedinjenja ili jedinjenja koja sadrže<13>C treba da budu obuhvaćena.
Određena jedinjenja mogu postojati u različitim tautomernim oblicima, a svi mogući tautomerni oblici svih ovde opisanih jedinjenja treba da budu obuhvaćeni obimom otkrivanja.
"Enantiomerni višak" ili "% enantiomernog viška" kompozicije se može izračunati korišćenjem jednačine prikazane ispod. U primeru prikazanom ispod, kompozicija sadrži 90% jednog enantiomera, npr. S-enantiomera, i 10% drugog enantiomera, tj. R-enantiomera.
ee= (90-10)/100 = 80%.
S tim uvezi, kompozicija koja sadrži 90% jednog enantiomera i 10% drugog enantiomera ima enantiomerni višak od 80%. Neke od ovde opisanih kompozicija sadrže enantiomerni višak od najmanje 50%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95% ili najmanje 99% Jedinjenja 1 ( S-enantiomer). Drugim rečima, kompozicije sadrže enantiomerni višak S-enantiomera u odnosu na R-enantiomer.
Osim ako nije drugačije navedeno, strukture prikazane ovde takođe podrazumevaju da uključuju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomere dvostruke veze i Z i E konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri, kao i enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše ovih jedinjenja su u okviru ovog pronalaska. Osim ako nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja iz pronalaska su unutar obima otkrivanja.
Ovde opisana jedinjenja mogu biti korisna kao slobodna baza ili kao so. Reprezentativne soli uključuju hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, metrasukcinat, naptilat, soli glukoheptonata, laktobionata i laurilsulfonata i slično. (Videti, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66:1-19.)
Određena jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu postojati u nesolvatovanim oblicima, kao i u rastvorenim oblicima, uključujući hidratizovane oblike. Uopšteno govoreći, rastvoreni oblici su ekvivalentni nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska. Određena jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Uopšteno govoreći, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe predviđene ovim otkrićem i nameravaju da budu unutar njegovog obima.
Farmaceutske Kompozicije
Iako je moguće da se jedinjenje koje je ovde otkriveno daje samostalno, poželjno je da se jedinjenje daje kao farmaceutska formulacija, gde je jedinjenje kombinovano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača. Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se formulisati za primenu na bilo koji pogodan način za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini. U određenim slučajevima, jedinjenje uključeno u farmaceutski preparat može biti aktivno samo po sebi, ili može biti prolek, na primer, sposoban da se konvertuje u aktivno jedinjenje u fiziološkom okruženju. U određenim slučajevima, ovde data jedinjenja uključuju njihove hidrate.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
Primeri farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja opisanog ovde uključuju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza.
Primeri pogodnih kiselih soli su acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, butirat, citrat, diglukonat, dodecilsulfat, format, fumarat, glikolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, metahlorid, hidrobromid, hidrojodid, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salicilat, sukcinat, sulfat, tartarat, tozilat i undekanoat. Soli dobijene od odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala (npr. natrijum), zemnoalkalnih metala (npr. magnezijuma), amonijuma i N-(alkil)4<+>. Ovo otkriće takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje osnovne grupe jedinjenja koja su ovde opisana, a koje sadrže azot. Takvom kvaternizacijom mogu se dobiti proizvodi rastvorljivi u vodi ili ulju ili disperzibilni.
Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobovi, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celuloza i njeni derivati, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijensi, kao što su kakao puter i voskovi supozitorija; (9) ulja, kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje suncokreta, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferni agensi, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnog pufera; (21) ciklodekstrini kao što je Captisol®; ciljani ligandi vezanih za nanočestice, kao što je Accurins™; i (22) druge netoksične kompatibilne supstance, kao što su kompozicije na bazi polimera, koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa uključuju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijumbisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbilpalmitat, butilirani hidroksianizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) agensi za helatiranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično. Čvrsti dozni oblici (npr. kapsule, tablete, pilule, dražeji, praškovi, granule i slično) mogu uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo šta od sledećeg: (1) punila ili ekstenderi, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) vezivne supstance, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili bagrem; (3) humektanti, kao što je glicerol; (4) sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvora, kao što je parafin; (6) akceleratori apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijuma; (7) agensi za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbente, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) maziva, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; i (10) agensi za bojenje. Tečni dozni oblici mogu uključivati farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat , benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i masne kiseline sorbitan, i njihove smeše.
Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu sadržati agense za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearilni alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.
Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijum kiselina, talk i cink oksid, ili njihove smeše.
Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijente kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prah, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorohidrougljenici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
Formulacije se mogu prikladno predstaviti u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim metodama dobro poznatim u farmaciji. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača za proizvodnju jednog doznog oblika variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, posebnog načina primene. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača za proizvodnju jednog doznog oblika generalno će biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapeutski efekat.
Oblici doziranja za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju prahove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante.
Aktivno jedinjenje se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.
Kada se jedinjenja koja su ovde otkrivena daju kao farmaceutski proizvodi, ljudima i životinjama, mogu se davati sama po sebi ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0.1 do 99.5% (poželjnije, 0.5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljiv nosač.
Formulacije se mogu primenjivati lokalno, oralno, transdermalno, rektalno, vaginalno, roditeljsko, intranazalno, intrapulmonalno, intraokularno, intravenozno, intramuskularno, intraarterijski, intratekalno, intrakapsularno, intradermalno, intraperitonealno, subkutalno ili subkutalno.
Indikacije
FGFR-4 reguliše proliferaciju, preživljavanje i progresiju lučenja alfa-fetoproteina tokom hepatocelularnog karcinoma (HCC); inhibitori FGFR-4 su stoga obećavajući potencijalni terapeutski agensi za ovu neispunjenu medicinsku potrebu (Ho et al., Journal of Hepatology, 2009, 50:118-27). HCC pogađa više od 550,000 ljudi širom sveta svake godine i ima jednu od najgorih jednogodišnjih stopa preživljavanja od bilo koje vrste raka.
Dalji dokazi o povezanosti između FGFR-4 i HCC su prikazani kroz učešće FGF19, člana porodice faktora rasta fibroblasta (FGF), koji se sastoji od hormona koji regulišu glukozu, lipide i energetsku homeostazu. Povećana proliferacija hepatocita i formiranje tumora jetre primećeni su kod FGF19 transgenih miševa. FGF19 aktivira FGFR-4, njegov dominantni receptor u jetri, i veruje se da je aktivacija FGFR-4 mehanizam pomoću kojeg FGF19 može povećati proliferaciju hepatocita i indukovati formiranje hepatocelularnog karcinoma (Wu etal., J BiolChem (2010) 285(8):5165-5170). I drugi su identifikovali FGF 19 kao pokretački gen u HCC (Sawey et al., Cancer Cell (2011) 19: 347-358). Stoga se veruje da se ovde otkrivena jedinjenja, koja su snažni i selektivni inhibitori FGFR-4, mogu koristiti za lečenje HCC i drugih karcinoma jetre.
Skrining onkogenoma je identifikovao aktivirajuću mutaciju receptora faktora rasta fibroblasta 4 (FGFR-4) Y367C u ćelijskoj liniji raka dojke kod ljudi MDA-MB-453. Pokazalo se da ova mutacija izaziva konstitutivnu fosforilaciju, što dovodi do aktivacije kaskade protein kinaze aktivirane mitogenom. Shodno tome, sugerisano je da FGFR-4 može biti pokretač rasta tumora kod raka dojke (Roidl et al., Oncogene (2010) 29(10): 1543-1552). Stoga se veruje da jedinjenja koja su ovde otkrivena, a koja su snažni i selektivni inhibitori FGFR-4, mogu da se koriste za lečenje raka dojke modulisanog FGFR-4.
Molekularne promene (npr. translokacije) u genima uzvodno od FGFR-4 mogu dovesti do aktivacije/prekomerne ekspresije FGFR-4. Na primer, PAX3-FKHR translokacija/fuzija gena može dovesti do prekomerne ekspresije FGFR-4. Prekomerna ekspresija FGFR-4 zbog ovog mehanizma povezana je sa rabdomiosarkomom (RMS) (Cao et al, Cancer Res (2010) 70(16): 6497-6508). Mutacije u samom FGFR-4 (npr. mutacije domena kinaze) mogu dovesti do prekomerne aktivacije proteina; ovaj mehanizam je povezan sa subpopulacijom RMS (Tailor et al., J Clin Invest (2009) 119: 3395-3407). Stoga se veruje da jedinjenja koja su ovde otkrivena, a koja su snažni i selektivni inhibitori FGFR-4, mogu da se koriste za lečenje RMS modulisanog FGFR-4 i drugih sarkoma.
Druge bolesti su povezane sa promenama u genima uzvodno od FGFR-4 ili sa mutacijama u samom FGFR-4. Na primer, mutacije u domenu kinaze FGFR-4 dovode do prekomerne aktivacije, što je povezano sa adenokarcinomom pluća (Ding et al., Nature (2008) 455(7216): 1069-1075). Amplifikacija FGFR-4 je povezana sa stanjima kao što je karcinom bubrežnih ćelija (TCGA privremeni podaci). Pored toga, utišavanje FGFR4 i inhibiranje vezivanja ligandreceptora značajno smanjuju rast tumora jajnika, što sugeriše da bi inhibitori FGFR4 mogli biti korisni u lečenju raka jajnika (Zaid et al., Clin. Cancer Res. (2013) 809).
Patogena povišenja nivoa žučne kiseline povezana su sa varijacijama nivoa FGF 19 (Vergnes et al, Cell Metabolism (2013) 17, 916-28). Smanjenje nivoa FGF19 stoga može biti od koristi u promovisanju sinteze žučne kiseline, a time i u lečenju hiperlipidemije.
Nivoi Doze
Stvarni nivoi doze aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska mogu da variraju tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapeutskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene, a da nisu toksični za pacijenta.
Odabrani nivo doze zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost konkretnog upotrebljenog jedinjenja otkrivenog ovde, ili njegovog estra, soli ili amida, načina davanja, vremena primene, brzine izlučivanja određenog jedinjenja koji je korišćen, trajanje lečenja, drugi lekovi, jedinjenja i/ili materijali koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjem koje se koristi, starost, pol, težina, stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodna medicinska istorija pacijenta koji se leči i slični faktori dobro poznat u medicinskoj tehnici.
Lekar ili veterinar koji ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu potrebne farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar bi mogli da započnu doze jedinjenja prema pronalasku koja se koriste u farmaceutskoj kompoziciji na nivoima nižim od onih potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i postepeno povećavao dozu dok se ne postigne željeni efekat.
Uopšteno, odgovarajuća dnevna doza jedinjenja prema pronalasku biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza efikasna da proizvede terapeutski efekat. Takva efikasna doza će uopšteno zavisiti od gore opisanih faktora. Uopšteno, doze jedinjenja iz ovog pronalaska za pacijenta će se kretati od oko 0.0001 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno. Na primer, doza može biti između 10 i 2000 mg dnevno. Alternativno, doza može biti između 100 i 1000 mg dnevno, ili između 200 i 600 mg dnevno. Ako se želi, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se davati kao jedna, dve, tri, četiri ili više poddoza koje se daju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima.
Kombinovana i Ciljana Terapija
Primena inhibitora FGFR-4 opisanih ovde može se kombinovati sa drugim lečenjima raka. Na primer, inhibitori se mogu davati u kombinaciji sa hirurškim tretmanima, zračenjem ili drugim terapeutskim agensima kao što su antitela, drugi selektivni inhibitori kinaze ili hemoterapeutici. Inhibitori se takođe mogu davati u kombinaciji sa RNAi terapijom ili antisens terapijom. Ovde opisani inhibitori FGFR-4 mogu se kombinovati sa jednim, dva ili više drugih terapeutskih agenasa. U dole navedenim primerima, podrazumeva se da "drugi terapeutsko sredstvo" takođe uključuje više od jednog terapeutskog agensa osim inhibitora FGFR-4. Na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se kombinovati sa agensom kao što je sorafenib. Ovde opisan inhibitor FGFR-4 se može primenjivati sa jednim, dva ili više drugih terapeutskih agenasa.
Ovde opisani inhibitori FGFR-4 i drugi terapeutski agens ne moraju da se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji i mogu se, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, davati različitim putevima. Na primer, inhibitor FGFR-4 se može primeniti oralno, dok se drugi terapeutski agens primenjuje intravenozno. Određivanje načina primene i preporučljivosti primene, gde je to moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, dobro je u okviru znanja kvalifikovanog lekara. Inicijalna primena se može izvršiti u skladu sa utvrđenim protokolima poznatim u tehnici, a zatim, na osnovu uočenih efekata, kvalifikovani lekar može da modifikuje dozu, načine primene i vreme primene.
Inhibitor FGFR-4 i drugi terapeutski agens se mogu davati istovremeno (npr., istovremeno, suštinski istovremeno ili u okviru istog protokola lečenja) ili uzastopno (tj., jedan praćen drugim, sa opcionim vremenskim intervalom između), u zavisnosti od priroda proliferativne bolesti, stanje pacijenta i stvarni izbor drugog terapeutskog agensa koji će se primeniti.
Pored toga, inhibitori FGFR-4 koji su ovde otkriveni se mogu davati kao deo konjugata antitelolek, gde je inhibitor FGFR-4 deo konjugata koji je deo konjugata.
Jedinjenja
Tabela u nastvaku prikazuje sktrukture jedinejnja opisanih ovde.
Ċ
Sinteze
Jedinjenja prema pronalasku, uključujući njihove soli i N-okside, mogu se pripremiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati na bilo koji od brojnih mogućih sintetičkih puteva, kao što su oni u šemama ispod. Reakcije za dobijanje jedinjenja prema pronalasku mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati neko od stručnjaka iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, npr. temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, odgovarajući rastvarači za određeni reakcioni korak mogu da budu izabrani od strane kvalifikovanog stručnjaka.
Priprema jedinjenja prema pronalasku može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, kao i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti. Može se naći hemija zaštitnih grupa, na primer, u Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006).
Reakcije se mogu pratiti prema bilo kojoj pogodnoj metodi poznatoj u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (NMR) (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena (IR) spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija (MS), ili hromatografskim metodama kao što su tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC). Analitički instrumenti i metode za karakterizaciju jedinjenja:
LC-MS: Osim ako nije drugačije naznačeno, svi podaci tečne hromatografije-masene spektrometrije (LC-MS) (uzorak analiziran na čistoću i identitet) dobijeni su sa Agilent modelom-1260 LC sistemom koristeći Agilent model 6120 maseni spektrometar koji koristi ES-API jonizaciju opremljen sa Agilentovim uređajem Poroshel 120 (EC-C18, veličina čestica 2.7 um, dimenzije 3.0 x 50 mm) kolona sa reverznom fazom na 22.4 stepena Celzijusa. Mobilna faza se sastojala od smeše rastvarača 0.1% mravlje kiseline u vodi i 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu.
Korišćen je konstantan gradijent od 95% vodene/5% organske do 5% vodene/95% organske mobilne faze tokom 4 minuta. Brzina protoka je bila konstantna na 1 mL/min.
Prep LC-MS: Preparativni HPLC je izveden na Shimadzu Discovery VP® Preparative sistemu opremljen Luna 5u C18(2) 100A, AXIA upakovanom, 250 x 21.2 mm kolonom reverzne faze na 22.4 stepena Celzijusa. Mobilna faza se sastojala od smeše rastvarača 0.1% mravlje kiseline u vodi i 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu. Korišćen je konstantan gradijent od 95% vodene/5% organske do 5% vodene/95% organske mobilne faze tokom 25 minuta. Brzina protoka je bila konstantna na 20 mL/min. Reakcije izvedene u mikrotalasnoj pećnici su obavljene u mikrotalasnoj jedinici Biotage Initiator.
Silika gel hromatografija: Silika gel hromatografija je izvedena na ili Teledyne Isco CombiFlash® Rf jedinici ili Biotage® Isolera Four jedinici.
Proton NMR: Osim ako nije drugačije naznačeno, svi<1>H NMR spektri su dobijeni pomoću Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR instrumenta (vreme akvizicije = 3.5 sekundi sa kašnjenjem od 1 sekunde; 16 do 64 skeniranja). Gde je okarakterisano, svi protoni su prijavljeni u DMSO-d<6>rastvaraču kao delovi na milion (ppm) u odnosu na ostatak DMSO (2.50 ppm).
PRIMERI
Sledeći primeri su namenjeni da budu ilustrativni i ni na koji način ne ograničavaju.
Sledeće šeme imaju za cilj da obezbede opšte smernice u vezi sa pripremanjem jedinjenja iz pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da se preparati prikazani u šemama mogu modifikovati ili optimizovati korišćenjem opšteg znanja organske hemije da bi se pripremila različita jedinjenja iz ovog pronalaska.
Sintetički Protokol 1
6-bromo-2-hlorohinazolin može biti supstituisan sa 1,2-mono-zaštićenim cikloalkildiaminom pod uslovima reakcije nukleofilne aromatične supstitucije korišćenjem baze kao što je diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin (TEA) u polarnom rastvaraču kao što je dioksan da bi se obezbedio diamin-supstituisani hinazolin. 6-bromohinazolin može biti kuplovan za bor, kalaj ili cink aril, heteroaril reagens preko reakcije kuplovanja posredovane paladijumom, na primer, Suzuki, Stille, Negishi kuplovanje, da bi se obezbedio intermedijer sa kojeg se naknadno uklanja zaštita da bi se otkrio amin. Amin na cikloalkanu može da reaguje sa propiolnom kiselinom koristeći uslove reakcije kuplovanja amida ili reaguje sa akriloil hloridom da bi se dobio akrilamid. Kao što je prikazano u nastavku, Jedinjenja 2 i 6 su pripremljena korišćenjem Sintetičkog Protokola 1.
Primer 1: Sinteza N-((1S,1R) -2- ((6- (2,6,- difluoro -3- metoksifenil) hinazolin -2- il) amino) ciklopentil) propiolamid (Jedinjenje 2)
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata (25 mg, 0.06 mmol), (2,6- difluoro -3- metoksifenil) borne kiseline (24 mg, 0.12 mmol), bis (di- terc -butil (4- dimetilaminofenil) fosfin) dihloropaladijum(II) (3 mg, 0.003 mmol) i kalijum fosfata (40 mg, 0.19 mmol) u 1,4-dioksan/voda (1 mL/0.2 mL) je degazirana azotom 5 min i mešana na 100 °C 30 min u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom, isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i osušena natrijum sulfatom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela kako bi se dobio terc- butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- difluoro -3- metoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamat ( 21 mg, 37 %). MS (ES+) C26H30N4O5 zahteva: 470, nađeno: 471 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza (1R,2S) -N1- (6- (2,6- difluoro -3- metoksifenil) hinazolin -2-il) ciklopentan- 1,2 -diamina
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- difluoro -3- metoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata (21 mg, 0.045 mmol) i 4M HCl u Dioksanu (0.5 mL) u dihlorometanu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM.
Reakciona smeša je koncentrovana i korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 4: Sinteza N-((1S,2R) -2- ((6- (2,6- difluoro -3- metoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) propiolamida
Smeša (1R,2S) -N1- (6- (2,6- difluoro -3- metoksifenil) hinazolin -2-il) ciklopentan- 1,2 -diamina (0,045 mmol), propiolne kiseline (0.004 mL, 0.067 mmol), HATU (25 mg, 0.067 mmol) i DIEA (0.023 mL, 0.135 mmol) u dihlorometanu (1 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 60 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N-((1S,2R) -2- ((6- (2,6- difluoro -3-) metoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) propiolamid (Jedinjenje 2) (13 mg, 68 %). MS (ES+) C27H27N5O3 zahteva: 422, nađeno: 423 [M+H]<+>.
Primer 2: Sinteza N-((1S,2R) -2- ((6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) propiolamid (Jedinjenje 6)
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata
Smeša 6- bromo -2- hlorohnazolina (1 g, 4,14 mmol) i terc- butil ((1S,2R) -2- aminociklopentil) karbamata (0.826 g, 4,14 mmol) mešana je na 100 °C u Dioksanu (10 mL) tokom 48 h.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i ostatak je prečišćen silika gel kolonskoj hromatografiji da bi se dobio terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamat (1 g, 59 %). MS (ES+) C18H23BrN4O2 zahteva: 406, pronađeno: 407 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata (50 mg, 0.12 mmol), (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) borne kiseline (40 mg, 0.18 mmol), bis (di- tercbutil (4- dimetilaminofenil) fosfin) dihloropaladijum(II) (4 mg, 0.005 mmol) i kalijum fosfata (78 mg, 0.37 mmol) u 1,4 -dioksan/voda (1,15 mL/0.15 mL) je degazirana azotom tokom 5 min i mešana na 100 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom, isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i osušena natrijum sulfatom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamat (51 mg, 83 %). MS (ES+) C26H30CIFN4O3 zahteva: 500, nađeno: 501 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza (1R,2S) -N1- (6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) ciklopentan-1,2- diamina
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata (51 mg, 0.1 mmol) i 4M HK u Dioksanu (0.5 mL) u dihlorometanu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je koncentrovana i korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 4: Sinteza N-((1S,2R) -2- ((6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) propiolamida
Smeša (1R,2S)- N1 -(6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) ciklopentan -1,2-diamina (0.1 mmol), propiolne kiseline (0,007 mL, 0.12 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol) i DIEA (0.052 mL, 0,3 mmol) u dihlorometanu (1 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 40 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N-((1S,2R) -2- ((6- (2- hloro -3- etoksi -6- fluorofenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentil) propiolamid (Jedinjenje 6) (35 mg, 76 %). MS (ES+) C24H22CIFN4O2 zahteva: 452, nađeno: 453 [M+H]<+>.
Sintetički Protokol 2
6-bromo-2-hlorohnazolin može biti supstituisan sa 1,2-mono-zaštićenim cikloalkildiaminom pod uslovima reakcije nukleofilne aromatične supstitucije korišćenjem baze kao što je diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin (TEA) u polarnom rastvaraču kao što je dioksan da bi se obezbedio diamin-supstituisani hinazolin. 6-bromohinazolin može biti kuplovan za bor, kalaj ili cink aril, heteroaril karboksilnu kiselinu ili estarski reagens preko reakcije kuplovanja posredovane paladijumom, npr. Suzuki, Stille, Negishi kuplovanje. Karboksilna kiselina tada može da reaguje sa aminom korišćenjem uslova reakcije kuplovanja amida (kao što su HATU i diizopropiletilamin) da bi se obezbedio intermedijer sa kojeg se zatim uklanja zaštita da bi se otkrio amin na cikloalkanu. Amin može da reaguje sa propiolnom kiselinom koristeći uslove reakcije kuplovanja amida ili reaguje sa akriloil hloridom da bi se dobio akrilamid. Kao što je prikazano u nastavku, Jedinjenje 13 je pripremljeno korišćenjem Sintetičkog Protokola 2.
Jedinjenje 13
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamat
Smeša 6- bromo -2- hlorohinazolina (1 g, 4.14 mmol) i terc-butil ((1S,2R) -2- aminociklopentil) karbamata (0.826 g, 4.14 mmol) mešana je na 100 °C u dioksanu (10 mL) tokom 48 h.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamat (1 g, 59 %). MS (ES+) C18H23BrN4O2 zahteva: 406, nađeno: 407 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza 4-(2-(((1R,2S) -2- ((terc- butoksikarbonil) amino) ciklopentil) amino) hinazolin-6-il) -3- metoksibenzoeve kiseline
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- bromohinazolin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata (100 mg, 0.25 mmol), 3- metoksi -5- (4,4,5,5- tetrametil -1,3,2- dioksaborolan -2-il) benzoeve kiseline (82 mg, 0.29 mmol), bis (di- terc -butil (4- dimetilaminofenil) fosfin) dihloropaladijum(II) (9 mg, 0.01 mmol) i kalijum fosfata (157 mg, 0.74 mmol) u 1,4-dioksan/voda (2.5 mL/0.25 mL) je degazirana azotom tokom 5 minuta i mešan na 100 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom, isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i osušena natrijum sulfatom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom da bi se dobio metil 4-(2-(((1R,2S) -2- ((terc- butoksikarbonil) amino) ciklopentil) amino) hinazolin -6-il) -3- metoksibenzoeva kiselina (114 mg, 96 %). MS (ES+) C26H30N4O5 zahteva: 478, nađeno: 479 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (4- (ciklopropilkarbamoil) -2- metoksifenil) hinazolin-2-il) amino) ciklopentil) karbamata
Smeša 4-(2-(((1R,2S) -2- ((terc- butoksikarbonil) amino) ciklopentil) amino) hinazolin -6-il) -3-metoksibenzoeve kiseline (57 mg, 0.12 mmol), ciklopropil amina (0.012 mL, 0.18 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol) i DIEA (0.052 mL, 0.30 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (4-(ciklo propilkarbamoil) -2- metoksifenil) hinazolin-2-il) amino) ciklopentil) karbamat (58 mg, 93 %). MS (ES+) C29H35N5O4 zahteva: 517, nađeno: 518 [M+H]<+>.
Korak 4: Sinteza 4-(2-(((1R,2S) -2- aminociklopentil) amino) hinazolin -6-il) -N- ciklopropil -3-metoksibenzamida
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (4- (ciklopropilkarbamoil) -2- metoksifenil) hinazolin-2-il) amino) ciklopentil) karbamata (58 mg, 0.11 mmol) i 4M HCl u Dioksanu (0.8 mL) u dihlorometanu (1.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 120 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je koncentrovana i korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 5: Sinteza N- ciklopropil -3- metoksi -4- (2- (((1R,2S) -2- propiolamidociklopentil) amino) hinazolin -6-il) benzamida
Smeša 4- (2- (((1R,2S) -2- aminociklopentil) amino) hinazolin -6-il) -N- ciklopropil -3- metoksi benzamida (0.11 mmol), propiolne kiseline (0.010 mL, 0.17 mmol), HATU (64 mg, 0.17 mmol) i DIEA (0.06 mL, 0.34 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 45 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N- ciklopropil -3- metoksi -4- (2- (((1R,2S) -2-propiol amidociklopentil) amino) hinazolin -6-il) benzamid (Jedinjenje 13) (35 mg, 69 %). MS (ES+) C27H27N5O3 zahteva: 469, nađeno: 470 [M+H]<+>.
Sintetički Protokol 3
2-hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin (opisan u WO 2014011900) može biti supstituisan sa 1,2-mono-zaštićenim cikloalkildiaminom pod različitim nukleofilnim aromatičnim supstitucionim uslovima (reakcija baze kao što je diizopropiletilamin (DIPEA), DBU ili NaHCO3) u polarnom rastvaraču (kao što je dioksan, CH3CN ili NMP) ili preko paladijumom posredovane Buchvaldove reakcije kuplovanja da bi se dobio hinazolin supstituisan sa diaminom. Zaštitna grupa na aminu se uklanja da bi se otkrio amin na cikloalkanu. Amin može da reaguje sa propiolnom kiselinom koristeći uslove reakcije kuplovanja amida ili reaguje sa akriloil hloridom da bi se dobio akrilamid. Kao što je prikazano u nastavku, Jedinjenja 27, 32, 34, 36 i 40 su pripremljena korišćenjem Sintetičkog Protokola 3.
Jedinjenje 27
Sinteza N-[(3R,4S) -4- {[6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il] amino} oksolan -3-il] prop -2- enamida
Korak 1: Sinteza terc-butil ((3R,4S) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) tetrahidrofuran -3-il) karbamata kao svetlo žuta pena
Smeša 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina (1.02 g, 2.76 mmol), terc-butil ((3R,4S) -4- aminotetrahidrofuran -3-il) karbamata (0.85 g, 4.20 mmol), i natrijum bikarbonat (0.58 g, 6.90 mmol) je mešana u NMP (5.5 mL, 0.5 M) na 95°C tokom 12 sati. Reakcija je uklonjena iz uljanog kupatila i dok je hlađena na sobnu temperaturu tretirana sa oko 90 mL vode, a zatim sonikirana i mešana 20 minuta. Žuto-narandžasta čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana nekoliko puta sa malim količinama vode i sušena pod vakuumom skoro 1 sat da bi se dobilo 3.35 g sirovog, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 1.10 g (74.5% prinos) terc-butil ((3R,4S) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) tetrahidrofuran -3-il) karbamata kao svetlo žute pene. MS (ES+) C25H28CI2N4O5 zahteva: 534, nađeno: 535 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza (3S,4R) -N3- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) tetrahidro furan -3,4- diamina
Rastvor terc-butil ((3R,4S) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) tetrahidrofuran -3-il) karbamata (1.097 g, 2.049 mmol) u DCM (15 mL, 0.137 M) i TFA (11.7 g, 102 mmol) su mešani oko 40 minuta na sobnoj temperaturi. Višak rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom. Žuto ulje je rastvoreno u DCM (~ 60 mL) i isprano vodenim 1N NaOH (~ 30 mL). Vodeni sloj je zatim razblažen slanim rastvorom (~ 15 mL) i ekstrahovan svežim DCM (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i sušeni da bi se dobio (3S,4R) -N3- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) tetrahidrofuran -3,4- diamin kao veoma svetlo žuta pena (0.879 g, 99 %).
Korak 3: Sinteza N-[(3R,4S) -4- {[6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il] amino} oksolan -3-il] prop -2 -enamida
U rastvor (3S,4R) -N3- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) tetrahidrofuran -3,4-diamina (0.94 g, 2.1 mmol) u dihlorometanu (25 mL) na 0 °C dodat je DIEA (0.37 mL, 2.1 mmol) i akriloil hlorid (0.17 mL, 2.1 mmol) i reakcija je mešana 3 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N-((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamid (Jedinjenje 27) (0.8 g, 76 %). MS (ES+) C23H22CI2N4O4 zahteva: 488, pronađeno: 489
Jedinjenje 32
Sinteza N- ((1S,2R,3S,5S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) biciklo [3.1.0] heksan - 3-il) akrilamida
Korak 1: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2- ilamino) biciklo [3.1.0 ] heksan -3- ilkarbamata
Rastvor 2- (trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- aminobiciklo [3.1.0] heksan -3- ilkarbamata (250 mg, 0.977 mmol), 2- hloro -6- (2,6 -dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina (300 mg, 0.814 mmol) i natrijum bikarbonata (205 mg, 2.442 mmol) u N- metil -2- pirolidonu (10 mL) su mešani na 100 °C preko noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen etil acetatom (100 mL) i ispran vodom (osam puta) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa silika gel kolonskom hromtografijom (etil acetat:petroleum etar = 4:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 52 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C28H34Cl2N4O4Si zahteva: 588, 590, nađeno: 589, 591 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza (1S,2R,3S,5S) -N- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) biciklo [3.1.0] heksana -2,3 - diamina
U rastvor 2- (trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-ilamino) biciklo [3.1.0] heksan -3- ilkarbamata (200 mg, 340 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodat 12 M konc. HCl (1 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći, zatim ugašena vodom (50 mL), a pH rastvora je doveden na pH = 8-9 zasićenim rastvorom natrijum karbonata. Smeša rastvora je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL), a kombinovani slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani.
Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom (Prep-TLC) (dihlorometan:metanol = 15:1), a zatim dalje prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 20:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 46 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C22H22CI2N4O2 zahteva: 444, 446, nađeno: 445, 447 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza N- ((1S,2R,3S,5S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) biciklo [3.1.0 ] heksan -3-il) akrilamida
U rastvor (1S,2R,3S,5S) -N- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) biciklo [3.1.0] heksan -2,3- diamina (42 mg, 0.094 mmol) u dihlorometanu (1.9 mL) na 0 °C je dodat DIEA (0.025 mL, 0.14 mmol) i akriloil hlorid (0.009 mL, 0.11 mmol) i reakcija je mešana 1 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N- ((1S,2R,3S,5S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) biciklo [3.1.0] heksan -3-il) akrilamid (36 mg, 76%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C25H24CI2N4O3 zahteva: 498, pronađeno: 499
Jedinjenje 34
Sinteza N- ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamida
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) karbamata:
Smeša 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina (0.95 g, 2,6 mmol), terc-butil ((1S,2R) -2- aminocikloheksil) karbamata (1.1 g, 5,14 mmol), i DBU (0.77 mL, 5.14 mmol) u acetonitrilu (9 mL) je degasiran sa N2 tokom 5 minuta i zagrevan na 70 °C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) karbamat (1.1 g, 81 %). MS (ES+) C27H32CI2N4O4 zahteva: 546, nađeno: 547 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza (1R,2S) -N1- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) cikloheksan-1,2- diamina
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) karbamata (1.14 g, 2.1 mmol) i 4N HCl u Dioksanu (5.2 mL) u dihlorometanu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio (1R,2S) -N1- (6- (2,6- dihloro -3,5-dimetoksi fenil) hinazolin -2-il) cikloheksan -1,2- diamin (0.94 g, 100 % ) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 3: Sinteza N- ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamida
U rastvor (1R,2S)- N1 -(6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) cikloheksan -1,2-diamina (0.94 g, 2.1 mmol) u dihlorometanu (25 mL) na 0 °C dodat je DIEA (0.37 mL, 2.1 mmol) i akriloil hlorid (0.17 mL, 2.1 mmol) i reakcija je mešana 3 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N-((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamid (0.8 g, 76 %). MS (ES+) C25H26K2N4O3 zahteva: 500, pronađeno: 501.
Jedinjenje 36
Sinteza N- ((1S,2S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamida
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) karbamata
Smeša 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina (0.1 g, 0.27 mmol), terc-butil ((1S,2S) -2-a minocikloheksil) karbamata (75 mg, 0.35 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol), X-Phos (13 mg, 0.027 mmol) i Pd2dba3 (12.5 mg, 0.013 mmol) u DMA (1.8 mL) je degazirano sa N2 tokom 5 minuta i zagrevano u reaktor na 125 °C tokom 30 min. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana vodom, a zatim zasićenim rastvorom soli. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom da bi se dobio terc-butil ((1S,2R) -2- ((6-(2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) karbamat (67 mg, 45 %). MS (ES+) C27H32CI2N4O4 zahteva: 546, nađeno: 547 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza (1R,2S) -N1- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) cikloheksan-1,2- diamina
Smeša terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) karbamata (67 mg, 0.12 mmol) i TFA (0.6 mL) u dihlorometanu (0.6 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 60 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je razblažena zasićenim NaHCO3 i zatim ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni pomoću Na2SO4, filtrirani, koncentrovani da bi se dobio (1R,2S) -N1- (6- (2,6-dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) cikloheksan -1,2- diamin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 3: Sinteza N- ((1S,2S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamida
U rastvor (1R,2S) -N1- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) cikloheksan -1,2-diamina (0.12 mmol) u dihlorometanu (1.3 mL) ) na 0 °C dodat je DIEA (0.004 mL, 0.02 mmol) i akriloil hlorid (0.012 mL, 0.15 mmol) i reakcija je mešana 1 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N-((1S,2S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) cikloheksil) akrilamid (35 mg, 58 %). MS (ES+) C25H26CI2N4O3 zahteva: 500, nađeno: 501.
Jedinjenje 40
Sinteza N- ((3S,4S) -3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) tetrahidro-2H- piran -4-il) akrilamida
Korak 1: Sinteza N- ((3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3-il) -6- (2,6- dihloro -3,5-dimetoksi fenil) hinazolin -2- amina
(3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3- amin, HCl (0.200 g, 1.120 mmol) i 2- hloro -6-(2,6-dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin (0.318 g 0.861 mmol) je stavljeno u NMP (2 ml) i dodat je natrijum karbonat (0.217 g, 2.58 mmol). Reakcija je zagrevana na 100 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je sipana u 5 ml vode i mešana 30 min. Čvrsti sloj je isfiltriran i ispran vodom i dalje osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio N- ((3S,4S) -4-azido tetrahidro -2H- piran -3-il) -6- (2,6- dihloro -3 ,5- dimetoksifenil) hinazolin -2- amin (0.300 g, 0.631 mmol, 73.3 % prinos). MS (ES+) C21H20CI2N6O3 zahteva: 474, nađeno: 475 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza (3S,4S) -N3- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) tetrahidro -2H- piran -3,4- diamina
N- ((3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3-il) -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-amin (0.063 g, 0.133 mmol) je rastvoren u metanolu (7 ml) i EtOAc (7.00 ml), dodat je Pd-C (0.014 g, 0.133 mmol) i mešan pod H2 balonom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, filtriran je kroz celit i rastvarač je uklonjen. (3S,4S) -N3- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin-2-il) tetrahidro -2H- piran -3,4- diamin (0.060 g, 0.134 mmol, 101 % prinos) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca, koja je nastavljena bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C21H22CI2N4O3 zahteva: 448, nađeno: 449 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza N- ((3S,4S) -3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) tetrahidro -2H- piran -4- il) akrilamid
(3S,4S)- N3 -(6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) tetrahidro -2H- piran -3,4-diamin (0.060 g, 0.134 mmol) je dodati u CH2Cl2 (2 ml) i ohlađen na 0 °C, nakon čega je sledilo polako dodavanje DIEA (0.023 ml, 0.134 mmol) a zatim i akriloil hlorida (0.012 ml, 0.147 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, zatim je smeša stavljena direktno na silicijum dioksid i prečišćena brzom hromotografijom korišćenjem 0-10% CH2Cl2/MeOH. N- ((3S,4S) -3-((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) tetrahidro -2H- piran -4-il) akrilamid (0.041 g, 0.081 mmol, 61 % prinos) je dobijen kao sivobela čvrsta supstanca. MS (ES+) C24H24CI2N4O4 zahteva: 502, nađeno: 503 [M H]<+>.
Sintetički Protokol 4
2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin (opisan u WO 2014011900) može biti supstituisan sa 1,2-mono-zaštićenim pirolidin diaminom pod uslovima nukleofilne reakcije aromatične supstitucije korišćenjem baze (kao što je NaHCO3) u polarnom rastvaraču (kao što je NMP) da bi se obezbedio hinazolin supstituisan sa diaminom. Zaštitna grupa na aminu se uklanja pod odgovarajućim uslovima da bi se otkrio amin na pirolidinu. Amin može da reaguje sa akriloil hloridom da bi se dobio akrilamid. Kao što je prikazano u nastavku, Jedinjenja 56 i 83 su pripremljena korišćenjem Sintetičkog Protokola 4.
Jedinjenje 56
Sinteza N- ((3S,4R) -1- acetil -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -3-il) akrilamida
Korak 1: Sinteza terc-butil (3R,4S) -3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonil) amino) pirolidin -1- karboksilata
Smeša 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina (2.65 g, 7.17 mmol), terc-butil (3R,4S) -3- amino -4- (((2,2,2- trihloroetoksi) karbonil) amino) pirolidin -1- karboksilata (2.97 g, 8.6 mmol) i natrijum bikarbonata (2.41 g, 28.7 mmol) su mešani u NMP (40 mL) na 95°C tokom 16 sati. Reakcija je uklonjena iz uljnog kupatila, ohlađena na sobnu temperaturu i dodata u 300 mL vode. Žuto-narandžasta čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom, isprana nekoliko puta sa malim količinama vode i osušena pod vakuumom da bi se dobilo 5 g sirovog proizvoda, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 2.82 g (58 % prinos) terc-butil (3R,4S)-3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonil) amino) pirolidin -1- karboksilat. MS (ES+) C31H41Cl2N5O6Si zahteva: 677, nađeno: 678 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza terc-butil (3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino) pirolidin -1- karboksilata
Smeša terc-butil (3R,4S) -3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (((2-(trimetilsilil)) etoksi) karbonil) amino) pirolidin -1- karboksilata (2.77 g, 4.1 mmol) i 1M TBAF u THF (6.1 mL, 6.1 mmol) su mešani u THF (27 mL) na 50 °C tokom 4 h, a zatim 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10% metanola u dihlorometanu (100 mL) i isprana vodom (50 mL). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan svežim dihlorometanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i osušeni da bi se dobio terc-butil (3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6-dihloro) -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -1- karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (2.1 g, 94 %).
Korak 3: Sinteza terc-butil (3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -1- karboksilata
U rastvor (3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -1- karboksilata (2.1 g, 4.1 mmol) u dihlorometanu (82 mL) na 0 °C je dodat DIEA (1.07 mL, 6.1 mmol) i akriloil hlorid (0.36 mL, 4.5 mmol) i reakcija je mešana 30 min. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio terc-butil (3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -1- karboksilat (1.26 g, 52 %). MS (ES+) C28H31CI2N5O5 zahteva: 587, nađeno: 588.
Korak 4: Sinteza N- ((3S,4R) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -3-il) akrilamida
Rastvor terc-butil (3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5-) dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -1- karboksilata (1.26 g, 2.14 mmol) u DCM (8 mL) i TFA (3 mL, 39 mmol) je mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Višak rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom. Žuto ulje je rastvoreno u DCM (~ 100 mL) i isprano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (~ 50 mL). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan svežim DCM (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i sušeni da bi se dobio N-((3S,4R) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2 -il) amino) pirolidin -3-il) akrilamid koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 5: Sinteza N-((3S,4R) -1- acetil -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -3-il) akrilamida
U rastvor N- ((3S,4R) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -3-il) akrilamida (0.37 g, 0.76 mmol) u dihlorometanu (15 mL) na 0 °C dodaju se DIEA (0.16 mL, 0.92 mmol) i acetil hlorid (0.054 mL, 0.76 mmol) i reakcija je mešana 60 min. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N- ((3S,4R) -1- acetil -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -3-il) akrilamid (0.207 g, 51 %). MS (ES+) C25H25C12N5O4 zahteva: 529, pronađeno: 530.
Jedinjenje 83
Sinteza (3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino)-N- etilpirolidin -1- karboksamida
U rastvor N- ((3S,4R) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) pirolidin -3-il) akrilamida (0.040 g , 0.082 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) na 0 °C je dodat TEA (0.014 mL, 0.098 mmol) i etil izocijanat (0.008 mL, 0.098 mmol) i reakcija je mešana 45 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio (3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N – etilpirolidin -1- karboksamid (0.035 g, 76 %). MS (ES+) C26H28CI2N6O4 zahteva: 558, nađeno: 559.
Sintetički Protokol 5
2-Cl heterocikl (opisan u WO 2014/011900) može biti supstituisan sa 1,2-mono-zaštićenim diaminom preko paladijumom posredovane Buchvaldove reakcije kuplovanja da bi se dobio heterocikl supstituisan sa diaminom. Zaštitna grupa na aminu se zatim uklanja da bi se otkrio amin na cikloalkanu. Amin može reagovati sa propiolnom kiselinom korišćenjem uslova reakcije kuplovanja amida da bi se dobio propargil amid ili reagovao sa akriloil hloridom da bi se dobio akrilamid. Kao što je prikazano u nastavku, Jedinjenje 62 je pripremljeno korišćenjem Sintetičkog Protokola 5.
Jedinjenje 62
Sinteza N- ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil)- 8 – etil -7- okso - 7,8 -dihidro pirido [2,3-d] pirimidin -2-il) amino) ciklopentil) akrilamida
Korak 1: Sinteza terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- etil -7- okso -7,8- dihidropirido [2 ,3-d] pirimidin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata
Smeša 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- etilpirido [2,3-d] pirimidin -7(8H)- ona (0.2 g, 0.48 mmol), terc-butil ((1S,2R) -2- aminociklopentil) karbamata (145 mg, 0.72 mmol), Cs2CO3 (393 mg, 1.21 mmol), X-Phos (23 mg, 0.048 mmol) i Pd2dba3 (22 mg, 0.024 mmol) u DMA (3.2 mL) je degazirano sa N2 tokom 5 minuta i zagrevano u mikrotalasnom reaktoru na 115 °C tokom 60 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz celit i isprana vodom (4x), a zatim zasićenim rastvorom soli. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom da bi se dobio terc-butil terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- etil -7- okso -7,8- dihidropirido [2,3-d] pirimidin -2-il) amino) ciklopentil) karbamat (60 mg, 22 %). MS (ES+) C27H33Cl2N5O5 zahteva: 577, nađeno: 578 [M+H]<+>.
Korak 2: Sinteza 2- (((1R,2S) -2- aminociklopentil) amino) -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil)-8- etilpirido [2,3-d] pirimidin -7(8H)- ona
Smeša terc-butil terc-butil ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- etil -7- okso -7,8- dihidropirido [ 2,3-d] pirimidin -2-il) amino) ciklopentil) karbamata (60 mg, 0.105 mmol) i TFA (0.5 mL) u dihlorometanu (2 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 90 minuta. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je razblažena zasićenim NaHCO3 i zatim ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni pomoću Na2SO4, filtrirani, koncentrovani da bi se dobio 2- (((1R,2S) -2- aminociklopentil) amino) -6- (2,6- dihloro-3,5- dimetoksifenil) -8- etilpirido [2,3-d] pirimidin -7(8H) -on koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 3: Sinteza N- ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- etil -7- okso -7,8-dihidro pirido [2, 3-d] pirimidin -2-il) amino) ciklopentil) akrilamida
U rastvor 2- (((1R,2S) -2- aminociklopentil) amino) -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- etil pirido [2,3-d] pirimidin -7 (8H)- ona (0.105 mmol) u dihlorometanu (2.1 mL) na -20 °C je dodat DIEA (0.018 mL, 0.105 mmol) i akriloil hlorid (0.008 mL, 0.105 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 h. LC-MS je pokazao potpunu potrošnju SM. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobio N- ((1S,2R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5-dimetoksi fenil) -8- etil -7- okso -7, 8- dihidropirido [2,3-d] pirimidin- 2-il) amino) ciklopentil) akrilamid (36 mg, 65 %). MS (ES+) C25H27K2N5O4 zahteva: 531, pronađeno: 532.
Sintetički Protokol 6
2-Cl heterocikl može biti supstituisan sa 1,2-trans-amo alkoholom preko različitih uslova reakcije nukleofilne aromatične supstitucije korišćenjem baze (kao što je diizopropiletilamin (DIPEA), DBU ili NaHCO3) u polarnom rastvaraču (kao što je dioksan, CH3CN ili NMP) ili putem Buchvaldove reakcije kuplovanja posredovane paladijumom da bi se dobio supstituisani hinazolin. Alkohol na cikloalkanu reaguje pod uslovima reakcije nukleofilne supstitucije (kao što je Mitusnobuova reakcija) da bi se dobio zaštićeni amin. Uklanjanje zaštitne grupe na aminu (kao što je hidrazin za ftalimidnu zaštitnu grupu) dalo je amin na cikloalkanu. Amin može da reaguje sa propargilnom kiselinom (koristeći uslove spajanja amida kao što su HATU, DIPEA) ili reaguje sa akriloil hloridom da bi se dobila finalna jedinjenja. Kao što je prikazano u nastavku, Jedinjenja 81 i 82 su pripremljena korišćenjem Sintetičkog Protokola 6.
Jedinjenja 81 i 82
Sinteza (1S,3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N- dimetilciklopentankarboksamida i (1R,3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro-3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N- dimetil karboksamida
Korak 1: Sinteza Racemskog metil (3R,4R) -3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil)- hinazolin -2-il) amino) -4- hidroksiciklopentan -1- karboksilata
2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin (0.576 g, 1.558 mmol), metil (3R,4R) -3-amino -4- hidroksiciklopentan -1- karboksilat (0.372 g, 2.337 mmol) je stavljeno u acetonitril (3 ml) i dodat je DBU (0.470 ml, 3.12 mmol). Reakcija je pročišćena sa N2 tokom 5 minuta, a zatim zagrevana na 65 °C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (0-100 % Hex/EtOAc; 12 g kolona) i (1S,3R,4R)- metil- 3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4-hidroksi ciklopentankarboksilat (0.520 g, 1.056 mmol, 67.8 % prinos). MS (ES+) C23H23CI2N3O5 zahteva: 492, nađeno: 493 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza Racemskog metila (3R,4S) -3- ((6- (2,6- dihloro -3,5-) dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino) -4- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) ciklopentan -1- karboksilata
Ph3P (0.213 g, 0.812 mmol) je uzet u THF (6 ml) i ohlađen na -78 °C pod N2. DIAD (0.126 ml, 0.650 mmol) je dodat, a zatim je dodat ftalimid (0.105 g, 0.711 mmol) i mešan na -78 °C tokom 1 sata, nakon čega je dodat (1S,3R,4R)- metil 3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino) -4- hidroksiciklopentankarboksilat (0.100 g, 0.203 mmol) u 4 ml THF na -78 °C. Reakcija je mešana preko noći uz zagrevanje do sobne temperature, nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (0-100 % Hex/EtOAc; 12 g kolona) da bi se dobio metil (3R,4S) -3- ((6- (2,6- dihloro- 3,5 -dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) ciklopentan -1- karboksilat (0.126 g, 0.203 mmol). MS (ES+) C31H26CI2N4O6 zahteva: 621, nađeno: 622 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza Racemskog metil (3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentan -1- karboksilata
(1S,3R,4S)- metil 3- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (1,3- diokso izoindolin -2-il) ciklopentankarboksilat (0.500 g, 0.805 mmol) je stavljen u EtOH (20 ml) i dodat je hidrazin monohidrat (0.079 ml, 1.61 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Beli talog je filtriran i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Talog je triturisan etrom, nakon čega je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil (3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin - 2-il) amino) ciklopentan-1- karboksilat (0.395 g, 0.805 mmol) u kvantitativnom prinosu, koji je nastavljen bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C23H24CI2N4O4 zahteva: 491, nađeno: 492 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza Racemskog metil (3S,4R) -3- ((terc- butoksikarbonil) amino) -4- ((6- (2,6-dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino ) ciklopentan -1- karboksilata
(3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentan -1- karboksilat (0.550 g, 1.119 mmol) je rastvoreno u metanolu (10 ml), a zatim dodavanjem Et3N (0.156 ml, 1.119 mmol) i BOC-Anhidrida (0.286 ml, 1.231 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak je stavljen u DCM i ispran vodom (2x), osušen iznad natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil (3S,4R) -3- ((terc -butoksikarbonil) amino) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5-dimetoksi fenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentan -1- karboksilat (0.662 g, 1.119 mmol), koji je nastavljen bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C28H32CI2N4O6 zahteva: 591, nađeno: 592 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza Racemskog (3S,4R) -3- ((terc- butoksikarbonil) amino) -4- ((6- (2,6- dihloro-3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentan -1 -karbonske kiseline
Metil (3S,4R) -3- ((terc- butoksikarbonil) amino) -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil)-hinazolin -2-il) amino) ciklopentan -1- karboksilat (0.662 g, 1.119 mmol) je stavljen u metanol (10 ml), THF (4 ml) i tretiran sa 10 ml 1N NaOH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Organski rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a zatim je vodeni sloj zakiseljen sa 1N HCl do pH ~ 2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAcx3. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen da bi se dobila sirova (3S,4R) -3- ((terc-butoksi karbonil) amino) -4- ((6- (2,6- dihloro -3, 5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) ciklopentan -1- karboksilna kiselina (0.580 g, 1.00 mmol, 91 % prinos) koja je nastavljena uz dalje prečišćavanje. MS (ES+) C27H30CI2N4O6 zahteva: 577, nađeno: 578 [M H]<+>.
Korak 6: Sinteza terc-butil ((1S,2R,4S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (dimetilkarbamoil) ciklopentil) karbamata i terc-butil ((1S,2R,4R) -2- ((6- (2,6- dihloro-3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (dimetilkarbamoil) ciklopentil) karbamata
(3S,4R) -3- ((terc- butoksikarbonil) amil) amino) ciklopentan -1- karboksilna kiselina (0.270 g, 0.468 mmol) je rastvorena u DMF (3 ml), HATU (0.267 g, 0.701 mmol), dimetilamin 2M u THF (0.250 ml, 0.500 mmol) i DIEA (0.245 ml, 1.403 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je završena nakon praćenja pomoću LCMS, koji je pokazao dva pika koji sadrže tačnu masu. Reakcija je prečišćena hromatografijom reverzne faze (5-60 % acetonitril/voda 0,01 % mravlja kiselina; 12 g kolona). Pik A: terc-butil ((1S,2R,4R)-2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksi fenil) hinazolin-2-il)amino)-4-(dimetilkarbamoil) ciklopentil) karbamat (0.086 g, 0.142 mmol) MS (ES+) C29H35CI2N5O5 zahteva: 604, nađeno: 605 [M H]<+>, vreme zadržavanja 3.039. Pik B: terc-butil ((1S,2R,4S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4- (dimetilkarbamoil) ciklopentil) karbamat (0.062 g, 0.103 mmol) MS (ES+) C29H35CI2N5O5 zahteva: 604, nađeno: 605 [M H]<+>, vreme zadržavanja 2.879.
Napomena: apsolutna konfiguracija je dodeljena proizvoljno.
Korak 7a: Sinteza (1S,3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N- dimetilciklopentan -1 -karboksamida
Terc-butil ((1S,2R,4R) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -4-(dimetil karbamoil) ciklopentil) karbamat (0.086 g, 0.142 mmol) je uzeto u DCM (2 ml) i tretirano sa 4M HCl u dioksanu (3 ml) i mešano 3 sata. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (1S,3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N -dimetilciklopentan -1- karboksamid, kvantitativni prinos. MS (ES+) C24H27CI2N5O3 zahteva: 504, nađeno: 505 [M H]<+>.
Korak 8a: Sinteza (1R,3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino) -N,N- dimetilciklopentana -1- karboksamida
(1S,3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N-dimetil ciklopentankarboksamid (0.050 g, 0.099 mmol) je rastvoren u CH2CI2 ( 25 ml) i ohlađena na 0 °C, praćeno dodavanjem DIEA (0.017 ml, 0.099 mmol), zatim akriloil hlorida (8.86 µl, 0.109 mmol) polako. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Posle reakcije je završena, reakciona smeša je stavljena direktno na silicijum dioksid i prečišćena brzom hromatografijom (0-10 % CH2Cl2/MeOH; 12 g kolona) da bi se dobio (1R,3S,4R) -3- akrilamido-4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino)-N,N-dimetilciklo pentan karboksamid (0.043 g, 0.077 mmol, 78 % prinos) MS (ES+) C27H29CI2N5O4, zahteva: 558, nađeno: 559 [M H]<+>.
Korak 7b: Sinteza (1R,3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N- dimetilciklopentan -1 - karboksamida
terc-butil ((1S,2R,4S) -2- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin- 2-il) amino) -4- (dimetil karbamoil) ciklopentil) karbamat (0.062 g, 0.103 mmol) je stavljeno u DCM (2 ml) i tretirano sa 4 M HCl u dioksanu (3 ml) i mešano 3 sata. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (1S,3S,4R) -3- amino -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N - dimetil ciklo pentan -1- karboksamid, kvantitativni prinos. MS (ES+) C24H27CI2N5O3 zahteva: 504, nađeno: 505 [M H]<+>.
Korak 8b: Sinteza (1S,3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino) -N,N- dimetilciklopentan -1- karboksamida
(1R,3S,4R) -3- amo -4- ((6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N- dimetil ciklopentankarboksamid (0.050 g, 0.099 mmol) je stavljen u CH2CI2 (25 ml) i ohlađen na 0 °C, nakon čega je usledilo dodavanje DIEA (0.017 ml, 0.099 mmol) zatim akriloil hlorida (8.86 µl, 0.109 mmol) polako. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Nakon što je reakcija završena, stavljen je direktno na silicijum dioksid i prečišćena brzom hromatografijom (0-10 % CH2Cl2/MeOH; 12 g kolona) da bi se dobio (1S,3S,4R) -3- akrilamido -4- ((6- ( 2,6-dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolin -2-il) amino) -N,N- dimetilciklopentan karboksamid (0.029 g, 0.052 mmol, 52.4 % prinos). MS (ES+) C27H29CI2N5O4 zahteva: 558, nađeno: 559 [M H]<+>.
Priprema uobičajenih intermedijera
Sinteza terc-butil ((3R,4S) -4- aminotetrahidrofuran -3-il) karbamata
Korak 1: Sinteza terc-butil ((3S,4R) -4- hidroksitetrahidrofuran -3-il) karbamata
Intermedijer (3R,4S) -4- aminotetrahidrofuran -3-ol je pripremljen kao u WO 01/29013 (PCT/US00/28815; str.44-45; Primer 1). Rastvor (3R,4S) -4- aminotetrahidrofuran -3-ola (10.6 g, 103 mmol), trietilamina (26 g, 257 mmol) i BOC anhidrida (24,7 g, 113 mmol) u metanolu (206 mL, 0.5 M) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 45 sati. Rastvarači su zatim uklonjeni pod sniženim pritiskom. Bež čvrsta supstanca je tretirana vodom (oko 120 mL). Bela kristalna čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i sušena preko noći pod vakuumom da bi se dobio tercbutil ((3S,4R) -4- hidroksitetrahidrofuran -3-il) karbamat kao bela čvrsta supstanca (17.08 g, 82%).
Korak 2: Sinteza terc-butil ((3R,4S) -4- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) tetrahidrofuran -3-il) karbamata
Mešana je smeša terc-butil ((3S,4R) -4- hidroksitetrahidrofuran -3-il) karbamata (15.36 g, 76 mmol), ftalimida (13.34 g, 91 mmol) i trifenilfosfina (23,8 g, 91 mmol) u THF (378 mL, 0.2 M) na 0°C tokom 10 minuta pre dodavanja kap po kap DIAD (18.34 g, 91 mmol) tokom 20 minuta. Reakcija je mešana oko 40 minuta na 0°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a sirovo ulje je tretirano sa manje od 50 mL dietil etra i obrađeno sonikacijom. Nastao je beli talog. Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana malim količinama etra i osušena da bi se dobilo 10.62 g bele čvrste supstance. Ohlađeni filtrat je ponovo filtriran da bi se dobilo dodatnih 2.54 g bele čvrste supstance za ukupan prinos od 13.16 g terc-butil ((3R,4S) -4- (1,3- diokso izoindolin -2-il) tetrahidrofuran -3- il) karbamata.
Korak 3: Sinteza terc-butil ((3R,4S) -4- aminotetrahidrofuran -3-il) karbamata
Terc-butil ((3R,4S) -4- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) tetrahidrofuran -3-il) karbamat (13.08 g, 39.4 mmol) je rastvoren u etanolu (98 mL, 0.4 M)). Dodat je hidrazin monohidrat (1.97 g, 39,4 mmol) i reakcija je mešana 30 minuta na 50°C i zatim 2 sata na 75°C. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i bela čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan i osušen, zatim tretiran etanolom (oko 15 mL). Dodatna bela čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, zatim je filtrat koncentrovan i osušen da bi se dobio terc-butil ((3R,4S) -4- amino tetra hidrofuran -3-il) karbamat kao gusto, bistro ulje (8.724 g sa 90 % čistoće; 99%).
Sinteza (3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3- amina
Korak 1: Sinteza (3R,4R) -4- hidroksitetrahidro -2H- piran -3-il) karbamata
(3R,4R) -3- (((S) -1- feniletil) amino) tetrahidro -2H- piran -4- ol (2.0 g, 9.04 mmol) je stavljen u metanol (10 ml) nakon čega je dodat Et3N (1.260 ml, 9.04 mmol) i BOC-anhidrid (2.308 ml, 9.94 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su zatim uklonjeni u vakuumu, a ostatak je stavljen u DCM (10 ml) i heksan (20 ml) i zagrevan na 80°C dok se nivo rastvarača ne smanji za polovinu. Reakciona smeša je uklonjena sa vatre i ohlađena na sobnu temperaturu uz mešanje. Zatim je dodato 5 ml etra i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonila čvrsta supstanca, isprana etrom i osušena da bi se dobio terc-butil ((3R,4R) -4- hidroksitetrahidro -2H- piran -3-il) karbamat (1.6 g, 7.36 mmol, prinos 81 %) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: Sinteza (3R,4R) -3- ((terc-butoksikarbonil) amino) tetrahidro -2H- piran -4-il metan sulfonata
Terc-butil ((3R,4R) -4- hidroksitetrahidro -2H- piran -3-il) karbamat (1.6 g, 7.36 mmol) je sipan u CH2Cl2 (20 ml) i ohlađen na 0 °C praćeno dodavanjem Et3N (1.232 ml, 8.84 mmol). Posle 5 minuta metansulfonil hlorid (0.631 ml, 8.10 mmol) u DCM (5 ml) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i DCM i slojevi su razdvojeni.
Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom dva puta, osušeni preko Na2SO4, a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je osušen u visokom vakuumu preko noći da bi se dobio (3R,4R)-3-((terc- butoksikarbonil) amino) tetrahidro -2H- piran -4-il metan sulfonat (2.2 g, 7.45 mmol, 100 % prinos) kao bela čvrsta materija.
Korak 3: Sinteza terc-butil ((3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3-il) karbamata
(3R,4R) -3- ((terc- butoksikarbonil) amino) tetrahidro -2H- piran -4-il metan sulfonat (2.2 g, 7.45 mmol), natrijum azid (0.968 g, 14.90 mmol) i natrijum acetat (1.222 g, 14.90 mmol) je uzeto u DMF (15 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 95 °C preko noći. Reakciona smeša je uklonjena sa vatre i dodato je 20 ml vode i mešano uz hlađenje. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom. Organski slojevi su osušeni i rastvarač uklonjen da bi se dobio terc-butil ((3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3-il) karbamat (1.8 g, 7.43 mmol, 100 % prinos) kao žuto ulje. MS (ES+) C10H18N4O3 zahteva: 242, nađeno: 265 [M Na]<+>.
Korak 4: Sinteza (3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3- amina
Terc-butil ((3S,4S) -4- azidotetrahidro -2H- piran -3-il) karbamat (1.5 g, 6.19 mmol) je rastvoren u DCM (5 ml) i dodat je 4N HCl u dioksanu (4.64 ml, 18.57 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio (3S,4S) -4- azidotetrahidro-2H- piran -3- amin (1.1 g, 6.16 mmol, 99 % prinos) kao HCl so. MS (ES+) C5H10N4O zahteva: 142, nađeno: 143 [M H]<+>.
Sinteza 2-(trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- aminociklo [3.1.0] heksan -3- ilkarbamata
Korak 1: Sinteza (R) -4- benzil -3- pent -4- enoiloksazolidin -2- ona
U rastvor (4R) -4- (fenilmetil) -1,3- oksazolidin -2- ona (50 g, 282 mmol) u THF (300 mL) je u kapima dodat n-BuLi u THF (2.4 M, 176 mL, 423 mmol) pod azotom na -78°C, i dobijena smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata. Zatim je u kapima dodat 4-pentenoil hlorid (49 mL, 423 mmol). Posle mešanja na -78°C još 1 sat, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Posle razblaživanja vodom, smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 400 mL). Kombinovani etil acetatni ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar =1:10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (68 g, 93 %) kao svetlo žuto ulje. MS (ES+) C15H17NO3 zahteva: 259, nađeno: 260 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza (R) -3- ((2S,3S,E) -2- alil -3- hidroksi -5- fenilpent -4- enoil) -4-benzil oksazolidin -2- ona
Smeša (R) -4- benzil -3- pent -4- enoiloksazolidin -2- ona (50 g, 193 mmol), magnezijum hlorida (18.3 g, 193 mmol), natrijum heksafluorostibata (V) (14.9 g, 58 mmol), trietilamin (80 mL, 579 mmol), (trans)- cinamaldehid (30.6 g, 232 mmol) i hlorotrimetilsilan (37.2 mL, 290 mmol) u etil acetatu (500 mL) su mešani na sobnoj temperaturi 17 sati. Smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan do male zapremine, a zatim razblažen metanolom (500 mL) i malom količinom etil acetata. Posle tretmana sa trifluorosirćetnom kiselinom (3 mL), dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (etil acetat:petroleum etar = 1:10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 g, 80 %) kao žuta polučvrsta materija. MS (ES+) C24H25NO4 zahteva: 391, nađeno: 374 [M H - H2O]<+>
Korak 3: Sinteza (S) -5- benzil -1- ((1S,2S) -2- hidroksiciklopent -3- enkarbonil) pirolidin -2- ona
Rastvor (R) -3- ((2S,3S,E) -2- alil -3- hidroksi -5- fenilpent -4- enoil) -4- benziloksazolidin -2- ona (50 g, 128 mmol) i Grubbsov katalizator 2. generacije (5.4 g, 6.4 mmol) u toluenu (300 mL) je tri puta degaziran azotom i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 g, 87 %) kao tamno braon ulje, koji se učvrstio nakon stajanja. MS (ES+) C17H19NO3 zahteva: 285, nađeno: 270 [M H-H2O]<+>.
Korak 4: Sinteza (R) -4- benzil -3- ((1S,2S,3S,5S) -2- hidroksibiciklo [3.1.0] heksan -3- karbonil) oksazolidin -2- ona
Rastvor (S) -5- benzil -1- ((1S,2S) -2- hidroksiciklopent -3- enkarbonil) pirolidin -2- ona (25 g, 87.1 mmol) u dihlorometanu (300 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu i tretiran sa 1 M dietilcinkom u heksanu (435 mL, 435 mmol) dodavanjem u kapima. Posle mešanja na 0 °C tokom 20 minuta, u kapima je dodat dijodometan (69.6 mL, 871 mmol). Dobijeni zamućeni rastvor je mešan na 0 °C još 20 minuta, a zatim ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja tokom 6 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (308 mg, 89 %) kao svetlo braon viskozno ulje. MS (ES+) C17H19NO4 zahteva: 301, nađeno: 284 [M H -H2O]<+>.
Korak 5: Sinteza (R)-4-benzil-3-((1S,2S,3S,5S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-biciklo[3.1.0] heksan-3-karbonil) oksazolidin-2- ona
U mešani rastvor (R) -4- benzil -3- ((1S,2S,3S,5S) -2- hidroksibiciklo [3.1.0] heksan -3- karbonil) oksazolidin -2- ona (25 g, 83 mmol) i 2,6-lutidina (38,2 mL, 332 mmol) u dihlorometanu (300 mL) je dodat terc- butildimetilsilil trifluorometansulfonat (47.6 mL, 207.5 mmol) na 0 °C pod azotom. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi 1 sat. Posle razblaženja metanolom (25 mL), smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etrom (2 x 400 mL). Kombinovani etarski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:8) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 g, 86 %) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C23H33NO4Si zahteva: 415, nađeno: 416 [M H - H2O]<+>.
Korak 6: Sinteza (1S,2S,3S,5S) -2- (terc- butildimetilsililoksi) biciklo [3.1.0] heksan -3-karboksilne kiseline
U rastvor (R) -4- benzil -3- ((1S,2S,3S,5S) -2- (terc- butildimetilsililoksi) biciklo [3.1.0] heksan -3-karbonil) oksazolidin -2- ona ( 40 g, 96.4 mmol) u THF (200 mL) i vodi (50 mL) je dodat 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (88 mL, 771 mmol) u kapima na 0 °C, a zatim je dodat rastvor litijum hidroksida monohidrata (16 g, 386 mmol) u vodi (100 mL). Posle 1 sata mešanja na 0°C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Višak vodonik peroksida je potpuno potrošen dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum bisulfata. Smeša je zatim podešena na pH = 14 sa 1 N NaOH i isprana etrom (400 mL). Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH = 3 sa 1 M vodenim rastvorom kalijum hidrogen sulfata i ekstrahovan etil acetatom (3 x 400 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 g, 88 %) kao bezbojno ulje.
Korak 7: Sinteza benzil (1S,2S,3S,5S) -2- (terc- butildimetilsililoksi) biciklo [3.1.0] heksan -3-ilkarbamata
U rastvor (1S,2S,3S,5S) -2- (terc- butildimetilsililoksi) biciklo [3.1.0] heksan -3- karboksilne kiseline (4 g, 15.625 mmol), trietilamina (22 mL, 156 mmol) i benzil alkohola (17 mL, 156 mmol) u toluenu (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u kapima difenil fosforil azid (33.7 mL, 156 mmol) i dobijena smeša je mešana na 100 °C preko noći. Reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen etil acetatom (100 mL) i ispran vodom (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:8) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.0 g, 54 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C20H31NO3Si zahteva: 361, nađeno: 362 [M H]<+>.
Korak 8: Sinteza benzil (1S,2S,3S,5S) -2- hidroksibiciklo [3.1.0] heksan -3- ilkarbamata
U rastvor benzil (1S,2S,3S,5S) -2- (terc- butildimetilsililoksi) biciklo [3.1.0] heksan -3-ilkarbamata (2.0 g, 5.540 mmol) u THF (20) dodat je na sobnoj temperaturi 1 M tetrabutil amonijum fluorid u THF (55 mL, 55,4 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom (100 mL) i ispran vodom (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.2 g, 92 %) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C14H17NO3 zahteva: 247, nađeno: 230 [M H - H2O]<+>.
Korak 9: Sinteza benzil (1S,2R,3S,5S) -2- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) biciklo [3.1.0] heksan -3-ilkarbamata
Rastvor trifenilfosfina (6.4 g, 24.292 mmol), ftalimida (6.2 g, 42.511 mmol) i benzila (1S,2S,3S,5S) -2- hidroksibiciklo [3.1.0] heksan -3- ilkarbamata (3.0 g, 12.146 mmol) u toluenu (250 mL) je mešano na -78 °C tokom 30 minuta pod zaštitom azota, nakon čega je u kapima dodat diizopropil azodikarboksilat (8.6 mL, 42.511 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C još 1 sat, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa 10 mL metanola, a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.0 g, 65 %) kao svetlo žuto ulje. MS (ES+) C22H20N2O4 zahteva: 376, nađeno: 399 [M 23]<+>.
Korak 10: Sinteza 2- ((1S,2R,3S,5S) -3- aminobiciklo [3.1.0] heksan -2-il) izoindolin -1,3- diona
U rastvor benzil (1S,2R,3S,5S) -2- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) biciklo [3.1.0] heksan -3-ilkarbamata (4.0 g, 10.638 mmol) u hloroformu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je trimetilsilil jodid (14.6 mL, 106.380 mmol) u kapima, i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je ugašena metanolom (5 mL), razblažena etil acetatom (150 mL) i isprana vodom (3 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje, koje je direktno korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C14H14N2O2 zahteva: 242, nađeno: 243 [M H]<+>.
Korak 11: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) biciklo [3.1.0] heksan -3- ilkarbamata
Rastvor 2- ((1S,2R,3S,5S) -3- aminobiciklo [3.1.0] heksan -2-il) izoindolin -1,3- diona (2.0 g, 8.264 mmol), 2,5-dioksopirolidina -1-il 2- (trimetilsilil) etil karbonata (3.2 g, 12.396 mmol) i trietilamina (3.4 mL, 24.792 mmol) u dioksan/voda (100 mL, v/v = 1/1) su mešani na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (100 mL), isprana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (2 x 50 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar =1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.5 g, 78 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C20H26N2O4Si zahteva: 386, nađeno: 410 [M 23]<+>.
Korak 12: Sinteza 2-(trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- aminobiciklo [3.1.0] heksan -3-ilkarbamata
U rastvor 2-(trimetilsilil) etil (1S,2R,3S,5S) -2- (1,3- dioksoizoindolin -2-il) biciklo [3.1.0] heksan-3- ilkarbamata (1.5 g, 3,886 mmol ) u etanolu (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je hidrazin (1.9 ml, 38.860 mmol), i dobijena smeša je mešana na 75 °C tokom 2 sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan, a ostatak je prečišćen silka gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (800 mg, 80 %) kao svetlo žuta polučvrsta materija.
Sinteza cis- terc – butil -S- hidroksi -1,1- dioksoheksahidro -1- tiopiran -4- ilkarbamata
Korak 1: Sinteza (S)- metil 2- amino -4- (metiltio) butanoata
U plamenom osušeni balon pod azotom dodat je metanol (60 mL). Mešani rastvor je ohlađen na 0 °C pre nego što je tionil hlorid (7.32 mL, 100.34 mmol) dodat u kapima. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 10 min pre nego što je dodat metionin (10 g, 33.8 mmol) u jednoj porciji. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega su isparljive materije uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žućkasta čvrsta supstanca.
Korak 2: Sinteza (S)-metil 2- (terc- butoksikarbonilamino) -4- (metiltio) butanoata
U rastvor (S)- metil 2- amino -4- (metiltio) butanoata u dihlorometanu (300 mL) na 0 °C dodat je trietilamin (35 mL), a zatim je dodat di- terc -butil dikarbonat (26.98 g, 125 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 h, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (200 mL) i isprana vodom (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod (Rf = 0.5, etil acetat:petroleum etar, 1:4) je prečišćen brzom hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 g, 85 % prinos) kao bistro ulje.
Korak 3: Sinteza (S)- metil 2- (terc- butoksikarbonilamino) -4- (metilsulfonil) butanoata
N- (terc- butoksikarbonil) -L- metionin metil estar (8.76 g, 33,3 mmol) je dodat u balon sa okruglim dnom od 1000 mL i rastvoren u dihlorometanu (150 mL). Mešani rastvor je ohlađen na 0 °C, a zatim je dodata 3- hlorperoksibenzojeva kiselina (70 %, 18.0 g, 7.32 mmol) u 30 mL dihlorometana tokom perioda od 5 min. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sati, a zatim je razblažena sa dihlorometanom (200 mL) i natrijum hidrogen karbonatom (300 mL zasićenog vodenog rastvora). Organski sloj je odvojen, ispran sukcesivno sa natrijum hidrogen karbonatom (2 x 300 mL zasićenog vodenog rastvora), osušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (etil acetat:petroleum etar, 6:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 g, 51 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 4: Sinteza terc-butil (1,1- dioksido -3- oksotetrahidro -2H- tiopiran -4-il) karbamata
Rastvor (S)-metil 2- (terc- butoksikarbonilamino) -4- (metilsulfonil) butanoata (2 g, 6.78 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je ohlađen na -78 °C, do čega je kalijum bis (trimetilsil) amid (1.0 M, rastvor toluena, 15 ml) dodat u kapima, i smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata i na sobnoj temperaturi još 2 sata. Dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida (1 M) i smeša je mešana. Reakciona smeša je podvrgnuta tečnoj separaciji. Dobijeni organski sloj je zatim ispran vodom i slanim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a formirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Vodeni sloj koji je prethodno odvojen je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Dobijeni organski slojevi su kombinovani, isprani vodom i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ekstrakti etil acetata su kombinovani, osušeni i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Kombinovani proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (etil acetat:petroleum etar, 3:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, prinos 22 %) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 5: Sinteza (Z)- terc -butil (3- (hidroksiimino) -1,1- dioksidotetrahidro -2H- tiopiran -4-il) karbamata
Hidroksilamin hidrohlorid (26 mg, 0.379 mmol) je dodat u smešu jedinjenja 5 (50 mg, 0.189 mmol) i natrijum karbonata (64 mg, 0.757 mmol) u vodi (5 mL). Posle mešanja na 50 °C tokom 4 h, reakciona smeša je ohlađena do ST i filtrirana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 95 % prinos) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C10H18N2O5S zahteva: 278, nađeno: 179 [M H - 100]<+>, 223 [M H - 56]<+>.
Korak 6: Sinteza cis- terc – butil -3- hidroksi -1,1- dioksoheksahidro -1- tiopiran -4- ilkarbamata
Mešavina jedinjenja (Z)- terc -butil (3- (hidroksiimino) -1,1- dioksidotetrahidro -2H- tiopiran -4-il) karbamata (2.5 g, 7.6 mmol) i Raney-Nickel (prekomerna količina) u metanolu (200 mL) i THF (200 mL) su mešani na sobnoj temperaturi pod balonom vodonika tokom 24 časa. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom na koloni (metanodihlorometan, 1:2) da bi se dobila racemska smeša jedinjenja niske polarnosti (400 mg, 16 % prinos) i jedinjenja visoke polarnosti (600 mg, 25 % prinosa).
Korak 7: Sinteza (3R,4S)- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1-karboksilata i (3S,4R)- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1 -karboksilata
Korak 8: Sinteza trans- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- hidroksipiperidin -1-karboksilata
U mešanu smešu trans- terc -butil 4- amino -3- hidroksipiperidin -1- karboksilata (1.05 g, 4.86 mmol) u 80 mL dihlorometana dodat je trietilamin (5.89 g, 5.83 mmol), a zatim je dodat N-(benziloksi karboniloksi) sukcinimid (1.27 g, 5.10 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim razblažena sa 100 mL dihlorometana. Smeša rastvora je isprana sa 5% rastvorom limunske kiseline (2 X 100 mL), 5% rastvorom kalijum karbonata (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, nakon čega je usledila koncentracija pod sniženim pritiskom. Dobijena uljasta materija je prečišćena silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : petrol etar = 1:4 ~ 1:2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.7 g, ~ 100 %, sirovo) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C18H26N2O5 zahteva: 350, nađeno: 251 [M H - 100]<+>.
Korak 9: Sinteza trans- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- (metilsulfoniloksi) -piperidin -1- karboksilata
U rastvor trans- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- hidroksipiperidin -1- karboksilata (5.0 g, 14.3 mmol) i trietilamina (4.5 g, 43.0 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je metansulfonil hlorid (4.9 g, 43.0 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Rastvor je ispran vodom (150 mL X 3) i slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, nakon čega je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.0 g, sirovo) kao žuto ulje. MS (ES+) C19H28N2O7S zahteva: 428, nađeno: 329 [M H- 100]<+>.
Korak 10: Sinteza trans- terc -butil 3- azido -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1-karboksilata
U rastvor trans- terc- butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- (metilsulfoniloksi) piperidin -1-karboksilata (6.0 g, 14 mmol) u dimetil sulfoksidu (40 mL) dodat je natrijum-azid (9.11 g, 140 mmol), i reakciona smeša je mešana na 90 °C preko noći pod N2. Smeša rastvora je ohlađena na -30 °C, razblažena etil acetatom (-300 mL) i isprana vodom (700 mL X 3) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do naslovnog jedinjenja (3.8 g, 72 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C18H25N5O4 zahteva: 375, nađeno: 276 [M H - 100]<+>, 373 [M Na]<+>.
Korak 11: Sinteza (3R,4S)- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1-karboksilata i (3S,4R)- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1 -karboksilata
Smeša sirovog trans- terc -butil 3- azido -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilata (12 g, ~ 32 mmol) i trifenilfosfina (41.9 g, 160 mmol) u THF (100 mL) i vodi ( 5 mL) je mešano na 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (500 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL) i direktno uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 4/1-1:1) da bi se dobio trans- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilat (5.0 g, 44 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C18H27N3O4 zahteva: 349, nađeno: 350 [M H]<+>.
2 g gore navedenog racemskog uzorka je odvojeno hiralnim-HPLC da bi se dobio (3R,4S)- tercbutil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilat (550 mg, pik 1 u hiralnom HPLC) i (3S,4R)- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilat (620 mg, pik 2 u hiralnom HPLC).
Sinteza cis- terc -butil -4- amino -3- (((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonil) amino) piperidin -1-karboksilata
Korak 1: Sinteza trans- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- hidroksipiperidin -1-karboksilata
U mešanu smešu trans- terc -butil 4- amino -3- hidroksipiperidin -1- karboksilata (1.05 g, 4.86 mmol) u 80 mL dihlorometana dodat je trietilamin (5.89 g, 5.83 mmol), a zatim je dodat N-(benziloksi karboniloksi) sukcinimid (1.27 g, 5.10 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim razblažena sa 100 mL dihlorometana. Mešavina rastvora je isprana sa 5% rastvorom limunske kiseline (2 x 100 mL), 5% rastvorom kalijum karbonata (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, nakon čega je usledila koncentracija pod sniženim pritiskom. Dobijena uljasta materija je prečišćena silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat : petrol etar = 1:4-1:2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.7 g, ~ 100 %, sirovo) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C18H26N2O5 zahteva: 350, nađeno: 251 [M H - 100]<+>.
Korak 2: Sinteza trans- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- (metilsulfoniloksi) piperidin -1-karboksilata
U rastvor trans- terc- butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- hidroksipiperidin -1- karboksilata (5.0 g, 14.3 mmol) i trietilamina (4.5 g, 43.0 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je metansulfonil hlorid (4.9 g, 43.0 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Rastvor je ispran vodom (150 mL x 3) i slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, nakon čega je usledilo koncentrovanje pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.0 g, sirovo) kao žuto ulje. MS (ES+) C19H28N2O7S zahteva: 428, nađeno: 329 [M H- 100]<+>.
Korak 3: Sinteza cis- terc -butil 3- azido -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilata
U rastvor trans- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- (metilsulfoniloksi) piperidin -1-karboksilata (6.0 g, 14 mmol) u dimetil sulfoksidu (40 mL) dodat je natrijum-azid (9.11 g, 140 mmol), i reakciona smeša je mešana na 90 °C preko noći pod N2. Smeša rastvora je ohlađena na -30 °C, razblažena etil acetatom (~ 300 mL) i isprana vodom (700 mL x 3) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do naslovnog jedinjenja (3.8 g, 72 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C18H25N5O4 zahteva: 375, nađeno: 276 [M H - 100]<+>, 373 [M Na]<+>.
Korak 4: Sinteza cis- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilata i (3S,4R)- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilata
Smeša sirovog cis- terc -butil 3- azido -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilata (12 g, ~ 32 mmol) i trifenilfosfina (41.9 g, 160 mmol) u THF (100 mL) i vodi (5 mL) je mešan na 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (500 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL) i direktno uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 4/1 ~ 1:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (racemat, 5.0 g, 44 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C18H27N3O4 zahteva: 349, nađeno: 350 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza cis- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- ((2- (trimetilsilil) etoksi) -karbonil amino) piperidin -1- karboksilata
Rastvor cis- terc -butil 3- amino -4- (benziloksikarbonilamino) piperidin -1- karboksilata (3.0 g, 8.6 mmol), 2,5- dioksopirolidin -1-il 2- (trimetilsilil) etil karbonata (2.5 g, 9.5 mmol) i trietilamin u dioksan/voda (40 mL, v/v = 1/1) je mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Nakon toga, rastvor je razblažen etil acetatom (200 mL) i ispran sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (50 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 4/1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.5 g, 83 %) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C24H39N3O6Si zahteva: 493, nađeno: 516 [M 23]<+>.
Korak 6: Sinteza cis- terc -butil 4- amino -3- ((2- (trimetilsilil) etoksi) -karbonilamino) piperidin -1-karboksilata
Smeša cis- terc -butil 4- (benziloksikarbonilamino) -3- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino) piperidin -1- karboksilata (1.8 g, 3.6 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku (180 mg) u izopropanolu (60 mL) je mešan u atmosferi vodonika od 1 atm (balon vodonika) na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je koncentrovan i prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/dihlorometan = 1/30 do 1/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (800 mg, 61 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C16H33N3O4Si zahteva: 359, nađeno: 360 [M H]<+>.
Korak 1: Sinteza Racemat -4- jodo -6- oksa -biciklo [3.2.1] oktan -7- ona
U smešu cikloheks -3- enkarboksilne kiseline (racemat, 42.0 g, 333 mmol), kalijum jodida (72.0 g, 433 mmol) i natrijum hidrogenkarbonata (36.4 g, 433 mmol) u metilen hloridu (750 mL) i vodi (750 mL) je dodat jod (110.0 g, 433 mmol) na unutrašnjoj temperaturi od 5 °C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Posle gašenja sa 1 N vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (1500 mL), dobijena smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (1000 mL X 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (1000 mL), vodom (2000 mL) i slanim rastvorom (1000 mL), osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani, zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom i isprani heksanom, nakon čega je usledilo sušenje, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (80.2 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: Sinteza Racemat- etil 7- oksa -biciklo [4.1.0] heptan -3- karboksilata
U suspenziju Racemat -4- jodo -6- oksa -biciklo [3.2.1] oktan -7- ona (45.0 g, 180 mmol) u etanolu (400 mL) dodat je 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (110 mL, 220 mmol) na sobnoj temperaturi uz mešanje, i dobijena smeša je mešana 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u kupatilu na temperaturi od 35 °C pod sniženim pritiskom. Voda (500 mL) je dodata u rezultujuću uljastu materiju, a rezultujuća smeša je ekstrahovana etil acetatom (500 mL). Organski sloj je ispran vodom (500 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena uljasta materija je prečišćena silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat:petroleum etar = 1:10 ~ 1:5), da bi se na taj način dobilo naslovno jedinjenje (15.9 g, 52%) kao bledo žuto ulje.
Korak 3: Sinteza Racemat- etil 3- azido -4- hidroksicikloheksankarboksilata
Smeša racemat- etil 7- oksa- biciklo [4.1.0] heptan -3- karboksilata (24.0 g, 140 mmol), amonijum hlorida (13.6 g, 210 mmol) i natrijum azida (13.7 g, 210 mmol) u N,N-dimetilformamidu (120 mL) je mešana na 76 °C tokom 13 sati. Nakon što je bilo koja nerastvorljiva materija sakupljena filtracijom, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom ne dozvoljavajući da rastvarač ispari do suva. Ostatak je kombinovan sa čvrstom materijom prikupljenom prethodnom filtracijom, a tako dobijena smeša je rastvorena u vodi (500 mL). Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (500 mL). Ekstrakt je ispran vodom (500 mL x 5) i zasićenim slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 g, sirovo) kao žuto ulje. MS (ES+) C9H15N3O3 zahteva: 213, nađeno: 214 [M H]<+>, 236 [M Na]<+>.
Korak 4: Sinteza Racemat- etil 3- (terc- butoksikarbonilamino) -4-hidroksi cikloheksan karboksilata
Smeša racemat- etil 3- azido -4- hidroksicikloheksankarboksilata (14.0 g, 66 mmol), di- tercbutildikarbonata (18.5 g, 85 mmol) i 5 % paladijuma na ugljeniku (50 % vlažnog, 2.5 g) u etil acetatu (300 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći pod pritiskom vodonika od ~ 1 atm. Nakon što je reakciona smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan, a tako dobijena uljasta materija je prečišćena silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etenetil acetat = 4:1 ~ 3:1). Tako dobijeno jedinjenje je kristalizovano iz heksana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12.0 g, 62 %) u obliku bele čvrste supstance. MS (ES+) C14H25NO5 zahteva: 287, nađeno: 188 [M H - 100]<+>.
Korak 5: Sinteza Racemat- etil 3- (terc-butoksikarbonilamino) -4- (metilsulfoniloksi) cikloheksan karboksilata
U rastvor Racemat- etil 3- (terc- butoksikarbonilamino) -4- hidroksiciklo heksankarboksilata (12.0 g, 42 mmol) i trietilamina (12.7 g, 126 mmol) u dihlorometanu (150 mL) je dodat metansulfonil hlorid (9.5 g, 84 mmol) u kapima na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C. 3 sata. Rastvor je ispran vodom (100 mL x 3) i slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 g, sirovo) kao žuto ulje. MS (ES+) C15H27NO7S zahteva: 365, nađeno: 266 [M H- 100]<+>.
Korak 6: Sinteza Racemat- etil 4- azido -3- (terc- butoksikarbonilamino)- cikloheksan karboksilata
U rastvor Racemat- etil 3- (terc- butoksikarbonilamino) -4- (metilsulfoniloksi) cikloheksan karboksilata (11.0 g, 30 mmol) u dimetil sulfoksidu (110 mL) dodat je natrijum-azid (20 g, 300 mmol) i smeša je mešan na 90 °C preko noći pod N2. Rastvor je ohlađen na -30 °C, rastvoren u etil acetatu (~ 500 mL), ispran vodom (500 mL X 5) i slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etenetil acetat = 4:1 ~ 2:1) da bi se na taj način dobilo naslovno jedinjenje (4.1 g, 44 %) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C14H24N4O4 zahteva: 312, nađeno: 213 [M H - 100]<+>.
Korak 7: Sinteza Racemat- etil 4- amino -3- (terc- butoksikarbonilamino)-cikloheksan karboksilata
Smeša Racemat- etil 4- azido -3- (terc- butoksikarbonilamino) cikloheksankarboksilata (14.0 g, 66 mmol) i 5 % paladijuma na ugljeniku (50% vlažnog, 1.0 g) u etil acetatu (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći na pritisku vodonika od ~ 1 atm. Nakon što je reakciona smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan. Dobijeni uljasti ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etenetil acetat = 4:1 ~ 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.0 g, 59 %) kao žuta čvrsta supstanca.
Sinteza Racemat -4- amino -3- (6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenilamino) cikloheksan karboksamida
Korak 1: Sinteza Racemat- etil 3- amino -4- hidroksicikloheksankarboksilata
Smeša suspenzije Racemat- etil 3- azido -4- hidroksicikloheksankarboksilata (8.0 g, 37.5 mmol) i 5 % paladijuma na ugljeniku (50 % vlažan, 2.0 g) u etil acetatu (250 mL) je mešan u atmosferi vodonika (~ 1 atm) na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je reakciona smeša filtrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.8 g, 83 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C9H17NO3 zahteva: 187, nađeno: 188 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza Racemat- etil 3- (benziloksikarbonilamino) -4- hidroksicikloheksankarboksilata
U mešanu smešu Racemat- etil 3- amino -4- hidroksicikloheksankarboksilata (4.7 g, 25 mmol) u 120 mL dihlorometana dodat je trietilamin (3.03 g, 30 mmol), a zatim je dodat N-(benziloksi karboniloksi) sukcinimid (6.55 g, 26.3 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim razblažena sa 200 mL dihlorometana. Rastvor je ispran sa 5 % rastvorom limunske kiseline (2 x 150 mL), 5 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 150 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran, praćen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Dobijena uljasta materija je prečišćena hromatografijom na silika gelu (etil acetat:petroleum etar = 1:4 ~ 2:5), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7.0 g, 87 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C17H23NO5 zahteva: 321, nađeno: 322 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza Racemat- etil 4- azido -3- (benziloksikarbonilamino) -cikloheksankarboksilata
U rastvor Racemat- etil 3- (benziloksikarbonilamino) -4- hidroksicikloheksankarboksilata (7.0 g, 22 mmol) i trietilamina (6.7 g, 66 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je u kapima metansulfonil hlorid (5.1 g, 44 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana na ovoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je isprana vodom (200 mL x 3) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (8.0 g, sirov) kao žuto ulje. Smeša gore navedenog ostatka (8.0 g, 20 mmol) i natrijum azida (7.8 g, 120 mmol) u dimetilsulfoksidu (50 mL) je mešana na 100 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na -30 °C, rastvorena u vodi (~ 300 mL) i ekstrahovana etil acetatom (200 mL X 2).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (~ 200 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.5 g, 46 % ukupnog prinosa za dva koraka) kao bezbojno ulje. MS (ES+) C17H22N4O4 zahteva: 346, nađeno: 347 [M H]<+>, 369 [M Na]<+>.
Korak 4: Sinteza Racemat- etil 3- (terc- butoksikarbonilamino) -4-hidroksicikloheksan karboksilata
Mešavina Racemat- etil 4- azido -3- (benziloksikarbonilamino) cikloheksankarboksilata (3.,5 g, 10 mmol) i trifenilfosfina (10.4 g, 40 mmol) u THF (200 mL) i vode (10 mL) je mešana na 65 °C za 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim razblažena etil acetatom (200 mL), isprana slanim rastvorom (200 mL) i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 2/1 ~ dihlorometan/metanol = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.4 g, 75 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C17H24N2O4 zahteva: 320, nađeno: 321 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza Racemat- etil 3- (benziloksikarbonilamino) -4- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonil amino) cikloheksankarboksilata
Rastvor Racemat- etil 3- (terc- butoksikarbonilamino) -4- hidroksicikloheksankarboksilata (1.6 g, 5.0 mmol), 1,3- dioksoizoindolin -2-il 2- (trimetilsilil) etil karbonata (1.42 g, 5.5 mmol) i trietilamina (760 mg, 7.5 mmol) u dioksan/voda (25/25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i isprana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (100 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etar/etil acetat = 4/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.3 g, 99 %) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C23H36N2O6Si zahteva: 464, nađeno: 487 [M Na]<+>.
Korak 6: Sinteza Racemat- etil 3- amino -4- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino) cikloheksan karboksilata
Smeša Racemat- etil 3- (benziloksikarbonilamino) -4- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino) cikloheksan karboksilat (1.7 g, 3.7 mmol) i 5 % paladijum na ugljeniku (50 % vlažan, 300 mg) u izopropanolu (35 mL) mešani su u atmosferi vodonika od 1 atm na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (metanol/dihlorometan = 1/30 do 1/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.0 g, 89 %) kao žuto ulje. MS (ES+) C15H30N2O4Si zahteva: 330, nađeno: 331 [M H]<+>.
Sinteza terc-butil (4S,5S) -5- amino -2,2- dimetil -tetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata i terc-butil (4R,5R) -5- amino -2,2- dimetil- tetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
Korak 1: Sinteza 2- metilpent -4- en -2- ola
U rastvor alilmagnezijum hlorida u anhidrovanom THF (1.7 M, 200 mL, 340 mmol) polako je dodat aceton (13.2 g, 227 mmol) na 0 °C. Posle mešanja tokom 15 minuta na 0 °C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 sata. Reakcija je ugašena vod. rastvor amonijum hlorida i ekstrahovan sa terc-butil metil etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen destilacijom pod sniženim pritiskom (~ 10-15 bara, t.k. 50 °C) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 g, 66 %) kao bezbojno ulje.
Korak 2: Sinteza 4- (aliloksi) -4- metilpent -1- ena
U suspenziju natrijum hidrida (60 %, 24 g, 60 mmol) u N,N- dimetilformamidu (150 mL) na 0 °C polako je dodat 2- metilpent -4- en -2-ol (20.0 g, 200 mmol). Posle 1 sata na 0 °C, alil bromid (48.0 g, 400 mmol) je polako dodat na 0-5 °C, i reakciona smeša je mešana na 0 °C još jedan sat. Reakcija je ugašena vod. rastvor amonijum hlorida i ekstrahovan sa terc-butil metil etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (44 g, sirovo) kao žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Sinteza 2,2- dimetil -3,6- dihidro -2H- pirana
Grabs II katalizator (1.20 g, 1.43 mmol) je dodat u rastvor 4- (aliloksi) -4- metilpent -1- ena (10.0 g, 71.4 mmol) u dihlorometanu (300 mL) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Nakon što je rastvarač uparen, ostatak je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.0 g, 50 %) kao bezbojno ulje.
Korak 4: Sinteza 4,4- dimetil -3,7- dioksa- biciklo [4.1.0] heptana
U rastvor 2,2- dimetil -3,6- dihidro -2H- pirana (4.0 g, 36 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodata je 3-hlorperoksibenzoeva kiselina (18.4 g, 107 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum sulfita i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.0 g, sirovo) u obliku žutog ulja, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg
prečišćavanja.
Korak 5: Sinteza (4R,5R) -2,2- dimetil -5- ((R) -1- feniletilamino)- tetrahidro -2H- piran -4- ola (6a) i (4S,5S)- 2, 2- dimetil -5- ((R) -1- feniletilamino)- tetrahidro -2H- piran -4- ola (6b)
Smeša 4,4- dimetil -3,7- dioksa -biciklo [4.1.0] heptana (7.0 g, 54 mmol) i (R) -1- feniletanamina (9.9 g, 82 mmol) u izopropanolu (50 mL) je mešana na 80 °C tokom 6 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (elut: petroleum etendihlorometan koji sadrži 1% amonijak-metanol (7 M), 10:1 do dihlorometan koji sadrži 1% amonijak/metanol (7 M) da bi se dobio (4R,5R) -2,2 – dimetil -5- ((R) -1- feniletilamino)- tetrahidro -2H- piran -4-ol (6a) (više polarnija frakcija, 1.5 g) i (4S,5S) -2,2- dimetil -5- ((R) -1- feniletilamino)- tetrahidro -2H- piran -4-ol (6b) (manje polarnija frakcija, 1.7 g) kao žuto ulje. Napomena: Apsolutna konfiguracija proizvoda je dodeljena nasumično. MS (ES+ ) C15H23NO2 zahteva: 249, nađeno: 250 [M H]<+>Mobilna faza za TLC: etil acetat/dihlorometan = 2/1.
Korak 6: Sinteza (4R,5R) -5- amino -2,2- dimetil -tetrahidro -2H- piran -4- ola
Smeša (4R,5R)- 2,2 -dimetil -5- ((R) -1- feniletilamino)- tetrahidro -2H- piran -4- ola (600 mg, 2.40 mmol) i 10 % paladijuma na ugljeniku (100 mg) u metanolu (50 mL) je mešano na sobnoj temperaturi uz hidrogenaciju preko noći. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (550 mg, sirovo) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 7: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3R,4R) -4- hidroksi -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3- il karbamata
U rastvor (4R,5R) -5- amino -2,2- dimetil- tetrahidro -2H- piran -4- ola (550 mg, 2.40 mmol) i trietilamina (484 mg, 4.80 mmol) u dioksanu (5 mL ) i vode (5 mL) je dodat 2- (trimetilsilil) etil 2,5- dioksopirolidin -1- karboksilat (750 mg, 2.90 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Posle toga, rastvor je razblažen etil acetatom i ispran slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan, a ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa petrolej etrom/etil acetatom = 4/1 do 1/1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (360 mg, 52 % za 2 koraka) kao siva čvrsta supstanca.
Korak 8: Sinteza (4R,5R)- 2,2 -dimetil -5- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino)- tetrahidro -2H-piran -4-il metansulfonata
U rastvor 2- (trimetilsilil) etil (3R,4R) -4- hidroksi -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3-il karbamata (360 mg, 1.25 mmol) i trietilamina (378 mg, 3.75 mmol) ) u dihlorometanu (5 mL) je u kapima dodat mezil hlorid (213 mg, 1.87 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, a zatim razblažena dihlorometanom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (550 mg, sirovo) kao žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 9: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) -4- azido -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3-il karbamata
U rastvor (4R,5R) -2,2- dimetil -5- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino)- tetrahidro -2H- piran -4-il metansulfonata (550 mg, 1.25 mmol) u N,N- dimetilformamidu (10 mL) je dodat natrijum azid (812 mg, 12.5 mmol) i natrijum acetat (1.05 mg, 12.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 95 °C tokom 2 dana. Nakon toga, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana vodom (100 mL x 8) i slanim rastvorom (50 mL), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (510 mg, sirovo) kao žuto ulje koje je direktno korišćeno u sledećem korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 10: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) -4- amino -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3- il karbamata
Smeša 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) -4- azido -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3- ilkarbamata (510 mg, 1.25 mmol), 10 % paladijum na ugljeniku (50 mg ) u metanolu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika od 1 atm (vodonički balon) preko noći. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, sirovo) kao smeđe ulje, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 11: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S)- (4- terc -butoksikarbonilamino) -6,6- dimetiltetrahidro -2H- piran -3- ilkarbamata
U rastvor 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) -4- amino -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3- ilkarbamata (450 mg, 1.25 mmol) i trietilamina (379 mg, 3.75 mmol ) u dihlorometanu (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat di- terc -butil dikarbonat (410 mg, 1.88 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon toga, rastvor je koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem petrolej etra/etil acetata = 4/1 kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg, 33 % za 4 koraka) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 12: Sinteza terc- butil (4S,5S) - 5- amino -2,2- dimetil -tetrahidro -2H- pirana -4- il karbamat
U rastvor jedinjenja 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) - (4- terc -butoksikarbonilamino) -6,6- dimetiltetrahidro -2H- piran -3- ilkarbamata (160 mg, 0.41 mmol) u tetrahidrofuranu ( 2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat tetrabutilamonijum fluorid u tetrahidrofuranu (1 M, 1.23 mL, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2 sata. Nakon toga, rastvor je koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa etil acetatom kao eluentom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg, sirovo) kao žuto ulje.
Korak 1: Sinteza (4S,5S) -5- amino -2,2- dimetil- tetrahidro -2H- piran -4- ola
Smeša suspenzije (4S,5S) -2,2- dimetil -5- ((R) -1- feniletilamino)- tetrahidro -2H- piran -4- ola (1.0 g, 4.0 mmol) i 10 % paladijuma na ugljeniku (200 mg) u metanolu (20 mL) je mešano na sobnoj temperaturi pod atmosferom 1 atm vodonika (vodonički balon) preko noći. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, sirovo) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) -4- hidroksi -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3- il karbamata
U rastvor (4S,5S) -5- amino -2,2- dimetil -tetrahidro -2H- piran -4- ola (1.1 g, 4.0 mmol) i trietilamina (1.1 mL, 8.0 mmol) u mešanom rastvaraču dioksana (5 mL) i vode (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 2- (trimetilsilil) etil 2,5- dioksopirolidin -1- karboksilat (1.2 g, 4.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Posle toga, rastvor je razblažen etil acetatom i ispran slanim rastvorom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem petrolej etra/etil acetata = 4/1 do 1/1 kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.0 g, 86% za 2 koraka) kao žuto ulje.
Korak 3: Sinteza (4S,5S) -2,2- dimetil -5- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino) -tetrahidro -2H-piran -4- il metansulfonata
U rastvor 2- (trimetilsilil) etil (3S,4S) -4- hidroksi -6,6- dimetil- tetrahidro -2H- piran -3-il karbamata (1.0 g, 3.5 mmol) i trietilamina (1.4 mL, 10 mmol) ) u dihlorometanu (10 mL) na 0 °C ukapavanjem je dodat mezil hlorid (600 mg, 5.20 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i zatim razblažena dihlorometanom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.6 g, sirovo) kao žuto ulje koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez dalje prečišćavanje.
Korak 4: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3R,4R) -4- azido -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3-il karbamata
U rastvor (4S,5S) -2,2- dimetil -5- ((2- (trimetilsilil) etoksi) karbonilamino)- tetrahidro -2H- piran-4- il metansulfonata (1.6 g, 3.5 mmol) u N,N- dimetilformamidu (10 mL) je dodat natrijum azid (2.3 g, 35 mmol) i natrijum acetat (2.8 g, 35 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 95 °C tokom 2 dana. Nakon toga, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (100 mL x 8) i slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.3 g, sirovo) kao žuto ulje, koje je direktno korišćeno u sledećem korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3R,4R) -4- amino -6,6- dimetil- tetrahidro -2H- piran -3- il karbamata
Smeša 2-(trimetilsilil) etil (3R,4R) -4- azido -6,6- dimetil -tetrahidro -2H- piran -3- ilkarbamata (1.3 g, 3.5 mmol) i 10 % paladijuma na ugljeniku (200 mg ) u metanolu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika od 1 atm (vodonički balon) preko noći. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.2 g, sirovo) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 6: Sinteza 2- (trimetilsilil) etil (3R,4R) -(4- terc- butoksikarbonilamino) -6,6- dimetil-tetra hidro -2H- piran -3- ilkarbamata
U rastvor 2- (trimetilsilil) etil (3R,4R) -4- amino -6,6- dimetil- tetrahidro -2H- piran -3- ilkarbamata (1.2 g, 3.5 mmol) i trietilamina (1.4 mL, 10.5 mmol) ) u dihlorometanu (10 mL) dodat je di-tercbutil dikarbonat (1.1 g, 5.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Posle toga, smeša je direktno koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem petroleum etra/etil acetata = 4/1 kao eluenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (440 mg, 32 % za 4 koraka) u obliku čvrste supstance sive boje.
Korak 7: Sinteza terc-butil (4R,5R) -5- amino -2,2- dimetil -tetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
U rastvor 2-(trimetilsilil) etil (3R,4R)- (4- terc -butoksikarbonilamino) -6,6- dimetil -tetrahidro -2H-piran -3- ilkarbamata (440 mg, 1.13 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na sobnoj temperaturi je dodat tetrabutilamonijum fluorid u tetrahidrofuranu (1 M, 3.4 mL, 3.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 2 sata. Posle toga, rastvor je ohlađen do sobne temperature, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem etil acetata kao eluata da bi se dobilo naslovno jedinjenje (80 mg, 29 %) kao žuto ulje.
Sinteza terc-butil (2S,4S,5S) -5- amino -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
Korak 1: Sinteza (S) -4- (aliloksi) pent -1- ena
U suspenziju natrijum hidrida (21 g, 34 mmol) u N,N- dimetilformamidu (100 mL) je u kapima dodat (S)- pent -4- en -2- ol (10 g, 116 mmol) na 0 °C . Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Nakon toga, alil bromid (14.0 g, 116,2 mmol) je ukapavanjem dodat u smešu na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C još 3 h, i smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (500 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa terc-butil metil etrom (200 mL x 3), a kombinovani organski slojevi su isprani vodom (100 mL x 3) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo (S) -4- (aliloksi) pent -1-en (~ 20 ml rastvora terc-butil metil etra), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza (S) -2- metil -3,6- dihidro -2H- pirana
Smeša (S) -4- (aliloksi) pent -1- ena (~ 20 mL rastvora, 116 mmol), druga generacije Grubbsovog katalizatora (1.8 g) u dihlorometanu (500 mL) je mešana na 40 °C preko noći. Nakon toga, rastvor je ohlađen do sobne temperature i naslovno jedinjenje (~ 3,5 g, 31 % za 2 koraka) je dobijeno vakuum destilacijom.
Korak 3: Sinteza (4S) -4- metil -3,7- dioksabiciklo [4.1.0] heptana
U rastvor (S) -2- metil -3,6- dihidro -2H- pirana (~ 1 g, 10 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodata je 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (1.8 g, 20 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga, smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum sulfita (15 mL), natrijum karbonatom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (~ 3 mL rastvora dihlorometana), koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: Sinteza (3R,4S,6S) -6- metil -4- ((S) -1- feniletilamino) tetrahidro -2H- piran -3- ola
Smeša (4S) -4- metil -3,7- dioksabiciklo [4.1.0] heptana (~ 3 mL rastvora dihlorometana, 10 mmol) i (R) -1- feniletanamina (2.4 g, 20 mmol) u izopropil alkoholu (20 mL) je mešana na 85 °C tokom 1 nedelje. Nakon toga, rastvor je ohlađen do sobne temperature i prečišćen prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (više polarnije, 120 mg, 10 % za 2 koraka) kao žuta čvrsta supstanca i sporedni proizvod (manje polarnije, 400 mg, 32 % za 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C14H21NO2 zahteva: 235, nađeno: 236 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza (3R,4S,6S) -4- amino -6- metiltetrahidro -2H- piran -3- ola
Smeša (3S,4R)- terc -butil terc- butil (2S,4S,5R) -5- hidroksi -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- il karbamata (200 mg, 0.85 mmol) i 10 % paladijum na ugljeniku (50 mg) u izopropanolu (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi uz hidrogenaciju preko noći. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg, sirovo) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 6: Sinteza terc-butil (2S,4S,5R) -5- hidroksi -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
U rastvor (3R,4S,6S) -4- amino -6- metiltetrahidro -2H- piran -3- ola (150 mg, 1.1 mmol) i trietilamina (333 mg, 3.3 mmol) u dihlorometanu (80 mL ) na 0 °C ukapavanjem je dodat di-tercbutil dikarbonat (475 mg, 2.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Posle toga, rastvor je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela sa metanol/dihloronetanom = 1/30 do 1/15 kao eluom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 51 % za 2 koraka) kao žuto ulje.
Korak 7: Sinteza terc-butil (2S,4S,5S) -5- azido -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
U rastvor terc-butil (2S,4S,5R) -5- hidroksi -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata 7 (130 mg, 0.6 mmol) i trietilamina (202 mg, 2.0 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 0 °C je u kapima dodat mezil hlorid (194 mg, 1.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata i zatim razblažena dihlorometanom (100 mL). Organski slojevi su isprani vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje a (190 mg, sirovo) kao žuto ulje (4.0 g, 98 %), koje je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8: Sinteza terc-butil (2S,4S,5S) -5- azido -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
U rastvor terc-butil (2S,4S,5S) -5- azido -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata (190 mg, 0.6 mmol) u N,N- dimetilformamidu (10 mL) je dodat natrijum-azid (375 mg, 5.6 mmol) i natrijum acetat (459 mg, 5.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 95 °C tokom 2 dana. Nakon toga, smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL), isprana vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (180 mg, sirovo) kao žuto ulje (4.0 g, 98 %), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 9: Sinteza terc-butil (2S,4S,5S) -5- amino -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata
Smeša terc-butil (2S,4S,5S) -5- azido -2- metiltetrahidro -2H- piran -4- ilkarbamata (1.8 g, 3,6 mmol) i 10 % paladijuma na ugljeniku (50 mg) u izopropanolu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi uz hidrogenaciju preko noći. Nakon toga, smeša je filtrirana kroz jastučić od celita. Koncentrovano da bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg, sirovo) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza 2,8- dihloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina
Korak 1: Sinteza 2- amino -5- bromo -3- hlorobenzoeve kiseline
U rastvor 2-amino -3- fluorobenzoeve kiseline (10.0 g, 58.5 mmol) u dihlorometanu (150 mL) dodat je N- bronosukcinimid (10.4 g, 58.5 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dihlorometanom (100 mL x 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (13.0 g, 89 %), koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H5BrClNO2 zahteva: 249, 251, nađeno: 250, 252 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza (2- amino -5- bromo -3- hlorofenil) metanola
U rastvor 2- amino -5- bromo -3- hlorobenzoeve kiseline (13.0 g, 52.0 mmol) u THF (200 mL) dodat je borohidrid u THF (300 mL, 1N) u kupatilu led/voda, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena metanolom (100 mL) i koncentrovana do zapremine od 50 mL. Ostatak je razblažen vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (400 mL) i ekstrahovan etil acetatom (200 mL x 3). Organski slojevi su razdvojeni, kombinovani, isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio naslovni proizvod (10.0 g, 82 %). MS (ES+) C7H7BrClNO zahteva: 234, 236, nađeno: 236, 238 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza 2- amino -5- bromo -3- hlorobenzaldehida
Smeša (2- amino -5- bromo -3- hlorofenil) metanola (10.0 g, 42.5 mmol) i mangan oksida (21.9 g, 255 mmol) u dihlorometanu (400 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (9.0 g, 91 %), koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: Sinteza 6- bromo -8- hlorohinazolin -2- ola
Smeša 2- amino -5- bromo -3- hlorobenzaldehida (9.0 g, 38.6 mmol) i uree (34.7 g, 579 mmol) je zagrejana na 180 °C i mešana 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a dobijeni talog je razblažen vodom (1 L) i mešan 2 sata. Dobijeni talog je filtriran, a zarobljena vlaga je potpuno uklonjena istovremenim uparavanjem sa toluenom tri puta. Naslovno jedinjenje (9.0 g, 90 %) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H4BrClN2O zahteva: 257, 259, nađeno: 258, 260 [M+H]<+>.
Korak 5: Sinteza 6- bromo -2,8- dihlorohinazolina
Rastvor 6- bromo -8- hlorohinazolin -2- ola (9.0 g, 35 mmol) u fosfornom oksihloridu (100 mL) je refluksovan 5 sati. Većina fosfornog oksihlorida je uklonjena pod sniženim pritiskom, a ostatak je dodat u ledenu vodu uz mešanje (500 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i zatim refluksovan u THF. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, a filtrat je koncentrovan dajući naslovljeno jedinjenje žutu čvrstu supstancu (7.0 g, 78 %). MS (ES+) C8H4BrClN2 zahteva: 275, 277, nađeno: 276, 278 [M H]<+>.
Korak 6: Sinteza 2,8- dihloro -6- (3,5- dimetoksifenil) hinazolina
Smeša 6- bromo -2,8- dihlorohinazolina (4.0 g, 14.5 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (4.23 g, 16.0 mmol), cezijum karbonata (9.42 g, 29.0 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2 (220 mg, 0.70 mmol) u THF (200 mL) i vodi (10 mL) je tri puta degazirano azotom i mešano na 80 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, direktno koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrol etar:dihlorometan = 2:1 ~ 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.0 g, 41 %). MS (ES+) C16H12Cl2N2O2 zahteva: 334, 336, nađeno: 335, 337 [M H]<+>.
Korak 7: Sinteza 2,8- dihloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina
U rastvor 2,8- dihloro -6- (3,5- dimetoksifenil) hinazolina (2.0 g, 6.0 mmol) u suvom THF (40 mL) dodat je u kapima sulfuril hlorid (1.59 g, 1.75 mmol) na 0 °C. i smeša je mešana 30 min na 0 °C.
Reakcija je ugašena vodom (1 mL), a talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.3 g, 54 %) u vidu žute čvrste supstance. MS (ES+) C16H10CI4N2O2 zahteva: 402, 404, nađeno: 403, 405 [M+H]<+>; KSH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 9,36 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,01 (s, 6H).
Sinteza 2,7- dihloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina
Korak 1: Sinteza 2- amino -5- bromo -4- hlorobenzojeve kiseline
U rastvor 2- amino -4- hlorobenzojeve kiseline (10.0 g, 58.5 mmol) u metanolu (150 mL) dodat je brom (15.7 mL) na -78 °C, a reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (100 mL) i vod. natrijum tiosulfatom, i ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL x 3). Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 g, 62 %).
Korak 2: Sinteza (2- amino -5- bromo -4- hlorofenil) metanola
U rastvor 2- amino -5- bromo -4- hlorobenzoeve kiseline (9.0 g, 36.0 mmol) u THF (150 mL) dodat je borohidrid u THF (144 mL, 1 M) na sobnoj temperaturi, a reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena metanolom (50 mL) i koncentrovana do zapremine od 50 mL. Ostatak je razblažen vodom (100 mL) i ekstrahovan etil acetatom (150 mL x 3).
Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (sirovo, 6 g, 71 %).
Korak 3: Sinteza 2- amino -5- bromo -4- hlorobenzaldehida
Smeša (2- amino -5- bromo -4- hlorofenil) metanola (6 g, 25.5 mmol) i mangan (IV) oksida (15.,5 g, 0.178 mol) u dihlorometanu (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (5 g, 81%). MS (ES+) C7H5BrClNO zahteva: 233, 235, nađeno: 234, 236 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza 6- bromo -7- hlorohinazolin -2- ola
Smeša 2- amino -5- bromo -4- hlorobenzaldehida (5 g, 21.46 mmol) i uree (18 g, 300.0 mmol) je mešana na 180 °C tokom 5 sati. LCMS je pratio da je reakcija završena. Smeša je ohlađena do sobne temperature, isprana vodom (100 mL x 3) i filtrirana. Filtracioni kolač je osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (6 g, sirov, 100 %). MS (ES+) C8H4BrClN2O zahteva: 258, 260, nađeno: 259, 261 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza 6- bromo -2,7- dihlorohinazolina
Rastvor 6- bromo -7- hlorohinazolin -2- ola (6.0 g, 23 mmol) u fosfor oksihloridu (50 mL) je refluksovan 5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a većina fosfornog oksihlorida je uklonjena pod sniženim pritiskom. Ostatak je u kapima dodat u ledenu vodu (500 mL), a rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (3 g, 48 %).
Korak 6: Sinteza 2,7- dihloro -6- (3,5- dimetoksifenil) hinazolina
Smeša 6- bromo -2,7- dihlorohinazolina (3 g, 10.8 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (2.2 g, 11.9 mmol), cezijum karbonata (1.06 g, 32.4 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2 ( 702 mg, 1.08 mmol) u THF (50 mL) i vodi (10 mL) je degazirano azotom tri puta, i reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etenetil acetat = 10:1 ~ 4:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.0 g, prinos: 55 %) kao žućkasta čvrsta supstanca. MS (ES+) zahteva: 334, 336, C16H12CI2N2O2, nađeno: 335, 337 [M H]<+>.
Korak 7: Sinteza 2,7- dihloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) hinazolina
U rastvor 2,7- dihloro -6- (3,5- dimetoksifenil) hinazolina (2.0 g, 6.0 mmol) u THF (30 mL) dodat je sulfuril hlorid (1.77 g, 13.2 mmol) na -10 °C, i smeša je mešana na -10°C 1 sat. Rastvor je ugašen vodom (1 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etenetil acetat = 10:1-4:1) do naslovnog jedinjenja (1.2 g, 50 %) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C16H10CI4N2O2 zahteva: 402, 404, nađeno: 403, 405 [M H]<+>.
Korak 8: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidina
Korak 9: Sinteza 6- bromopirido [2,3-d] pirimidin -2- ola
Smeša 2- amino -5- bromonikotinaldehida (2.0 g, 10.0 mmol) i uree (9.0 g, 150.0 mmol) je zagrevana na 180 °C i snažno mešana 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom (3 x 100 mL) i istovremeno uparen sa toluenom tri puta da bi se potpuno uklonila zarobljena vlaga. Naslovno jedinjenje (2.1 g, 93%) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H5BrN2O zahteva: 225, 227, nađeno: 226, 228 [M H]<+>.
Korak 10: Sinteza 6- bromo -2- hloropirido [2,3-d] pirimidina
U mešanu smešu 6-bromopirido [2,3-d] pirimidin -2- ola (1.1 g, 4.9 mmol) u 30 mL fosforil trihlorida dodat je diizopropiletilamin (1.6 g, 12.2 mmol) na sobnoj temperaturi, a reakciona smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 12 sati. Većina fosforil trihlorida je uklonjena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (200 mL) i dodat u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (300 mL) na 0 °C. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (200 mL x 3).
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (800 mg, 67 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C7H3BrClN3 zahteva: 243, 245, nađeno: 244, 246 [M H]<+>.
Korak 11: Sinteza 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidina:
Smeša 6- bromo -2- hloropirido [2,3-d] pirimidina (800 mg, 3.3 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (655 mg, 3.6 mmol), bis (tri- terc -butilfosfin) paladija ( 83 mg, 0.16 mmol) i cezijum karbonata (1.06 g, 3.3 mmol) u THF (30 mL) i vodi (6 mL) je degazirano azotom tri puta, a zatim zagrevano na 85 °C tokom 0,5 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (diehiorometan/etil acetat = 3/1) da bi se dobio naslovni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (460 mg, 47 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C15H12CIN3O2 zahteva: 301, 302, nađeno: 302, 304 [M H]<+>.
Korak 12: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidina
U rastvor 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidina (300 mg, 1.0 mmol) u THF (30 mL) je u kapima dodat sulfuril hlorid (337 mg, 2.5 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana 20 min na 0 °C. Reakciona smeša je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/etil acetat = 5/1) da bi se dobio naslovni proizvod u obliku smeđe čvrste supstance (240 mg, 65 %). MS (ES+) C15H10CI3N3O2 zahteva: 369, nađeno: 370, 372 [M H]<+>.
Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -7- fluorohinazolina
Korak 1: Sinteza 5-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzaldehida
U mešani rastvor koncentrovane azotne kiseline (6.8 mL, 101,0 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (60 mL) polako je dodat 3- bromo -4- fluorobenzaldehid (10 g, 49.5 mmol) na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno, a reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša 3 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etil acetatom (200 mL). Organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (sirova, 12 g, 100 %), koja je korišćena direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza 6- fluoro -3',5'- dimetoksi -4- nitrobifenil -3- karbaldehida
Smeša 5- bromo -4- fluoro -2- nitrobenzaldehida (10.0 g, 40.0 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (7.3 g, 40.0 mmol), bis (trifenilfosfino) paldijum (II) hlorida (1.4 g, 2.0 mmol) i cezijum karbonata (32.6 g, 100.0 mmol) u dioksanu/vodi (550 mL, v/v = 10/1) je degazira azotom tri puta i zagreva na 90 °C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana, razblažena etil acetatom (1000 mL) i isprana vodom (500 mL) i slanim rastvorom (500 mL). Organski sloj je osušen, koncentrovan, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 8/1 do 5/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 g, 61 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C15H12FNO5 zahteva: 305, nađeno: 306 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza 2- (6- fluoro -3',5'- dimetoksi -4- nitrobifenil -3-il) -1,3- dioksolana
Smeša 6- fluoro -3',5'- dimetoksi -4- nitrobifenil -3- karbaldehida (1.7 g, 5.6 mmol) i 4-toluensulfonske kiseline (95.8 mg, 0.6 mmol) u 1,2- etandiolu (4,3 mL) ) i toluen (60 mL) je zagrevana na 130 °C tokom 3 sata. Nakon toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana vodom (100 mL x 3) i slanim rastvorom (100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petrol etar/etil acetat = 8/1 do 5/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.8 g, 89 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H16FNO6 zahteva: 349, nađeno: 350 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza 5- (1,3- dioksolan -2-il) -2- fluoro -3',5'- dimetoksibifenil -4- amina
Smeša 2- (6- fluoro -3',5'- dimetoksi -4- nitrobifenil -3-il) -1,3- dioksolana (1.8 g, 5.2 mmol), natrijum borohidrida (587.9 mg, 15.5 mmol) i 10 % paladijum na ugljeniku (0.2 g) u etanolu/vodi (33 mL, v/v = 10/1) je zagrevan na 90 °C tokom 1 sata. Nakon toga, smeša je razblažena etil acetatom (150 mL) i isprana vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je osušen preko natrijuma, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (petroleum etar/etil acetat = 5/1 do 4/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.4 g, 88 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H18FNO4 zahteva: 319, nađeno: 320 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza 6- (3,5- dimetoksifenil) -7- fluorokinazolin -2- ola
U rastvor 5- (1,3- dioksolan -2-il) -2- fluoro -3',5'- dimetoksibifenil -4- amina (1.9 g, 6.0 mmol) i trietilamina (3.0 mL, 21.4 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C je dodat trifosgen (0.6 g, 2.0 mmol) i mešan na 0 °C tokom 0.5 sati. Nakon toga je dodat amonijak u metanolu (3 mL, 21 mmol, 7 mol/L). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i brzo zagrejana do sobne temperature. Posle mešanja dodatnih 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je zakiseljena sa 4 mol/L HCl u dioksanu (8.2 mL) do pH 2 i zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dobijeni rastvor koncentrovan i prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (dihlorometan/metanol = 50/1 do 10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.0 g, 99 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C16H13FN2O3 zahteva: 300, nađeno: 301 [M H]<+>.
Korak 6: Sinteza 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -7- fluorohinazolina
Rastvor 6- (3,5- dimetoksifenil) -7- fluorohinazolin -2- ola (2.0 g, 6.7 mmol) u POCI3 (30 mL) je zagrevan na 135 °C tokom 2 sata. Nakon toga, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i ukapavanjem dodat u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (800 mL) na 0 °C. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, 52 %) u vidu bledo žute čvrste supstance. MS (ES+) C16H12ClFN2O2 zahteva: 318, nađeno: 319 [M H]<+>.
Korak 7: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -7- fluorohinazolina
U rastvor 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -7- fluorohinazolina (1.2 g, 3.8 mmol) u acetonitril/tetrahidrofuranu (200 mL, v/v = 1/1) dodat je sulfuril hlorid (1.7 mL, 18.9 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na 0 °C tokom 0.5 sati. Nakon toga, rastvor je koncentrovan i razblažen etil acetatom (500 mL). Organska faza je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (946 mg, 65 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C16H10CI3FN2O2 zahteva: 386, nađeno: 387 [M H]<+>.
Korak 8: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- fluorohinazolina
Korak 9: Sinteza 2- amino -5- bromo -3- flurobenzoeva kiselina
Rastvoru 2- amino -3- fluorobenzoeve kiseline (10.85 g, 70 mmol) u dihlorometanu (175 mL) je dodat N- bromosukcinimid (12.46 g, 70 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Talog je filtriran i ispran dihlorometanom (100 mL x 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12.7 g, 78 %) kao siva čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H5BrFNO2 zahteva: 233, 235, nađeno: 232, 234 [M H]<+>.
Korak 10: Sinteza (2- amino -5- bromo -3- fluorofenil) metanola
U rastvor 2- amino -5- bromo -3- fluorobenzoeve kiseline (14.5 g, 62.2 mmol) u THF (150 mL) na 0 °C dodat je borohidrid u THF (1 M, 310 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena metanolom (150 mL), koncentrovana u vakuumu, razblažena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (400 mL) i ekstrahovana etil acetatom (200 mL x 3). Organski slojevi su razdvojeni, kombinovani, isprani vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13.0 g, sirovo), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H7BrFNO zahteva: 219, 221, nađeno: 220, 222 [M H]<+>.
Korak 11: Sinteza 2- amino -5- bromo -3- fluorobenzaldehida
Smeša (2- amino -5- bromo -3- fluorofenil) metanola (13 g, 59.4 mmol) i mangan oksida (31 g, 356.4 mmol) u dihlorometanu (400 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11 g, 85 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 12: Sinteza 6- bromo -8- fluorohinazolin -2- ola
Mešana smeša 2- amino -5- bromo -3- fluorobenzaldehida (2.17 g, 10 mmol) i uree (9 g, 150 mmol) je zagrevana na 180 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a nastali talog je filtriran i ispran vodom (500 mL x 3). Zarobljena vlaga je potpuno uklonjena ponovnim uparavanjem sa toluenom tri puta. Naslovno jedinjenje (2 g, 83 %) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H4BrFN2O zahteva: 242, 244, nađeno: 243, 245 [M H]<+>.
Korak 13: Sinteza 6- bromo -2- hlorohinazolina
Rastvor 6- bromohinazolin -2- ola (9.72 g, 40 mmol) u fosfornom oksihloridu (100 mL) je refluksovan 5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a većina fosfornog oksihlorida je uklonjena pod sniženim pritiskom. Ostatak je u kapima dodat u ledenu vodu (500 mL), a rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 g, 87 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H3BrClFN2 zahteva: 260, 262, nađeno: 261, 263 [M H]<+>.
Korak 14: Sinteza 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -8- fluorohinazolina
Smeša 6- bromo -2- hloro -8- fluorohinazolina (4.0 g, 15.4 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (4.47 g, 16.9 mmol), cezijum karbonata (10.0 g, 30.8 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2 (236 mg, 0.77 mmol) u THF (200 mL) i vodi (10 mL) je tri puta degaziran azotom i mešan na 80 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:dihlorometan = 2:1 do 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.5 g, 51 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C16H12ClFN2O2 zahteva: 318/320, nađeno: 319/321 [M H]<+>.
Korak 15: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -8- fluorohinazolina
U rastvor 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -8- fluorohinazolina (1.5 g, 4,7 mmol) u suvom THF (40 mL) je u kapima dodat sulfuril hlorid (1.59 g, 1.75 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana 1 sat. Reakcija je ugašena vodom (1 mL), a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran acetonitrilom i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (700 mg, 38 %) kao bela čvrsta supstanca. (MS (ES+) C16H10Cl3FN2O2 zahteva: 386, 388, nađeno: 387, 389 [M H]<+>.
Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -5- fluorohinazolina
Korak 1: Sinteza 6- amino -3- bromo -2- fluorobenzojeve kiseline
U rastvor 2- amino -6- fluorobenzojeve kiseline (12.0 g, 77.35 mmol) u metanolu (150 mL) dodat je brom (15.7 mL) na -78 °C, i smeša je mešana 2 sata na -78 °C. Reakciona smeša je ugašena sa ledenom vodom (100 mL) i vodenim rastvorom natrijum sulfotioata, i ekstrahovana etil acetatom (150 mL x 3). Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, isprani vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi naslovni proizvod (9.0 g, 50 %). MS (ES+) C7H5BrFNO2 zahteva: 232, nađeno: 233, 235 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza (6- amino -3- bromo -2- fluorofenil) metanola
U rastvor 6- amino -3- bromo -2- fluorobenzoeve kiseline (9.0 g, 38.46 mmol) u THF (150 mL) dodat je BH3-THF (1 M, 193 mL) na 0 °C, i smeša je mešano na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je polako ugašena metanolom (50 mL), a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 200 mL etil acetata, ispran vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio naslovni proizvod (8.3 g, 98 %), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H7BrFNO zahteva: 219, nađeno: 220, 222 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza 6- amino -3- bromo -2- fluorobenzaldehida
Smeša suspenzije (6- amino -3- bromo -2- fluorofenil) metanola (8.3 g, 37.72 mmol) i mangan (IV) oksida (19.68 g, 226.32 mmol) u dihlorometanu (400 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, a filtrat je koncentrovan da bi se dobio naslovni proizvod u vidu svetlo žute čvrste supstance (6.0 g, 73 %), koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H5BrFNO zahteva: 217, nađeno: 218, 220 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza 6- bromo -5- fluorohinazolin-2-ola
Smeša 6- amino -3- bromo -2- fluorobenzaldehida (3.0 g, 13.76 mmol) i uree (12.40 g, 206.40 mmol) je zagrevana do 180 °C i mešana 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dobijeni talog je sakupljen, ispran vodom (3 x 100 mL) i zajedno uparen sa toluenom tri puta da bi se potpuno uklonila zarobljena vlaga. Naslovno jedinjenje (3.3 g, 99 %) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H4BrFN2O zahteva: 242, nađeno: 243, 245 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza 6- bromo -2- hloro -5- fluorohinazolina
Rastvor 6- bromo -5- fluorohinazolin -2- ola (3.0 g, 12.34 mmol) u fosforil trihloridu (10 mL) je refluksovan na 135 °C tokom 5 sati. Većina fosforil trihlorida je uklonjena pod sniženim pritiskom, a ostatak je ukapavanjem dodat u ledenu vodu (200 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom kao žuta čvrsta supstanca (3.1 g, 96 %). MS (ES+) C8H3BrKFN2 zahteva: 260, nađeno: 261, 263 [M H]<+>.
Korak 6: Sinteza 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -5- fluorohinazolina
Smeša 6- bromo -2- hloro -5- fluorohinazolina (1.5 g, 5.74 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (1.15 g, 6.31 mmol), cerijum karbonata (1.87 g, 5.74 mmol) i bis (tri- terc- butilfosfin) paladijuma (148 mg, 0.29 mmol) u THF (30 mL) i vodi (3 mL) je degaziran azotom tri puta i mešan na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etenetil acetat = 8:1) da bi se dobio naslovni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, 70 %). MS (ES+) C16H12CIFN2O2 zahteva: 318, nađeno: 319, 321 [M H]<+>.
Korak 7: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -5- fluorohinazolina
U rastvor 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -5- fluorohinazolina (1.25 g, 3.92 mmol) u suvom acetontrilu/THF (20 mL/10 mL) dodat je u kapima sulfuril hlorid (1.32 g, 9.80 mmol) na -20 °C, i smeša je mešana 1 sat. Reakcija je ugašena vodom (1 mL), a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je ispran acetontrilom i osušen da bi se dobio naslovni proizvod (886.5 mg, 56 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C16H10CI3FN2O2 zahteva: 386, nađeno: 387, 389 [M H]<+>.
Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -7- metoksihinazolina
Korak 1: Sinteza (2- amino -4- metoksifenil) metanola
U rastvor 2- amino -4- metoksibenzojeve kiseline (15.0 g, 89.8 mmol) u THF (300 mL) dodat je borohidrid u THF (450 mL, 450 mmol) na 0 °C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena vodom (150 mL) i ekstrahovana etil acetatom (500 mL x 3). Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, isprani vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C8H11NO2 zahteva: 153, nađeno: 154 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza 2- amino -4- metoksibenzaldehida
Smeša (2- amino -4- metoksifenil) metanola (20 g, 131.0 mmol) i mangan oksida (68 g, 786.0 mmol) u dihlorometanu (300 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petroleum etenetil acetat = 6:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 g, 35 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H9NO2 zahteva: 151, nađeno: 152 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza 2- amino -5- bromo -4- metoksibenzaldehida
U mešani rastvor 2- amino -4- metoksibenzaldehida (6 g, 39.7 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je N-bromosukcinimid (7 g, 39.7 mmol). Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i vodom. Odvojeni organski sloj je osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 g, 56 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H8BrNO2 zahteva: 229, 231, nađeno: 230, 232 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza 6- bromo -7- metoksihinazolin -2- ola
Smeša 2- amino -5- bromo -4- metoksibenzaldehida (3 g, 13.1 mmol) i uree (12 g, 196.5 mmol) je mešana na 180 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i isprana vodom (3 x 100 mL). Talog je sakupljen i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 g, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H7BrN2O2 zahteva: 254, 256, nađeno: 255, 257 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza 6- bromo -2- hloro -7- metoksihinazolina
Rastvor 6- bromo -7- metoksihinazolin -2- ola (3.0 g, 11.8 mmol) u fosforil trihloridu (30 mL) je refluksovan na 130 °C tokom 5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a većina fosforil trihlorida je uparena. Ostatak je u kapima dodat u ledenu vodu (100 mL), a rezultujući talog je sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.4 g, 75 %). MS (ES+) C9H6BrClN2O zahteva: 272, 274, nađeno: 273, 275 [M H]<+>.
Korak 6: Sinteza 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -7- metoksihinazolina
Smeša 6- bromo -2- hloro -7- metoksihinazolina (2.4 g, 8.82 mmol), 3,5- dimetoksifenilborne kiseline (1.6 g, 8.82 mmol), cerijum karbonata (8.6 g, 26.46 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2 (1.4 g, 2.1 mmol) u THF (10 mL), dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) je tri puta degazirana azotom i mešana na 85 °C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 mL). Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat = 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, 38 %) u vidu bele čvrste supstance. MS (ES+) C17H15ClN2O3 zahteva: 330, 332, nađeno: 331, 333 [M H]<+>.
Korak 7: Sinteza 2- hloro -6- (2,6- dihloro -3,5- dimetoksifenil) -7- metoksihinazolina
U rastvor 2- hloro -6- (3,5- dimetoksifenil) -7- metoksihinazolina (200 mg, 0.61 mmol) u acetonitrilu (5 mL) dodat je sulfuril hlorid (205 mg, 1.52 mmol), a smeša je mešano na -20 °C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena vodom (1 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je ispran acetonitrilom i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (120 mg, 50 %). MS (ES+) C17H13CI3N2O3 zahteva: 398, nađeno: 399, 401 [M+H]<+>.
NMR i LC-MS podaci za određena jedinjenja prikazani su u tabeli u nastavku. Sintetički protokol koji se koristi za pripremu jedinjenja je takođe naznačen.
Procena Biohemijske Aktivnosti
U cilju da se proceni aktivnost hemijskih jedinjenja u odnosu na relevantnu kinazu od interesa, koristi se tehnološka platforma za pomeranje elektroforetske mobilnosti Caliper LifeSciences. Fluorescentno obeleženi supstratni peptid se inkubira u prisustvu doziranih nivoa jedinjenja, određene koncentracije kinaze i ATP, tako da je reflektujući deo peptida fosforilisan. Na kraju reakcije, mešavina fosforilisanih (proizvod) i nefosforilisanih (supstrat) peptida se propušta kroz mikrofluidni sistem Caliper LabChip® EZ Reader II, pod primenjenom razlikom potencijala. Prisustvo fosfatne grupe na peptidu proizvoda obezbeđuje razliku u masi i naelektrisanju između peptida proizvoda i peptida supstrata, što rezultira razdvajanjem supstrata i grupa proizvoda u uzorku. Kako grupe prolaze kroz LEDS unutar instrumenta, ovi skupovi se detektuju i rešavaju kao odvojeni pikovi. Odnos između ovih pikova stoga odražava aktivnost hemijske materije pri toj koncentraciji u tom bunarčićui, pod tim uslovima.
FGFR-4 test divljeg tipa na Km: U svakom bunarčiću ploče sa 384 bunarčića, 0.5 ng/ul divljeg tipa FGFR-4 (Carna Biosciences, Inc.) je inkubirano u ukupno 12,5 ul pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, ImM DTT) sa 1 uM CSKtide (5-FAM-KKKKEEIIFFFG-NH2) i 400 uM ATP na 25 C tokom 90 minuta u prisustvu ili odsustvu serije doziranih koncentracija (1% konačna koncentracija DMSO). Reakcija je zaustavljena dodavanjem 70 ul Stop pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA i 0.2% Reagensa za Oblaganje 3 (Caliper Lifesciences)). Ploča je zatim očitana na Caliper LabChip® EZ Reader II (podešavanja protokola: -1.9 psi, uzvodni napon -700, nizvodni napon -3000, nakon gutljaja uzorka 35s).
Detekcija pMAPK (Thr202/Tyr204) Koristeći Alfa Elisu
MDA-MB453 ili DMS 114 ćelije su postavljene u ploču za ćelijske kulture sa 96 bunarčića pri gustini od 1 x 105 ćelija ili 3 x 104 ćelije, respektivno. Ćelije su ostavljene da se vežu, a medijum za rast je zamenjen sa serumskim slobodnim medijumom. Dodata su jedinjenja pri naznačenim koncentracijama. Posle 1 hr inkubacije u prisustvu jedinjenja, ćelije su prikupljene. Za DMS 114 ćelije, 100 ng/mL FGF2 je dodatot u periodu od 10 min pre prikupljanja ćelija. Ćelijski lizati su pripremljeni i procesuirani prema instrukcijama proizvođača (AlphaScreen® SureFire<TM>Phospho-ERK 1/2 Kit (Perkin Elmer)).
Tabela u nastavku sumira biohemijske podatke za Jedinjenja 1-92. U tabeli u nastavku, za FGFR4i pERK apfaLISA: ’’A’’ označava da IC50 je manji od 10 nM; ’’B’’ označava da IC50 je veći od ili jednak 10 i manji od 100 nM; ’’C’’ označava da IC50 je veći od ili jednak 100 i manji od 1000 nM; ’’D’’ označava da IC50 je veći od 1000 nM.
Efikasnost u in vivo modelu
Proučavani su efekti Jedinjenja 27 na inhibiciju rasta tumora u modelu potkožnog kseno transplantata ćelija raka jetre Hep3B sa različitim dozama.
Korišćene su ženke golih miševa (Mus Musculus) starosti od 6 do 8 nedelja. Kultura tumorskih ćelija i inokulacija: Hep3B ćelije su kultivisane sa EMEM medijumom (Invitrogen, SAD) sa dodatkom 10 % FBS (Gibco, Australija). Ćelije su sakupljene u 90 % konfluentnosti, a održivost nije bila manja od 90 %. Miševi su implantirani subkutano (s.c.) sa 200 µL 10 x 10<6>Hep3B ćelija u 50 % Matrigel u desnom boku na početku studije.
Grupisanje životinja i raspored doziranja: Deset dana nakon implantacije ćelija, kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od 284 mm<3>, 36 miševa je odabrano na osnovu zapremine tumora i nasumično raspoređeno u 5 grupa za tretman (n=9). Dan nasumičnog biranja je označen kao dan 0 i od tada je započet tretman.
Merenje zapremine tumora i telesne težine: Veličina tumora je merena dva puta nedeljno u dve dimenzije pomoću kalipera, a zapremina je izražena u mm<3>koristeći formulu: V = 0.5 a x b gde su a i b dugi i kratki prečnik tumora, redom. Telesna težina je merena najmanje dva puta nedeljno.
Zapremine tumora golih miševa koji nose Hep3B: Slika 1 je linijski grafikon koji prikazuje inhibiciju rasta grupa tretiranih Jedinjenjem 27 protiv tumora ksenotransplantata Hep3B kod golih miševa. Statistički značajno smanjenje zapremine tumora primećeno je u grupama koje su bile efektivne od 30 i 100 mg/kg PO BID u poređenju sa grupom sa nosećom grupom.
Povećanje doze Jedinjenja 27 povećalo je efikasnost inhibicije tumora. Tumori u grupi tretiranoj Jedinjenjem 27 (100 mg/kg PO BID) su regresirali.
Promena telesne težine (%) golih miševa koji nose Hep3B: Slika 2 je linijski grafikon koji prikazuje promenu telesne težine (%) tokom čitavog perioda istraživanja. Svi miševi osim miševa u grupama tretiranim Jedinjenjem 27 (100 mg/kg PO BID) su pokazali značajan gubitak telesne težine. Telesna težina miševa u grupi sa nosačem smanjila se za približno 15 % do Dana 10 za opterećenje tumorom. Ovaj rezultat je pokazao da se Jedinjenje 27 dobro toleriše u trenutnim dozama i rasporedu doziranja kod golih miševa, i da Jedinjenje 27 može da ublaži gubitak telesne težine inhibicijom rasta tumora.
Miševi tretirani Jedinjenjem 27 pokazali su značajno smanjenje zapremine tumora u poređenju sa grupom sa nosačem tokom cele studije. Povećanje doze Jedinjenja 27 sa 10 mg/kg na 100 mg/kg povećalo je efikasnost inhibicije tumora. Tumori miševa u grupi tretiranoj Jedinjenjem 27 (100 mg/kg PO BID) su regresirali i skoro nestali. Svi miševi osim onih u grupama tretiranim Jedinjenjem 27 (100 mg/kg PO BID) izgubili su telesnu težinu. Telesna težina miševa u grupi sa nosačem smanjila se za približno 15% do 10. dana za opterećenje tumorom. Ovi rezultati su pokazali da se Jedinjenje 27 dobro toleriše u trenutnim dozama i rasporedu doziranja kod golih miševa, i da Jedinjenje 27 može da ublaži gubitak telesne težine inhibiranjem rasta tumora.
Ekvivalenti
Stručnjaci će prepoznati, ili moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnoge ekvivalente specifičnim slučajevima i realizacijama opisanim ovde.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    Formula I gde Warhead (ostatak) je deo sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; prsten A je tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno odabran između halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil uree, C1-6 alkil, i heterociklil, pri čemu svaki od C1-6 alkoksi, C1-6 alkil, i heterociklil je opciono supstituisan sa 0-5 grupa nezavisno odabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, i heterociklila; R<3>je halo; m je 0-3; n je 0-4, i p je 0-2, pri čemu Warhead (ostatak) je odabran između:
    pri čemu X je odlazeća grupa; i svaka od R<a>, R<b>, i R<c>je, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-4 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4 cikloalkil, ili cijano.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran između halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil uree i C1-6 alkila, gde svaki od C1-6 alkoksi i C1-6 alkil je opciono supstituisan sa 0-5 grupa nezavisno odabranih od halo, hidroksi, amino, cijano i heterociklila.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od R<1>i R<2>nezavisno odabran od halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil uree, C1-6 alkil, i heterociklil.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od R<1>i R<2>nezavisno odabran od halo, cijano, C1-6 alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil uree i C1-6 alkila.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je grupa Warhead (ostatak), zajedno sa susednim N Formule I, odabrana između akrilamida i propargil amida.
  6. 6. Jedinjenje odabrano između
    , i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmceutski prihvatljiva so prema zahtevu 6, koja je
    Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1-7.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-7, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, za upotrebu u terapiji.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-7, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju kancera izabranog između raka dojke, raka jajnika, raka pluća, raka jetre i sarkoma.
  11. 11. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, gde je kancer posredovan sa FGFR-4, ili se karakteriše amplifikacijom FGFR-4, prekomernom ekspresijom FGFR-4, amplifikacijom FGF-19, ili prekomernom ekspresijom FGF-19.
  12. 12. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10 ili 11, gde je kancer hepatocelularni karcinom.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-7, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju hiperlipidemije.
  14. 14. Jedinjenje koje je
    ili
RS20220624A 2013-10-25 2014-10-23 Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta RS63405B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361895472P 2013-10-25 2013-10-25
US201461927782P 2014-01-15 2014-01-15
EP18177131.2A EP3395814B1 (en) 2013-10-25 2014-10-23 Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63405B1 true RS63405B1 (sr) 2022-08-31

Family

ID=51947473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220624A RS63405B1 (sr) 2013-10-25 2014-10-23 Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta

Country Status (27)

Country Link
US (4) US9434700B2 (sr)
EP (2) EP3395814B1 (sr)
JP (2) JP6458023B2 (sr)
KR (1) KR102405452B1 (sr)
CN (2) CN105658642B (sr)
AU (1) AU2014339972B9 (sr)
BR (1) BR112016008849B8 (sr)
CA (1) CA2928042C (sr)
CY (1) CY1125393T1 (sr)
DK (1) DK3395814T3 (sr)
ES (1) ES2924111T3 (sr)
HR (1) HRP20220840T1 (sr)
HU (1) HUE059037T2 (sr)
IL (1) IL244738B (sr)
LT (1) LT3395814T (sr)
MX (1) MX2016005297A (sr)
PH (1) PH12016500739B1 (sr)
PL (1) PL3395814T3 (sr)
PT (1) PT3395814T (sr)
RS (1) RS63405B1 (sr)
RU (1) RU2704112C2 (sr)
SI (1) SI3395814T1 (sr)
SM (1) SMT202200292T1 (sr)
TW (1) TWI675828B (sr)
UY (1) UY35798A (sr)
WO (1) WO2015061572A1 (sr)
ZA (1) ZA201601971B (sr)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
DK2872491T3 (da) * 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
TWI649318B (zh) 2013-04-19 2019-02-01 英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
PT3409674T (pt) 2013-10-17 2022-07-18 Blueprint Medicines Corp Processo para preparar composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
LT3057943T (lt) 2013-10-18 2018-11-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pirimidino fgfr4 slopikliai
PE20160546A1 (es) 2013-10-25 2016-05-26 Novartis Ag Compuestos derivados de piridilo biciclicos fusionados a anillo como inhibidores de fgfr4
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
MA38393B1 (fr) 2014-03-13 2018-11-30 Sanofi Sa Composés hétéroaryle et utilisations associées
WO2016015598A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
JP6585167B2 (ja) 2014-10-03 2019-10-02 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
WO2016168331A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline fgfr4 inhibitor compound and uses thereof
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
RU2018106483A (ru) 2015-07-24 2019-08-26 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения, подходящие для лечения расстройств, связанных с kit и pdgfr
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP3371171B1 (en) 2015-11-02 2023-10-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3442977T3 (fi) 2016-04-15 2023-09-26 Blueprint Medicines Corp Aktiviinireseptorin kaltaisen kinaasin estäjät
JP7372740B2 (ja) 2016-05-10 2023-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 細胞生存性及び／又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
AU2017317864B2 (en) * 2016-09-01 2020-01-16 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor and use thereof
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN106986809B (zh) * 2016-12-02 2020-03-24 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 一种5-溴-6-氯-3-吲哚辛酯的合成方法
CN109661394B (zh) * 2016-12-19 2020-07-14 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
CN108264511B (zh) * 2017-01-03 2021-04-13 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
AU2018229148B2 (en) * 2017-03-03 2022-08-04 Auckland Uniservices Limited FGFR kinase inhibitors and pharmaceutical uses
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
CN108689878B (zh) * 2017-04-10 2023-05-09 浙江九洲药业股份有限公司 光学活性二氨基衍生物的制备方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11279697B2 (en) 2017-09-05 2022-03-22 Bioardis Llc Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
EP3697786B1 (en) 2017-10-18 2022-08-31 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
AU2018361264B2 (en) * 2017-11-01 2021-04-01 Guangdong Xianqiang Pharmaceutical Co., Ltd Salt form and crystal form of compound as FGFR4 inhibitor and preparation method thereof
CN109745325B (zh) * 2017-11-08 2022-02-15 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
ES2991427T3 (es) 2018-05-04 2024-12-03 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de FGFR y procedimientos para preparar las mismas
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
WO2019223766A1 (zh) * 2018-05-25 2019-11-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN110950867A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 首药控股(北京)有限公司 一种fgfr4激酶抑制剂及其制备方法和用途
EA202190885A1 (ru) 2018-09-27 2021-06-25 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Ингибитор fgfr4 и его применение
CN111138459B (zh) * 2018-11-06 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的光学异构体及其应用
WO2020119606A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-18 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
WO2020177067A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
SMT202300447T1 (it) 2019-04-12 2024-01-10 Blueprint Medicines Corp Forme cristalline di (s)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1h-pirazol-4-yl)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-ammina e metodi di produzione
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11603366B2 (en) 2019-08-08 2023-03-14 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form and B crystalline form of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method thereof
US11535609B2 (en) 2019-08-08 2022-12-27 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1H)-ketone compound preparation method
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GEAP202415945A (en) 2019-10-14 2024-04-25 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112759593A (zh) 2019-11-01 2021-05-07 北京伯汇生物技术有限公司 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用
WO2021088846A1 (en) * 2019-11-04 2021-05-14 Cstone Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. Fgfr4/pd-1 combination treatments
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
WO2021113492A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN113087696A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 江苏开元药业有限公司 喹啉类化合物及其应用
MX2022007171A (es) 2019-12-27 2022-08-22 Schroedinger Inc Compuestos cíclicos y métodos de uso de estos.
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202144354A (zh) * 2020-03-27 2021-12-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Fgfr4抑制劑的鹽型、晶型及其用途
EP4157829A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
WO2022059779A1 (ja) 2020-09-18 2022-03-24 大日本住友製薬株式会社 アミン誘導体
WO2022058838A1 (ja) * 2020-09-18 2022-03-24 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置、および電子機器
EP4226945A4 (en) 2020-10-05 2024-10-23 Chiome Bioscience, Inc MEDICINES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
WO2022194160A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海启晟合研医药科技有限公司 非索替尼固体形式及其制备方法
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2022199045A1 (zh) * 2021-03-26 2022-09-29 杭州普洛药物研究院有限公司 双环杂环fgfr4抑制剂，包含其的药物组合物和制剂，及其应用
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI896159B (zh) * 2023-06-09 2025-09-01 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種fgfr4抑制劑組合物、其製備方法和在藥學上的應用
CN118459369A (zh) * 2023-09-05 2024-08-09 成都师范学院 N-Boc-乙烯基甘氨酸甲酯及其异构化物的合成方法
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors
CN118221569A (zh) * 2024-03-22 2024-06-21 浙江大学 一种环戊烷-1,2-二胺衍生物及其制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2191188C2 (ru) 1994-11-14 2002-10-20 Варнер-Ламберт Компани Производные 6-арилпиридо[2,3-d]-пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
GB9708917D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EE200000706A (et) 1998-05-26 2002-06-17 Warner-Lambert Company Bitsüklilised pürimidiinid ja bitsüklilised 3,4-dihüdropürimidiinid kui rakkude proliferatsiooni inhibiitorid
KR100523120B1 (ko) 1999-10-21 2005-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
AU1462101A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2001064646A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
ES2311532T3 (es) 2000-08-04 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-pirdil)amino-6-dialcoxifenil-pirido(2.3-d)pirimidin-7-onas.
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
DE60303009T2 (de) 2002-01-22 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
US20050124562A1 (en) 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
RU2007132438A (ru) 2005-01-28 2009-03-10 Актелион Фармасьютикалз Лтд (Ch) Циклопропил-(2,3-диметилбензил)амид 7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метилфенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты в качестве ингибиторов ренина для лечения артериальной гипертензии
EP1878727A4 (en) 2005-04-28 2013-11-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES
AU2007336893A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for PDK1 inhibition
MX2009006706A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclicos biciclicos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2738034A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Licentia Ltd. Materials and methods for inhibiting cancer cell invasion related to fgfr4
MY156789A (en) 2008-09-05 2016-03-31 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
KR20110120878A (ko) 2008-12-29 2011-11-04 포비어 파마수티칼스 치환된 퀴나졸린 화합물
PT2471786E (pt) 2009-08-07 2016-03-04 Hoffmann La Roche Derivado de aminopirazol
IN2012DN02534A (sr) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
MX347253B (es) 2011-04-21 2017-04-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulación de la expresión del virus de hepatitis b (vhb).
PL2710007T3 (pl) 2011-05-17 2020-06-01 The Regents Of The University Of California Inhibitory kinazy
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013108809A1 (ja) 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
WO2013118817A1 (ja) * 2012-02-07 2013-08-15 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
PL2958916T3 (pl) 2013-02-21 2019-01-31 Pfizer Inc. Stałe postacie selektywnego inhibitora CDK4/6
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
PT3409674T (pt) 2013-10-17 2022-07-18 Blueprint Medicines Corp Processo para preparar composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
LT3057943T (lt) 2013-10-18 2018-11-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pirimidino fgfr4 slopikliai
PE20160546A1 (es) 2013-10-25 2016-05-26 Novartis Ag Compuestos derivados de piridilo biciclicos fusionados a anillo como inhibidores de fgfr4
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9715813B1 (en) 2014-03-02 2017-07-25 Durex International Corp Visibility electronic controller and current-based status monitor
MA38393B1 (fr) * 2014-03-13 2018-11-30 Sanofi Sa Composés hétéroaryle et utilisations associées
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
RU2018106483A (ru) 2015-07-24 2019-08-26 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения, подходящие для лечения расстройств, связанных с kit и pdgfr
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
EP3365335B1 (en) 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3371171B1 (en) 2015-11-02 2023-10-25 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
RU2018122089A (ru) 2015-11-19 2019-12-25 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, подходящие для лечения расстройств, связанных с ntrk
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
FI3442977T3 (fi) 2016-04-15 2023-09-26 Blueprint Medicines Corp Aktiviinireseptorin kaltaisen kinaasin estäjät
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN105658642B (zh) 2019-05-03
US20170174652A1 (en) 2017-06-22
ES2924111T3 (es) 2022-10-04
TW201602084A (zh) 2016-01-16
HRP20220840T1 (hr) 2022-10-14
ZA201601971B (en) 2019-06-26
SMT202200292T1 (it) 2022-09-14
RU2016120012A (ru) 2017-12-01
RU2016120012A3 (sr) 2018-07-09
PL3395814T3 (pl) 2022-08-22
NZ718076A (en) 2021-09-24
AU2014339972A1 (en) 2016-04-07
CN110028491B (zh) 2022-02-11
DK3395814T3 (da) 2022-07-04
BR112016008849A2 (sr) 2017-08-01
KR102405452B1 (ko) 2022-06-03
IL244738B (en) 2022-06-01
JP2019019131A (ja) 2019-02-07
EP3060560A1 (en) 2016-08-31
JP6458023B2 (ja) 2019-01-23
WO2015061572A8 (en) 2015-07-02
RU2704112C2 (ru) 2019-10-24
SI3395814T1 (sl) 2022-10-28
HUE059037T2 (hu) 2022-10-28
US20200109127A1 (en) 2020-04-09
CA2928042A1 (en) 2015-04-30
AU2014339972B2 (en) 2019-01-24
CN110028491A (zh) 2019-07-19
CN105658642A (zh) 2016-06-08
AU2014339972A9 (en) 2019-02-14
US20150119405A1 (en) 2015-04-30
BR112016008849B1 (pt) 2022-08-23
AU2014339972B9 (en) 2019-05-30
BR112016008849B8 (pt) 2022-09-06
PT3395814T (pt) 2022-07-27
EP3395814B1 (en) 2022-04-06
TWI675828B (zh) 2019-11-01
LT3395814T (lt) 2022-07-25
WO2015061572A1 (en) 2015-04-30
EP3395814A1 (en) 2018-10-31
PH12016500739B1 (en) 2022-04-29
UY35798A (es) 2015-05-29
CY1125393T1 (el) 2025-05-09
IL244738A0 (en) 2016-05-31
KR20160070118A (ko) 2016-06-17
US10221154B2 (en) 2019-03-05
US9434700B2 (en) 2016-09-06
PH12016500739A1 (en) 2016-05-30
MX2016005297A (es) 2016-08-12
CA2928042C (en) 2022-05-10
JP2016534059A (ja) 2016-11-04
HK1221460A1 (zh) 2017-06-02
US20210347756A1 (en) 2021-11-11
US10875837B2 (en) 2020-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63405B1 (sr) Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
RU2679130C2 (ru) Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
US10000490B2 (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HK40011485B (zh) 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
HK40011485A (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HK1221460B (zh) 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
HK40007301A (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
NZ718076B2 (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HK1206023B (zh) 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂