WO2020119606A1 - Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor - Google Patents

Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor Download PDF

Info

Publication number
WO2020119606A1
WO2020119606A1 PCT/CN2019/123748 CN2019123748W WO2020119606A1 WO 2020119606 A1 WO2020119606 A1 WO 2020119606A1 CN 2019123748 W CN2019123748 W CN 2019123748W WO 2020119606 A1 WO2020119606 A1 WO 2020119606A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
alkyl
solution
difluoro
stirred
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/123748
Other languages
French (fr)
Inventor
Zhaoyin Wang
Jianbin MA
Nanxin LI
Lintong Li
Original Assignee
Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO2020119606A1 publication Critical patent/WO2020119606A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Fibroblast growth factor (FGF) receptors with tyrosine-protein kinase activity act as cell-surface receptors for fibroblast growth factors and play a role in the regulation of cell proliferation, differentiation and migration. Binding of fibroblast growth factors produces receptor dimerization, autophosphorylation and signal transduction.
  • Fibroblast growth factor receptor (FGFR) family members 1-4 differ from one another in their ligand affinities and tissue distribution.
  • Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR-4) is a protein that in humans is encoded by the FGFR-4 gene.
  • FGFR-4 preferentially binds fibroblast growth factor 19 (FGF19) and has recently been associated with the progression of certain sarcomas, renal cell cancer, breast cancer, and liver cancer. Selective inhibition of FGFR-4 without inhibition of other isoforms of FGFR, including FGFR-1, may be desirable in order to avoid certain toxicities.
  • the present invention describes inhibitors of FGFR-4.
  • the present invention further describes pharmaceutical formulations that include an inhibitor of FGFR-4.
  • the invention features a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V 1 , V 2 , and V 4 are independently selected from - (CR f ) q -, -C (O) -, -N (R aa ) -, -N-, -O-and -S-;
  • q is 0 or 1
  • V 3 is selected from - (CR f ) -, -C-, -N-;
  • R f is selected from H, halogen, -CN, -NO 2 , -C 1-6 alkyl, -halogenatedC 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -halogenatedC 5- 10 aryl, -C 1-10 heteroaryl, -C 1-6 heteroalkyl, -C 2-10 heterocyclyl, -C 1-6 alkyleneC 2-10 heterocyclyl, -C 0-6 alkyleneS (O) C 1- 6 alkyl, -C 0-6 alkyleneS (O) 2 C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyleneS (O) 2 NR aa R bb , -NR aa R bb , -NHC (O) OR cc , -NHC (O) R cc , -C 0- 8 alkyleneNR aa SO 2 C 1-6 alkyl, -C 0-8 alkyleneNR aa SO 2 C
  • R aa and R bb are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -halogenated C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -halogenated C 3-8 cycloalkyl, -C 5-10 aryl, -C 1-10 heteroaryl, -C 1-6 heteroalkyl, -C 2-8 heterocyclyl, -C 1-6 alkyleneC 2- 8 heterocyclyl, -C 0-6 alkyleneS (O) C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyleneS (O) 2 C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyleneS (O) 2 C 5-10 aryl, -C 0- 6 alkyleneS (O) 2 NR cc R dd , -C 0-8 alkyleneC (O) R cc , -C 0-8 alkyleneC (O) OR cc , -C 0-8 alkyleneC (O
  • R cc and R dd are independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -halogenated C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -halogenated C 3-8 cycloalkyl, -C 2-10 heterocyclyl, -C 5-10 aryl, -C 1-10 heteroaryl, -C 1-6 heteroalkyl, -C 1-6 alkyleneC 3- 8 cycloalkyl, or -C 1-6 alkyleneC 2-8 heterocyclyl;
  • Q is a moiety capable of forming a covalent bond with a nucleophile and structures of exemplary Q are shown below:
  • Each R a , R b , and R c is, independently, H, halogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, or cyano;
  • A is a C 1-8 alkylene, C 2-8 alkenylene, C 2-8 alkynylene, C 3-8 cycloalkylene, C 2-8 heterocyclylene, 5-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene.
  • A is optionally substituted with one or more R f .
  • the structures of exemplary A are shown below:
  • R 6 and R 7 are each independently selected from R f or from the following moieties:
  • R 8 is hydrogen, -C 1-6 alkyl, -halogenatedC 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -halogenatedC 3-8 cycloalkyl, -C 5-10 aryl, -C 1- 10 heteroaryl, -C 1-6 heteroalkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -C 2-6 heterocyclyl, -C 1-6 alkyleneC 3-8 cycloalkyl or -C 1-6 alkyleneC 2- 6 heterocyclyl;
  • R 9 is H, -C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted -C 3-8 cycloalkyl, -C 2-10 heterocyclyl, -C 5-10 aryl, -C 1-10 heteroaryl, -C (O) R 8 , -C (O) OR 8 , -C (O) NR 8 R 8 , -C (S) R 8 , -C (S) NR 8 R 8 , -S (O) 2 R 8 , -S (O) 2 NR 8 R 8 ;
  • Y is NH, O, S, and CH 2 or absent
  • R 11 and R 12 are H, halogen, -CN, -NO 2 , -C 1-6 alkyl, -halogenatedC 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -halogenatedC 3- 8 cycloalkyl, -C 5-10 aryl, -C 1-10 heteroaryl, -C 1-6 heteroalkyl, -C 2-8 heterocyclyl, -C 1-6 alkyleneC 2-8 heterocyclyl, -C 0- 6 alkyleneS (O) C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyleneS (O) 2 C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyleneS (O) 2 NR aa R bb , -NR aa R bb , -NR aa C (O) OR cc , -NC (O) R cc , -C 0-8 alkyleneNR aa SO 2 C 1-6 alkyl, -
  • r and t are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each X, W and Z is, independently, N or CR 5 .
  • R 5 is H, halogen, -C 1-6 alkyl, -halogenatedC 1-6 alkyl;
  • T is -C (O) -, -C (S) -, -C (O) N (R e ) -, -C (S) N (R e ) -, -N (R e ) C (O) N (R e ) -, -N (R e ) C (S) N (R e ) -, -S (O) 2 -, -S (O) 2 N (R e ) -, - [C (R e ) 2 ] p -, -NR e -; and R e is, independently, H, halogen, -C 1-6 alkyl, -halogenatedC 1-6 alky, OH, -OC 1-8 alkyl, -OC 3- 8 cycloalkyl, -O-C 5-10 aryl, -O-C 1-8 heteroaryl.
  • two R e can form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or 3 to 6-membered heterocyclic ring in which one or more than one carbon atom can be replaced with a heteroatom such as O, S, S (O) 2 or NR e ;
  • p 0-3;
  • Ring C is a 5-10 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl
  • Each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is, independently, hydrogen, halogen, cyano, -OC 1-6 alkyl, hydroxy, amino, -S (O) 2 C 1- 6 alkyl, -S (O) 2 C 0-6 alkyleneNR aa R bb -NR cc C (O) C 0-6 alkyleneNR aa R bb , -C 1-6 alkyl, -NHC (O) OC 1-6 alkyl, -C (O) C 1- 6 alkyl, -C (O) C 0-6 alkyleneNR aa R bb , -C 1-6 heteroalkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -C 1-6 alkyleneC 3-8 cycloalkyl, -C 2- 8 heterocyclyl, -C 1-6 alkyleneC 2-8 heterocyclyl, wherein each of each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is independently substitute
  • Each R 10 is, independently, selected from -C 1-6 alkyl, -OC 1-6 alkyl, halo, hydroxy, oxo, amino, cyano, -C 3- 8 cycloalkyl and -C 2-8 heterocyclyl.
  • the invention features a compound or Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, G, T, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R aa and R bb are defined as above.
  • E is O, S or NR aa ;
  • G is hydrogen, -CH 2 NMe 2 or Cl.
  • the invention features a compound or Formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, G, T, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R aa and R bb are defined as above.
  • G is hydrogen, -CH 2 NMe 2 or Cl.
  • the invention features a compound or Formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, G, T, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R f , R aa and R bb are defined as above.
  • G is hydrogen, -CH 2 NMe 2 or Cl.
  • the invention features a compound or Formula V, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, G, T, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R f , R aa and R bb are defined as above.
  • G is hydrogen, -CH 2 NMe 2 or Cl.
  • the invention features a compound or Formula VI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • A, G, T, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R f , R aa and R bb are defined as above.
  • G is hydrogen, -CH 2 NMe 2 or Cl.
  • A is phenyl
  • A is cycloalkyl
  • A is heterocyclyl
  • A is heteroaryl
  • A is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydro-2H-thiopyran or tetrahydrothiophene.
  • A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-phenyl
  • a compound of Formula I is selected from the group consisting the compounds below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the FGFR-4 inhibitors of the invention inhibit FGFR-4 activity more potently than they inhibit FGFR-1 activity.
  • the invention features a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound disclosed herein.
  • the invention features a method for treating a condition mediated by FGFR-4, a condition characterized by overexpression of FGFR-4, a condition characterized by amplification of FGFR4, a condition mediated by FGF19, a condition characterized by amplified FGF19, or a condition characterized by overexpression of FGF19, any of these methods comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein to a subject.
  • the invention features a method of treating any of the following conditions by administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein to a subject: hepatocellular carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, liver cancer, sarcoma, or hyperlipidemia.
  • the invention includes all possible combinations of the embodiments described above and below.
  • Alkyl group means a straight-chain (i.e., unbranched) , or branched hydrocarbon chain that is completely saturated.
  • alkyl include, but are not limited to, groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like.
  • Alkenyl refers to a straight-chain (i.e., unbranched) , or branched hydrocarbon chain that has one or more double bonds.
  • alkenyl include, but are not limited to, groups such as vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-0 (butadiemyl) , 2, 4-pentadienyl, 3- (1, 4, pentadienyl) .
  • Alkynyl refers to a straight-chain (i.e., unbranched) , or branched hydrocarbon chain that has one or more triple bonds.
  • alkynyl include, but are not limited to, groups such as ethynyl, 1-and 3-propynyl, 3-butynyl,
  • Aryl refer to an aromatic carbocyclic moiety having one or more closed rings. Examples include, without limitation, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthracenyl, biphenyl, and pyrenyl.
  • Halogen of halo refers to chloro (Cl) , fluoro (F) , bromo (Br) or iodo (I) .
  • Haloalkyl or halogenated alkyl refer to one or more halo groups appended to the parent molecular moiety through an alkyl group. Examples include, but are not limited to, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, etc,
  • Alkoxy or alkylthio refers to an alkyl, alkenyl, or alkynyl group as previously defined, attached to the principal carbon chain through an oxygen ( “alkoxy” ) or sulfur ( “alkylthio” ) atom.
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, phenoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Cycloalkyl or Cyclyl or carbocycle refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 8 carbons or more.
  • Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Cycloalkenyl refers to an unsaturated cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 8 carbons or more having one or more double bonds.
  • Cycloalkoxy means cycloalkyl as defined above bonded to an oxygen atom, such as cyclopropyloxy.
  • Halogenated alkoxy means alkoxy as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
  • Hydroxyl refers to an -OH group.
  • -OR refers to an R group appended to the parent molecular moiety through an oxy group, wherein R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.
  • Representative examples of “-OR” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, phenoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Carbonyl is a group having a carbon atom double-bonded to an oxygen atom (C-O) , often depicted in chemical formula as C (O) .
  • Acetyl is a group -C (O) CH 3 .
  • amine refers to a group NH 2 , wherein none, one or two of the hydrogens may be replaced by a suitable substituent as described herein, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like.
  • An amide or amido refers to a group having a carbonyl bonded to a nitrogen atom, such as -C (O) NH 2 , wherein none, one or two of the hydrogens may be replaced by a suitable substituent as described herein, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like.
  • -SR refers to an R group appended to the parent molecular moiety through a sulfur atom, wherein R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.
  • Representative examples of “-SR” include, but are not limited to, ethanethiol, 3-methyl-1-butanethio, phenylthio and the like.
  • Heteroatom refers to O, S or N.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combinations thereof, saturated or unsaturated, consisting of at least one carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N, P, Si and S, and wherein the nitrogen, phosphorus, and sulfur atoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized.
  • the heteroatom (s) O, N, P and S and Si may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which alkyl group is attached to the remainder of the molecule.
  • heteroalkylene by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -and -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -.
  • heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxo, alkylenedioxo, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) .
  • no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written.
  • heteroalkyl groups include those groups that are attached to the remainder of the molecule through a heteroatom, such as -C (O) R', -C (O) NR', -NR'R", -OR', -SR', and/or -SO 2 R'.
  • heteroalkyl is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R" or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R" are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term “heteroalkyl” should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.
  • heterocyclyl means mono-or bicyclic saturated rings containing at least one heteroatom selected from N, S and O, each of said ring having from 3 to 10 atoms in which the point of attachment may be carbon or nitrogen.
  • a “fused analog” of heterocyclyl means a monocyclic heterocycle fused to an aryl or heteroaryl group in which the point of attachment is on the non-aromatic portion.
  • heterocyclyl and fused analogs thereof include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, 2, 3-dihydrofuro (2, 3-b) pyridyl, benzoxazinyl, tetrahydrohydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolyl, and the like.
  • the term also includes partially unsaturated monocyclic rings that are not aromatic, such as 2-or 4-pyridones attached through the nitrogen or N-substituted- (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-diones (N-substituted uracils) .
  • Heteroaryl refers to a cyclic moiety having one or more dosed rings, with one or more heteroatoms (oxygen, nitrogen or sulfur) in at least one of the rings, wherein at least one of the rings is aromatic, and wherein the ring or rings may independently be fused, and/or bridged.
  • Examples include, without limitation, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, indazolyl, thieno [2, 3-c] pyrazolyl, benzofuryl, pyrazolo [l, 5-a] pyridyl, thiophenylpyrazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, thiazolyl, 2-phenylthiazolyl, and isoxazolyl.
  • the nitrogen or sulfur atoms can be optionally oxidized to various oxidation states.
  • nitrogens particularly, but not exclusively, those defined as annular aromatic nitrogens, are meant to include those corresponding N-oxide forms.
  • the said substituted means substituted by substituents selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, cyano groups, alkynyl groups having from 2 to 6 carbon atoms, alkanoyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl groups having from 3 to 7 ring atoms, heteroaryl groups, aryl groups, aralkoxy groups having from 7 to 10 carbon atoms, arylcarbonyl groups, two adjacent-x groups are optionally joined together to form an alkylene or an alkenylene chain having 3 or 4 carbon atoms, aminocarbonyl groups, alkenyl groups having from 2 to 5 carbon atoms, alkylthio groups having from 1 to 4 carbon atoms, aminosulfinyl groups,
  • R and S as terms describing isomers are descriptors of the stereochemical configuration at an asymmetrically substituted carbon atom.
  • the designation of an asymmetrically substituted carbon atom as “R” or “S” is done by application of the Cahn-Ingold-Prelog priority rules, as are well known to those skilled in the art, and described in the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistry.
  • Enantiomeric excess (ee) of an enantiomer is [ (the mole fraction of the major enantiomer) minus (the mole fraction of the minor enantiomer) ] x 100.
  • prodrug refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug.
  • An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of any of Formula I-VI, which is administered as an ester (the "prodrug” ) to facilitate transmittal across a cell membrane where water solubility is detrimental to mobility, but which then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity, once inside the cell where water-solubility is beneficial.
  • a further example of a prodrug might be a short peptide (polyaminoacid) bonded to an acid group where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
  • Compounds of Formula I-VI may contain one or more asymmetric centers and may thus occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention is meant to comprehend all such isomeric forms of the compounds of Formula I-VI.
  • Some of the compounds of Formula I-VI may contain one or more than one cyclic ring systems and may thus exist in cis-and trans-isomers.
  • the present invention is meant to include all such cis-and trans-isomers.
  • tautomers Some of the compounds described herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. Such an example may be a ketone and its enol form known as keto-enol tautomers. The individual tautomers as well as mixture thereof are encompassed with compounds of Formula I-VI.
  • Compounds of the Formula I-VI may be separated into diastereoisomeric pairs of enantiomers by, for example, fractional crystallization from a suitable solvent, for example MeOH or EtOAc or a mixture thereof.
  • a suitable solvent for example MeOH or EtOAc or a mixture thereof.
  • the pair of enantiomers thus obtained may be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example by the use of an optically active amine or acid as a resolving agent or on a chiral HPLC column.
  • any enantiomer of a compound of the general Formula I-VI may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration.
  • One or more than one of the protons in compounds of Formula I-VI can be replaced with deuterium atom (s) , thus providing deuterated analogs that may have improved pharmacological activities.
  • the compounds described herein can be useful as the free base or as a salt.
  • salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic salts, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydramine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
  • basic ion exchange resins such as
  • salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Particularly preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, and tartaric acids.
  • Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredients is mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • an inert solid diluent for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • an oil medium for example peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions.
  • excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethy-cellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents may be a naturally-occurring phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene-oxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorb
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • preservatives for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate
  • coloring agents for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate
  • coloring agents for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate
  • flavoring agents such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • sweetening agents such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in mineral oil such as liquid paraffin.
  • the oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives.
  • a dispersing or wetting agent e.g., glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerin, glycerin, glycerin, glycerin, glycerin, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsions.
  • the oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these.
  • Suitable emulsifying agents may be naturally-occurring phosphatides, for example soy bean, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of the said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • the emulsions may also contain sweetening and flavouring agents.
  • Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents.
  • the pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1, 3-butane diol.
  • Suitable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil may be employed including synthetic mono-or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
  • the compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example, in a dry blend with lactose, or as a mixed component particle, for example, mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurised container, pump, spray, atomiser (preferably an I atomiser using electrohydrodynamics to produce a fine mist) , or nebuliser, with or without the use of a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane.
  • the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
  • the pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of the active, a propellant (s) as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
  • a solution or suspension of the compound (s) of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of the active, a propellant (s) as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
  • the drug product Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns) .
  • This may be achieved by any appropriate comminuting method, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
  • Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC) , blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder mix of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch and a performance modifier such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate.
  • the lactose may be anhydrous or in the form of the monohydrate, preferably the latter.
  • Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
  • a suitable solution formulation for use in an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from log to 20mg of the compound of the invention per actuation and the actuation volume may vary from 11 to 1001.
  • a typical formulation may comprise a compound of Formula (A) propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride.
  • Alternative solvents which may be used instead of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
  • Suitable flavors such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium, may be added to those formulations of the invention intended for inhaled/intranasal administration.
  • Formulations for inhaled/intranasal administration may be formulated to be immediate and/or modified release using, for example, poly (DL-lactic-coglycolic acid (PGLA) .
  • Modified release formulations include delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted and programmed release.
  • the dosage unit is determined by means of a valve which delivers a metered amount.
  • Units in accordance with the invention are typically arranged to administer a metered dose or "puff" containing from 1 fig to 10 mg of the compound of Formula I-VI.
  • the overall daily dose will typically be in the range 1 lag to 10 mg which may be administered in a single dose or, more usually, as divided doses throughout the day.
  • Compounds of Formula I-VI may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug.
  • These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug.
  • Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.
  • Dosage levels from about 0.01 mg to about 140 mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5 mg to about 7 g per patient per day.
  • a condition may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50 mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5 mg to about 3.5 g per patient per day, preferably 2.5 mg to 1 g per patient per day.
  • the amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • a formulation intended for the oral administration of humans may contain from 0.5 mg to 5 g of active agent compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition.
  • Dosage unit forms will generally contain between from about 1 mg to 500 mg of an active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 1000 mg.
  • Compounds of the present invention may be used to treat diseases with altered FGFR-4 and /or FGF19 status, such as hepatocellular carcinoma and other forms of cancer.
  • the FGFR-4 inhibitors disclosed herein can be combined with other cancer treatments.
  • the inhibitors can be administered in combination with surgical treatments, radiation, or other therapeutic agents such as antibodies, other selective kinase inhibitors, or chemotherapeutics.
  • the inhibitors may also be administered in combination with RNAi therapy, antisense therapy, or immunotherapies.
  • the FGFR-4 inhibitors described herein may be combined with one, two, or more other therapeutic agents.
  • second therapeutic agent also includes more than one therapeutic agent other than the FGFR-4 inhibitor.
  • the compounds disclosed herein may be combined with an agent such as sorafenib, a PD-1 antibody or a PD-L1 antibody.
  • AFGFR-4 inhibitor described herein may be administered with one, two, or more other therapeutic agents.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following synthetic schemes:
  • Compounds’ inhibitory activities against FGFR-4 or FGFR-1 were measured in BaF3 cells expressing Tel-FGFR-4 and luciferase or Tel-FGFR-1 and luciferase, whose growth were dependent on FGFR-4 or FGFR-1 kinase but independent of IL-3.
  • the cells were plated in 384-well plates in RPMI1640 with 10%FBS. Compounds were added as 11-point dilutions. Cell viability was determined by Bright-Glo luciferase assay (Promega) after cells were incubated with compounds for 2 days.
  • the IC 50 value was determined as the concentration for 50%growth inhibition compared to DMSO treated cells (A: IC 50 ⁇ 0.01 ⁇ M; B: IC 50 between 0.01 ⁇ M and 0.1 ⁇ M; C: IC 50 between 0.1 ⁇ M and 1.0 ⁇ M; D: IC 50 > 1.0 ⁇ M) .
  • DBU means l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DIBAL means diisobutylaluminum hydride
  • DIEA means diisopropylethylamine
  • DMAP means N, N-dimethylaminopyridine
  • DME means 1, 2-dimethoxyethane
  • DMF means N, N-dimethylformamide
  • dmpe means l, 2-bis (dimethyl ⁇ hosphino) ethane
  • DMSO means dimethylsulfoxide
  • dppb means l, 4-bis (diphenylphosphino) butane
  • dppe means 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • dppf means 1, 1’-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • dppm means 1, 1’-bis (diphenylphosphino) methane
  • DCM means dichloromethane
  • DIAD
  • HPLC-MS analyses were performed on Waters HPLC 2790 with Waters micromass ZQ 4000 (Model MAA050) as mass detector and Waters 2487 UV as detector. Column used was Phenomemex OOB-4605-E0 (5u-XB-C18-100A, 50 x4.6mm) .
  • the mobile phase consists eluent A (water, 0.05%TFA) and eluent B (CH3CN, 0.05%TFA) , and the elution proceeded at 1 mL/min.
  • the initial conditions were 90%A for 1 min, then 90%A to 10%A linearly decreased within 5 min, then from 10%A to 90%A within 1 min.
  • the total run time is 7 minutes.
  • Step 4 (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 8 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
  • Step 9 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
  • step 8 The product of step 8 (200 mg, 0.23 mmol) and Et 3 N (47 mg, 0.46 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) .
  • MS (ES+) 909 [M+1] + .
  • Step 10 N- (2- (3-amino-2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 3 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 1 tert-butyl (Z) - (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) (2- (3-chloroacrylamido) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate
  • Step 1 Example 2 To a stirred solution of tert-butyl (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate (Step 1 Example 2) (45 mg, 0.0598 mmol) in DCM (3 ml) at 0°C were added T3P (50 %in DMF, 228 mg, 0.3587 mmol) , DIEA (0.1 ml, 0.5978 mmol) and cis-3-Chloroacrylic acid (19 mg, 0.1793 mmol) .
  • Step 2 (Z) -N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-chloroacrylamide
  • Step 1 (5-chloro-3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 2 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (dimethylamino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
  • Step 3 (5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanol
  • Step 4 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 4 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 1 (5-chloro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 7 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) -2- ( (2, 6- difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
  • Step 8 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 2 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 2 A mixture of the product of step 1, tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step 2, Example 6) (500 mg, 1.04 mmol) , Pd 2 (dba) 3 (190 mg, 0.20 mmol) , X-Phos (200 mg, 0.42 mmol) and Cs 2 CO 3 (680 mg, 2.08 mmol) in toluene (30 ml) was heated at 110 °C under Ar for overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA.
  • Step 6 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (piperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 1 (3- (cyclopropylamino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 2 (5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -3- (cyclopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 3 N- (2- (3- (cyclopropylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 5 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
  • Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
  • Step 4 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 1 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide methanesulfonate
  • Step 1 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide bis (4-methylbenzenesulfonate)
  • Step 1 (5-chloro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 7 N- (2- (2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
  • Step 1 (5-chloro-3- (cyclopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 7 N- (2- (3- (cyclopropylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
  • Step 2 (3-amino-5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 5 N- (4- (3-acetamido-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 1 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (5- ( (3-amino-5-methylpyridin-4-yl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
  • Step 3 N- (4- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 1 N- (2- (2, 6-difluoro-3-hydroxy-5-methoxybenzoyl) -5- ( (3-methyl-5-nitropyridin-4-yl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) propionamide
  • Step 2 N- (5- ( (3-amino-5-methylpyridin-4-yl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) propionamide
  • Step 3 N- (4- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-propionamidofuro [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methyl-pyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 6 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylsulfonamido) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 1 sodium 2- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylamino) ethyl sulfate
  • Step 2 (5-chloro-3- (2-hydroxyethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 3 (3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethylamino) -5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 7 tert-butyl 5- (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl) carbamate
  • Step 8 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (2-hydroxyethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 1 (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3- yl) urea
  • Step 2 1- (5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) urea
  • Step 3 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-ureidofuro [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 2 (2-chloro-5- (methoxymethoxy) pyridin-4-yl) ethan-1-ol
  • Step 3 (2-chloro-5-hydroxypyridin-4-yl) ethan-1-one
  • Step 4 (2-chloro-5-hydroxypyridin-4-yl) ethanone
  • Step 5 (5-chloro-3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 6 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3-methyl-5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
  • Step 7 (5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 8 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 3 (5- ( (3S, 4R) -4-aminotetrahydrofuran-3-ylamino) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 4 N- ( (3R, 4S) -4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide
  • Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
  • Step 4 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
  • Step 1 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (Z) - (5- ( (2- (3-chloroacrylamido) -4-morpholinophenyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
  • Step 2 (Z) -N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) -3-chloroacrylamide
  • Step 2 4- (5-bromo-4-nitropyridin-2-yl) morpholine
  • Step 8 N- (5- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -2- morpholinopyridin-4-yl) acrylamide
  • Step 3 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (ethylamino) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
  • Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (ethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
  • step 2 The product of step 2 (0.475 g) in 4N HCl/EA (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The solution was filtered and washed with EA. The filter cake was adjusted pH>7 with Sat. Na 2 CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solution was filtered and concentrated to give 0.2 g of the title product as an orange solid. MS (ES+) : 251 [M + 1] + .
  • Step 7 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
  • Step 8 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 1 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
  • Step 1 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
  • Step 7 (Z) -3-chloro-N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
  • Step 4 (7-amino-2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 5 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) methanone
  • Step 6 (2- (2-amino-6-methylphenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 1 (7-amino-2- (2-amino-6-methylphenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 2 N- (2- (7-amino-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
  • Step 3 (7-amino-2- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • step 3 500 mg, 1.03 mmol was dissolved in AcOH (10 ml) and Ac 2 O (7.5 ml) was added. The mixture was heated at 100 °C for 1 h. The solution was quenched with sat. Na 2 CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA) to give 177 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 529.0 [M + 1] + .
  • Step 6 N- (4- (7-acetamido-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
  • Step 3 7- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -N- (2-methyl-6-nitrophenyl) - [1, 4] dioxino [2, 3-d] pyrimidin-2-amine
  • Step 1 (3-amino-5-chlorothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • Step 2 (5-chloro-3- (methylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
  • step 1 To a stirred solution of the product of step 1 (0.1 g, 0.26 mmol) in DMF (1.5 ml ) at 5°C under Ar was added NaH (12 mg, 0.31 mmol) in portions. The mixture was stirred for 10 minutes at 5°C. MeI (40 mg, 0.28 mmol) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and then quenched with water (10 ml) . The suspension was filtered and washed with water (5 ml) .
  • Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4- ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 1 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
  • Step 7 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenylcarbamoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
  • Step 8 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenylcarbamoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
  • Step 9 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -N- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridine-2-carboxamide

Abstract

Disclosed are heterocyclic compounds as inhibitors of FGFR-4 represented by formula (I). Also disclosed is a pharmaceutical composition that includes an inhibitor of FGFR-4. The compounds maybe used to treat diseases mediated with abnormality of FGFR-4 and /or FGF19, such as hepatocellular carcinoma and other forms of cancer.

Description

[Title established by the ISA under Rule 37.2] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR Background
Fibroblast growth factor (FGF) receptors with tyrosine-protein kinase activity act as cell-surface receptors for fibroblast growth factors and play a role in the regulation of cell proliferation, differentiation and migration. Binding of fibroblast growth factors produces receptor dimerization, autophosphorylation and signal transduction. Fibroblast growth factor receptor (FGFR) family members 1-4 differ from one another in their ligand affinities and tissue distribution. Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR-4) is a protein that in humans is encoded by the FGFR-4 gene. FGFR-4 preferentially binds fibroblast growth factor 19 (FGF19) and has recently been associated with the progression of certain sarcomas, renal cell cancer, breast cancer, and liver cancer. Selective inhibition of FGFR-4 without inhibition of other isoforms of FGFR, including FGFR-1, may be desirable in order to avoid certain toxicities.
Summary of the Invention
The present invention describes inhibitors of FGFR-4. The present invention further describes pharmaceutical formulations that include an inhibitor of FGFR-4.
In one aspect, the invention features a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000001
Wherein
V 1, V 2, and V 4 are independently selected from - (CR f)  q-, -C (O) -, -N (R aa) -, -N-, -O-and -S-;
q is 0 or 1;
V 3 is selected from - (CR f) -, -C-, -N-;
R f is selected from H, halogen, -CN, -NO 2, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenatedC 5- 10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 2-10heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2-10heterocyclyl, -C 0-6alkyleneS (O) C 1- 6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2NR aaR bb, -NR aaR bb, -NHC (O) OR cc, -NHC (O) R cc, -C 0- 8alkyleneNR aaSO 2C 1-6alkyl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2C 5-10aryl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2NR aaR bb, -C 0-8alkyleneC (O) R cc, -C 0-8alkyleneC (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 0-8alkyleneOC 0-8alkyl, -C 0-8alkyleneOC 5-10aryl, -C 0-8alkyleneOC 1- 10heteroaryl, -C 0-8alkyleneOC 2-8heterocyclyl, -C 0-8alkyleneP (O) (C 1-6alkyl) , -C 0-8alkyleneP (O) (OC 1-6alkyl) ;
R aa and R bb are independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -halogenated C 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenated C 3-8cycloalkyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 2-8heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2- 8heterocyclyl, -C 0-6alkyleneS (O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 5-10aryl, -C 0- 6alkyleneS (O)  2NR ccR dd, -C 0-8alkyleneC (O) R cc, -C 0-8alkyleneC (O) OR cc, -C 0-8alkyleneC (O) C 0-6alkyleneNR ccR dd, -C 0-8alkyleneOC 0-8alkyl, -C 0-8alkyleneN (C 0-8alkyl) (C 0-8alkyl) , -C 0-8alkyleneOC 5-10aryl, -C 0-8alkyleneOC 1- 8heteroaryl, -C 0-8alkyleneOC 2-8heterocyclyl;
R cc and R dd are independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -halogenated C 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenated C 3-8cycloalkyl, -C 2-10heterocyclyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 1-6alkyleneC 3- 8cycloalkyl, or -C 1-6alkyleneC 2-8heterocyclyl;
Q is a moiety capable of forming a covalent bond with a nucleophile and structures of exemplary Q are shown below:
Figure PCTCN2019123748-appb-000002
Each R a, R b, and R c is, independently, H, halogen, substituted or unsubstituted C 1-4alkyl, substituted or unsubstituted C 3-8cycloalkyl, or cyano;
A is a C 1-8alkylene, C 2-8alkenylene, C 2-8alkynylene, C 3-8cycloalkylene, C 2-8heterocyclylene, 5-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene. A is optionally substituted with one or more R f. The structures of exemplary A are shown below:
Figure PCTCN2019123748-appb-000003
in which two of M, J and L are N, and the other is a carbon atom;
R 6 and R 7 are each independently selected from R f or from the following moieties:
Figure PCTCN2019123748-appb-000004
R 8 is hydrogen, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenatedC 3-8cycloalkyl, -C 5-10aryl, -C 1- 10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 2-6heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 3-8cycloalkyl or -C 1-6alkyleneC 2- 6heterocyclyl;
R 9 is H, -C 1-8alkyl, substituted or unsubstituted -C 3-8cycloalkyl, -C 2-10heterocyclyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C (O) R 8, -C (O) OR 8, -C (O) NR 8R 8, -C (S) R 8, -C (S) NR 8R 8, -S (O)  2R 8, -S (O)  2NR 8R 8;
Y is NH, O, S, and CH 2 or absent;
R 11 and R 12 are H, halogen, -CN, -NO 2, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenatedC 3- 8cycloalkyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 2-8heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2-8heterocyclyl, -C 0- 6alkyleneS (O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2NR aaR bb, -NR aaR bb, -NR aaC (O) OR cc, -NC (O) R cc, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2C 1-6alkyl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2C 5-10aryl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2NR aaR bb, -C 0- 8alkyleneC (O) R cc, -C 0-8alkyleneC (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 0-8alkyleneOC 0-8alkyl, -C 0-8alkyleneOC 5-10aryl, -C 0- 8alkyleneOC 1-8heteroaryl, -C 0-8alkyleneOC 2-8heterocyclyl; R 11 and R 12 can be connected to form a 4-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl or R 11 and R 12 together with the same carbon atom to which they both are attached can form a 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl in which one or more than one carbon atom can be replaced with a heteroatom such as O, S, S (O)  2 or NR aa;
r and t are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
Each X, W and Z is, independently, N or CR 5. R 5 is H, halogen, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl;
T is -C (O) -, -C (S) -, -C (O) N (R e) -, -C (S) N (R e) -, -N (R e) C (O) N (R e) -, -N (R e) C (S) N (R e) -, -S (O)  2-, -S (O)  2N (R e) -, - [C (R e)  2]  p-, -NR e-; and R e is, independently, H, halogen, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alky, OH, -OC 1-8alkyl, -OC 3- 8cycloalkyl, -O-C 5-10aryl, -O-C 1-8heteroaryl. Together with the carbon atom or atoms they are attached to, same or different, two R e can form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or 3 to 6-membered heterocyclic ring in which one or more than one carbon atom can be replaced with a heteroatom such as O, S, S (O)  2 or NR e;
p is 0-3;
Ring C is a 5-10 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl;
Each of R 1, R 2, R 3 and R 4 is, independently, hydrogen, halogen, cyano, -OC 1-6alkyl, hydroxy, amino, -S (O)  2C 1- 6alkyl, -S (O)  2C 0-6alkyleneNR aaR bb -NR ccC (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 1-6alkyl, -NHC (O) OC 1-6alkyl, -C (O) C 1- 6alkyl, -C (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 1-6heteroalkyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 1-6alkyleneC 3-8cycloalkyl, -C 2- 8heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2-8heterocyclyl, wherein each of each of R 1, R 2, R 3 and R 4 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10; Each of R 1, R 2, R 3 and R 4, together with the neighboring atoms on the aromatic ring, can form a 5-12 membered carbocyclyl, 5-12 membered heterocyclyl;
Each R 10 is, independently, selected from -C 1-6alkyl, -OC 1-6alkyl, halo, hydroxy, oxo, amino, cyano, -C 3- 8cycloalkyl and -C 2-8heterocyclyl.
In another aspect, the invention features a compound or Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000005
Wherein
A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R aa and R bb are defined as above.
E is O, S or NR aa;
G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
In another aspect, the invention features a compound or Formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000006
Wherein
A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R aa and R bb are defined as above.
G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
In another aspect, the invention features a compound or Formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000007
Wherein
A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R f, R aa and R bb are defined as above.
G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
In another aspect, the invention features a compound or Formula V, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000008
Wherein
A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R f, R aa and R bb are defined as above.
G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
In another aspect, the invention features a compound or Formula VI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000009
Wherein
A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R f, R aa and R bb are defined as above.
G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
In some embodiments, A is phenyl.
In some embodiments, A is cycloalkyl.
In some embodiments, A is heterocyclyl.
In some embodiments, A is heteroaryl.
In some embodiments, A is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydro-2H-thiopyran or tetrahydrothiophene.
In some embodiments, A is
Figure PCTCN2019123748-appb-000010
In some embodiments, a compound of Formula I is selected from the group consisting the compounds below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2019123748-appb-000011
Figure PCTCN2019123748-appb-000012
Figure PCTCN2019123748-appb-000013
Figure PCTCN2019123748-appb-000014
Figure PCTCN2019123748-appb-000015
Figure PCTCN2019123748-appb-000016
Figure PCTCN2019123748-appb-000017
Figure PCTCN2019123748-appb-000018
Figure PCTCN2019123748-appb-000019
Figure PCTCN2019123748-appb-000020
Figure PCTCN2019123748-appb-000021
Figure PCTCN2019123748-appb-000022
Figure PCTCN2019123748-appb-000023
Figure PCTCN2019123748-appb-000024
Figure PCTCN2019123748-appb-000025
Figure PCTCN2019123748-appb-000026
Figure PCTCN2019123748-appb-000027
Figure PCTCN2019123748-appb-000028
Figure PCTCN2019123748-appb-000029
Figure PCTCN2019123748-appb-000030
Figure PCTCN2019123748-appb-000031
Figure PCTCN2019123748-appb-000032
Figure PCTCN2019123748-appb-000033
Figure PCTCN2019123748-appb-000034
Figure PCTCN2019123748-appb-000035
Figure PCTCN2019123748-appb-000036
Figure PCTCN2019123748-appb-000037
Figure PCTCN2019123748-appb-000038
Figure PCTCN2019123748-appb-000039
Figure PCTCN2019123748-appb-000040
Figure PCTCN2019123748-appb-000041
Figure PCTCN2019123748-appb-000042
Figure PCTCN2019123748-appb-000043
Figure PCTCN2019123748-appb-000044
Figure PCTCN2019123748-appb-000045
Figure PCTCN2019123748-appb-000046
Figure PCTCN2019123748-appb-000047
In certain embodiments, the FGFR-4 inhibitors of the invention inhibit FGFR-4 activity more potently than they inhibit FGFR-1 activity.
In another aspect, the invention features a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound disclosed herein.
In another aspect the invention features a method for treating a condition mediated by FGFR-4, a condition characterized by overexpression of FGFR-4, a condition characterized by amplification of FGFR4, a condition mediated by FGF19, a condition characterized by amplified FGF19, or a condition characterized by overexpression of FGF19, any of these methods comprising administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein to a subject. In another aspect, the invention features a method of treating any of the following conditions by administering a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein to a subject: hepatocellular carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, liver cancer, sarcoma, or hyperlipidemia.
The invention includes all possible combinations of the embodiments described above and below.
Definitions
Alkyl group means a straight-chain (i.e., unbranched) , or branched hydrocarbon chain that is completely saturated. Examples of alkyl include, but are not limited to, groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like.
Alkenyl refers to a straight-chain (i.e., unbranched) , or branched hydrocarbon chain that has one or more double bonds. Examples of alkenyl include, but are not limited to, groups such as vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-0 (butadiemyl) , 2, 4-pentadienyl, 3- (1, 4, pentadienyl) .
Alkynyl refers to a straight-chain (i.e., unbranched) , or branched hydrocarbon chain that has one or more triple bonds. Examples of alkynyl include, but are not limited to, groups such as ethynyl, 1-and 3-propynyl, 3-butynyl, Aryl refer to an aromatic carbocyclic moiety having one or more closed rings. Examples include, without limitation, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthracenyl, biphenyl, and pyrenyl.
Halogen of halo refers to chloro (Cl) , fluoro (F) , bromo (Br) or iodo (I) .
Haloalkyl or halogenated alkyl refer to one or more halo groups appended to the parent molecular moiety through an alkyl group. Examples include, but are not limited to, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, etc,
Alkoxy or alkylthio refers to an alkyl, alkenyl, or alkynyl group as previously defined, attached to the principal carbon chain through an oxygen ( "alkoxy" ) or sulfur ( "alkylthio" ) atom. Representative examples of "alkoxy" include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, phenoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
Cycloalkyl or Cyclyl or carbocycle refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 8 carbons or more. Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
Cycloalkenyl refers to an unsaturated cyclic hydrocarbon group containing from 3 to 8 carbons or more having one or more double bonds.
The term “Cycloalkoxy” means cycloalkyl as defined above bonded to an oxygen atom, such as cyclopropyloxy. The term “Halogenated alkoxy” means alkoxy as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
Hydroxyl refers to an -OH group.
-OR refers to an R group appended to the parent molecular moiety through an oxy group, wherein R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl. Representative examples of “-OR" include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, phenoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
Carbonyl is a group having a carbon atom double-bonded to an oxygen atom (C-O) , often depicted in chemical formula as C (O) .
Acetyl is a group -C (O) CH 3.
An "amine" or "amino" refers to a group NH 2, wherein none, one or two of the hydrogens may be replaced by a suitable substituent as described herein, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like.
An amide or amido refers to a group having a carbonyl bonded to a nitrogen atom, such as -C (O) NH 2, wherein none, one or two of the hydrogens may be replaced by a suitable substituent as described herein, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, and the like.
"-SR" refers to an R group appended to the parent molecular moiety through a sulfur atom, wherein R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl. Representative examples of "-SR" include, but are not limited to, ethanethiol, 3-methyl-1-butanethio, phenylthio and the like.
Heteroatom refers to O, S or N.
The term "heteroalkyl, " by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combinations thereof, saturated or unsaturated, consisting of at least one carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N, P, Si and S, and wherein the nitrogen, phosphorus, and sulfur atoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized. The heteroatom (s) O, N, P and S and Si may be placed at any interior  position of the heteroalkyl group or at the position at which alkyl group is attached to the remainder of the molecule. Examples include, but are not limited to, -CH 2-CH 2-O-CH 3, -CH 2-CH 2-NH-CH 3, -CH 2-CH 2-N (CH 3) -CH 3, -CH 2-S-CH 2-CH 3, -CH 2-CH 2, -S (O) -CH 3, -CH 2-CH 2-S (O)  2-CH 3, -CH=CH-O-CH 3, -Si (CH 3)  3, -CH 2-CH=N-OCH 3, -CH=CH-N (CH 3) -CH 3, -O-CH 3, -O-CH 2-CH  3, and -CN. Up to two or three heteroatoms may be consecutive, such as, for example, -CH 2-NH-OCH 3 and -CH 2-O-Si (CH 3)  3.
Similarly, heteroalkylene by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH 2 -CH 2-S-CH 2-CH 2-and -CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxo, alkylenedioxo, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. For example, the formula -C (O) OR'-represents both-C (O) OR'-and -R'OC (O) -. As described above, heteroalkyl groups, as used herein, include those groups that are attached to the remainder of the molecule through a heteroatom, such as -C (O) R', -C (O) NR', -NR'R", -OR', -SR', and/or -SO 2R'. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R" or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R" are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R" or the like.
The term "heterocyclyl" means mono-or bicyclic saturated rings containing at least one heteroatom selected from N, S and O, each of said ring having from 3 to 10 atoms in which the point of attachment may be carbon or nitrogen. A “fused analog” of heterocyclyl means a monocyclic heterocycle fused to an aryl or heteroaryl group in which the point of attachment is on the non-aromatic portion. Examples of "heterocyclyl" and fused analogs thereof include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, 2, 3-dihydrofuro (2, 3-b) pyridyl, benzoxazinyl, tetrahydrohydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolyl, and the like. The term also includes partially unsaturated monocyclic rings that are not aromatic, such as 2-or 4-pyridones attached through the nitrogen or N-substituted- (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-diones (N-substituted uracils) .
Heteroaryl refers to a cyclic moiety having one or more dosed rings, with one or more heteroatoms (oxygen, nitrogen or sulfur) in at least one of the rings, wherein at least one of the rings is aromatic, and wherein the ring or rings may independently be fused, and/or bridged. Examples include, without limitation, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, quinoxalinyl, pyrrolyl, indazolyl, thieno [2, 3-c] pyrazolyl, benzofuryl, pyrazolo [l, 5-a] pyridyl, thiophenylpyrazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, thiazolyl, 2-phenylthiazolyl, and isoxazolyl.
In the above heteroaryl and heterocyclyl the nitrogen or sulfur atoms can be optionally oxidized to various oxidation states.
The term alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene, heteroarylene, cycloalkylene, cylcoalkylene, heterocyclylene, by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from an alkyl, alkenyl, alkynyl, arenyl, heteroarenyl, cycloalkyl, heterocyclyl, as exemplified, but not limited, by -CH 2CH 2CH 2CH 2-, -CH 2CH=CHCH 2-, -CH 2C≡CCH 2-, -CH 2CH 2CH (CH 2CH 2CH 3) CH 2-.
For convenience, nitrogens, particularly, but not exclusively, those defined as annular aromatic nitrogens, are meant to include those corresponding N-oxide forms.
The said substituted means substituted by substituents selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, cyano groups, alkynyl groups having from 2 to 6 carbon atoms, alkanoyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl groups having from 3 to 7 ring atoms, heteroaryl groups, aryl groups, aralkoxy groups having from 7 to 10 carbon atoms, arylcarbonyl groups, two adjacent-x groups are optionally joined together to form an alkylene or an alkenylene chain having 3 or 4 carbon atoms, aminocarbonyl groups, alkenyl groups having from 2 to 5 carbon atoms, alkylthio groups having from 1 to 4 carbon atoms, aminosulfinyl groups, aminosulfonyl groups, hydroxy groups, -SF 5, hydroxyalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, nitro groups, amino groups, carboxy groups, alkoxycarbonyl groups having from 2 to 5 carbon atoms, alkoxyalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkanoylamino groups having from 1 to 4 carbon atoms,  alkanoyl (alkyl) amino groups having from 1 to 6 carbon atoms, alkanoylaminoalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms in both the alkanoyl and alkyl part, alkanoyl (alkyl) aminoalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms in both the alkanoyl and each alkyl part, alkylsulfonylamino groups having from 1 to 4 carbon atoms, mono-or di-alkylaminocarbonyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, mono-or di-alkylaminosulfinyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, mono-or di alkylaminosulfonyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, mono-or di-alkylamino groups having from 1 to 6 carbon atoms, mono-or di-alkylaminoalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms in each alkyl part, aralkyl groups having from 7 to 10 carbon atoms, heteroarylalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, heteroarylalkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part and alkylsulfonylamino groups having from 1 to 4 carbon atoms.
Unless indicated otherwise, nomenclature used to describe chemical groups or moieties as used herein follow the convention where, reading the name from left to right, the point of attachment to the rest of the molecule is at the right-hand side of the name. For example, the groups "arylC 1-6alkyl" and NR aaR bbC 1-6alkyl" are each attached to the rest of the molecule at the alkyl end.
Unless indicated otherwise, where a chemical group is described by its chemical formula, including a terminal bond moiety indicated by it will be understood that the attachment is read from left to right. For example, -NR aaC (O) CH=CH 2 is attached at the nitrogen.
"R" and "S" as terms describing isomers are descriptors of the stereochemical configuration at an asymmetrically substituted carbon atom. The designation of an asymmetrically substituted carbon atom as "R" or "S" is done by application of the Cahn-Ingold-Prelog priority rules, as are well known to those skilled in the art, and described in the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistry.
"Enantiomeric excess" (ee) of an enantiomer is [ (the mole fraction of the major enantiomer) minus (the mole fraction of the minor enantiomer) ] x 100.
A "prodrug" refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of any of Formula I-VI, which is administered as an ester (the "prodrug" ) to facilitate transmittal across a cell membrane where water solubility is detrimental to mobility, but which then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity, once inside the cell where water-solubility is beneficial. A further example of a prodrug might be a short peptide (polyaminoacid) bonded to an acid group where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
Optical Isomers -Diastereomers -Geometric Isomers –Tautomers
Compounds of Formula I-VI may contain one or more asymmetric centers and may thus occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention is meant to comprehend all such isomeric forms of the compounds of Formula I-VI.
Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds, and unless specified otherwise, are meant to include both E and Z geometric isomers.
Some of the compounds of Formula I-VI may contain one or more than one cyclic ring systems and may thus exist in cis-and trans-isomers. The present invention is meant to include all such cis-and trans-isomers.
Some of the compounds described herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. Such an example may be a ketone and its enol form known as keto-enol tautomers. The individual tautomers as well as mixture thereof are encompassed with compounds of Formula I-VI.
Compounds of the Formula I-VI may be separated into diastereoisomeric pairs of enantiomers by, for example, fractional crystallization from a suitable solvent, for example MeOH or EtOAc or a mixture thereof. The pair of enantiomers thus obtained may be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example by the use of an optically active amine or acid as a resolving agent or on a chiral HPLC column.
Alternatively, any enantiomer of a compound of the general Formula I-VI may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration.
Stable Isotope-Labeled Analogs
One or more than one of the protons in compounds of Formula I-VI can be replaced with deuterium atom (s) , thus providing deuterated analogs that may have improved pharmacological activities.
Salts and formulations
The compounds described herein can be useful as the free base or as a salt.
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic salts, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydramine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
When the compound of the present invention is alkaline, salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Such acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, and the like. Particularly preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, and tartaric acids.
It will be understood that, as used herein, references to the compounds of Formula I-VI are meant to also include the pharmaceutically acceptable salts.
Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredients is mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethy-cellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents may be a naturally-occurring phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene-oxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or aspartame.
Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.
The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifying agents may be naturally-occurring phosphatides, for example soy bean, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of the said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavouring agents.
Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1, 3-butane diol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono-or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
The compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example, in a dry blend with lactose, or as a mixed component particle, for example, mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurised container, pump, spray, atomiser (preferably an I atomiser using electrohydrodynamics to produce a fine mist) , or nebuliser, with or without the use of a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
The pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of the active, a propellant (s) as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns) .
This may be achieved by any appropriate comminuting method, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC) , blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder mix of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch and a performance modifier such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate. The lactose may be anhydrous or in the form of the monohydrate, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
A suitable solution formulation for use in an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from log to 20mg of the compound of the invention per actuation and the actuation volume may vary from 11 to 1001. A typical formulation may comprise a compound of Formula (A) propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents which may be used instead of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
Suitable flavors, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium, may be added to those formulations of the invention intended for inhaled/intranasal administration.
Formulations for inhaled/intranasal administration may be formulated to be immediate and/or modified release using, for example, poly (DL-lactic-coglycolic acid (PGLA) . Modified release formulations include delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted and programmed release.
In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by means of a valve which delivers a metered amount. Units in accordance with the invention are typically arranged to administer a metered dose or "puff" containing from 1 fig to 10 mg of the compound of Formula I-VI. The overall daily dose will typically be in the range 1 lag to 10 mg which may be administered in a single dose or, more usually, as divided doses throughout the day.
Compounds of Formula I-VI may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.
For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions, etc., containing the compound of Formula I-VI are employed. (For purposes of this application, topical application shall include mouth washes and gargles. ) Dosage levels from about 0.01 mg to about 140 mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5 mg to about 7 g per patient per day. For example, a condition may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50 mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5 mg to about 3.5 g per patient per day, preferably 2.5 mg to 1 g per patient per day.
The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. For example, a formulation intended for the oral administration of humans may contain from 0.5 mg to 5 g of active agent compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. Dosage unit forms will generally contain between from about 1 mg to 500 mg of an active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 1000 mg.
It will be understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
Indications
Compounds of the present invention may be used to treat diseases with altered FGFR-4 and /or FGF19 status, such as hepatocellular carcinoma and other forms of cancer.
Combination and Targeted Therapy
Administration of the FGFR-4 inhibitors disclosed herein can be combined with other cancer treatments. For example, the inhibitors can be administered in combination with surgical treatments, radiation, or other therapeutic agents such as antibodies, other selective kinase inhibitors, or chemotherapeutics. The inhibitors may also be administered in combination with RNAi therapy, antisense therapy, or immunotherapies. The FGFR-4 inhibitors described herein may be combined with one, two, or more other therapeutic agents. In the examples outlined below, it is understood that "second therapeutic agent" also includes more than one therapeutic agent other than the FGFR-4 inhibitor. For instance, the compounds disclosed herein may be combined with an agent such as sorafenib, a PD-1 antibody or a PD-L1 antibody. AFGFR-4 inhibitor described herein may be administered with one, two, or more other therapeutic agents.
Synthesis
The compounds of the present invention can be prepared according to the following synthetic schemes:
Scheme 1
Figure PCTCN2019123748-appb-000048
Scheme 2
Figure PCTCN2019123748-appb-000049
Scheme 3
Figure PCTCN2019123748-appb-000050
Scheme 4
Figure PCTCN2019123748-appb-000051
Biological Activity Evaluation
Compounds’ inhibitory activities against FGFR-4 or FGFR-1 were measured in BaF3 cells expressing Tel-FGFR-4 and luciferase or Tel-FGFR-1 and luciferase, whose growth were dependent on FGFR-4 or FGFR-1 kinase but independent of IL-3. The cells were plated in 384-well plates in RPMI1640 with 10%FBS. Compounds were added as 11-point dilutions. Cell viability was determined by Bright-Glo luciferase assay (Promega) after cells were incubated with compounds for 2 days. The IC 50 value was determined as the concentration for 50%growth inhibition compared to DMSO treated cells (A: IC 50 < 0.01 μM; B: IC 50 between 0.01 μM and 0.1μM; C: IC 50 between 0.1 μM and 1.0 μM; D: IC 50 > 1.0 μM) .
IC 50 of examples in BaF3 cellular assays:
Figure PCTCN2019123748-appb-000052
Figure PCTCN2019123748-appb-000053
Figure PCTCN2019123748-appb-000054
The following abbreviations have the meanings indicated. DBU means l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; DIBAL means diisobutylaluminum hydride; DIEA means diisopropylethylamine; DMAP means N, N-dimethylaminopyridine; DME means 1, 2-dimethoxyethane; DMF means N, N-dimethylformamide; dmpe means l, 2-bis (dimethylρhosphino) ethane; DMSO means dimethylsulfoxide; dppb means l, 4-bis (diphenylphosphino) butane; dppe means 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane; dppf means 1, 1’-bis (diphenylphosphino) ferrocene; dppm means 1, 1’-bis (diphenylphosphino) methane; DCM means dichloromethane; DIAD means diisopropylazodicarboxylate; EA means ethyl acetate; EDCI means 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide; HATU means 2- (7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate; HMPA means hexamethylphosphorarnide; IPA means isopropyl alcohol; LDA means lithium diisopropylamide; LHMDS means lithium bis (hexamethyldisilylamide) ; LAH means lithium aluminum hydride; NCS means N-chlorosuccinimide; PyBOP means benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; TDA means tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine; DCM means dichloromethame; TEA means triethylamine; TFA means trifluoroacetic acid; THF means tetrahydrofuran; T3P means propylphosphonic anhydride; NCS means N-chlorosuccinimide; NMM means N-methylmorpholine;  NMP means N-methylpyrrolidine; PPh3 means triphenylphosphine, RT means room temperature. HPLC-MS analyses were performed on Waters HPLC 2790 with Waters micromass ZQ 4000 (Model MAA050) as mass detector and Waters 2487 UV as detector. Column used was Phenomemex OOB-4605-E0 (5u-XB-C18-100A, 50 x4.6mm) . The mobile phase consists eluent A (water, 0.05%TFA) and eluent B (CH3CN, 0.05%TFA) , and the elution proceeded at 1 mL/min. The initial conditions were 90%A for 1 min, then 90%A to 10%A linearly decreased within 5 min, then from 10%A to 90%A within 1 min. The total run time is 7 minutes.
The present invention will be more readily understood by referring to the following examples which are given to illustrate the invention rather than to limit its scope.
EXAMPLE 1
N- (2- (3-amino-2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000055
Step 1 2-chloro-5- (methoxymethoxy) pyridine
Figure PCTCN2019123748-appb-000056
To a stirred solution of NaH (55.5 g, 1.40 mol) in DMF (1.5 L) , was added 6-chloropyridin-3-ol (150 g, 1.16 mol) . The resulting mixture was stirred at 0-10℃ for 0.5 h, and then bromo (methoxy) methane (174 g, 1.39 mol) was added drop wise. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into ice-water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 9) to give 179 g of the title product as yellow oil.
Step 2 2-chloro-4-iodo-5- (methoxymethoxy) pyridine
Figure PCTCN2019123748-appb-000057
To a stirred solution of the product of step 1 (150 g, 0.86 mol) in THF (1.5 L) at -65℃ was added n-BuLi (375 ml, 2.5 N in hexane) dropwise. The solution was stirred for 1 hr. I 2 (240 g, 0.94 mol) was added in portions. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was quenched with Na 2S 2O 3 (aqueous solution) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and recrystallized from MTBE to give 148 g of pure title product as a white solid.
Step 3 2-chloro-5-hydroxyisonicotinonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000058
To a stirred solution of the product of step 2 (13.83 g, 46.18 mmol) in DMF (140 ml) was added CuCN (7.03 g, 78.51 mmol) . The solution was stirred at 140℃for 1 h under Ar. The mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=4: 1 to 1: 1) to give 5.5 g of pure title product as a yellow solid.
Step 4 (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000059
To a stirred solution of the product of step 3 (2.18 g, 8.46 mmol) in DMF (20 ml) were added K 2CO 3 (2.34 g, 16.92 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (2.50 g, 8.46 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at RT. Water was added. The suspension was filtered and dried to give 2.98 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 369 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000060
To a stirred solution of the product of step 4 (2.6 g, 7.06 mmol) in 1, 4-Dioxane (30 ml) was added DMAP (172 mg, 1.40 mmol) and (Boc)  2O (3.8 g, 17.43 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 hr and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and recrystallized from PE to give 2.5 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 569 [M+1]  +.
Step 6 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [23-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000061
The mixture of the product of step 5 (1 g, 1.76 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.32 g, 0.35 mmol) , X-Phos (0.33 g, 0.69 mmol) and Cs 2CO 3 (1.15 g, 3.53 mmol) in toluene (10 ml) was heated at 115℃ under Ar for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=1%to 3%) to give 550 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 783 [M+1]  +.
Step 7 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000062
To a stirred solution of the product of step 6 (500 mg, 0.64 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) was added DMAP (78 mg, 0.64 mmol) and (Boc)  2O (1.39 g, 6.4 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 hr and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM= 0%-3%) to give 550 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 883 [M+1]  +.
Step 8 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000063
To a stirred solution of the product of step 7 (250 mg, 0.28 mmol) in MeOH (20 ml) , Pd/C (10%, 250 mg) was added. The resulted mixture was stirred at RT for overnight under Hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated to give 200 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 855 [M+1]  +.
Step 9 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000064
The product of step 8 (200 mg, 0.23 mmol) and Et 3N (47 mg, 0.46 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . Acryloyl chloride (126 mg, 1.39 mmol) was added to the reaction mixture at r.t.. The solution was stirred for 2 hr.After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM= 0%-5%) to give 200 mg of the title product. MS (ES+) : 909 [M+1]  +.
Step 10 N- (2- (3-amino-2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000065
To a stirred solution of the product of step 9 (100 mg, 0.11 mmol) in DCM (4 ml) , TFA (1 ml) was added at RT. The resulted mixture was stirred at RT for 1 hr. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=2%) to give 10 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 609.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.28-1.30 (m, 3H) , 1.97-2.01 (m, 2H) , 3.10-3.13 (m, 8H) , 3.84 (s, 6H) , 4.50 (s, 1H) , 5.71-5.74 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.21-6.24 (m, 2H) , 6.44-6.46 (m, 2H) , 6.81-6.98 (m, 3H) , 7.38-7.42 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) .
EXAMPLE 2
N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000066
Step 1 tert-butyl (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000067
To a stirred solution of tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate (Step 7, Example 1) (200 mg, 0.23mmol) in EtOH/H 2O (4 ml/1 ml) was added Fe (127 mg, 3.0mmol) and NH 4Cl (120 mg, 3.0mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 hr and then cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 170 mg of the crude title compound which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 853 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000068
The product of Step 1 (170 mg) and Et 3N (46 mg, 0.45 mmol) were dissolved in DCM (20 ml) . Acryloyl chloride (61 mg, 0.67 mmol) was added to the reaction mixture at r.t., the solution was stirred for 2 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM = 2: 98) to give 150 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 907 [M+1]  +.
Step 3 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000069
To a stirred solution of the product of step 2 (150 mg 0.186 mml) in DCM (4 ml) was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated and neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%aqueous solution) . The solution was extracted with DCM (3x10ml) . The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was recrystallized from DCM (2 ml) to get 50 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 607 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.03-1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 2.36-2.41 (dd, J= 7.2 Hz, J= 14.4 Hz, 2H) , 2.52-2.53 (t, J= 4.4 Hz, J 4H) , 3.11-3.14 (t, J=4.4Hz, 4H) , 3.92 (s, 6H) , 5.71-5.74 (dd, J= 2 Hz, J= 12 Hz, 1H) , 6.45-6.52 (m, 1H) , 6.82-6.85 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.23-7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) .
EXAMPLE 3
(Z) -N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-chloroacrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000070
Step 1 tert-butyl (Z) - (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) (2- (3-chloroacrylamido) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000071
To a stirred solution of tert-butyl (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate (Step 1 Example 2) (45 mg, 0.0598 mmol) in DCM (3 ml) at 0℃ were added T3P (50 %in DMF, 228 mg, 0.3587 mmol) , DIEA (0.1 ml, 0.5978 mmol) and cis-3-Chloroacrylic acid (19 mg, 0.1793 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h and then diluted with water. The aqueous solution was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 40 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 941 [M+1]  +.
Step 2 (Z) -N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-chloroacrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000072
To a stirred solution of the product of step 1 (40 mg, 0.0475 mmol) in DCM (4 ml) was added TFA (1 ml) at RT. The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was stirred in EA (1 ml) for 10 min and filtered to give 8.5 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 641.1 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.02-1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 2.37-2.39 (m, 2H) , 3.11-3.26 (m, 8H) , 3.91 (s, 6H) , 5.56-5.59 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.80-6.89 (m, 2H) , 7.11-7.25 (m, 3H) , 7.49-7.52 (m, 3H) , 7.65 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) .
EXAMPLE 4
N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000073
Step 1 (5-chloro-3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000074
To a stirred solution of (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step 4, Example1) (1 g, 2.71 mol) in DMF (10 ml) at 0℃ was added NaH (0.31 g, 7.75 mmol) dropwise. The solution was stirred for 10 min and then CH 3I (1.9 g, 13.38 mmol) was added dropwise.  The mixture was stirred for 2 h. The mixture was quenched with water. The resulted precipitate was filtered, and dried to give 800 mg of pure title product. MS (ES+) : 397 [M+1]  +.
Step 2 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (dimethylamino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000075
The mixture of the product of step 1 (800 mg, 2.02 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (370 mg, 0.40 mmol) , X-Phos (380 mg, 0.80 mmol) and Cs 2CO 3 (1.31 g, 4.02 mmol) in toluene (10 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=1%to 3%) to give 350 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 611 [M+1]  +.
Step 3 (5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanol
Figure PCTCN2019123748-appb-000076
To a stirred solution of the product of step 2 (250 mg, 0.40 mmol) in MeOH (50 ml) , NaBH 4 (250 mg, 6.58 mmol) was added in portions at 0℃. The solution was stirred at 0℃ for 30 min. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM= 3%) to give 120 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 583 [M+1]  +.
Step 4 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000077
The product of Step 3 (120 mg, 0.20 mmol) and Et 3N (100 mg, 0.99 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . 3-chloropropionyl chloride (26 mg, 0.20 mmol) was added at 0℃ to the reaction mixture. The solution was stirred for 1 h at 0℃. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM= 3%) to give 45 mg of the title product as a faint yellow solid. MS (ES+) : 637 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.15-1.24 (m, 3H) , 2.71 (s, 8H) , 2.88-3.34 (m, 8H) , 3.84 (s, 6H) , 5.71-5.74 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.18-6.35 (m, 2H) , 6.41-6.45 (m, 2H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.36-7.38 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) .
EXAMPLE 5
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000078
Step 1 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000079
To a stirred solution of (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (dimethylamino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone (Step 2, Example 4) (300 mg, 0.49 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 ml) was added DMAP (100 mg, 0.82 mmol) and (Boc)  2O (1.8 g, 8.26 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h, and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM = 0%-3%) to give 320 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 711 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000080
To a stirred solution of the product of step 1 (300 mg, 0.42 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (240 mg, 4.28 mmol) and NH 4Cl (225 mg, 4.20 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and then filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 300 mg of crude title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 681 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000081
The product of Step 2 (300 mg, 0.44 mmol) and Et 3N (100 mg, 0.99 mmol) were dissolved in DCM (8 ml) . Acryloyl chloride (280 mg, 3.09 mmol) was added to the reaction mixture and the solution was stirred for 2 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM= 0%-5%) to give 250 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 735 [M+1]  +.
Step 4 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (dimethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000082
To a stirred solution of the product of step 3 (150 mg, 0.20 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added. The organic phase was separated and washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH: DCM=2: 98) to give 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 635.3 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.17 (s, 3H) , 2.85 (s, 6H) , 3.22 (s, 10H) , 3.91 (s, 6H) , 5.67-5.70 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.20-6.24 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.57-6.64 (m, 1H) , 6.78-6.81 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 7.10-7.14 (m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.38-7.45 (m, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) .
EXAMPLE 6
N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000083
Step 1 (5-chloro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000084
To a stirred solution of (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step 4, Example 1) (1.5 g, 4.07 mmol) in DMF (15 ml) at 0℃ was added NaH (0.244 g, 6.11 mmol) and CH 3I (0.693 g, 4.88 mmol) and the solution was stirred under Ar for 4.5 h. 40 ml of water was added and the mixture was stirred for 1 h and filtered. The filter cake was washed with water and dried to get 1.375 g of the title product. MS (ES+) : 383 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000085
The mixture of the product of step 2 (1.375 g, 3.59 mmol) , DMAP (0.088 g, 0.72 mmol ) and (Boc)  2O (0.784 g, 3.59 mmol) in 1, 4-dioxane (13 ml ) was heated to 70 ℃ and stirred for 1 h. The reaction mixture was cooled to RT and quenched with water. The suspension was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and 0.1 N HCl aqueous solution and dried over Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated in vacuo to give the crude product which was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=4: 1) to give 0.178 g of the title product. MS (ES+) : 483 [M+1]  +
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000086
The mixture of the product of step 2 (0.360 g, 0.75 mmol ) , 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline (0.188 g, 0.75 mmol ) , Cs 2CO 3 (0.489 g, 1.5 mmol ) , Pd 2 (dba)  3 (0.137 g, 0.15 mmol ) and X-Phos (0.143 g, 0.3 mmol) in toluene (5 ml) was heated to 110℃ and stirred for 3.5 h under Ar. The mixture was cooled to RT, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM =1 : 30) to give 0.449 g of pure title product . MS (ES+) : 697 [M+1]  +
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000087
The product of Step 3 (0.44 g, 0.632 mmol) , DMAP (0.015 g, 0.126 mmol ) and (Boc)  2O (0.138 g, 0.632 mmol) in 1, 4–dioxane (5 ml ) was heated to 70 ℃ and stirred for 2 h . The mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH : DCM =1: 60) to give 0.35 g of the title product. MS (ES+) : 797 [M+1]  +
Step 5 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-aminophenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000088
To a stirred solution of the product of Step 4 (150 mg, 0.188 mmol) in EtOH/H 2O (4 ml/1 ml) was added Fe (105 mg, 1.88 mmol) and NH 4Cl (100 mg, 1.88 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 170 mg of the crude title compound which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 767 [M+1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) -2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000089
To the solution of the product of Step 5 (160 mg, 0.209 mmol) in MeOH (5 ml) at RT was added NaBH 4 (11.8 mg, 0.314 mmol) and the solution was stirred for 15 min. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give 160 mg of the title product. MS (ES+) : 769 [M+1]  +.
Step 7 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) -2- ( (2, 6- difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000090
The product of Step 6 (160 mg, 0.208 mmol) and Et 3N (42 mg, 0.416 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . Acryloyl chloride (56.5 mg, 0.624 mmol) was added to the reaction mixture at 0-10 ℃. The solution was stirred for 0.5 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM= 1: 15) to give 158 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 823 [M+1]  +.
Step 8 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000091
To a solution of the product of step 7 (158 mg) in DCM (4 ml ) in an ice bath was added TFA (1 ml) . The solution was stirred for 1 h at RT. 15 ml of brine and 10 ml of DCM were added. The organic layer was washed with brine and saturated aqueous NaHCO 3 and dried over anhydrous Na 2SO 4. The organic layer was concentrated in vacuo to give crude product 50 mg. The crude product was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 95: 5) to give 5 mg of the title product as a red solid . MS (ES+) : 623 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, CDCl 3) δ1.28 (s, 3H) , 2.70-2.81 (m, 2H) , 2.86 (s, 7H) , 3.44 (s, 4H) , 3.89 (s, 6H) , 5.68-5.71 (d, J= 12 Hz, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 6.18-6.21 (m, 1H) , 6.32-6.40 (m, 3H) , 6.64-6.70 (m, 2H) , 7.15-7.17 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.25 (s, 3H) .
EXAMPLE 7
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000092
Step 1 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino-1-tert-butoxycarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000093
The tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-aminophenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step 5, Example 6) (160 mg, 0.209 mmol) and Et 3N (42 mg, 0.418 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . Acryloyl chloride (113 mg, 1.254 mmol) was added to the reaction mixture at 0℃. The solution was stirred for 0.5 h. After the reaction was complete, the reaction  mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=1: 20) to get 115 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 821 [M+1]  +.
Step 2 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000094
To a stirred solution of the product of step 1 (110 mg) in DCM (4 ml) in an ice bath was added TFA (1 ml) . The solution was stirred for 1 h. 15 ml of brine and 10 ml of DCM were added. The organic layer was washed with brine and saturated NaHCO 3 (pH>7) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give 80 mg crude product. The crude product was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH= 95: 5) to give 30 mg title product as a red solid. MS (ES+) : 621 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.16 (s, 3H) , 3.24 (s, 13H) , 3.92 (s, 6H) , 5.68-5.75 (t, J=14 Hz, 1H) , 6.20-6.24 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.48-6.52 (m, 1H) , 6.79-6.81 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.11-7.18 (m, 2H) , 7.35-7.38 (t, J= 6 Hz, 2H) , 7.90-7.91 (d, J= 4 Hz, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) .
EXAMPLE 8
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000095
Step 1 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000096
The mixture of di-tert-butyl 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyliminodicarbonate (680 mg, 1.56 mmol) in 4 N HCl (15 ml) was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated, quenched with Na 2CO 3 (aqueous solution) and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 280 mg of the title pure product as a red solid. MS (ES+) : 237 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000097
A mixture of the product of step 1, tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step 2, Example 6) (500 mg, 1.04 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (190 mg, 0.20 mmol) , X-Phos (200 mg, 0.42 mmol) and Cs 2CO 3 (680 mg, 2.08 mmol) in toluene (30 ml) was heated at 110 ℃ under Ar for overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA.  The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM=2: 98) to give 190 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 683 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl-1-tertbutyl carbonyl amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000098
To a stirred solution of the product of step 2 (140 mg, 0.20 mmol) in 1, 4-Dioxane (6 ml) , was added DMAP (25 mg, 0.20 mmol) and (Boc)  2O (223 mg, 1.00 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and cooled to RT. The mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 140 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 783 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000099
To a stirred solution of the product of step 3 (130 mg, 0.17 mmol) in EtOH/H 2O (20 ml/5 ml) was added Fe (130 mg, 2.32 mmol) and NH 4Cl (130 mg, 2.43 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2 h, cooled to room temperature and then filtered. The solution was quenched with saturated aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 116 mg of crude title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 753 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000100
The product of Step 4 (116 mg, 0.15 mmol) and Et 3N (31 mg, 0.30 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . Acryloyl chloride (28 mg, 0.30 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 0.5 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 85 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 807 [M+1]  +.
Step 6 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000101
To a stirred solution of the product of step 5 (80 mg, 0.099 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous  Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH: DCM=2: 98) to give 35 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 607 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.22 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.07-3.14 (m, 4H) , 3.25-3.26 (m, 4H) , 3.91 (s, 6H) , 5.68-5.71 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.19-6.24 (d, J= 18.8 Hz, 1H) , 6.44-6.46 (q, 1H) , 6.78-6.81 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.30-7.35 (m, 2H) , 7.83-7.89 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) .
EXAMPLE 9
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (piperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000102
Step 1 tert-butyl 4- (4- (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000103
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step 2, Example 6) (522 mg, 1.08 mmol) , tert-butyl 4- (4-amino-3-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylate (349 mg, 1.08 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (198 mg, 0.216 mmol) , X-Phos (206 mg, 0.432 mmol) and Cs 2CO 3 (706 mg, 2.16 mmol) in toluene (15 ml) was heated at 110 ℃ under Ar for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 420 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 769.0 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 4- (4- (tert-butoxycarbonyl (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -3-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000104
To a stirred solution of the product of step 1 (420 mg, 0.54 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) was added DMAP (67 mg, 0.54 mmol) and (Boc)  2O (596 mg, 2.7 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 1 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 400 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 869.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 4- (3-amino-4- (tert-butoxycarbonyl (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) phenyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000105
To a stirred solution of the product of step 2 (400 mg, 0.46 mmol) in EtOH/H 2O (16 ml/4 ml) was added Fe (129 mg, 2.3 mmol) and NH 4Cl (122 mg, 2.3 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2.5 h, cooled  to room temperature and then filtered. The solution was quenched with saturated aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 416 mg of the crude title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 839.0 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 4- (3-acrylamido-4- (tert-butoxycarbonyl (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) phenyl) piperazine-1-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000106
The product of Step 3 (416 mg, 0.50 mmol) and DIPEA (128 mg, 1.0 mmol) were dissolved in DCM (4 ml) . Acryloyl chloride (54 mg, 0.60 mmol) was added at 0-10 ℃ to the reaction mixture. The solution was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 208 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 893.0 [M+1]  +.
Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (piperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000107
To a stirred solution of the product of step 4 (208 mg, 0.23 mmol) in DCM (2 ml) at RT was added TFA (0.5 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 90 mg of the title product as a brown red solid. MS (ES+) : 593.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.82-2.99 (m, 4H) , 3.00-3.16 (m, 4H) , 3.37-3.39 (m, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 5.67-5.70 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.19-6.24 (d, J= 18.8 Hz, 1H) , 6.43-6.50 (q, 1H) , 6.75-6.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 7.11-7.34 (m, 4H) , 7.33-7.91 (m, 2H) , 8.47 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) .
EXAMPLE 10
N- (2- (3- (cyclopropylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000108
Step 1 (3- (cyclopropylamino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000109
A mixture of (3-amino-5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (200 mg, 0.343 mmol) , cyclopropylboronic acid (44.2 mg, 0.515 mmol) , Cu (OAc)  2 (124.7 mg, 0.687 mmol) , 2, 2’-bipyridine (107.2 mg, 0.687 mmol) and Cs 2CO 3 (223.7 mg, 0.687 mmol) in dry DCM (6 ml) was stirred at room temperature under air for 65 h. The mixture was diluted with water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=3%) to give 50 mg of the title compound. MS (ES+) : 623 [M+1]  +.
Step 2 (5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -3- (cyclopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000110
To a stirred solution of the product of step 1 (50 mg, 0.080 mmol) in i-PrOH/H 2O (3 ml/1 ml) was added Fe (45 mg, 0.803 mmol) and NH 4Cl (43 mg, 0.803 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 1 h and then cooled to RT and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 45 mg of the crude title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 593 [M+1]  +.
Step 3 N- (2- (3- (cyclopropylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000111
To a stirred solution of the product of step 2 (45 mg, 0.076 mmol) in DCM (3 ml) at 0℃was added T3P (50 %in DMF, 290 mg, 0.456 mmol) , DIEA (0.13 ml, 0.759 mmol) and Acrylic acid (16.4 mg, 0.228 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 15 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 647.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ0.86 (m, 4H) , 1.12 (s, 3H) , 1.98 (s, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 3.14-3.25 (m, 4H) , 3.94 (s, 6H) , 5.72-5.75 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.22-6.26 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.54-6.60 (m, 1H) , 6.74-6.76 (m, 1H) , 7.11-7.14 (m, 1H) , 7.38-7.45 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) .
EXAMPLE 11
N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000112
Step 1 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- ( (2-methyl-6-nitrophenyl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000113
The mixture of tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate (Step5, Example1) (200 mg, 0.35 mmol) , 2-methyl-6-nitroaniline (64 mg, 0.42 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (64 mg, 0.07 mmol) , X-phos (67 mg, 0.14 mmol) and Cs 2CO 3 (229 g, 0.70 mmol) in toluene (5 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 100 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 685 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) (2-methyl-6-nitrophenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000114
A mixture of the product of step 1 (100 mg, 0.146 mmol) , DMAP (9 mg, 0.074 mmol) , (Boc)  2O (160 mg, 0.73 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 109 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 785 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl (2-amino-6-methylphenyl) (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000115
To a stirred solution of the product of step 2 (100 mg, 0.13mmol) in EtOH/H 2O (2 ml/0.5 ml) was added Fe (100 mg, 1.78mmol) and NH 4Cl (100 mg, 1.88mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and then filtered. The solution was diluted with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 80 mg of the crude title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 655 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl (2-acrylamido-6-methylphenyl) (3- (di (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000116
The product of step 3 (80 mg) and Et 3N (21 mg, 0.21 mmol) were dissolved in DCM (20 ml) . Acryloyl chloride (29 mg, 0.32 mmol) was added to the reaction mixture at 0-10℃. The solution was stirred for 2 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 70 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 709 [M+1]  +.
Step 5 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000117
To a stirred solution of the product of step 4 (70 mg 0.01 mmol) in DCM (4 ml) was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated and neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%aqueous solution) and extracted with EA (3x10ml) . The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was recrystallized from MTBE (2 ml) to give 29 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 509 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.14 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 5.68-5.71 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.18-6.23 (d, J= 20 Hz, 1H) , 6.45-6.47 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.14-7.22 (m, 3H) , 7.45 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) , 7.75-7.77 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) .
EXAMPLE 12
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000118
Step 1 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000119
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (600 mg, 1.24 mmol) (Step2, Example 6) , 2-methyl-6-nitroaniline (189 mg, 1.24 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (228 mg, 0.25 mmol) , X-Phos (237 mg, 0.50 mmol) and Cs 2CO 3 (811 mg, 2.48 mmol) in toluene (5 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM) to give 100 mg  of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 599 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (2-methyl-6-nitrophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000120
The mixture of the product of step 1 (100 mg, 0.167 mmol) , DMAP (10 mg, 0.082 mmol) , (Boc)  2O (180 mg, 0.83 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 110 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 699 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 5- (2-amino-6-methylphenyl (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000121
To a stirred solution of the product of step 2 (110 mg, 0.158 mmol) in EtOH/H 2O (4 ml/1 ml) was added Fe (100 mg, 1.78 mmol) and NH 4Cl (100 mg, 1.88 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 110 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 669 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (2-acrylamido-6-methylphenyl (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000122
The product of Step 3 (110 mg) and Et 3N (36 mg, 0.36 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . Acryloyl chloride (97 mg, 1.07 mmol) was added to the reaction mixture at 0-10 ℃. The solution was stirred for 2 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1) to give 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 723 [M+1]  +.
Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000123
To a stirred solution of the product of step 4 (80 mg 0.11 mmol) in DCM (4 ml) was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated and neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%aqueous solution) . The solution was extracted with EA (3x10ml) and washed  with brine. The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was recrystallized from EA (1 ml) to get 25 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 523 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.16 (s, 3H) , 3.22-3.23 (d, J= 4 Hz, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 5.63-5.66 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.15-6.19 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.40-6.47 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.08-7.17 (m, 3H) , 7.69-7.71 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) 7.85-7.89 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) .
EXAMPLE 13
N- ( (3S, 4S) -3- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000124
Step 1 tert-butyl 5- ( (3S, 4S) -4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000125
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step 2, Example 6) (500 mg, 1.03 mmol) , (3S, 4S) -4-azidotetrahydro-2H-pyran-3-amine (176 mg, 1.24 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (190 mg, 0.20 mmol) , Xantphos (240 mg, 0.40 mmol) and Cs 2CO 3 (675 mg, 2.1 mmol) in toluene (15 ml) was heated at 95 ℃ under Ar and stirred for overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2 to give 150 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 589 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 5- ( (3S, 4S) -4-aminotetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000126
To a stirred solution of the product of step 1 (130 mg, 0.22 mmol) in EA/MeOH (25 ml, 20: 1) was added 10%Pd/C (60 mg) . The mixture was stirred at rt for 6 h under H 2 atmosphere. The mixture was filtered through a layer of Celite. The filtrate was evaporated under vacuo and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 50 mg of the title product. MS (ES+) : 563 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 5- ( (3S, 4S) -4-acrylamidotetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000127
The product of Step 2 (70 mg, 0.12 mmol) and Et 3N (125 mg, 1.24 mmol) were dissolved in DCM (15 ml) . 3-chloropropionyl chloride (16 mg, 0.12 mmol) was added to the reaction mixture at r.t.. The solution was stirred for 2 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 60 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 617 [M+1]  +.
Step 4 N- ( (3S, 4S) -3- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000128
To a stirred solution of the product of step 3 (60 mg, 0.097 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 17.5 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 517.1 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.97-2.03 (m, 2H) , 3.22-3.23 (d, J= 5.2 Hz, 3H) , 3.57-3.73 (m, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 4.17-4.23 (m, 2H) , 5.50-5.53 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 6.02-6.26 (m, 3H) , 7.10-7.14 (m, 3H) , 7.30 (s, 1H) , 7.90-7.95 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) .
EXAMPLE 14
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000129
Step 1 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000130
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step 2, Example 6) (200 mg, 0.41 mmol) , 3-methyl-5-nitropyridin-4-amine (64 mg, 0.41 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (76 mg, 0.082 mmol) , Brettphos (88 mg, 0.16 mmol) and Cs 2CO 3 (272 mg, 0.83 mmol) in toluene (12 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The mixture was cooled to rt and evaporated under vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 190 mg of pure product as a yellow solid. MS (ES+) : 600 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000131
To a stirred solution of the product of step 1 (120 mg, 0.20 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (50 mg, 0.89 mmol) and NH 4Cl (50 mg, 0.93 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 100 mg of the crude title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 570 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 5- (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000132
The product of Step 2 (100 mg, 0.17 mmol) and Et 3N (180 mg, 1.78 mmol) were dissolved in DCM (18 ml) . 3-chloropropionyl chloride (22 mg, 0.17 mmol) was added at RT to the reaction mixture. The mixture was stirred for 1 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 50 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 624 [M+1]  +.
Step 4 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000133
To a stirred solution of the product of step 3 (50 mg, 0.08 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 13 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 524.1 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.11 (s, 3H) , 3.29-3.30 (d, J= 5.2 Hz, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 5.63-5.66 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.14-6.18 (d, J= 19.2 Hz, 1H) , 6.32-6.39 (q, 1H) , 7.11-7.22 (m, 2H) , 7.93-7.94 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) .
EXAMPLE 15
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide methanesulfonate
Figure PCTCN2019123748-appb-000134
Step 1 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide methanesulfonate
Figure PCTCN2019123748-appb-000135
To a stirred solution of N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide (24 mg, 0.046 mmol) (Example 14) in EA (8 ml) , CH 3SO 3H (6 mg, 0.063 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at RT for 1 h. The resulting precipitate was filtered and dried to give 17 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 524 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.20 (s, 3H) , 2.31 (d, J= 0.4 Hz, 3H) , 3.90 (s, 6H) , 5.60-5.63 (t, J= 6.4 Hz, 1H) , 6.08-6.10 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 7.14-7.18 (t, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.02-8.04 (m, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) .
EXAMPLE 16
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide bis (4-methylbenzenesulfonate)
Figure PCTCN2019123748-appb-000136
Step 1 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide bis (4-methylbenzenesulfonate)
Figure PCTCN2019123748-appb-000137
To a stirred solution of N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide (Example 14) (24 mg, 0.046 mmol) in EA (8 ml) , TsOH (12 mg, 0.070 mmol) was added. The mixture was stirred at RT for 1 h. The resulting precipitate was filtered and dried to give 23 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 524 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.20 (s, 3H) , 2.29 (s, 6H) , 3.45 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 5.31-5.34 (m, 1H) , 5.59-5.62 (m, 1H) , 6.07-6.09 (m, 2H) , 7.09-7.18 (m, 6H) , 7.47-7.49 (m, 5H) , 7.49-8.04 (m, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 9.69-9.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H) .
EXAMPLE 17
N- (2- (2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000138
Step 1 (5-chloro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000139
To a stirred solution of (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (1 g, 2.6 mmol) in DMF (10 ml) at 0℃ was added NaH (125 mg, 3.1 mmol) and the solution was stirred for 10 min. CH 3I (444 mg, 3.1 mmol) was added at 0℃ and the solution was stirred for 2 h. Water was added, the suspension was filtered and the filter cake was dried to give 700 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 399 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 5-chloro-2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000140
To a stirred solution of the product of step 1 (700 mg, 1.75 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) were added DMAP (50 mg, 0.41 mmol) and (Boc)  2O (766 mg, 3.51 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 300 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 499 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000141
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (290 mg, 0.58 mmol) , 2-methyl-6-nitroaniline (89 mg, 0.58 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (107 mg, 0.12 mmol) , X-Phos (110 mg, 0.23 mmol) and Cs 2CO 3 (380 mg, 1.17 mmol) in toluene (5 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for overnight. The mixture was cooled to rt and evaporated under vacuum and purified by column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 190 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 615 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (2-methyl-6-nitrophenyl-1-tert butyl  carbonyl amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000142
To a stirred solution of the product of step 3 (200 mg, 0.32 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was added DMAP (20 mg, 0.16 mmol) and (Boc)  2O (710 mg, 3.25 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 190 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 715 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-6-methylphenyl-1-tert butyl carbonyl amino) -2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000143
To a stirred solution of the product of step 4 (100 mg, 0.14 mmol) in EtOH/H 2O (4 ml/1 ml) was added Fe (78 mg, 1.39 mmol) and NH 4Cl (74 mg, 1.38 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 3 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 100 mg of the title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 685 [M+1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-6-methylphenyl-1-tert butyl carbonyl amino) -2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000144
The product of Step 5 (100 mg, 0.14 mmol) and Et 3N (44 mg, 0.43 mmol) were dissolved in DCM (5 ml) . Acryloyl chloride (79 mg, 0.87 mmol) was added to the reaction mixture, and the solution was stirred for 2 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 100 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 739 [M+1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2-chloro-6-fluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000145
To a stirred solution of the product of step 6 (100 mg, 0.14 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 23 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 539.1 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.16 (s, 3H) , 3.22-3.23 (d, J= 5.2 Hz, 3H) , 4.03 (s, 6H) , 5.63-5.66 (d,  J= 12 Hz, 1H) , 6.15-6.19 (d, J= 18.8 Hz, 1H) , 6.40-6.47 (q, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.04-7.17 (m, 3H) , 7.69-7.82 (m, 3H) , 8.36 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) .
EXAMPLE 18
N- (2- (3- (cyclopropylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000146
Step 1 (5-chloro-3- (cyclopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000147
To a stirred solution of (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (800 mg, 2.17 mmol) in DCE (40 ml) were added cyclopropylboronic acid (752 mg, 8.74 mmol) , Cu (OAc)  2 (800 mg, 4.4 mmol) , Na 2CO 3 (1.38 g, 13.01 mmol) , 2, 2-bipyridine (680 mg, 4.4 mmol) and 3 A molecular sieve (2 g) . The mixture was stirred at RT for overnight under air atmosphere. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated. The residue was recrystallized from MTBE to give 450 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 409 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (cyclopropyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000148
To a stirred solution of the product of step 1 (430 mg, 1.05 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) was added DMAP (64 mg, 0.52 mmol) and (Boc)  2O (1.2 g, 5.5 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 400 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 509 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl cyclopropyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000149
The mixture of the product of step 2 (500 mg, 0.98 mmol) , 2-methyl-6-nitroaniline (190 mg, 1.25 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (180 mg, 0.196 mmol) , X-Phos (190 mg, 0.398 mmol) and Cs 2CO 3 (650 mg, 1.99 mmol) in toluene (10ml) was heated at 115 ℃ under Ar for overnight. The mixture was cooled to rt and evaporated under vacuum  and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 260 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 625 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl cyclopropyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (2-methyl-6-nitrophenyl-1-tert butyl carbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000150
To a stirred solution of the product of step 3 (260 mg, 0.41 mmol) in 1, 4-Dioxane (13 ml) were added DMAP (50 mg, 0.41 mmol) and (Boc)  2O (950 mg, 4.35 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 230 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 725 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-6-methylphenyl-1-tert butyl carbonyl amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (cyclopropyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000151
To a stirred solution of the product of step 4 (230 mg, 0.31 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (89 mg, 1.58 mmol) and NH 4Cl (84 mg, 1.57 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2 hr, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 200 mg of the crude product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 695 [M+1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-6-methylphenyl-1-tert butyl carbonyl amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (cyclopropyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000152
The product of Step 5 (200 mg, 0.29 mmol) and Et 3N (58 mg, 0.57 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) . Acryloyl chloride (156 mg, 1.72 mmol) was added to the reaction mixture and then the solution was stirred for 2 hr. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 2) to give 180 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 749 [M+1]  +.
Step 7 N- (2- (3- (cyclopropylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000153
To a stirred solution of the product of step 6 (180 mg, 0.24 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution)  was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 54 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 549.1 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ0.58-0.75 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.81 (s, 1H) , 3.91 (s, 6H) , 5.65-5.68 (d, J= 12.4 Hz, 1H) , 6.16-6.21 (d, J= 19.2 Hz, 1H) , 6.43-6.47 (q, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.10-7.19 (m, 3H) , 7.72-7.81 (m, 3H) , 8.43 (s, 1H) , 9.55 (s, 1H) .
EXAMPLE 19
N- (4- (3-acetamido-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000154
Step 1 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000155
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate (Step6, Example 1) (6 g, 12.8 mmol) , 3-methyl-5-nitropyridin-4-amine (1.62 g, 10.6 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.96 g, 1.05 mmol) , Brettphos (1.14 g, 2.12 mmol) and Cs 2CO 3 (8.7 g, 26.7 mmol) in toluene (120 ml) was heated at 95 ℃ under Ar for overnight. The mixture was cooled to RT and evaporated under vacuum and purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1: 4) to give 2.9 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 686 [M+1]  +.
Step 2 (3-amino-5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000156
The product of Step 1 (2.9 g) was dissolved in EA (5 ml) . 4N EA/HCl (26 ml) was added to the reaction mixture at RT, the solution was stirred for 1.5 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated. Na 2CO 3 (aqueous solution) and EA were added and organic layer was separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 1 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 6=486 [M+1]  +.
Step 3 N- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000157
To a stirred solution of the product of step 2 (400 mg, 0.82 mmol) in AcOH (8 ml) was added (Ac)  2O (330 mg, 3.23 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 5 h. The mixture was cooled to RT, water was added and the solution was extracted with EA. The organic layer was neutralized with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and washed with brine. The solution was dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1: 4) to give 160 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 528 [M+1]  +.
Step 4 N- (5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000158
To a stirred solution of the product of step 3 (140 mg, 0.26 mmol) in EtOH/H 2O (37 ml/9.2 ml) was added Fe (70 mg, 1.25 mmol) and NH 4Cl (70 mg, 1.30 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 0.5 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 80 mg of the title compound. MS (ES+) : 498 [M+1]  +.
Step 5 N- (4- (3-acetamido-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000159
The product of Step 4 (80 mg, 0.16 mmol) and Et 3N (488 mg, 4.83 mmol) were dissolved in DCM (16 ml) . 3-chloropropionyl chloride (30 mg, 0.24 mmol) was added to the reaction mixture at r.t., and the solution was stirred for 1 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 20 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 551.9 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.08 (s, 6H) , 3.93 (s, 6H) , 5.65-5.68 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.21-6.23 (m, 1H) , 6.36-6.42 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) .
EXAMPLE 20
N- (4- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000160
Step 1 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (5- ( (3-amino-5-methylpyridin-4-yl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000161
To a stirred solution of tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- ( (3-methyl-5-nitropyridin-4-yl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate (Step 1, Example 19) (120 mg, 0.175 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (50 mg, 0.892 mmol) and NH 4Cl (50 mg, 0.934 mmol) . The resulted mixture was stirred at 75℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (EA) to give 60 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 656.0 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5- (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000162
To the mixture of the product of step 1 (60 mg, 0.091 mmol) and Et 3N (360 mg, 3.56 mmol) in DCM (6 ml) was added 3-chloroacryloyl chloride (24 mg, 0.188 mmol) . The mixture was stirred for 1 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (EA) to give 20 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 709.9 [M+1]  +.
Step 3 N- (4- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000163
To a stirred solution of the product of step 2 (20 mg, 0.028 mmol) in DCM (2 ml) at RT was added TFA (0.5 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aqueous solution) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. DCM was added to the residue. The suspension was stirred and filtered to give 5 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 510.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.06 (s, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 5.74-5.75 (d, J= 4 Hz, 1H) , 6.17-6.22 (d, J= 19.6 Hz, 1H) , 6.39-6.49 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.07-7.14 (m, 1H) , 7.55 (s, 2H) , 8.25 (s, 2H) , 8.41 (s, 1H) ,  8.67 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) .
EXAMPLE 21
N- (4- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-propionamidofuro [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000164
Step 1 N- (2- (2, 6-difluoro-3-hydroxy-5-methoxybenzoyl) -5- ( (3-methyl-5-nitropyridin-4-yl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) propionamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000165
(3-Amino-5- ( (3-methyl-5-nitropyridin-4-yl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step 2, Example 19) (100 mg, 0.206 mmol) was dissolved in propionic acid (8 ml) and propionic anhydride (4 ml) . The reaction mixture was heated at 100℃ for 5h. The mixture was cooled to room temperature, neutralized with 2N NaOH (20 ml) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated. Purification by Prep-TLC (EA/PE=2: 1) gave 80mg of the title product as a yellow solid. MS (ESI+) : 528.3 [M+1]  +.
Step 2 N- (5- ( (3-amino-5-methylpyridin-4-yl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) propionamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000166
To a stirred solution of the product of step 1 (80 mg, 0.152mmol) in i-PrOH /H 2O (6 ml/2 ml) were added Fe (80 mg, 1.428 mmol) and NH 4Cl (80 mg, 1.495 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=1: 8) to give 60 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 512.2 [M + 1]  +.
Step 3 N- (4- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-propionamidofuro [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methyl-pyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000167
To the mixture of the product of step 2 (60 mg, 0.117 mmol) and Et 3N (360 mg, 3.6 mmol) in DCM (5 ml)  was added 3-chloroacryloyl chloride (24 mg, 0.188 mmol) . The solution was stirred for 1 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=1: 9) to give 21 mg of the title product as a yellow solid. MS (ESI+) : 565.3 [M+1]  +.
1H NMR Spectrum (400 MHz, CDCl 3) : δ1.32 (t, J = 36.0 Hz, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.57 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 5.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 44.4 Hz, 1H) , 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.80 (t, J = 20.0 Hz 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 21.1 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) .
EXAMPLE 22
Methyl (5- ( (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-yl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000168
Step 1 methyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000169
To a stirred solution of (3-amino-5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step2, Example 19) (375 mg, 0.77 mol) in DMF (7.5 ml) was added Cs 2CO 3 (5 g, 15.3 mmol) at RT. Methyl carbonochloridate (1.46 g, 15.5 mmol) was added dropwise at RT. The mixture was stirred at RT for 2h. After the reaction was complete, the solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA/DCM=1: 3) to give 190 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 544 [M+1]  +.
Step 2 methyl 5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000170
To a stirred solution of the product of step 1 (190 mg, 0.35 mmol) in EtOH/water (4 ml/1 ml) was added Fe (195 mg, 3.5 mmol) and NH 4Cl (187 mg, 3.5 mmol) and the solution was stirred at 80 ℃ for 2 h. The solution was cooled to RT and diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 0.180 g of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 514 [M+1]  +.
Step 3 methyl 5- (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3- c] pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000171
To a stirred solution of the product of step 2 (180 mg, 0.35 mmol) in DCM (4 ml) was added Et 3N (0.25 ml, 1.8 mmol) at 5℃. 3-chloropropanoyl chloride (46 mg, 0.35 mmol) in DCM (1 ml) was added. The mixture was stirred for 15 minutes. Then the mixture was quenched with water and extracted with DCM. The DCM layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE =70: 30) to give 19 mg of the title product. MS (ES+) : 568.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.09 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 3.95 (s, 6H) , 5.65-5.69 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.16-6.21 (d, J= 18.8Hz, 1H) , 6.36-6.39 (m, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 7.21-7.25 (m, J=8.2Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) .
EXAMPLE 23
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylsulfonamido) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000172
Step 1 N- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) methanesulfonamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000173
To a stirred solution of (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step 4, Example 1) (6.0 g, 16.3 mmol) in DMF (60 ml) at 0 ℃ was added NaH (2.6 g, 65 mmol) , the solution was stirred for 10 min. Then MsCl (2.8 g, 24.5 mmol) was added dropwise and the solution was stirred at 0℃ for 0.5 h. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was recrystallized from EA to give 4.3 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 447 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methylsulfonyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000174
The mixture of the product of step 1 (4 g, 8.97 mmol) , DMAP (0.55 g, 4.51 mmol) and (Boc)  2O (9.7 g, 45.0  mmol) in 1, 4-Dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 0.5 h. The mixture was cooled to room temperature. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 3.1 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 547 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methylsulfonyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000175
The mixture of the product of step 2 (2.5 g, 4.58 mmol) , 3-methyl-5-nitropyridin-4-amine (0.84 g, 5.49 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.84 g, 0.927 mmol) , brettphos (0.98 g, 1.83 mmol) and K 3PO 4 (1.94 g, 9.15 mmol) in toluene (50 ml) was heated at 95 ℃ under Ar for 5 h. The mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by sislica gel column chromatography (EA: DCM=1: 2) to give 450 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 664 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methylsulfonyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000176
To a stirred solution of the product of step 3 (200 mg, 0.3 mmol) in MeOH/H 2O (20 ml/5 ml) was added Fe (200 mg, 3.57 mmol) and NH 4Cl (200 mg, 3.77 mmol) . The resulted mixture was stirred at 75 ℃ for 1 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (MeOH: DCM=5: 95) to give 40 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 634 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methylsulfonyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000177
To a stirred solution of the product of step 2 (40 mg, 0.063 mmol) and Et 3N (64 mg, 0.63 mmol) in DCM (10 ml) at 25℃ was added 3-chloropropanoyl chloride (129 mg, 0.094 mmol) . The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH: DCM=7: 93) to give 24 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 688 [M+1]  +.
Step 6 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylsulfonamido) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000178
To a stirred solution of the product of step 5 (24 mg 0.035 mml) in DCM (1 ml) was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated and neutralized with 10%aq. Na 2CO 3 (1 ml) . The solution was extracted with EA (3*10 ml) , washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH: DCM=10: 90) to give 7 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 588 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.09 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 5.32-5.34 (t, J= 4 Hz, 1H) , 5.67-5.70 (m, 1H) , 6.16-6.21 (m, 1H) , 6.34-6.41 (m, 1H) , 7.23-7.18 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) .
EXAMPLE 24
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (2-hydroxyethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000179
Step 1 sodium 2- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylamino) ethyl sulfate
Figure PCTCN2019123748-appb-000180
To a stirred solution of (3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step 4, Example 1) (1 g, 2.72 mmol) in DMF (20 ml) at 0-10 ℃ was added NaH (0.16 g, 4.08 mmol) . Then ethylenesulfate (0.4 g, 3.26 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h. The solution was quenched with water and concentrated. 10%MeOH/DCM was added. The solution was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. DCM was added to the residue and the solution was stirred for overnight, filtered and dried to give 810 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 492.9 [M + 1]  +.
Step 2 (5-chloro-3- (2-hydroxyethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000181
To a stirred solution of the product of step 1 (0.81 g, 1.65 mmol) in THF (4 ml) was added con. HCl (2 ml) .  The mixture was stirred for 5-6 h at RT. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 570 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 412.9 [M + 1]  +.
Step 3 (3- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethylamino) -5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000182
To a stirred solution of the product of step 2 (570 mg, 1.38 mmol) in DCM (10 ml) were added imidazole (282 mg, 4.14 mmol) and TBSCl (458 mg, 3.04 mmol) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. Then the mixture was concentrated and purified by silica gel column photography (PE: EA=3: 1) to give 700 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 527.0 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000183
To a stirred solution of the product of step 4 (700 mg, 1.33 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) was added DMAP (162 mg, 1.33 mmol) and (Boc)  2O (1.5 g, 6.65 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 1 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 700 mg of the title product. MS (ES+) : 627.0 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000184
The mixture of the product of step 4 (700 mg, 1.12 mmol) , 3-methyl-5-nitropyridin-4-amine (192 mg, 1.12 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (230 mg, 0.224 mmol) , Brettphos (270 mg, 0.448 mmol) and Cs 2CO 3 (1.2 g, 3.36 mmol) in toluene (20 ml) was heated at 110℃ under Ar for 4-5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 524 mg of the title product. MS (ES+) : 744.0 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000185
To a stirred solution of the product of step 5 (264 mg, 0.355 mmol) in EtOH/H 2O (41.6 ml/10.4 ml) was added Fe (264 mg, 4.71 mmol) and NH 4Cl (264 mg, 4.93 mmol) . The resulted mixture was stirred at 75℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with saturated aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=4%) to give 150 mg of the title product. MS (ES+) : 714.0 [M + 1]  +.
Step 7 tert-butyl 5- (3-acrylamido-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000186
The product of Step 6 (150 mg, 0.21 mmol) and Et 3N (210 mg, 2.08 mmol) were dissolved in DCM (6 ml) . 3-chloropropanoyl chloride (30 mg, 0.21 mmol) was added at RT. The reaction mixture was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=4%) to give 60 mg of pure title product. MS (ES+) : 768.0 [M + 1]  +.
Step 8 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (2-hydroxyethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000187
To a stirred solution of the product of step 7 (60 mg, 0.078mmol) in DCM (2.5 ml) at RT was added TFA (2.5 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated and purified by reverse phase column chromatography (CH 3CN/H 2O =15 %) to give 20 mg of the title product as a yellow solid. MZ (ES+) : 554 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.10 (s, 3H) , 3.70-3.73 (s, 4H) , 3.91 (s, 6H) , 5.04 (s, 1H) , 5.64-5.67 (d, J= 14 Hz 1H) , 6.14-6.36 (m, 4H) , 7.20-7.21 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) .
EXAMPLE 25
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-ureidofuro [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000188
Step 1 1- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3- yl) urea
Figure PCTCN2019123748-appb-000189
To a stirred solution of (3-amino-5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step 2, Example 19) (400 mg, 0.82 mmol) in DMF/DCM (4 ml/20 ml) at 25℃ was added Chlorosulfonyl isocyanate (116 mg, 0.82 mmol) . The solution was stirred for 1 h. Sat. aqueous Na 2CO 3 solution (1 ml) was added and the solution was stirred for 10 min. The solution was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (DCM: MeOH= 95: 5) to give 150 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 529 [M + 1]  +.
Step 2 1- (5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) urea
Figure PCTCN2019123748-appb-000190
To a stirred solution of the product of step 1 (150 mg, 0.28 mmol) in MeOH (30 ml) was added Pd/C (10%, 300 mg) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 1 h under Hydrogen atmosphere. The solution was filtered and concentrated to give 110 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 499 [M + 1]  +.
Step 3 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-ureidofuro [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000191
The product of Step 2 (110 mg, 0.22 mmol) and Et 3N (110 mg, 0.71 mmol) were dissolved in DCM (4 ml) , 3-chloropropionyl chloride (28 mg, 0.22 mmol) was added to the reaction mixture at 25 ℃ and then the solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (DCM/MeOH = 90: 10) to give 21 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 553 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.08 (s, 3H) , 3.94 (s, 6H) , 5.67-5.70 (dd, J= 2 Hz, J= 10 Hz, 1H) , 6.17-6.22 (dd, J= 2 Hz, J= 17.2 Hz, 1H) , 6.38-6.45 (m, 1H) , 6.99 (s, 2H) , 7.21-7.25 (t, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) .
EXAMPLE 26
N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000192
Step 1 2-chloro-5- (methoxymethoxy) isonicotinaldehyde
Figure PCTCN2019123748-appb-000193
To a stirred solution of chloro-5- (methoxymethoxy) pyridine (24.66 g, 142 mmol) in THF (200 ml) at -60 ℃ under Ar was added n-Butyllithium (61.65 ml, 156.3 mmol) . After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 1 h at -60 ℃. DMF (16 ml, 213.1 mmol) was added dropwise at -60 ℃. The reaction mixture was stirred for 1 h at -60 ℃ and 1 h at 20 ℃. Then the mixture was quenched with Sat. NH 4Cl (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=5: 1) to give 14 g of pure title product as an off-white solid. MS (ES+) : 202.0 [M+1]  +.
Step 2 1- (2-chloro-5- (methoxymethoxy) pyridin-4-yl) ethan-1-ol
Figure PCTCN2019123748-appb-000194
To a stirred solution of the product of step 1 (1 g, 14.96 mmol) in THF (50 ml) was added Methylmagnesium Bromide (3.34 ml, 9.92 mmol) via syringe at 0 ℃ in15 min. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 5 min and then stirred at ambient temperature for 30 min. The mixture was quenched with NH 4Cl (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=6: 1) to give 1.044 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 218.0 [M+1]  +.
Step 3 1- (2-chloro-5-hydroxypyridin-4-yl) ethan-1-one
Figure PCTCN2019123748-appb-000195
To a stirred solution of the product of step 2 (1.044 g, 4.8 mmol) in DCM (70 ml) was added MnO 2 (6.1 g, 48 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at 45℃. The solution was filtered and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=8: 1) to give 500 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 216.0 [M+1]  +.
Step 4 1- (2-chloro-5-hydroxypyridin-4-yl) ethanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000196
To a stirred solution of the product of step 3 (0.5 g, 2.32 mmol) in THF (5 ml) was added 3N HCl (6.25 ml, 17.5 mmol) and the reaction mixture was stirred for 4 h at 60℃. The mixture was quenched with NaHCO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=6: 1) to give 280 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 172.0 [M+1]  +.
Step 5 (5-chloro-3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000197
To a stirred solution of the product of step 4 (2 g, 11.7 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (5.16 g, 17.5 mmol) in DMF (20 ml) at RT was added K 2CO 3 (3.2 g, 23.4 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 h at 50℃. The reaction mixture was cooled to RT, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 1.45 g of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 368.0 [M+1]  +.
Step 6 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3-methyl-5- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000198
To a stirred solution of 3-methyl-5-nitropyridin-4-amine (0.53 g, 3.44 mmol) and the product of step 5 (1.5 g, 4.13 mmol) in toluene (50 ml) was added Pd 2 (dba)  3 (0.63 g, 0.69 mmol) , Brettephos (0.73 g, 1.38 mmol) and Cs 2CO 3 (3.3 g, 10.3 mmol) . The suspension was stirred at 95℃ for 2 h. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 5) to give 1.01 g of the title product. MS (ES+) : 485.0 [M+1]  +.
Step 7 (5- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000199
To a stirred solution of the product of step 6 (0.29 g, 0.6 mmol) in  tBuOH (8 ml) and water (2 ml) at RT was added Fe (290 mg, 5.2 mmol) and NH 4Cl (290 mg, 5.2 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The solution was cooled to RT. Water was added and the suspension was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 0.27 g of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 455.0 [M+1]  +.
Step 8 N- (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3-methylfuro [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000200
To a stirred solution of the product of step 7 (0.12 g, 0.25 mmol) and Et 3N (0.2 ml, 1.43 mmol) in CH 2Cl 2 (5 ml) at 5℃ was added 3-chloropropanoyl chloride (33 mg, 0.25 mmol) in CH 2Cl 2 (1 ml) . The mixture reaction was stirred at RT for one hour and quenched with NH 4Cl (aq. ) . The solution was extracted with CH 2Cl 2. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC to give 37 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 509.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.1 (s, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 3.93 (s, 6H) , 5.64-5.67 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.15-6.19 (d, J=18 Hz, 1H) , 6.36-6.38 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.22-7.26 (t, J=8 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.59-8.67  (m, 3H) , 9.86 (s, 1H) .
EXAMPLE 27
N- ( (3R, 4S) -4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000201
Step 1 tert-butyl (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000202
A mixture of (3R, 4S) -tetrahydrofuran-3, 4-diamine dihydrochloride (600 mg, 3.4 mmol) , NaHCO 3 (288 mg, 3.4 mmol) and (Boc)  2O (822 mg, 3.8 mmol) in EtOH (24 ml) and H 2O (6 ml) was stirred at RT for overnight. 1N HCl was added and the solution was extracted with EA. Na 2CO 3 was added to the water layer and the aqueous layer was extracted with 10%MeOH/DCM. The combined organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 230 mg of the title product as a white solid. MS (ES+) : 203 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl (3R, 4S) -4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methyl-1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) tetrahydrofuran-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000203
The mixture of the product of step 1 (130 mg, 0.64 mmol) , tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step2, Example 6) (310 mg, 0.64 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (118 mg, 0.128 mmol) , XantPhos (149 mg, 0.256 mmol) and Cs 2CO 3 (419 mg, 1.28 mmol) in toluene (30 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 170 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 649 [M + 1]  +.
Step 3 (5- ( (3S, 4R) -4-aminotetrahydrofuran-3-ylamino) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000204
To a stirred solution of the product of step 2 (170 mg, 0.26 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. Na 2CO 3 (aq. )  was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give the 152 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 449 [M + 1]  +.
Step 4 N- ( (3R, 4S) -4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000205
The product of Step 3 (132 mg, 0.29 mmol) and DIPEA (57 mg, 0.435 mmol) were dissolved in DCM (4 ml) .  Acryloyl chloride (27 mg, 0.29 mmol) was added to the reaction mixture at 0℃. The solution was stirred for 2 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM= 2%) to give 49 mg of pure the product as a yellow solid. MS (ES+) : 502.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.35 (s, 3H) , 3.60-3.66 (m, 2H) , 3.64 (s, 6H) , 3.98-4.09 (m, 2H) , 4.48-4.60 (m, 2H) , 5.50-5.53 (d, J=12 Hz, 2H) , 5.97-6.02 (d, J=20 Hz, 2H) , 6.18-6.25 (m, 2H) , 7.10-7.14 (m, 2H) , 7.90-7.91 (d, J=4 Hz, 1H) , 8.09-8.11 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) .
EXAMPLE 28
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000206
Step 1 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000207
The mixture of 4-morpholino-2-nitroaniline (185 mg, 0.83 mmol) , tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Stedp2, Example 6) (400 mg, 0.83 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (151 mg, 0.166 mmol) , X-Phos (158 mg, 0.332 mmol) and Cs 2CO 3 (540 mg, 1.66 mmol) in toluene (10 ml) was heated at 110 ℃ under Ar for 4-5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 277 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 669.9 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenyl-1-tert-butyl carbonyl amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000208
To a stirred solution of the product of step 1 (277 mg, 0.414 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) was added DMAP (51 mg, 0.414 mmol) and (Boc)  2O (451 mg, 2.07 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 1 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 250 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 769.9 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 5- (2-amino-4-morpholinophenyl-1-tert-butyl carbonyl amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000209
To a stirred solution of the product of step 2 (250 mg, 0.325 mmol) in EtOH/H 2O (24 ml/6 ml) was added Fe (250 mg, 4.46 mmol) and NH 4Cl (250 mg, 4.67 mmol) . The resulted mixture was stirred at 75℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 250 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 739.9 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4-morpholinophenyl-1-tert-butyl carbonyl amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000210
The product of Step 3 (250 mg, 0.338 mmol) and DIPEA (87 mg, 0.674 mmol) were dissolved in DCM (2 ml) . Acryloyl chloride (37 mg, 0.409 mmol) was added to the reaction mixture at 0-10℃. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 150 mg of the title product. MS (ES+) : 793.9 [M + 1]  +.
Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000211
To a stirred solution of the product of step 4 (150 mg, 0.189 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. Na 2CO 3 (aq. ) was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. DCM was added to the residue. The suspension was stirred and filtered to give 50 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 593.9 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: ( (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.05-3.07 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3.25-3.26 (d, J= 5.2 Hz, 3H) , 3.73-3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3.91 (s, 6H) , 5.68-5.71 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.19-6.24 (d, J= 18.8 Hz, 1H) , 6.44-6.46 (q, 1H) , 6.78-6.81 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 2H) , 7.87-7.90 (m, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) .
EXAMPLE 29
N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000212
Step 1 tert-butyl N-tert-tubyloxycarbonyl- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- ( (4-morpholino-2-nitrophenyl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000213
A mixture of tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate (Step 5, example 1) (0.5 g, 0.88 mmol) , 4-morpholino-2-nitroaniline (170 mg, 0.88 mmol) , Cs 2CO 3 (600 mg, 1.8 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.1 g, 0.12 mmol) and X-phos (100 mg, 0.21 mmol) in toluene (15 ml) was heated to 110℃ under Ar and stirred for 2 h. The mixture was cooled to RT and filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1) to give 0.3 g of the title product as dark foam. MS (ES+) : 756.2 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl N-tert-butyloxtcarbonyl- (5- ( (2-amino-4-morpholinophenyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000214
To a stirred solution of the product of step 1 (0.3 g, 0.4 mmol) in tBuOH (8 ml) and water (2 ml) was added Fe (0.3 g, 5.3 mmol) and NH 4Cl (0.3 g, 5.3 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The solution was cooled to RT. Water was added and the solution was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give crude product and the product was purified by Prep-TLC to give 136 mg of the title product. MS (ES+) : 726.2 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (5- ( (2-acrylamido-4-morpholinophenyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000215
To a stirred solution of the product of step 2 (0.136 g, 0.19 mmol) and Et 3N (0.15 ml, 1.9 mmol) in CH 2Cl 2 (10 ml) at 5℃ was added 3-chloropropanoyl chloride (24 mg, 0.19 mmol) . The mixture reaction was stirred for 15 minutes. The mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 147 mg of the title product. MS (ES+) : 780.2 [M+1]  +.
Step 4 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000216
A mixture of the product of step 3 (146 mg, 0.187 mmol) in TFA (1 ml) /DCM (2 ml) was stirred for 1 h at RT. The mixture was concentrated. NaHCO 3 (aq. ) was added and the solution was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give crude product and the product was purified by Prep-TLC (EA) to give 57 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 580.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.07-3.1 (m, 4H) , 3.2-3.25 (m, 13H) , 3.92 (s, 6H) , 5.71-5.74 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.21-6.26 (d, J=19.2, 1H) , 6.46-6.48 (m, 1H) , 6.83-6.86 (d, J=12Hz, 1H) , 7.14-7.16 (m, 2H) , 7.31-7.38 (m, 2H) , 7.53 (s, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.65 (s, 1H) .
EXAMPLE 30
(Z) -N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) -3-chloroacrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000217
Step 1 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl- (Z) - (5- ( (2- (3-chloroacrylamido) -4-morpholinophenyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000218
To a stirred solution of tert-butyl N-tert-butyloxtcarbonyl- (5- ( (2-amino-4-morpholinophenyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate (0.26 g, 0.35 mmol) and DIPEA (6 ml, 3.5 mmol) in CH 2Cl 2 (5 ml) at 5℃ was added (Z) -3-chloroacrylic acid (38 mg, 0.35 mmol) . The mixture reaction was stirred for 15 minutes. The mixture reaction was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 0.3 g of the title product. MS (ES+) : 814.2 [M+1]  +.
Step 2 (Z) -N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) -3-chloroacrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000219
A mixture of the product of step 1 (300 mg, 0.35 mmol) in TFA (2 ml) /DCM (3 ml) was stirred for 1h at RT. The mixture was concentrated. NaHCO 3 (aq. ) was added and the solution was extracted with DCM. The organic  layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give crude product and the product was purified by Prep-TLC (EA) to give 130 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 614.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.07-3.30 (m, 4H) , 3.75-3.77 (m, 4H) , 3.92 (s, 6H) , 6.58-6.66 (d, J= 8Hz, 1H) , 6.82-6.88 (m, 2H) , 7.13-7.16 (m, 2H) , 7.28-7.30 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.46-7.55 (m, 3H) , 7.69 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) .
EXAMPLE 31
N- (5- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -2-morpholinopyridin-4-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000220
Step 1 4- (4-nitropyridin-2-yl) morpholine
Figure PCTCN2019123748-appb-000221
To a stirred solution of 2-chloro-4-nitropyridine (10 g, 63 mmol) in THF (200 ml) was added morpholine (16.5 ml, 189 mmol) . The reaction mixture was stirred for 3-4 h at 70 ℃. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=4: 1) to give 4 g of the title product as a red solid. MS (ES+) : 210 [M + 1]  +.
Step 2 4- (5-bromo-4-nitropyridin-2-yl) morpholine
Figure PCTCN2019123748-appb-000222
To a stirred solution of 4- (4-nitropyridin-2-yl) morpholine (1 g, 4.78 mmol) in CH 3CN (20 ml) was added NBS (0.85 g, 4.78 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2-3 h at 0-10 ℃. Water was added. The resulted precipitate was filtered and dried to give 1 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 288 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (diphenylmethyleneamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000223
The mixture of diphenylmethanimine (41 mg, 0.228 mmol) , tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step2, Example 6) (100 mg, 0.207 mmol) , Pd (OAc)  2 (2 mg, 0.01 mmol) , BINAP (13 mg, 0.021 mmol) and Cs 2CO 3 (101 mg, 0.311 mmol) in toluene (2 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 12 h. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=2: 1) to give 60 mg of the title product. MS (ES+) : 629 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 5-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000224
To a stirred solution of the product of step 3 (50 mg, 0.080 mmol) in MeOH (1 ml) at RT was added hydroxylamine hydrochloride (17 mg, 0.24 mmol) and the solution was stirred for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. Water was added and the solution was extracted with EA. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated and the residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=2: 1) to give 40 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 464 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (6-morpholino-4-nitropyridin-3-ylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000225
The mixture of 4- (5-bromo-4-nitropyridin-2-yl) morpholine (560 mg, 1.935 mmol) , the product of step 5 (600 mg, 1.29 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (237 mg, 0.258 mmol) , X-Phos (247 mg, 0.516 mmol) and Cs 2CO 3 (844 mg, 2.58 mmol) in toluene (80 ml) was heated at 120℃ under Ar for 6 h. The reaction mixture was filtered through a layer of Celite and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=65: 35) to give 650 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 670.9 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (4-amino-6-morpholinopyridin-3-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000226
To a stirred solution of the product of step 5 (250 mg, 0.37 mmol) in EtOH/H 2O (16 ml/4 ml) was added Fe (250 mg, 4.46mmol) and NH 4Cl (250 mg, 4.67 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 4 h. The solution was cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/EA=4%) to give 104 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 641 [M + 1]  +.
Step 7 tert-butyl 5- (4-acrylamido-6-morpholinopyridin-3-ylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000227
The product of Step 6 (104 mg, 0.1625 mmol) and DIPEA (42 mg, 0.325 mmol) were dissolved in DCM (2 ml) . Acryloyl chloride (16 mg, 0.1788 mmol) was added to the reaction mixture at 0-10℃. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 2) to give 40 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 695 [M + 1]  +.
Step 8 N- (5- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -2- morpholinopyridin-4-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000228
To a stirred solution of the product of step 7 (40 mg, 0.057 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aq. ) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 29 mg of the title product as a yellow solid. MZ (ES+) : 595 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.27-3.30 (m, 4H) , 3.43 (m, 3H) , 3.71-3.75 (m, 4H) , 3.94 (s, 6H) , 5.72-5.75 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.22-6.26 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.54-6.60 (m, 1H) , 7.11-7.14 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.91-7.95 (m, 2H) , 8.11 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) .
EXAMPLE 32
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (ethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000229
Step 1 N- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) -N-ethylacetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000230
To a stirred solution of N- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) acetamide (1.5 g, 3.65 mmol) in DMF (30 ml) was added Cs 2CO 3 (2.4 g, 7.37 mmol) and iodoethane (1.2 g, 7.69 mmol) . The reaction mixture was stirred for 5 h at RT. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=2: 1) to give 0.5 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 439 [M + 1]  +.
Step 2 N- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) -N-ethylacetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000231
The mixture of 4-morpholino-2-nitroaniline (50 mg, 0.228 mmol) , the product of step 1 (100 mg, 0.228 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (40 mg, 0.0456 mmol) , XantPhos (50 mg, 0.091 mmol) and Cs 2CO 3 (150 mg, 0.456 mmol) in toluene (15 ml) was heated at 90 ℃ under Ar for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with brine and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over  anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by Pre-TLC (PE: EA=1: 1) to give 40 mg of the title product. MS (ES+) : 626 [M + 1]  +.
Step 3 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (ethylamino) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000232
To a stirred solution of the product of step 2 (40 mg, 0.064 mmol) in MeOH (3 ml) at RT was added con. HCl (0.4 ml) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for overnight. LCMS showed that the reaction was complete. Na 2CO 3 (aq) was added and the solution was extracted with EA. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 20 mg of the title product. MS (ES+) : 584 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenyl-1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (ethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000233
To a stirred solution of the product of step 3 (400 mg, 0.686 mmol) in 1, 4-dioxane (10 ml) were added DMAP (41.8 mg, 0.343 mmol) and (Boc)  2O (374 mg, 1.716 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 350 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 784 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-4-morpholinophenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (ethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000234
To a stirred solution of the product of step 4 (350 mg, 0.447 mmol) in EtOH/H 2O (32 ml/8 ml) was added Fe (350 mg, 6.25 mmol) and NH 4Cl (350 mg, 6.54 mmol) . The resulted mixture was stirred at 75℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 330 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 754 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4-morpholinophenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (ethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000235
The product of Step 5 (330 mg, 0.438 mmol) and DIPEA (113 mg, 0.876 mmol) were dissolved in DCM (8 ml) . Acryloyl chloride (47 mg, 0.519 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 5 min. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by  silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 210 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 808 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (ethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000236
To a stirred solution of the product of step 6 (210 mg, 0.26 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. LCMS showed that the reaction was complete. Na 2CO 3 (aq) was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. DCM was added to the residue. The suspension was stirred and filtered to give 59.6 mg of the title product as a yellow solid. MZ (ES+) : 608 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.24-1.27 (m, 3H) , 3.06 (s, 4H) , 3.61-3.65 (m, 2H) , 3.75 (s, 4H) , 3.90 (s, 6H) , 5.69-5.72 (d, J= 11.6Hz, 1H) , 6.19-6.24 (d, J= 18.8 Hz, 1H) , 6.44-6.56 (m, 1H) , 6.77-6.82 (d, J= 20 Hz, 1H) , 7.07-7.37 (m, 2H) , 7.88-7.93 (m, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) .
EXAMPLE 33
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000237
Step 1 4-methylpiperazin-2-one
Figure PCTCN2019123748-appb-000238
To a stirred solution of piperazin-2-one hydrochloride (5.0 g, 36.6 mmol) in DCM (50 ml) at RT was added HCHO (5.5 g, 73.2 mmol, 37%in water) and NaBH (OAc)  3 (15.5 g, 73.2 mmol) . The solution was stirred for overnight. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM=1: 20 to 1: 9) to give 1.9 g of the title product as yellow oil. MS (ES+) : 115 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl N-tert-butyloxycarbonyl-4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) -2-nitrophenylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000239
The mixture of di-tert-butyl 4-bromo-2-nitrophenylcarbamate (4.86 g, 11.65 mmol) , the product of step 1 (1.9 g, 11.65 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (2.13 g, 2.33 mmol) , Xantphos (2.70 g, 4.66 mmol) and Cs 2CO 3 (7.59 g, 23.3 mmol) in toluene (50 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM=1: 20 to 1: 9) to give 0.475 g of the title product as a red solid. MS (ES+) : 451 [M + 1]  +.
Step 3 1- (4-amino-3-nitrophenyl) -4-methylpiperazin-2-one
Figure PCTCN2019123748-appb-000240
The product of step 2 (0.475 g) in 4N HCl/EA (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The solution was filtered and washed with EA. The filter cake was adjusted pH>7 with Sat. Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 0.2 g of the title product as an orange solid. MS (ES+) : 251 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000241
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Step2, Example 6) (335 mg, 0.694 mmol) , the product of step 3 (174 mg, 0.694 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (127 mg, 0.139 mmol) , X-phos (132 mg, 0.278 mmol) and Cs 2CO 3 (452 mg, 1.388 mmol) in toluene (4 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=5%) to give 185 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 697 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl-1-tert-butoxycarbonylaminoamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000242
To the solution of the product of Step 4 (0.2 g, 0.287 mmol) in 1, 4-dioxane (2 ml) was added DMAP (35 mg, 0.287 mmol) and (Boc)  2O (0.314 g, 1.435 mmol) . The mixture was heated at 70 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH: DCM = 1: 20) to give 0.204 g of the title product as a red solid. MS (ES+) : 797 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000243
To a stirred solution of the product of step 5 (175 mg, 0.22 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (175 mg, 3.125 mmol) and NH 4Cl (175 mg, 3.271 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 1 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 136 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 767.0 [M + 1]  +.
Step 7 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000244
The product of Step 6 (136 mg, 0.18 mmol) and DIPEA (46 mg, 0.36 mmol) were dissolved in DCM (4 ml) . Acryloyl chloride (33 mg, 0.36 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 30 min. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/EA=5%) to give 94 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 820.9 [M + 1]  +.
Step 8 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000245
To a stirred solution of the product of step 7 (94 mg, 0.11 mmol) in DCM (4 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. Na 2CO 3 (aq. ) was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase column chromatography (CH 3CN: H 2O= 85: 15) to give 11 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 621.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.28 (s, 3H) , 2.71 (s, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.64 (s, 4H) , 3.90 (s, 6H) , 5.73 (s, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 7.07-7.15 (m, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.58-7.65 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) .
EXAMPLE 34
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000246
Step 1 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000247
The mixture of (5-chlorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (500 mg, 1.41 mmol) , 4-morpholino-2-nitroaniline (315 mg, 1.41 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (260 mg, 0.28 mmol) , X-phos (270 mg, 0.56 mmol) and Cs 2CO 3 (920 mg, 2.82 mmol) in toluene (40 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 500 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 541 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl (4-morpholino-2- nitrophenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000248
The mixture of the product of Step 1 (500 mg, 0.93mmol) , DMAP (100 mg, 0.82 mmol) , (Boc)  2O (500 mg, 2.29 mmol) in 1, 4-dioxane (50 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 500 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 641 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2-amino-4-morpholinophenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000249
To a stirred solution of the product of step 2 (300 mg, 0.47 mmol) in EtOH/H 2O (12 ml/3 ml) was added Fe (150 mg, 2.68 mmol) and NH 4Cl (150 mg, 2.83 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h. The solution was cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 280 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 611 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2-acrylamido-4-morpholinophenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000250
The product of Step 3 (280 mg) and Et 3N (100 mg, 0.99 mmol) were dissolved in DCM (15 ml) . Acryloyl chloride (100 mg, 1.1 mmol) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1) to give 200 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 665 [M+1]  +.
Step 5 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000251
To a stirred solution of the product of step 4 (50 mg 0.075 mml) in DCM (2 ml) was added TFA (2 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was recrystallized from MTBE (2 ml) to give 35 mg of the the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 565 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.07-3.09 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.74-3.76 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.94 (s, 6H) , 5.69-5.72 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.20-6.24 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.44-6.51 (m, 1H) , 6.79-6.83 (m, 2H) , 7.25-7.29 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.31-7.33 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) 7.72 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) .
EXAMPLE 35
N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000252
Step 1 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
To a stirred solution of N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide (Example 31) (100 mg, 0.177 mol) in (5 ml/20 ml MeOH/THF) was added NaBH 4 (6.7 mg, 0.176 mol) . The mixture was stirred at 25℃ for 1h. The mixture was quenched with 0.1N HCl (10 ml) and extracted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over Na 2SO 4 and evaporated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (EA: DCM=1: 2) to give 64 mg of the title product as a light yellow solid. MS (ES+) : 567 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, CDCl 3) δ3.05-3.08 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.74-3.76 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.86 (s, 6H) , 5.69-5.72 (m, 1H) , 6.10-6.11 (d, J= 4 Hz, 1H) , 6.19-6.24 (m, 1H) , 6.44-6.50 (m, 1H) , 6.62-6.64 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 6.78-6.81 (m, 1H) , 6.99-7.03 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.32-7.34 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) .
EXAMPLE 36
(Z) -3-chloro-N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000253
Step 1 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000254
The mixture of 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridine (1 g, 3.07 mmol) , NH 2Boc (1 g, 8.55 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.563 g, 0.615 mmol) , X-phos (0.585 g, 1.23 mmol) and Cs 2CO 3 (2 g, 6.13 mmol) in toluene (100 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM/PE=1: 1) to give 900 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 407 [M + 1]  +.
Step 2 4- (3-nitrophenyl) morpholine
Figure PCTCN2019123748-appb-000255
To a stirred solution of 1-fluoro-3-nitrobenzene (10 g, 1.15mmol) in DMSO (100 ml) , morpholine (12.3 g, 141.4 mmol) , K 2CO 3 (14.7 g, 106.5 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 90℃ for 24 h. The reaction mixture was cooled to RT. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was  purified by column chromatography (EA/PE=1: 1) to give 2.6 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 209 [M + 1]  +.
Step 3 4- (4-bromo-3-nitrophenyl) morpholine
Figure PCTCN2019123748-appb-000256
To a stirred solution of 4- (3-nitrophenyl) morpholine (1 g, 4.8 mmol) in THF (7 ml) was added NBS (0.94 g, 5.2 mmol) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was quenched with Sat. Na 2SO 3 (10 ml) and stirred for 1h. The solution was filtered and dried to give 0.8 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 287 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl (4-morpholino-2-nitrophenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000257
A mixture of the product of step 1 (350 mg, 0.862 mmol) , 4- (4-bromo-3-nitrophenyl) morpholine (493 mg, 1.724 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (158 mg, 0.172 mmol) , X-phos (164 mg, 0.344 mmol) and Cs 2CO 3 (562 mg, 1.724 mmol) in DMF (20 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/DCM=1: 20) to give 140 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 613 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2-amino-4-morpholinophenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000258
To a stirred solution of the product of step 4 (120 mg, 0.196 mmol) in EtOH/H 2O (20 ml/5 ml) was added Fe (240 mg, 4.28 mmol) and NH 4Cl (240 mg, 4.53 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 110 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 583 [M + 1]  +.
Step 6 N1- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) -4-morpholinobenzene-1, 2-diamine
Figure PCTCN2019123748-appb-000259
To a stirred solution of the product of step 5 (110 mg, 0.29 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (5 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 90 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 483 [M + 1]  +.
Step 7 (Z) -3-chloro-N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000260
The product of Step 6 (90 mg, 0.187 mmol) , T 3P (711 mg, 1.12 mmol, 50%in DMF) and DIEA (243 mg, 1.88 mmol) were dissolved in DCM (13ml) . (Z) -3-chloroacrylic acid (20 mg, 0.187 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature, and the solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (EA) to get 40.5 mg of the title product as a light yellow solid.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.08 (s, 4H) , 3.76 (s, 4H) , 3.93 (s, 6H) , 6.57-6.59 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.80-6.82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.85-6.87 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.17-7.20 (m, 2H) , 7.32-7.34 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) .
EXAMPLE 37
N- (2- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000261
Step 1 2-chloro-5-methoxypyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000262
To a stirred solution of 2, 4-dichloro-5-methoxypyrimidine (5 g, 27.9 mmol) in NMP (50 ml) was added CuCN (5 g, 55.8 mmol) . The reaction mixture was heated to 150℃ and stirred for overnight. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by column chromatography (PE: EA=9: 1 to 4: 1) to give 1 g of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 170.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, CDCl 3) δ4.12 (s, 3H) , 8.57 (s, 1H) .
Step 2 5-methoxy-2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000263
The mixture of the product of step 1 (3.38 g, 20 mmol) , 2-methyl-6-nitroaniline (3.04 g, 20 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (3.7 g, 4 mmol) , X-Phos (3.8 g, 8 mmol) and Cs 2CO 3 (13 g, 40 mmol) in toluene (120 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 4-5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=4: 1) to give 2.76 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 286.0 [M + 1]  +.
Step 3 5-hydroxy-2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000264
To a stirred solution of the product of step 2 (2.31 g, 8.1 mmol) in DMF (80 ml) , LiCl (2.31 g, 23.5 mmol)  was added. The reaction mixture was heated to 120℃ and stirred overnight. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1 to 1: 1) to give 1.5 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 272.2 [M + 1]  +.
Step 4 (7-amino-2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000265
To a stirred solution of the product of step 3 (1 g, 3.7 mmol) in DMF (20 ml) were added K 2CO 3 (1 g, 7.4 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (1.1 g, 3.7 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at RT. Water was added. The solution was filtered and dried to give 1.47 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 486.0 [M + 1]  +.
Step 5 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000266
To a stirred solution of the product of step 4 (874 mg, 1.80 mmol) in 1, 4-dioxane (35 ml) was added methylboronic acid (162 mg, 2.70 mmol) , Pyridine (498 mg, 6.3 mmol) and Cu (OAc)  2 (819 mg, 4.5 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at 100℃. The mixture was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (DCM: PE=6: 4) to give 170 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 499.9 [M + 1]  +.
Step 6 (2- (2-amino-6-methylphenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000267
To a stirred solution of the product of step 5 (170 mg, 0.34 mmol) in EtOH/H 2O (68 ml/17 ml) was added Fe (170 mg, 3.03 mmol) and NH 4Cl (170 mg, 3.17 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 1.5 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=0.4%) to give 100 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 470.0 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000268
The product of Step 6 (100 mg, 0.21 mmol) , Acrylic acid (100 mg, 1.39 mmol) and DIPEA (100 mg, 0.77 mmol) were dissolved in DCM (4 ml) . T3P (100 mg, 50%in DMF) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=3: 2) to give 29.5 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 524.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, CDCl 3) δ2.28 (s, 3H) , 3.39-3.41 (d, J= 5.6 Hz, 3H) , 3.94 (s, 6H) , 5.69-5.71 (d, J=10 Hz, 1H) , 6.13-6.18 (m, 1H) , 6.33-6.41 (m, 1H) , 6.75-6.79 (m, 2H) , 7.09-7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.24-7.34 (m, 1H) , 8.06-8.09 (m, 2H) , 8.58 (s, 1H) .
EXAMPLE 38
N- (2- (7-amino-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000269
Step 1 (7-amino-2- (2-amino-6-methylphenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000270
To a stirred solution of (7-amino-2- (2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (Step4, Example 33) (200 mg, 0.41 mmol) in EtOH/H 2O (16 ml/4 ml) was added Fe (158 mg, 2.82 mmol) and NH 4Cl (155 mg, 2.90 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 5-6 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 151 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 456.1 [M + 1]  +.
Step 2 N- (2- (7-amino-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000271
The product of Step 1 (151 mg, 0.33 mmol) , Acrylic acid (1.5 ml, 21.9 mmol) and DIPEA (2 ml, 12.1 mmol) were dissolved in DCM (16 ml) . T3P (1.5 ml, 50%in DMF) was added drop wise to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=0.5%) to give 30 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 510.1 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.20 (s, 3H) , 3.95 (s, 6H) , 5.67-5.70 (d, J=12 Hz, 1H) , 6.19-6.24 (d, J=19.2 Hz, 1H) , 6.45-6.52 (m, 1H) , 7.03-7.64 (m, 5H) , 7.62-7.64 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) .
EXAMPLE 39
N- (4- (7-acetamido-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000272
Step 1 5-methoxy-2- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000273
A mixture of 2-chloro-5-methoxypyrimidine-4-carbonitrile (1.3 g, 7.69 mmol) , 3-methyl-5-nitropyridin-4-amine (1 g, 6.53 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (1.2 g, 1.31 mmol) , X-Phos (1.2 g, 2.51 mmol) and Cs 2CO 3 (4.3 g, 13.2 mmol) in toluene (150 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 3-4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=3: 1) to give 1 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 287.0 [M + 1]  +.
Step 2 5-hydroxy-2- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) pyrimidine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000274
To a stirred solution of the product of step 1 (1 g, 3.50 mmol) in DMF (10 ml) was added LiCl (1 g, 23.53 mmol) . The reaction mixture was heated to 120 ℃ and stirred overnight. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column photography (EA) to give 575 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 273.0 [M + 1]  +.
Step 3 (7-amino-2- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000275
To a stirred solution of the product of step 2 (575 mg, 2.11 mmol) in DMF (6 ml) was added K 2CO 3 (583 mg, 4.22 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (621 mg, 2.11 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at RT. Water was added. The solution was filtered and dried to give 800 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 487.0 [M + 1]  +.
Step 4 N- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -2- (3-methyl-5-nitropyridin-4-ylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-7-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000276
The product of step 3 (500 mg, 1.03 mmol) was dissolved in AcOH (10 ml) and Ac 2O (7.5 ml) was added. The mixture was heated at 100 ℃ for 1 h. The solution was quenched with sat. Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA) to give 177 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 529.0 [M + 1]  +.
Step 5 N- (2- (3-amino-5-methylpyridin-4-ylamino) -6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-7-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000277
To a stirred solution of the product of step 4 (167 mg, 0.316 mmol) in EtOH/H 2O (20 ml/5 ml) was added Fe (167mg, 2.98 mmol) and NH 4Cl (167 mg, 3.12 mmol) . The resulted mixture was stirred at 75℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 154 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 499.0 [M + 1]  +.
Step 6 N- (4- (7-acetamido-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -5-methylpyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000278
The product of Step 5 (154 mg, 0.309 mmol) and Et 3N (312 mg, 3.09 mmol) were dissolved in DCM (8 ml) . 3-chloropropanoyl chloride (43 mg, 0.338 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (EA) to give 20 mg of pure title product as a yellow solid. MS (ES+) : 552.9 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 1.91 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 5.68-5.71 (d, J=12 Hz, 1H) , 6.17-6.18 (d, J= 2 Hz, 1H) , 6.22-6.43 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) .
EXAMPLE 40
N- (2- (7- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) - [1, 4] dioxino [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000279
Step 1 2, 4-dichloropyrimidin-5-ol
Figure PCTCN2019123748-appb-000280
To a stirred solution of 2, 4-dichloro-5-methoxypyrimidine (5.3 g, 29.6 mmol) in DCE (75 ml) at 0-10℃ was added BBr 3 (14 ml, 145 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for overnight. The mixture was cooled to rt and poured into ice-water. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography  (PE: EA=1: 1) to give 3.8 g of pure title product.
Step 2 2-chloro-7- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) - [1, 4] dioxino [2, 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2019123748-appb-000281
To a stirred solution of the product of step 1 (200 mg, 1.21 mmol) in DMF (2 ml) was added K 2CO 3 (335 mg, 2.42 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (385 mg, 1.30 mmol) . The reaction mixture was stirred for overnight at RT. Water was added. The suspension was filtered and dried to give 300 mg of the title product.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 3.90 (s, 6H) , 6.94 (s, 1H) , 7.15-7.17 (t, J=4Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) .
Step 3 7- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -N- (2-methyl-6-nitrophenyl) - [1, 4] dioxino [2, 3-d] pyrimidin-2-amine
Figure PCTCN2019123748-appb-000282
A mixture of the product of step 2 (544 mg, 1.59 mmol) , 2-methyl-6-nitroaniline (241 mg, 1.59 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (291 mg, 0.318 mmol) , X-Phos (302 mg, 0.636 mmol) and Cs 2CO 3 (1035 mg, 3.18 mmol) in toluene (50 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column photography (PE: EA=3: 1) to give 450 mg of the title product. MS (ES+) : 459.0 [M + 1]  +.
Step 4 N1- (7- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) - [1, 4] dioxino [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) -6-methylbenzene-1, 2-diamine
Figure PCTCN2019123748-appb-000283
To a stirred solution of the product of step 3 (60 mg, 0.13 mmol) in MeOH (6 ml) was added NaBH 4 (120 mg, 3.15 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 h at RT. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 60 mg of the title product. MS (ES+) : 429.0 [M + 1]  +.
Step 5 N- (2- (7- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) - [1, 4] dioxino [2, 3-d] pyrimidin-2-ylamino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000284
The product of Step 4 (60 mg, 0.14 mmol) and DIPEA (60 mg, 0.46 mmol) were dissolved in DCM (2 ml) . Acrylic acid (60 mg, 0.83 mmol) and T3P (60 mg, 50%in DMF) were added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH/DCM=1%) to give 16.5 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 483.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.12 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 3.88 (s, 6H) , 5.71-5.74 (d, J=14 Hz, 1H) , 6.20-6.24 (d, J= 15.2 Hz, 1H) , 6.52-6.60 (m, 1H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.69 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) .
EXAMPLE 41
N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000285
Step 1 (3-amino-5-chlorothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000286
To a stirred solution of 2-chloro-5-fluoroisonicotinonitrile (1 g, 6.4 mmol) , 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (1.8 g, 6.1 mol) in DMF (30 ml) under Ar at 5℃ was added K 2CO 3 (2.7 g, 19.5 mmol) and Na 2S (1.2 g, 15.3 mmol) . The mixture was stirred for overnight at RT. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1) to give 0.4 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 385.2 [M+1]  +.
Step 2 (5-chloro-3- (methylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000287
To a stirred solution of the product of step 1 (0.1 g, 0.26 mmol) in DMF (1.5 ml ) at 5℃ under Ar was added NaH (12 mg, 0.31 mmol) in portions. The mixture was stirred for 10 minutes at 5℃. MeI (40 mg, 0.28 mmol) was added. The mixture was stirred for 30 minutes and then quenched with water (10 ml) . The suspension was filtered and washed with water (5 ml) . The filter cake was dried to give 0.1 g of crude title product of ( (5-chloro-3- (methylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone and (3-amino-5-chlorothieno [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone =1: 1) as a yellow solid. MS (ES+) : 399.2, 385.2 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000288
To a stirred solution of the crude compounds from step 2 (0.55 g, 1.38 mmol) in 1, 4-dioxane (10 ml) was added (Boc)  2O (0.9 g, 0.82 mmol) and DMAP (0.2 g, 1.64 mmol) . The solution was heated to 70℃ for 2 hours. The mixture was cooled to RT, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with 0.5N HCl, brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 0.22 g of crude title product as an off-white solid. MS (ES+) : 499.2, 585.2 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2- nitrophenylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000289
A mixture of the crude compounds from step 3 (0.25 g, 0.52 mmol) , 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline (125 g, 0.5 mmol) , Cs 2CO 3 (330 mg, 1mmol) , Pd 2 (dba)  3 (50 g, 0.06 mmol) and X-Phos (50 mg, 0.12 mmol) in toluene (8 ml) was heated to 110℃ under Ar and stirred for overnight. The mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=95: 5) to give 0.35 g of the title product as dark foam. MS (ES+) : 713.2, 799.2 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000290
To a stirred solution of the crude compounds from step 4 (0.31 g, 0.4 mmol) in EtOH (6 ml) and water (1.5 ml) was added Fe (0.12 g, 2.1 mmol) and NH 4Cl. The reaction mixture was stirred at 80℃ for 2 h. The solution was cooled to RT. Water was added and the suspension was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 0.24 g of the crude product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 683.2, 769.2 [M+1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000291
To a stirred solution of the crude compound from step 5 (0.35 g, 51 mmol) , Et 3N (0.36 ml, 2.55 mmol) and Acrylic acid (37 mg, 0.51 mmol) in CH 2Cl 2 (10 ml) at 5℃ was added T 3P (0.65 g, 1.1 mmol) dropwise. After addition was completed, the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (DCM: MeOH=95: 5) to give 40 mg of the title compound tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (Yield: 10%) and 30 mg of the second compound tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate, which was used to prepare compound 42. MS (ES+) : 737.2, 823.2 [M+1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) thieno [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4- ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000292
A mixture of tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate (40 mg, 0.05 mmol) in TFA (1 ml) /DCM (2 ml) was stirred for 1 hour at RT. The solution was concentrated. 5 ml of aq. NaHCO 3 solution was added and the solution was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to give 15 mg of the title product as a gray solid. MS (ES+) : 637.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 3.2-3.25 (m, 13H) , 3.92 (s, 6H) , 5.65-5.68 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.24-6.25 (d, J=20 Hz, 1H) , 6.49-6.15 (m, 1H) , 6.78-6.82 (m, 1H) , 7.11-7.15 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.37-7.47 (m, 3H) , 8.06 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.2 (s, 1H) .
EXAMPLE 42
N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000293
Step 1 N- (2- (3-amino-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000294
A mixture of tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) thieno [2, 3-c] pyridin-3-ylcarbamate (40 mg, 0.05 mmol, the second product of Step 6 in Example 41) in TFA (1 ml) /DCM (2 ml) was stirred for 1 hour at RT. The solution was concentrated. 5 ml of aq. NaHCO 3 solution was added and the solution was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to give 15 mg of the title product as a gray solid. MS (ES+) : 637.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 3.2-3.5 (m, 10H) , 3.92 (s, 6H) , 5.70-5.75 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.24-6.25 (d, J= 20 Hz, 1H) , 6.49-6.15 (m, 1H) , 6.88-6.89 (m, 1H) , 7.11-7.16 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.37-7.47 (m, 3H) , 8.26 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) .
EXAMPLE 43
5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -N- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000295
Step 1 methyl 3-amino-5-chlorofuro [2, 3-c] pyridine-2-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000296
To a stirred solution of 2-chloro-5-hydroxyisonicotinonitrile (0.5 g, 3.26 mmol) in DMF (5 ml) at 5℃ was added K 2CO 3 (1.19 g, 7.5 mmol) and methyl 2-bromoacetate (0.6 g, 3.9 mmol) . The mixture was warmed to RT and stirred for 1hour. Then the solution was heated at 50℃ for 48 h. Water was added and the resulted precipitate was collected by filtration and dried to give 0.5 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 227.0 [M+1]  +.
Step 2 methyl 5-chloro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridine-2-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000297
To a stirred solution of the product of step 1 (0.2 g, 0.88 mmol) in DMF (5 ml ) at 5℃ under Ar was added NaH (0.042 g, 1.06 mmol) in portions. The mixture was stirred for 10 minutes at 5℃, and then MeI (0.15 g, 1.06 mmol) was added dropwise. After addition was complete, the mixture was stirred for 30 minutes. The solution was quenched with water (10 ml) and the suspension was filtered, washed with water (5 ml) and dried to give 0.14 g of the crude product as a yellow solid. MS (ES+) : 241.0 [M+1]  +.
Step 3 methyl 3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -5-chlorofuro [2, 3-c] pyridine-2-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000298
To a stirred solution of the product of step 2 (140 mg, 0.58 mmol) in 1, 4-dioxane (3 ml) was added (Boc)  2O (180 mg, 0.82 mmol) and DMAP (50 mg, 0.4 mmol) . The solution was heated to 70 ℃ and stirred for 2 h. The mixture was cooled to RT, diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with 0.5N HCl, brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 180 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 341.0 [M+1]  +.
Step 4 methyl 3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridine-2-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000299
A mixture of the product of step 3 (150 mg, 0.44 mmol) , 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline (105 mg, 0.42 mmol) , Cs 2CO 3 (300 mg, 0.8 mmol) , Pd2 (dba)  3 (50 mg, 0.06 mmol) and X-Phos (100 mg, 0.2 mmol) in toluene (3 ml) was heated to 110℃ under Ar and stirred for overnight. The mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=95: 5) to give 150 mg of the title product as dark foam. MS (ES+) : 555.0 [M+1]  +.
Step 5 3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2019123748-appb-000300
To a stirred solution of the product of step 4 (0.5 g, 0.9 mmol) in THF (10 ml) and water (5 ml) at RT was  added LiOH. H 2O (0.17 g, 4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. The solution was acidified with 0.5N HCl to PH 6-7 and concentrated to give 0.6g of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES-) : 539.0 [M-1]  -.
Step 6 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenylcarbamoyl) -5- (4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000301
To a stirred solution of the product of step 5 (0.33 g, 0.6 mmol) and 2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline (0.33 g, 1.74 mmol) in DMF (7 ml) was added DMAP (0.45 g, 3.68 mmol) and HATU (0.9 g, 2.36 mol) . The solution was stirred at room temperature for 16 h. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (DCM: MeOH=95: 5) to give 0.3g of the title product. MS (ES+) : 712.0 [M+1]  +.
Step 7 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenylcarbamoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000302
To a stirred solution of the product of step 6 (250 mg, 0.35 mmol) in  tBuOH/water (5 ml/1 ml) was added Fe (250 mg, 4.5 mmol) and NH4Cl (250 mg, 4.5 mmol) . The solution was stirred at 80℃ for 2 h. The solution was cooled to RT, diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 0.22 g of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 682.0 [M+1]  +.
Step 8 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenylcarbamoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000303
To a stirred solution of the product of step 7 (0.2 g, 0.29 mmol) and Et 3N (0.2 ml, 1.5 mmol) in DCM (5 ml) at 5℃ was added 3-chloropropanoyl chloride (37 mg, 0.29 mmol) in DCM (1 ml) . The mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated and purified by Prep-TLC (DCM: MeOH=95: 5) to give 60mg of the title product. MS (ES+) : 736.0 [M+1]  +.
Step 9 5- (2-acrylamido-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenylamino) -N- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000304
A mixture of the product of step 8 (60 mg, 0.081 mmol) in TFA (1 ml) /DCM (2 ml) was stirred for 1h at RT. The solution was concentrated. 5ml of aq. NaHCO 3 solution was added and the solution was extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to give 25 mg of the title product as a gray solid. MS (ES+) : 636.2 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ1.03-1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 2.49-2.56 (m, 6H) , 3.09-3.10 (d, J=5.6Hz,  3H) , 3.92 (s, 6H) , 5.65-5.72 (d, J= 12Hz, 1H) , 6.20-6.29 (m, 2H) , 6.45-6.46 (m, 1H) , 6.78-6.81 (m, 1H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.32-7.38 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) .
EXAMPLE 44
(Z) -3-Chloro-N- (2- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000305
Step 1 (5- (2-amino-4-morpholinophenylamino) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000306
To a stirred solution of tert-butyl 5- (2-amino-4-morpholinophenyl-1-tert-butyl carbonyl amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (300 mg, 0.405 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (5 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 200 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 540 [M + 1]  +.
Step 2 (Z) -3-chloro-N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000307
The product of Step 1 (200 mg, 0.37 mmol) , T 3P (1412 mg, 2.22 mmol, 50%in DMF) and DIEA (477 mg, 3.70 mmol) were dissolved in DCM (12 ml) . (Z) -3-chloroacrylic acid (59 mg, 0.555 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. The solution was stirred for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was recrystallized from EA to give 130 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 628 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.07 (s, 4H) , 3.27 (s, 3H) , 3.75 (s, 4H) , 3.92 (s, 6H) , 6.57-6.59 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.78-6.80 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.84-6.86 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.15 (s, 2H) , 7.36 (s, 2H) , 7.94 (s, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) .
EXAMPLE 45
N N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (isopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000308
Step 1 (3-amino-5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000309
A mixture of Bis-Boc- (3-amino-5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (0.5 g, 0.66 mmol) in solution of HCl in EA (4N, 20 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was then concentrated to give 370 mg of the title product. MS (ES+) : 556 [M+1]  +.
Step 2 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (isopropylamino) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000310
A mixture of the product of Step 1 (0.6 g, 1.1 mmol) , isopropylboronic acid (200 mg, 2.3 mmol) , pyridine (0.5 g, 6.3 mmol) and Cu (OAc) 2 (0.5 g, 2.76 mmol) in 1, 4-dioxane (10 ml) were heated at 100℃ for 3 hours. The reaction was cooled down to room temperature and quenched with water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC to give 46 mg of the title product. MS (ES+) : 598 [M+1] +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (isopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl (4-morpholino-2-nitrophenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000311
To a stirred solution of the product of Step2 (46 mg, 0.077 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) were added DMAP (10 mg, 0.082 mmol) and (Boc) 2O (180 mg, 0.082 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70℃ for 1 h, and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 36 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 698 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2-amino-4-morpholinophenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (isopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000312
To a stirred solution of the product of Step 3 (36 mg, 0.052 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) were added Fe  (36 mg, 0.64 mmol) and NH 4Cl (36 mg, 0.68 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 5 h, then cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 28 mg of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 668 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl-2-acrylamido-4-morpholinophenyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (isopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000313
To a stirred solution of the product from step 4 (28 mg, 0.042 mmol) and Et 3N (8 mg, 0.079 mmol) in DCM (5 ml) was added acryloyl chloride (4 mg, 0.044 mmol) at 25 ℃, and then stirred for 1 h. the reaction mixture was then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: DCM=1: 10) to get 20 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 722 [M+1]  +.
Step 6 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (isopropylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000314
To a stirred solution of the product of Step 5 (20 mg 0.028 mml) in DCM (2 ml) was added TFA (2 ml) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was then concentrated, neutralized with aq. Na 2CO 3 (1 ml, 10%) , and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH : DCM = 5 : 95) to get 12 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 622.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d  6) δ 1.31-1.33 (d, J= 8 Hz, 6H) , 3.05-3.08 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.74-3.76 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.92 (s, 6H) , 5.69-5.72 (dd, J= 2 Hz, J= 10 Hz, 1H) , 6.20-6.25 (dd, J= 2 Hz, J= 16 Hz, 1H) , 6.46-6.53 (m, 1H) , 6.78-6.81 (dd, J= 3 Hz, J= 8 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.12-7.16 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.35-7.37 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.65-7.67 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) .
EXAMPLE 46
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000315
Step 1 tert-butyl 4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) -2-nitrophenylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000316
The mixture of tert-butyl 4-bromo-2-nitrophenylcarbamate (246 mg, 0.59 mmol) , 4, 4- difluoropiperidine (100 mg, 0.83 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (54 mg, 0.05 mmol) , X-phos (56 mg, 0.11 mmol) and Cs 2CO 3 (577 mg, 1.7 mmol) in toluene (2 ml) was heated at 110 ℃ under Ar for 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 5) to give 210 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 458 [M + 1]  +.
Step 2 4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000317
To a stirred solution of the product of step 1 (1.03 g, 2.3 mmol) in EA (5 ml) at RT was added 4M HCl/EA (5 ml) and the solution was stirred for 1 h . The reaction mixture was adjust the pH=7-8 with NaHCO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 673 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 258 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000318
To a stirred solution of the product of step 2 (400 mg, 1.6 mmol) and tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (754 mg, 1.6 mmol) in toluene (10 ml) was added Pd 2 (dba)  3 (214 mg, 0.2 mmol) , X-phos (222 mg, 0.4 mmol) and Cs 2CO 3 (1.52 g, 4.8 mmol) . The resulted mixture was heated at 110 ℃ under Ar for overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 363 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 704 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) -2-nitrophenyl-1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000319
The mixture of the product of step 3 (363 mg, 0.5 mmol) , di-tert-butyl dicarbonate (225 mg, 1 mmol) , DMAP (252 mg, 2 mmol) in dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to RT. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 362 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 804 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000320
To a stirred solution of the product of step 4 (262 mg, 0.32 mmol) in EtOH/H 2O (20 ml/5 ml) was added Fe (240 mg, 4.28 mmol) and NH 4Cl (240 mg, 4.53 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled  to RT and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 345 mg of crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 774 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000321
To a stirred solution of the product of step 5 (345 mg, 0.45 mmol) in DCM (5 ml) was added DIEA (0.06 ml, 1.35 mmol) . The resulted mixture was stirred at 0 ℃. Acryloyl chloride (0.02 ml, 0.3 mmol) was added. The reaction mixture was concentrated, neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution, and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 242 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 828 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4, 4-difluoropiperidin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000322
To a stirred solution of the product of step 6 (242 mg, 0.29 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (5 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was concentrated and neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 166 mg of crude title compound. Purification by recrystallization from MeOH gave 52 mg of the title product as a light yellow solid. MS (ES+) : 628 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ2.07 (s, 4H) , 3.26 (s, 7H) , 3.87 (s, 6H) , 5.69 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.20 (m, 1H) , 6.46 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.36 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.90 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) .
EXAMPLE 47
N- (5- (4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) -2- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000323
Step 1 Bis-Boc-4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000324
A mixture of Bis-Boc-4-bromo-2-nitroaniline (3.3 g, 7.9 mmol) , 1-cyclopropylpiperazine (1 g, 7.9 mmol) , Cs 2CO 3 (5.2 g, 16 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.67 g, 0.79 mmol) and X-phos (0.67 g, 1.6 mmol) in toluene (50 ml) was heated to 115℃ under Ar and stirred overnight. The mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 0.8 g of the title product as  dark foam. MS (ES+) : 363 [M+1]  +-100.
Step 2 4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000325
The product of step 1 (0.88 g, 1.9 mmol) was dissolved in HCl/EA (5.3 ml, 4N) . The reaction mixture was stirred at RT for 2 h, filtered and washed with ether. The solid was dissolved in water, adjusted pH to 8-9 with aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 300 mg of the title product. MS (ES+) : 263 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 5- (4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000326
A mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (0.55 g, 1.1 mmol) , 4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline (0.3 g, 1.1 mmol) , Cs 2CO 3 (0.75 g, 2.3 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (100 mg, 0.11 mmol) and X-phos (100 mg, 0.22 mmol) in toluene (8 ml) was heated to 115 ℃ under Ar and stirred for 2 h. The mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 0.39 g of the title product as dark foam. MS (ES+) : 709.2 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000327
To a stirred solution of the product of step 3 (0.1 g, 0.14 mmol) in  tBuOH (4 ml) and water (1 ml) was added Fe (50 mg, 0.89 mmol) and NH 4Cl (50 mg, 0.89 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 2 h. The solution was cooled to RT. Water was added and the suspension was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 100 mg of the crude title product. MS (ES+) : 678.2 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) phenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000328
To a stirred solution of the product of step 4 (0.1 g, 0.15 mmol) and Et 3N (0.05 ml, 0.36 mmol) in DCM (3 ml) at 5℃ was added 3-chloropropanoyl chloride (12 mg, 0.094 mmol) . After the addition was completed, the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated and the residu ewas purified by Prep-TLC (EA: PE= 1: 1) to give 32 mg of the title product. MS (ES+) : 733.2 [M+1]  +.
Step 6 N- (5- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000329
A mixture of the product of step 5 (32 mg, 0.04 mmol) in TFA (0.5 ml) /DCM (1 ml) at RT was stirred for 1h. The mixture was concentrated. NaHCO 3 (aq. ) was added and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 21 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 633.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, CDCl3) δ 0.48-0.52 (m, 4H) , 2.04-2.07 (m, 1H) , 2.79-2.81 (m, 4H) , 3.20-3.21 (d, J=5.6 Hz, 3H) , 3.25-3.27 (m, 4H) , 3.94 (s, 6H) , 5.72-5.75 (d, J= 12Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 6.19-6.21 (m, 1H) , 6.37-6.41 (d, J=16.8Hz, 1H) , 6.69-6.78 (m, 3H) , 7.16-7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.67-7.69 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) .
EXAMPLE 48
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (2-methoxyethoxy) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000330
Step 1 4- (2-methoxyethoxy) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000331
To a stirred solution of 4-amino-3-nitrophenol (10 g, 65 mmol) in DMF (150 ml) was added K 2CO 3 (26.9 g, 195 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (10.8 g, 78 mmol) . The resulted mixture was stirred at 100℃ for 4-5 h. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA= 4: 1) to give 4.5 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 213.0 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (2-methoxyethoxy) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000332
A mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (200 mg, 0.41 mmol) , 4- (2-methoxyethoxy) -2-nitroaniline (104 mg, 0.492 mmol) , Cs 2CO 3 (267 mg, 0.82 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (75 mg, 0.082 mmol) and X-phos (78 mg, 0.164 mmol) in toluene (20 ml) was heated to 120℃ under Ar and stirred for 5-6 h. The mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 140 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 659.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (2-methoxyethoxy) -2-nitrophenyl-1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000333
The product of Step 2 (140 mg, 0.21 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was added DMAP (26 mg, 0.21 mmol) and (Boc)  2O (232 mg, 1.05 mmol) and the mixture was heated at 70 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 142 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 759.0 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (2-amino-4- (2-methoxyethoxy) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000334
To a stirred solution of the product of step 3 (142 mg, 0.187 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (142 mg, 2.536 mmol) and NH 4Cl (142 mg, 2.654 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 1.5 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with saturated Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 143 mg of the title product which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 729.0 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (2-methoxyethoxy) phenyl-1-tertbutylcarbonylmino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000335
The product of Step4 (143 mg, 0.196 mmol) and DIPEA (50 mg, 0.392 mmol) were dissolved in DCM (2 ml) .  Acryloyl chloride (35 mg, 0.392 mmol) was added at RT. The mixture was stirred for 30 min. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE= 1: 1) to give 92 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 783.0 [M + 1]  +.
Step 6 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (2-methoxyethoxy) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000336
To a stirred solution of the product of step 5 (82 mg, 0.105 mmol) in DCM (2 ml) at RT was added TFA (2 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aq. ) was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 42 mg of the title product as a brown solid. MZ (ES+) : 583.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.24-3.25 (d, J= 4.8 Hz, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.66-3.67 (t, J=4 Hz, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 4.02-4.06 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 5.69-5.71 (d, J= 10 Hz, 1H) , 6.20-6.25 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 6.46-6.52 (m, 1H) , 6.74-6.77 (dd, J= 2 Hz, 1H) , 7.13-7.15 (m, 2H) , 7.37-7.39 (m, 2H) , 7.93-7.97 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) .
EXAMPLE 49
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (methoxymethyl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000337
Step 1 (4-amino-3-nitrophenyl) methanol
Figure PCTCN2019123748-appb-000338
The mixture of methyl 4-amino-3-nitrobenzoate (1.0 g, 5.102 mmol) in THF/DCM (10ml /10 ml) was cooled to 0 ℃ and (i-Bu)  2AlH (3.4 ml, 5.1 mmol, 1.5 M in toluene) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and then stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 800 mg of the crude title product as a brown solid. MS (ES+) : 169 [M + 1]  +
Step 2 4- (methoxymethyl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000339
To a stirred solution of the product of step 1 (600 mg, 3.571mmol) in MeOH (25 ml) was added concentrated H 2SO 4 (5 ml, 90 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with ice/water and extracted with EA. The organic layer was washed with saturated Na 2CO 3 (aq) , washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE = 1: 2) to give 200 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 183 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (methoxymethyl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000340
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (450 mg, 0.934 mmol) , 4- (methoxymethyl) -2-nitroaniline (170 mg, 0.934 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (171 mg, 0.187 mmol) , X-phos (178 mg, 0.374 mmol) and Cs 2CO 3 (610 mg, 1.871 mmol) in toluene (10 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 2) to give 420 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 629 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (methoxymethyl) -2-nitrophenyl-1-tertbutylcarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000341
The mixture of the product of step 3 (400 mg, 0.64mmol) , DMAP (78 mg, 0.64 mmol) and (Boc)  2O (694  mg, 3.2 mmol) in 1, 4-dioxane (10 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 400 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 729 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-4- (methoxymethyl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000342
To a stirred solution of the product of step 4 (200 mg, 0.275 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (200 mg, 3.57 mmol) and NH 4Cl (200 mg, 3.77 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 200 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 698 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (methoxymethyl) phenyl-1-tertbutylcarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000343
The product of Step 5 (200 mg, 0.28 mmol) and Et 3N (60 mg, 0.59 mmol) were dissolved in DCM (15 ml) . Acryloyl chloride (60 mg, 0.66 mmol) was added to the reaction mixture at RT and the solution was stirred for 0.5 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 140 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 753 [M+1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (methoxymethyl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000344
To a stirred solution of the product of step 6 (70 mg, 0.093 mml) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 38 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 553.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ3.29 (s, 6H) , 3.92 (s, 6H) , 5.72-5.73 (d, J= 4 Hz, 1H) , 6.22-6.26 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.46-6.53 (m, 1H) , 7.09-7.14 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.61-7.62 (d, J= 4 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) .
EXAMPLE 50
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- ( (2-hydroxyethyl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000345
Step 1 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2-hydroxyethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000346
To a stirred solution of tert-butyl 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) carbamate (219 mg, 0.35 mmol) in THF (2 ml) was added TBAF (0.42 ml, 0.42 mmol, 1 mol/L in THF) at room temperature, then the mixture was stirred for 1 h. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=7: 3) to give 135 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 512.9 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2-methoxyethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000347
To a stirred solution of the product of Step1 (135 mg, 0.26 mmol) in DMF (2 ml) was added NaH (16 mg, 0.39 mmol) at 0-10 ℃, then CH 3I (45 mg, 0.312 mmol) was added and stirred for 0.5 h. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=7: 3) to give 60 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 526.9 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2-methoxyethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000348
A mixture of the product of Step 2 (60 mg, 0.11 mmol) , 4-morpholino-2-nitroaniline (31 mg, 0.132 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (21 mg, 0.022 mmol) , X-phos (22 mg, 0.044 mmol) and Cs 2CO 3 (74 mg, 0.22 mmol) in toluene (15 ml) was heated at 120 ℃ for 6 h under Ar. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 60 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 714.0 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenyl-1-tertbutoxycarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2-methoxyethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000349
To a stirred solution of the product of Step 3 (60 mg, 0.084 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 ml) were added DMAP (10 mg, 0.084 mmol) and (Boc)  2O (92 mg, 0.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70℃ for 4-5 h, and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated, and the residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to get 60 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 813.9 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-4-morpholinophenyl1-tertbutoxycarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2-methoxyethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000350
To a stirred solution of the product of Step 4 (60 mg, 0.074 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) were added Fe (60 mg, 1.071 mmol) and NH 4Cl (60 mg, 1.121 mmol) . The resulting mixture was stirred at 85℃ for 1.5 h, then cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 59 mg of the crude title product which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 784.0 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4-morpholinophenyl-1-tertbutoxycarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2-methoxyethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000351
The product of Step 5 (59 mg, 0.075 mmol) and DIPEA (19 mg, 0.15 mmol) were dissolved in DCM (2 ml) . Acryloyl chloride (14 mg, 0.15 mmol) was added drop wise to the reaction mixture at room temperature. After stirring at RT for o. 5 hr, the reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by Prep-TLC (EA: PE= 1: 1) to give 48 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 838.0 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (2-hydroxyethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000352
To a stirred solution of the product of Step 6 (48 mg, 0.057 mmol) in DCM (4 ml) was added TFA (1 ml) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. After the reaction was complete, Na 2CO 3 (aq. ) was added and separated. The organic phase was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 11.5 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 624.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 3.05 (s, 4H) , 3.68-3.74 (d, J=26.4 Hz, 8H) , 3.91 (s, 6H) , 5.05 (s,  1H) , 5.68-5.71 (d, J= 11.6 Hz, 1H) , 6.19-6.24 (d, J= 18 Hz, 1H) , 6.49-6.56 (m, 1H) , 6.79-6.80 (m, 1H) , 7.10-7.16 (m, 2H) , 7.31-7.41 (m, 2H) , 7.95-8.01 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) .
EXAMPLE 51
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000353
Step 1 methyl 2- (4-aminophenyl) acetate
Figure PCTCN2019123748-appb-000354
The mixture of 2- (4-aminophenyl) acetic acid (10.0 g, 66.2 mmol) in MeOH (50 ml) was cooled to 0 ℃ then added SOCl 2 (5 ml, 68.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 10 g of the title product as light yellow oil. MS (ES+) : 166 [M + 1]  +.
Step 2 methyl 2- (4-acetamidophenyl) acetate
Figure PCTCN2019123748-appb-000355
The mixture of the product of step 1 (5 g, 30.3 mmol) in AcOH (50 ml) was added Ac 2O (6.2 g, 60.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with saturated Na 2CO 3 (aq) , brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 5.5 g of the crude title product as an off-white solid. MS (ES+) : 208 [M + 1]  +.
Step 3 methyl 2- (4-acetamido-3-nitrophenyl) acetate
Figure PCTCN2019123748-appb-000356
The mixture of the product of step 2 (3.0 g, 14.4 mmol) in Ac 2O (40 ml) was cooled to 0 ℃ and then added fuming nitric acid (5 ml, 110 mmol) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h, and then quenched with ice/water and extracted with EA. The organic layer was washed with saturated Na 2CO 3 (aq) , brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 3 g of the crude title product as a yellow solid. MS (ES+) : 253 [M + 1]  +.
Step 4 2- (4-amino-3-nitrophenyl) acetic acid
Figure PCTCN2019123748-appb-000357
To a mixture of the product of step 3 (3 g, 11.9 mmol) in MeOH (50 ml) was added concentrated HCl (50 ml) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 20 h. The reaction mixture was extracted with EA. The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 700 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 197 [M + 1]  +.
Step 5 2- (4-amino-3-nitrophenyl) -N, N-dimethylacetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000358
The mixture of the product of step 4 (200 mg, 1.01 mmol) in Me 2NH (15 ml, 30mmol, 2M in THF) was cooled to 0 ℃ then added EDCI (250 mg, 1.3 mmol) and HATU (500 mg, 1.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, and was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 140 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 224 [M + 1]  +
Step 6 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000359
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (200 mg, 0.41mmol) , the product of step 5 (92.5 mg, 0.41 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (76 mg, 0.083 mmol) , X-phos (79 mg, 0.166 mmol) and Cs 2CO 3 (270 mg, 0.828 mmol) in toluene (6 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 140 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 670 [M + 1]  +.
Step 7 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) -2-nitrophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000360
The mixture of the product of step 6 (140 mg, 0.209 mmol) , DMAP (26 mg, 0.21 mmol) , (Boc)  2O (456 mg, 2.09 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: DCM=1: 1) to give 130 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 770 [M + 1]  +.
Step 8 tert-butyl 5- (2-amino-4- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) phenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000361
To a stirred solution of the product of step 7 (130 mg, 0.169 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (130 mg, 2.32 mmol) and NH 4Cl (130 mg, 2.45 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 110 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 740 [M + 1]  +.
Step 9 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) phenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000362
The product of Step 8 (110 mg, 0.149 mmol) and Et 3N (30 mg, 0.297 mmol) were dissolved in DCM (15 ml) . Acryloyl chloride (27 mg, 0.297 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 0.5 h, and then concentrated and purified by Prep-TLC (EA: DCM=1: 2) to give 73 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 794 [M+1]  +.
Step 9 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (2- (dimethylamino) -2-oxoethyl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000363
To a stirred solution of the product of step 8 (70 mg 0.088mml) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h, and then concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%aqueous solution) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to get 47 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 594.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.84 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.58 (s, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 5.71-5.74 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.22-6.26 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.45-6.52 (m, 1H) , 6.99-7.01 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.12-7.16 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.53-7.55 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) .
EXAMPLE 52
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000364
Step 1 Bis-Boc-tert-butyl 7- (4-amino-3-nitrophenyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000365
A mixture of bis-Boc-4-bromo-2-nitroaniline (1.1 g, 2.63 mmol) , tert-butyl 4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate (0.55g, 2.63mmol) , Cs 2CO 3 (1.5 g, 4.6 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.3 g, 0.35 mmol) and X-phos (0.3 g, 0.63 mmol) in toluene (15 ml) was heated to 115℃ under Ar and stirred for overnight. The mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 3) to give 0.7 g of the title product as dark foam. MS (ES+) : 449 [M-99]  +.
Step 2 2-nitro-4- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) aniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000366
The mixture of the product of step 1 (0.7 g, 1.27 mmol) in HCl/EA (4N, 20ml) was stirred at RT for 2 h. The resulted precipitate was filtered and washed with ether. The solid was dissolved in water, adjusted pH to 8- 9 with aqueous Na 2CO 3 solution and then extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 200 mg of the title product. MS (ES+) : 249 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 7- (4-amino-3-nitrophenyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000367
To a stirred solution of the product of step 2 (0.2 g, 0.8 mmol) and Et 3N (0.2 ml, 1.4mmol) in DCM (5 ml) was added (Boc)  2O (0.2 g, 0.92 mmol) and the solution was stirred at RT for overnight. The mixture was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 300 mg of the title product. MS (ES+) : 349 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl 7- (4- (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-nitrophenyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000368
The mixture of the product of step 3 (376 mg, 1.07 mmol) , tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (624 mg, 1.284 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (198 mg, 0.214 mmol) , X-phos (206 mg, 0.428 mmol) and Cs 2CO 3 (703 mg, 2.14 mmol) in toluene (40 ml) was heated at 120 ℃ under Ar for 3-4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 338 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 795.0 [M + 1]  +.
Step 5 N-tert-butyloxycarbonyl-tert-butyl 7- (4- (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-nitrophenyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000369
To a stirred solution of the product of step 4 (338 mg, 0.42 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 ml) was added DMAP (52 mg, 0.42 mmol) and (Boc)  2O (464 mg, 2.1 mmol) . The resulted mixture was stirred at 70℃ for 2 h and cooled to room temperature. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA=1: 1) to give 346 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 895.0 [M + 1]  +.
Step 6 N-tert-butyloxycarbonyl-tert-butyl 7- (3-amino-4- (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) phenyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000370
To a stirred solution of the product of step 5 (180 mg, 0.20 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (180 mg, 3.21 mmol) and NH 4Cl (180 mg, 3.36 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 1 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution  was filtered and concentrated to give 184 mg of thecrude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 865.0 [M + 1]  +.
Step 7 N-tert-butyloxycarbonyl-tert-butyl 7- (3-acrylamido-4- (3- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) phenyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
Figure PCTCN2019123748-appb-000371
The product of Step 6 (184 mg, 0.21 mmol) and DIPEA (55 mg, 0.42 mmol) was dissolved in DCM (2 ml) . Acryloyl chloride (39 mg, 0.42 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The mixture was stirred for 30 min and was then concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE= 1: 1) to give 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 919.0 [M + 1]  +.
Step 8 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000372
To a stirred solution of the product of step 7 (80 mg, 0.087 mmol) in DCM (2 ml) at RT was added TFA (1 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. Na 2CO 3 (aq. ) was added and the organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 44 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 619.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.50 (s, 4H) , 2.86 (s, 4H) , 3.03 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.91 (s, 6H) , 5.68-5.70 (d, J= 10 Hz, 1H) , 6.19-6.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H) , 6.42-6.46 (m, 1H) , 6.73-6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.11-7.32 (m, 4H) , 7.84-7.93 (m, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) .
EXAMPLE 53
N- (5- (4-Acetylpiperazin-1-yl) -2- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000373
Step 1 di-tert-butyl 4- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000374
The mixture of di-tert-butyl 4-bromo-2-nitrophenylcarbamate (5 g, 12.0 mmol) , 1- (piperazin-1-yl) ethanone (2.3 g, 18.0 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (1.1g, 1.2 mmol) , X-phos (1.14 g, 2.4 mmol) and Cs 2CO 3 (7.83 g, 24 mmol) in toluene (50 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 5 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 951 [2M + Na]  +.
Step 2 1- (4- (4-amino-3-nitrophenyl) piperazin-1-yl) ethanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000375
To a stirred solution of the product of step 1 (4.9 g 10.5mml) in DCM (25 ml) was added TFA (25 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 2.5 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 265.0 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 5- (4- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000376
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (200 mg, 0.415 mmol) , the product of step 2 (132 mg, 0.498 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (76 mg, 0.083 mmol) , X-phos (79 mg, 0.166 mmol) and Cs 2CO 3 (270 mg, 0.83 mmol) in toluene (5 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 130 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 629 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 5- (4- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-nitrophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000377
A mixture of the product of step 3 (130 mg, 0.183 mmol) , DMAP (22 mg, 0.183 mmol) , (Boc)  2O (400 mg, 1.83 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH : DCM = 5: 95) to give 130 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 811 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (4- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-aminophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000378
To a stirred solution of the product of step 4 (130 mg, 0.16 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (130 mg, 2.3 mmol) and NH 4Cl (130 mg, 2.45 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2 h, then cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 110 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 781 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (4- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2-acrylamidophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000379
The product of Step 5 (110 mg, 0.14 mmol) and Et 3N (30.5 mg, 0.3 mmol) were dissolved in DCM (15 ml) . Acryloyl chloride (27 mg, 0.3 mmol) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The mixture was stirred for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (MeOH : DCM = 5 : 95) to give 68 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 835 [M+1]  +.
Step 7 N- (5- (4-acetylpiperazin-1-yl) -2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000380
To a stirred solution of the product of step 6 (68 mg 0.081 mml) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was then concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%aqueous solution) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 37 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 635.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.05 (s, 3H) , 3.04-3.12 (d, J= 32 Hz, 4H) , 3.25-3.26 (d, J= 4 Hz, 3H) , 3.59 (s, 4H) , 3.92 (s, 6H) , 5.69-5.72 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.20-6.24 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.44-6.51 (m, 1H) , 6.80-6.82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.37-7.39 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.91-7.93 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) .
EXAMPLE 54
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (2-methoxyethoxy) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000381
Step 1 4- (2-methoxyethoxy) -2-methyl-6-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000382
To a stirred solution of 4-amino-3-methyl-5-nitrophenol (0.5 g, 2.98 mmol) in DMF (7.5 ml) was added K 2CO 3 (1.2 g, 8.93 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (0.5 g, 3.57 mmol) . The resulted mixture was stirred at 100℃ for 16 h. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA= 1: 1) to give 170 mg of the title product. MS (ES+) : 391.0 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- ( (4- (2-methoxyethoxy) -2-methyl-6-nitrophenyl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000383
A mixture of tert-butyl (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate (0.3 g, 0.63 mmol) , the product of step 1 (170 mg, 0.75 mmol) , Cs 2CO 3 (406 mg, 1.24 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (115 mg, 0.13 mmol) and X-phos (117 mg, 0.25 mmol) in toluene (7 ml) was stirred at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 170 mg of the title product. MS (ES+) : 673.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl (5- ( (tert-butoxycarbonyl) (4- (2-methoxyethoxy) -2-methyl-6-nitrophenyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000384
To the solution of the product of step 2 (195 mg, 0.29 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was added DMAP (35.4 mg, 29 mmol) and (Boc)  2O (316 mg, 1.45 mmol) . The mixture was heated at 70℃ for 2 h, then concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 170 mg of the title product. MS (ES+) : 773.0 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl (5- ( (2-amino-4- (2-methoxyethoxy) -6-methylphenyl) (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000385
To a stirred solution of the product of step 3 (100 mg, 0.13 mmol) in EtOH/H 2O (4 ml/1 ml) was added Fe (100 mg, 1.79 mmol) and NH 4Cl (100 mg, 1.87 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 1.5 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated to give 99 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 743.0 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl (2-acrylamido-4- (2-methoxyethoxy) -6-methylphenyl) (3- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000386
The product of step 4 (99 mg, 0.13 mmol) and Et 3N (40 mg, 0.4 mmol) were dissolved in DCM (5 ml) . Acryloyl chloride (36 mg, 0.4 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 30 min. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE= 1: 1) to give 84 mg of the title product. MS (ES+) : 797.0 [M + 1]  +.
Step 6 N- (2- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (2-methoxyethoxy) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000387
To a stirred solution of the product of step 5 (80 mg, 0.10mmol) in DCM (3 ml) at RT was added TFA (3 ml) . The resulted mixture was stirred at RT for 2 h. Na 2CO 3 (aq. ) was added and organic layer was separated. The organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 30 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 597.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.11 (s, 3H) , 3.20-3.22 (d, J= 5.6 Hz, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.66-3.67 (t, J=4 Hz, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 4.06-4.08 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 5.64-5.67 (d, J=12 Hz, 1H) , 6.15-5.19 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.48-6.51 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.12-7.14 (t, J= 2 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.88-7.89 (m, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) .
EXAMPLE 55
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (methoxymethyl) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000388
Step 1 4-acetamido-3-methylbenzoic acid
Figure PCTCN2019123748-appb-000389
To a stirred solution of 4-amino-3-methylbenzoic acid (10 g, 66.2 mmol) in AcOH (100 ml) was added Ac 2O (17.8 g, 132.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 0.5 h to give a white suspension. The suspension was filtered and washed with MTBE to give 8 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 194 [M + 1]  +.
Step 2 4-acetamido-3-methyl-5-nitrobenzoic acid
Figure PCTCN2019123748-appb-000390
A mixture of 4-acetamido-3-methylbenzoic acid (4.0 g, 20.7 mmol) in H 2SO 4 (40 ml, 98%) was cooled to 0 ℃. Nitric acid (5 ml, 29.7 mmol, 60%) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1.5 h.Then the reaction mixture was poured very slowly to 150 ml of cold water. The yellow solid was collected by filtration and washed with water to give 3 g of the crude product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 239 [M + 1]  +.
Step 3 methyl 4-acetamido-3-methyl-5-nitrobenzoate
Figure PCTCN2019123748-appb-000391
The product of Step 2 (3.0 g, 12.6 mmol) in MeOH (100 ml) was cooled to 0 ℃ and then H 2SO 4 (2 g, 98%) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The reaction mixture was quenched with ice/water and extracted with EA. The organic layer was washed with saturated Na 2CO 3 (aq) , brine and dried  over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 700 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 253 [M + 1]  +.
Step 4 methyl 4-amino-3-methyl-5-nitrobenzoate
Figure PCTCN2019123748-appb-000392
To the mixture of the product of step 3 (700 mg, 2.78 mmol) in MeOH (10 ml) was added concentrated HCl (10 ml) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and stirred for 1h to give a yellow suspension. The yellow solid was collected by filtration and washed with water and dissolved in EA. The organic layer was washed with Na 2CO 3 (aq) , brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 490 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 211 [M + 1]  +.
Step 5 (4-amino-3-methyl-5-nitrophenyl) methanol
Figure PCTCN2019123748-appb-000393
The mixture of the product of step 4 (490 mg, 2.33 mmol) in THF/DCM (10ml /10 ml) was cooled to 0 ℃. (i-Bu)  2AlH (10 ml, 15 mmol, 1.5 M in toluene) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and then stirred at room temperature for 2 h. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE =1: 1) to give 320 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 183 [M + 1]  +.
Step 6 4- (methoxymethyl) -2-methyl-6-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000394
To a stirred solution of the product of step 5 (320 mg, 1.76 mmol) in MeOH (25 ml) was added concentrated H 2SO 4 (5 ml, 90 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with NaOH (aq) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 340 mg of the title product as a brown solid, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 197 [M + 1]  +.
Step 7 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (methoxymethyl) -2-methyl-6-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000395
A mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (200 mg, 0.415mmol) , the product of step 6 (98 mg, 0.498 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (76 mg, 0.083 mmol) , X-phos (79 mg, 0.166 mmol) and Cs 2CO 3 (270 mg, 0.828 mmol) in toluene (5 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 115 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 643 [M + 1]  +.
Step 8 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (methoxymethyl) -2-methyl-6-nitrophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000396
A mixture of the product of step 7 (115 mg, 0.179 mmol) , DMAP (22 mg, 0.180 mmol) , (Boc)  2O (200 mg, 0.917 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=1: 2) to give 100 mg of the title product as a light yellow solid. MS (ES+) : 743 [M + 1]  +.
Step 9 tert-butyl 5- (2-amino-4- (methoxymethyl) -6-methylphenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000397
To a stirred solution of the product of step 8 (110 mg, 0.135 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) was added Fe (100 mg, 1.78 mmol) and NH 4Cl (100 mg, 1.88 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 90 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 713 [M + 1]  +.
Step 10 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (methoxymethyl) -6-methylphenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000398
The product of Step 9 (90 mg, 0.126 mmol) and Et 3N (38 mg, 0.379 mmol) were dissolved in DCM (15 ml) . Acryloyl chloride (24 mg, 0.379 mmol) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The solution was stirred for 0.5 h. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE=1: 1) to give 63 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 767 [M+1]  +.
Step 11 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (methoxymethyl) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000399
To a stirred solution of the product of step 10 (63 mg 0.082mml) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (1ml 10%aqueous solution) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and purified by Prep-TLC (EA: DCM=1: 4) to give 31 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 567.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.13 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.58 (s, 2H) , 3.91 (s, 6H) , 4.39 (s, 2H) , 5.64-5.66 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.15-6.19 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.41-6.48 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.11-7.15 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) .
EXAMPLE 56
N- (5- ( (1-Aminocyclopropyl) methoxy) -2- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000400
Step 1 4- (N, N-diBoc-amino) -3-nitrophenyl tert-butyl carbonate
Figure PCTCN2019123748-appb-000401
The mixture of 4-amino-3-nitrophenol (10 g, 65 mmol) , di-tert-butyl dicarbonate (84.96 g, 389 mmol) , DMAP (79 g, 650 mmol) in dioxane (200 ml) was heated at 70 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and then was partitioned between EA and water. The aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/5) to give 3.1 g of the title product as yellow oily. MS (ES+) : 477 [M + 23]  +.
Step 2 4- (N, N-diBoc-amino) -3-nitrophenol
Figure PCTCN2019123748-appb-000402
To a stirred solution of the product of step 1 (2.5 g, 5.5 mmol) in CH 3CN (15 ml) was added (C 2H 5)  2NH (0.9 ml, 8.7 mmol) at room temperature. The resulted mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was evaporated. The residue was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with 1 N HCl, brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 2.1 g of the crude title product as a brown solid, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 377 [M + 23]  +.
Step 3 tert-butyl 1- ( (4-N, N-diBocamino-3-nitrophenoxy) methyl) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000403
To a stirred solution of tert-butyl 1- (hydroxymethyl) cyclopropylcarbamate (1.0 g, 5.3 mmol) , the product of step 2 (528 mg, 5.3 mmol) and PPh 3 (1.1 g, 4.2 mmol) in THF (20 ml) at 0 ℃ was added DIAD (0.8 ml, 8 mmol) under Ar. The resulted mixture was heated at 30 ℃ under Ar for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/4) to give 700 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 546 [M +23]  +.
Step 4 4- ( (1-aminocyclopropyl) methoxy) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000404
The mixture of the product of step 3 (700 mg, 1.3 mmol) and 4 N HCl/EA (20 ml) in EA (20 ml) was heated at 30 ℃ for 6 h. The reaction mixture was adjusted pH to 7-8 with NaHCO 3 (aq. ) . The aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 250 mg of the title product as brown oily. MS (ES+) : 224 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 1- ( (4-amino-3-nitrophenoxy) methyl) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000405
To a stirred solution of the product of step 4 (250 mg, 1.12 mmol) in DCM (10 ml) were added Et 3N (0.3 ml, 2.24 mmol) and (Boc)  2O (269 mg, 1.23 mmol) . The resulted mixture was stirred at 30 ℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/5) to give 148 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 224 [M -99]  +.
Step 6 tert-butyl 1- ( (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (N-Boc-methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -3-nitrophenoxy) methyl) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000406
To a stirred solution of the product of step 5 (148 mg, 0.43 mmol) , tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (221 mg, 0.43 mmol) in toluene (10 ml) was added Pd 2 (dba)  3 (63 mg, 0.06 mmol) , X-phos (65 mg, 0.13 mmol) and Cs 2CO 3 (448 mg, 1.29 mmol) . The resulted mixture was heated at 110 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/2) to give 162 mg of the title product as an off -white solid. MS (ES+) : 770 [M + 1]  +.
Step 7 tert-butyl 1- ( (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (N-Boc-methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-N-Boc-ylamino) -3-nitrophenoxy) methyl) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000407
A mixture of the product of step 6 (478 mg, 0.62 mmol) , di-tert-butyl dicarbonate (298 mg, 1.37 mmol) , DMAP (303 mg, 2.48 mmol) in dioxane (10 ml) was heated at 80 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to RT. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 440 mg of the title product as a green solid. MS (ES+) : 870 [M + 1] +.
Step 8 tert-butyl 1- ( (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (N-Boc-methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-N-Boc-ylamino) -3-aminephenoxy) methyl) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000408
To a stirred solution of the product of step 7 (390 mg, 0.45 mmol) in EtOH/H 2O (12 ml/3 ml) was added Fe (252 mg, 4.5 mmol) and NH 4Cl (250 mg, 4.5 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to  room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 365 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 840 [M + 1]  +.
Step 9 tert-butyl 1- ( (4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (N-Boc-methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-N-Boc-ylamino) -3-N-acryloylamide-phenoxy) methyl) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000409
To a stirred solution of the product of step 8 (365 mg 0.43 mmol) in DCM (5 ml) was added DIEA (0.22 ml 1.29 mmol) . The resulted mixture was stirred at 0 ℃ under Ar and Acryloyl chloride (0.1 ml 1.08 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was concentrated and neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution. The suspension was extracted with EA, washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 181 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 894 [M + 1]  +.
Step 10 N- (5- ( (1-aminocyclopropyl) methoxy) -2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000410
To a stirred solution of the product of step 9 (171 mg 0.2 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (5 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was then concentrated, neutralized with Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 166 mg of the crude title compound which was purified by column chromatography (EA) to give 50 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 594 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 0.83 (dd, 4H) , 3.25 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.91 (s, 6H) , 5.70 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 6.50 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.40 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.90 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) .
EXAMPLE 57
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- ( (2, 2-difluoroethyl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000411
Step 1 tert-butyl 5- (2-amino-4-morpholinophenyl (methyl-1-tertbutylcarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2, 2-difluoroethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000412
To a stirred solution of tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4-morpholino-2-nitrophenyl (methyl-1-tertbutylcarbonyl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2, 2-difluoroethyl) carbamate (170 mg, 0.207 mmol) in EtOH/H 2O (8 ml/2 ml) were added Fe (170 mg, 3.04 mmol) and NH 4Cl (170 mg, 3.21 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 2 h, then cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 170 mg of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 790 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4-morpholinophenylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (2, 2-difluoroethyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000413
The product of Step 1 (170 mg) and Et 3N (64 mg, 0.634 mmol) were dissolved in DCM (5 ml) . acryloyl chloride (58 mg, 0.641 mmol) was added to the reaction mixture at 25 ℃, and then stirred for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE=1: 1) to get 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 844 [M+1]  +.
Step 3 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (2, 2-difluoroethylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000414
To a stirred solution of the product od Step 2 (80 mg 0.095 mml) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was then concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (1 ml 10%) , and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: DCM=1: 3) to give 28 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 644 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSOδ 6) 3.05-3.07 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.74-3.76 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.93 (s, 6H) , 4.01-4.10 (m, 2H) , 5.70-5.73 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.21-6.28 (m, 2H) , 6.46-6.53 (m, 1H) , 6.79-6.81 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.14-7.18 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.35-7.37 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.99-8.03 (t, J= 8 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 9.66 (s, 1H) .
EXAMPLE 58
N- ( (rac-trans-) -2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) cyclopropyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000415
Step 1 tert-butyl (1S, 2S) -2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) cyclopropylcarbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000416
A mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (500 mg, 1.04 mmol) , tert-butyl (1S, 2S) -2-aminocyclopropylcarbamate (178 mg, 1.04 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (190 mg, 0.2 mmol) , Xantphos (240 mg, 0.4 mmol) and Cs 2CO 3 (678 mg, 2.08 mmol) in toluene (10 ml) was heated at 120 ℃ for 4 h under Ar. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (EA: PE=3: 2) to give 60 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 619.0 [M + 1]  +.
Step 2 (5- ( (1S, 2S) -2-aminocyclopropylamino) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000417
A solution of the product of Step 1 (60 mg, 0.1mmol) in 4 N HCl (3 ml, in EA) was stirred for 2 h at RT.. The reaction mixture was concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (5 ml, 10%) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH: DCM= 1: 9) to give 20 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 419.0 [M + 1]  +.
Step 3 N- ( (1R, 2R) -2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) cyclopropyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000418
To a stirred solution of the product of Step 2 (20 mg, 0.048 mmol) and DIPEA (7 mg, 0.054 mmol) in DCM (6 ml) was added acryloyl chloride (4.4 mg, 0.048 mmol. After stirring at RT for 0.5 h, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (MeOH: DCM= 1: 9) to give 7 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 473.0 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d6) δ 1.08-1.12 (m, 1H) , 1.18 (s, 1H) , 2.64-2.67 (m, 1H) , 2.93 (s, 1H) , 3.55-3.56 (d, J= 4 Hz, 3H) , 3.94 (s, 6H) , 5.01 (s, 1H) , 5.68-5.71 (d, J= 12 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 6.07-6.14 (m, 1H) , 6.30-6.35 (d, J= 20 Hz, 1H) , 6.74-6.78 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.84-7.87 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) .
EXAMPLE 59
3-Acrylamido-4- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -N, N-dimethylbenzamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000419
Step 1 4-amino-N, N-dimethyl-3-nitrobenzamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000420
To a stirred solution of 4-amino-3-nitrobenzoic acid (5 g, 27.45 mmol) , triethylamine (15 ml, 107.91 mmol) , dimethylamine hydrochloride (3 g, 36.79 mmol) in DMF (10 ml) was added HATU (12.5 g, 32.87 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then partitioned between EA and water, and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 4 g of the title product as brown oily. MS (ES+) : 210 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000421
To a stirred solution of the product od Step 1 (300 mg, 0.62 mmol) in toluene (5 ml) were added Pd 2 (dba)  3 (114 mg, 0.12 mmol) , X-phos (133 mg, 0.24 mmol) and Cs 2CO 3 (404 mg, 1.86 mmol) . The reaction mixture was heated at 110 ℃ overnight under Ar. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 210 mg of the title product as a light yellow solid. MS (ES+) : 656 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (dimethylcarbamoyl) -N-Boc-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000422
The mixture of the product of Step 2 (210 mg, 0.32 mmol) , di-tert-butyl dicarbonate (350 mg, 1.6 mmol) , DMAP (156 mg, 1.28 mmol) in dioxane (6 ml) was heated at 80 ℃ for 2 h under Ar. The reaction mixture was cooled to RT, partitioned between EA and water, and extracted with EA. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 232 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 756 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (dimethylcarbamoyl) -N-Boc-2-aminophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000423
To a stirred solution of the product of Step 3 (232 mg, 0.31 mmol) in EtOH/H 2O (4 ml/1 ml) were added Fe (172 mg, 3.1 mmol) and NH 4Cl (170 mg, 3.1 mmol) . The reaction mixture was stirred at 85℃ for 2 h, then cooled to RT and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 202 mg of the crude title compound  which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 726 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (dimethylcarbamoyl) -N-Boc-2-acrylamidephenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000424
To a stirred solution of the product of Step 4 (202 mg, 0.28 mmol) and DIEA (0.14 ml, 0.84 mmol) in DCM (5 ml) was added dropwise acryloyl chloride (0.06 ml, 0.7 mmol) at 0 ℃. After stirring at RT for 1 h, the reaction mixture was concentrated and neutralized with aq. Na 2CO 3, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=4/1) to give 100 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 780 [M + 1]  +.
Step 6 3-acrylamido-4- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -N, N-dimethylbenzamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000425
To a stirred solution of the product of Step 5 (100 mg, 0.13 mmol) in DCM (2 ml) was added TFA (2 ml) . After stirring at RT for 2 h, the reaction mixture was concentrated, neutralized with aq. Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by recrystallization from MeOH to get 41 mg of the title product as a light yellow solid. MS (ES+) : 580 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 2.99 (s, 6H) , 3.35 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) , 5.73 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.26 (d, 1H) , 6.51 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.63 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.76 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) .
EXAMPLE 60
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4-fluoropiperidin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000426
Step 1 N, N-ditert-butoxylcarbonly-4- (4-fluoropiperidin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000427
The mixture of N, N-ditert-butoxylcarbonly-4-bromo-2-nitroaniline (2.13 g, 5.1 mmol) , 4-fluoropiperidine hydrochloride (1.0 g, 7.2 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (469 mg, 0.51 mmol) , X-phos (488 mg, 1.02 mmol) and Cs 2CO 3 (5.0 g, 15.3 mmol) in toluene (20 ml) was heated at 110 ℃ under Ar for 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/5) to give 928 mg of the title product as brown oil. MS (ES+) : 440 [M + 1]  +.
Step 2 4- (4-fluoropiperidin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000428
To a stirred solution of the product of step 1 (928 mg, 2.1 mmol) in EA (5 ml) was added 4M HCl/EA (10 ml) at ambient temperature. The resulted mixture was stirred at ambient temperature for 1 h. The reaction mixture was adjusted to pH=7-8 with NaHCO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 500 mg of the crude title product as a brown solid, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 240 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4-fluoropiperidin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000429
To a stirred solution of the product of step 2 (500 mg, 2.09 mmol) , tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (1.0 g, 2.09 mmol) in toluene (10 ml) were added Pd 2 (dba)  3 (287 mg, 0.3 mmol) , X-phos (299 mg, 0.6 mmol) and Cs 2CO 3 (2.043 g, 6.27 mmol) . The resulted mixture was heated at 110 ℃ under Ar for overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 686 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 686 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (N-tert-butoxycarbonly-4- (4-fluoropiperidin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000430
A mixture of the product of step 3 (686 mg, 1.0 mmol) , di-tert-butyl dicarbonate (546 mg, 2.5 mmol) , DMAP (489 mg, 4 mmol) in dioxane (6 ml) was heated at 80 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between EA and water. The aqueous phase was extracted with EA. The combined organic phase was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 718 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 786 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (N-tert-butoxycarbonly-4- (4-fluoropiperidin-1-yl) -2-aminephenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000431
To a stirred solution of the product of step 4 (718 mg, 0.91 mmol) in EtOH/H 2O (12 ml/3 ml) was added Fe (512 mg, 9.1 mmol) and NH 4Cl (489 mg, 9.1 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 690 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 756 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (N-tert-butoxycarbonly-4- (4-fluoropiperidin-1-yl) -2-acrylamidephenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000432
To a stirred solution of the product of step 5 (690 mg 0.9 mmol) in DCM (10 ml) was added DIEA (0.45 ml, 2.7 mmol) . The resulted mixture was stirred at 0 ℃ under Ar, and Acryloyl chloride (0.19 ml, 2.3 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was then concentrated, neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) gave 384 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 810 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4-fluoropiperidin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000433
To a stirred solution of the product of step 6 (384 mg 0.47 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (5 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered, concentrated and the residue was purified by recrystallization from MeOH to give 50 mg of pure product as a light yellow solid. MS (ES+) : 610 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d 6) δ 1.81 (m, 2H) , 1.99 (m, 4H) , 3.08 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.26 (m, 1H) , 3.90 (s, 6H) , 5.70 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.23 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.48 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6.62 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.33 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.88 (m, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) .
EXAMPLE 61
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluoro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000434
Step 1 6-chloro-5-fluoropyridin-3-ol
Figure PCTCN2019123748-appb-000435
The solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoropyridine (10 g, 47.5 mmol) in toluene (100 ml) was cooled to -60 ℃ and then added n-BuLi (20.9 ml, 52.25 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at -60 ℃ for 5 min and then added trimethyl borate (6.3 ml, 55.4 mmol) dropwise. The solution was stirred at -60 ℃ for 15 min. The reaction mixture was warmed to 0 ℃. NaOH (aq) (70 ml, 8M ) and H 2O 2 (45 ml, 30%) were added and stirred at 25 ℃ for 2 h. The resulted mixture was cooled to 0 ℃ and quenched with saturated sodium thiosulfate (45 ml) dropwise, neutralized with 1N HCl to pH=7. The resulted mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 4.3 g of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 148 [M + 1]  +.
Step 2 2-chloro-3-fluoro-5- (methoxymethoxy) pyridine
Figure PCTCN2019123748-appb-000436
To a solution of the product of step 1 (4.3 g, 29 mmol) and Cs 2CO 3 (17.5 g, 54 mmol) in DMF (30 ml) was added bromo (methoxy) methane (6.9 g, 55.2 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulted mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 9) to give 4.7 g of the title product as yellow oil. MS (ES+) : 192 [M + 1]  +.
Step 3 2-chloro-3-fluoro-4-iodo-5- (methoxymethoxy) pyridine
Figure PCTCN2019123748-appb-000437
A solution of the product of step 2 (2 g, 10.5 mmol) in THF (20 ml) was cooled to -60 ℃ and then added n-BuLi (5 ml, 11.5 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred at -60 ℃ for 1 h and then added I 2 (1.58 g, 11.52 mmol) in batches. The solution was stirred at (-60 ℃ -25℃) for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated sodium thiosulfate aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated and the residue was recrystallized from MTBE to give 1.2 g of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 318 [M + 1]  +.
Step 4 2-chloro-3-fluoro-5-hydroxyisonicotinonitrile
Figure PCTCN2019123748-appb-000438
To a solution of the product of step 3 (1.7 g, 5.35 mmol) in DMF (15 ml) was added CuCN (820 mg, 9.16 mmol) . The reaction mixture was stirred at 140 ℃ for 2 h under Ar. The resulting mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1) to give 580 mg of the title product as a white solid. MS (ES+) : 173 [M + 1]  +.
Step 5 (3-amino-5-chloro-4-fluorofuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000439
To a stirred solution of 2-chloro-3-fluoro-5-hydroxyisonicotinonitrile (580 mg, 3.4 mmol) and K 2CO 3 (930 mg, 6.8 mmol) in DMF (10ml) was added 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (840 mg, 3.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated. The residue was recrystallized from MTBE to give 400 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 387 [M + 1] +.
Step 6 N- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluorofuro [2, 3-c] pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000440
To a stirred solution of the product of step 5 in AcOH (10 ml) was added (Ac)  2O (2 ml) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 7 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 (aq) , brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 413 mg of thecrude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 429 [M + 1]  +
Step 7 N- (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluorofuro [2, 3-c] pyridin-3-yl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000441
To the solution of the product of step 6 (400 mg, 0.93 mmol) in DMF (8 ml) was added Cs 2CO 3 (465 mg, 1.42 mmol) and CH 3I (200 mg, 1.41 mol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 400 mg of the crude title product, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 443 [M + 1]  +
Step 8 (5-chloro-4-fluoro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000442
To the solution of the product of step 7 (400 mg, 0.9 mmol) in MeOH (70 ml) was added concentrated HCl (70 ml) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 20 h. The yellow suspension was filtered and the filter cake was washed with water and dissolved in EA. The EAlayer was washed with saturated Na 2CO 3 (aq) , brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give 230 mg of the title product. MS (ES+) : 401 [M + 1]  +
Step 9 tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluorofuro [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000443
A mixture of the product of step 8 (230 mg, 0.575 mmol) , DMAP (70 mg, 0.575 mmol) , (Boc)  2O (1.25 g, 5.75 mmol) in 1, 4-dioxane (7 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 2) to give 220 mg of the title product as a light yellow solid. MS (ES+) : 501 [M + 1]  +.
Step 10 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluoro-5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000444
A mixture of the product of step 9 (220 mg, 0.44mmol) , 4-morpholino-2-nitroaniline (120 mg, 0.54 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (80 mg, 0.087 mmol) , X-phos (88 mg, 0.18 mmol) and Cs 2CO 3 (286 mg, 0.88 mmol) in toluene (12 ml) was heated at 115 ℃ under Ar for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 2) to give 200 mg of the title product as a dark red solid. MS (ES+) : 688 [M + 1]  +.
Step 11 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluoro-5- (4-morpholino-2-nitrophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000445
A mixture of the product of step 10 (100 mg, 0.145 mmol) , DMAP (20 mg, 0.16 mmol) , (Boc)  2O (174 mg, 0.8 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was heated at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE= 1: 2) to give 100 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 788 [M + 1]  +.
Step 12 tert-butyl 5- (2-amino-4-morpholinophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluorofuro [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000446
To a stirred solution of the product of step 11 (100 mg, 0.13 mmol) in EtOH/H 2O (10 ml/2.5 ml) was added Fe (150 mg, 2.68 mmol) and NH 4Cl (150 mg, 2.83 mmol) . The resulted mixture was stirred at 80℃ for 3 h, cooled to room temperature and filtered. The solution was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 100 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 758 [M + 1]  +.
Step 13 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4-morpholinophenyl (tert-butoxycarbonyl ) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluorofuro [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000447
The product of Step 12 (100 mg, 0.13 mmol) and Et 3N (28 mg, 0.27 mmol) were dissolved in DCM (5 ml) . Acryloyl chloride (25 mg, 0.27 mmol) was added to the reaction mixture at RT. The solution was stirred for 0.5 h, and then concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE= 2: 1) to give 70 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 812 [M+1]  +.
Step 14 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -4-fluoro-3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000448
To a stirred solution of the product of step 13 (70 mg, 0.086mml) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . The resulted mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated, neutralized with Na 2CO 3 (1ml, 10%aqueous solution) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 36 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 612.0 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.05-3.08 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.28-3.31 (t, J= 5 Hz, 3H) , 3.74-3.76 (t, J= 4 Hz, 4H) , 3.92 (s, 6H) , 5.73-5.76 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.24-6.28 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.46-6.53 (m, 1H) , 6.79-6.82 (d, J= 12 Hz, 1H) , 7.13-7.17 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.33-7.35 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.14-8.16 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) .
EXAMPLE 62
N- (2- ( (6- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000449
Step 1 (7-amino-2- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000450
To a stirred solution of 5-hydroxy-2- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) pyrimidine-4-carbonitrile (700 mg crude, 2 mmol) in DMF (7 ml) were added K 2CO 3 (0.56 g, 4 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (0.6 g, 2 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was quenched with water and filtered. The solid was washed with water, dried in vacuo to give 0.6 g of the crude title product as a yellow solid. MS (ES+) : 557 [M + 1]  +
Step 2 N-acetyl-N- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -2- (N- (4-morpholino-2-nitrophenyl) acetamido) furo [3, 2-d] pyrimidin-7-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000451
To a stirred solution of the product of Step 1 (400 mg crude, 0.7 mmol) in Ac 2O (8 ml) was added DMAP (200 mg, 1.6 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 110 ℃ for 1 h, and then cooled to RT. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 683 [M + 1]  +
Step 3 N- (7-acetamido-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) -N- (4-morpholino-2-nitrophenyl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000452
To a stirred solution of the product of Step 2 (330 mg, 0.48 mmol) in MeOH (20 ml) was added K 2CO 3 (60 mg, 0.43 mmol) at 10 ℃. After stirring at 10℃ for 2 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 250 mg of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 641 [M + 1]  +.
Step 4 N- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -2- (N- (4-morpholino-2-nitrophenyl) acetamido) furo [3, 2-d] pyrimidin-7-yl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000453
To a stirred solution of the product of Step 3 (150 mg, 0.2 mmol) in DMF (1.5 ml) were added Cs2CO3 (300 mg, 0.92 mmol) and MeI (150mg, 10.1mmol) at RT. After stirring at RT for 1 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 130 mg of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 655 [M + 1]  +.
Step 5 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (7- (methylamino) -2- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000454
To a stirred solution of the product of Step 4 (250 mg, 0.38 mmol) in MeOH (15 ml) was added conc. HCl (15 ml) at RT. The reaction mixture was heated to reflux for 24 h, and then cooled to RT. The reaction mixture was filtered and and the solid was washed with water and dried in vacuo to give 150 mg of the title product. MS (ES+) : 613 [M + 1]  +.
Step 6 (2- (2-amino-4-morpholinophenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000455
To a stirred solution of the product of Step 5 (200 mg, 0.32 mmol) in DMF (3 ml) /tBuOH (5 ml) /water (1 ml) were added Fe (200 mg, 3.5 mmol) and NH 4Cl (200 mg, 3.5 mmol) . The reaction mixture was heated at 85℃ for 2 h, then cooled to RT and filtered. The filtrate was quenched with saturated aq. Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 110 mg of the crude title product which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 541 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000456
To a stirred solution of the product of Step 6 (90 mg, 1.66 mmol) , Et 3N (0.1 ml, 0.72 mmol) and acrylic acid (25 mg, 0.34 mmol) in DCM (2 ml) was added T 3P (0.3 g, 0.5 mmol) at 5 ℃. After stirring at RT for 0.5 h, the reaction was quenched with saturated aq. Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 3) to give 22.4 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 595 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) 3.07-3.08 (m, 4H) , 3.388-3.402 (d, J=5.6, 1H) , 3.74-3.767 (m, 4H) , 3.91 (s, 6H) , 5.73-5.76 (m, 1H) , 6.23-6.28 (m, 1H) , 6.48-6.52 (m, 1H) , 6.81-6.84 (m, 1H) , 7.13-7.25 (m, 2H) , 7.57-7.70 (m 2H) , 8.59 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 9.728 (s, 1H) .
EXAMPLE 63
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000457
Step 1 Bis-Boc-4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000458
A mixture of Bis-Boc-4-bromo-2-nitroaniline (5 g, 11.98 mmol) , 1- (methylsulfonyl) piperazine (2.95 g, 17.97 mmol) , Cs 2CO 3 (7.8 g, 23.96 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (2.19 g, 2.396 mmol) and X-phos (2.28 g, 4.792 mmol) in toluene (50 ml) was heated to 120 ℃ under Ar and stirred for overnight. The mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column photography (EA: PE=1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1) to give 3.91 g of the title product. MS (ES+) : 501 [M+1]  +.
Step 2 4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -2-nitroaniline
Figure PCTCN2019123748-appb-000459
The mixture of Bis-Boc-4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -2-nitroaniline (3.91 g) and TFA (30 ml) in DCM (30 ml) was heated to 25 ℃ and stirred overnight. Then the solution was concentrated in vacuo, adjusted pH＞7 with saturated Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 2.51 g of the title product as a red solid. MS (ES+) : 301 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000460
The mixture of tert-butyl 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate (500 mg, 1.035 mmol) , the product of step 2 (311 mg, 1.035 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (190 mg, 0.207 mmol) , X-phos (197 mg, 0.414 mmol) and Cs 2CO 3 (674 mg, 2.070 mmol) in toluene (5 ml) was heated to 120 ℃ and stirred overnight under Ar. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column photography (EA: PE= 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1) to give 370 mg of the title product as a red solid. MS (ES+) : 747 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- (4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) -2-nitrophenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000461
The product of Step 3 (370 mg, 0.495 mmol) , DMAP (60 mg, 0.0.495 mmol ) and (Boc)  2O (541 mg, 2.477 mmol) in 1, 4 –dioxane (4 ml ) was heated to 70 ℃ and stirred for 1 h . The mixture was cooled to room  temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column photography (EA: PE= 1: 1 to 2: 1) to give 296 mg of the title product as a yellow-green solid. MS (ES+) : 847 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 5- (2-amino-4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) phenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000462
To a stirred solution of Step 4 (150 mg, 0.177 mmol) in EtOH/H 2O (2 ml/0.5 ml) were added Fe (50 mg, 0.885 mmol) and NH 4Cl (47 mg, 0.885 mmol) . The resulted mixture was stirred at 85℃ for 2 h. Then additional 50 mg of Fe, 47 mg of NH 4Cl and 2 ml/0.5 ml of EtOH/H 2O were added and the solution was stirred at 85℃ for another 0.5 h. The solution was cooled to room temperature, diluted with water, filtered and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 82 mg of the crude title compound, which was used in the next step without further purification. MS (ES+) : 817 [M + 1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (2-acrylamido-4- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) phenyl-1-tert-butoxycarbonylamino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000463
To a stirred solution of the product of step 5 (82 mg, 0.100 mmol) in DCM (1 ml) at room temperature were added Et 3N (30 mg, 0.300 mmol) and acryloyl chloride (27 mg, 0.300 mmol) . The solution was stirred at RT for 0.5 h, and then concentrated and purified by Prep-TLC (EA: PE= 2: 1) to give 34 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 871 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5- (4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000464
The mixture of the product of step 6 (34 mg) and TFA (0.5 ml) in DCM (1 ml ) was stirred for 2.5 h at room temperature. Then the solution was concentrated in vacuo, adjusted pH＞7 with saturated aqueous Na 2CO 3 solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 22 mg of the title product as an orange-colored solid. MS (ES+) : 671 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO) δ2.93 (s, 3H) , 3.18-3.19 (d, J= 4 Hz, 4H) , 3.26 (s, 7H) , 3.88 (s, 6H) , 5.69-5.72 (d, J= 12 Hz, 1H) , 6.20-6.24 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.44-6.47 (m, 1H) , 6.81-6.84 (d, J= 12 Hz, 1H) , 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.33-7.40 (t, J=14 Hz, 2H) , 7.93 (s, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) .
EXAMPLE 64
N- (4- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-fluoropyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000465
Step 1 3-fluoro-5-nitropyridin-4-aminel
Figure PCTCN2019123748-appb-000466
To a stirred solution of 3-fluoropyridin-4-amine (5 g, 44.64 mmol) in H 2SO 4 (62 ml) was added dropwise fuming nitric acid (7.74 g, 122.76 mmol) at 25℃. After stirring for 16 h, the reaction mixture was poured into ice and adjust pH to 13 with aq. KOH. The resulting solid was filtered, and then dissolved in EA. The EA solution was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 1.4 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 158 [M + 1]  +.
Step 2 tert-butyl (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -5- ( (3-fluoro-5-nitropyridin-4-yl) amino) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000467
A mixture of tert-butyl (5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate (350 mg, 0.73 mmol) , 3-fluoro-5-nitropyridin-4-aminel (136.5 mg, 0.87 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (133 mg, 0.14 mmol) , Brettphos (156.3 mg, 0.29 mmol) and Cs 2CO 3 (474 mg, 1.45 mmol) in toluene (8 ml) was heated at 115℃ for 16 h under N 2. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1) to give 280 mg of the title product as a solid. MZ: 604 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl (5- ( (tert-butoxycarbonyl) (3-fluoro-5-nitropyridin-4-yl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000468
A mixture of the product of Step 2 (280 mg, 0.46 mmol) , DMAP (57 mg, 0.46 mmol) , (Boc)  2O (506 mg, 2.3 mmol) in 1, 4-dioxane (7 ml) was heated at 70 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2) to give 250 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 704 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl (5- ( (3-amino-5-fluoropyridin-4-yl) (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000469
To a stirred solution of the product of Step 3 (250 mg, 0.35 mmol) in tBuOH/H 2O (12 ml/3 ml) were added Fe (250 mg, 4.47 mmol) and NH 4Cl (250 mg, 4.67 mmol) . After stirring at 80℃ for 2 h, the reaction mixture  was cooled to RT and filtered. The filtrate was quenched with saturated aq. Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 197 mg of the crude title product which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 674 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl (5- ( (3-acrylamido-5-fluoropyridin-4-yl) (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl) (methyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000470
The product of Step 4 (197 mg crude, 0.35 mmol) , acryloyl acid (58 mg 0.64mmol) and Et 3N (65.6 mg, 0.65 mmol) were dissolved in DCM (10 ml) and stirred at 5℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 2) to give 63 mg of the title product as a yellow solid. MZ (ES+) : 728 [M+1]  +.
Step 6 N- (4- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-fluoropyridin-3-yl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000471
To a stirred solution of the product of Step 5 (63 mg, 0.086 mmol) in DCM (3 ml) was added TFA (3 ml) . After stirring at RT for 2 h, the reaction mixture was concentrated, neutralized with saturated Na 2CO 3, and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=1: 1) to give 9.6 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 528 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSOδ 6) 5.49-5.774 (d, J=10.8, 1H) , 6.23-6.27 (d, J=18.8, 1H) , 6.42-6.45 (m, 1H) , 7.12-7.16 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.98-8.0 (m, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.694 (s, 1H) , 8.894 (s, 1H) .
EXAMPLE 65
(±) -N- (2- ( (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylsulfinyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000472
To a mixture of N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide (100 mg, crude, 0.16 mmol) in DCM (5 ml) was added MMPP (40 mg 0.1 mmol) in portions at 5 ℃. After stirring for 0.5 h at 5 ℃, the reaction was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (100%EA) to give 12 mg of the title product as a solid. MS (ES+) : 629 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSOδ 6) 3.15-3.28 (m, 6H) , 3.74-3.77 (m, 4H) , 3.85-3.9 (m, 12H) , 6.44-6.97 (m, 3H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.38-7.40 (m, 4H) , 8.3-8.35 (m, 1H) .
EXAMPLE 66
N- (2- ( (2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000473
To a mixture of N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide (30 mg, 0.03 mmol) and DIPEA (0.5 ml, 2.8 mmol) in DCM (1 ml) /DMSO (1 ml) was added sulphur trioxide pyridine complex (200 mg, 1.25 mmol) in portions at 5 ℃ . After stirring for 1 h at room temperature, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (100%EA) to give 12 mg of the title product as a solid. MS (ES+) : 611 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSOδ 6) 3.07-3.1 (m, 4H) , 3.74-3.77 (m, 4H) , 3.95 (s, 6H) , 5.68-5.7 (m, 1H) , 6.19-6.24 (m, 1H) , 6.45-6.49 (m, 1H) , 6.79-6.82 (m, 1H) , 6.979 (s, 1H) , 7.21-7.37 (m, 3H) , 8.00 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) .
EXAMPLE 67
N- (2- ( (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000474
Step 1 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (3- (methylthio) -5- (4-morpholino-2-nitrophenylamino) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000475
A mixture of (5-chloro-3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (775 mg, 1.94 mmol) , 4-morpholino-2-nitroaniline (430 mg, 1.94 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (355 mg, 0.38 mmol) , X-phos (370 mg, 0.77 mmol) and Cs 2CO 3 (1.26 g, 3.8 mmol) in toluene (8 ml) was heated at 115 for 2 h under N 2. The reaction mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 4) to give 825 mg of the title product as a red solid. MS: 587 (M+1)  +.
Step 2 tert-butyl 2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl (4-morpholino-2-nitrophenyl) carbamate ℃
Figure PCTCN2019123748-appb-000476
To a stirred solution of the product of Step 1 (825 mg, 1.4 mmol) and DMAP (344 mg, 2.8 mmol) in 1, 4-dioxane (5 ml) was added (Boc)  2O (767 mg, 3.5 mmol) at RT. After stirring at 80℃ for 2 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/4) to give 590 mg of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 687 [M + 1]  +.
Step 3 tert-butyl 2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl (4-morpholino-2-nitrophenyl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000477
To a stirred solution of the product of Step 2 (200 mg, 0.29 mmol) in EtOH (5 ml) at 5℃ was added NaBH 4 (50 mg, 1.3 mmol) . After stirring at 5 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 200 mg of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 689 [M + 1]  +.
Step 4 tert-butyl 2-amino-4-morpholinophenyl (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000478
To a stirred solution of the product of Step 3 (200 mg, 0.29 mmol) in EtOH/H 2O (5 ml/1 ml) were added Fe (200 mg, 3.75 mmol) and NH 4Cl (200 mg, 3.75 mmol) . After stirring at 80℃ for 1.5 h, the reaction mixture was cooled to RT and filtered. The filtrate was treated with saturated Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 130 mg of the crude title product which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 659 [M + 1]  +.
Step 5 tert-butyl 2-acrylamido-4-morpholinophenyl (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) carbamate
Figure PCTCN2019123748-appb-000479
To a stirred solution of the product of Step 4 (120 mg, 0.18 mmol) and DIPEA (0.2 ml, 1.1mmol) in DCM (5 ml) was added acryloyl chloride (15 mg, 0.16 mmol) in DCM (1 ml) at 5℃, and then stirred for 2 h. The reaction mixture was then concentrated to give 130 mg of the crude title product as a yellow solid. MS (ES+) : 713 [M+1]  +.
Step 6 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000480
To a mixture of the product of Step 5 (100 mg, 0.14 mmol) in DCM (1ml) was added TFA (1 ml) . After stirring ar Rt for 1 h, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (100%EA) to give 50  mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 613 [M+1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, CDCl3) 2.23 (s, 1H) , 3.25-3.28 (m, 4H) , 3.88-3.90 (m, 7H) , 5.68-5.71 (m, 1H) , 6.19-6.18 (m, 1H) , 6.345-6.38 (m, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 6.65-6.72 (m, 3H) , 7.17-7.19 (m, 1H) , 8.24-8.26 (m, 2H) , 8.401-8.405 (1, 1H) .
EXAMPLE 68
N- (2- ( (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000481
Step 1 5-chloro-2- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [2, 3-c] pyridin-3-yl methanesulfonate
Figure PCTCN2019123748-appb-000482
To a stirred solution of (5-chloro-3-hydroxyfuro [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone (4 g, 10.8 mmol) in DCM (40 ml) at 5℃ was added Et 3N (2.5 ml, 17.8 mmol) , followed by MsCl (1 ml, 12.9 mmol in 2 ml DCM) . After stirring at 5 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 4.8 g of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 448 [M + 1]  +.
Step 2 (5-chloro-3- (methylthio) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000483
To a stirred solution the product of Step 1 (4.3 g, 9.6 mmol) in THF (60 ml) was added MeSNa (16.8g, 20%in water, 48mmol) at 5℃. After stirring at 5 ℃ for 1 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/9) to give 1.6 g of the title product as an off-white solid. MS (ES+) : 399.9 [M + 1]  +
Step 3 (5-chloro-3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000484
To a stirred solution of the product of Step 2 (200 mg, 0.5 mmol) in DCM (5 ml) was added m-CPBA (216 mg, 1.26 mmol) at 25℃. After stirring at RT for 16 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=1/1) to give 176 mg of the title product as a solid. MS (ES+) : 431 [M + 1]  +
Step 4 (5-chloro-3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridin-2-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanol
Figure PCTCN2019123748-appb-000485
To a stirred solution of the product of Step 3 (708 mg, 1.64 mmol) in MeOH (6 ml) was added NaBH 4 (158 mg, 4.15 mmol) at 5℃. After stirring at 5 ℃ for 5 minutes, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 720 mg of the crude title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 401 [M + 1]  +.
Step 5 2- ( (tert-butyldimethylsilyloxy) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methyl) -5-chloro-3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridine
Figure PCTCN2019123748-appb-000486
To a stirred solution of the product of Step 4 (710 mg 1.64 mmol) in DCM (6 ml) were added imiazole (597 mg, 8.7 mmol) and TBSCl (1.32 g, 8.8 mmol) . After stirring at RT for 1 h, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=4/1) to give 210 mg of the title product as solid. MS (ES+) : 548 [M + 1]  +.
Step 6 2- ( (tert-butyldimethylsilyloxy) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methyl) -3- (methylsulfonyl) -N- (4-morpholino-2-nitrophenyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-amine
Figure PCTCN2019123748-appb-000487
A mixture of the product of Step 5 (411 mg 0.75 mmol) , 4-morpholino-2-nitroaniline (200 mg, 0.90 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (138 mg, 0.15 mmol) , X-phos (143 mg, 0.34 mmol) and Cs 2CO 3 (489 mg, 1.5 mmol) in toluene (4 ml) was heated at 115℃ for 2 h under N 2. The reaction mixture was cooled to RT, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH/DCM=2%) to give 377 mg of the title product as a red solid. MS: 735 (M+1) .
Step 7 N1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyloxy) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methyl) -3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) -4-morpholinobenzene-1, 2-diamine
Figure PCTCN2019123748-appb-000488
To a stirred solution of the product of Step 6 (120 mg, 0.16 mmol) in tBuOH/H 2O (4 ml/1 ml) were added Fe (150 mg, 2.67 mmol) and NH 4Cl (150 mg, 2.67 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 1.5 h, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was treated with saturated aq. Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 120 mg of the crude title product which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 705 [M + 1]  +.
Step 8 N- (2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyloxy) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methyl) -3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000489
The product of the product of Step 7 (140 mg crude, 0.2 mmol) , acrylic acid (10 mg 0.138 mmol) and DIPEA (0.35 ml, 1.96 mmol) were dissolved in DCM (5 ml) at 5℃, T3P (0.6 g, 1 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. After stirring at RT for 2 h, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 50 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 759 [M+1]  +.
Step 9 N- (2- (2- ( (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl) -3- (methylsulfonyl) furo [2, 3-c] pyridin-5-ylamino) -5-morpholinophenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000490
To a solution of the product of Step 8 (40 mg, 0.05 mmol) in THF (2 ml) at 5℃ was added TBAF (0.05 ml, 1 mmol) . After stirring at RT for 5 min, the reaction mixture was concentrated and purified by Prep-TLC (100%EA) to give 2.7 mg of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 645 [M+1]  +.
EXAMPLE 69
N- (2- ( (2- (2, 6-Difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -3- (methylamino) furo [2, 3-c] pyridin-5-yl) amino) -5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000491
Step 1 (7-amino-2- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-nitrophenylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000492
To a stirred solution of 2- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-nitrophenylamino) -5-hydroxypyrimidine-4-carbonitrile (600 mg, 1.68 mmol) in DMF (7 ml) were added K 2CO 3 (0.45 g, 3.2 mmol) and 2-bromo-1- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) ethanone (0.5 g 1.69 mmol) at room temperature. After stirring at RT for 16 h, the reaction was quenched with water. The solid was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 130 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 572 [M + 1]  +.
Step 2 N-acetyl-N- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -2- (N- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-nitrophenyl) acetamido) furo [3, 2-d] pyrimidin-7-yl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000493
To a stirred solution of the product of Step 1 (167 mg crude, 0.29 mmol) in Ac 2O (3 ml) was added DMAP (167 mg, 1.36 mmol) . The reaction mixture was heated at 110 ℃ for 1 h, then cooled down to RT. The reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 197 mg of the crude title product as a yellow solid. MS (ES+) : 698 [M + 1]  +.
Step 3 N- (7-acetamido-6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-yl) -N- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-nitrophenyl) acetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000494
To a stirred solution of the product of Step 2 (180 mg, 0.24 mmol) in MeOH (1 ml) was added K 2CO 3 (35 mg, 0.25 mmol) at 5 ℃. After stirring at 5℃ for 2 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 137 mg of the title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 656 [M + 1]  +.
Step 4 N- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -2- (N- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-nitrophenyl) acetamido) furo [3, 2-d] pyrimidin-7-yl) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000495
To a stirred solution of the product of Step 3 (137 mg, 0.21 mmol) and Cs 2CO 3 (68 mg, 0.21 mmol) in DMF (3 ml) was added MeI (23 mg, 0.16mmol) at 5℃. After stirring at 5℃ for 1 h, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 140 mg of the title compound which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 670 [M + 1]  +.
Step 5 (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) (2- (4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) -2-nitrophenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000496
To a stirred solution of the product of Step 4 (140 mg, 0.21 mmol) in MeOH (2 ml) was added con. HCl (2 ml) . After stirring at refluxing for 24 h, and the reaction mixture was then cooled down to RT, quenched with water. The solid was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 100 mg of the crude title product as a yellow solid. MS (ES+) : 586 [M + 1]  +.
Step 6 (2- (2-amino-4- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) phenylamino) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-6-yl) (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) methanone
Figure PCTCN2019123748-appb-000497
To a stirred solution of the product of Step 5 (68 mg, 0.116 mmol) in DMF (0.5 ml) /tBuOH (1 ml) /water (0.5ml) were added Fe (65 mg, 1.16 mmol) and NH 4Cl (65 mg, 1.16 mmol) . The resulting mixture was heated at 80℃ for 2 h, and then cooled down to RT and filtered. The filtrate was quenched with saturated aq. Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 60 mg  of the crude title product which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 556 [M + 1]  +.
Step 7 N- (2- (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxybenzoyl) -7- (methylamino) furo [3, 2-d] pyrimidin-2-ylamino) -5- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) phenyl) acrylamide
Figure PCTCN2019123748-appb-000498
To a stirred solution of the product of Step 6 (50 mg crude, 0.09 mmol) , acrylic acid (6.3 mg, 0.068 mmol) and DIPEA (0.1 ml, 0.72 mmol) in DCM (2 ml) was added T3P (0.28 g, 0.5 mmol) at 5 ℃. After stirring at RT for 0.5 h, the reaction was quenched with saturated aq. Na 2CO 3 and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to give 0.5 mg of the product as a yellow solid. MS: 610 [M + 1]  +.
1HNMR Spectrum: (400 MHz, MeOD) 3.28-3.33 (m, 4H) , 3.95 (s, 6H) , 4.61 (s, 12H) , 5.73-5.76 (m, 1H) , 6.35-6.50 (m, 2H) , 6.81-6.84 (m, 1H) , 7.00-7.10 (m, 1H) , 7.36-7.50 (m, 2H) , 8.64 (s, 1H) .

Claims (17)

  1. A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100001
    Wherein
    V 1, V 2, and V 4 are independently selected from - (CR f)  q-, -C (O) -, -N (R aa) -, -N-, -O-and -S-;
    q is 0 or 1;
    V 3 is selected from - (CR f) -, -C-, -N-;
    R f is selected from H, halogen, -CN, -NO 2, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenatedC 5- 10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 2-10heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2-10heterocyclyl, -C 0-6alkyleneS (O) C 1- 6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2NR aaR bb, -NR aaR bb, -NHC (O) OR cc, -NHC (O) R cc, -C 0- 8alkyleneNR aaSO 2C 1-6alkyl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2C 5-10aryl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2NR aaR bb, -C 0-8alkyleneC (O) R cc, -C 0-8alkyleneC (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 0-8alkyleneOC 0-8alkyl, -C 0-8alkyleneOC 5-10aryl, -C 0-8alkyleneOC 1- 10heteroaryl, -C 0-8alkyleneOC 2-8heterocyclyl;
    R aa and R bb are independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -halogenated C 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenated C 3-8cycloalkyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 2-8heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2- 8heterocyclyl, -C 0-6alkyleneS (O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 5-10aryl, -C 0- 6alkyleneS (O)  2NR ccR dd, -C 0-8alkyleneC (O) R cc, -C 0-8alkyleneC (O) OR cc, -C 0-8alkyleneC (O) C 0-6alkyleneNR ccR dd, -C 0-8alkyleneOC 0-8alkyl, -C 0-8alkyleneN (C 0-8alkyl) (C 0-8alkyl) , -C 0-8alkyleneOC 5-10aryl, -C 0-8alkyleneOC 1- 8heteroaryl, -C 0-8alkyleneOC 2-8heterocyclyl;
    R cc and R dd are independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -halogenated C 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenated C 3-8cycloalkyl, -C 2-10heterocyclyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 1-6alkyleneC 3- 8cycloalkyl, or -C 1-6alkyleneC 2-8heterocyclyl;
    Q is a moiety capable of forming a covalent bond with a nucleophile and structures of exemplary Q are shown below:
    Figure PCTCN2019123748-appb-100002
    Each R a, R b, and R c is, independently, H, halogen, substituted or unsubstituted C 1-4alkyl, substituted or unsubstituted C 3-8cycloalkyl, or cyano;
    A is a C 1-8alkylene, C 2-8alkenylene, C 2-8alkynylene, C 3-8cycloalkylene, C 2-8heterocyclylene, 5-10 membered arylene, 5-12 membered heteroarylene. A is optionally substituted with one or more R f. The structures of exemplary A are shown below:
    Figure PCTCN2019123748-appb-100003
    in which two of M, J and L are N, and the other is a carbon atom;
    R 6 and R 7 are each independently selected from R f or from the following moieties:
    Figure PCTCN2019123748-appb-100004
    R 8 is hydrogen, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenatedC 3-8cycloalkyl, -C 5-10aryl, -C 1- 10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 2-6heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 3-8cycloalkyl or -C 1-6alkyleneC 2- 6heterocyclyl;
    R 9 is H, -C 1-8alkyl, substituted or unsubstituted -C 3-8cycloalkyl, -C 2-10heterocyclyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C (O) R 8, -C (O) OR 8, -C (O) NR 8R 8, -C (S) R 8, -C (S) NR 8R 8, -S (O)  2R 8, -S (O)  2NR 8R 8.
    Y is NH, O, S, and CH 2 or absent;
    R 11 and R 12 are H, halogen, -CN, -NO 2, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl, -C 3-8cycloalkyl, -halogenatedC 3- 8cycloalkyl, -C 5-10aryl, -C 1-10heteroaryl, -C 1-6heteroalkyl, -C 2-8heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2-8heterocyclyl, -C 0- 6alkyleneS (O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2C 1-6alkyl, -C 0-6alkyleneS (O)  2NR aaR bb, , -NR aaR bb, -NR aaC (O) OR cc, -NC (O) R cc, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2C 1-6alkyl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2C 5-10aryl, -C 0-8alkyleneNR aaSO 2NR aaR bb, -C 0- 8alkyleneC (O) R cc, -C 0-8alkyleneC (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 0-8alkyleneOC 0-8alkyl, -C 0-8alkyleneOC 5-10aryl, -C 0- 8alkyleneOC 1-8heteroaryl, -C 0-8alkyleneOC 2-8heterocyclyl; R 11 and R 12 can be connected to form a 4-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl or R 11 and R 12 together with the same carbon atom to which they both are attached can form a 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl in which one or more than one carbon atom can be replaced with a heteroatom such as O, S, S (O)  2 or NR aa;
    r and t are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
    Each X, W and Z is, independently, N or CR 5. R 5 is H, halogen, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alkyl.
    T is -C (O) -, -C (S) -, -C (O) N (R e) -, -C (S) N (R e) -, -N (R e) C (O) N (R e) -, -N (R e) C (S) N (R e) -, -S (O)  2-, -S (O)  2N (R e) -, - [C (R e)  2]  p-, -NR e-; and R e is, independently, H, halogen, -C 1-6alkyl, -halogenatedC 1-6alky, OH, -OC 1-8alkyl, -OC 3- 8cycloalkyl, -O-C 5-10aryl, -O-C 1-8heteroaryl. Together with the carbon atom or atoms they are attached to, same or different, two R e can form a 3 to 6-membered carbocyclic ring or 3 to 6-membered heterocyclic ring in which one or more than one carbon atom can be replaced with a heteroatom such as O, S, S (O)  2 or NR e.
    p is 0-3.
    Ring C is a 5-10 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl.
    Each of R 1, R 2, R 3 and R 4 is, independently, hydrogen, halogen, cyano, -OC 1-6alkyl, hydroxy, amino, -S (O)  2C 1- 6alkyl, -S (O)  2C 0-6alkyleneNR aaR bb -NR ccC (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 1-6alkyl, -NHC (O) OC 1-6alkyl, -C (O) C 1- 6alkyl, -C (O) C 0-6alkyleneNR aaR bb, -C 1-6heteroalkyl, -C 3-8cycloalkyl, -C 1-6alkyleneC 3-8cycloalkyl, -C 2- 8heterocyclyl, -C 1-6alkyleneC 2-8heterocyclyl, wherein each of each of R 1, R 2, R 3 and R 4 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10; Each of R 1, R 2, R 3 and R 4 , together with the neighboring atoms on the aromatic ring, can form a 5-12 membered carbocyclyl, 5-12 membered heterocyclyl;
    Each R 10 is, independently, selected from -C 1-6alkyl, -OC 1-6alkyl, halo, hydroxy, oxo, amino, cyano, -C 3- 8cycloalkyl and -C 2-8heterocyclyl.
  2. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula II,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100005
    Wherein
    A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R aa and R bb are defined as in Claim1.
    E is O, S or NR aa;
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
  3. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula III,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100006
    Wherein
    A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R aa and R bb are defined as above.
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
  4. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula IV,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100007
    Wherein
    A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R f, R aa and R bb are defined as above.
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
  5. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula V,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100008
    Wherein
    A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R f, R aa and R bb are defined as above.
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
  6. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula VI,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100009
    Wherein
    A, G, T, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R f, R aa and R bb are defined as above.
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
  7. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula VII,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100010
    Wherein
    G, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R  6, R 7, R aa and R bb are defined as in Claim1.
    E is O, S;
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl;
  8. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula VIII,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100011
    Wherein
    G, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R aa and R bb are defined as in Claim1.
    E is O, S;
    m is 0, 1 or 2;
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl;
  9. The compound represented by Formula I of Claim 1, wherein the compound is represented by the general Formula IX,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100012
    Wherein
    G, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R 8, R aa and R bb are defined as in Claim1.
    E is O, S;
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl;
  10. The compound represented by Formula I of Claim 1 , wherein the compound is represented by the general Formula X,
    Figure PCTCN2019123748-appb-100013
    Wherein
    G, X, Z, R 1, R 2, R 3, R 4 , R  6, R 7, R aa and R bb are defined as in Claim1.
    E is O, S;
    G is hydrogen, -CH 2NMe 2 or Cl.
  11. The compound represented by Formula (I) of claim 1, wherein the compound is:
    Figure PCTCN2019123748-appb-100014
    Figure PCTCN2019123748-appb-100015
    Figure PCTCN2019123748-appb-100016
    Figure PCTCN2019123748-appb-100017
    Figure PCTCN2019123748-appb-100018
    Figure PCTCN2019123748-appb-100019
    Figure PCTCN2019123748-appb-100020
    Figure PCTCN2019123748-appb-100021
    Figure PCTCN2019123748-appb-100022
    Figure PCTCN2019123748-appb-100023
    Figure PCTCN2019123748-appb-100024
    Figure PCTCN2019123748-appb-100025
    Figure PCTCN2019123748-appb-100026
    Figure PCTCN2019123748-appb-100027
    Figure PCTCN2019123748-appb-100028
    Figure PCTCN2019123748-appb-100029
    Figure PCTCN2019123748-appb-100030
    Figure PCTCN2019123748-appb-100031
    Figure PCTCN2019123748-appb-100032
    Figure PCTCN2019123748-appb-100033
    Figure PCTCN2019123748-appb-100034
    Figure PCTCN2019123748-appb-100035
    Figure PCTCN2019123748-appb-100036
    Figure PCTCN2019123748-appb-100037
    Figure PCTCN2019123748-appb-100038
    Figure PCTCN2019123748-appb-100039
    Figure PCTCN2019123748-appb-100040
    Figure PCTCN2019123748-appb-100041
    Figure PCTCN2019123748-appb-100042
    Figure PCTCN2019123748-appb-100043
    Figure PCTCN2019123748-appb-100044
    Figure PCTCN2019123748-appb-100045
    Figure PCTCN2019123748-appb-100046
    Figure PCTCN2019123748-appb-100047
    Figure PCTCN2019123748-appb-100048
    Figure PCTCN2019123748-appb-100049
    Figure PCTCN2019123748-appb-100050
  12. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of any of claims 1-11.
  13. A method for treating a condition mediated by FGFR-4 or overexpressed FGFR-4, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any of claims 1-11 or a pharmaceutical composition of claim 12 to a subject.
  14. A method for treating a condition characterized by amplified FGF-19 or overexpressed FGF-19, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any of claims 1-11 or a pharmaceutical composition of claim 12 to a subject.
  15. A method of treating cancer, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of compound of any of claims 1-11 or a pharmaceutical composition of claim 12, wherein the cancer is selected from the group consisting of liver cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, or a sarcoma.
  16. A compound for use in treating hepatocellular carcinoma, the treatment comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of any of claims 1-11 or a pharmaceutical composition of claim 12.
  17. A method to combine a compound of any of claims 1-11 or a pharmaceutical composition of claim 12 with one or more of other anti-cancer drugs to hepatocellular carcinoma, liver cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, or a sarcoma.
PCT/CN2019/123748 2018-12-10 2019-12-06 Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor WO2020119606A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862917421P 2018-12-10 2018-12-10
US62/917,421 2018-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020119606A1 true WO2020119606A1 (en) 2020-06-18

Family

ID=71077144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/123748 WO2020119606A1 (en) 2018-12-10 2019-12-06 Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2020119606A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022051337A1 (en) * 2020-09-02 2022-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminoquinazolines as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN115536593A (en) * 2022-10-28 2022-12-30 深圳市华先医药科技有限公司 Scalable production method of 4-hydroxy-N, N, 2-trimethylbenzimidazole-6-formamide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015061572A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
CN107286130A (en) * 2016-04-13 2017-10-24 成都融科博海科技有限公司 A kind of Kinase Selectivity inhibitor
WO2018113584A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015061572A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
CN107286130A (en) * 2016-04-13 2017-10-24 成都融科博海科技有限公司 A kind of Kinase Selectivity inhibitor
WO2018113584A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG， QIUMENG ET AL.: "Design， synthesis and anti-proliferative activities of 2，6-substituted thieno[3，2-d]pyrimidine derivatives containing electrophilic warheads.", MOLECULES., vol. 22, no. 5, 12 May 2017 (2017-05-12), XP055594292, DOI: 20200222132908X *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022051337A1 (en) * 2020-09-02 2022-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminoquinazolines as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN115536593A (en) * 2022-10-28 2022-12-30 深圳市华先医药科技有限公司 Scalable production method of 4-hydroxy-N, N, 2-trimethylbenzimidazole-6-formamide

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8178534B2 (en) cMET inhibitors
ES2737696T3 (en) Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
AU2007337003B2 (en) MAPK/ERK kinase inhibitors
JP6027989B2 (en) Pyrrolopyridine amino derivatives as Mps1 inhibitors
US20090246198A1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
EP2150544B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
JP5415403B2 (en) 9- (pyrazol-3-yl) -9H-purin-2-amine and 3- (pyrazol-3-yl) -3H-imidazo [4,5-B] pyridin-5-amine derivatives and for the treatment of cancer Their use of
US20090124595A1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
KR20170123631A (en) Benzazepine dicarboxamide compound
US20090247554A1 (en) Kinase inhibitors
CN103012399B (en) 7-oxopyridinopyrimidine compound as well as medicinal composition and application thereof
TW201529072A (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20060126660A (en) Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases
AU2006223199A1 (en) Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
CA2864672C (en) Pyrazolopyrimidinyl inhibitors of ubiquitin-activating enzyme
JP2022549274A (en) Phosphodiesterase inhibitors and uses
EP2145877B1 (en) Aurora Kinase inhibitors
NZ577047A (en) Mapk/erk kinase inhibitors
WO2020119606A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
US20200253978A1 (en) Heterocyclics as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
WO2012098065A1 (en) Pyrido pyrimidines for use as dyrk1 inhibitors
WO2023160569A9 (en) Carboxamide compounds as pge2 receptor antagonists
WO2024022266A1 (en) Heteroaryl compounds as inhibitors of usp1
WO2019134082A1 (en) Novel pyrimidine derivatives as mth1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19895011

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19895011

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 02/11/2021)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19895011

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1