ES2401099T3 - Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente, indicanposibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4 ; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina; R1 representa H o halógeno; R2 representa H o halógen o;R4 representa * -C(O)-NR8R9 en el que R8 representa H o alquilo (C1-C3); y R9 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; * -OR10 en el que R10 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o **Fórmula**

Description

Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas

La presente invención se refiere a compuestos nuevos y procesos para su preparación, y a procedimientos de tratamiento de enfermedades que se caracterizan por la proliferación celular incrementada o sin regulación, y en particular el Cáncer, que comprende la administración de dichos compuestos y procedimientos de elaborar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos, y en particular el Cáncer.

La proliferación celular descontrolada, en la que las células fallan en responder a las señales reguladoras de crecimiento normal, es una marca característica del cáncer. La homeostasia tisular es un equilibrio entre las señales que regulan la proliferación celular y las que regulan la muerte celular programada (apoptosis). La interacción entre estos procesos mantiene la estabilidad y función tisulares. La proliferación y supervivencia celulares son procesos complejos y están regulados por la interrelación entre los eventos intracelulares y extracelulares. En los últimos 20 años, la ciencia ha hecho avances significativos en la comprensión de estos procesos celulares y sus mecanismos bioquímicos subyacentes. Entre estos avances el más importante es el esclarecimiento de los componentes de la transducción de señales y las rutas que regulan y coordinan el crecimiento y supervivencia celulares.

La transducción de señales sin regulación se ha implicado como una causa subyacente de proliferación celular descontrolada y resistencia a las señales que inducen la apoptosis. Además, se ha asociado la transducción aberrante de señales de los receptores celulares de superficie o de las proteínas citosólicas con la etiología de varios cánceres. Se han descrito en múltiples cánceres la activación de mutaciones, sobrexpresión o expresión de receptores aberrantes y su regulación negativa y son una causa subyacente de la patología del cáncer. Específicamente, se ha demostrado que la activación sin regulación de las Tirosín Quinasas Receptoras (RTK) induce la tumorigénesis in vivo. Las RTK son receptores de unión de membrana con actividad intrínseca tirosín quinasa que funcionan como un nexo del estímulo extracelular que influye en la proliferación y supervivencia celulares. La activación de las RTK induce la cascada de eventos de señalización que puede en último término alterar el fenotipo y genotipo celulares. El receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) regula ambas cascadas de transducción de señales de proliferación celular y de supervivencia celular. El IGF-1R se expresa ampliamente tanto en tejidos fetales como adultos. El receptor se activa por medio de la unión a sus ligandos afines, IGF-1 e IGF-2, dando como resultado la autofosforilación y la transactivación del receptor. La activación del receptor estimula varias cascadas de transducción de señales importantes incluyendo las cascadas Raf-MEK-ERK y la PI3K-AKT.

Hay pruebas sustanciales que apoyan un papel crítico del IGF-1R no solo en la proliferación celular normal, sino también en la biología tumoral y la carcinogénesis. El IGF-1R es importante en el crecimiento neonatal y post natal. Los modelos de ratón homocigotos de deleción dirigida del gen IGF-1R mueren inmediatamente tras el nacimiento y muestran una grave deficiencia de crecimiento (Liu y col., Cell 1993 Oct 8; 75(1):59-72). La elevación de los niveles de IGF-1R se ha demostrado en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo los carcinomas de mama y colon. De manera similar, los niveles aumentados del ligando IGF-1 se asociaron con pronósticos malos en cánceres de mama y próstata.

La sobreexpresión forzada del IGF-1R humano en fibroblastos inmortalizados NIH 3T3 de ratón induce la transformación celular dependiente del ligando (IGF-1 o insulina) como se evidencia por el crecimiento en agar blando y ratón desnudo (Kaleko y col., Mol Cell Biol. 1990 Feb; 10(2):464-73). Además, la expresión del IGF-1R funcional es casi obligatoria para la transformación celular y el mantenimiento del fenotipo transformado. Se ha demostrado que la expresión de IGF-1R es necesaria para la transformación celular por oncogenes conocidos incluyendo Ras, antígeno T grande SV40, EGFR y PDGFR. Además, se ha demostrado la cooperación del IGF-1R con HER2 y c-Kit en la malignidad celular tumoral. Además de su papel en la transformación celular y en su cooperación con otros oncogenes, la actividad inapropiada del IGF-1R se asocia a radio y quimiorresistencia, por su capacidad para regular la supervivencia celular. Se ha demostrado que la modulación de los niveles del receptor, o de la actividad del receptor, inhibe el crecimiento tumoral, la inhibición de la función del IGF-1R también sensibiliza los tumores a las señales pro-apoptóticas y los agentes antitumorales, in vivo e in vitro. Se han utilizado varios procedimientos para modular la actividad del IGF-1R. Estos incluyen la inhibición directa de su actividad quinasa por inhibidores de molécula pequeña y construcciones de receptor dominantes negativas, la alteración de la unión a sus ligandos por medio de anticuerpos específicos, y la regulación negativa de niveles de proteínas por medio de enfoques de utilización de ARN de interferencia pequeños (ARNip) y antisentido. Por tanto, la alteración de la señalización por medio del IGF-1R representa una estrategia terapéutica muy atractiva y prometedora para tratar una amplia gama de enfermedades humanas que se caracterizan por hiperproliferación, y en particular, el cáncer.

El documento WO 02/092 599 describe las 4-amino-5-fenil-ciclobutil-pirrolo [2,3-d] pirimidinas como inhibidores del IGF-1R para el tratamiento de enfermedades proliferativas (por ejemplo, el cáncer).

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que

L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, carbonilo, fenilo, alquilfenilo, fenilalquilo y piridilo, en el que en el alcanodiilo un átomo de la cadena de carbono puede estar sustituido con un grupo -NH- o - NMe-;

R1 es hidrógeno o halo;

o

R1 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de pirazol, en los que dicho anillo de pirazol está sustituido con bencilo, halobencilo o alquilbencilo;

R2 es hidrógeno o halo;

R4 es benciloxi, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halo o alcoxi;

R5 es halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, o un heterociclo o heteroarilo que contiene nitrógeno, en el que dicho heterociclo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, halo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, y alquiloxicarbonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Dependiendo de su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros o diastereómeros). La invención se refiere por lo tanto a los enantiómeros o a los diastereómeros y a sus respectivas mezclas. Dichas mezclas de enantiómeros o de diastereómeros se pueden separar en constituyentes estereoisoméricamente unitarios de una forma conocida.

Las siguientes definiciones, a menos que se indique de otro modo, se aplican a las expresiones técnicas usadas a lo largo de la presente especificación y reivindicaciones:

Sales para los fines de la invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de bases habituales, tales como por ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, ilustrativa y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

Alquilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a 6, de 1 a 4

o de 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tercbutilo, n-pentilo y n-hexilo.

Cicloalquilo se refiere a un alcano cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo serían ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

Alcanodiilo, alquenodiilo y alquinodiilo representan radicales alquilo, alquenilo y alquinilo terminalmente disustituidos, respectivamente, tales como 3-propan-1-ilo o 3-prop-2-in-1-ilo. En otras palabras, el término "alcanodiilo" se refiere a una cadena de unidades de CH2, cuyos extremos se conectan a otros grupos. Un ejemplo de unidades de alcanodiilo sería -(CH2)n- en el que el subíndice "n" es un número entero de 1-4. El término "alquenodiilo" se refiere a una cadena de carbono que consiste en unidades de CH2 y al menos un doble enlace. Los ejemplos de unidades de alquenodiilo serían -CH2-CH=CH-CH2-CH2-y -CH=CH-CH2-. El término "alquinodiilo" se refiere a una cadena de carbono que consiste en unidades de CH2 y al menos un triple enlace. Un ejemplo de una unidad de alquinodiilo sería -CH2-C=C-CH2-CH2-.

Alcoxi representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono y unido mediante un átomo de oxígeno, que representa ilustrativamente a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan a menudo como sinónimos.

Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), que representa ilustrativamente a metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, Metil-Nmetilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-npentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Alquicarbonilo representa un radical carbonilo que está sustituido con un radical alquilo, que representa ilustrativamente a metilcarbonilo o etilcarbonilo.

Alcoxicarbonilo representa un radical carbonilo que está sustituido con un radical alcoxi, que representa ilustrativamente a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.

Alquilsulfonilo representa *-S(O)2alquilo.

Arilo representa un radical carbocíclico de mono- a tricíclico, que es aromático al menos en un anillo, que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, que representa ilustrativamente a fenilo, naftilo y fenantrenilo.

Alquilfenilo representa un radical fenilo que está sustituido con un grupo alquilo, tal como tolilo.

Fenilalquilo representa un radical alquilo que está sustituido con un grupo fenilo, tal como bencilo o Ph-CH2CH2-*.

Heteroarilo que contiene nitrógeno representa un radical mono- o bicíclico, que es aromático en al menos un anillo, y dicho radical tiene de 5 a 10 o 5 o 6 átomos en el anillo y hasta 4 o hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre, y 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno. Se puede unir mediante un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. Si representa un biciclo, en el que un anillo es aromático y el otro no lo es, puede estar unido a cualquiera de los anillos. Los ejemplos ilustrativos son tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo.

Heterociclilo que contiene nitrógeno representa un anillo heterocíclico mono-o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 8 o de 5 a 6 átomos en el anillo y de 1 a 2 heteroátomos o heterogrupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre, SO y SO2, y 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, tales como tetrahidrofurano-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo. Se puede unir mediante un átomo de carbono del anillo

o un átomo de nitrógeno del anillo.

Halo y "halógeno" representan flúor, cloro, bromo o yodo.

Un símbolo * al lado de un enlace indica el punto de unión en la molécula.

En la nomenclatura de un grupo funcional de unidades múltiples enumerando las unidades de los constituyentes, primero se enumera la unidad terminal, después se nombra la unidad adyacente, etc. Un ejemplo de este estilo de nomenclatura sería "alquilfenilo", que connota un grupo alquilo situado en un grupo fenilo, que a su vez está conectado al resto de la molécula. A la inversa, el término "fenilalquilo" connotaría un grupo fenilo situado en un grupo alquilo que a su vez está conectado al resto de la molécula. Otro ejemplo sería "cicloalquilalquilo", que connota un grupo cicloalquilo conectado a un grupo alquilo que a su vez está conectado con el resto de la molécula.

Cuando se indica que NR forma parte de un heterocíclico, ésto se refiere a que el átomo de N es el miembro del anillo y R es un sustituyente.

Una línea ondulada a través del extremo de una línea que indica un enlace químico que se extiende desde una subestructura o grupo funcional químico significa que la subestructura o grupo está unido al resto de la molécula a

través de ese enlace.

Un grupo carbonilo se indica como C=O en una estructura o subestructura química, o mediante C(O) en una fórmula mecanografiada.

Cuando se indica que un grupo fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido, ésto se refiere a que el anillo de fenilo puede llevar uno o más sustituyentes (pero típicamente no más de tres) tales como halógeno, alquilo (C1-C3), Oalquilo (C1-C3), amino, mono- o dialquilamino (C1-C3), acilamino en los que el grupo acilo es -C(O)alquilo (C1-C3) o -C(O)fenilo, CN, -NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NHalquilo (C1-C3), C(O)N(alquilo (C1-C3))2, y C(O)NH-fenilo, y en estos grupos, los grupos alquilo y fenilo pueden estar sustituidos adicionalmente con halógeno.

A lo largo del presente documento, con fines de simplicidad, se da preferencia al uso del lenguaje en singular frente al lenguaje en plural, pero generalmente se entiende que incluye el lenguaje en plural si no se indica de otro modo. Por ejemplo, la expresión "Un procedimiento para tratar una enfermedad en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1" se entiende que incluye el tratamiento simultáneo de más de una enfermedad así como la administración de más de un compuesto de la reivindicación 1.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que

L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, alcanodiilo, fenilo, metilfenilo, y piridilo, en el que en el alcanodiilo un átomo de carbono de la cadena puede estar sustituido con un grupo -NH-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo y piridinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, propanodiilo y butanodiilo; R1 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de pirazol, en el que dicho

anillo de pirazol está sustituido con bencilo; R2 es hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente, indican dobles enlaces posibles, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;

R1

representa H o halógeno;

R2

representa H o halógeno;

R4

representa

• -C(O)-NR8R9 en el que

R8 representa H o alquilo (C1-C3); y

R9 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; • -OR10 en el que R10 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o

•

o

R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo condensado que tiene una estructura parcial seleccionada entre el grupo que consiste en

10 en los que R11

representa H, alquilo (C1-C3), cicloalquil opcionalmente, o bencilo opcionalmente sustituido;

R12

representa

H; 15 alquilo (C1-C4);

CN; o NR12aR12b en el que R12a representa H o alquilo (C1-C3); y

(C3-C8)alquilo (C1-C3), piridilalquilo (C1-C3), fenilo

R12b representa H, alquilo (C1-C3), bencilo, o alquilo -C(O)-(C1-C4); R13 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R14 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido;

25 R16 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R17 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido;

L representa

• un enlace;

• alcanodiilo (C1-C6); 30 • alquenodiilo (C3-C5);

•

alquinodiilo (C3-C5);

•

un grupo carbonilo; •

35 •

•

•

•

•

• -C(O)-CH2_; • -CH2-C(O)-;

•

•

•

•

o

•

R5 representa •

en el que 10 R18 representa H o alquilo (C1-C3);

R19

representa H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C7);

15 (CH2)a-OR20 en el que R20 representa H o alquilo (C1-C3); y el subíndice "a" representa 2, 3 o 4; C(O)-R21 en el que R21 representa alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3);

en el que R24 representa H, alquilo (C1-C3), o -C(O)-Oalquilo (C1-C4); SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1 o 2; y

R28

30 representa H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3); OR30 en el que R30 representa H o alquilo (C1-C3); halógeno;

35 -C(O)-R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3); -NR32R33 en el que R32 y R33 representan independientemente H o alquilo

(C1-C3), o R32 y R33 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo de pirrolidina o de piperidina; -C(O)-NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

o -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4);

•

en el que

R37

representa alquilo (C1-C4); (CH2)d-OR38 en el que

15 el subíndice "d" representa 2, 3 o 4; y R38 representa H o alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6);

(CH2)e-C(O)-(CH2)f-NR39R40 en el que

el subíndice "e" representa 0 o 1; el subíndice "f" representa 0, 1, 2 o 3; y

20 R39 y R40 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R39 y R40 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S o NR41 en el que R41 representa H o alquilo (C1-C3);

C(O)-OR42 en el que

R42 representa H o alquilo (C1-C4)

en el que el anillo que contiene N está opcionalmente sustituido con halógeno; y el subíndice "h" representa 0 o 1; el subíndice "i" representa 0, 1, 2 o 3; el subíndice "j" representa 0 o 1; (CH2)k-C(O)-R43 en el que

30 el subíndice "k" representa 0 o 1; y R43 representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno; (CH2)m-SO2R44 en el que el subíndice "m" representa 1, 2 o 3; y R44 representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o

35 -NR45R46 en el que R45 y R46 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); (CH2)n-CN en el que el subíndice "n" representa 1, 2 o 3;

en el que R47 representa CN o alquilo (C1-C3); o

en el que R48 representa H o alquilo (C1-C3)

•

en el que el subíndice "p" representa 0, 1 o 2; y el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3);

R49

10 representa

H; alquilo (C1-C4); (CH2)q-OR50 en el que

el subíndice "q" representa 2, 3 o 4; y 15 R50 representa H o alquilo (C1-C3);

cicloalquilo (C3-C6); (CH2)r-C(O)-(CH2)s-NR51R52 en el que

el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2 o 3; y

20 R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1=C3), o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3);

C(O)-(CH2)t-OR54 en el que;

el subíndice "t" representa 0, 1, 2, o 3; y 25 R54 representa H o alquilo (C1-C4);

en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

30

en el que el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; el subíndice "v" representa 0, 1, 2 o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1;

35

(CH2)x-C(O)-R57 en el que

el subíndice "x" representa 0 o 1; y R57 representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido

con halógeno, o representa

cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno;

en el que el subíndice "y" representa 0 o 1; y R58 representa H o alquilo (C1-C3);

o

-SO2R59 en el que

10

R59 representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR60R61 en el que R60 y R61

representan H o alquilo (C1-C3);

• OR62 en el que

R62 representa H o alquilo (C1-C3);

• halógeno;

15

• CN;

•

en el que R63 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; y el subíndice "z" representa 0, 1 o 2;

•

en el que el subíndice "aa" representa 0, 1, o 2; 25 •

en el que R64 representa

H; alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno;

-C(O)-(CH2)bb-NR65R66 en el que

5

el subíndice "bb" representa 0, 1, 2, o 3; R65 y R66 son independientemente H o alquilo (C1-C3), o R65 y R66 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo de pirrolidina;

10

-C(O)-alquilo (C1-C4); -C(O)-Oalquilo (C1-C4); -SO2R67 en el que

R67 representa alquilo (C1-C3);

•

en el que R68 representa alquilo (C1-C3); •

• -SO2R69 en el que R69 representa alquilo (C1-C3); 20 • -O-CH2-fenilo •

en el que R70 representa H o alquilo (C1-C3); 25 •

en el que R71 representa H o alquilo (C1-C3); •

en el que R72 representa H, alquilo (C1-C3), o -C(O)O(t-butilo); •

5 •

en el que R73

representa H alquilo (C1-C3); •

en el que R78

representa

15 H alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); -SO2R79 en el que R79 representa H o alquilo (C1-C3); -C(O)-alquilo (C1-C3);

20 -C(O)-(fenilo opcionalmente sustituido);

en el que R80 representa H o alquilo (C1-C3); -(CH2)ee-C(O)-(CH2)ff-NR81R82 en el que

el subíndice "ee" representa 0 o 1; el subíndice "ff" representa O, 1, 2 o 3; y R81 y R82 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

en el que R83 representa H o alquilo (C1-C3);

•

•

5 en el que

R85 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)ii-C(O)-(CH2)jj-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2 o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

10 •

en el que

R88 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)kk-C(O)-(CH2)mm-NR89R90 en el que el subíndice "kk" representa 0 o 1; el subíndice "mm" representa 0, 1, 2 o 3; y R88 y R90 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

en el que el subíndice "nn" representa 0 o 1; 20 •

en el que el subíndice "oo" representa 0, 1, o 2; y R91 representa alquilo (C1-C3); 25 •

en el que R92 representa H o alquilo (C1-C3); •

en el que R93

representa H; (CH2)pp-OR94 en el que

el subíndice "pp" representa 2 o 3; y R94 representa H o alquilo (C1-C3);

(CH2)qq-C(O)-(CH2)n-NR95R96 en el que

el subíndice "qq" representa 0 o 1; el subíndice "rr" representa 0 o 1; y R95 y R96 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

C(O)-R97 en el que

R97 representa H o alquilo (C1-C3);

-

SO2R98 en el que

R98 representa H o alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); (CH2)ss-CH(OR99)-(CH2)ttR100 en el que

el subíndice "ss" representa 0 o 1; el subíndice "tt" representa 1, 2, o 3; y R99 y R100 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

en el que R101 representa

H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); (CH2)uu-OR102 en el que

el subíndice "uu" representa 2 o 3; y R102 representa H o alquilo (C1-C3);

SO2R103 en el que

R103 representa alquilo (C1-C3);

(CH2)vv-C(O)-(CH2)ww-NR104R105 en el que

el subíndice "v v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y R104 y A105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

-

C(O)O(t-butilo); C(O)-R106 en el que

R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3);

R6 representa H o alquilo (C1-C3); y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3);

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente, indican dobles

enlaces posibles, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4;

el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático;

15

el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina

R1 R2 R4

representa H o halógeno; representa H o halógeno; representa

-OR10 en el que

20

R10 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente

sustituido; o

o

R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un

en los que

R11

representa H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6)alquilo (C1-C3), piridilalquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido;

R12

representa

30 H;

R12a representa H o alquilo (C1-C3); y R12b representa H, alquilo (C1-C3), bencilo, o -C(O)-alquilo (C1-C4); R14 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R16 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R17 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido;

5 L representa

•

un enlace;

•

alcanodiilo (C1-C6);

•

un grupo carbonilo; •

•

•

15 •

o •

R5 representa •

en el que R18 representa H o alquilo (C1-C3);

R19

representa

H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C7);

(CH2)a-OR20 en el que R20 representa H o alquilo (C1-C3); y el subíndice "a" representa 2, 3, o 4; C(O)-R21 en el que R21 representa alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3); SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); •

en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1, o 2; y

R28

representa H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que

R29 representa H o alquilo (C1-C3);

OR30 en el que

R30 representa H o alquilo (C1-C3); halógeno; -C(O)-R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3);

-

C(O)-NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); o -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4);

•

en el que

R37

representa

H; alquilo (C1-C4); (CH2)d-OR38 en el que

el subíndice "d" representa 2, 3, o 4; y R38 representa H o alquilo (C1-C3);

cicloalquilo (C3-C6); (CH2)e-C(O)-(CH2)f-NR39R40 en el que

el subíndice "e" representa 0 o 1; el subíndice "f" representa 0, 1, 2, o 3; y R39 y R40 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R39 y R40 pueden estar

unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR41 en el que R41 representa H o alquilo (C1-C3);

en el que el anillo que contiene N está

5 opcionalmente sustituido con halógeno; y el subíndice "h" representa 0 o 1; el subíndice "i" representa 0, 1, 2, o 3; el subíndice "j" representa 0 o 1; o

(CH2)m-SO2R44 en el que

10 el subíndice "m" representa 1, 2, o 3; y

R44

representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR45R46 en el que R45 y R46 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

15 en el que el subíndice "p" representa 0, 1, o 2; y el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3);

R49

representa

20 H;

alquilo (C1-C4); (CH2)q-OR50 en el que

el subíndice "q" representa 2, 3, o 4; y R50 representa H o alquilo (C1-C3);

25 cicloalquilo (C3-C6); (CH2)r-C(O)-(CH2)s-NR51R52 en el que

el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2, o 3; y R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R51 y R52 pueden estar

30 unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3);

C(O)-(CH2)tOR54 en el que

el subíndice "t" representa 0, 1, 2, o 3; y

35 R54 representa H o alquilo (C1-C4);

en el que R55 y R58 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); en el que

el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; 5 el subíndice "v" representa 0, 1, 2, o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1;

(CH2)x-C(O)-R57 en el que

el subíndice "x" representa 0 o 1; y

R57

representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o representa cicloalquilo 10 (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno;

o -SO2R59 en el que

R59 representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR60R61 en el que R60 y R61 representan H o 15 alquilo (C1-C3);

•

OR62 en el que R62 representa H o alquilo (C1-C3);

•

halógeno;

• CN; 20 •

en el que R63

representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; y el subíndice "z" representa 0, 1, o 2;

25 •

en el que

el subíndice "aa" representa 0, 1, o 2; •

en el que

R64

representa

H; alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; 5 -C(O)-(CH2)bb-NR65R66 en el que

el subíndice "bb" representa 0, 1, 2, o 3; R65 y R66 son independientemente H o alquilo (C1-C3), o R65 y R66 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo pirrolidina;

10 -C(O)-alquilo (C1-C4); -C(O)-Oalquilo (C1-C4);

•

en el que

R78

15 representa

H alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); -SO2R79 en el que R79 representa H o alquilo (C1-C3);

20 -C(O)-alquilo (C1-C3); -(CH2)ee-C(O)-(CH2)ff-NR81R82 en el que

el subíndice "ee" representa 0 o 1; el subíndice "ff" representa 0, 1, 2, o 3; y R81 y R82 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

25 •

en el que

R85 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)ii-C(O)-(CH2)2-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2, o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

en el que R93

representa

H; (CH2)pp-OR94 en el que

el subíndice "pp" representa 2 o 3; y R94 representa H o alquilo (C1-C3);

(CH2)qq-C(O)-(CH2)rr-NR95R96 en el que el subíndice "qq" representa 0 o 1; el subíndice "rr" representa 0 o 1; y R95 y R96 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); C(O)-R97 en el que R97 representa H o alquilo (C1-C3); -SO2R98 en el que R98 representa H o alquilo (C1-C3); •

10 en el que R101

representa H; alquilo (C1-C3); 15 cicloalquilo (C3-C6); (CH2)uu-OR102 en el que el subíndice "uu" representa 2 o 3; y R102 representa H o alquilo (C1-C3); SO2R103 en el que 20 R103 representa alquilo (C1-C3); (CH2)vv-C(O)-(CH2)ww-NR104R105 en el que el subíndice "v v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y R104 y R105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); 25 C(O)-R106 en el que R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3); R6 representa H o alquilo (C1-C3); y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3); 30 o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en el que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente, indican dobles enlaces posibles, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático;

5 el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;

R1 representa H o halógeno; R2 representa H o halógeno; R4 representa

-

OR10 en el que

10 R10 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o

o

R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo condensado que tiene una estructura parcial seleccionada entre el grupo que consiste en

15

en los que

R11 representa

H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6)alquilo (C1-C3), piridilalquilo (C1-C3), fenilo

opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; R12 representa

H;

20

alquilo (C1-C4);

C=CH;

25

CN; o NR12aR12b en el que

R12a representa H o alquilo (C1-C3); y R12b representa H, alquilo (C1-C3), bencilo, o -C(O)-alquilo (C1-C4);

R14 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido;

30

L representa

• un enlace; o

• alcanodiilo (C1-C6);

R5

representa

•

en el que R18 representa H o alquilo (C1-C3);

R19

representa

40 H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C7) (CH2)a-OR20 en el que R20 representa H o alquilo (C1-C3); y el subíndice "a" representa 2, 3, o 4;

C(O)-R21 en el que R21 representa alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente un H o alquilo (C1-C3);

SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); •

en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1, o 2; y

R28

representa 15 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3);

OR30 en el que

R30 representa H o alquilo (C1-C3); 20 halógeno; -C(O)-R31 en el que

R31 representa alquilo (C1-C3);

-

C(O)-NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); o 25 -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4); •

en el que el subíndice "p" representa 0, 1, o 2; y 30 el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3);

R49

representa

H; alquilo (C1-C4); 35 (CH2)q-OR50 en el que

el subíndice "q" representa 2, 3, o 4; y R50 representa H o alquilo (C1-C3);

cicloalquilo (C3-C6);

(CH2)r-C(O)-(CH2)s-NR51R52 en el que

el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2, o 3; y R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3);

en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

en el que

el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; el subíndice "v" representa 0, 1, 2, o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1; o

-

SO2R59 en el que

R59

representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR60R61 en el que R60 y R61 representan H o alquilo (C1-C3);

•

en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)ii-C(O)-(CH2)jj-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2, o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

•

en el que

R101

representa

H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); (CH2)uu-OR102 en el que

el subíndice "uu" representa 2 o 3; y

R102 representa H o alquilo (C1-C3);

SO2R103 en el que

R103 representa alquilo (C1-C3);

(CH2)vv-C(O)-(CH2)ww-NR104R105 en el que

el subíndice "w v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y 5 R104 y R105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

C(O)-R106 en el que

R108 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que

R107 representa H o alquilo (C1-C3);

R6 representa H o alquilo (C1-C3); y 10 R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3);

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se debe entender que los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. Dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan a, las transformaciones que se enumeran en el presente documento.

15 Si no se menciona de otro modo, las reacciones normalmente se realizan en disolventes orgánicos inertes que no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres tales como éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano o tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol,

20 nitrometano, dimetilformamida o acetonitrilo. También es posible el uso de mezclas de disolventes.

Las reacciones generalmente se realizan en un intervalo de temperatura de 0 ºC a 150 ºC, preferentemente de 0 ºC a 100 ºC. Las realizaciones se pueden realizar a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa). A menos que se indique de otro modo, se realizan a la presión atmosférica del aire o de gas inerte, típicamente nitrógeno.

25 Los compuestos de la invención se pueden preparar usando reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, los siguientes procedimientos preparativos generales se presentan para ayudar al lector en la síntesis de dichos compuestos, siendo presentados a continuación ejemplos particulares más detallados, en la sección experimental que describe los ejemplos. La preparación de un compuesto de la presente invención se puede ilustrar mediante los siguientes esquemas sintéticos:

30 Procedimientos Generales de Preparación de los Compuestos de la Invención

Los compuestos de la presente invención de fórmula I se pueden preparar por medio sencillos como se describe en los Esquemas de Reacción a continuación o por medios bien conocidos por los expertos en la materia.

La preparación de los compuestos de la invención comienza con la preparación de los compuestos con la estructura 1-5, como se indica en el Esquema 1. El tratamiento de un derivado de hidrazina protegido adecuadamente (por ejemplo un grupo protector bien conocido por los expertos en la materia) con un derivado de 2,5-dialcoxi 5 tetrahidrofurano en presencia de un ácido, tal como HCl o similar en un disolvente tal como 1,4-dioxano o similar proporciona el derivado de aminopirrol protegido 1-1. La cianación usando isocianato de clorosulfonilo en un disolvente tal como acetonitrilo o similar proporciona el derivado de 2-ciano 1-2, que después de la desprotección (usando procedimientos/reactivos conocidos en la técnica) libera el producto de aminopirrol 1-3. La reacción de 1-3 con un reactivo de formamidina en presencia de una base tal como fosfato potásico o similar en un disolvente tal

10 como etanol proporciona los compuestos del tipo 1-4. La bromación se realiza por reacción de 1-4 con un reactivo de bromación apropiado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otro agente apropiado en un disolvente apropiado, tal como DMF o similar, y proporciona 1-5.

El Esquema 2 describe una preparación similar, comenzando con el tratamiento de un derivado de hidrazina protegido adecuadamente (por ejemplo, un grupo protector bien conocido por los expertos en la materia) con un 15 derivado de 2,5-dialcoxi tetrahidrofurano en presencia de un ácido, tal como HCl o similar en un disolvente tal como 1,4-dioxano o similar proporciona el derivado protegido de aminopirrol 2-1. La cianación usando isocianato de clorosulfonilo en un disolvente tal como acetonitrilo o similar proporciona el derivado de 2-ciano 2-2, que después de la desprotección (usando procedimientos/reactivos conocidos en la técnica) libera al producto de aminopirrol 2-3. La reacción de 2-3 con un reactivo de formamidina en presencia de una base tal como fosfato potásico o similar en un

20 disolvente tal como etanol o similar proporciona los compuestos de estructura 2-4. La bromación se realiza por reacción de 2-4 con un reactivo de bromación apropiado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otro agente apropiado en un disolvente apropiado, tal como DMF o similar, y proporciona 2-5. Los siguientes esquemas demuestran la conversión de los compuestos de estos tipos en los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I-A se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 3. De este modo, la reacción de los compuestos de fórmula 1-5 con un acetileno terminal apropiado de fórmula 3-1 (en la que X = H o un grupo protector adecuado tal como un trialquilsilano) en presencia de 5 un catalizador de Pd (II), un co-catalizador de Cu (I) y una base de amina tal como pirrolidina o trietilamina o similar, en un disolvente tal como DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula 3-2. La reducción del triple enlace usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como PtO2 o similar en un disolvente tal como ácido acético o similar proporciona los compuestos de fórmula 3-3. El tratamiento de 3-3 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente apropiado, tal como DMF o similar 10 proporciona 3-4. El acoplamiento de Suzuki de 3-4 con un ácido borónico tal como 3-5 o un boronato tal como 3-6 proporciona los compuestos de fórmula 3-7. La conversión de 3-7 en los compuestos de fórmula 3-8 (en la que LG es un grupo saliente adecuado) se puede realizar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Si fuera necesario, se puede retirar un grupo protector (PG) mediante procedimientos conocidos en la técnica antes de la conversión en 3-8. El tratamiento de 3-8 con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base adecuada 15 tal como fosfato potásico o similar o una amina terciaria, tal como Base de Hunig o similar proporciona los

compuestos de fórmula 1-A.

Una preparación alternativa de los compuestos de fórmula 1-A se muestra en el Esquema 4. En esta secuencia, los compuestos de fórmula 1-5 se convierten en los compuestos de fórmula 4-2 por acoplamiento de un boronato de vinilo tal como el compuesto 4-1 (en el que X = H o un grupo protector adecuado tal como un trialquilsilano) o similar en condiciones conocidas en la técnica. La conversión de los compuestos de fórmula 4-2 en los compuestos de fórmula 1-A evoluciona como se ha descrito anteriormente para el Esquema 3. Como alternativa, como debería ser evidente para alguien experto en la materia, la secuencia de las etapas en los Esquemas 3 y 4, (particularmente las etapas posteriores) se puede alterar para facilitar la preparación de otros ejemplos de los compuestos de fórmula 1-

A.

Los compuestos de fórmula I-B se preparan de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 5. De este modo, la cianación de un bromopirrol tal como 5-1 usando isocianato de clorosulfonilo o similar proporciona los compuestos de fórmula 5-2. La N-aminación del pirrol usando O-difenilfosforil hidroxilamina o similar en 5 presencia de una base tal como hidruro sódico o similar en un disolvente tal como DMF o similar proporciona el aminopirrol 5-3. La reacción de Suzuki con el ácido borónico 3-5 o con el boronato 3-6 en condiciones de conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 5-4. La reducción del éster usando borohidruro sódico o similar en un disolvente tal como etanol o similar proporciona los compuestos correspondientes de hidroxilo de fórmula 5-5. La reacción de 5-5 con un reactivo de formamidina en presencia de una base tal como fosfato potásico o similar en

10 un disolvente tal como etanol o similar proporciona los compuestos del tipo 5-6. La oxidación de éstos al aldehído usando peryodinano de Dess-Martin o similar en un disolvente tal como diclorometano o similar proporciona los compuestos de fórmula 5-7, y la reacción de Wittig posterior en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 1B.

Los compuestos de fórmula I-C y de fórmula I-D se preparan de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 6. El tratamiento del compuesto 1-5 con un ácido arilborónico del tipo 6-1 o arilboronato del tipo 6-2 en condiciones conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 6-3. La bromación de 6-3 con un 5 agente de bromación adecuado tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como THF

o DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula 6-4. El acoplamiento de Suzuki de los compuestos de fórmula 6-4 con ácidos borónicos de tipo 3-5 o boronatos de tipo 3-6 usando condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de la fórmula 1-C. La desprotección (si fuera necesario) se puede realizar mediante medios bien conocidos en la técnica, seguido de la conversión con buenos precedentes, cuando sea 10 necesario, del grupo hidroxilo liberado en un grupo saliente apropiado (tal como halo, sulfonato, o similar) proporciona las estructuras del tipo 6-5. La reacción de los compuestos de fórmula I-C con un agente de alquilación apropiado tal como carbonato de etileno en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico proporciona los compuestos de la fórmula I-D. Los compuestos de fórmula I-D también se preparan por tratamiento de los compuestos de la fórmula 6-5, en los casos en los que un grupo amino sea liberado por desprotección, con un

15 aldehído tal como formaldehído y similar y, un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico o similar en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano o similar.

Los compuestos de fórmula I-E se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 7. El tratamiento del compuesto 1-5 con un boronato tal como 7-1 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona las aminas di-deshidrocíclicas protegidas apropiadamente de fórmula 7-3. Como

alternativa, dichas aminas protegidas se pueden preparar mediante su conversión en un reactivo de Grignard, que se puede realizar por reacción con un reactivo de Grignard apropiado tal como cloruro de isopropilmagnesio, en presencia de un agente temporalmente protector tal como cloruro de trimetilsililo en un disolvente tal como THF. Este reactivo de Grignard formado a partir de 1-5 se hace reaccionar con una piperidona protegida de fórmula 7-2 para 5 proporcionar, después de un tratamiento ácido que elimina el compuesto hidroxi intermedio, los compuestos de fórmula 7-3. La reducción del doble enlace de 7-3 con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como PtO2 o similar en un disolvente tal como ácido acético o similar proporciona las aminas cíclicas de fórmula 7-4. La bromación de 7-4 con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 7-5. El acoplamiento de Suzuki de 7-5 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos 10 tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 7-6. La retirada del grupo protector usando condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-E. La reacción de los compuestos de fórmula I-E con un agente de alquilación apropiado tal como carbonato de etileno en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico proporciona los compuestos de la fórmula I-F. Los compuestos de fórmula I-F también se preparan por tratamiento de los compuestos de la fórmula I-E con un aldehído

15 tal como formaldehído y similar y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico o similar en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano o similar. Los compuestos de fórmula 1-F se pueden preparar también por la reacción de las aminas de fórmula 1-E con un reactivo de acilación o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similares, en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, una amina terciaria o similares, en disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros.

Los compuestos de fórmula 1-G se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula 1-5 se convierten en sus correspondientes reactivos de

Grignard en las condiciones dadas en el Esquema 7, y se hacen reaccionar con las 3-piperidonas protegidas de fórmula 8-1 para dar los compuestos con las estructuras correspondientes a la fórmula 8-2. La bromación de los compuestos de fórmula 8-2 con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 8-3. El acoplamiento de Suzuki de 8-3 con ácidos borónicos tales como 3-5

o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 8-4. La retirada del grupo protector usando condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-G.

Los compuestos de fórmula I-H se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción

10 mostradas en el Esquema 9. El tratamiento del compuesto 1-5 con un exceso de un alquillitio tal como n-BuLi o similar en un disolvente tal como THF o similar a una temperatura de aproximadamente -78 ºC seguido de la adición de los compuestos de fórmula 9-1 proporciona los compuestos de la fórmula 9-2. La bromación de los compuestos de fórmula 9-2 con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como THF o DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula 9-3. La reacción de Suzuki en condiciones bien conocidas en la técnica

15 usando ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 proporciona los compuestos de fórmula 9-4. La retirada del grupo protector usando condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-H (R = H). El tratamiento de los compuestos de fórmula I-H con un agente de alquilación tal como bromuro de etilo

o bromuro de propilo o similar en un disolvente tal como THF o similar en presencia de una base tal como trietilamina o similar proporciona los compuestos de la fórmula I-I.

Los compuestos de fórmula I-J se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 10. De este modo, el tratamiento del compuesto 2-5 con una amina (R-H) tal como una amina primaria, secundaria (cíclica o acíclica) y formaldehído en un disolvente ácido tal como ácido acético o similar

5 proporciona los compuestos de Mannich de fórmula 10-1. La bromación de 10-1 con 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como THF o similar proporciona los compuestos de fórmula 10-2. La reacción de Suzuki de 10-2 con ácidos borónicos de fórmula 3-5 o boronatos de fórmula 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-J.

Los compuestos de fórmula 1-K se preparan de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema

11. Los compuestos de fórmula 1-5 se convierten en sus reactivos de Grignard correspondientes en las condiciones que se han descrito en el Esquema 7 y se hacen reaccionar con un éster de ciclopropanocarboxilato carboxaldehído

5 de fórmula 11-1 para dar los compuestos de fórmula 11-2. Estos compuestos se desoxigenan después en condiciones bien conocidas en la técnica, tales como la reacción con un trialquilsilano en presencia de un ácido fuerte tal como TFA, para dar los compuestos de fórmula 11-3. La bromación de dichos compuestos con 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 11

4. El acoplamiento de Suzuki de 11-4 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en

10 condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 11-5. Estos compuestos se reducen después mediante agentes estándar tales como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, u otros agentes de reducción fuerte adecuados en disolventes tales como THF o similar para dar los alcoholes de fórmula 11-6. Estos se convierten después en un grupo saliente adecuado por reacción con un reactivo tal como un anhídrido sulfónico en disolventes apropiados tales como THF para proporcionar los compuestos de fórmula 11-7,

15 que se convierten en los compuestos de fórmula 1-K por reacción con el nucleófilo deseado, tal como una amina primaria, secundaria (acíclica o acíclica), en un disolvente tal como DMF o similar en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico o una amina terciaria tal como diisopropiletilamina.

Los compuestos de fórmula 1-L se preparan de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema

12. La amina de partida 11-1 se protege en forma de su carbamato de BOC 12-2 mediante su reacción con el anhídrido en un disolvente tal como THF en presencia de una amina terciaria y una cantidad catalítica de 5 dimetilaminopiridina. El compuesto 12-2 se convierte en el correspondiente éster de boronato 12-3 usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, y este compuesto se hace reaccionar con los compuestos de fórmula 1-5 en una reacción de acoplamiento adicional catalizada por metal con buenos precedentes para dar los compuestos de fórmula 12-4. La bromación de dichos compuestos con 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 12-5. El 10 acoplamiento de Suzuki de 12-5 con boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 12-6. La retirada del grupo BOC con un ácido tal como TFA o HCl en presencia de disolventes tales como diclorometano, dioxano, o similares proporciona las aminas de fórmula 12-7. La reacción de estos compuestos con un agente de alquilación apropiado tal como carbonato de etileno en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico proporciona los compuestos de fórmula I-L. Los compuestos de 15 fórmula I-L también se preparan por tratamiento de los compuestos de fórmula 12-7 con un aldehído tal como formaldehído y similar y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico o similar en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano o similar. Los compuestos de fórmula 1-L se pueden preparar también mediante la reacción de las aminas de fórmula 12-7 con un reactivo de acilación, o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similar, en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, una

20 amina terciaria o similar, en disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros.

Los compuestos de fórmula 1-M se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 13. Los compuestos que corresponden a la fórmula 1-5 se convierten en sus reactivos de Grignard correspondientes como en el Esquema 7, y estas especies se hacen reaccionar con borato de trimetilo in situ para dar los ácidos borónicos de fórmula 13-1. Estos compuestos se hacen reaccionar en condiciones de acoplamiento catalizado por metal con buenos precedentes con los compuestos heterocíclicos de bromo apropiados de fórmula 13-2 para proporcionar los compuestos de fórmula 13-3. El acoplamiento de Suzuki de 13-3 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-M.

5 Los compuestos de fórmula I-N se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 14. Los compuestos que corresponden a la fórmula 1-5 se convierten en sus reactivos de Grignard correspondientes como en el Esquema 7, y estas especies se hacen reaccionar con los ésteres de Weinreb de fórmula 14-1 in situ para dar los compuestos que corresponden a la formula 13-1. Estos se reducen a los compuestos de fórmula 14-3 mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo

10 una secuencia que implica la reacción de un agente reductor de hidruro adecuado tal como borohidruro sódico en disolventes tales como metanol u otros alcoholes inferiores para proporcionar el compuesto intermedio de hidroxilo secundario, que se reduce adicionalmente mediante agentes tales como trialquilosilanos en presencia de un ácido fuerte tal como TFA. La bromación de 14-3 con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 14-4, que después se someten a acoplamiento de Suzuki con

15 ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar los compuestos de fórmula 14-5. Los grupos protectores usados hasta este punto en la secuencia se pueden retirar después mediante diversos procedimientos con buenos precedentes (retirada de carbamatos de BOC catalizada por ácido, por ejemplo), y las aminas resultantes de fórmula 14-6 se pueden convertir en los compuestos de fórmula I-N por reacción con diversos electrófilos. Por ejemplo, con un agente de alquilación apropiado en

20 presencia de una base adecuada, o por la reacción de las aminas de fórmula 14-6 con un reactivo de acilación o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similares, en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, una amina terciaria o similares, en disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros.

Los compuestos de fórmula I-O y I-P se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 15. Los compuestos de fórmula 1-5 se convierten en sus reactivos de Grignard correspondientes y se hacen reaccionar in situ con amidas de Weinreb de la misma forma que las del Esquema 14 5 para formar los compuestos de fórmula 15-2. La bromación de 15-2 con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 15-3, que después se someten a acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar los compuestos de fórmula 15-4. Para convertir las estructuras de este tipo en los compuestos de fórmula I-O, el grupo carbonilo se puede reducir de la misma forma que en los 10 procedimientos mostrados en el Esquema 14 para proporcionar el compuesto de metileno intermedio. Los grupos protectores usados hasta este punto en la secuencia se pueden retirar después mediante diversos procedimientos con buenos precedentes (retirada de los carbamatos de BOC catalizada por ácido, por ejemplo), y las aminas resultantes se pueden convertir en los compuestos de fórmula I-O por reacción con diversos electrófilos: por ejemplo, con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base adecuada, o por la reacción de las 15 aminas de fórmula 14-6 con un reactivo de acilación o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similares, en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, una amina terciaria o similares, en los disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros. Como alternativa, el grupo carbonilo se puede dejar sin alterar, en cuyo caso la desprotección de la amina, con los mismos procedimientos bien conocidos como en el caso anterior, proporciona los compuestos de fórmula 15-5. Estos se

20 pueden sustituir de la misma manera para dar los compuestos que corresponden a la fórmula I-P.

Los compuestos de fórmula I-Q y I-R se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 16. Los compuestos de fórmula 1-5 se convierten en sus reactivos de Grignard

correspondientes y se hacen reaccionar in situ con amidas de Weinreb de piperazinilarilo protegidas de la misma manera que las del Esquema 14 para formar los compuestos de fórmula 16-2. La bromación de 16-2 con 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoína u otros agentes de bromación adecuados proporciona los compuestos de fórmula 163, que después se someten a acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 5 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar los compuestos de fórmula 16-4. Para convertir las estructuras de este tipo en los compuestos de fórmula I-Q, el grupo carbonilo se puede reducir de una manera similar a la de los procedimientos mostrados en el Esquema 14 para proporcionar el compuesto de metileno intermedio. Los grupos protectores usados hasta este punto en la secuencia se pueden retirar después con dichos procedimientos con buenos precedentes (retirada de los carbamatos de BOC catalizada por ácido, por ejemplo), y 10 las aminas resultantes se pueden convertir en los compuestos de fórmula I-Q por reacción con diversos electrófilos: por ejemplo, con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base adecuada, o por la reacción de las aminas de fórmula 14-6 con un reactivo de acilación o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similares, en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, una amina terciaria o similares, en disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros. Como alternativa, el

15 grupo carbonilo se puede dejar sin alterar, en cuyo caso la desprotección de la amina, con los mismos procedimientos bien conocidos como en el caso anterior, proporciona los compuestos de fórmula 16-5. Estos se pueden sustituir de la misma manera para dar los compuestos que corresponden con la fórmula I-Q.

Los compuestos de fórmula I-S se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 17. El tratamiento del compuesto 1-5 con un exceso de un reactivo organometálico tal como iPrMgCl o similar en un disolvente tal como THF o similar seguido de la adición de los compuestos de fórmula 17-1 proporciona los compuestos de fórmula 17-2. La reducción del carbonilo usando borohidruro sódico o similar en 5 un disolvente tal como etanol o similar proporciona los compuestos de hidroxilo correspondientes de fórmula 17-3. La reducción del grupo metileno usando trietilsilano o similar en presencia de ácido tal como TFA o similar proporciona los compuestos de fórmula 17-4. La bromación de los compuestos de fórmula 17-4 con 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como THF o DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula 17-5. La reacción de Suzuki en condiciones bien conocidas en la técnica usando ácidos borónicos tales como 3-5 o 10 boronatos tales como 3-6 proporciona los compuestos de fórmula 17-6. La retirada del grupo protector usando condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 17-7. La reacción de los compuestos de la fórmula 17-7 con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina o similar en un disolvente tal como DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula I-

S. Los compuestos de fórmula I-S se pueden preparar también por tratamiento de los compuestos de la fórmula 17-7 15 con un acetal y un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico (continuación)

o similar en presencia de un ácido tal como ácido acético o similar en un disolvente tal como metanol o similar. Además, los compuestos de fórmula I-S se pueden preparar a través de la reacción de los compuestos de fórmula 17-7 con un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento tal como EDCI o similar y una base tal como N,N

20 diisopropiletilamina o similar en un disolvente tal como DMF o similar. La reacción de los compuestos de fórmula 177 con un reactivo de sulfonación apropiado en presencia de una base tal como N,N diisopropiletilamina o similar en un disolvente tal como DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula I-S.

Los compuestos de fórmula I-T se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 18. El compuesto 1-5 se convierte en el compuesto 18-2 por tratamiento con un exceso de un reactivo organometálico tal como iPrMgCl o similar en un disolvente tal como THF o similar seguido de la adición de los compuestos de fórmula 18-1. La conversión de un compuesto de fórmula 18-2 en los compuestos de fórmula I-T evoluciona como se ha descrito anteriormente para el Esquema 17.

Los compuestos de fórmula I-U se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 19. El compuesto 1-5 se convierte en el compuesto 18-2 por tratamiento con un exceso de un reactivo organometálico tal como iPrMgCl o similar en un disolvente tal como THF o similar seguido de la 5 adición de los compuestos de fórmula 19-1. El tratamiento de los compuestos de fórmula 19-2 con tioacetamidas de estructura adecuada en un disolvente tal como etanol o similar proporciona los tiazoles de fórmula 19-3. El tratamiento de 19-3 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente apropiado, tal como DMF, proporciona los compuestos de fórmula 19-4. El acoplamiento de Suzuki de 194 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica 10 proporciona los compuestos de fórmula 19-5. La retirada del grupo protector usando condiciones conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 19-6. La conversión de 19-6 en un compuesto de fórmula I-U (en la que X es un grupo saliente adecuado) se puede realizar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de los compuestos de fórmula 19-6 con un agente de alquilación apropiado, tal como yodometano en presencia de una base tal como carbonato potásico o similar proporciona los compuestos de fórmula 15 I-U en la que R es un grupo alquilo. Además, la reacción de los compuestos de fórmula 19-6 con un agente de sulfonación adecuado, tal como cloruro de metanosulfonilo o similar proporciona los compuestos de fórmula I-U en los que R es un grupo alquilsulfonilo. Además, la reacción de los compuestos de fórmula 19-6 con un ácido carboxílico funcionalizado apropiado, un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como BOP o similar, y una base adecuada tal como trietilamina o similar en un disolvente adecuado tal como DMF y similar proporciona los

20 compuestos de fórmula I-U en los que R es una amida.

Los compuestos de Fórmula I-V se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 20. La metalación de los bromuros de fórmula 1-5 con un reactivo de Grignard tal como cloruro de isopropilmagnesio en presencia de TMS-Cl, seguido de tratamiento con 2-cloro-N-metoxi-N-metil5 acetamida proporciona las a-halocetonas de fórmula 20-1. El desplazamiento del cloruro con un nucleófilo de amina protegido adecuadamente en un disolvente tal como acetonitrilo proporciona las a-aminocetonas correspondientes de fórmula 20-2. La conversión de 20-2 en los dioles de fórmula 20-3 se puede realizar con un agente reductor, preferentemente DIBAL-H, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El tratamiento de 20-3 con un ácido fuerte tal como ácido metanosulfónico proporciona los compuestos ciclados de fórmula 20-4. El tratamiento de 20-4 10 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente apropiado, tal como DMF, proporciona 20-5. El acoplamiento de Suzuki de 20-5 con un ácido borónico tal como 3-5 o un boronato tal como 3-6 proporciona los compuestos de Fórmula 20-6. Los grupos protectores usados hasta este punto en las secuencias se pueden retirar después con diversos procedimientos con buenos precedentes (retirada de los carbamatos de BOC catalizada por ácido, por ejemplo), y las morfolinas resultantes de fórmula I-V (R = H) se

15 pueden convertir en los compuestos por reacción con diversos electrófilos. Por ejemplo, con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base adecuada, o por la reacción de las aminas de fórmula (I-V) con un reactivo de acilación o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similares, en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, una amina terciaria o similares, en disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros.

Los compuestos de fórmula I-W se preparan de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema

21. De este modo, el tratamiento del compuesto de fórmula 20-1 con una amina secundaria de fórmula 21-1 presentada en la literatura (J. Med Chem., 1993, 36, 2075) en presencia de una base adecuada tal como carbonato 5 potásico, y un catalizador adecuado tal como yoduro potásico en un disolvente tal como DMF o similar proporciona los compuestos con la Fórmula 21-2. El tratamiento de los compuestos de fórmula 21-2 con un agente reductor adecuado, preferiblemente DIBAL-H, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, da como resultado la reducción de la cetona y la desprotección posterior del alcohol primario, proporcionando los dioles de fórmula 21-3. La ciclación de 21-3 con un ácido adecuado, tal como ácido metanosulfónico o similar en un disolvente tal como 10 diclorometano o similar proporciona la fórmula 21-4. La bromación de 21-4 con un reactivo de bromación adecuado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente apropiado, tal como DMF o similar proporciona 21-5. El acoplamiento de Suzuki de 21-5 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 21-6. La retirada del grupo protector usando condiciones conocidas en la técnica proporciona los compuestos de Fórmula 21-7. La conversión

15 de 21-7 en los compuestos de fórmula I-W (en los que X es un grupo saliente adecuado) se puede realizar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de los compuestos de la fórmula 21-7 con un agente de alquilación apropiado, tal como yodometano en presencia de una base tal como carbonato potásico o similar proporciona los compuestos de la fórmula I-W en los que R es un grupo alquilo. Además, la reacción de los compuestos de la fórmula 21-7 con un agente de sulfonación apropiado, tal como cloruro de metansulfonilo o similar proporciona los compuestos de fórmula I-W en los que R es un grupo alquilsulfonilo. Además, la reacción de los compuestos de fórmula 21-7 con un ácido carboxílico funcionalizado apropiadamente, un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como BOP o similar, y una base adecuada tal como trietilamina o similar en un disolvente adecuado tal

5 como DMF y similar produce los compuestos de la fórmula I-W en los que R es una amida.

Los compuestos de fórmula I-X se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 22. De este modo, un compuesto de Fórmula 2-5 se puede convertir en 22-1 por tratamiento con morfolina y formaldehído en presencia de un ácido, tal como ácido acético o similar. La bromación de 22-1 con un reactivo de bromación adecuado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un

10 disolvente apropiado, tal como DMF o similar proporciona la fórmula 22-2. El acoplamiento de Suzuki de 22-2 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-X.

Los compuestos de Fórmula I-Y se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 23. De este modo, un compuesto de fórmula 20-1 se puede tratar con un reactivo de bromación adecuado, tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente apropiado, tal como DMF

o similar para proporcionar 23-1. Los compuestos de fórmula 23-1 se pueden tratar con exceso de una amina apropiada, tal como morfolina o similar en un disolvente apropiado, tal como DMF o similar para proporcionar 23-2. El acoplamiento de Suzuki de los compuestos de fórmula 23-2 con ácidos borónicos tales como 3-5 o boronatos tales como 3-6 en condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula I-Y.

El Esquema 24 ilustra la preparación de los compuestos de fórmula I-Z. El tratamiento de los compuestos de fórmula 1-4 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente adecuado tal como cloroformo proporcionará los compuestos de fórmula 24-1. El acoplamiento de Suzuki de 24-1 con un ácido borónico tal como 3-5 o un boronato tal como 3-6 proporciona los compuestos de fórmula 24-2. El tratamiento de 245 2 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente adecuado tal como DMF proporcionará 24-3. El acoplamiento de Suzuki de 24-3 con un éster de boronato adecuado preparado mediante procedimientos conocidos en la literatura (Eastwood, P. R., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705) generará los compuestos de fórmula 24-4. Los grupos protectores usados en las secuencias hasta este punto se pueden retirar después con diversos procedimientos con buenos precedentes (retirada de los carbamatos de BOC catalizada

10 por ácido, por ejemplo), y las aminas libres de fórmula I-Z se pueden convertir en los compuestos N-sustituidos de fórmula I-Z por reacción con un electrófilo adecuado (en la que X es un grupo saliente adecuado). Por ejemplo, con un agente de alquilación apropiado en presencia de una base adecuada, o mediante la reacción con un

reactivo de acilación o de sulfonación, tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similar, 15 en presencia de una base adecuada tal como piridina, carbonato potásico, un amina terciaria o similares, en disolventes apropiados tales como THF, diclorometano, u otros.

Los compuestos de fórmula I-A-A se preparan convenientemente de acuerdo con las secuencias de reacción mostradas en el Esquema 25. El tratamiento de los compuestos de fórmula 25-1 con un reactivo de Grignard en un disolvente tal como THF o similar puede proporcionar los compuestos de fórmula 25-2. El tratamiento de los 20 compuestos de fórmula 25-2 con un derivado de hidrazina protegido adecuadamente (por ejemplo, un grupo protector bien conocido por los expertos en la materia) en presencia de un ácido tal como p-TsOH o similar en un disolvente tal como 1,4-dioxano o similar proporciona los compuestos de fórmula 25-3. La ciclación de los compuestos de fórmula 25-3 en presencia de ácido tal como ácido acético o similar proporciona los compuestos de fórmula 25-4. La cianación de los compuestos de fórmula 25-4 usando isocianato de clorosulfonilo en un disolvente 25 tal como acetonitrilo o similar proporciona los compuestos de fórmula 25-5. La retirada del grupo protector usando condiciones bien conocidas en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 25-6. La reacción de los compuestos de fórmula 25-6 con un reactivo de formamidina en un disolvente tal como n-BuOH o similar proporciona

los compuestos de fórmula 25-7. La bromación de los compuestos de fórmula 25-7 con 1,3-dibromo-5,5

dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como THF o DMF o similar proporciona los compuestos de fórmula

25-8. La reacción de Suzuki en condiciones bien conocidas en la técnica usando ácidos borónicos tales como 3-5 o

boronatos tales como 3-6 proporciona los compuestos de fórmula 25-9. La retirada del grupo protector usando

5 condiciones bien conocidas en la técnica (retirada de los carbamatos de BOC catalizada por ácido, por ejemplo)

proporciona las aminas de fórmula 25-10. Las aminas libres de fórmula 25-10 se pueden convertir en los

compuestos de fórmula I-A-A por reacción con diversos electrófilos. Por ejemplo, con un agente de alquilación

apropiado en presencia de una base adecuada, o mediante la reacción con un reactivo de acilación o de sulfonación,

tal como un anhídrido de acilo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo o similares, en presencia de una base adecuada 10 tal como piridina, carbonato potásico, un amina terciaria o similares, en disolventes apropiados tales como THF,

diclorometano, u otros.

El Esquema 26 ilustra la preparación de los compuestos de Fórmula I-B-B. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura de los ácidos borónicos de fórmula 13-1 con un vinilfosfato adecuado conocido en la literatura (método de Occhiato: J. 15 Org. Chem., 2005, 70, 7324) proporciona los compuestos de fórmula 26-1. La reducción de 26-1 con hidrógeno y un catalizador adecuado tal como óxido de platino (IV) proporciona 26-2. El tratamiento de 26-2 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como DMF proporcionará los compuestos de fórmula 26-3. El acoplamiento de Suzuki de 26-3 con un ácido borónico tal como 3-5 o un boronato tal como 3-6 en condiciones conocidas por los expertos en la técnica proporciona los compuestos de fórmula 26-4. 20 El grupo protector (PG) de 26-4 se puede retirar mediante procedimientos conocidos en la técnica para dar las aminas libres de fórmula 26-5. La conversión de 26-5 en los compuestos de fórmula I-B-B (en los que X es un grupo saliente adecuado) se puede realizar mediante procedimientos conocidos en la técnica, y se describe en el Esquema

25.

El Esquema 27 ilustra la preparación de los compuestos de Fórmula (I-C-C). La metalación de los bromuros de fórmula 1-5 con una base adecuada tal como n-butillitio, seguido de tratamiento con óxido de etileno proporciona los alcoholes de fórmula 27-1. El tratamiento de 27-1 con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,55 dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como DMF proporciona los compuestos de fórmula 27-2. El acoplamiento de Suzuki de 27-2 con un ácido borónico tal como 3-5 o un boronato tal como 3-6 proporciona los compuestos de fórmula 27-3. La conversión del alcohol 27-3 en el halógeno correspondiente con un reactivo tal como bromo en presencia de trifenilfosfina proporciona los compuestos de fórmula 27-4. La conversión de 27-4 en los compuestos de fórmula (I-C-C) se puede realizar por tratamiento con una amina sustituida apropiadamente en un

10 disolvente adecuado tal como DMF y en presencia de una base tal como carbonato potásico.

El Esquema 28 ilustra la preparación de los compuestos de fórmula 1-5. El tratamiento de pirrol disponible en el mercado con isocianato de clorosulfonilo y DMF en un disolvente adecuado tal como diclorometano produce el biscianopirrol de Fórmula 28-1. La conversión de 28-1 en 28-2 se puede realizar por tratamiento con una base, tal como hidruro sódico, y un reactivo de aminación, preferentemente O-difenilfosfinilhidroxilamina en un disolvente tal como DMF. La ciclación de 28-2 en los heterociclos de fórmula 1-4 evoluciona después del tratamiento con un derivado de formamidina apropiado (en el que R6 se define como se ha hecho anteriormente) en presencia de una base tal como fosfato potásico. La conversión de 1-4 en los compuestos de fórmula 1-5 se puede realizar por tratamiento con un reactivo de bromación tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o similar en un disolvente tal como DMF.

bromuro 1º adecuado, preferentemente en ausencia de base y en un disolvente tal como dioxano proporciona los compuestos alquilados C-2 de fórmula 29-2. La conversión de 29-1 en los boronatos de fórmula 29-2 se puede realizar por tratamiento con bis(pinacolato)-diboro en presencia de catalizador de paladio, preferentemente cloruro

15 de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), y con acetato potásico como una base.

El Esquema 30 ilustra la preparación de los compuestos de benzoimidazol de fórmula 30-4 y de fórmula 30-5. El tratamiento de los compuestos de fórmula 30-1 con un ácido fenilacético apropiado y un reactivo de acoplamiento tal como carbonildiimidazol en un disolvente tal como diclorometano proporciona las amidas de fórmula 30-2. La ciclación de 30-2 para producir los benzimidazoles de fórmula 30-3 se puede realizar por tratamiento con un ácido tal como HCI, en un disolvente tal como MeOH. La conversión de 30-3 en los boronatos de fórmula 30-4 se puede realizar por tratamiento con bis(pinacolato)-diboro en presencia de catalizador de paladio, preferentemente cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), y con acetato potásico como una base. Como alternativa, 30-3 se puede convertir en los compuestos N-metilados de fórmula 30-5 mediante un primer tratamiento con yodometano en presencia de una base, preferentemente carbonato potásico, seguido de la conversión en el boronato usando las mismas condiciones usadas durante 30-4, proporcionando los compuestos de fórmula 30-5 en forma de una mezcla de regioisómeros.

Los compuestos de la presente invención muestran propiedades farmacológicas y farmacocinéticas útiles. Por tanto pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de trastornos en seres humanos y animales, especialmente para el Cáncer.

La presente invención se refiere a un procedimiento para el uso de compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este procedimiento comprende la administración a un mamífero que necesite del mismo, incluyendo un ser humano, de una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo; etc., que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos proliferativos incluyen sin estar limitados a estos, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia prostática benigna (HPB), tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.

Los ejemplos de cánceres de mama incluyen, pero no se limitan a estos, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a estos, carcinoma pulmonar de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a estos, glioma de células madre cerebrales e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependinoma, así como tumores pineal y neuroectodérmico.

Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a estos, cáncer testicular y prostático. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a estos, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.

Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a estos, cánceres de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula, gástrico, pancreático; rectal, de intestino delgado y de glándulas salivares.

Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a estos, cánceres de vejiga, de pene, riñón, pelvis renal, uréter, uretral, y papilar renal humano.

Los cánceres de ojo incluyen, pero no se limitan a estos, melanoma intraocular y retinoblastoma.

Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a estos, carcinoma hepatocelular (carcinomas celulares hepáticos con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma intrahepático del conducto biliar), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a estos, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer celular de piel de Merkel, y cáncer de piel no melanoma.

Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a estos, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de cavidad oral y labios y de células escamosas. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a estos, el linfoma relacionado con el SIDA, el linfoma no de Hodgkin, el linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a estos, el sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, pero no se limitan a estas, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de células pilosas.

Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar con la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término “tratar” o “tratamiento” como se encuentra en el presente documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mejorar la afección, etc., de una enfermedad o trastorno, tales como un carcinoma.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención. En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención junto con una o más sustancias, sean excipientes o vehículos, farmacológicamente seguras. En otra realización más, la presente invención proporciona el uso de dicho compuesto y composición para el tratamiento de una enfermedad, así como un procedimiento de tratamiento de una enfermedad con la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.

El principio activo puede actuar sistémicamente, localmente o de ambas maneras. Con este propósito se puede administrar de manera adecuada, tal como por ejemplo por administración vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival u ótica o en forma de un implante o endoprótesis. El principio activo se puede administrar en formas adecuadas para estos modos de administración.

Las formas adecuadas de administración vía oral son aquellas de acuerdo con la técnica anterior que funcionan por liberación del principio activo rápidamente o de una manera modificada o controlada y que contienen el principio activo en una forma cristalina, amorfa, o disuelta, por ejemplo en comprimidos (que pueden ser recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o recubrimientos que se disuelven tras un retraso en el tiempo

o recubrimientos insolubles que controlan la liberación del principio activo), comprimidos o láminas (obleas), que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, láminas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas duras o blandas de gelatina), grageas, granulados, polvos, emulsiones, suspensiones o soluciones. Un resumen de las formas de aplicación se encuentra en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo.

La administración parenteral se puede llevar a cabo para evitarnos la etapa de absorción (por ejemplo, por administración por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intramedular o intralumbar) o incluyendo la absorción (por ejemplo, por administración intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal). Las formas de administración parenteral adecuadas son por ejemplo inyección e infusión de formulaciones en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles. Tales composiciones farmacéuticas parenterales se describen en la Parte 8, Capítulo 84 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo.

Las formas de administración adecuadas para los otros modos de administración son por ejemplo dispositivos de inhalación (tales como por ejemplo inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas nasales, soluciones y pulverizadores; comprimidos y láminas/obleas para administración vía lingual, sublingual o bucal o cápsulas, supositorios, preparaciones para oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones o mezclas para agitar), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, lociones lechosas, polvos

de uso externo, implantes o endoprótesis.

Los principios activos se pueden convertir en las formas de administración mencionadas anteriormente de una manera conocida por los expertos y de acuerdo con la técnica anterior utilizando auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Estos últimos incluyen por ejemplo excipientes (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol, etc.), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos) emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitán, etc.), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros naturales y/o sintéticos (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, el ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como los óxidos de hierro) o agentes correctores del sabor y/o el olor.

En general se ha probado beneficioso administrar cantidades diarias de aproximadamente 0,001 a 300 mg/kg de peso corporal, y preferentemente aproximadamente de 0,010 a 100 mg/kg de peso corporal con el fin de obtener resultados eficaces.

Sin embargo puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente, dependiendo del peso corporal, el modo de administración, la respuesta individual del paciente al principio activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo de administración.

Si se utilizan como principios activos, los compuestos de acuerdo con la invención se aíslan preferentemente en forma más o menos pura, es decir, más o menos libre de residuos del proceso de síntesis. El grado de pureza puede determinarse por procedimientos conocidos por químicos y farmacéuticos (véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. 1990, Mack-Publishing Group, Enolo). Preferentemente los compuestos tienen más de un 99% de pureza (p/p), se pueden emplear purezas blancas de más del 95%, 90% u 85% si es necesario.

Los porcentajes en los ensayos y ejemplos siguientes son, a menos que se establezca en otro sitio, por peso (p/p); las partes son por peso. Las relaciones de disolvente, las relaciones de dilución y las concentraciones dadas para las soluciones líquido/líquido se basan en el volumen.

A. Ejemplos

Lista de abreviaturas y acrónimos

ACN acetonitrilo AcOH ácido acético ac. acuoso atm atmósfera(s) Biotage® sistema cromatográfico de gel de sílice, Biotage Inc. Isco® sistema cromatográfico de gel de sílice, Isco Inc. t-BOC terc-butoxicarbonilo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio BSA albúmina sérica bovina n-BuLi n-butil litio calc. calculado Cbz carbobenciloxi CDI carbonil diimidazol Celite® agente de filtración de tierra de diatomeas, Celite Corp. conc. concentrado d doblete dd doblete de dobletes ddd doblete de doblete de dobletes dppf (difenilfosfino)ferroceno DCE dicloroetano DCM diclorometano DIEA N,N-diisopropiletilamina DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMSO-d6 dimetilsulfóxido-d6 DTT ditiotreitol EDCl clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EDTA ácido etilendiamina tetraacético EM-IE espectrometría de masas de impacto de electrones EN-EM espectrometría de masas por electronebulización EtN(iPr)2 N,N-diisopropiletilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et2O éter dietílico

CG/EM cromatografía de gases/espectrometría de masas

GHLF fluorescencia de capa dura sobre gel de sílice G (placas de TLC)

GST glutatión-S-transferasa

h horas

RMN resonancia magnética nuclear de protones 1H

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico

HOBt N-hidroxibenzotriazol

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

IPA alcohol isopropílico

J constante de acoplamiento (espectroscopia de RMN)

CL cromatografía líquida

CL-EM cromatografía líquida-espectrometría de masas

m multiplete

M molar

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

Me4Si tetrametilsilano

min minuto, minutos

MPLC cromatografía líquida de presión media.

EM espectro de masas, espectrometría de masas

m/z relación masa-carga

NBS N-bromosuccinimida

N normal

NMP N-metilpirrolidina

OAc acetato

OMe metoxi, metóxido

Fr factor de retención (TLC)

FR matraz de fondo redondo

RP-HPLC HPLC de fase inversa

TR tiempo de retención (HPLC)

ta temperatura ambiente

s singlete

SPA ensayo de proximidad por escintilación

t triplete

TBDMS t-butildimetilsililo

THF tetrahidrofurano

TFA ácido trifluoroacético

TLC cromatografía de capa fina

UV ultravioleta

v/v volumen por volumen

p/v peso por volumen

p/p peso por peso

Información general

Espectros de masas

Se obtuvieron espectros de masas por impacto de electrones (EM-IE) con un espectrómetro de masas Hewlett

5 Packard 5973 equipado con un cromatógrafo de gas Hewlett Packard 6890 con una columna J & W HP-5

(revestimiento de 0,25 uM; 30 m x 0,32 mm, Agilent Technologies, Palo Alto, CA, Estados Unidos). La fuente de

iones se mantuvo a 250 ºC y los espectros se exploraron de 50-550 amu a 0,34 s por exploración.

Los espectros de masas por electronebulización HPLC (HPLC EN-EM) se obtuvieron usando un Hewlett-Packard

1100 HPLC (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, Estados Unidos) equipado con una bomba cuaternaria, un detector 10 de longitud de onda variable ajustado en 254 nm, una columna Sunfire C-18 (2,1 x 30 mm, 3,5 micrómetros, Waters

Corp., Milford, MA, Estados Unidos), un automuestreador Gilson (Gilson Inc., Middleton, WI, Estados Unidos) y un

espectrómetro de masas purgador de iones Finnigan LCQ con ionización por electronebulización (Thermoeletron

Corp., San Jose, CA, Estados Unidos). Los espectros se exploraron de 120-1200 amu usando un tiempo de iones

variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA 15 al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó un gradiente de elución al 10% de B al 95%

durante 3,5 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final

al 95% de B de 0,5 minutos. El tiempo de realización total fue de 6,5 minutos.

Espectros de RMN

La espectroscopia RMN uni-dimensional de rutina se realizó en espectrómetros de 300 MHz o 400 MHz Varian Mercury-plus (Varian Inc., Palo Alto, CA, Estados Unidos). Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos en Cambridge Isotope Labs (Cambridge MA, Estados Unidos), y se transfirieron a tubos de RMN de 5 mm de DI Wilmad (Wilmad Glassworks, Inc., Buena, NJ, Estados Unidos). Los espectros se adquirieron a 293 ºK. Los desplazamientos químicos se registraron en la escala ppm y se tomaron como referencia para las señales de disolventes apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2, y 7,26 ppm para CDCl3 para espectros 1H; y 39,5 ppm para DMSO-d6, 1,3 ppm para CD3CN, 49,0 ppm para CD3OD, 53,8 ppm para CD2Cl2 y 77,0 ppm para CDCl3 para espectros 13C.

Procedimiento de flujo-RMN

Se pipetearon 150-200 ul de una solución 10 mM del compuesto en dimetilsulfóxido (DMSO) usando un Tecan en una placa de microtitulación de pocillo profundo de 96 pocillos. La placa se puso en un Genevac Speedvac para evaporar los compuestos a sequedad. A cada pocillo se le añadió sulfóxido de dimetilo-d6 (DMSO-d6, 500 !l) que contenía el compuesto seco. Los compuestos se disuelven mediante aspiración repetitiva con un multipipeteador.

Todos los espectros de RMN se adquirieron usando el espectrómetro Bruker DPX400 funcionando a 400,23 MHz para 1H y a 100,63 MHz para 13C. El espectrómetro se equipó con un sistema de gestión de líquidos Gilson 215 y un accesorio Valvemate. La sonda de RMN era una sonda de flujo de celda dual de 1H, 13C de 4 mm con capacidades de gradiente Z. Los espectros de protones se adquirieron usando una secuencia de pulso de doble presaturación que incluían desacoplamiento de carbono. El sistema de gestión de líquidos Gilson 215 se ajustó para inyectar 350 ul de cada pocillo. Entre las inyecciones de las muestras, la sonda de flujo de RMN se lavó con 250 ul de DMSO-d6. Los datos se procesaron utilizando el RMN Manager (Advanced Chemical Development, Inc (ACD)) v. 8,0. En algunos casos las señales usando este procedimiento son más débiles en intensidad, anchura, o están ausentes debido a la eliminación del disolvente.

Preparación de intermedios claves

Intermedio A: Preparación de Pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido pirrol-1-il-carbámico

Un matraz (equipado con un purgador Dean-Stark) que contenía una solución agitada de carbazato de terc-butilo (100, 0,757 mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (108 g, 0,832 mol) y HCl 2 N (10 ml) en 1,4-dioxano (700 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 ºC. Según la reacción progresó durante varias horas, la solución cambió de un color amarillo pálido a naranja y comenzó a calentarse a reflujo. La reacción se controló por la cantidad de destilado recogido en el purgador D/S (principalmente CH3OH, 2 moles/1 mol de reactivo). Según la recolección de metanol alcanzó la cantidad teórica (50 ml) una muestra se analizó por TLC (gel de sílice, GHLF, 1:3 de EtOAc/hexano, tinción de ninhidrina) para confirmar la finalización de la reacción. El calentamiento se detuvo y la reacción se dejó enfriar un poco antes de añadir una solución saturada de bicarbonato sódico (-25 ml) para neutralizar el ácido clorhídrico. La mezcla inactivada se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró al vacío, dando un residuo semi-sólido de color naranja. El residuo se suspendió en éter dietílico (volumen mínimo) y los sólidos casi incoloros se recogieron por filtración por succión, se lavaron con hexano y se secaron al aire, proporcionando 60,2 g (40%) de producto. Se aisló un segundo extracto (sólidos de color amarillo-castaño) de las aguas madre: 29,0 g, (19%). Pudo recuperarse material adicional que estaba presente en las aguas madre por cromatografía sobre gel de sílice para aumentar el rendimiento. RMN 1H (CD3OD): 8 10,23 (s a, 1H), 6,66 (t, 2H, J = 2,2 Hz), 5,94 (t, 2H, J = 2,2), 1,42 (s, 9H); EM: CG/EM (+ien): m/z = 182,9 [MH]+

40 Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido (2-Ciano-pirrol-1-il)-carbámico

Un MFR de 3 bocas de 2 l se equipó con una barra de agitación, una entrada de N2, un tapón de goma, un termómetro de baja temp. y un baño de refrigeración de hielo/acetona. Al reactor se le añadió éster terc-butílico del ácido pirrol-1-il-carbámico (99,0 g, 0,543 mol), se disolvió con acetonitrilo anhidro (700 ml) y la solución agitada se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (49,7 ml, 0,57 mol) mediante una jeringa (manteniendo una temperatura interna por debajo de 5 ºC); después de - 20 minutos se observó una suspensión. Después de 45 minutos, se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (anhidra, 100 ml) mediante un embudo de adición (manteniendo la temp. interna por debajo de 5 ºC) y la mezcla de reacción se convirtió en una solución. La agitación a 0 ºC continuó durante 45 minutos, después la reacción se dejó calentar a TA; el control por TLC (gel de sílice, 1:3 de acetato de etilo/hexano, UV, tinción de ninhidrina) de una muestra inactivada indicó que la reacción había progresado hasta su finalización. La mezcla se vertió en hielo (-2 l) y se agitó con la adición de EtOAc (2 l). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La solución secada se filtró a través de una capa de 30/40 Magnesol y el filtrado se concentró a sequedad al vacío, después el residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía sobre un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, acetato de etilo al 0-50%. Las fracciones limpias que contenían el producto se combinaron y se concentraron a sequedad al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, 69,8 g (62%). Una pequeña cantidad de fracción impura proporcionó material adicional, 16,8 g (15%), conduciendo a una recuperación total de 86,6 g, (77%). RMN 1H (CD3OD): 8 7,01 (dd, 1H, J = 3,0, 1,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 4,4, 1,7 Hz), 6,19 (dd, 1H, J = 4,2, 2,9 Hz), 4,88 (s, 1H, H2O+NH-), 1,50 (s a, 9H, HN-BOC); EM: CL/EM (+ien), m/z = 207,9 [M+H]

Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 1-amino-1H-pirrol-2-carbonitrilo

Un matraz de FR de 3 bocas de 3 l se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un termopar/termocontrolador JKEM, un embudo de adición y un baño de refrigeración de hielo-agua. Se añadió éster terc-butílico del ácido (2-ciano-pirrol-1-il)-carbámico (85 g, 0,41 mol), se disolvió con 1,4-dioxano (400 ml), después la solución agitada de color naranja se enfrió a 0 ºC y se añadió lentamente HCl/dioxano (4 N, 820 ml, 8 equiv.) del embudo de adición, manteniendo una temperatura interna por debajo de 5 ºC. Después de -30 minutos, la solución se volvió turbia y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 5 horas; la reacción se controló para observar su finalización por TLC (gel de sílice, GHLF, 1:3 de EtOAc/hexano, UV; Nota: la base libre puede observarse como un punto con un alto Fr y puede malinterpretarse como una reacción incompleta). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (2 l) y los sólidos precipitados se recogieron por filtración por succión y se lavaron con éter (1 l). El secado (estufa de vacío a 50 ºC) proporcionó el producto deseado en forma de 50,5 g (85%) de un sólido de color castaño. RMN 1H (CD3OD): 8 7,05 (dd, 1H, J = 2,8, 1,9 Hz), 6,75 (dd, 1H, J =1 .8, 4,2 Hz), 6,13 (dd, 1H, J =2,8, 4,4 Hz), 5,08 (s, 3H, NH3+); EM: CG/EM, m/z = 108,2 [M+H].

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

A una suspensión agitada de clorhidrato de 1-amino-1H-pirrol-2-carbonitrilo (50 g, 0,35 mol) en etanol absoluto (800 ml) se le añadieron acetato de formamidina (181,3 g, 1,74 mol) y fosfato potásico (370 g, 1,74 mol). La suspensión se calentó durante 18 horas a 78 ºC (en una atmósfera de N2), después se enfrió, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se mezcló con hielo-agua (2 l) y los sólidos de color grisáceo-pardo oscuro se recogieron por filtración por succión. La torta de filtro se lavó con agua, se secó por aspiración y los sólidos se disolvieron (en el embudo) con acetato de etilo caliente y se filtraron en un recipiente de recolección. La solución de

color oscuro se filtró a través de un lecho largo de 30/40 Magnesol y el filtrado de color amarillo pálido se concentró a sequedad al vacío, proporcionando un sólido teñido de amarillo (20,6 g, rendimiento del 44,1%). El lecho se lavó con acetato de etilo/etanol y los lavados se concentraron al vacío, proporcionando más cantidad de material, 10,7 g (23%). La extracción del filtrado de tratamiento acuoso con acetato de etilo seguido secado, filtración con Magnesol y concentración dio 6,3 g más (14%) de producto limpio, conduciendo a una recuperación total de 37,6 g (81%). RMN 1H (CD3OD): 8 7,72 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 2,5, 1,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 4,5, 1,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 4,5, 2,7 Hz) CL/EM (+ien): m/z = 135,1 [M+H].

Intermedio B: Preparación de 7-Bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Una solución agitada que contenía el Intermedio A (21,0 g, 0,157 mol) en DMF anhidra (200 ml) se enfrió a -20 ºC y se añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (22,4 g, 0,078 mol) durante -45 minutos. La reacción se agitó durante 45 minutos más y se controló para comprobar su finalización por TLC (gel de sílice, GHLF, CH3OH al 5%/CH2Cl2). Se añadió una solución saturada de Na2SO3 (300 ml), la suspensión resultante se agitó y los sólidos se recogieron por filtración por succión. La torta de filtro se lavó con agua, se secó por succión y después se repartió entre acetato de etilo (1 l) y una solución al 5% de carbonato sódico (1 l). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución de carbonato sódico recién preparada y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado del tratamiento también se extrajo y se combinó con el lote principal, después se filtró a través de una capa de Magnesol y se concentró al vacío, proporcionando mono-bromuro en bruto, KRAM 206-3-1, 29,9 g, rendimiento del 90%. La trituración de una cantidad de 21,5 g del producto en bruto en acetato de etilo caliente (300 ml, 70 ºC) proporcionó sólidos incoloros (12,3 g) que contenían únicamente -2% del subproducto di-bromado. RMN 1H (CD3OD): 8 7,84 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,89 (s, 3H, -NH2 + H2O); EM: CL/EM (+ien), m/z = 213,1 [M+H].

Intermedio C: 2-Bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

Etapa 1: Preparación de 2-Bencil-6-bromo-2H-indazol

Se suspendió 6-bromoindazol (14,42 g, 73,2 mmol) en 50 ml de dioxano, la mezcla se trató con bromuro de bencilo (10,5 ml, 88,8 mmol) y después se calentó en un baño de aceite a 120 ºC con agitación mecánica durante una noche. La suspensión espesa resultante se dejó enfriar a 80 ºC (temp. de baño) y se añadieron 200 ml de EtOAc. La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos y el sólido de color naranja-pardo precipitado se recogió por filtración, se lavó bien con EtOAc y se secó al aire. El sólido de color paro resultante se repartió entre NaHCO3 ac. sat. (100 ml) y EtOAc (300 ml) con agitación hasta que todo el material sólido se disolvió. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido de color pardo. La recristalización del sólido en 200 ml de 2:1 de EtOH:agua dio 12,78 g (61%) del producto deseado en forma de agujas de color castaño. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48-7,28 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 5,62 (s, 2H); CL-EM [M+H]+ = 287,3, 289,0, TR = 3,53 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Se disolvieron 2-bencil-6-bromo-2H-indazol (12,60 g, 43,9 mmol), bis(pinacolato)-diboro (12,26 g, 48,3 mmol) y K-OAc (12,92 g, 131,6 mmol) en dioxano y se desgasificaron usando una purga de vacío/llenado de N2. Se añadió un 5 complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,96 g, 1,3 mmol) y se realizó un vacío final/purga con N2. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 2,5 horas (el análisis por TLC indicó el consumo completo del MP) y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 200 ml de EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite® sobre SiO2 (1" x 4", humedecido previamente con EtOAc). El lecho se lavó con 400 ml de EtOAc y el filtrado se concentró, dando un aceite de color oscuro. El aceite se disolvió en -75 ml de EtOAc 10 y se añadieron gota a gota -250 ml de hexanos durante ~1,5 horas con agitación. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se filtró a través de Celite®. El lecho se lavó con EtOAc al 25%/hexanos y se concentró. El aceite se repartió entre 250 ml de EtOAc y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 150 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con 100 ml de NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera y después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un sólido oleoso 15 de color pardo. El producto en bruto se suspendió en 50 ml de EtOAc y se calentó hasta que el sólido se disolvió. Se añadieron 50 ml de hexanos con agitación vorticial y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se puso en un congelador durante 3 días. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 1:1 de EtOAc/Hexanos frío y se secó en una estufa de vacío a 40 ºC, dando 9,78 g de un sólido de color pardo claro. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por Isco® (Redisep 120, EtOAc al 15%-70%/hexanos), dando 3,49 g más. Rendimiento total =

20 90%. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,45 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 5,64 (s, 2H), 1,30 (s, 12H); CL-EM [M+H]+ = 335,2, TR = 3,77 min.

Intermedios D - F:

Usando el procedimiento que se ha descrito para el Intermedio C y usando el bromuro de bencilo apropiado se prepararon los Intermedios D - F.

Intermedio y nombre

Estructura RMN 1H CL/EM o TLC

Intermedio D: 2-(3-fluorobencil)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2Hindazol

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,42-7,33 (m, 1 H), 7,17,26 (d, 1 H), 7,17-7,08 (m, 3 H), 5,69 (s, 2 H), 1,29 (s, 12 H) EN-EM m/z 353,22 [M+H]+ , TR de HPLC (min) 3,63

Intermedio E: 2-(3-metilbencil)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2Hindazol

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,46 (d, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,28-7,18 (m, 2 H), 7,13-7,06 (m, 3 H), 5,61 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,29 (s, 12 H) EN-EM m/z 349,19 [M+H]+ , TR de HPLC (min) 3,83

Intermedio F: 2-(3-clorobencil)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2Hindazol

RMN 1H (DMSO-d6) .8 8,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,36 a 7,34 (m, 3H), 7,26 a 7,23 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 1,30 (s, 12H); TLC (EtOAc al 15%/Hex), Fr = 0,20

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido pirrol-1-il-carbámico

5 Un matraz (equipado con un purgador Dean-Stark) que contenía una solución agitada de carbazato de terc-butilo (100, 0,757 mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (108 g, 0,832 mol) y HCl 2 N (10 ml) en 1,4-dioxano (700 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 90 ºC. Según la reacción progresó durante varias horas, la solución cambió de un color amarillo pálido a un color naranja y comenzó a calentarse a reflujo. La reacción se controló por la cantidad de destilado recogido en el purgador Dean-Stark (principalmente CH3OH, 2 moles /1 mol de reactivo).

10 Según la recolección de metanol alcanzó la cantidad teórica (50 ml), una muestra se analizó por TLC (gel de sílice,

1:3 de EtOAc/hexano, tinción de ninhidrina) para confirmar la finalización de la reacción. El calentamiento se detuvo y la reacción se dejó enfriar un poco antes de añadir una solución ac. saturada de bicarbonato sódico (-25 ml) para neutralizar el ácido clorhídrico. La mezcla inactivada se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentró al vacío, dando un residuo semi-sólido de color naranja. El residuo se suspendió en éter dietílico (volumen

15 mínimo) y los sólidos casi incoloros se recogieron por filtración por succión, se lavaron con hexano y se secaron al aire, proporcionando 60,2 g (40%) de producto. Se aisló un segundo extracto (sólidos de color amarillo-castaño) de las aguas madre: 29,0 g (19%). RMN 1H (CD3OD): 8 10,23 (s a, 1H), 6,66 (t, 2H, J = 2,2 Hz), 5,94 (t, 2H, J = 2,2), 1,42 (s, 9H); EM: CG/EM (+ien): m/z = 182,9 [MH]+

Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido (2-ciano-pirrol-1-il)-carbámico

Un matraz de 3 bocas de 2 l se equipó con una barra de agitación, una entrada de N2 un tapón de goma, un termómetro y un baño de refrigeración de hielo/acetona. Al reactor se le añadió éster terc-butílico del ácido pirrol-1-ilcarbámico (99,0 g, 0,543 mol), se disolvió con acetonitrilo anhidro (700 ml) y la solución agitada se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (49,7 ml, 0,57 mol) mediante una jeringa (manteniendo una 25 temperatura interna por debajo de 5 ºC). Después de -20 minutos se observó una suspensión. Después de 45 minutos, se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (anhidra, 100 ml) mediante un embudo de adición (manteniendo temperatura interna por debajo de 5 ºC) y la mezcla de reacción se convirtió en una solución. La agitación a 0 ºC continuó durante 45 minutos, y después la reacción se dejó calentar a ta. El control por TLC (gel de sílice, 1:3 de acetato de etilo/hexano, UV, tinción de ninhidrina) de una muestra inactivada indicó que la reacción 30 había progresado hasta su finalización. La mezcla se vertió en hielo (-2 l) y se agitó con la adición de EtOAc (2 l). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La solución secada se filtró a través de una capa de 30/40 Magnesol, el filtrado se concentró a sequedad al vacío, después el residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se sometió a cromatografía sobre un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, acetato de etilo al 0-50%. Las fracciones limpias que contenían el producto se combinaron y 35 se concentraron a sequedad al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, 69,8 g (62%). Una pequeña cantidad de fracción impura proporcionó material adicional, 16,8 g (15%), conduciendo a

una recuperación total de 86,6 g, (77%). RMN 1H (CD3OD): 8 7,01 (dd, 1H, J = 3,0, 1,6 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 4,4, 1,7 Hz), 6,19 (dd, 1H, J = 4,2, 2,9 Hz), 4,88 (s, 1H), 1,50 (s a, 9H); EM: CL/EM (+ien), m/z = 207,9 [M+H].

Etapa 3: Preparación de (4-bromo-2-ciano-1H-pirrol-1-il)carbamato de terc-butilo

5 Un matraz de FR de 3 bocas de 1 l se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un termopar y un termocontrolador, y refrigeración en hielo seco-acetonitrilo. Se añadió éster terc-butílico del ácido 2-ciano-pirrol-1-ilcarbámico (20 g, 96,5 mmol), se disolvió en 350 ml de acetonitrilo y se enfrió por debajo de -30 ºC. Se añadió 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoína (13,79 g, 48,26 mmol) en forma de un sólido, y la reacción se dejó calentar a ta durante 2 h. El análisis por RP-HPLC a las 2 h indicó que quedaba aproximadamente el 10% del material de partida.

10 La reacción se enfrió de nuevo hasta por debajo de -30 ºC y se trató con más cantidad de 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína (1,3 g, 4,8 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a ta durante 3 h. La reacción se diluyó con 500 ml de EtOAc y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con carbonato sódico ac. 1 N, agua y salmuera y después se secó con sulfato sódico. La filtración de la fase orgánica a través de gel de sílice eliminó bastante de las impurezas de color. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó un aceite rojizo, que

15 proporcionó cristales de color naranja-pardo del producto deseado después de la siembra (27,16 g, 98%). RMN 1H (DMSO): 8 10,95 (s a, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2 Hz), 1,44 (s, 9H, J = 4,4, 1,7 Hz). EM: CL/EM (+ien), m/z = [M+H].

Etapa 3: Preparación de clorhidrato de 1-amino-4-bromo-1H-pirrol-2-carbonitrilo

20 Un matraz de 3 bocas de 1 l se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un termopar y un termocontrolador, un baño de refrigeración y un embudo de adición. Se añadió (4-bromo-2-ciano-1H-pirrol-1il)carbamato de terc-butilo (19 g, 66 mmol) y se disolvió con 1,4-dioxano (50 ml), después la solución agitada de color naranja se enfrió a 0 ºC y se añadió lentamente HCl/dioxano (4 N, 100 ml, 8 equiv.) del embudo de adición, manteniendo una temperatura interna de aproximadamente 25 ºC. Después de 2 horas, la solución se volvió turbia y

25 la agitación a temperatura ambiente continuó durante 7 horas. La reacción se controló para observar su finalización por TLC (gel de sílice, 1:3 de EtOAc/hexano, UV; Nota: la base libre puede observarse como un punto con un alto Fr y puede malinterpretarse como una reacción incompleta). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (150 ml) y los sólidos precipitados se recogieron por filtración por succión y se lavaron con éter (200 ml). El secado (horno de vacío a 50 ºC) proporcionó el producto deseado en forma de 10,9 g (93%) de un sólido de color blanco. RMN 1H

30 (DMSO): 8 7,24 (d, 1H, J =2 Hz), 6,93 (d, 1H, J =2 Hz), 6,2 (s a, 3H, J =2,8, 4,4 Hz); EM: CG/EM, m/z = [M+H].

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

A una suspensión agitada de clorhidrato de 1-amino-4-bromo-1H-pirrol-2-carbonitrilo (17 g, 61,1 mmol) en etanol absoluto (350 ml) se le añadieron acetato de formamidina (31,8 g, 305 mmol) y fosfato potásico (64,9 g, 305 mol). La 35 suspensión se calentó durante 18 horas a 78 ºC (en una atmósfera de N2), después se enfrió, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se mezcló con hielo-agua (2 l) y los sólidos de color grisáceo-pardo oscuro se

recogieron por filtración por succión. Los sólidos se recogieron en MeOH a reflujo y se trataron con carbono decolorante, después se filtraron a través de Celite® y se concentraron a sequedad al vacío. Los sólidos se recogieron en THF:DCE (1:3) y se filtraron a través de una capa de sílice. La retirada del disolvente al vacío proporcionó un sólido de color amarillento-pardo. Este material se recristalizó en THF:hexanos, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo (9,86 g, 75%). RMN 1H (DMSO): 8 7,85 (s a, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz) CL/EM (+ien): m/z = [M+H].

Intermedio H: Preparación de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ol- 2-bencil-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (1:1)

Etapa 1: Preparación de 2-bencil-6-cloro-3-metil-2H-indazol

Una solución de 1-(4-cloro-2-nitrofenil)etanona (12,5 g, 63 mmol) y bencilamina (13,7 g, 125 mmol) en 200 ml de tolueno se trató con isopropóxido de titanio (IV) (53,5 g, 188 mmol) y se calentó a 60 ºC durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en trietilfosfito (31 g, 187 mmol) y la mezcla se calentó con precaución a 150 ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con 30 ml de etanol absoluto. Se añadieron gota a gota 3 ml de NaOH ac. 4 N con agitación vigorosa. Después de 5 min, los sólidos se retiraron por filtración y la solución se diluyó con 60 ml de etanol absoluto y 60 ml NaOH ac. 1 N. Después de agitar durante una noche, el etanol se retiró al vacío y el residuo se diluyó con agua. La filtración dio el producto deseado en forma de un sólido de color pardo oscuro (9,86 g, 62%) RMN 1H (DMSO): 8 7,72 (dd, 1H, J = 9, 1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2, 1 Hz), 7,23 a 7,36 (m, 3H), 7,15 a 7,20 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 5,60 (s, 2H), 2,58 (s, 1H); EM: CL/EM (+ien): m/z = 275,1 [MH]+; tr de CL/EM = 3,51 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Un matraz de FR de 3 bocas se cargó con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (970 mg, 1,06 mmol) y triciclohexilfosfina (713 mg, 2,54 mmol) y el matraz se lavó abundantemente con N2 durante 5 min. Se añadió dioxano recién desgasificado (100 ml) y la solución se purgó con N2 durante 10 min. Después de agitar 30 min a 25 ºC, se añadieron bis(pinacoloto)diboro (5,92 g, 23,3 mmol), acetato potásico (6,24 g, 63,6 mmol) y 2-bencil-6-cloro-3metil-2H-indazol (5,44 g, 21,2 mmol), y la reacción se desgasificó con N2. La reacción se calentó a 80 ºC y se agitó en una atmósfera de N2 durante 22 h. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con hexanos (600 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite®. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se recogió en CH2Cl2 y se filtró a través de una capa de sílice. La retirada del disolvente al vacío proporcionó un aceite de color amarillo que cristalizó espontáneamente (5,28 g, 72%). RMN 1H (CD2Cl2): 8 8,12 (at, 1H, J = 1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 a 7,36 (m, 4H), 7,11 a 7,17 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,27 (s, 6H)); EM: CL/EM (+ien), m/z = 349,1 [M+H];

tr de CL/EM = 3,82. Intermedio I: Preparación de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Etapa 1: Preparación de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo

Un MFR de 3 bocas de 2 l se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un termopar y un termocontrolador, y un baño de refrigeración de agua. En el matraz, se suspendió 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-amina (18,4 g, 86,3 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) y se trató con clorotrimetilsilano (18,8 g, 172 mmol). La mezcla se dejó en agitación 16 h a ta. Se añadió lentamente una solución de bromuro de isopropilmagnesio en THF 10 (2 M, 173 ml, 345 mmol) durante 20 min teniendo cuidado de que la temperatura interna nunca ascienda por encima de 40 ºC. Después de 1,5 h, una muestra se inactivó en MeOH y se analizó por RP-HPLC indicó que la metalación estaba completa al 95%. El baño de agua se reemplazó por un baño de hielo-acetona y la agitación continuó hasta que la temperatura interna cayó a -10 ºC. Se añadió 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 g, 108 mmol) en forma de un sólido, y se dejó que la reacción se calentara a ta durante 30 min. La reacción se enfrió de nuevo a -10 15 ºC y se trató con precaución con anhídrido trifluoroacético (45,4 g, 216 mmol), diisopropiletilamina (33,5 g, 259 mmol) y dimetilaminopiridina (527 mg, 4,3 mmol). La reacción se calentó a ta y se dejó en agitación durante 30 min, después se trató con una solución al 25% de NaOMe en MeOH (46 g, 215 mmol) y se agitó durante 15 min más. La reacción se repartió entre EtOAc y ácido cítrico ac. 1 N. Después de 15 min de agitación, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de filtrar la solución a través de un lecho de sílice, los

20 productos orgánicos se retiraron al vacío y el residuo se trituró con éter etílico, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo brillante (16,8 g, 65%). RMN 1H (DMSO): 8 7,72 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,23 a 7,36 (m, 3H), 7,15 a 7,20 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,58 (s, 1H); EM: CL/EM (+ien): m/z = 275,1 [MH]+; tr de CL/EM = 3,51 min.

Etapa 2: Preparación de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una suspensión de óxido de platino (IV) (2,1 g, 9,5 mmol) y 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2;4]triazin-7-il)-2,5-dihidro-1Hpirrol-1-carboxilato de terc-butilo (11,4 g, 37,8 mmol) en AcOH (150 ml) se agitó durante 16 h en una atmósfera de H2. La reacción se purgó con N2 y se filtró a través de Celite®, con lavado con AcOH. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en THF:EtOAc y se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato sódico. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color oscuro (10,7 g, 93%). EM: CL/EM (+ien): m/z = 304,1 [MH]+; tr de CL/EM = 2,74 min.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

Una solución de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 3,96 mmol) en DMF (20 ml) se enfrió a -40 ºC y se trató con 1,3-dibromo-55,dimetilhidantoína (508 mg, 1,78 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a ta durante un periodo de 2 h y después se repartió entre EtOAc y una solución de bicarbonato. Después de la concentración, el residuo se trituró con EtOAc, produciendo el producto deseado (1,28 g,

15 85%). RMN 1H (DMSO): 8 7,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,68 a 3,80 (m, 2H), 3,36 a 3,46 (m, 1H), 3,20 a 3,30 (m, 2H), 2,16 a 2,30 (m, 1H), 1,98 a 2,08 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); EM: CL/EM (+ien), m/z = 382,1 [M+H]; tr de CL/EM = 3,08.

Intermedio J: Preparación de 7-(4-bencilmorfolin-2-il)-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona

Un matraz de FR de 3 bocas y 1 l se equipó con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un termopar y un termocontrolador, y un baño de refrigeración de agua. En el matraz se suspendió 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-45 amina (175 g, 352 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se trató con clorotrimetilsilano (7,65 g, 70,4 mmol). La mezcla se dejó en agitación 3 h a ta. Se añadió lentamente una solución de bromuro de isopropilmagnesio en THF (2 M, 70,4 ml, 141 mmol) durante 20 min teniendo cuidado de que la temperatura interna nunca ascienda por encima de 40 ºC. Después de 1 h, una muestra se inactivó en MeOH y se analizó por RP-HPLC indicó que la metalación estaba completa un >90%. El baño de agua se reemplazó por un baño de hielo-acetona y la agitación continuó hasta 10 que la temperatura interna cayó a -10 ºC. Se añadió 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (7,3 g, 53 mmol) en forma de un sólido, y se dejó que la reacción se calentara a ta durante 30 min. La reacción se interrumpió con MeOH y se diluyó con EtOAc (200 ml) y 500 ml de tampón citrato (pH 4). La mezcla se agitó durante 15 min, tiempo durante el cual se formó un precipitado espeso de color castaño. Se retiró por filtración, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido de color castaño (2 g, 27%). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico y se filtró

15 a través de una capa de sílice. La retirada del disolvente al vacío y la trituración del residuo con EtOAc dieron un segundo lote del producto deseado (4,3 g, 58%). Los 2 lotes se combinaron, proporcionando el producto deseado en forma de un polvo castaño (6,25 g, 84%). RMN 1H (DMSO): 8 7,88 (s a, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,08 (d, 1 H, J = 5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5 Hz), 4,82 (s, 2H), 3,06 (s a, 1); EM: CL/EM (+ien): m/z = 211,2 [MH]+ ; tr de CL/EM = 1,69 min.

Etapa 2: Preparación de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-[bencil(2-{[terc20 butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]etanona

Una suspensión de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona (4,0 g, 19 mmol) y N-bencil-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etanamina (6,05 g, 22,8 mmol) {Preparada por el procedimiento de Rosenstroem; J. Med. Chem, 2004, 47, 859-870} en DMF (40 ml) se trató con carbonato sódico (3,93 g, 28,5 mmol) y yoduro sódico (315 mg, 1,9

25 mmol) y se calentó a 60 ºC durante 16 h. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y una solución carbonato sódico 1 N. La fase orgánica se separó, se lavó 2 veces con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró en al vacío. El residuo se recogió en DCM:THF y se purificó por filtración en columna, proporcionando el compuesto deseado (3,47 g, 42%); EM: CL/EM (+ien): m/z = 440,9 [MH]+; tr de CL/EM = 2,80 min.

Etapa 3: Preparación de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-[bencil(2-hidroxietil)amino]etanol

Un matraz de FR de 3 bocas de 1 l se equipó con una entrada de nitrógeno, un termopar y un termocontrolador, y un

baño de refrigeración de agua. En el matraz se disolvió 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-[bencil(2-{[terc

5 butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]etanona (6,23 g, 14,2 mmol) en THF (150 ml) y se trató con una solución de hidruro de

diisobutilaluminio en THF (1 M, 85 ml, 85 mmol). La mezcla se dejó en agitación 0,5 h a ta, y después se inactivó

mediante la adición cuidadosa de MeOH. La reacción se diluyó con EtOAc y una solución acuosa de sal de Rochelle.

Esta mezcla se calentó a 50 ºC y se agitó vigorosamente durante una noche. La fase orgánica se separó, se secó

con sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando un sólido de color pardo. La trituración con EtOAc 10 proporcionó el producto deseado en forma de un polvo castaño (2,89 g, 62%); EM: CL/EM (+ien): m/z = 328,3 [MH]+;

tr de CL/EM = 1,11 min.

Etapa 4: Preparación de 7-(4-bencilmorfolin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una muestra de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-[bencil(2-hidroxietil)amino]etanol (3,50 g, 10,7 mmol) se

15 suspendió en ácido metanosulfónico (15 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 min. La solución ahora homogénea se diluyó con EtOAc y hielo y se hizo básica mediante la adición gota a gota de NaOH ac. 2 N. La fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. La retirada del disolvente al vacío dio el producto deseado en forma de un sólido de color castaño (3,15 g, 95%). EM: CL/EM (+ien): m/z = 310,4 [MH]+ ; tr de CL/EM = 1,12 min.

Etapa 5: Preparación del compuesto del título

Una solución de 7-(4-bencilmorfolin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3,15 g, 9,7 mmol) en DMF (35 ml) se enfrió por debajo de -30 ºC y se trató con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (1,38 g, 4,8 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a ta durante las siguientes 4 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y una solución carbonato sódico 1 N. La fase orgánica se separó, se lavó 2 veces con agua y una vez con salmuera. Después de la 5 evaporación del disolvente, el residuo se trituró con éter, y se agitó vigorosamente durante 10 min. La solución ahora homogénea se diluyó con EtOAc y hielo y se hizo básica mediante la adición gota a gota de NaOH 2 N. La fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico. La retirada del disolvente al vacío dio el producto deseado en forma de un sólido de color castaño (3,15 g, 95%). RMN 1H (DMSO): 8 7,84 (s, 1H), 7,30 a 7,35 (m, 4H), 7,20 a 7,28 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,02 (dd, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,64 (ddd, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,89 (d ap., 1H), 2,64 (d ap.,

10 1H), 2,15 a 2,31 (m, 2H);(s, 1H); EM: CL/EM (+ien), m/z = 320,1 [M+H]; tr de CL/EM = 2,23.

Intermedio K: Preparación de 2-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]morfolin-4carboxilato de terc-butilo

Etapa 1: Preparación de 2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo

Una solución de 7-(4-bencilmorfolin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,25 g, 4,04 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (214 mg, 0,2 mmol) en EtOH (40 ml) se agitó en una atmósfera de H2 durante 16 h. Después de purgar la solución con N2, la mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando 818 mg del intermedio amina. Este material se recogió en EtOH (10 ml), se enfrió a 0 ºC. La solución se trató con trietilamina 20 (755 mg, 7,64 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (896 mg, 4,1 mmol) y se calentó a ta. Después de 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con tampón citrato 1 N (pH 4) y bicarbonato. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un semi-sólido (880 mg, 84%); RMN 1H (DMSO): 8 7,84 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 6,84 (d, H, J = 5 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5 Hz), 4,87 (dd, 1H, J = 11, 3 Hz), 3,95 a 4,06 (m, 1H), 3,68 a 3,92 (m, 2H), 3,50 a 3,62 (m, 1H), 3,37 a 3,46 (m, 1H), 2,80 a 3,15 (m, 2H),

25 1,37 (s, 9H); EM: CL/EM (+ien): m/z = 320,1 [MH]+ ; tr de CL/EM = 2,23 min.

Etapa 2: Preparación de 2-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo

Una solución de 2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (840 mg, 2,63 mmol) en DMF (20 ml) se enfrió a -40 ºC y se trató con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (376 mg, 1,32 mmol). La reacción se 5 calentó a ta durante 3 h, y después se repartió entre EtOAc y carbonato sódico 1 N. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. Después del secado con sulfato sódico y la retirada del disolvente al vacío, la trituración con éter proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo (880 mg, 84%). RMN 1H (DMSO): 8 7,89 (s, 1H), 4,88 (dd, 1H, J = 10, 3 Hz), 3,95 a 4,06 (m, 1H), 3,82 a 3,91 (m, 1H), 3,70 a 3,79 (m, 1H), 3,55 (ddd, 1H, J = 11, 11 ,3 Hz), 2,92 a 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); EM: CL/EM (+ien): m/z = 400,2 [MH]+; tr de CL/EM = 2,76

10 min.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

Una solución de 2-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (880 mg, 2,63 mmol) y tetraquis(trifenilfosforanil)paladio (512 mg, 0,44 mmol) en 1 ml de DMF y 1 ml de dioxano se desgasificó al 15 vacío y se cargó de nuevo 3 veces con N2. La mezcla se agitó durante 30 min a 100 ºC. Después, la mezcla de reacción se trató con 2-bencil-6,(4,4,5,5-tetrametilo.1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (812 mg, 2,43 mmol), fosfato potásico en polvo (937 mg, 4,42 mmol) y 4 gotas de agua. Esta mezcla se dejó en agitación a 100 ºC durante 30 min. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc:MeOH y se filtró a través de una capa de sílice. La evaporación del disolvente dio un semi-sólido de color naranja. Se disolvió en DCM y se purificó usando un instrumento ISCO®,

20 proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido de color castaño (380 mg, 33%); EM: CL/EM (+ien): m/z = 526,2 [MH]+; tr de CL/EM = 3,26 min.

Intermedio L: Preparación de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin8(1H)-carboxilato de terc-butilo

Etapa 1: Preparación de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-[4-bencil-2-({[tercbutil(dimetil)silil]oxi}metil)piperazin-1-il]etanona

A una solución de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona (1,00 g, 4,75 mmol), K2CO3 (1,97 g, 14,2

5 mmol) y yoduro potásico (79 mg, 0,47 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 1-bencil-3-({[tercbutil(dimetil)silil]oxi}metil)piperazina (1,53 g, 4,79 mmol, preparada por el procedimiento de Naylor y col., J. Med. Chem 36, 2075). La reacción se dejó en agitación durante 17 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml). Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un

10 gradiente de elución de acetato de etilo del 50% al 100% en hexanos, obteniendo 1,9 g (81%) del producto deseado CL-EM [M+H]+ = 495,6, TR = 2,56 min.

Etapa 2: Preparación de 7-(8-benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Se añadió gota a gota una solución de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-[4-bencil-2-({[terc

15 butil(dimetil)silil]oxi}metil)piperazin-1-il]etanona (2,30 g, 4,65 mmol) en THF (10 ml) a una solución a -78 ºC de DIBAL-H (46,5 ml, 46,5 mmol, solución 1,0 M en THF). La reacción se agitó durante 3 horas mientras se calentaba a ta. La mezcla se inactivó con MeOH (1,0 ml) y se transfirió a una solución en agitación de acetato de etilo (400 ml) y tartrato sódico potásico acuoso saturado (300 ml). La solución se calentó a 60 ºC y se dejó en agitación durante 2 h. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material en bruto

20 (1,5 g, 84%) se disolvió en diclorometano (10 ml), se trató con ácido metanosulfónico (5 ml) y se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (300 ml) y se dejó en agitación durante 30 minutos. Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 1,3 g (91%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,81 (s, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,31-7,29 (m, 5 H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1 H),

25 6,57 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,03-5,01 (m, 1 H), 3,71 (dd, J = 3,0, 11,4 Hz, 1H) 3,45 (s, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 2,1, 11,7 Hz, 1H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,33 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 3H), 1,70 (t, J = 10,4 Hz, 1H); CL-EM [M+H]+ = 365, TR = 0,22 min.

Etapa 3: Preparación de 7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

30 Se puso paladio sobre carbono (200 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en AcOH (20 ml). Se añadió una solución de 7-(8-benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2,00 g, 5,48 mmol) disuelta en AcOH (30 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atmósfera) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró a presión reducida. La trituración con Et2O proporcionó 1,45 g (96%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM [M+H]+ = 275, TR = 1,11 min.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

A una solución de 7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (1,20 g, 4,37 mmol) en etanol absoluto (40 ml) se le añadió trietilamina (1,3 ml, 9,62 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,05 g, 4,81 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una 10 solución acuosa saturada de Na2CO3 (150 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El material en bruto se disolvió en DMF (40 ml), se enfrió a -40 ºC, y se trató con 1,3dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (610 mg, 2,14 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 min mientras se calentaba a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (150 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad.

15 El material en bruto se trituró con acetonitrilo, proporcionando 1,51 g (78%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM [M+H]+ = 453, 455, TR = 2,18 min.

Intermedio M: Preparación de 7-(8-benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

20 A una solución de 7-(8-benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (700 mg, 1,92 mmol) en DMF (20 ml), enfriada a -40 ºC, se le añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (274 mg, 0,96 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 min mientras se calentaba a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (150 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El material en bruto se trituró con

25 acetonitrilo, proporcionando 500 mg (59%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM [M+H]+= 443, 445, TR = 1,91 min.

Intermedio N: Preparación de 1-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-morfolin-4-iletanona

Etapa 1: Preparación de 1-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona

A una solución de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona (500 mg, 2,37 mmol) en DMF (40 ml) a 40 ºC, se le añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (339 mg, 1,19 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 1 h mientras se calentaba a ta. Se formó un precipitado, la reacción se filtró y el precipitado se lavó con Et2O, proporcionando 360 mg (52%) del producto deseado en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,12 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 5,10 (s, 2H); CL-EM [M+H]+ = 291, TR = 2,51 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

10 A una solución de 1-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona (90 mg, 0,31 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió morfolina (274 !l, 3,11 mmol). La reacción se agitó 15 minutos a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (15 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. La trituración con Et2O proporcionó 90 mg (85%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM [M+H]+ = 340,342, TR = 1,11 min.

15 Intermedio O: Preparación de 5-bromo-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución desgasificada de 6-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (316 mg, 1,48 mmol) en 1,4-dioxano (10

20 ml) y dicloruro de bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (30 mg, .037 mmol), se le añadió dimetil cinc (2,97 ml, 5,93 mmol, 2,0 M en tolueno). La reacción se dejó en agitación a 90 ºC durante 17 h. La reacción se interrumpió con MeOH (1,0 ml) y se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y tampón fosfato potásico dibásico a pH 10 (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. La

trituración con Et2O proporcionó 175 mg (79%) del producto deseado CL-EM [M+H]+ = 149, TR = 1,16 min. Etapa 2: Preparación del compuesto del título

A una solución de 6-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (350 mg, 2,36 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió cloruro

5 de 4-metilenomorfolin-4-io (750 mg, 2,84 mmol) a ta. La reacción se agitó durante 17 h, se enfrió a -78ºC y se trató con 1, 3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (337 mg, 1,18 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos mientras se calentaba a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (150 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. La trituración con acetonitrilo proporcionó 300 mg (39%) del producto deseado. CL-EM

10 [M+H]+ = 326, 328, TR = 1,10 min.

Intermedio Q: 7-(8-benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 101 y usando 7-(8

15 benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-fenil-6-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol, se aislaron 550 mg (58%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 557, TR = 2,81 min.

Intermedio R: Preparación de 2-Bencil-5-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol Etapa 1: Preparación de 6-Cloro-5-fluoro-1H-indazol

Una mezcla de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldehído (20,6 g, 105,0 mmol) e hidrazina hidrato (77,2 ml, 1575,2 mmol, 15 equiv.) en n-butanol (35 ml) se agitó a 140 ºC durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió 5 en hielo-agua (750 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h, y el sólido de color naranja se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se combinó con el sólido de color naranja y después se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución de EtOAc al 25%/hexano), dando 2,81 g (16%) de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,3 (s ancho, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 a 7,76 (m, 2H); EN-EM

10 m/z 171,2/173,2 [M+H]+, TR (min) 3,02.

Etapa 2: Preparación de 2-Bencil-6-cloro-5-fluoro-2H-indazol

Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento descrito para la preparación de 2-bencil-6bromo-2H-indazol, usando 6-cloro-5-fluoro-1H-indazol en lugar de 6-bromoindazol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 15 8,54 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 5,64 (s, 2H); EN-EM m/z 261,0 [M+H]+, TR (min) 3,56.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

Al vial para microondas se le añadió 2-bencil-6-cloro-5-fluoro-2H-indazol (500 mg, 1,92 mmol), bis-pinacoldiborano (535,7 mg, 2,11 mmol, 1,1 equiv.), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (53,7 mg, 0,06 mmol, 0,03 mmol), triciclohexilfosfina (38,7 mg, 0,14 mmol, 0,07 equiv.), y acetato potásico (564,7 mg, 5,75 mmol, 3,0 equiv.). Se añadió 20 DMF anhidra desgasificada (12 ml). El vial se tapó y la reacción se irradió en un reactor para microondas a 180 ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera acuosa al 50% (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, (gradiente de elución de EtOAc del 10 al 25%/hexano), dando el producto (337,3 mg, 50%) en forma de un aceite. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 5,64

25 (s, 2H), 1,37 (s, 12H); EN-EM m/z 247,2 [M+H]+, TR (min) 1,07.

Intermedio S: 2-Fenil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-ilamina

Etapa 1: Preparación de 6-Bromo-2-fenil-2H-indazol-3-ilamina

En un matraz seco cargado con 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (4,0 g, 18,0 mmol) en n-butanol (60 ml) se añadió una

solución de clorhidrato de fenilhidrazina (10,4 g, 72,0 mmol, 4,0 equiv.) y diisopropiletilamina (13,2 ml, 75,6 mmol,

5 4,2 equiv.) en n-butanol (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a 140 ºC en una atmósfera de N2 durante 3 días. La

mezcla se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre

Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO® (gradiente

de EtOAc del 10 al 65%/hexano) y las fracciones que contenían el producto se concentraron. La cristalización en

DCM-hexano proporcionó 1,33 g (26%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (300 10 MHz, DMSO-d6) 8 7,71 (d, 1H), 7,69 a 7,66 (m, 2H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,47 a 7,44 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,50 (s,

2H); EN-EM m/z 288,1/290,1 [M+H]+, TR (min) 2,28.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento descrito para la preparación de 2-bencil-6

15 (4,4,5,5-tetrametil-{1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (intermedio C, etapa 2), usando 6-bromo-2-fenil-2H-indazol-3ilamina en lugar de 2-bencil-6-bromo-2H-indazol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,72 a 7,69 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 1,30 (s, 12H); EN-EM m/z 336,2 [M+H]+, TR (min) 2,51.

Intermedio T: Preparación de metilamida del ácido piperazin-1-carboxílico

20 Etapa 1: Preparación de metilamida del ácido 4-bencil-piperazin-1-carboxílico

A una suspensión de 1-bencil-piperazina (1,28 g, 7,3 mmol) en DCE anhidro (36 ml) se le añadió isocianato de Nmetilo (0,50 g, 8,76 mmol, 1,2 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC en una atmósfera de N2 durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se añadió MeOH (10 ml) para interrumpir la reacción. El disolvente se evaporó a presión

25 reducida. La trituración con DCM-éter dio 1,58 g (92%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,33 a 7,23 (m, 5H), 6,37 (d ancho, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,23 (t, 4H), 2,52 (d, 3H), 2,27 (t, 4H); EN-EM m/z 234,1 [M+H]+, TR (min) 1,08.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Se puso paladio sobre carbono (300 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (10 ml). Se añadió una solución de metilamida del ácido 4-bencil-piperazin-1-carboxílico (1,50 g, 6,43 mmol) disuelta en 2:1 v/v de EtOH/THF (96 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atmósfera de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró al vacío, dando 916 mg (99%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) 8 6,30 (d ancho, 1H), 3,15 a 3,12 (m, 5H), 2,59 a 2,55 (m, 4H), 2,53 (d, 3H).

Intermedio T: Preparación de Piperazin-2-il-metanol

Se puso paladio sobre carbono (40 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (10 ml). Se añadió una solución de (4-bencil-piperazin-2-il)metanol (200 mg, 0,970 mmol) disuelta en EtOH (9,6 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atmósfera de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró al vacío. La cristalización en éter

15 hexano dio 112,4 mg (99%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 3,62 a 3,57 (m, 1H), 3,48 a 3,45 (m, 1H), 3,03 a 2,99 (m, 1H), 2,94 a 2,89 (m, 2H), 2,86 a 2,79 (m, 2H), 2,76 a 2,70 (m, 1H), 2,56 a 2,50 (m, 1H), 1,89 a 1,86 (s ancho, 3H).

Intermedio U: Preparación de Azetidin-3-ol

20 A una mezcla agitada de N-boc-3-hidroxiazetidina (500 mg, 2,89 mmol) en DCM (14 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2,9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío, dando el producto en bruto. Este material se mezcló con DMF para preparar una solución madre 1 M y se usó tal cual.

Intermedio V: Preparación de Hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona

Etapa 1: Preparación de 1-(4-Bencil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-2-cloro-etanona

A una solución agitada de (4-bencil-piperazin-2-il)metanol (500 mg , 2,42 mmol) y acetato sódico (397,6 mg, 4,85 mmol, 2,0 equiv.) en acetona (9,7 ml) y agua (24,2 ml) en una atmósfera de N2 a 0 ºC se le añadió gota a gota 5 cloruro de cloroacetilo (0,20 ml, 2,54 mmol, 1,05 equiv.) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 min y a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml) y la fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando 680 mg (99%) del producto deseado en forma de un aceite. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,32 a 7,23 (m, 5H), 4,51 (d, 1H), 4,32 a 3,98 (m, 4H), 3,82 a 3,73 (m, 1H), 3,62 a 3,42 (m, 3H), 3,06 a 3,00 (m, 1H), 2,91 a 2,82 (m, 2H), 2,25 a

10 1,98 (m, 2H).

Etapa 2: Preparación de 8-Bencil-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona

A una mezcla agitada de 1-(4-Bencil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-2-cloro-etanona (425 mg, 1,50 mmol) en THF anhidro (10 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió hidruro sódico al 60% (240,5 mg, 6,0 mmol, 4,0 equiv.). La 15 mezcla se agitó a ta durante 6 h y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla se vertió en EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera acuosa al 50% (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución de EtOAc del 75 al 100%/hexano), dando el producto (265 mg, 72%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,34 a 7,24 (m, 5H), 4,34 a 4,29 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,92 (dd, 1H), 3,57 a 3,52 (m, 1H), 3,49 (d, 2H), 3,47 a 3,42 (dd, 1H), 2,82 a 2,74

20 (m, 2H), 2,69 (dt, 1H), 1,89 (dt, 1H), 1,77 (t, 1H); EN-EM m/z 247,2 [M+H]+, TR (min) 1,07.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

Se puso paladio al 10% sobre carbono (53 mg, 20% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (2 ml). Se añadió una solución de 8-bencil-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona (265 mg, 1,08 mmol) disuelta en

25 EtOH (10 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atmósfera de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró al vacío, dando 168 mg (99,9%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 4,45 (dt, 1H), 4,11 (s ancho, 2H), 4,02 a 3,96 (m, 1H), 3,60 a 3,50 (m, 2H), 3,03 a 2,92 (m, 2H), 2,75 a 2,59 (m, 2H), 2,55 a 2,47 (m, 1H).

Etapa 1: Preparación de 7-Bencil-hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona

5 A una solución agitada de (4-bencil-piperazin-2-il)metanol (250 mg , 1,21 mmol) en DCE anhidro (8,0 ml) se le añadió trifosgeno (133 mg, 0,45 mmol, 0,37 equiv.) seguido de diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,45 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a 50 ºC en una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (2,0 ml), y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución

10 de EtOAc del 80 al 100%/hexano), dando el producto (91,2 mg, 32%) en forma de un aceite transparente, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,35 a 7,24 (m, 5H), 4,38 (t, 1H), 3,96 a 3,87 (m, 2H), 3,71 a 3,66 (m, 1H), 3,57 (c, 2H), 3,14 a 3,07 (m, 1H), 2,97 a 2,93 (m, 2H), 2,04 (dt, 1H), 1,93 (t, 1H); EN-EM m/z 233,2 [M+H]+, TR (min) 0,29.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

15 Se puso paladio al 10% sobre carbono (18 mg, 20% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (1 ml). Se añadió una solución de 7-bencil-hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona (90 mg, 0,39 mmol) disuelta en EtOH (3,8 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atmósfera de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró al vacío, dando 53,6 mg (97%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CD3Cl) 8 4,36 (t,

20 1H), 3,89 a 3,81 (m, 1H), 3,79 a 3,69 (m, 2H), 3,10 a 2,88 (m, 3H), 2,67 a 2,50 (m, 2H), 2,00 a 1,90 (m, 1H).

Intermedio X: Preparación de Hexahidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el documento PCT/US2004/043169. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,13 (s ancho, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,31 a 3,22 (m, 3H), 3,09 a 3,03 (m, 1H), 2,66 a 2,53 (m, 25 2H), 1,90 a 1,85 (m, 1H), 1,81 a 1,72 (s ancho, 1H), 1,54 a 1,43 (m, 1H).

Etapa 1: Preparación de (4-Bencil-piperazin-1-il)-ciclopropil-metanona

5 A una mezcla de 1-bencil-piperazina (1,20 g, 6,81 mmol) en DCE anhidro (23 ml) se le añadió cloruro de ácido ciclopropan carboxílico (854 mg, 8,17 mmol, 1,2 equiv.) seguido de diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,49 mmol, 1,1 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC en una atmósfera de N2 durante 15 h. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución de EtOAc al 75%/hexano), dando el producto

10 (1,65 g, 99%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,34 a 7,23 (m, 5H), 3,64 (s ancho, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,44 (s ancho, 2H), 2,37 (s ancho, 2H), 2,28 (s ancho, 2H), 1,95 a 1,91 (m, 1H), 0,70 a 0,65 (m, 4H); EN-EM m/z 245,2 [M+H]+, TR (min) 1,12.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

15 Se puso paladio al 10% sobre carbono (175 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (5 ml). Se añadió una solución de (4-bencil-piperazin-1-il)-ciclopropil-metanona (1,75 g, 7,16 mmol) disuelta en EtOH (25 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atmósfera de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró al vacío, dando 1,07 g (97%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 3,74 (s

20 ancho, 2H), 3,57 (s ancho, 2H), 2,87 (s ancho, 2H), 2,80 (s ancho, 2H), 1,97 a 1,91 (m, 1H), 0,89 a 0,78 (m, 4H); EN-EM m/z 154,9 [M+H]+, TR (min) 1,02.

Intermedio Z: Preparación de N-Metil-2-piperazin-1-il-acetamida

Etapa 1: Preparación de 2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-N-metil-acetamida 5

Una mezcla de 1-bencil-piperazina (1,0 g, 5,67 mmol), 2-cloro-N-metilacetamida (671,2 mg, 6,24 mmol, 1,1 equiv.), y carbonato potásico (941 mg, 6,81 mmol, 1,2 equiv.) en THF anhidro (23 ml) se agitó a 60 ºC en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución de

1:4:5 v/v de MeOH:Acetona:DCM), dando 1,16 g (83%) del producto en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,62 a 7,56 (d ancho, 1H), 7,33 a 7,20 (m, 5H), 3,45 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,58 (d, 3H), 2,44 a 2,33 (s ancho, 8H); EN-EM m/z 248,2 [M+H]+, TR (min) 0,33.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Se puso paladio al 10% sobre carbono (115 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (5 ml). Se añadió una solución de 2-(4-bencil-piperazin-1-il)-N-metil-acetamida (1,15 g, 4,65 mmol) disuelta en EtOH (18 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atm de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró al vacío, dando 723 mg (98,9%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,61 (s ancho, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,68 (t, 4H), 2,59 (d, 3H), 2,31 a 2,26 (m, 4H); EN-EM m/z 158,0 [M+H]+, TR (min) 1,13.

Intermedio A A: Preparación de 2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de clorhidrato de 1-amino-1H-pirrol-2-carbonitrilo (2,77 g, 19,3 mmol), fosfato potásico (21,11 g, 96,5 mmol), clorhidrato de acetamidina (9,6 g, 96,5 mmol) y 1-butanol (166 mmol) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. Después de 166,5 h de reflujo, la mezcla se dejó enfriar a ta, y después se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron, y la fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Los extractos de ácido se hicieron básico (pH > 7) y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar las fases orgánicas con agua y salmuera, el secado (sulfato sódico anhidro) y la concentración proporcionaron 1,63 g (57%) de sólido. RMN 1H (CD2 Cl2): 8 7,51 (m, 1 H), 6,40 (m, 2 H), 6,72 (s a, 2 H), 2,32 (s, 3 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 149 [M+H]. TR = 1,12 min.

Intermedio B B: Preparación de 5-bromo-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una solución agitada de 2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (54 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió en una atmósfera de nitrógeno por debajo de -70 ºC, y una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin2,4-diona (49 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota durante a 1 h. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico, y la mezcla se agitó vigorosamente durante unos minutos. Las fases se separaron, y la fase de diclorometano se lavó con agua, después con salmuera, antes del secado (sulfato sódico anhidro). Los extractos se filtraron y se concentraron al vacío, y el sólido se purificó a través de MPLC (gradiente de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 19 mg (25%) de un sólido sólido de color arena. RMN 1H (CD2 Cl2): 8 6,68 (s, 2 H), 5,51 (s a, 2 H), 2,41 (s, 3 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 227 [M+H]. TR = 1,25 min.

Intermedio C C: Preparación de 7-bromo-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

El experimento anterior también proporcionó 17 mg (22%) del compuesto del título en forma de un sólido sólido incoloro. RMN 1H (CD3CN): 8 7,44 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,27 (s a, 2 H), 2,23 (s, 3 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 227 [M+H]. TR = 1,28 min.

Intermedio E E: Preparación de 5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Una suspensión de pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,5 g, 0,004 mol) en diclorometano (100 ml) se agitó y se enfrió entre -10 ºC y -14 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 1,3-dibromo-5,510 dimetilimidazolidin-2,4-diona (544 mg, 0,002 mol) en diclorometano (100 ml) durante a 1 h. Después de 4 h, se añadieron 100 ml de una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico, y la mezcla se agitó vigorosamente durante unos minutos. Las fases se separaron, la fase de diclorometano se lavó con agua, después con salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (gradiente de diclorometano/acetato de etilo). El material purificado se trituró con diclorometano, se filtró, se lavó y se secó al

15 vacío, proporcionando 289 mg (36%) de un sólido mullido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,01 (s a, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 6,78 (d, s a, 2 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 212,5, 213,1 [M+H]. TR = 1,34 min. Calc. para C6H5BrN4: C, 33,83; H, 2,37; Br, 37,50; N, 26,3. Observado: C, 33,85; H, 2,24; Br, 38,24; N, 26,21.

Intermedio F F: Preparación de 4-(4-amino-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación de 4-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo y sustituyendo 7-bromo-2metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina por 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,02 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 3,64 (s, 2 H), 2,62 (d, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H). EM: CL/EM

25 (+ien), m/z = 330 [M+H]. TR = 2,47 min.

Intermedio G G: 4-(4-amino-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación de 4-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y sustituyendo 4-(4-aminopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo por 4-(4-amino-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CD2 Cl2): 8 6,59 (d, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 5,53 (s a, 2 H), 4,18 (m, 2 H), 3,33 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 332 [M+H]. TR = 2,39 min.

Intermedio H H: 5-bromo-4-(4-amino-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación de 4-(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y sustituyendo 4-(4-aminopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4-(4-amino-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CD2Cl2): 8 6,44 (d, 1 H), 6,26 (s a, 2 H), 4,19 (m, 2 H), 3,33 (m, 1 H), 2,86 (m, 2

15 H), 2,34 (s, 3 H), 2,0 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 410 [M+H]. TR = 2,82 min.

Intermedio 11: Preparación de 2- pirrolidin-1-iletanol

Se añadió gota a gota una solución de 2-cloroetanol (3,5 ml, 0,05 mol) en acetonitrilo (25 ml) a una mezcla agitada a reflujo de pirrolidina (4,5 ml, 0,053 mol) y carbonato potásico anhidro en polvo (6,0 g, 0,043 mol) en acetonitrilo (75

20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h de reflujo, la mezcla se dejó enfriar a ta y los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, el aceite residual se recogió en éter dietílico, y la solución se filtró a través de Celite®. La concentración del filtrado al vacío proporcionó 6,24 g de aceite de color amarillo, que se usó tal cual en la siguiente etapa.

Intermedio J J: Preparación de 3-pirrolidin-1-ilpropan-1-ol

El compuesto del título se preparó de la misma manera descrita para el intermedio I I sustituyendo 2-cloroetanol por 3-cloropropanol. RMN 1H (CD2 Cl2): 8 3,72 (t, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 2,54 (m, 4 H), 2,81 (m, 2 H), 1,76 - 1,65 (m, 6 H).

Intermedio K K: Preparación de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina

Se agitó 2-pirrolidin-1-iletanol (6,24 g, 0,05 mol) mientras se añadió con precaución cloruro de tionilo (40 ml, 0,54 mol). La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, dando un sólido, y el líquido se decantó; este procedimiento se repitió

10 varias veces, hasta que el decantado fue casi incoloro. El matraz que contenía el sólido se evaporó, dando un sólido de color cacao de flujo libre (4,21 g, 46%). RMN 1H (CD2Cl2): 8 13,1 (s a, 1 H), 3,97 (t, 3 H), 3,7 (m, 2 H), 3,33 (dd, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 2,14 - 1,95 (m, 3 H).

Intermedio L L: Preparación de clorhidrato de 1-(3-cloropropil)pirrolidina

15 El compuesto del título se preparó de la misma manera descrita para el intermedio K K y sustituyendo 2- pirrolidin-1iletanol de 3-pirrolidin-1-ilpropan-1-ol. RMN 1H (CD2 Cl2): 8 12,69 (s a, 1 H), 3,74-3,69 (m, 4 H), 33,21-3,16 (m, 2 H), 2,80-2,76 (m, 2 H), 2,42-2,37 (m, 2 H), 2,18-2,06 (m, 4 H).

Intermedio M M: Preparación de 2-bencil-5-bromo-1,3-benzoxazol

20 Se añadió cloruro de fenilacetilo (1,43 ml, 10,6 mmol) a una suspensión agitada de 2-amino-4-bromofenol (1,99 g, 10,6 mmol) en tolueno (60 ml), y la mezcla se calentó a reflujo en un purgador Dean-Stark en una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min de reflujo, la mezcla se dejó enfriar, y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (119 mg, 0,63 mmol). Después de 2,5 h de calentamiento a reflujo, la mezcla se dejó enfriar, después se concentró al vacío, dando un sólido. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos/diclorometano)

25 proporcionó 2,74 g (89%) de un sólido casi incoloro. RMN 1H (CD3CN): 8 7,83 (t, 1 H), 7,47 (d, 2 H), 7,37-7,27 (m, 5 H), 4,28 (s, 2 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 287,5, 288,5 [M+H]. TR = 3,83 min.

Intermedio N N: Preparación de 2-bencil-6-cloro-1,3-benzoxazol El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación de 2-bencil-5-bromo1,3-benzoxazol y sustituyendo 2-amino-4-bromofenol por 2-amino-5-clorofenol. RMN 1H (CD3CN): 8 7,61 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,36-7,29 (m, 6 H), 4,27 (s, 2 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 244 [M+H]. TR = 3,67 min.

Intermedio O O: Preparación de 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol

El compuesto del título se preparó de la misma manera descrita para el intermedio R R y sustituyendo 2-bencil-7cloroimidazo[1,2-a]piridina por 2-bencil-6-cloro-1,3-benzoxazol. RMN 1H (CD2Cl2): 8 7,88 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,40-7,29 (m, 5 H), 4,30 (s, 2 H), 1,34 (s, 12 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 336 [M+H]. TR = 4,03 min.

10 Intermedio P P: Preparación de 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 2 del intermedio C y sustituyendo 2-bencil-6-bromo-2H-indazol por 2-bencil-5-bromo-1,3-benzoxazol. RMN 1H (CD2Cl2): 8 8,04 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,39-7,27 (m, 5 H), 4,28 (s, 2 H), 1,34 (s, 12 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 336 [M+H].

15 TR = 4,09 min.

Intermedio S S: Preparación de clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión agitada del Intermedio B (2,50 g, 9,39 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (2,98 ml, 23,47 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y se añadió gota a gota cloruro de 2propilmagnesio (2 M en THF; 24,64 ml, 49,29 mmol). La suspensión se echó inmediatamente en la solución. La 5 mezcla se agitó a ta durante 3 h y se añadió en una porción 1-Boc-3-piperidona (3,51 g, 17,60 mmol). La reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml). La mezcla se dejó calentar a ta y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía DISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 2,77 g (71%) del

10 producto deseado. EN-EM m/z 334,08 [M+H]+, TR de HPLC (min) 0,97.

Etapa 2: Preparación de 5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2 H)-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (0 ºC) de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (2,77 g, 8,31 mmol) en piridina (55 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (2,35 ml, 14,1 mmol).

15 El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se concentró a sequedad. El sólido en bruto se trituró con 3:1 de EtOAc/hexanos y después con MeOH, proporcionando 2,09 g (76%) del producto deseado. EN-EM m/z 316,04 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,50.

Etapa 3: Preparación de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

20 A un matraz seco purgado con N2 se le añadió óxido de platino (IV) (150 mg, 0,66 mmol) seguido de 5-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidropiridin-1(2 H)-carboxilato de terc-butilo (2,09 mg, 6,63 mmol) en forma de una solución en ácido acético (60 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 64 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® aclarando con ácido acético y EtOH. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La mezcla orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso

25 saturado (200 ml) seguido de salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando 1,60 g (76%) del producto deseado. EN-EM m/z 318,22 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,43.

Etapa 4: Preparación de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (891 mg, 2,81 mmol) en DMF (8,7 ml) y ácido acético (7,0 ml) y se añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5

5 dimetilhidantoína (401 mg, 1,40 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejó en agitación a -20 ºC durante 90 min. La reacción se interrumpió con la adición de K2CO3 acuoso al 5% (20 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron, proporcionando 1,07 g (96%) del producto deseado. EN-EM m/z 396,06 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,05.

10 Etapa 5: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada desgasificada de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de

terc-butilo (1,20 g, 3,03 mmol), el Intermedio C (1,52 g, 4,54 mmol), Na2CO3 (963 mg, 9,08 mmol) y H2O (4,5 ml) en 15 DMF (27 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (350 mg, 0,30 mmol). La reacción se calentó (110 ºC)

durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y H2O (75 ml). Las fases

se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 75 ml). Las fases orgánicas

combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se

purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, 20 proporcionando 1,4 g (75%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z 524,26 [M+H]+,

TR de HPLC (min) 3,16.

Etapa 6: Preparación del compuesto del título

A una suspensión de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2;4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de 25 terc-butilo en MeOH (8 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se concentró a sequedad, proporcionando 1,5 g (100%) del producto deseado. EN-EM m/z 424,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,21.

Intermedio T T: Preparación de clorhidrato de 7-azepan-4-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión agitada del Intermedio B (2,00 g, 9,39 mmol) en THF (40 ml) se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (2,38 ml, 18,78 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se puso en un baño de hielo 10 y se añadió gota a gota cloruro de 2-propilmagnesio (2 M en THF; 19,71 ml, 39,43 mmol). La suspensión se echó inmediatamente en la solución. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se puso en un baño de hielo y se añadió en una porción éster terc-butílico del ácido 4-oxazepano-1-carboxílico (3,00 g, 14,1 mmol). El baño de hielo se retiró de nuevo y la reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). La mezcla se dejó calentar a ta y se extrajo con

15 EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 2,55 g (78%) del producto deseado. EN-EM m/z 348,32 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,18.

Etapa 2: Preparación de 5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de terc20 butilo

A una solución enfriada (0 ºC) de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato de tercbutilo (2,45 g, 7,05 mmol) y trietilamina (2,95 ml, 21,2 mmol) en CH2Cl2 (49 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,99 ml, 14,1 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La reacción se

25 interrumpió con H2O (40 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando 1:1 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando 1,66 g (72%) del producto deseado. EN-EM m/z 330,11 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,47.

Etapa 3: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azepano-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz seco purgado con N2 se le añadió óxido de platino (IV) (114 mg, 0,50 mmol) seguido de 5-(4

aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de terc-butilo (1,66 mg, 5,04 mmol) en

5 forma de una solución en ácido acético (25 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 16 h. Se añadió

más cantidad de óxido de platino (IV) (114 mg, 0,50 mmol) y la reacción continuó agitándose en una atmósfera de H2

durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® aclarando con ácido acético. El filtrado se

concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La mezcla orgánica se lavó con

NaHCO3 acuoso saturado (1 x 200 ml) y la mezcla acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las 10 fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad,

proporcionando 1,44 g (86%) del producto deseado. EN-EM m/z 332,11 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,46.

Etapa 4: Preparación de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azepano-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azepano-1-carboxilato de terc-butilo

15 (1,44 g, 4,35 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) se le añadió en 4 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (621 mg, 2,17 mmol) durante 15 min. La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 4 h. La reacción se interrumpió con la adición K2CO3 acuoso al 5% (20 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con K2CO3 acuoso al 5% (25 ml) y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron, proporcionando 1,74 g (98%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM

20 m/z 411,91 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,92.

Etapa 5: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]azepano-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada y desgasificada de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)cicloheptanocarboxilato de

25 terc-butilo (740 mg, 1,80 mmol), el Intermedio C (904 mg, 2,71 mmol), Na2CO3 (573 mg, 5,41 mmol) y H2O (2,7 ml) en DMF (14 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (208 mg, 0,18 mmol). La reacción se calentó (110 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y H2O (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 882 mg (91%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z 537,67 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,32.

Etapa 6: Preparación del compuesto del título

A una solución de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]azepano-1-carboxilato de tercbutilo en MeOH (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad, proporcionando 924 mg (100%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. CL-EM [M+H]+ = 438,28, TR = 2,10 min.

10 Intermedio U U: Preparación de clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona

15 A una suspensión agitada del Intermedio B (3,00 g, 14,08 mmol) en THF (50 ml) se le añadió clorotrimetilsilano (3,57 ml, 28,16 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se puso en un baño de agua-hielo y se añadió gota a gota cloruro de 2-propilmagnesio (2 M en THF; 29,6 ml, 59,14 mmol). La suspensión se echó inmediatamente en la solución. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se puso en un baño de hielo y se añadió en una porción 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (2,91 g, 21,12 mmol). El baño de hielo se retiró de nuevo y

20 la reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml). La mezcla se dejó calentar a ta y se añadió EtOAc (200 ml). El sólido no disuelto se recogió por filtración, proporcionando 636 mg (21%) del producto deseado. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El sólido en bruto se trituró con EtOAc, proporcionando 1,62 g más (55%) del producto

25 deseado, para un rendimiento combinado de 2,26 g (76%). EN-EM m/z 211,47 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,67.

Etapa 2: Preparación de 4-[4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una mezcla de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-cloroetanona (500 mg, 2,37 mmol) en EtOH (12,5 ml) se

5 le añadió 4-aminocarbotioil)tetrahidropiridin-1 (2 H)-carboxilato de terc-butilo (580 mg, 2,37 mmol). La mezcla se agitó a 78ºC durante 4,5 h, después se dejó enfriar a ta y en agitación durante una noche. La mezcla se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 914 mg (96%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z

10 400,94 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,12.

Etapa 3: Preparación de 4-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 4-[4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxilato

15 de terc-butilo (914 mg. 2,28 mmol) en DMF (12,6 ml) y AcOH (5 ml) se le añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína (326 mg, 1,14 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 3 h. La reacción se interrumpió con la adición de K2CO3 acuoso al 5% (50 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del

20 50% al 75% en hexanos, proporcionando 596 mg (54%) del producto deseado. EN-EM m/z 480,85 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,45.

Etapa 4: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1,3-tiazol-2il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada desgasificada de 4-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1

5 carboxilato de terc-butilo (596 mg, 1,24 mmol), el Intermedio C (623 mg, 1,87 mmol), Na2CO3 (395 mg, 3,73 mmol) y H2O (1,9 ml) en DMF (10,5 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (143 mg, 0,12 mmol). La reacción se calentó (110 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en

10 bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 586 mg (78%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z 607,00 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,50.

Etapa 5: Preparación del compuesto del título

15 A una solución de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1carboxilato de terc-butilo (586 mg, 0,97 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró, proporcionando 577 mg (100%) del producto deseado, que se usó sin caracterización adicional.

Intermedio V V: Preparación de clorhidrato de 7-(azetidin-3-ilmetil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,120 f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 3-[metoxi(metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (2,00 g, 9,94 mmol) en THF (50 ml) se le añadió EDCI (2,10 g, 10,93 mmol), HOBt (1,48 g, 10,93 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (5,19 ml, 29,82 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15 min. Se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,16 g, 11,93 mmol) y la agitación continuó durante 64 h. La reacción en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando 3:1 de etilo/hexanos, proporcionando 2,4 g (99%) del producto deseado, que se usó sin caracterización adicional.

Etapa 2: Preparación de 3-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)carbonil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

10 A una suspensión agitada del Intermedio B (1,30 g, 6,08 mmol) en THF (31 ml) se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (1,54 ml, 12,15 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y se añadió gota a gota cloruro de 2propilmagnesio (2 M en THF; 12,76 ml, 25,52 mmol). La suspensión se echó inmediatamente en la solución. La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se añadió en una porción 3-[metoxi(metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (1,93 g, 7,90 mmol). La reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y

15 cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). La mezcla se dejó calentar a ta y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 1,6 g (83%) del producto deseado. EN-EM m/z 318,14 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,58.

Etapa 3: Preparación de 3-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 3-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)carbonil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 4,25 mmol) en EtOH (25 ml) se le añadió borohidruro sódico (644 mg, 17,01 mmol). La mezcla se agitó a 78ºC durante 2

h. La reacción se interrumpió con la adición de H2O (20 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y

25 se concentraron a sequedad, proporcionando 1,0 g (74%) del producto deseado. EN-EM m/z 320,16 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,02.

Etapa 4: Preparación de 3-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución enfriada (0 ºC) de 3-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil]azetidin-1-carboxilato de

terc-butilo (1,35 g, 4,25 mmol) en CH2Cl2 (12 ml) se le añadió gota a gota TFA (3,7 ml, 47,54 mmol) seguido de

trietilsilano (3,80 ml, 23,77 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. Se añadió más cantidad de TFA (1,8 ml) y

trietilsilano (1,9 ml) y la mezcla continuó en agitación a ta durante 22 h. La reacción se concentró a sequedad. A una

5 solución del residuo en THF (10 ml) se le añadieron Na2CO3 acuoso 2 M (36 ml, 71,32 mmol) y carbonato de di-terc

butilo (713 mg, 3,27 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (50 ml) y H2O

(25 ml) y el sólido se retiró por filtración. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo

adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron

(Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un 10 gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 259 mg (29%) del producto deseado. EN-

EM m/z 304,02 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,35.

Etapa 5: Preparación de 3-[(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 3-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

15 (325 mg, 1,07 mmol) en DMF (5 ml) y AcOH (1 ml) se le añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (153 mg, 0,54 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 3 h. Se añadió K2CO3 acuoso (5%, 20 ml) y la mezcla se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron, proporcionando 397 mg (97%) del producto deseado, que contenía impurezas especulares. EN-EM m/z 382,08 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,05.

20 Etapa 6: Preparación de 3-{[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]metil}azetidin-1carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada y desgasificada de 3-[(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]azetidin-1

carboxilato de terc-butilo (397 mg, 1,04 mmol), el Intermedio C (521 mg, 1,56 mmol), Na2CO3 (330 mg, 3,12 mmol) y 25 H2O (1,6 ml) en DMF (10 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (120 mg, 0,10 mmol). La reacción se

calentó (110 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50

ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 50 ml). Las fases

orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en

bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en 30 hexanos, proporcionando 500 mg (80%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM

m/z 510,19 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,16.

Etapa 7: Preparación del compuesto del título

A una suspensión de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 0,98 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2,5 h. Se añadió más cantidad de HCl 4 M en dioxano (1,5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad, proporcionando 481 mg (100%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas EN-EM m/z 410,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,05.

Intermedio W W: Preparación de 6-bromo-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-3-amina

10 A una mezcla de 6-bromo-1H-indazol (2 g, 10,15 mmol) y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (5,29 g, 20,31 mmol) en DMF(15 ml) se le añadió una solución de trietilamina (2,83 ml, 20,30 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 18 h. Después, la mezcla se calentó a 150 ºC durante 3 días. La suspensión de color rosa claro se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo espumoso de color rosa resultante se purificó usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 35-100%-hexanos. CL-EM [M+H]+ = 288,3, 290,1, TR =

15 1,47 min.

Intermedio X X: 2-bencil-6-bromo-4-fluoro-2H-indazol

Una mezcla de 6-bromo-4-fluoro-1H-indazol (0,5 g, 2,26 mmol) y bromuro de bencilo (0,55 g, 3,16 mmol) en 1,4dioxano (10 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. A la mezcla se le añadieron DMF (5 ml) y

20 NaHCO3 (0,95 g, 11,28 mmol) y el calentamiento continuó a 100 ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó posteriormente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto (0,25 g, 36%) se aisló usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 0-10% en hexanos. CL-EM [M+H]+ = 305,4, 307,0, TR = 3,81 min.

Intermedio Y Y: Preparación de 6-Bromo-2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol

A una mezcla de 6-bromo-4-fluoro-1H-indazol (2,0 g, 10,15 mmol) y K2CO3 (7,01 g, 50,75 mmol) en DMF (16 ml) se le añadió bromuro de ciclohexilmetilo (3,67 g, 20,30 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y NaHCO3 acuoso saturado, después se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto (0,97 g, 32%) se aisló usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 0-15% en hexanos. CL-EM [M+H]+ = 293,3, 295,1, TR = 4,04 min.

Preparación de 2-(piridin-3-ilmetil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

Una solución de 6-bromo-2-(piridin-3-ilmetil)-2H-indazol (1,07 g, 3,71 mmol), bis(pinacolato)-diboro (1,41 g, 5,57 mmol) y KOAc (1,09 g, 11,14 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó durante 5 min, después se añadió un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,09 g, 0,111 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se purificó usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 50-100% en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron, dando el producto en forma de un sólido de color amarillo (0,89 g, 72%). CL-EM [M+H]+ = 336,2, TR = 2,39 min.

Intermedio Z Z: Preparación de 2-bencil-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

Una solución de 2-bencil-6-bromo-4-fluoro-2H-indazol (0,25 g, 819 mmol), bis(pinacolato)-diboro (0,312 g, 1,23 mmol) y KOAc (0,482 g, 4,92 mmol) en DMSO (8 ml) se desgasificó durante 5 min, después se añadió un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,02 g, 0,025 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se vertió en agua (200 ml), se agitó durante 10 min y la mezcla se filtró a través de Celite®. El residuo se purificó usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 0-40% en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron, dando el producto (0,26 g, 90%). CL-EM [M+H]+ = 353,3, TR = 3,99 min.

Intermedio A A A: Preparación de 2-(ciclohexilmetil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

Una solución de 6-bromo-2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol (1,08 g, 3,67 mmol), bis(pinacolato)-diboro (1,40 g, 5,51 mmol) y KOAc (1,08 g, 11,02 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó durante 5 min, después se añadió un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,09 g, 0,11 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min. La mezcla se calentó a 85° C durante 3 h y se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 25% en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron, dando el producto en forma de un sólido ceroso de color blanco (1,15 g, 92%). CL-EM [M+H]+ = 341,3, TR = 3,82 min.

Intermedio BBB: Preparación de 2-Bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-ilamina

Etapa 1: Preparación de 2-Bencil-6-bromo-2H-indazol-3-ilamina

5 En un matraz seco cargado con 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 22,5 mmol) en n-butanol (60 ml) se añadió una solución de clorhidrato de bencilhidrazina (17,56 g, 90 mmol, 4,0 equiv.) y diisopropiletilamina (32,1 ml, 184,48 mmol, 8,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 140 ºC en una atmósfera de N2 durante 3 días. La mezcla se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO®

10 (gradiente de EtOH del 5 al 60%/DCM) y las fracciones que contenían el producto se concentraron, dando 3,4 g (50%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (300 MHz, CD2Cl2) 8 7,63 (dd, 1H), 7,37 a 7,30 (m, 4H), 7,20 a 7,16 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,02 (s ancho, 2H); EN-EM m/z 302,3/304,3 [M+H]+, TR (min) 2,34.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento descrito para la preparación de 2-bencil-6(4,4,5,5-tetrametil-{1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (Intermedio C, etapa 2), usando 2-bencil-6-bromo-2H-indazol3-ilamina en lugar de 2-bencil-6-bromo-2H-indazol. RMN 1H (300 MHz, CD2Cl2) 8 7,95 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,63 a 7,29 (m, 3H), 7,29 a 7,17 (m, 3H), 5,51 (s, 2H), 3,88 (s ancho, 2H), 1,36 (s, 12H).

20 Intermedio C C C: 2-Fenil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol Etapa 1: Preparación de 6-Cloro-2-fenil-2H-indazol

Se suspendió 4-cloro-2-nitrobenzaldehído (1,86 g, 10,0 mmol) en 5 ml de etanol y se añadió anilina (0,91 ml, 10,0 mmol). Se formó una solución rápidamente, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y la mezcla se dejó 5 enfriar con agitación suave. Cuando la cristalización comenzó, la agitación se detuvo y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se puso en un frigorífico a 0 ºC durante 2 horas. El sólido cristalino de color amarillo se recogió por filtración, se lavó con etanol frío y se secó al vacío durante 1 hora, dando 2,42 g (93%) de la imina en forma de un sólido cristalino de color amarillo. Este material se mezcló con trietilfosfito (5,1 ml, 30 mmol), se calentó en una atmósfera de N2 a 150 ºC durante 2 horas y se enfrió a ta. La mezcla se vertió en 40 ml de etanol, se 10 añadieron cuidadosamente 10 ml de NaOH 4 N y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de color pardo resultante se diluyó con -150 ml de agua y se agitó durante 10 minutos. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua hasta que el filtrado fue transparente. El sólido recogido se secó al vacío (40 ºC) durante 1,5 h, proporcionando 1,76 gramos de un sólido de color castaño que se usó sin purificación adicional. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,12 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,10 (m, 1H). EN-EM

15 m/z 229,2, 231,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,62.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título.

Un matraz de 3 bocas de 100 ml se cargó con el producto de la etapa 1 (641 mg, 2,80 mmol) y se lavó abundantemente con N2. Se añadió dioxano (14 ml) y la mezcla se desgasificó por un procedimiento de purga de 20 vacío/lavado abundante con N2 . Este procedimiento se repitió 2 veces más. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (77 mg, 0,084 mmol) y triciclhexilfosfina (56 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron secuencialmente KOAc (825 mg, 8,41 mmol) y bispinacolatodiborano (783 mg, 3,08 mmol). La mezcla se puso en un baño de aceite precalentado a 80 ºC y la agitación continuó durante 4 h. La mezcla se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 50 ml de hexanos, se agitó vigorosamente 25 durante 5 minutos y después se filtró a través de una capa de Celite®. La capa de Celite® se lavó con hexanos hasta que el filtrado quedó incoloro (-100 ml). El filtrado se concentró al vacío, dando un aceite espeso de color pardo. Este aceite se recogió en -10 ml de hexanos y se calentó suavemente en un baño de agua a 40 ºC hasta que se obtuvo una solución. La mezcla se dejó en reposo a ta y comenzaron a formarse cristales en el fondo del matraz. Se dejó en reposo durante una noche. El matraz se puso en un congelador durante 6 horas y los cristales

30 resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos fríos y se secaron al aire, dando 620 mg del compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,12 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 1,26 (s, 12H). EN-EM m/z 321,5, 231,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,92.

Intermedio D D D: éster bencílico del ácido de (R) 3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-piperidin-135 carboxílico

Etapa 1: Preparación de éster bencílico del ácido (R) 3-(4,4-dimetoxibutiril)-piperidin-1-carboxílico

Se pusieron limaduras de magnesio (2,27 g, 93,4 mmol) en un matraz de 3 bocas de 500 ml y se agitó vigorosamente mientras se pasó una corriente de N2 sobre ellas durante 1,5 horas. Las limaduras se suspendieron 5 en 10 ml de THF y se añadió -1,0 ml de 3-bromoprionaldehído dimetilacetal (previamente se filtró a través de un lecho de alúmina activada). La reacción se inició en -2 minutos. El bromuro restante en 40 ml de THF se añadió gota a gota durante -1 h. La reacción fue ligeramente exotérmica durante la adición y el matraz permaneció caliente durante 15 minutos después de la finalización de la adición de bromuro, después de lo cual la mezcla se puso en un baño de aceite, se calentó a 40 ºC durante 1,5 h y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 10 éster bencílico del ácido (R)-3-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico (documento WO200246157) en 40 ml de THF (+10 ml de aclarado) durante 30 minutos y se agitó durante una noche, tiempo durante el cual el baño de hielo se fundió. La mezcla se enfrió de nuevo a <10 ºC en un baño de hielo y se inactivo por la adición de 50 ml de H3PO4 acuoso 1 M frío, de tal forma que la temp. interna fuera <25 ºC. La mezcla se repartió entre 50 ml de H3PO4 acuoso 1 M y 100 ml de EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 1 x 50 ml de EtOAc y las

15 fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite transparente que se usó sin purificación adicional (20,40 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,40-7,28 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,96 (s a, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,87 (m. 2H), 2,54, (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,50-1,24 (m, 2H). EN-EM m/z 372,2 [M+Na]+, TR de HPLC (min) 3,26

20 Etapa 2: Preparación de éster bencílico del ácido (R) 3-[1-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-4,4-dimetoxi-butil]piperidin-1-carboxílico

El producto de la etapa 1 (16,32 g, 46,70 mmol) se disolvió en 100 ml de CH2Cl2 y se trató con carbazato de tercbutilo (6,48 g, 49,04 mmol) seguido de ácido para-toluenosulfónico monohidrato (0,44 g, 2,33 mmol) y la mezcla se 25 agitó 4 h. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se extrajo con 50 ml de Na2CO3 ac. 2 M. La fase acuosa se extrajo con 50 ml de CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando un instrumento DISCO® (Red-Sep 330, EtOAc al 30%-100% en hexanos), dando 20,40 g de una aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,48 (s a, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,05 (d a, 1H), 3,96 (d a, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,88-2,63 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 1H),

30 1,87 (m. 1H), 1,66, (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,24 (m, 5H). EN-EM m/z 463,9 [M+Na]+, TR de HPLC (min) 3,67

Etapa 3: Preparación de éster bencílico del ácido (R) 3-(1-terc-Butoxicarbonilamino-1H-pirrol-2-il)-piperidin-1carboxílico

El producto de la etapa 2 (20,25 g, 43,68 mmol) se disolvió en 125 ml de AcOH, se agitó a 40 ºC durante 8 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se extrajo con 50 ml de agua, 2 x 100 ml de Na2CO3 ac. 2 M y salmuera, y se secó sobre Na2SO2. La mezcla se filtró a través de un lecho 1" x 4" de

5 SiO2 (humedecido previamente con EtOAc), el lecho se lavó con 300 ml de EtOAc y el filtrado se concentró al vacío, dando los compuestos del título en forma de un jarabe de color pardo claro que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (s a, 1H), 7,40-7,24 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,15-4,92 (m, 2H), 4,13 (d a, 1H), 3,99 (d a, 1H), 2,91-2,60 (m, 3H), 1,91 (m. 1H), 1,74-1,62, (m, 1H), 1,42 (s, 12H). EN-EM m/z 400,0 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,93

10 Etapa 4: Preparación de éster bencílico del ácido (R) 3-(1-terc-butoxicarbonilamino-5-ciano-1H-pirrol-2-il)-piperidin-1carboxílico

El producto de la etapa 3 (12,00 g, 30,04 mmol) se disolvió en 90 ml de acetonitrilo y se enfrió en un baño de hielo/isopropanol/hielo seco a ѝ -10 ºC. Se añadió gota a gota una solución de clorosulfonilisocianato (2,87 ml, 33,04 15 ml) en 10 ml de acetonitrilo manteniendo la temp. interna a < -10 ºC (~30 minutos). Se formó un precipitado, la suspensión se agitó durante 4 h y después se añadió gota a gota DMF (manteniendo la temp. interna a <-10 ºC) y la agitación continuó durante 2 horas, tiempo durante el cual la reacción se calentó a 0 ºC (el precipitado se disolvió) y después a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo picado (500 g) y Na2CO3 ac. 2 M (25 ml) y EtOAc (300 ml) y se agitó durante 20 minutos. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con 1 x 100 ml de EtOAc. Las 20 fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x) y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido espumoso de color amarillo (12,20 g). El sólido se purificó usando un instrumento ISCO® (RediSep 120, EtOAc al 35-100%/hexanos, 2 lotes). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, dando 7,13 g del compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco (45% de e.e.). Este material se purificó adicionalmente por HPLC quiral (usando una columna de 2 pulgadas

25 por 250 mm rellena con una fase de carga OJ; (3-1 de MeOH-EtOH) al 5%, Hexano al 95% y TFA al 0,1%), proporcionando 4,64 g del compuesto del título (>98% de e.e.). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,24 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,13 (dd, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,00 (m. 1H), 1,77, (m, 1H), 1,74 (m, 1H) 1,60-1,29 (m, 10H). EN-EM m/z 424,8 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,78.

Etapa 5: Preparación de éster bencílico del ácido (R) 3-(1-amino-5-ciano-1H-pirrol-2-il)-piperidin-1-carboxílico 5

El producto de la etapa 4 (4,64 g, 10,93 mmol) se disolvió en 20 ml de MeOH y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (27 ml, 109,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. El lote se retiró, la mezcla se agitó durante 4 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de EtOAc y se lavó con Na2CO3 ac. 2 M, agua y salmuera (50 ml cada vez), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando un aceite que se secó en una estufa de vacío a 40 ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título (3,57 g) en forma de un vidrio parcialmente solidificado. Este material se usó sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,42-7,28 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,92 (d, 1H), 5,08 (s a, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,00-2,75 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,69, (m, 1H), 1,43 (m, 2H). EN-EM m/z 325,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,45.

Etapa 6: Preparación de éster bencílico del ácido (R) 3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-piperidin-1-carboxílico

El producto de la etapa 5 (3,57 g, 11,00 mmol) se disolvió en 40 ml de n-BuOH y se trató con acetato de formamidina (11,48 g, 110,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h después de lo cual se añadieron 2,75 g más (26,4 mmol) de acetato de formamidina. El calentamiento continuó durante 1,5 h y después la reacción se dejó enfriar a ta durante una noche. La mezcla de reacción de color negro se filtró a través de Celite® y el lecho de Celite® se lavó con 100 ml de EtOH. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y 3 x 75 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, Na2CO3 ac. 2 M y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron a través de un lecho 1" (p) por 4" (a) de SiO2 (humedecido previamente con EtOAc) y el lecho se lavó con -500 ml de EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se secó en una estufa de vacío a 40 ºC durante 2 h, dando el compuesto del título en formar de un sólido de color amarillento pardo (3,60 g). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,82 (s, 1H), 7,64 (s a, 2H), 7,42-7,24 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,08 (s a, 2H), 4,2 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,16-2,84 (m, 2H), 2,03, (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,46 (m, 1H). EN-EM m/z 352,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,49.

Etapa 7: Preparación del compuesto del título

El producto de la etapa 6 (3,59 g, 10,22 mmol) se disolvió en 40 ml de DMF y se enfrió en un baño de hielo/isopropanol/hielo seco a - 20 ºC y se añadió en 4 porciones iguales 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (1,46 g, 5,11 mmol) 15 minutos después. La mezcla se agitó durante 10 minutos después de la última adición y se inactivó por la adición a una mezcla de hielo (400 g), Na2SO3 acuoso saturado (20 ml) y Na2CO3 ac. 2 M (20 ml) y se dejó que la mezcla alcanzase la ta y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración y se secó en una estufa de vacío hasta que se obtuvo un peso constante. El compuesto del título (4,28 g) se obtuvo en forma de un sólido de flujo libre. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,83 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 5,06 (s a, 2H), 4,19 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,12-2,83 (m, 3H), 1,99, (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,48 (m, 1H). EN-EM m/z 430,1, 432,0 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,98.

Intermedio E E E: éster bencílico del ácido (S)-3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-piperidin-1carboxílico

Usando las mismas condiciones que se han usado en la preparación del Intermedio D D D, excepto partiendo de éster bencílico del ácido (S)-3-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico (documento WO0246157), se preparó el compuesto del título. La RMN 1H, el espectro EN-EM y el TR de HPLC fueron idénticos en todos los casos al isómero (R) correspondiente.

Intermedio F F F: Preparación de 2-bencil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol

10 Etapa 1: Preparación de N-(2-amino-5-bromofenil)-2-fenilacetamida

Una mezcla de 4-bromo-o-fenildiamina (4,18 g, 22,35 mmol), ácido fenil acético (3,04 g, 22,35 mmol) y 1,1'carbonildiimidazol (3,99 g, 24,58 mmol) en DCM (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto (3,64 g, 53%) se aisló por cromatografía en columna (acetato de etilo al 33% en

15 hexanos). CL-EM [M+H]+ = 306,1, TR = 3,66 min

Etapa 2: Preparación de 2-bencil-5-bromo-1H-bencimidazol

Se añadió ácido clorhídrico concentrado (12 gotas) a una solución de N-(2-amino-5-bromofenil)-2-fenilacetamida (4,10 g, 13,44 mmol) en metanol (80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla de

20 reacción se concentró y se recogió en DCM. A la suspensión se le añadió en porciones bicarbonato sódico sólido, la mezcla se agitó durante 30 min y se añadió agua (20 ml). La fase orgánica se aisló y se secó sobre Na2SO4. El producto (3,2 g, 82%) se aisló por purificación por cromatografía en columna (hexanos al 50% en acetato de etilo). CL-EM [M+H]+ = 288,5, TR = 2,11 min

Etapa 3: Preparación de 2-bencil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 1 de la preparación 5-(2-etil-2H-indazol-6il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y usando 2-bencil-5-bromo-1H-bencimidazol (120 mg).

Intermedio G G G: Preparación de 2-bencil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol

Etapa 1: Preparación de 2-bencil-6-bromo-1-metil-1H-bencimidazol

Se añadió KOH en polvo (5,25 g, 93,50 mmol) a una solución agitada de 2-bencil-5-bromo-1H-bencimidazol (5,37 g,

10 18,70 mmol) en acetona (100 ml), después de 10 min, se añadió yodometano (1,28 ml, 20,57 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recogió en DCM y hexanos y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró y el residuo oleoso se recogió en hexanos y se agitó durante aproximadamente 1 h. El sólido resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con hexanos y se secó (2,0 g, 34%). CL-EM [M+H]+ = 302,1, TR = 2,47 min.

15 Etapa 2: Preparación de 2-bencil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 1 de la preparación 5-(2-etil-2H-indazol-6il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y usando 2-bencil-6-bromo-1-metil-1H-bencimidazol, se aislaron 270 mg, (42%) del producto deseado.

Intermedio H H H: Preparación de 2-bencil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol

Etapa 1: Preparación de 2-bencil-5-bromo-1-metil-1H-bencimidazol

5 Se añadió KOH en polvo (5,25 g, 93,50 mmol) a una solución agitada de 2-bencil-5-bromo-1H-bencimidazol (5,37 g, 18,70 mmol) en acetona (100 ml), después de 10 min, se añadió yoduro de metilo (1,28 ml, 20,57 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recogió en DCM y hexanos y la suspensión resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con hexanos y se secó en una bomba de alto vacío, dando un sólido de color blanquecino (2,07 g, 37%). CL-EM

10 [M+H]+= 302,1, TR = 2,47 min

Etapa 2: Preparación de 2-bencil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 1 de la preparación 5-(2-etil-2H-indazol-6il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y usando 2-bencil-5-bromo-1-metil-1H-bencimidazol, se aislaron 15 1,83 g, (77%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 349,3, TR = 2,62 min.

Intermedio III: Preparación de éster terc-butílico del ácido {3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}-carbámico

Etapa 1. Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencil]-carbámico

A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-carbámico (7 g, 21 mmol) en DME (100 ml), se le añadieron 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (2,5 g, 11,7 mmol), 5 PdCl2(dppf) complejado con CH2Cl2 (850 mg, 1,2 mmol) y Na2CO3 2 N (12 ml). La mezcla se desgasificó durante 20 min y después se calentó a 80 ºC durante 23 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se repartió entre EtOAc y H2O, y la fase orgánica se separó y se secó. La cromatografía Biotage® (EtOAc al 50-100%) proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino de 2,6 g (76%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,80-7,50 (m, 6 H), 7,20-7,0 (m, 3 H), 4,80 (s, 2 H), 1,30 (s, 9 H); EN-EM m/z 339 [M+H]+, TR de HPLC

10 (min) 2,41.

Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencil]carbámico

A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencil]-carbámico (3,3 g, 9,7

15 mmol) en THF (73 ml) enfriada a -20 ºC (isopropanol/hielo/CO2), se le añadió en cuatro porciones 2,5-dibromo-4,4dimetil-ciclopentano-1,3-diona (1,4 g, 4,9 mmol) durante 15 min. La mezcla se dejó en agitación a -20 ºC durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución de tiosulfato sódico (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage®, dando el producto deseado de 3 g

20 (72%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,80-7,7 (m, 3 H), 7,5 (m, 2 H), 7,2 (m, 2 H), 4,0 (m, 2 H), 1,5 (s, 9 H); EN-EM m/z 420 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,91.

Etapa 3. Preparación de éster terc-butílico del ácido {3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}-carbámico

A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-bencil]-carbámico (2,65 g, 6,1 mmol) en DMF (20 ml), se le añadieron 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (3,26 g, 9,8 mmol), Pd(PPh3)4 (700 mg, 0,6 mmol) y Na2CO3 2 N (12 ml). La mezcla se desgasificó durante 20 min y 5 después se calentó a 150 ºC en un reactor para microondas durante 10 min. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se repartió entre EtOAc/H2O y la fase orgánica se separó y se secó. La cromatografía Biotage® (EtOAc al 50-100%) proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino de 2,6 g (76%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,10 (d, 2 H), 0,9 (s, 9 H); EN-EM m/z 561,34 [M+H]+, TR de

10 HPLC (min) 4,06.

Ejemplo 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

15 A una suspensión agitada del Intermedio B (523 mg, 2,46 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705) (950 mg, 3,07 mmol), y complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (180 mg, 0,25 mmol) en DME desgasificado (18 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 3,7 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las

20 fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 584 mg (75%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,85 (s, 1 H), 7,68 (s a, 2 H), 6,97 (s a, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,66 (d, 1H), 4,07-4,00 (m, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,56-2,50 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H); EN-EM m/z 316,1 [M+H]+, TR

25 de HPLC (min) 2,31.

Síntesis alternativa de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

Etapa A: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (89 ml, 0,70 mol) a una solución agitada de 7-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina en tetrahidrofurano (1,6 l, anhidro) y la agitación continuó durante 3 h. La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-propil magnesio (2 M en THF, 740 ml, 1,48 mol). La 5 reacción se calentó a 25 ºC, la agitación continuó durante 2 h, después se enfrió de nuevo por debajo de -5 ºC y se añadió gota a gota una solución de N-terc-butoxicarbonil piperidina (91,0 g, 0,68 mol) en THF (1 l). La reacción se continuó durante 18 h a 25 ºC, después la mezcla se vertió en hielo-agua agitado vigorosamente (8 l). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 l) y las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración al vacío dieron un aceite de color naranja oscuro que se disolvió en un 10 volumen mínimo de diclorometano y se indujo la cristalización. Después de enfriar (-10 ºC) la mezcla durante varas horas, el producto cristalino se recogió por filtración por succión, se lavó con éter dietílico y se secó, dando un sólido incoloro (61 g, 52%). La purificación del filtrado por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5%/diclorometano) produjo más cantidad de producto (37 g, 32%). RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,77 (s, 1H), 7,69 (s a, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,15 (m a, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,40 (s, 9H). EN-EM m/z = 334,1

15 [M+H]+, TR (min) 2,15.

Etapa B: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (9 ml, 63 mmol) a una mezcla agitada fría (0 ºC) que contenía 4-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (21 g, 63 mmol) y N,N20 diisopropiletilamina (16,5 ml, 94 mmol) en diclorometano (420 ml). La reacción se agitó durante 18 h a 25 ºC, después la mezcla se lavó con ácido acético al 10% seguido de agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, dando un aceite gomoso de color naranja oscuro. El residuo se disolvió en metanol (350 ml) y se añadió un exceso de solución de hidróxido potásico. La mezcla se agitó a 25 ºC durante 18 h. La mezcla se concentró y el producto precipitado se recogió por filtración por succión. Los sólidos secados de color

25 amarillo-naranja (19,4 g, 98%) se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-d6) 8 87,91 (s,1H), 7,74 (s a, 2H), 7,03 (s a, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,08 (s a, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).EN-EM m/z = 316,0 [M+H]+, TR (min) 2,44.

Etapa 2: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz seco purgado con N2 se le añadió óxido de platino (IV) (127 mg, 0,56 mmol) seguido de 4-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (587 mg, 1,86 mmol) en forma de una solución en ácido acético (19 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® aclarando con ácido acético y etanol. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). El producto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 75 ml) y la mezcla acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 610 mg (100%) del producto deseado en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,78 (s, 1 H), 7,57 (s a, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1 H), 1,94 (d, 2 H), 1,55-1,42 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); EN-EM m/z 318,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,21.

Etapa 3: Preparación de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (660 mg, 2,08 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (297 mg, 1,04 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 1 h. La reacción se interrumpió con la adición de Na2SO3 acuoso saturado (10 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 75 al 100% en hexanos, proporcionando 494 mg (60%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,83 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,10-3,96 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 1 H), 1,90 (d, 2 H), 1,55-1,42 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); EN-EM m/z 396,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,79.

Etapa 4: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (494 mg, 1,25 mmol), el Intermedio C (1,04 g, 1,87 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (144 mg, 0,13 mmol) en DME desgasificado (5,5 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 1,87 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 75% en hexanos, proporcionando 378 mg (58%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,36-7,31 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,13-3,98 (m, 2 H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,63-1,1,50 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); EN-EM m/z 524,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,08.

Etapa 5: Preparación del compuesto del título

A una solución de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (325 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La reacción se agitó (ta) 5 durante 17 h. La mezcla se hizo básica (pH 9) con la adición de NaHCO3 acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se evaporaron, proporcionando 299 mg (100%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,36-7,30 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,41 (s a, 1 H), 3,30-3,18 (m, 1 H), 3,07 (d, 2 H),

10 2,75-2,64 (m, 2 H), 1,97 (d, 2H), 1,68-1,53 (m, 2 H); EN-EM m/z 424,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 0,78.

Ejemplo 2: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,18 mmol) en

15 diclorometano (2 ml) se le añadió formaldehído (solución al 37% en agua) (80 !l, 1,06 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (113 mg, 0,53 mmol). La reacción se agitó (ta) durante 17 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con H2O (1 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua, obteniendo 13 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H),

20 7,37-7,28 (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,11-2,97 (m, 1 H), 2,85 (d, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,041,94 (m, 4H), 1,77-1,61 (m, 2 H); EN-EM m/z 438,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,11.

Ejemplo 3: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1il}etanol

Etapa 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (96 mg, 0,23 mmol) en

5 DMF (1,5 ml) se le añadieron (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (53 !l, 0,25 mmol), trietilamina (95 !l, 0,68 mmol) y yoduro sódico (3,4 mg, 0,023 mmol). La reacción se calentó (55 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con H2O (20 ml). La fase acuosa combinada se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El material en bruto se

10 purificó por cromatografía ISCO® usando acetato de etilo al 100%, proporcionando 39 mg (29%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,38-7,23 (m, 5 H), 7,10 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 3,65 (t, 2 H), 3,09-2,98 (m, 1 H), 2,98-2,88 (m, 2 H), 2,44-2,36 (m, 2 H), 2,09 (t, 2H), 1,99-2,02 (m, 2 H), 1,73-1,56 (m, 2 H), 0,82 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); EN-EM m/z 582,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,87.

15 Etapa 2: Preparación del compuesto del título

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1

f][1,2,4]triazin-4-amina (38 mg, 0,065 mmol) en etanol acuoso al 95% (300 !l) se le añadió ácido clorhídrico

concentrado (6 !l). La reacción se agitó (ta) durante 48 h. La mezcla se basificó (pH 9) con la adición de una 20 solución acuosa saturada NaHCO3 y se evaporó para retirar los volátiles. La mezcla acuosa se extrajo con acetato

de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se

concentraron. El material en bruto se trituró con Et2O, proporcionando 18 mg (61%) del producto deseado en forma

de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,64

(s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,46-7,33 (m, 5 H), 7,20 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,60-3,51 (m, 2 H), 3,18-3,08 (m, 25 1 H), 3,06-2,98 (m, 2 H), 2,46 (t, 2 H), 2,14 (t, 2H), 2,02 (d, 2 H), 1,82-1,68 (m, 2 H); EN-EM m/z 468,34 [M+H]+, TR

de HPLC (min) 0,82.

Ejemplo 4: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperazin-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 4-[4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión agitada de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (801 mg, 3,76 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]tetrahidro-1(2H)-pirazinacarboxilato de terc-butilo (2,19 g, 5,64 mmol), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (275 mg, 0,38 mmol) en DME desgasificado (25 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 5,6 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y 10 después se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® usando acetato de etilo para aclararla. El filtrado se lavó con agua (75 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 1,22 g (74%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,94-7,88 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,65 (s a, 2 H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1 H),

15 3,51-3,42 (m, 4 H), 3,19-3,11 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H); EN-EM m/z 395,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,52.

Etapa 2: Preparación de 4-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de tercbutilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 4-[4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc

20 butilo (1,20 g, 3,04 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió en cuatro porciones 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína (435 mg, 1,21 mmol) durante 15 min. La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 3 h. La reacción se interrumpió con la adición Na2SO3 acuoso saturado (20 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 75% en

25 hexanos. El RMN 1H indicó la presencia de subproducto de hidantoína residual, por lo tanto, el material se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y K2CO3 acuoso al 5% (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con K2CO3 acuoso al 5% (2 x 25 ml). La fase acuosa combinada se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando 340 mg (23%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H

30 (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,91-7,83 (m, 3 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00 (d, 2H), 3,50-3,42 (m, 4 H), 3,20-3,14 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H); EN-EM m/z 473,0 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,25.

Etapa 3: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}piperazin-1carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada de 4-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc

5 butilo (4 mg, 1,25 mmol), 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (1,04 g, 1,87 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (144 mg, 0,13 mmol) en DME desgasificado (5,5 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 1,87 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se

10 concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 75% en hexanos, proporcionando 378 mg (58%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,36-7,31 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,13-3,98 (m, 2 H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,63-1,50 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); EN-EM m/z 524,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,08.

15 Etapa 4: Preparación del compuesto del título

A una suspensión de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}piperazin-1carboxilato de terc-butilo (610 mg, 1,02 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La reacción se agitó (ta) durante 17 h. La mezcla se evaporó a sequedad y al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso

20 saturado. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, proporcionando 489 mg (96%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,99-7,91 (m, 3 H), 7,81 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,41-7,25 (m, 5 H), 7,19 (d, 1 H), 7,06-6,96 (m, 3 H), 5,65 (s, 2 H), 3,14 (s, 4 H), 2,89 (s, 4 H); EN-EM m/z 501,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,25.

Ejemplo 5: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-propilpiperazin-1-il)fenil]pirrolo[2,125 f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperazin-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,15 mmol) y 1-yodopropano (31 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió carbonato potásico (37 mg, 0,27 mmol). La reacción se calentó (50 ºC) durante 17 h. La reacción se enfrió a ta y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua seguido de trituración con Et2O, obteniendo 21 mg (25%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,97-7,91 (m, 3 H), 7,81 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,37-7,26 (m, 5 H), 7,19 (d, 1 H), 7,04-6,96 (m, 3 H), 5,66 (s, 2 H), 3,25-3,15 (m, 4 H), 2,51-2,48 (m, 4 H), 2,32-2,24 (m, 2 H), 1,53-1,42 (m, 2 H), 0,88 (t, 3 H), 2,89 (s, 4 H); EN-EM m/z 543,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,40.

Ejemplo 6: Preparación de 7-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperazin-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió piridina (23 !l, 0,28 mmol) seguido de cloruro de acetilo (17 !l, 0,24 mmol). La mezcla se agitó (ta) durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con H2O (20 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua, obteniendo 28 mg (26%) del producto deseado. RMN

15 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,66-7,64 (m, 1 H), 7,36-7,26 (m, 5 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,06-7,01 (m, 3 H), 5,66 (s, 2 H), 3,62-3,55 (m, 4 H), 3,26-3,21 (m, 2 H), 3,20-3,14 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H); EN-EM m/z 543,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,65.

Ejemplo 7: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperazin-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (89 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadieron formaldehído (37% en agua) (80 !l, 1,06 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (113 mg, 0,53 mmol). La reacción se agitó (ta) durante 17 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con H2O (1 x 20 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se

25 purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 5% al 30% en agua, obteniendo 53 mg (58%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1 H), 7,99-7,91 (m, 3 H), 7,86-7,79 (m, 1 H), 7,69-7,63 (m, 1 H), 7,39-7,26 (m, 5 H), 7,23-7,17 (m, 1 H), 7,06-6,98 (m, 3 H), 5,66 (s, 2 H), 3,27-3,14 (m, 4 H), 2,47-2,40 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H); EN-EM m/z 515,32 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,36.

Ejemplo 8: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una suspensión agitada de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (937 mg, 4,40 mmol), 1-metil-4-[4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazina (2,00 g, 6,60 mmol), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (322 mg, 0,44 mmol) en DME desgasificado (33 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 6,6 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La

10 mezcla se filtró a través de una capa de Celite® usando acetato de etilo para aclararla. El filtrado se lavó con agua (75 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando 1,0 g (74%) del producto deseado en forma de un sólido de color castaño, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. EN-EM m/z 310,15 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,08.

Etapa 2: Preparación de 5-bromo-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución enfriada (-20 ºC) de 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (250 mg, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió en cuatro porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (115 mg, 0,40 mmol) durante 15 min. La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 4 h. La reacción se interrumpió con la adición Na2SO3 acuoso saturado (10 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron para retirar un precipitado fino y el filtrado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 0% al 25% en agua, obteniendo 60 mg (19%) del producto deseado en forma de una espuma de

color amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 3,55-3,50 (m, 4 H), 2,40-2,34 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H); EN-EM m/z 388,12 [M+H]+. TR de HPLC (min) 1,38.

Etapa 3: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

A una solución agitada de 5-bromo-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (60 mg,

0,16 mmol), 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (103 mg, 0,31 mmol), y complejo de

[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (5,6 mg, 0,008 mmol) en DME desgasificado

(1,2 ml) se le añadió una solución acuosa de carbonato sódico (2 M, 232 !l). La reacción se calentó (80 ºC) durante 10 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml) y las fases se

separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se

purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 5% al 35% en agua, obteniendo 17

mg (21%) del producto deseado RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,81-8,79 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,28-8,21 (s, 1 H),

7,98-7,94 (m, 1 H), 7,87-7,81 (m, 1 H), 7,68 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 5 H), 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 6,9715 6,91 (m, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 3,58-3,52 (m, 4 H), 2,44-2,37 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H); EN-EM m/z 516,24 [M+H]+, TR de

HPLC (min) 2,28.

Ejemplo 9: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)but-3-in-1-ol

A una solución de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (2,25 g, 10,6 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (610 mg, 0,53 mmol) y yoduro de cobre (I) (500 mg, 2,64 mmol) en pirrolidina desgasificada (45 ml) se le añadió gota a gota 3-butin-1-ol (1,6 ml, 21,1 mmol). La reacción se calentó (50 ºC) durante 17 h. Después de enfriar a ta, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y la mezcla se extrajo en primer lugar con acetato 25 de etilo (4 x 50 ml) después con 3:1 de cloroformo/isopropanol (5 x 100 ml). Los productos orgánicos se secaron por separado (Na2SO4) y el disolvente se evaporó. Los aceites en bruto combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 100% seguido de trituración con acetato de etilo,

obteniendo 1,3 g (61%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,85 (s, 1 H), 7,81 (s a, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,91 (t, 1H), 3,58 (c, 2 H), 2,63 (t, 2 H); EN-EM m/z 203,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,05.

Etapa 2: Preparación de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)butan-1-ol

5 A un matraz seco purgado con N2 se le añadió óxido de platino (IV) (440 mg, 1,93 mmol) seguido de 4-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)but-3-in-1-ol (1,30 g, 6,43 mmol) en forma de una solución en ácido acético (50 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite®, aclarando con ácido acético y etanol. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (100 ml). El producto orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 100 ml) y la fase acuosa se extrajo de

10 nuevo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 1,2 g (91%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,77 (s, 1 H), 7,52 (s a, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 4,36 (s a, 1H), 3,39 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 1,721,61 (m, 2 H), 1,50-1,41 (m, 2 H); EN-EM m/z 207,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,11.

Etapa 3: Preparación de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)butan-1-ol

A una solución enfriada (-20 ºC) de 4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)butan-1-ol (1,20 g, 5,82 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió en 4 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (832 mg, 2,91 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 3 h. La reacción se interrumpió con la adición Na2SO3 acuoso saturado (30 ml) y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos

20 orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 75% al 100% en hexanos, proporcionando 1,2 g (72%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,81 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,37 (t, 1H), 3,39 (c, 2 H), 2,80 (t, 2 H), 1,70-1,60 (m, 2 H), 1,48-1,39 (m, 2 H); EN-EM m/z 285,1 [M+H]+, MPLC TR (min) 1,55.

25 Etapa 4: Preparación de 4-{4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}butan-1-ol

A una solución agitada de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)butan-1-ol (500 mg, 1,75 mmol), ácido 4benciloxibencenoborónico (1,20 g, 5,26 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (203 mg, 0,18 mmol) en DME desgasificado (13 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 2,63 ml). La reacción se calentó (80 ºC) 30 durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía

ISCO® eluyendo con 3:1 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando 489 mg (72%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,28 (m, 4 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 7,03-6,97 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,39 (t, 1H), 3,42 (c, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 1,78-1,66 (m, 2 H), 1,56-1,44 (m, 2 H)); EN-EM m/z 389,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,59.

Etapa 5: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución enfriada (0 ºC) de 4-{4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}butan-1-ol (489 mg, 1,26 mmol) y trifenilfosfina (495 mg, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió tetrabromuro de carbono (501 mg, 1,51 mmol). La reacción se agitó (0 ºC) durante 2 h, después se calentó a ta y se agitó durante 17 h más. Se 10 añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 50% en hexanos, proporcionando 484 mg (85%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (s, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,28 (m, 4 H), 7,08-7,05 (m, 1 H), 7,03-6,97 (m, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H),1,92-1,77 (m, 4 H); EN

15 EM m/z 451,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,22.

Etapa 6: Preparación del compuesto del título

A una solución de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (129 mg, 0,29 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron pirrolidina (26 !l, 0,31 mmol), trietilamina (120 !l, 0,86 mmol) y yoduro sódico (0,4 mg, 20 0,003 mmol). La reacción se calentó (55 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó, proporcionando 121 mg (96%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,41-7,28 (m, 4 H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,55 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,42-2,33 (m, 6 H), 1,76-1,66 (m, 2 H), 1,67-1,60 (m, 4 H), 1,56-1,46 (m, 2 H); EN-EM

25 m/z 442,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,30.

Ejemplo 10: 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-[4-(dimetilamino)butil]pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 9, usando 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 30 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,46-7,41 (m, 2 H), 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 7,03-6,95 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,20 (t, 2 H), 2,09 (s, 6 H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,53-1,41 (m, 2 H); EN-EM m/z 416,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,23.

Ejemplo 11: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]1-7-[4-(dietilamino)-butil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 9, usando 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 31 mg (42%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,41-7,28 (m, 4 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,44-2,34 (m, 6 H), 1,74-1,63 (m, 2 H), 1,50-1,39 (m, 2 H), 0,92 (t, 6 H); EN-EM m/z 444,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,27.

15 Ejemplo 12: Preparación de 7-(4-azetidin-1-ilbutil)-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 9, usando 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 40 mg (56%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,08-7,04 (m, 1 H),

20 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,01 (t, 4 H), 2,84 (t, 2 H), 2,31 (t, 2 H), 1,95-1,85 (m, 2 H), 1,73-1,61 (m, 2 H), 1,36-1,26 (m, 2 H); EN-EM m/z 428,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,27.

Ejemplo 13: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-{4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-I]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 9, usando 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4

5 bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 64 mg (79%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,36-3,27 (m, 4 H), 3,17-3,06 (m, 1 H), 3,01-2,94 (m, 1 H), 2,91-2,84 (t, 2 H), 2,84-2,74 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,13-2,00 (m, 1 H), 1,85-1,55 (m, 5 H), 1,55-1,38 (m, 4 H); EN-EM m/z 486,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,35.

10 Ejemplo 14: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4-piperidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución enfriada (0 ºC) de 4-{4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triain-7-il}butan-1-ol (80 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadieron trietilamina (32 !l, 0,23 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (17 !l, 0,22 mmol). La reacción se agitó (0 ºC) durante 4 h y después se calentó a ta. La mezcla se inactivó con la adición 15 de hielo-agua (1 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y a la mezcla se le añadieron carbonato potásico (85 mg, 0,62 mmol) y piperidina (18 !l, 0,22 mol). La reacción se agitó (60 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC

20 preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua, obteniendo 4 mg (5%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3CN) 8 7,86 (s, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,45-7,32 (m, 4 H), 7,12-7,09 (m, 1 H), 7,09-7,06 (m, 1 H), 7,04-7,00 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,47-2,27 (m, 6 H), 1,83-1,73 (m, 2 H), 1,63-1,1,51 (m, 6 H), 1,48-1,40 (m, 2 H); EN-EM m/z 456,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,29.

Ejemplo 15: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)butil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 14, 4-{4-amino-5-[3

5 (benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}butan-1-ol como material de partida, se aislaron 11 mg (11%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3CN) 8 7,86 (s, 1 H), 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,45-7,32 (m, 4 H), 7,12-7,05 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,48-2,29 (m, 11 H), 2,01-1,94 (m, 2 H), 1,83-1,73 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 2 H); EN-EM m/z 471,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,04.

Ejemplo 16: Preparación de 5-{3-[(3,5-dimetoxibencil)oxi]fenil}-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 5-bromo-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución enfriada (0 ºC) de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)butan-1-ol (600 mg, 2,10 mmol) y

15 trifenilfosfina (828 mg, 3,16 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió tetrabromuro de carbono (837 mg, 2,53 mmol). La reacción se agitó (0 ºC) durante 90 min, después se calentó a ta y se agitó durante 1 h más. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 50% en hexanos, proporcionando 597 mg (82%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz,

20 DMSO-d6) 8 7,82 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,54 (t, 2 H), 2,84 (t, 2 H),1,86-1,70 (m, 4 H); EN-EM m/z 347,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,58.

Etapa 2: Preparación de 5-bromo-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-bromo-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (597 mg, 1,72 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron pirrolidina (158 !l, 1,89 mmol), trietilamina (717 !l, 5,15 mmol) y yoduro sódico (26 mg, 0,17 mmol). 5 La reacción se calentó (55 ºC) durante 22 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 ml) y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron, proporcionando 467 mg (80%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,81 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,40-2,31 (m, 6 H), 1,70-1,59 (m, 6 H), 1,50-1,40 (m, 2 H); EN-EM m/z 338,1 [M+H]+, TR

10 de HPLC (min) 1,12.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

A una solución agitada de 5-bromo-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenil borónico (179 mg, 0,62 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,021 15 mmol) en DME desgasificado (1,5 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 310 !l). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 20% al 70% seguido de TLC preparativa eluyendo con 9:1 de acetato de etilo/metanol (con hidróxido de amonio concentrado al 1%), obteniendo

20 29 mg (28%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (s, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,60 (d, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 6,43 (t, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,73 (s, s H), 2,88 (t, 2 h), 2,56-2,48 (m, 6 H), 1,78-1,65 (m, 6 H), 1,60-1,49 (m, 2 H); EN-EM m/z 502,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,27.

Ejemplo 17: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,41]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 7-((1E1)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}but-1-en-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una suspensión agitada de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,0 g, 23,5 mmol), trans-1-buten-1-il-(4-tercbutilsimetilsiloxi-4',4',5',5'-tetrametil-(1',3',2')-dioxaborolano (14,6 g, 46,9 mmol), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)5 ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (1,72 g, 2,35 mmol) en DME desgasificado (175 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 35,2 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (200 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 5,35 g

10 (72%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,76 (s, 1 H), 7,59 (s a, 2 H), 6,81-6,78 (m, 1 H), 6,76-6,67 (m, 2 H), 6,38-6,29 (m, 1 H), 3,65 (t, 2 H), 2,35 (c, 2 H), 0,82 (s, 9 H) 0,00 (s, 6 H); EN-EM m/z 319,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,01.

Etapa 2: Preparación de 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 A un matraz seco purgado con N2 se le añadió óxido de platino (IV) (635 mg, 2,80 mmol) seguido de 7-((1E)-4{[tertbutil(dimetil)silil]oxi}but-1-en-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (6,35 g, 19,9 mmol) en forma de una solución en ácido acético (100 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® aclarando con ácido acético. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se hizo básico con una solución acuosa saturada de NaHCO3 . El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al

20 vacío, proporcionando 5,6 g (88%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,76 (s, 1 H), 7,52 (s a, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,38 (d, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 2,82 (t, 2 H), 1,74-1,62 (m, 2 H),1,54-1,43(m, 2 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); EN-EM m/z 321,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,11.

Etapa 3: Preparación de 5-bromo-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

25 A una solución enfriada (-20 ºC) de 7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (5,60 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (85 ml) se le añadió en cuatro porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (2,50 g, 8,74 mmol) durante 15 min. La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 2 h. La reacción se interrumpió con la adición de una solución acuosa saturada de Na2SO3 y se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se

30 concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50% al 75% en hexanos, proporcionando 6,29 g (90%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,80 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,56 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 1,72-1,61 (m, 2 H),1,51-1,42 (m, 2 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); EN-EM m/z 399,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,72.

Etapa 4: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

5 A una suspensión agitada de 5-bromo-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3,00 g, 7,51 mmol), 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (3,77 g, 11,3 mmol), y un aducto de [1,1'-bis(diofenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) diclorometano (550 mg, 0,75 mmol) en DME desgasificado (50 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 11,3 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml) y las fases se separaron.

10 La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron para retirar un precipitado fino, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 75% en hexanos, proporcionando 1,9 g (48%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,57-7,54 (m, 1 H), 7,35-7,25 (m, 5 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 3,59 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2

15 H),1,58-1,48 (m, 2 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); EN-EM m/z 527,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,62.

Etapa 5: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butan-1-ol

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (3,00 g, 5,70 mmol) en etanol acuoso al 95% (30 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (500 !l). La reacción 20 se agitó (ta) durante 1 h. La mezcla se basificó (pH 8) con la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se evaporó para retirar los volátiles. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando 2,54 g (97%) del producto deseado, que contenía impurezas especulares. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,40-7,29 (m, 5 H), 7,17 (dd, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 4,43 (t, 1 H),

25 3,46 (c, 2 H), 2,92 (t, 2 H), 1,82-1,71 (m, 2 H),1,60-1,50 (m, 2 H); EN-EM m/z 413,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,50.

Etapa 6: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución enfriada (0 ºC) de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butan-1-ol (2,54

g, 6,16 mmol) y trifenilfosfina (2,42 g, 9,24 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió tetrabromuro de carbono

5 (2,45 g, 7,39 mmol). La reacción se agitó (0 ºC) durante 2 h, después se calentó a ta y se agitó durante 17 h más. La

mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo

adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se

secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El material en bruto se purificó a través de cromatografía DISCO® usando un

gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos seguido de trituración con acetato de etilo, proporcionando 10 2,0 g (68%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s,

1 H), 7,37-7,26 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H); 3,57 (t, 2 H), 2,92 (t, 2 H), 1,95-1,78 (m, 4 H).

Etapa 7: Preparación del compuesto del título

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (440 mg, 0,93 mmol)

15 en DMF (5,0 ml) se le añadieron pirrolidina (155 !l, 1,86 mmol), trietilamina (387 !l, 2,78 mmol) y yoduro sódico (1,4 mg, 0,009 mmol). La reacción se calentó (55 °0) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó, proporcionando 360 mg (84%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,36-7,26 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,57 (s, 1 H),

20 5,64 (s, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,42-2,33 (m, 6 H), 1,78-1,66 (m, 2 H), 1,67-1,60 (m, 4 H), 1,57-1,46 (m, 2 H); EN-EM m/z 466,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,20.

Ejemplo 18: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}pirrolidin-3-ol

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17, usando 5-(2-bencil-2H-indazol

5 6-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 22 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,36-7,24 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,65 (d, 1 H), 4,17-4,09 (m, 1 H), 2,88 (t, 2 H), 2,68-2,61 (m, 1 H), 2,43-2,32 (m, 3 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 2,00-1,88 (m, 1 H), 1,77-1,66 (m, 2 H), 1,55-1,43 (m, 2 H); EN-EM m/z 428,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,05.

10 Ejemplo 19: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17, usando 5-(2-bencil-2H-indazol6-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 27 mg (26%) del

15 producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,38-7,24 (m, 5 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 2,42 (t, 2 H), 2,25-2,11 (m, 2 H), 1,76-1,65 (m, 2 H), 1,55-1,44 (m, 2 H); EN-EM m/z 502,30 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,66.

Ejemplo 20: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-morfolin-4-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17, usando 5-(2-bencil-2H-indazol

5 6-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 17 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,37-7,23 (m, 5 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,53 (t, 4 H), 2,89 (t, 2 H), 2,37-2,21 (m, 6 H), 1,78-1,66 (m, 2 H), 1,57-1,45 (m, 2 H); EN-EM m/z 482,25 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,15.

Ejemplo 21: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)butil]pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17, usando 5-(2-bencil-2H-indazol6-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 68 mg (66%) del producto deseado. 1H. RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,36-7,24

15 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,45-2,20 (m, 10 H), 2,11 (s, 3 H), 1,75-1,64 (m, 2 H), 1,54-1,43 (m, 2 H); EN-EM m/z 495,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,90.

Ejemplo 22: Preparación de 5-[4-(2H-indazol-2-ilmetil)fenil]-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

A una solución agitada de 5-bromo-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,30 mmol), 2

5 [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]-2H-indazol (153 mg, 0,46 mmol), y un aducto de [1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) diclorometano (34 mg, 0,030 mmol) en DME desgasificado (2,3 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 443 !l). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa

10 usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50%, obteniendo 77 mg (56%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (d, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1 H), 7,62-7,58 (m, 1 H), 7,46-7,39 (m, 4 H), 7,25-7,19 (m, 1 H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 2,86 (t, 2 H), 2,42-2,33 (m, 6 H), 1,74-1,60 (m, 6 H), 1,54-1,44 (m, 2 H); EN-EM m/z 466,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,21.

Ejemplo 23: Preparación de 5-[2-(3-clorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,115 f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 22, usando 5-bromo-7-(4-pirrolidin1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 15 mg (30%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,39

20 7,37 (m, 3 H), 7,33-7,28 (m, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,41-2,32 (m, 6 H), 1,761,59 (m, 6 H), 1,55-1,46 (m, 2 H); EN-EM m/z 500,20 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,37.

Ejemplo 24: Preparación de 5-[2-(3-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 22, usando 5-bromo-7-(4-pirrolidin1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 21 mg (20%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,43-7,36 (m, 1 H), 7,20-7,11 (m, 4 H), 6,59 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,44-2,34 (m, 6 H), 1,76-1,60 (m, 6 H), 1,56-1,46 (m, 2 H); EN-EM m/z 484,25 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,29.

Ejemplo 25: Preparación de 5-[2-(3-metilbencil)-2H-indazol-6-il]-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 22, usando 5-bromo-7-(4-pirrolidin1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 27 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,32-7,14 (m, 5 H), 6,64 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 2,94 (t, 2 H), 2,49-2,39 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 1,82-1,63 (m, 6 H), 1,62-1,51 (m, 2 H); EN-EM m/z 480,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,36.

15 Ejemplo 26: Preparación de 3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]-propan-1-ol

Etapa 1: Preparación de 3-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-prop-2-in-1-ol

A una solución desgasificada de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (10,0 g, 46,9 mmol) en DMF anhidra (78

ml) y trietilamina (47 ml) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,17 g, 1,88 mmol, 0,04 equiv.) y un

complejo de bromuro de cobre (I) y dimetilsulfuro (0,77 g, 3,75 mmol, 0,08 equiv.). Después de desgasificar con

5 N2 durante 5 min, se añadió alcohol propargílico (8,2 ml, 140,8 mmol, 3,0 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a

90 ºC durante 6 h. La reacción se interrumpió con NH3 ac. al 5% en NH4Cl ac. saturado. La fase acuosa se lavó con

EtOAc (1 x) seguido de iPrOH al 25% en DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se

filtraron a través de una capa de Celite®, y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por

MPLC eluyendo con EtOH al 5%/DCM. La trituración de EtOAc proporcionó 4,75 g (53,8%) del producto deseado en 10 forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,88 (s ancho, 2H), 6,85 (dd, 2H), 5,39 (t,

1H), 4,36 (d, 2H); CL-EM [M+H]+ = 189, TR = 1,08 min.

Etapa 2: Preparación de 3-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol

Se puso paladio sobre carbono (474 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (15 ml). Se

15 añadió una solución de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-prop-2-in-1-ol (4,74 g, 25,2 mmol) disuelta en 2:1 v/v de EtOH/THF. La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 (1 atm de presión) y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró a presión reducida. La trituración de EtOAc/hexano proporcionó 4,64 g (95,8%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,77 (s, 1H), 7,54 (s ancho, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,50 (t, 1H),

20 3,43 (c, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,74 a 1,82 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 193, TR = 1,06 min.

Etapa 3: Preparación de 3-(4-Amino-5-bromopirrolo[2,1-f]|1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol

A una solución de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol (5,40 g, 28,09 mmol) en DMF anhidra (56 ml) se le añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (3,96 g, 13,9 mmol, 0,50 equiv.) a -50 ºC. La mezcla de

25 reacción se calentó a 0 ºC y se agitó a 0 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cristalización en DCM proporcionó 6,54 g (85,9%) del producto deseado en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,83 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,52 (s ancho, 1H), 3,41 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,75 a 1,77 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 271/273, TR = 1,40 min.

30 Etapa 4: Preparación del compuesto del título

Se disolvieron 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol (4,0 g, 14,75 mmol) y 2-bencil-6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (6,66 g, 19,9 mmol, 1,35 equiv.) en 1:1 v/v de EtOH-tolueno y se desgasificaron con nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió un complejo de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1,20 g, 1,47 mmol, 0,1 equiv.) seguido de una 5 solución 2 M de carbonato sódico (22 ml, 44,26 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 6

h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y se filtró a través de una capa de Celite® para eliminar el exceso de sales de paladio. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MPLC eluyendo con MeOH al 10%/DCM con Et3N al 1%, dando el producto deseado en forma de una espuma de color blanco (3,41 g, 58%). RMN 1H (DMSO-d6) 8

10 8,53 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 a 7,35 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,53 (t, 1H), 3,47 (c, 2H), 2,91 (t, 2H), 1,82 a 1,86 (m, 2H); CL-EM [M+H]+= 399, TR = 2,41 min.

Ejemplo 27: Preparación de 3-{4-Amino-5-[2-(3-clorobencil)-2H-indazol-6-il]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}propan-1-ol

15 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 26, etapa 4, sustituyendo 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol por 2-(3-cloro-bencil)-6-(4,4,5,5-tetra-metil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H indazol. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 a 7,37 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,53 (t, 1H), 3,48 a 3,46 (m, 2H), 2,93 a 2,89 (m, 2H), 1,86 a 1,82 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 433, TR = 2,96 min.

20 Ejemplo 28: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

Etapa 1: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-bromopropil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

25 A una solución de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]propan-1-ol (etapa 4, ejemplo 24, 3,40 g, 8,53 mmol) en THF anhidro (85 ml) a 0 ºC se le añadieron tetrabromuro de carbono (3,68 g, 11,0 mmol, 1,3 equiv.) y trifenilfosfina (2,46 g, 9,4 mmol, 1,1 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La reacción se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MPLC eluyendo con acetona al 15%/DCM, dando

30 2,45 g (62,4%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 a 7,35 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,03 (t,

2H), 2,22 a 2,26 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 461/463, TR = 3,16 min. Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-bromopropil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4-ilamina (2,62 g, 5,68

5 mmol), pirrolidina (808 mg, 11,36 mmol, 2,0 equiv.), trietilamina (575 mg, 5,68 mmol, 1,0 equiv.) y yoduro sódico (85 mg, 0,56 mmol, 0,1 equiv.) en DMF anhidra (28 ml) se agitó a 55 ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera ac. al 50% (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trituró en MeOH; se filtró y se lavó con MeOH frío y éter, proporcionando 2,16 g (84,2%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8

10 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,48 a 2,39 (m, 6H), 1,87 a 1,83 (m, 2H), 1,67 a 1,64 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 452, TR = 2,14 min.

Ejemplo 29: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-cloro-propil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-bromopropil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4-ilamina (50 mg, 0,108

15 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (78 mg, 0,54 mmol, 5,0 equiv.), trietilamina (77 mg, 0,76 mmol, 7,0 equiv.) y yoduro sódico (3,3 mg, 0,022 mmol, 0,2 equiv.) en DMF anhidra (1,0 ml) se agitó a 50 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera ac. al 50% (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en MeOH (3 ml) y se purificó usando HPLC (TR = 10,16 min), dando un aceite incoloro. La cristalización en DCM/hexano proporcionó 9,4

20 mg (20,8%) del subproducto en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD) 8 8,35 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,26 a 2,22 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 417/419, TR = 2,91 min.

Ejemplo 30: Preparación de diclorhidrato de 5-(3-Benciloxifenil)-7-{3-[(2-metoxietil)metilamino]-propil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Etapa 1: Preparación de 3-[4-Amino-5-(3-benciloxi-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propan-1-ol

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 25, etapa 4, sustituyendo 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol por ácido 3-benciloxifenil borónico. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1H), 7,45 a 7,29 (m, 6H), 7,07 (t, 1H), 7,02 a 6,98 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,53 (t, 1H), 3,47 (c, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,87 a 1,80 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 375, TR = 2,55 min; TLC (EtOAc al 100%), Fr = 0,29.

Etapa 2: Preparación de 5-(3-Benciloxfenil)-7-(3-bromopropil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin -4-ilamina

10 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 25, etapa 5, sustituyendo 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propan-1-ol por 3-[4-amino-5-(3-benciloxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propan-1-ol. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,45 a 7,29 (m, 6H), 7,08 (s, 1H), 7,07 a 6,99 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,27 a 2,19 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 437/439, TR = 3,11 min; TLC (EtOAc al 50%/hexano), Fr = 0,28.

15 Etapa 3: Preparación del compuesto del título

Una solución de 5-(3-benciloxifenil)-7-(3-bromopropil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (40 mg, 0,09 mmol), Nmetil(metoxietil)amina (41 mg, 0,45 mmol, 5,0 equiv.), diisopropiletilamina (28 mg, 0,27 mmol, 3,0 equiv.) y yoduro sódico (1,3 mg, 0,01 mmol, 0,1 equiv.) en THF anhidro (0,50 ml) se agitó a 55 ºC durante 17 h. El disolvente volátil 20 se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en MeOH (3 ml) y se purificó usando HPLC (TR = 7,62 min), dando un aceite incoloro. El aceite se disolvió de nuevo en THF anhidro (1,0 ml) y se añadió gota a gota HCl 1,0 M en éter (0,45 ml, 5,0 equiv.) hasta que se observó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con THF frío, dando 25 mg (52,7%) de la sal diclorhidrato en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 9,83 (s ancho, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 a 7,30 (m, 6H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,14 (s,

25 2H), 3,64 (t, 2H), 3,39 a 3,28 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,26 a 3,17 (m, 2H), 3,14 a 3,05 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,76 (d, 3H), 2,15 a 2,06 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 446, TR = 2,65 min.

Los Ejemplos 31-39 se prepararon como se ha descrito anteriormente usando el ejemplo 30 seleccionado los materiales de partida amina apropiados que están disponibles fácilmente y/o cuya síntesis se muestra en el presente documento, y usando los procesos del procedimiento que se ha descrito anteriormente u otros procesos químicos

30 convencionales conocidos en la técnica.

Ejemplo 31: Preparación de 5-(3-Benciloxifenil)-7-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirrolo[2,1-f][1,24]triazin-4-ilamina

RMN 1H (CD3OD) 8 7,79 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,38 a 7,33 (m, 3H), 7,31 a 7,27 (m, 1H), 7,07 a 7,00 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,60 a 2,55 (m, 6H), 2,04 a 1,98 (m, 2H), 1,85 a 1,77 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 428, TR = 2,23 min.

Ejemplo 32: Preparación de diclorhidrato de 5-(3-Benciloxifenil)-7-[3-(2-(S)-metoximetil-pirrolidin-1-il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H de la base libre (CD3OD) 8 7,80 (s, 1H), 7,45 a 7,28 (m, 6H), 7,08 a 7,07 (m, 1H), 7,06 a 7,02 (m, 2H), 6,55

10 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,21 a 3,16 (m, 1H), 3,09 a 3,03 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,70 (s ancho, 1H), 2,45 a 2,37 (m, 1H), 2,33 a 2,27 (m, 1H), 2,05 a 1,90 (m, 3H), 1,81 a 1,74 (m, 2H), 1,63 a 1,54 (m, 1H); CL-EM [M+H]+ = 472, TR = 2,25 min; TR de HPLC = 7,73 min.

Ejemplo 33: Preparación de diclorhidrato de 5-(3-benciloxifenil)-7-[3-(2-(R)-metoximetil-pirrolidin-1il)propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

CL-EM [M+H]+ = 472, TR = 2,42 min; TR de HPLC = 7,90 min.

RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1H), 7,45 a 7,42 (m, 2H), 7,40 a 7,28 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 7,01 a 6,98 (m, 2H), 6,55 20 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,54 (t, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,36 a 2,32 (m, 6H), 1,88 a 1,80 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 442, TR = 2,32 min.

Ejemplo 35: Preparación de 5-(3-Benciloxifenil)-7-(3-piperidin-1-il-propil)-pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (CD3OD) 8 7,79 (s, 1H), 7,45 a 7,42 (m, 2H), 7,40 a 7,28 (m, 4H), 7,07 a 7,01 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,50 a 2,45'(m, 6H), 2,04 a 1,97 (m, 2H), 1,65 a 1,60 (m, 4H), 1,50 a 1,48 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 442, TR = 2,32 min.

Ejemplo 36: Preparación de 5-(3-Benciloxifenil)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

10 RMN 1H (CD3OD) 8 7,79 (s, 1H), 7,45 a 7,42 (m, 2H), 7,40 a 7,29 (m, 4H), 7,06 a 7,00 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,55 a 2,46 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,00 a 1,29 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 457, TR = 2,07 min.

Ejemplo 37: Preparación de (3-(3-Benciloxifenil)-2-metil-5-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]propil}-pirrol-1il)etilideno-amina

15 RMN 1H (CD3OD) 8 8,45 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 a 7,73 (m, 1H), 7,45 a 7,24 (m, 8H), 7,05 a 7,01 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,04 a 2,00 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 465, TR = 2,24 min.

Ejemplo 38: Preparación de 5-(3-Benciloxifenil)-7-(3-imidazol-1-il-propil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,88 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 a 7,31 (m, 6H), 7,20 (s, 1H), 7,08 a 7,01 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 20 6,59 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,17 a 2,12 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 425, TR = 2,24 min.

Ejemplo 39: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(3-benciloxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]-propil}-pirrolidin3-ol

RMN 1H (CD3OD) 8 7,80 (s, 1H), 7,45 a 7,42 (m, 2H), 7,39 a 7,29 (m, 4H), 7,06 (t, 1H), 7,05 a 7,01 (m, 2H), 6,54 (s, 5 1H), 5,14 (s, 2H), 4,40 a 4,35 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,89 a 2,84 (m, 1H), 2,75 a 2,62 (m, 4H), 2,17 a 2,12 (m, 1H), 2,05 a 1,99 (m, 3H), 1,79 a 1,75 (m, 1H); CL-EM [M+H]+ = 444, TR = 2,12 min.

Los Ejemplos 40-79 se prepararon como se ha descrito anteriormente usando ejemplo 28 seleccionando los materiales de partida amina apropiados que están disponibles fácilmente y/o cuya síntesis se muestra en el presente documento, y usando los procesos del procedimiento que se ha descrito anteriormente u otros procesos químicos

10 convencionales conocidos en la técnica.

Ejemplo 40: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-propil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (CD3OD) 8 8,36 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,23 (dd, 1H), 6,62 (s, 15 1H), 5,66 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,32 a 2,23 (m, 2H), 2,02 a 1,96 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 488, TR = 1,69 min.

Ejemplo 41: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]propil}pirrolidin-3-ol

20 RMN 1H (CD3OD) 8 8,36 (s, 1H), 7,82 a 7,80 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,37 a 7,30 (m, 5H), 7,23 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,36 (s ancho, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,76 a 2,64 (m, 5H), 2,18 a 2,12 (m, 1H), 2,04 (t, 2H), 1,80 a 1,75 (m, 1H); CL-EM [M+H]+ = 468, TR = 1,21 min.

Ejemplo 42: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]-propil}pirrolidin-3-(S)-ol

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,16 (s ancho, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,67 (dd, 1H), 2,56 a 2,37 (m, 4H), 2,26 (dd, 1H), 2,00 a 1,90 (m, 1H), 1,87 a 1,79 (m, 2H), 1,54 a 1,46 (m, 1H); CL-EM [M+H]+ = 468, TR = 2,13 min.

Ejemplo 43: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]-propil}pirrolidin-3-(R)-ol

10 RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,16 (s ancho, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,68 (dd, 1H), 2,53 a 2,32 (m, 4H), 2,27 (dd, 1H), 2,00 a 1,90 (m, 1H), 1,87 a 1,79 (m, 2H), 1,54 a 1,46 (m, 1H); CL-EM [M+H]+ = 468, TR = 2,13 min.

Ejemplo 44: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-propil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,73 (s ancho, 1H), 2,91 a 2,87 (m, 5H), 2,79 (d, 2H), 2,56 a 2,43 (m, 4H), 2,08 a 2,04 (m, 2H), 1,86 a 1,83 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 530, TR = 2,10 min.

Ejemplo 45: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-pirrolo[2,120 f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 a 7,30 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,35 a 2,25 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (t, 2H); CL-EM [M+H]+ = 481, TR = 2,05 min.

Ejemplo 46: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-morfolin-4-il-propil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,37 a 2,33 (m, 6H), 1,89 a 1,82 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 468, TR = 2,16 min.

Ejemplo 47: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperazin-1-il-propil)pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-410 ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,35 a 3,26 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,65 (s ancho, 2H), 2,40 a 2,26 (m, 5H), 1,86 a 1,82 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 467, TR = 1,97 min.

15 Ejemplo 48: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-{3-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,35 a 7,28 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,90 20 a 1,84 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 489, TR = 1,15 min.

Ejemplo 49: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-{3-[(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 9,13 (s ancho, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,14 a 3,07 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20 a 2,13 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 503, TR = 2,30 min.

5 Ejemplo 50: Preparación de 5-[2-(3-Clorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-(3-pirrolidin-1-il-propil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 a 7,38 (m, 2H), 7,33 a 7,30 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,48 a 2,39 (m, 6H), 1,89 a 1,82 (m, 2H), 1,68 a 10 1,63 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 486, TR = 2,35 min.

Ejemplo 51: Preparación de 5-[2-(3-Clorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-pirrolo[2,1f]|1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 a 7,38 (m, 2H), 7,33 a 15 7,31 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,35 a 2,16 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 1,86 a 1,82 (t, 2H); CL-EM [M+H]+ = 515, TR = 2,18 min.

Ejemplo 52: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-{3-[(2-metoxi-etil)-metilamino]-propil}-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

20 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 a 7,28 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,50 (dd, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,98 a 1,92 (m, 2H); EN-EM m/z 470,0 [M+H]+, TR (min) 2,07.

Ejemplo 53: Preparación de 2-({3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}metil-amino)-etanol

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35 a 7,28 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,47 a 3,42 (m. 2H), 3,14 (d, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,40 a 2,38 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,86 a 1,80 (m, 2H); EN-EM m/z 456,2 [M+H]+, TR (min) 1,98.

Ejemplo 54: Preparación de (4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}morfolin-2-il)-metanol

10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,64 a 4,62 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,48 a 3,35 (m, 4H), 3,29 a 3,25 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,34 (t, 2H), 1,95 (t, 1H), 1,87 a 1,82 (m, 2H); EN-EM m/z 498,2 [M+H]+, TR (min) 2,16.

Ejemplo 55: Preparación de dimetilamida del ácido 4-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,115 f][1,2,4]triazin-7-il]-propil]-piperazin-1-carboxílico

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,15 (d, 2H), 3,07 (t, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,38 a 2,34 (m, 4H), 1,88 a 1,84 (m, 2H); EN-EM m/z 538,3 [M+H]+, TR (min) 2,05.

20 Ejemplo 56: (4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)morfolin-4-il-metanona

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,14 a 3,12 (m, 4H), 3,10 a 3,07 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,38 a 2,32 (m, 6H), 1,88 a 1,84 (m, 2H); EN-EM m/z 580,3 [M+H]+, TR (min) 2,28.

5 Ejemplo 57: (4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)pirrolidin-1-il-metanona

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,23 a 3,19 (m, 4H), 3,12 a 3,10 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,37 a 2,31 (m, 6H), 1,87 a 1,83 10 (m, 2H), 1,72 a 1,68 (m, 4H); EN-EM m/z 564,4 [M+H]+, TR (min) 2,20.

Ejemplo 58: 2-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]tiazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)-1pirrolidin-1-il-etanona

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 a 7,27 (m, 5H), 7,14 (d, 15 1H), 6,58 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,47 a 3,42 (m, 4H), 3,26 a 3,22 (m, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,43 a 2,25 (m, 6H), 1,83 a 1,71 (m, 6H); EN-EM m/z 578,4 [M+H]+, TR (min) 2,12.

Ejemplo 59: éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]-propil}-piperazin-1-carboxílico

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,29 a 3,25 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,29 (t, 4H), 1,88 a 1,84 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); EN-EM m/z 567,2 [M+H]+, TR (min) 2,34.

Ejemplo 60: 2-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)etanol

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,28 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (s ancho, 1H), 3,46 a 3,44 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,37 a 2,28 (m, 12H), 1,85 a 1,81 10 (m, 2H); EN-EM m/z 511,3 [M+H]+, TR (min) 1,91.

Ejemplo 61: 4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-2-ona

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (s ancho, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 a 7,28 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,14 a 3,11 (m, 2H), 2,91 a 2,87 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 15 1,88 a 1,84 (m, 2H); EN-EM m/z 481,2 [M+H]+, TR (min) 1,99.

Ejemplo 62: 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (ddd, 1H),

7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,15 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,44 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 2,46 a 2,38 (m, 4H), 1,92 a 1,88 (m, 2H); EN-EM m/z 544,2 [M+H]+, TR (min) 2,17.

Ejemplo 63: 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-{3-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propil}-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,28 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,51 a 2,36 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,94 a 1,86 (m, 2H); EN-EM m/z 558,2 [M+H]+, TR (min) 2,07.

Ejemplo 64: 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-{3-[4-(3-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-propil)-pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-4-ilamina

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40 a 7,29 (m, 6H), 7,14 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,45 a 2,37 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,92 a 1,87 (m, 2H); EN-EM m/z 558,2 [M+H]+, TR (min) 2,10.

15 Ejemplo 65: 2-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)nicotinonitrilo

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 8,39 a 8,37 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,61 a 3,57 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,52 20 a 2,48 (oscurecido por pico de DMSO, 4H), 2,42 (t, 2H), 1,92 a 1,87 (m, 2H); EN-EM m/z 569,3 [M+H]+, TR (min) 2,23.

Ejemplo 66: 3-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)propionitrilo

RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,34 (s, 1H), 7,83 a 7,80 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,36 a 7,31 (m, 5H), 7,24 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,69 a 2,46 (m, 14H), 2,02 a 1,97 (m, 2H); EN-EM m/z 520,3 [M+H]+, TR (min) 2,06.

Ejemplo 67: 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ilamina

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (d, 10 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,44 a 2,38 (m, 6H), 1,88 a 1,83 (m, 2H); EN-EM m/z 545,3 [M+H]+, TR (min) 2,08.

Ejemplo 68: 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperidin-4-ol

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (d, 15 1H), 6,58 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,39 a 3,34 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,69 a 2,66 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,93 (t, 2H), 1,86 a 1,78 (m, 2H), 1,68 a 1,65 (m, 2H), 1,37 a 1,29 (m, 2H); EN-EM m/z 482,3 [M+H]+, TR (min) 0,86.

Ejemplo 69: 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-azetidin-3-ol

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,59 a 4,50 (m, 1H), 4,15 a 4,06 (m, 1H), 3,49 (t, 2H), 2,87 a 2,83 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,42 a 2,38 (m, 2H), 2,32 a 2,25 (m, 0,5H), 1,84 a 1,79 (m, 0,5H), 1,69 a 1,67 (m, 1H); EN-EM m/z 454,2 [M+H]+, TR (min) 2,17.

Ejemplo 70: éster terc-butílico del ácido 3-({3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]-propilamino}-metil)-azetidin-1-carboxílico

10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,83 (s ancho, 2H), 3,50 (s ancho, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,65 a 2,58 (m, 3H), 2,51 a 2,49 (m, 1H), 1,86 a 1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 9H); EN-EM m/z 567,2 [M+H]+, TR (min) 2,79.

Ejemplo 71: éster etílico del ácido 4-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilpropilamino}-piperidin-1-carboxílico

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,98 (c, 2H), 3,80 (d ancho, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,83 (s ancho, 2H), 2,58 a 2,54 (m, 2H), 1,81 a 1,71 (m, 4H), 1,57 (s, 1H), 1,14 (t, 3H), 1,09 a 1,05 (m, 2H); EN-EM m/z 553,3 [M+H]+, TR (min) 1,67.

Ejemplo 72: metilamida del ácido 4-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]propil}-piperazin-1-carboxílico

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,39 a 6,36 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,22 (t, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,52 (d, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,28 (t, 4H), 1,89 a 1,84 (m, 2H); EN-EM m/z 524,2 [M+H]+, TR (min) 2,08.

Ejemplo 73: (4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-2-il)metanol

10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H): 7,35 a 7,30 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,04 (s ancho, 1H), 3,42 a 3,28 (m, 8 H), 2,95 a 2,79 (m, 5H), 2,39 (s ancho, 1H), 1,86 a 1,84 (m, 2H); EN-EM m/z 497,2 [M+H]+, TR (min) 1,93.

Ejemplo 74: 8-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 a 7,29 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,99 a 3,93 (m, 3H), 3,52 a 3,43 (m, 2H), 2,92 a 2,85 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,41 a 2,37 (m, 2H), 1,89 a 1,83 (m, 2H), 1,68 (t, 1H); EN-EM m/z 537,2 [M+H]+, TR (min) 2,10.

Ejemplo 75: 7-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-hexahidrooxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona

RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,38 (s, 1H), 7,84 a 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,38 a 7,33 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,41 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,92 a 3,86 (m, 1H), 3,72 a 3,69 (m, 1H), 3,14 a 2,99 (m, 5H), 2,92 a 2,86 (m, 1H), 2,52 (dt, 2H), 2,05 a 1,96 (m, 3H); EN-EM m/z 523,3 [M+H]+, TR (min) 2,11.

Ejemplo 76: 6-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-hexahidropirido[3,4-b][1,4]oxazin-2-ona

10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6). 8 8,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,29 a 3,22 (m, 1H), 3,01 a 2,94 (m, 2H), 2,87 a 2,79 (m, 3H), 2,46 a 2,38 (m, 2H), 1,96 a 1,75 (m, 4H), 1,30 a 1,23 (m, 2H); EN-EM m/z 537,3 [M+H]+, TR (min) 2,15.

Ejemplo 77: (4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)ciclopropil-metanona

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,63 (s ancho, 2H), 3,42 (s ancho, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,38 (t, 4H), 2,29 (s ancho, 2H), 1,94 a 1,85 (m, 3H), 0,70 a 0,64 (m, 4H); EN-EM m/z 535,3 [M+H]+, TR (min) 1,18.

Ejemplo 78: 2-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-il)N-metil-acetamida

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 a 7,57 (m, 2H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,90 a 2,84 (m, 4H), 2,58 (d, 3H), 2,44 a 2,33 (m, 8H), 1,87 a 1,82 (m, 2H); EN-EM m/z 538,3 [M+H]+, TR (min) 0,82.

Ejemplo 79: Preparación de 1-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}piperazin-1-il)-etanona

10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,41 a 3,36 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,38 a 2,31 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,91 a 1,83 (m, 2H); EN-EM m/z 509,3 [M+H]+, TR (min) 2,17.

Ejemplo 80: Preparación de {3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}metanol

Etapa 1: Preparación de [3-(4-Amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]-metanol

El Intermedio B (3,00 g, 14,1 mmol) y ácido 3-hidroximetilfenil borónico (2,57 g, 16,9 mmol) se suspendieron en 36 ml de 8:1 de tolueno:dioxano y se desgasificaron a través de un proceso de vacío/purga de N2 (3 ciclos). Se 20 añadieron complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,52 g, 0,7 mmol) seguido de 21 ml de carbonato sódico acuoso 2 M y la mezcla se calentó con agitación a 75 ºC durante una noche. La

mezcla se dejó enfriar a temp. ambiente (se formó una masa sólida) y se diluyó con agua y EtOAc. La mezcla se filtró a través de Celite® y el lecho se lavó bien con EtOAc seguido de MeOH. El filtrado se vertió en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Isco® (Red-Sep 120, eluyendo con EtOAc al 75%-100%, hexanos), proporcionando 1,54 g (45%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSOd6) 8 7,98 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,22 (s a, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,25 (t, 12H), 4,55 (d, 2H); CL-EM [M+H]+ = 241,3, TR = 1,51 min.

Etapa 2: Preparación de [3-(4-Amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]-metanol

10 El producto de la etapa 1 (1,54 g, 6,4 mmol) se disolvió en 18 ml de 1:1 de DMF:THF. La mezcla se enfrió a -20 ºC (temperatura interna) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,92 g, 3,2 mmol) se añadió en 4 porciones iguales durante 40 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora más, tiempo durante el cual la temp. interna se elevó a -5 ºC. Se formó una masa sólida, que se diluyó con una mezcla de 15 ml de Na2CO3 2 M, 10 ml de Na2SO3 sat. y 60 ml de agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en

15 una estufa de vacío a 40 ºC, dando 1,96 g (95%) del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,10 (s a, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84 (s a, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,56 (d, 2H); CL-EM [M+H]+ = 319,3, 321,1, TR = 2,29 min.

Etapa 3: Preparación de 5-Bromo-7-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

20 El producto de la etapa 2 (1,96 g, 6,1 mmol) se disolvió en 6 ml de DMF y se añadió imidazol (0,92 g, 13,5 mmol). A la solución resultante se le añadió gota a gota una solución en THF de cloruro de TBDMS (6,8 ml de una solución 1,0 M) durante 2 minutos. La mezcla se agitó durante 6 horas a ta y se calentó a 50 ºC durante una noche. El análisis por TLC indicó sólo una conversión -50%. Se añadieron 6,8 ml más de TBDMSCI 1 M en THF a 50 ºC (con cuidado debido a una leve exotermia) y la agitación continuó durante una hora más a 50 ºC. La mezcla se enfrió a ta

25 y se repartió entre 100 ml de agua y 3 x 50 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido de color pardo. El sólido se trituró con hexanos, se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó en una estufa de vacío a 40 ºC, dando 2,19 g (82%) del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,08 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,77 (s a, 1H), 4,63 (s, 2H), 0,81 (s,

30 9H), 0,02 (s, 6H); CL-EM [M+H]+ = 433,4, 435,2, TR = 4,06 min.

Etapa 4: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Se suspendió Pd(OAc)2 (1,1 mg, 0,05 mmol) en una mezcla desgasificada de 3:2 de tolueno:dioxano y se añadió

PPh3 (52 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se añadieron el producto de la etapa 3

(433 mg, 1,00 mmol) y el Intermedio C (434 mg, 1,30 mmol) seguido de 2,5 ml de una solución acuosa 2 M de

5 Na2CO3. La mezcla se calentó a 90 ºC durante una noche. La reacción se dejó enfriar a ta y se repartió entre agua y

EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron

con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Isco® (Redisep

40, eluyendo con EtOAc al 75-100%/Hexanos), proporcionando 368 mg (66%) del compuesto del título en forma de

un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (d, 10 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,26-7,12 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,00, (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,64 (s,

2H) 0,82 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); CL-EM [M+H]+ = 561,5, TR = 3,65 min.

Etapa 5: Preparación del compuesto del título

El producto de la etapa 4 (367 mg, 0,65 mmol) se disolvió en 4 ml de 1:1 de EtOH:THF y se añadieron 0,5 ml de

15 agua seguido de la adición de 1 gota de HCl acuoso concentrado. La mezcla se agitó durante 1 hora (se formó un precipitado) y el sólido se recogió por filtración, se lavó con THF y se secó al aire durante una noche, dando 286 mg (98%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 9,00 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02, (s, 1H) 7,96-7,86 (m, 2H) 7,80 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,46-7,30 (m, 6H), 7,28 (d, 1H), 7,26 (s a, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); CL-EM [M+H]+ = 447,3, TR = 2,72 min.

20 Ejemplo 81: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Etapa 1: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-clorometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Se suspendió {3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}-metanol (254 mg, 0,57

mmol) en 2 ml de dioxano y se añadió SOCl2 (83 !l, 1,1 mmol) seguido de la adición gota a gota de piridina (0,14 ml,

5 1,7 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de Na2CO3

acuoso 2 M. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 3 x 10 ml de MeOH al 10%/EtOAc. Las fracciones

orgánicas combinadas se lavaron con H3PO4 acuoso 1 M y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se

concentraron. El residuo se purificó por ISCO® Redisep 12, EtOAc del 80% al 100%/hexanos, proporcionando 65

mg (24%) del compuesto del título en forma de un sólido crujiente. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10 8,08, (d, 1H) 7,99 (s, 1H) 7,83 (d, 1H) 7,70 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s,

1H), 5,72 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); CL-EM [M+H]+ = 465,3, 467,2, TR = 3,24 min.

Etapa 2: Preparación el compuesto del título

El producto de la etapa 1 (60 mg, 0,13 mmol) se disolvió en 1 ml de DMF y se añadió K3PO4 (33 mg, 0,16 mmol). La

15 mezcla se trató con pirrolidina (0,15 ml, 1,55 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. El precipitado se recogió y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con acetonitrilo al 10% - 90%/agua (TFA al 0,1%), proporcionando 29 mg (54%) del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 8,02-7,93 (m, 3H), 7,84, (d, 1H) 7,69 (s, 1H) 7,40 (t, 1H) 7,37-7,34 (m, 6H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,42 (s a, 4H), 1,70 (s a, 4H); CL-EM [M+H]+ = 500,2, TR = 2,42 min.

20 Ejemplo 82: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperazin-1-il-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-fenil)-piperazin-1-carboxílico

Se disolvió N-3-bromofenilpiperazina (2,41 g, 10,0 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 y se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (2,18 g, 10,0 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 durante -10 minutos (desprendimiento de gas vigoroso). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora después de que cesara el desprendimiento de gas, después se concentró al vacío y se secó en una estufa de vacío a 30 ºC durante 3 horas, proporcionando el producto. RMN 1H (CD2Cl2) 8 7,14 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97, (dd, 1H) 6,84 (dd, 1H) 7,40 (t, 1H) 3,55 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,48 (s, 9H); CL-EM [M+H]+ = 343,0, TR = 4,03 min.

Etapa 2: Preparación de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-fenilborónico

10 El producto de la etapa 1 (682 mg, 2,00 mmol) se disolvió en 8 ml de THF y se enfrió a -70 ºC en un baño de hielo seco/isopropanol. Se añadió gota a gota n-BuLi (0,88 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 2,20 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a - 70 ºC, se añadió borato de triisopropilo (0,56 ml, 2,40 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzase la ta durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y se añadió 1 ml de NaOH acuoso 4 M, y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con 2 porciones de

15 Et2O. La fase de Et2O se extrajo de nuevo con agua y el pH de las fases acuosas combinadas se ajustó a 6 con H3PO4 acuoso 1 M. La fase orgánica se extrajo con 2 porciones de EtOAc y las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando 406 mg de un sólido pegajoso de color blanco. CL-EM [M+H]+ = 343,0, TR = 4,03 min.

Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]-piperazin-120 carboxílico

El Intermedio B (230 mg, 1,08 mmol) y el producto de la etapa 2 (396 mg, 1,30 mmol) se disolvieron en 5 ml de 3:2 de dioxano:tolueno y se desgasificaron a través de un vacío/purga de N2 (3 ciclos). Se añadió un complejo de 1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II)-diclorometano (39 mg, 0,05 mmol) seguido de 2,2 ml de

Na2CO3 acuoso 2 M y la mezcla se calentó con agitación a 85 ºC durante una noche. La mezcla de reacción de color verde oscuro se enfrió a temp. ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite® y el lecho se lavó bien con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, Na2CO3 acuoso 2 M, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Isoc Red-Sep 40, EtOAc al 80%-100%/hexanos, dando 173 mg (41%) del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,90 (s, 1H), 7,75 (s a, 2H), 7,61, (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H) 3,45 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); CL-EM [M+H]+ = 395,10, TR = 2,71 min.

Etapa 4 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]piperazin-1-carboxílico

El producto de la etapa 3 (160 mg. 0,40 mmol) se disolvió en 1 ml de DMF y se añadió 1 ml de THF. La mezcla se enfrió a -20 ºC (baño de isopropanol/hielo/hielo seco) y se añadió en 4 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetil hidantoína (58 mg, 0,20 mmol) durante 40 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora más, durante lo cual la temp. interna se elevó a -5 ºC. Se diluyó con una mezcla de 1 ml de Na2CO3 2 M, 1 ml de Na2SO3 sat. y 6 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió EtOAc (10 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 15 ml de EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso 2 M, agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Isco® (Red-sep 12, eluyendo con hexanos al 60-100%/EtOAc), proporcionando 157 mg (82%) del compuesto del título en forma de un sólido espumoso. RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,98-7,64 (s a, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,797 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); CL-EM [M+H]+ = 473, 475, TR = 2,80 min.

Etapa 5: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}-piperazin-1-carboxílico

El producto de la etapa 4 (150 mg, 0,32 mmol) y el Intermedio C (138 mg, 0,41 mmol) se disolvieron en 2 ml de 1:1 de tolueno:dioxano y se desgasificaron con una secuencia de vacío/purga de N2 (3 x). Se añadió un complejo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con cloruro de metileno (12 mg, 0,02 mmol) seguido de 1 ml de una solución acuosa 2 M de Na2CO3 y la mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche. El baño de calentamiento se retiró y la mezcla se diluyó con agua y EtOAc (5 ml cada vez). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por Isco® (Red-sep 12 eluyendo con EtOAc al 70%-100%/hexanos), dando 77 mg (40%) del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s a, 2H), 7,40-7,24 (m, 7H), 7,22 (s, 1H), 7,08, (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); CL-EM [M+H]+ = 601,3, TR = 3,12 min.

Etapa 6: Preparación del compuesto del título

El producto de la etapa 5 (55 mg, (0,09 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2Cl2 y se añadió gota a gota 1 ml de TFA. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo, se añadió agua y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de K3PO4 acuoso. La mezcla se concentró al vacío y los sólidos

10 obtenidos se extrajeron con MeOH, y después se concentraron de nuevo al vacío. El residuo sólido obtenido se extrajo de nuevo con MeOH, se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 14 mg (30%) del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s a, 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 7,22 (s, 1H), 7,11-7,01, (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,84 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 501,2, TR = 2,24 min.

15 Ejemplo 83: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Etapa 1: Preparación de la síntesis de 7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

20 Una mezcla del Intermedio A (150 mg, 1,1 mmol), N-metilpiperazina (0,13 ml, 1,2 mmol) y formaldehído acuoso (0,09 ml, 1,2 mmol) se disolvió en ácido acético (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 60 ºC y después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 2,20 (s, 3H), 2,40 -2,80 (a, 8H), 4,00 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).

Etapa 2: Preparación de 5-Bromo-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina El producto de la etapa 1 (350 mg, 1,2 mmol) se disolvió en THF. La temperatura se redujo a -40 ºC, y se añadió 1,3dibromo-5,5-dimetil hidantoína (203 mg, 0,6 mmol) en la solución como un sólido en 3 porciones. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage®. RMN 1H (CD2Cl2) 8 2,20 (s, 3H), 2,40 -2,80 (m, 8H), 3,80 (s, 2H), 6,20 (a, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). CL-EM M+1 325,1, 1,02 min.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

10 El producto de la etapa 2 (50 mg, 0,15 mmol), el Intermedio C (51 mg, 0,15 mmol), y el complejo de PdCl2(dppf) con diclorometano (5 mg, 0,015 mmol) se disolvieron en una solución 1:1 de tolueno/dioxano (10 ml) y se añadió Na2CO3 2 M (5 ml). La mezcla resultante se desgasificó y se agitó en una atmósfera de N2 a 80 ºC durante 2 horas. La fase orgánica se separó de la mezcla resultante, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (6/4 de CH2Cl2/MeOH), proporcionando 14 mg (20%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 2,20

15 (s, 3H), 2,40 -2,80 (m, 8H), 4,00 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,40 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 453,0, TR = 2,12 min.

Ejemplo 84: Preparación de 5-(3-Benciloxi-fenil)-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

20 Usando el procedimiento descrito en Etapa 3 del Ejemplo 83, y sustituyendo el Intermedio C por ácido 3benciloxifenilborónico, se preparó el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 7,89 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,37 (s a, 2H), 5,34, (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,762,29 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), CL-EM [M+H]+ = 428,9, TR = 2,17 min.

Ejemplo 85: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-morfolin-4-ilmetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

Usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 83 y sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina, el Intermedio A se convirtió en el compuesto del título. RMN 1H (DMSO d6) 8 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H), 7,23 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,96 (s a, 2H), 3,70 (m, 6H), ; CL-EM [M+H]+ = 439,9, TR = 1,08 min.

Ejemplo 86: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-carbonil]-piperidin-1-carboxílico

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico

Se disolvió ácido N-BOC-piperidin-4-carboxílico (3,00 g, 13,08 mmol) en THF y se añadió en porciones CDI (4,00 g, 24,7 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,00 g, 41 mmol) y

15 la agitación continuó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo 3 veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó Biotage®, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CD2Cl2) 8 4,12 (d,2H), 3,71 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 1,70 (dd, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,45(s, 9H).

Etapa 2: Síntesis de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,24]triazin-7-carbonil)-piperidin-120 carboxílico

Una solución del Intermedio B (524 mg, 2,46 mmol) en 5 ml de THF se enfrió a -78ºC, y se añadió n-BuLi (3,7 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 9,84 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 ºC, durante 2 h y se añadió lentamente una solución del producto de la etapa 1 (1,00 g, 3,6 mmol) en 5 ml de THF. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a -78 ºC, y después durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla resultante, se la añadió una

5 solución acuosa de NH4Cl, y se usó acetato de etilo para extraer el producto. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage®, proporcionando 350 mg (41%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 1,50 (s, 9H), 1,60 -2,00 (m, 3H), 2,80 ( m, 2H), 3,80 (t, 1H), 4,10 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,00 (s, 1H); CL-EM [M+Na]+ = 368, TR = 2,53 min..

Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil)10 piperidin-1-carboxílico

El producto de la etapa 2 (280 mg, 0,810 mmol) se disolvió en THF. La solución se enfrió a -30 ºC. Se añadió 1,3dibromo-5,5-dimetil hidantoína (139 mg, 0,49 mmol) en la solución. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato sódico acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato

15 sódico y se concentró a vacío reducido. El residuo se purificó por Biotage®, proporcionando el compuesto del título. CL-EM [M+H]+ = 425,82, TR = 3,16 min.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

El producto de la etapa 3 (330 mg, 0,78 mmol) y el Intermedio C (337 mg, 1,01 mmol) se disolvieron en 7 ml de

20 dioxano:etanol (5:2) y la mezcla se trató con carbonato sódico 2 M (7 ml) y se añadió dicloruro de 1,1'bis(difenilfosfinoferrocenil)paladio (27 mg). La mezcla se calentó a 80 ºC con agitación durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar y se filtró a través de Celite®. Se añadió acetato de etilo y el producto se extrajo en la solución acuosa. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por Biotage®, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CD2Cl2) 8 1,50 (s, 9H), 1,60 -2,00 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,80 (t,

25 1H), 4,10 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,80 (dd, 2H), 8,10 (m, 2H). CL-EM [M+H]+ = 574,1, TR = 3,36 min.

Ejemplo 87: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-4-ilmetanona

El producto de la etapa 4 del ejemplo 86 (25 mg, 0,045 mmol) se disolvió en 1 ml de 1:1 de TFA:CH2Cl2, y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 1,80 -2,20 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 453,1, TR = 2,15 min.

Ejemplo 88: Preparación de 4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-3-ilmetanona

Usando el procedimiento descrito en Etapas 1-4 del Ejemplo 86 y el Ejemplo 87 y sustituyendo ácido N-BOC

10 piperidin-4-carboxílico por ácido N-BOC piperidin-3-carboxílico, se preparó el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,30 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98-1,73 (m, 3H); CL-EM [M+H]+ = 453,1, TR = 2,25 min.

Ejemplo 89: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1-propilpiperidin-3-il)-metanona

El Ejemplo 88 (30 mg, 0,066 mmol) se disolvió en 3 ml de acetona y se añadió trietilamina (1 ml) seguido de 1bromopropano (7 !l, 0,079 mmol). La mezcla se agitó durante 1 y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 8,41 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 7,22 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,26-2,94 (m, 6H), 2,40 -1,56

20 (m, 6H), 1,41 (t, 3H); CL-EM [M+H]+ = 494,3, TR = 2,83 min.

Ejemplo 90: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1-etilpiperidin-3-il)-metanona

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 y sustituyendo 1-bromopropano por 1-bromoetano, el Ejemplo 88 se convirtió en el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 8,42 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 6H), 7,23 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,26-2,94 (m, 6H), 2,40-1,56 (m, 4H), 1,40 (t, 3H); CL-EM [M+H]+ = 480,3, TR = 2,27 min.

Ejemplo 91: 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperidin-4-il-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

10 Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidin1-carboxílico

Usando el procedimiento que se ha descrito para la preparación del Intermedio C, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-fenil)-piperidin-1-carboxílico en el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD) 8 7,63 (s a, 1H), 7,60

15 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,83-2,62 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (ddd, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]-piperidin-1carboxílico

Usando el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 80, el producto de la etapa 1 anterior, y el Intermedio B se convirtieron en el compuesto del título. RMN 1H (CD2Cl2) 8 1,50 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 4,10-4,30 (m, 3H), 5,50 (a, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,10 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 393,9, TR = 2,87 min.

Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-fenil]piperidin-1-carboxílico

Usando el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 80, el producto de la etapa 2 anterior se convirtió en el

10 compuesto del título. RMN 1H (CD2Cl2) 8 1,50 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 4,10-4,30 (m, 3H), 5,50 (a, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,10 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 473,8, TR = 3,52 min.

Etapa 4: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}-piperidin-1-carboxílico

Usando el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 80, el producto de la etapa 3 anterior y el Intermedio C se convirtieron en el compuesto del título. RMN 1H (CD2Cl2) 1,50 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 4,10-4,30 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,80 (a, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,50 (m, 9H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 600,1, TR = 3,55 min.

20 Etapa 5: Preparación del compuesto del título El producto de la etapa 4 se disolvió en 5 ml de HCl 4 M en dioxano y la mezcla se agitó durante 4 h. A la mezcla resultante se le añadió acetato de etilo (10 ml) y se lavó con Na2CO2 2 M (2 ml). La solución orgánica resultante se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa. (CH2Cl2/MeOH). 8 RMN 1H (CD2Cl2) 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 4,10-4,30 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,80 (a, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,107,50 (m, 9H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 500,2, TR = 2,39 min.

Ejemplo 92: 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-[(1Z)-4-pirrolidin-1-ilbut-1-en-1-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 4-bromo-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

A una solución enfriada (0 ºC) de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Belanger, P. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 2505) (9,50 g, 43,6 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se le añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (3,87 ml, 43,6 mmol). La reacción se dejó calentar a ta y en agitación durante 17 h. La reacción se interrumpió con la adición de DMF (17 ml), la reacción se calentó (50 ºC) durante 2 h, después se enfrió a ta y se agitó durante 2 h más. La

15 mezcla se vertió sobre hielo-agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 10% al 25% en hexanos, proporcionando 7,88 g (74%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,77 (s a, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,28 (c, 2 H), 1,29 (t, 3 H).

20 Etapa 2: Preparación de 1-amino-4-bromo-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

A una solución de 4-bromo-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,70 g, 11,1 mmol) en DMF (75 ml) se le añadió polvo al 95% de hidruro sódico (323 mg, 12,8 mmol). La mezcla se agitó (ta) durante 20 min y después se añadió en una porción óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina (3,89 g, 16,7 mmol). Después de 15 min, la mezcla de reacción se 25 volvió espesa y se añadió más cantidad de DMF (25 ml). La reacción se calentó (50 ºC) durante 3 h, se dejó enfriar a

ta y en agitación durante 17 h. La reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 2,8 g (100%) del producto deseado, que contenía impurezas especulares. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,95 (s, 1 H), 6,57 (s, 2 H), 4,28 (c, 2 H), 1,29 (t, 3 H).

Etapa 3: Preparación de 1-amino-4-[3-(benciloxi)fenil]-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

A una solución agitada de 1-amino-4-bromo-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (1,43 g, 5,55 mmol), ácido 4benciloxibencenoborónico (3,80 g, 16,7 mmol), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (453 mg, 0,56 mmol) en DME desgasificado (41 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 8,3 ml). La reacción se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La reacción se filtró a través de una capa de Celite® y la torta de filtro se aclaró bien con acetato de etilo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (75 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 10 al 20% en hexanos, proporcionando 1,0 g (50%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,47-7,43 (m, 2 H), 7,41-7,25 (m, 6 H), 7,18 (s, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 4,31 (c, 2 H), 1,33 (t, 3 H); EN-EM m/z 362,02 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,38.

Etapa 4: Preparación de 1-amino-3-[3-(benciloxi)fenil]-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo

A una solución de 1-amino-4-[3-(benciloxi)fenil]-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,77 mmol) en etanol (24 ml) se le añadió borohidruro sódico (523 mg, 13,8 mmol). La mezcla se calentó (80 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La reacción se interrumpió con la adición de agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, obteniendo 883 mg (100%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,28 (m, 4 H), 7,25-7,19 (m, 2 H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,41 (s, 1 H), 6,07 (s, 2 H), 5,23 (t, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 4,49 (d, 2 H).

Etapa 5: Preparación de {4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}metanol

A una solución de 1-amino-3-[3-(benciloxi)fenil]-5-(hidroximetil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (883 mg, 2,77 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió acetato de formamidina (3,81 g, 36,6 mmol). La mezcla se calentó (80 ºC) durante 2 h y después se añadió carbonato potásico (5,89 g, 42,6 mmol). La mezcla continuó calentándose (80 ºC) durante 4 h más y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, obteniendo 330 mg (31%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,28 (m, 4 H), 7,077,05 (m, 2 H), 7,04-6,99 (m, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 5,19 (t, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,74 (d, 2 H); EN-EM m/z 347,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,40.

Etapa 6: Preparación de 4-amino-5-[3-(benciloxil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbaldehído

A una solución de {4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}metanol (300 mg, 0,87 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (492 mg, 1,13 mmol). La mezcla se agitó (ta) durante 4 h. La reacción se interrumpió con la adición de una mezcla 1:1 de NaHCO3 acuoso saturado y una solución acuosa

10 saturada de Na2S2O3 (5 ml) y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 1 h. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando 105 mg (35%) del producto deseado, que se usó sin purificación adicional. EN-EM m/z 345,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,12.

Etapa 7: Preparación del compuesto del título

A una suspensión de bromuro de trifenil(3-pirrolidin-1-ilpropil)fosfonio (660 mg, 1,45 mmol) en tetrahidrofurano (9,7 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexanos (700 !l, 1,74 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y después se añadió 4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbaldehído (100 mg, 0,29 mmol). La mezcla continuó en agitación a ta durante 17 h más. La reacción se interrumpió con la adición de una solución 20 acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó a través de TLC preparativa eluyendo con 9:1 de acetato de etilo/metanol (que contenía hidróxido de amonio concentrado al 1%), proporcionando 1,4 mg (1%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,83 (s, 1 H), 7,48-7,28 (m, 6 H), 7,14-7,04 (m, 3 H), 6,98 (d, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,84-5,75 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 2,91-2,73 (m, 8

25 H), 1,94-1,85 (m, 4 H); EN-EM m/z 440,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,54.

Ejemplo 93: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-morfolin-2-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una suspensión de 2-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]morfolin-4-carboxilato de tercbutilo (680 mg, 1,3 mmol) en diclorometano (6 ml) se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) y la solución se dejó en agitación durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en 25 ml de 1,2-dicloroetano. Esta 5 solución se disolvió de nuevo en 1,2-dicloroetano y se concentró al vacío. Este proceso se repitió 2 veces más, produciendo un semi-sólido de color pardo. La trituración con éter:hexanos proporcionó el producto deseado 560 mg (99%) en forma de un sólido de color pardo; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,65 a 7,73 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 a 7,41 (m, 5H), 7,13 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,76 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,09 (dd, 1H, J = 10, 2 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 3,85 a 3,94 (m, 1H), 3,65 a 3,76 (m, 1H), 3,15 a 3,23 (m, 1H),

10 2,98 a 3,08 (m, 1H), 2,80 -2,96 (m, 2H); EN-EM m/z 426,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,11.

Ejemplo 94: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(dimetilamino)acetil]morfolin-2-il}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Una solución en THF (1 ml) que contenía 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-morfolin-2-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 (170 mg, 0,315 mmol), hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)[tris(dimetilamino)]fosfonio (209 mg, 0,47 mmol), N-metilmorfolina (111 mg, 1,1 mmol) y clorhidrato de N,N-dimetilglicina (65,9 mg, 0,47 mmol) se agitó a ta durante una hora. La reacción se diluyó con 1 ml de MeOH y se trató con una solución al 25% de metóxido en MeOH (100 !l, 2 mmol). Después de 30 min más de agitación a ta, la reacción se repartió entre EtOAc y una solución 2 N de carbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando

20 un sólido de color naranja oscuro. Este material se recogió en 9,5 ml de CH2Cl2 y 0,5 ml de NH3 7 N en MeOH. La solución resultante se filtró a través de una capa de sílice (pretratada con NH3) y los volátiles se eliminaron al vacío. La trituración del sólido resultante con éter proporcionó 114 mg (71%) del producto deseado en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H, J = 4 Hz)), 7,60 (s, 1 H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (s, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,89-5,06 (m, 1H), 4,18-4,52 (m, 2H), 3,86

25 4,04 (m, 2H), 3,21-3,65 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); EN-EM m/z 511,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,12 min.

Ejemplo 95: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]morfolin2il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-morfolin-2-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (59,1 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (1 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató con cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo (18 mg, 0,11 mmol) y Nmetilmorfolina (28 mg, 0,28 mmol). Después de agitar durante 1 h a ta, la reacción se diluyó con 1 ml de MeOH y se 5 diluyó con EtOAc y una solución 1 N de carbonato sódico. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetonitrilo, proporcionando 41 mg (67%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,95 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,65 (s, 2 H), 5,10-5,15 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1 H), 3,95-4,25 (m, 3H), 3,65-3,85 (m, 3H), 3,49-3,60 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H),

10 3,14 -3,25 (m, 1H); EN-EM m/z 552,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,21.

Ejemplo 96: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-metilmorfolin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-morfolin-2-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (65 mg, 0,12 mmol) en

15 DMF (2 ml) se enfrió a -40 ºC y se trató con yoduro de metilo (20,5 mg, 0,145 mmol) en forma de una solución en DMF (1 ml) y carbonato potásico (33 mg, 0,24 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a ta durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:MeOH:NH3, proporcionando 17,9 mg (34%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H),

20 7,79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,65 a 7,73 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 a 7,41 (m, 5H), 7,13 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,76 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,98 (dd, 1H, J = 11, 2 Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 6, 2 Hz), 3,85 a 3,94 (m, 1H), 3,15 a 3,23 (m, 1H), 2,98 a 3,08 (m, 1H), 2,80 -2,96 (m, 2H), 2,11 (s, 3H); EN-EM m/z 440,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,07.

Ejemplo 97: Preparación de 2-{2-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]morfolin-4il}-N,N-dimetilacetamida

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-morfolin-2-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (247 mg, 0,521 mmol) en DMF (5 ml) se trató con 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (115 mg, 0,94 mmol), carbonato potásico (658 mg, 4,8 mmol) y yoduro potásico (19 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a 60 ºC durante 18 h. El tratamiento acuoso

5 básico y la purificación por cromatografía en columna (CH2Cl2:MeOH:NH3) dio 312 mg (50%) del compuesto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H, J = 9, 1 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,25 a 7,36 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,09 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,60 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,89-2,94 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,63-1,79 (m, 2H); EN-EM m/z 523,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,21.

10 Ejemplo 98: Preparación de 5-(2H-indazol-6-il)-7-morfolin-2-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bencilmorfolin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla agitada y desgasificada de 7-(4-bencilmorfolin-2-il)-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (701 mg,

15 1,81 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (350 mg, 0,30 mmol) en DMF (2 ml) se agitó en una atmósfera de N2 durante 30 min a 80 ºC, y después se trató con 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (754 mg, 2,26 mmol), K3PO4 (765 mg, 3,61 mmol) y H2O (165 mg, 9 mmol). La reacción se calentó (100 ºC) durante 1 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y MeOH (2,5 ml) y la mezcla se filtró a través de un lecho largo de sílice. Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo se purificó por

20 cromatografía ISCO® usando un gradiente de MeOH del 1% al 10% en CH2Cl2, proporcionando 401 mg (43%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,57 (s, 1 H), 7,21-7,38 (m, 5 H), 7,12 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,73 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 5,10 (dd, 1H, J = 10, 2 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 10, 9 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 12 Hz), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,67 (d, 1H, J = 11 Hz), 2,36 (t, 1H, J = 11 Hz); EN-EM m/z 516,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,80.

25 Etapa 2: Preparación del Compuesto Final Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bencilmorfolin-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,388 mmol) y 25 mg de paladio al 10% en peso sobre carbono en ácido acético (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 52 h. La reacción se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se purificó por

5 RP-HPLC preparativa, proporcionando 35,1 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,10 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,52 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,73 (s, 1 H), 4,98 (dd, 1 H, J = 10, 2 Hz) (m, 1 H), 3,81 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,55-3,66 (m, 2H), 3,31 (s a, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 12, 10 Hz), 2,71-2,78 (m, 2H); EN-EM m/z 336,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,10.

Ejemplo 99: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]tiazin10 4-amina

A una solución agitada de 5-bromo-6-metil-7-(morfolin-4-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,46 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (159 mg, 0,14 mmol), en DMF desgasificada (3,0 ml) se le añadieron 2bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (184 mg, 0,55 mmol), K2CO3 (153 mg, 1,10 mmol) y 15 H2O (0,5 ml). La mezcla se desgasificó, se calentó (100 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y una solución saturada acuosa de Na2CO3 (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 10% al 70%, obteniendo 15 mg (7%) del producto deseado. RMN1H (DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,65 (s, 2H),

20 3,81 (s, 2H), 2,53-2,50 (m, 4H), 2,43-2,40(m, 4H), 2,10 (s, 3H); CL-EM [M+H]+ = 454, TR = 2,30 min.

Ejemplo 100: Preparación de 1-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-morfolin4-iletanona

A una solución agitada de 1-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-2-morfolin-4-iletanona (90 mg, 0,27 25 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (61 mg, 0,05 mmol), en 1,4-dioxano desgasificado (1,0 ml) y DMF (2,0 ml) se le añadieron 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (97 mg, 0,29 mmol), K2CO3 (80 mg,

0,58 mmol) y H2O (0,3 ml). La mezcla se desgasificó, se calentó (100 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y una solución acuosa saturada de K2CO3 (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 10% al 70%, obteniendo 20 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,58-3,56 (m, 4H), 2,56-2,53 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 468, TR = 2,27 min.

Ejemplo 101: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-carboxilato de terc-butilo

10 A una solución agitada de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin8(1H)-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, 3,31 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (764 mg, 0,66 mmol), en 1,4dioxano desgasificado (15 ml) y DMF (15 ml) se le añadieron 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)2H-indazol (1,33 g, 3,97 mmol), K2CO3 (1,10 g, 7,94 mmol) y H2O (3,9 ml). La mezcla se desgasificó, se calentó (100 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y una solución

15 acuosa saturada de K2CO3 (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por recristalización en acetonitrilo, obteniendo 750 mg (39%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,14-5,10 (m, 1 H), 3,88-3,71 (m, 3H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,892,69 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); CL-EM [M+H]+ = 581, TR = 2,57 min.

20 Ejemplo 102: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución agitada de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]hexahidropirazino[2,1c][1,4]oxazin-8(1H)-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido 25 trifluoroacético (1 m). La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos y se concentró. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y NaCl acuoso saturado a pH 14 (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 50 mg (80%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,11 (d, 1 H), 3,71 (dd, 1 H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,74-2,58 (m, 4H),

30 2,39 (t, 1H), 2,21-2,00 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 481, TR = 2,00 min.

Ejemplo 103: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(8-metiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1

5 f][1,2,4]triazin-4-amina (85 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (49 l, 0,35 mmol) en DMF (1 ml) a -78 ºC se le añadió yodometano 1,0 M (177 l, 0,17 mmol) en DMF. La reacción se dejó en agitación durante 1 h mientras se calentaba a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y NaCl acuoso saturado a pH 14 (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 30 mg (34%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57

10 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,11 (dd, 1 H), 3,75 (dd, 1 H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,61 (t, J = 10,5 Hz, 1H); CL-EM [M+H]+ = 495, TR = 2,10 min.

Ejemplo 104: Preparación de 2-{3-[f4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,24]triazin-7il]hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il}etanol

A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (29 !l, 0,21 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió (2bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (25 !l, 0,11 mmol) a ta. La reacción se calentó a 65 ºC y se dejó en agitación durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa saturada 20 de K2CO3 (30 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (104 !l, 0,10 mmol, 1,OM en THF). La mezcla se dejó en agitación durante 15 minutos y se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y NaCl acuoso saturado a pH 14 (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 26 mg (47%) del producto deseado. RMN 1H

25 (DMSO-d6) 8 8,59 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,14 (dd, 1H), 4,44 (s a, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 3H), 1,77 (t, 1H), 0,98 (t, 1H); CL-EM [M+H]+ = 525, TR = 2,08 min.

Ejemplo 105: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-730 il]hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il}-N,N-dimetilacetamida

A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,10 mmol), K2CO3 (28 mg, 0,21 mmol) y yoduro potásico (19 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (14 mg, 0,11 mmol) a ta. La reacción se calentó a 65 ºC y se 5 dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa saturada de K2CO3 (30 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 10% al 70%, obteniendo 5 mg (9%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,12 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,09 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,36

10 3,27 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 2,99-2,93 (m, 4H), 2,78-2,63 (m, 6H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 3H), 1,80 (t, 1H); CL-EM [M+H]+ = 566, TR = 2,07 min.

Ejemplo 106: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il}-2-oxoetanol

15 A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,10 mmol), trietilamina (43 !l, 0,31 mmol) y ácido glicólico (8 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (51 mg, 0,11 mmol) a 0 ºC. La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos mientras se calentaba a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa saturada de K2CO3 (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica

20 se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 20 mg (36%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,27 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,35-3,96 (m, 3H), 3,88-3,85 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,79-2,64 (m, 2H), 2,55-2,41 (m, 3H), 2,19-2,10(m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 539, TR = 2,19 min.

25 Ejemplo 107: Preparación de 7-(8-acetiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-(2-bencil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,10 mmol), trietilamina (29 !l, 0,21 mmol), en DMF (1 ml) a 0 ºC, se le añadió anhídrido acético (11 !l, 0,11 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 20 minutos mientras se calentaba a 5 ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa saturada de K2CO3 (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 19 mg (35%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,10 (dd, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,14 (dd, 1 H), 4,33-4,21 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,39-3,27 (m, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,23-2,11 (m,

10 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,99 (s, 3H); CL-EM [M+H]+ = 523, TR = 2,24 min.

Ejemplo 108: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{8-[(dimetilamino)acetil]-octahidropirazino[2,1c][1,4]oxazin-3-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 106 y usando clorhidrato de N,N

15 dimetilglicina en lugar de ácido glicólico, se aislaron 14 mg (24%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,35-7,30 (m, 5 H), 7,11 (dd, 1H), 6,71 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 5,13 (dd, 1H), 4,32-4,19 (m, 1H), 4,05-3,83 (m, 2H), 3,40-3,23 (m, 1H), 3,16-2,94 (m, 4H), 2,79-2,65 (m, 2H), 2,24-1,96 (m, 9H); CL-EM [M+H]+ = 566, TR = 1,94 min.

Ejemplo 109: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]-N,N20 dimetilhexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-carboxamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 107 y usando cloruro de dimetilcarbámico en lugar de anhídrido acético, se aislaron 27 mg (47%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,38-7,24 (m, 5 H), 7,2 (d, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 5,12 (d, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 4H), 3,00 (d, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,432,38 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 552, TR = 2,57 min.

Ejemplo 110: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[8-(metilsulfonil)octa-hidropirazino[2,1c][1,4]oxazin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

5 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 107 y usando cloruro de metanosulfonilo en lugar de anhídrido acético, se aislaron 18 mg (31%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,12 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,12 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1 H), 3,48-3,30 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H), 2,90-2,84 (m, 5H), 2,52-2,42, (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H);

10 CL-EM [M+H]+ = 559, TR = 2,47 min.

Ejemplo 111: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(8-ciclopropiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1

15 f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,16 mmol), en etanol (1 ml) que contenía 3 A de tamices moleculares en polvo recién activados se le añadieron ácido acético (0,16 ml, 1,56 mmol), [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano (163 mg, 0,94 mmol) y cianoborohidruro sódico (27 mg, 0,62 mmol) a ta. La reacción se calentó a 60 ºC y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y NaOH 1 N (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por

20 cromatografía en columna usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente, obteniendo 13 mg (15%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,25 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,51 (d, 1H), 7,30 (s, 1 H), 7,08-7,01 (m, 5 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,83 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,52-2,39 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,67 (t, 1H), 1,33-1,30 (m, 1H), 0,12-0,09 (m, 2H), 0,09 a 0,02 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 521, TR = 2,08 min.

25 Ejemplo 112: Preparación de 7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Se puso paladio sobre carbono (60 mg, 10% en peso) en una atmósfera inerte y se suspendió en AcOH (5 ml). Se añadió una solución de 7-(8-benciloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 1,08 mmol) en AcOH (6 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2 5 (1 atm de presión) y se agitó durante una noche. Se añadió más cantidad de paladio sobre carbono (10% en peso) según fue necesario hasta que la reacción se completó como se observó por HPLC. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite® y el disolvente se concentró a presión reducida. La trituración con Et2O proporcionó 150 mg (29%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,16 (s, 1 H), 8,10 (d, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,58 (t, 2 H), 7,44 (t, 1 H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (s,

10 1H), 5,14 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,49-3,28 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,75-2,60 (m, 5H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,26-2,08 (m, 3H); CL-EM [M+H]+ = 467, TR = 0,91 min.

Ejemplo 113: Preparación de 7-(8-metiloctahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)-5-(2-fenil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la preparación de los Ejemplos 103 y usando 7(octahidropirazino[2,11-c][1,4]oxazin-3-il)-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y yodometano como los materiales de partida, se aislaron 27 mg (52%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,16 (s, 1 H), 8,10 (d, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,59 (t, 2 H), 7,44 (t, 1 H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,12 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,71-2,67 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,48-2,38 (m,

20 1H), 2,27-2,19 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,63 (t, 1H); CL-EM [M+H]+ = 481, TR = 1,08 min.

Ejemplo 114: Preparación de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución agitada de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin25 8(1H)-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,66 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (114 mg, 0,099 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (5 ml) y DMF (5 ml) se le añadieron 2-bencil-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2

dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (345 mg, 0,99 mmol), K2CO3 (274 mg, 1,99 mmol) y H2O (1,0 ml). La reacción se desgasificó, se calentó (100 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y una solución acuosa saturada de K2CO3 (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La solución se dejó en agitación durante 30 minutos y se concentró. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (50 ml). La fase acuosa combinada se transfirió a una mezcla en agitación de acetato de etilo y salmuera a pH 14 y se dejó en agitación durante 30 minutos, manteniendo el pH por encima de 12 con más gránulos de NaOH según fue necesario. Las fases se repartieron y la fase acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo (75 ml cada vez). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et2O, obteniendo 135 mg (42%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,91 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,34-7,19 (m, 5 H), 7,21 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,12 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,75-2,64 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,41 (t, 1H), 2,25-2,06 (m, 4H); CL-EM [M+H]+ = 495, TR = 2,17 min.

Ejemplo 115: Preparación de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-(8-metilocta-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 103 y usando 5-(2-bencil-3-metil2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y yodometano como los materiales de partida, se aislaron 18 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,91 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,34-7,19 (m, 5 H), 7,06 (dd, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,37-3,30 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,75-2,63 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,41 (t, 1H), 2,25-2,06 (m, 3H), 1,57 (s, 3H); CL-EM [M+H]+ = 509, TR = 0,28 min.

Ejemplo 116: Preparación de 5-(2-bencil-3-fluoro-2H-indazol-6-il)-7-(octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 114 y usando 2-bencil-3-fluoro-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol en lugar de 2-bencil-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol, se aislaron 140 mg (22%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,91 (s, 1 H), 7,68 (d, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,12 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,75-2,59 (m, 5H), 2,39 (t, 1H), 2,21 (t, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H); CL-EM [M+H]+ = 499, TR = 1,33 min.

Ejemplo 117: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión agitada del Intermedio C (2,62 g mg, 7,85 mmol) y 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7

il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,50 g, 6,54 mmol) en DMF desgasificada (6,7 ml) se le añadió fosfato

potásico sólido (4,16 g, 19,62 mmol) seguido de agua (833 !l, 49 mmol). La mezcla de reacción se recogió a través

de tres ciclos de purga-carga usando nitrógeno y vacío. Después, la reacción se calentó (100 ºC) durante 1 h y 10 después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y H2O (100 ml). Las fases se separaron

y la fase orgánica se lavó 6 veces con salmuera para retirar la DMF (50 ml cada vez), se secó (Na2SO4) y se

concentró a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía DISCO® usando un gradiente de acetato de

etilo del 50 al 100% en diclorometano, proporcionando 1,27 g (38%) del producto deseado en forma de un sólido de

color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,35-7,30 15 (m, 4H), 7,15 (d, 1 H), 6,66 (s, 1H), 5,64 (s, 2 H), 3,9-3,7 (m, 1 H), 3,50-3,30 (m, 4H), 2,42 (m,1H), 2,13 (m, 1H), 1,38

(s, 9H); EN-EM m/z 510,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,16.

Etapa 2: Preparación de (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

En un matraz seco se añadió 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1

20 carboxilato de terc-butilo (420 mg, 0,824 mmol) seguido de una solución de 1:1 de ácido trifluoroacético en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. Después, la reacción se repartió entre diclorometano (150 ml) y carbonato potásico acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) después se secó con sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo 320 mg (95%) del producto deseado en forma de

25 un sólido de color castaño. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,14 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,35-3,25 (m, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H); EN-EM m/z 410,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,00.

Ejemplo 118: Preparación de (-) 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ópticamente puro

Se sometió 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,392 mmol) a separación quiral usando una columna Daicel Chiralpak AD-H (20 x 250 mm). El eluyente fue 4:1 de isopropanol-metanol a 10 ml/min. El material racémico se separó en dos fracciones ópticamente puras. La fracción A eluyó en primer lugar en la columna. El eluyente se retiró por evaporación rotatoria, produciendo 50 mg de

10 un producto sólido de color blanquecino (rotación: -0,46 a 1 mg/ml en metanol). La fracción B se eluyó en segundo lugar en la columna. El eluyente se retiró por evaporación rotatoria, produciendo 65 mg de un producto sólido de color blanquecino (rotación: +0,45).

Etapa 2: Preparación de (-) (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 El 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ópticamente puro (Fracción A de la etapa 1, 50 mg) se trató de la misma manera que se ha descrito para la desprotección de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo racémico, produciendo 20 mg, (50%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, diclorometano-d2) 8 7,96 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,70-7,64 (m, 2 H), 7,29-7,24 (m, 4 H), 7,10 (d, 1H), 6,59 (s, 1 H), 5,75 (s a, 1 H), 5,53 (s, 2 H),

20 4,00 (c, H) 3,75, (m, 1 H), 3,70-3,40 (m, 3H) 2,52 (m, 1H), 2,30 (m, 1H); EN-EM m/z 410,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,00.

Ejemplo 119: Preparación de (+)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

El 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo ópticamente puro (Fracción B de la etapa 1, 61 mg) se trató de la misma manera que se ha descrito para la

5 desprotección de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo racémico, produciendo 23 mg, (47%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 8 8,05 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,78-7,73 (m, 2 H), 7,38-7,37 (m, 4 H), 7,35 (d, 1H), 6,63 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 4,00 (c, H), 3,60 (m, 1 H), 3,47-3,20 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 1H); EN-EM m/z 410,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,07.

Ejemplo 120: Preparación de -7-[1-(azetidin-3-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-5-(2-bencil-2H indazol-6-il)pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 3-({3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1il}carbonil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

15 A una solución de (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,244 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (50,6 mg, 0,252 mmol), trietilamina (102 !l, 0,733 mmol), y (BOP) hexafluorofosfato de benzoltriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio (140 mg, 0,317 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y el producto orgánico se lavó con H2O (20 ml). Las fases acuosas combinadas se

20 extrajeron con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 20 ml) para retirar la DMF, se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. El material en bruto se purificó por trituración con éter, produciendo 50 mg (35%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 8 8,36 (s, 1 H), 7,85-7,81 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40-7,20 (m, 4 H), 7,23 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,20-3,90 (m, 3 H), 3,80-3,40 (m, 2 H), 3,30-3,10 (m, 4 H), 2,60-2,10 (m, 2 H), 1,33 (d, 9H); EN-EM m/z 579,0 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,46.

25 Etapa 2: Preparación de los compuestos del título El 3-({3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1-il}carbonil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (33 mg, 0,056 mmol) se desprotegió de la misma manera que en la etapa 6 de la preparación del Intermedio S S, produciendo 27 mg (99%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 8 8,27 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,40-7,30 (m, 4 H), 6,62 (d, 1 H), 4,10-3,50 (m, 7 H), 3,40-3,25 (m, 1 H), 2,27-2,10; EN-EM m/z 493,2[M+H]+, TR de HPLC (min) 2,10.

Ejemplo 121: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-{[(dimetilamino)oxi]carbonil}pirrolidin-3il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

10 Se acopló 5(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,183 mmol) a clorhidrato de N,N-dimetilglicina (33 mg, 0,238 mmol) siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo

120. Después, el material se sometió a purificación por HPLC usando una columna Sunfire Prep C18 OBD 5 micrómetros, 30 x 75 mm. El compuesto se eluyó usando un gradiente de acetonitrilo al 10-70%/agua con TFA al 0,1% durante 20 minutos, produciendo (14 mg, 15%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s,

15 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,50(s, 1 H), 7,36-7,34 (m, 4 H), 7,15 (d, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,10-3,30 (m, 5H), 3,04 (m, 2 H), 2,45-2,05 (m, 2H), 2,20 (d, 6 H); EN-EM m/z 495,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,11.

Ejemplo 122: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Este material se aisló como una impureza durante la cromatografía de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1

20 {[(dimetilamino)oxi]carbonil)pirrolidin-3-il)pirrolo[2,-f][1,2,4]triazin-4-amina. RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 8 8,48 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,34 (m, 4 H), 7,04 (m, 2H) 5,64 (s, 2 H); EN-EM m/z 341,5 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,51.

Ejemplo 123: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin1-il}-2-oxoetanol

Se suspendió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,122 mmol) en

5 diclorometano (1 ml). Después, se añadió ácido glicólico (10 mg, 0,134 mmol) seguido de trietilamina (37 mg, 37 mmol), dimetilaminopiridina (4 mg, 0,031 mmol) y EDCl (26 mg, 0,134 mmol). La suspensión se agitó a ta durante una noche. Después, el material se purificó a través de cromatografía en columna. El compuesto se eluyó usando un gradiente de (NH3 2 N en metanol) al 1-10%/diclorometano, produciendo el producto deseado (15 mg, 26%). RMN 1H (300 MHz, diclorometano-d2) 8 8,05 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,78-7,73 (m, 3 H), 7,60-7,45 (m, 4 H), 7,33 (d, 2 H),

10 6,60 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,15-3,39 (m, 7H), 2,60-2,20 (m, 2H); EN-EM m/z 468,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,36.

Ejemplo 124: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin-1carboxilato de trifluorometilo

Se acopló (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,122 mmol) con

15 ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (17 mg, 0,134 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 123. Después, el material se sometió a cromatografía en columna. El compuesto se eluyó usando un gradiente de (NH3 2 N en metanol) al 0-6%/diclorometano, produciendo el producto deseado (13 mg, 20%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,70-7,60 (m, 2 H), 7,55-7,34 (m, 4 H), 7,20 (d, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,05-3,60 (m, 7H), 2,65-2,00 (m, 2H); EN-EM m/z 520,2 [M+H]+ TR de HPLC (min) 2,70.

20 Ejemplo 125: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(ciclopropilcarbonil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Se acopló (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,183 mmol) con ácido ciclopropanocarboxílico (16 mg, 0,183 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 123. Después, el material 25 se purificó a través de cromatografía en columna. El compuesto se eluyó usando un gradiente de (NH3 2 N en

metanol) al 0-6%/diclorometano, produciendo el producto deseado (69 mg, 79%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,75-7,50 (m, 3 H), 7,35-7,30 (m, 4 H), 7,14 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 5,65 (d, 2H), 3,95-2,40 (m, 5H), 2,50-2,00 (m, 2H), 1,8-1,1 (m, 5 H); EN-EM m/z 478,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,53.

Ejemplo 126: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(morfolin-4-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Se disolvió (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,183 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de morfolin-4-carbonilo (27 mg, 0,183 mmol) seguido de trietilamina (51 !l, 0,366 mmol). La suspensión se agitó a ta durante una noche. La reacción se

10 concentró al vacío. El compuesto se trituró con 1:1 de éter-hexanos, produciendo el producto deseado (70 mg, 73%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,35-7,32 (m, 4 H), 7,13 (d, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,90-2,50 (m, 13 H), 2,50-2,10 (m, 2 H); EN-EM m/z 523,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,47.

Ejemplo 127: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N,N15 dimetilpirrolidin-1-carboxamida

Se hizo reaccionar (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,183 mmol) con cloruro de dimetilcarbamoílo (14 !l, 0,192 mmol), de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 126. El producto en bruto se trituró con 1:1 de éter-hexanos, produciendo (30 mg, 34%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz,

20 DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 6 H), 7,13 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,42 (m, 3 H), 3,29 (m,1 H), 2,73 (s, 6 H), 2,31-1,95 (m, 2 H); EN-EM m/z 481,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,57.

Ejemplo 128: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N,Ndimetilpirrolidin-1-sulfonamida

Se disolvió (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,122 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (18 mg, 0,122 mmol) seguido de trietilamina (34 !l, 0,244 mmol). La suspensión se agitó a ta durante una noche. La reacción se concentró al vacío. El compuesto se trituró con 1:1 de éter-hexanos, produciendo el producto deseado (22 mg, 35%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,92 (1s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,20 (m, 3H), 7,357,25 (m, 4 H), 7,12 (d, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,90-3,20 (m, 5H), 2,70-2,05 (m, 8H).

Ejemplo 129: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 Se disolvió (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (40 mg, 0,098 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de metanosulfonilo (18 mg, 0,127 mmol) seguido de trietilamina (136 !l, 0,977 mmol). La suspensión se agitó a ta durante una noche. El compuesto se trituró con 1:1 de éter-hexanos, produciendo el producto deseado (14 mg, 29%). RMN 1H (300 MHz, diclorometano-d2) 8 7,95 (1 d, 1 H), 7,80 (1s, 1 H), 7,69-7,97,64 (m, 3 H), 7,27-7,25 (m, 4 H), 7,13 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H) 5,61 (s a, 2 H),

15 5,61 (s a, 2 H), 5,52 (s, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,60-3,35 (m, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H); EN-EM m/z 488,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,72.

Ejemplo 130: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-1-ciclopropilpirrolidin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

20 Se disolvió (5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,244 mmol) en metanol (3,5 ml). Se añadió ácido acético (140 !l, 2,44 mmol) seguido de una cucharada pequeña de tamices moleculares activados. Al matraz se le añadió [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano (255 mg, 1,47 mmol) mediante una jeringa. A la reacción se le añadió cianoborohidruro sódico sólido (61 mg, 0,977 mmol) que después se calentó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y

25 bicarbonato sódico (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y después se secó con sulfato sódico. El producto se purificó usando cromatografía en columna, eluyente de (NH3 7 N en Metanol) al 2-3%/diclorometano, proporcionando 32 mg (29%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, diclorometano-d2) 8 8,04 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,78-7,73 (m, 3 H), 7,60-7,40 (m, 4 H), 7,25 (d, 1 H), 6,63 (s, 1H), 5,62 (s, 2 H), 5,52 (s a, 2 H), 3,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,80 (m, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H),

30 1,75 (m, 1 H), 1,40-0,90 (m, 3 H); EN-EM m/z 450,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,17.

Ejemplo 131: Preparación de 7-(1-acetilpirrolidin-3-il)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Se hizo reaccionar 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (40 mg, 0,098 mmol) con anhídrido acético (13 mg, 0,127 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 707. El producto se sometió a cromatografía sobre un instrumento ISCO® (columna de 4 g). El eluyente fue (NH3 2 N en metanol) al 06%/diclorometano, produciendo 18 mg (41%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,62 (s, 1 H), 8,00-7,75 (m, 4 H), 7,60-7,40 (m, 4H), 7,23 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 5,72 (s, 2 H), 4,10-3,20 (m, 5H), 2,52-2,15 (m, 2H), 2,05 (s, 3 H); EN-EM m/z 452,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,36.

Ejemplo 132: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-pirrolidin-1-iloxi)carbonil]pirrolidin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(cloroacetil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Se disolvió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 1,47 mmol) en THF (6 ml). La solución se enfrió a 78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió mediante una jeringa trietilamina (613

15 !l, 4,39 mmol) seguido de cloruro de cloroacetilo (165 mg, 1,47 mmol). La reacción se agitó a - 78 ºC durante 30 min y después se calentó a ta. La solución se diluyó, dando 12 ml con DMF anhidra y después se dividió en porciones de 6-2 ml para su uso en la siguiente etapas.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(cloroacetil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100

20 mg, 0,206 mmol) en 2 ml de 1:1 de DMF-THF, se le añadió trietilamina (86 !l, 0,617 mmol) seguido de pirrolidina (34 !l, 0,412 mmol). Se añadió una punta de espátula de yoduro potásico y la reacción se calentó a 60 ºC durante una noche. La reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (5 x 15 ml) para retirar la DMF. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró, produciendo un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró con 1:1 de éter hexanos, produciendo 45 mg (42%)

25 del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (d 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,40 (m, 4 H), 7,21 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,97-3,00 (m, 11H), 2,52-2,00 (m, 6H); EN-EM m/z 521,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,15.

Ejemplo 133: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetil]pirrolidin-3il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

5 Se hizo reaccionar 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(cloroacetil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,206 mmol) con 3,3-difluoropirrolidina (44 mg, 0,412 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 132, produciendo 100 mg (87%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (d 1 H), 7,67 (m, 3 H), 7,38 (m, 4 H), 7,11 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 3,95-3,10 (m,11 H), 3,05-2,60 (m, 4

10 H), 2,50-2,05 (m, 2 H); EN-EM m/z 557,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,56.

Ejemplo 134: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(morfolin-4-ilacetil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Se hizo reaccionar 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(cloroacetil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina(100

15 mg, 0,206 mmol) con 3,3-morfolina (36 !l, 0,412 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 132, produciendo 70 mg (63%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (d 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,40 (m, 4 H) 7,22 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H) 5,64 (s, 2 H), 4,10-3,30 (m, 7 H), 3,25-2,95 (m, 2 H), 2,50-2,05 (m, 6 H); EN-EM m/z 537,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,03.

Ejemplo 135: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]pirrolidin-320 il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Se hizo reaccionar 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(cloroacetil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,206 mmol) con 4-metilpiperazina (46 !l, 0,412 mmol) usando el procedimiento del Ejemplo 132, produciendo 52 mg (46%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4) 8 8,04 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (m, 3 H),

25 7,41 (m, 4 H), 7,22 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 4,15-3,95 (m, 2 H), 3,90-3,40 (m, 4 H), 3,12 (m, 2 H), 2,602,10 (d, 13 H); EN-EM m/z 550,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,10.

Ejemplo 136: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,122 mmol)

5 en 2 ml de DMF se le añadió trietilamina (34 !l, 0,244 mmol) seguido de 1-bromo-2-metoxietano (36 !l, 0,256 mmol). Se añadió una punta de espátula de yoduro potásico y la reacción se calentó a 60 ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió y después se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con agua (5 x 15 ml) para retirar la DMF. Después, la fase de EtOAc se secó con Na2SO4 y después se concentró, produciendo un sólido de color blanquecino. El sólido se recristalizó en EtOAc-hexanos, produciendo 11 mg (19%) del compuesto del

10 título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,80 (d 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,35 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,30-3,05 (m, 6 H), 2,70-2,50 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,97 (m, 1H); EN-EM m/z 468,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,17.

Ejemplo 137: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin1-il}-etanol

Etapa 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Se hizo reaccionar 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,122 mmol)

20 con (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (60 mg, 0,254 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 136. El producto se trituró con éter-hexanos, produciendo 36 mg (52%) de producto puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,79 (d 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,33 (m, 4 H) 7,15 (d, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H) 4,103,2 (m, 7 H), 3,00-1,75 (m, 4 H), 0,85 (m, 9 H), 0,05 (s, 6 H); EN-EM m/z 568,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,11.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

25 Se disolvió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi)etil)pirrolidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina (36 mg, 0,063 mmol) en fluoruro de terc-butil amonio 1 N en THF (1 ml). La reacción se agitó a ta durante 15 minutos. Después, la reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y carbonato potásico acuoso al 10% (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y después se secó con sulfato sódico. El residuo se trituró con éter, produciendo 13 mg (45%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz,

30 diclorometano-d4) 8 8,04 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,78-7,73 (m, 2 H), 7,39-7,36 (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,43 (s a, 2 H), 4,00 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,25 (m, 3 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,15(m, 1H); EN-EM m/z 454,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,06.

Ejemplo 138: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]pirrolidin1-il}-N,N-dimetilacetamida

5 Se hizo reaccionar 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,244 mmol) con 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (33 mg, 0,269 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 136. Después, el producto se sometió a cromatografía usando (NH3 2 N en metanol) al 0-6%/diclorometano, produciendo 56 mg (46%) de producto. RMN 1H (300 MHz, diclorometano-d2) 8 8,04 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,80 (d 1 H), 7,77-7,73 (m, 2 H), 7,36 (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 5,43 (s a, 2 H), 4,00 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,35 (t, 1H), 3,18

10 (s, 2 H) 2,75-26,60 (m, 8 H), 2,45 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H); EN-EM m/z 495,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,13.

Ejemplo 139: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo

A una solución de metil piperazina (166 !l, 1,50 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se le añadió diisopropil etil amina (300 !l, 1,72 mmol). La reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trifosgeno (240 mg, 0,809 mmol) y la reacción se dejó calentar a ta. El cloruro se usó inmediatamente sin purificación.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

20 A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (60 mg, 0,147 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), se le añadió la solución preparada en la Etapa 1 de cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo (62 mg, 0,163 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Después, la reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y carbonato potásico acuoso al 10%. (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo

25 se trituró con éter, produciendo 16 mg (20%) de producto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,78 (d 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,33 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,60-3,30 (m, 8 H), 2,50-2,00 (m, 9 H); EN-EM m/z 536,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,13.

Ejemplo 140: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[3-(dimetilamino)propanol]pirrolidin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Se acopló 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 mg, 0,183 mmol) a

5 clorhidrato de N,N-dimetil-beta-alanina (29 mg, 0,189 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 120, El producto se purificó por HPLC usando una columna Sunfire Prep C18 OBD de 5 micrómetros, 30 x 75 mm. El compuesto se eluyó usando un gradiente de acetonitrilo al 10-70%/agua con TFA al 0,1% durante 20 minutos, produciendo (17 mg, 18%) el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,36-7,32 (m, 4 H), 7,14 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,00-3,30 (m, 9 H), 2,45

10 2,05 (m, 2H), 2,07 (s, 6 H); EN-EM m/z 509,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,11.

Ejemplo 141: Preparación de 2-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencilamino}-etanol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 y el Ejemplo 104, etapa 2, 7-(4-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H

15 indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y (2-bromo-etoxi)-terc-butil-dimetil-silano como el material de partida, se aislaron 23,4 mg (11%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,50 (t, 1 H), 3,80 (s, 2 H), 3,50 (t, 2 H), 2,60 (t, 2H); EN-EM m/z 490,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,68.

Ejemplo 142: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-dietilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(4-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1

5 f][1,2,4]triazin-4-ilamina y yodoetano como los materiales de partida, se aislaron 44,1 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 2,45 (c, 4 H), 1,00 (t, 6 H); EN-EM m/z 502,01 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,73.

Ejemplo 143: Preparación de 7-(4-Aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-410 ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 93 con éster terc-butílico del ácido {4-[4-amino-5-(2-bencil-2Hindazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}-carbámico (véase el intermedio III) como material de partida, se aislaron 900 mg (85%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1

15 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H); EN-EM m/z 446,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,37.

Ejemplo 144: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-ciclopentilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 111 con 7-(4-Aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)

5 pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y ciclopentanona como materiales de partida, se aislaron 29,3 mg (12%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H) 3,00 (m, 1 H), 2,80-2,70 (m, 4 H), 2,502,40 (m, 4 H); EN-EM m/z 514,16 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,62.

Ejemplo 145: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 111 con 7-(4-Aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y ciclohexanona como materiales de partida, se aislaron 27 mg (23%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1

15 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H) 2,4 (m, 1 H), 1,80 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,20-1,10 (m, 6 H); EN-EM m/z 528,06 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,72.

Ejemplo 146: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 (etapa 2) con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)

5 pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y piperidina como materiales de partida, se aislaron 12 mg (5%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,50 (s, 2 H) 2,30 (m, 4 H), 1,80 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,40 (m, 2 H); EN-EM m/z 514,04 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,34.

Ejemplo 147: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}10 piperidin-4-ol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 (etapa 2) con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 4-amino-ciclohexanol como materiales de partida, se aislaron 11,5 mg (5%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1

15 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,40 (m, 2 H); EN-EM m/z 530,03 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,24.

Ejemplo 148: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}pirrolidin-3-ol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 (etapa 2) con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 3-amino-ciclopentanol como materiales de partida, se aislaron 8,7 mg (4%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,85-2,20 (m, 6 H); EN-EM m/z 515,99 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,24.

Ejemplo 149: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-ciclobutilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2]triazin-4-ilamina

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 111 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y ciclobutanona como materiales de partida, se aislaron 39 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 1,70-1,40 (m, 4 H); EN-EM m/z 500,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,46.

15 Ejemplo 150: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il-7-(3-ciclohexilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 111 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y ciclohexanona como materiales de partida, se aislaron 40 mg (11%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,60 (t, 1 H), 1,90 (m, 4 H), 1,70 (m, 2 H), 1,10 (m, 4 H); EN-EM m/z 528,18 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,51.

Ejemplo 151: Preparación de 7-(3-Aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 93, éster terc-butílico del ácido {3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}-carbámico (intermedio III) como material de partida, se aislaron 2 g (81%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H); EN-EM m/z 446,18 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,32.

15 Ejemplo 152: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-ciclopentilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 111 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y ciclopentanona como materiales de partida, se aislaron 66 mg (28%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 4 H), 1,30-1,20 (m, 4 H); EN-EM m/z 514,16 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,45.

Ejemplo 153: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 (etapa 2) con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y pirrolidina como materiales de partida, se aislaron 17 mg (8%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 1,70 (m, 4 H); EN-EM m/z 500,03 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,30.

15 Ejemplo 154: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-dietilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 y 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y yodoetano como materiales de partida, se aislaron 42 mg (18%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 2,40 (c, 4 H), 1,00 (t, 6H); EN-EM m/z 502,16 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,45.

Ejemplo 155: Preparación de N-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}metanosulfonamida

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 y 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de metanosulfonilo como materiales de partida, se aislaron 18 mg (8%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,80 (s, 3 H); EN-EM m/z 524,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,84.

15 Ejemplo 156: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 (etapa 2) con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 1-metilpiperazina como materiales de partida, se aislaron 25 mg (10%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 2,50 (m, 4 H), 2,30 (s, 4 H), 2,10 (s, 3 H); EN-EM m/z 529,05 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,27.

Ejemplo 157: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-cicloheptilaminometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 111 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cicloheptanona como materiales de partida, se aislaron 136 mg (56%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 1,80-1,30 (m, 12 H); EN-EM m/z 5542,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,58.

15 Ejemplo 158: Preparación de N-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}acetamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 43,5 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 1,90 (s, 3 H); EN-EM m/z 488,35 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,65.

Ejemplo 159: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-[4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282, etapa 2, con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 1-etil-piperazina como materiales de partida, se aislaron 3,4 mg (1,2%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 2,40-2,20 (m, 10), 1,0 (t, 3 H); EN-EM m/z 543,01 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,28.

15 Ejemplo 160: Preparación de 4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-metoxifenol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4 con 4-(4-Amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-il)-2-metoxifenol y 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como materiales de partida, se aislaron 21,5 mg (9%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H); EN-EM m/z 463,49 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,99.

Ejemplo 161: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282, etapa 2, con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 3,3-difluoropirrolidina como materiales de partida, se aislaron 6,3 mg (2,4%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,20 (s, 2 H); EN-EM m/z 536,22 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,52.

15 Ejemplo 162: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(1,1-dioxo-1 1-6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 , etapa 2, con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 1,1-dióxido de tiomorfolina como materiales de partida, se aislaron 9 mg (2,7%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,1 (t, 4 H), 2,90 (t, 4 H); EN-EM m/z 564,29 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,57.

Ejemplo 163: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}tetrahidro-pirimidin-4-ona

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 , etapa 2, con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y tetrahidropirimidin-4-ona como materiales de partida, se aislaron 14 mg (4,5%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,20 (t, 2 H), 2,95 (s, 2 H), 2,60 (t, 2 H); EN-EM m/z 529,29 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,24.

15 Ejemplo 164: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282, etapa 2, con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y morfolina como material de partida, se aislaron 55 mg (28%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,60 (t, 4 H), 3,50 (s 2 H), 2,405 (t, 4 H); EN-EM m/z 516,25 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,61.

Ejemplo 165: Preparación de 3-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil]1,1-dimetil-urea

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 32 mg (14%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,3 (d, 2 H), 2,8 (s, 6 H); EN-EM m/z 517,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,75.

15 Ejemplo 166: Preparación de 3-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][2,4]triazin-7-il]-fenil}-1,1dimetil-urea

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 26 mg (9%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,0 (s, 6 H); EN-EM m/z 503,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,66.

Ejemplo 167: Preparación de 3-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}1,1-dimetil-sulfonilurea

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de dimetilsulfamoílo como materiales de partida, se aislaron 97 mg (32%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,4 (s, 6 H); EN-EM m/z 539,22 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,97.

15 Ejemplo 168: Preparación de N-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}acetamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(4-amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 17 mg (10%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 2,1 (s, 3 H); EN-EM m/z 474,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,01.

Ejemplo 169: Preparación de N-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}metanosulfonamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 5-bromo-7-(4-aminometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4

10 ilamina y cloruro de metilsulfonilo como materiales de partida, se aislaron 47 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,10 (d, 2 H), 3,10 (s, 3 H); EN-EM m/z 524,35 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,80.

Ejemplo 170: Preparación de N-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}15 acetamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 13 mg (6%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,10 (d, 2 H), 1,90 (s, 3 H); EN-EM m/z 488,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,69.

Ejemplo 171: Preparación de N-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}acetamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 75 mg (28%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 2,10 (s, 3 H); EN-EM m/z 474,41 [M+H]+, TR de HPLC (min)

10 3,04.

Ejemplo 172: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-cloro-piridin-4-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4 con 5-bromo-7-(2-cloro-piridin-4-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4

15 ilamina y 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como materiales de partida, se aislaron 60 mg (28%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,5 (d, 2 H), 8,0 (m, 2 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 3 H), 7,25 -7,15 (m, 4 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H); EN-EM m/z 452,24 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,33.

Ejemplo 173: Preparación de Preparación de 3-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,120 f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}-1,1-dimetil-sulfonilurea

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 5-bromo-7-(4-aminometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina y cloruro de dimetilsulfamoílo como materiales de partida, se aislaron 38 mg (20%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,10 (d, 2 H), 2,60 (s, 6 H); EN-EM m/z 533,29 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,96.

Ejemplo 174: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]bencilamida del ácido etanosulfónico

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 5-bromo-7-(4-aminometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina y cloruro de etanosulfonilo como materiales de partida, se aislaron 7,4 mg (6%) del producto deseado. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,10 (d, 2 H), 3,0 (t, 2 H), 1,2 (c, 3 H); EN-EM m/z 538,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,87.

15 Ejemplo 175: Preparación de 7-(4-Amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 93 con éster terc-butílico del ácido {4-[4-amino-5-(2-bencil-2Hindazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}-carbámico (intermedio II I) como material de partida, se aislaron 300 mg (74%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H); EN-EM m/z 432,24 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,51.

Ejemplo 176: Preparación de 7-(3-Amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 93 con éster terc-butílico del ácido {3-[4-amino-5-(2-bencil-2H

10 indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}-carbámico (intermedio II I) como material de partida, se aislaron 700 mg (86%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H); EN-EM m/z 432,24 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,49.

Ejemplo 177: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-pirrolo[2,115 f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 282 , etapa 2, con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-bromometil-fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y tiomorfolina como materiales de partida, se aislaron 19 mg (6%) del producto

deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,60 (d, 2 H), 2,6 (t, 8 H); EN-EM m/z 532,07 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,34.

Ejemplo 178: Preparación de 3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N,Ndimetil-benzamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 4 con 3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-N,N-dimetilbenzamidas y 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como materiales de partida, se aislaron 4,6 mg (6%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H),

10 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,05-3,00 (s, 6H); EN-EM m/z 488,44 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,80.

Ejemplo 179: Preparación de N-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil)metanosulfonamida

15 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5, con 7-(4-amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de metanosulfonilo como materiales de partida, se aislaron 30 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,80 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,10 (s, 3H); EN-EM m/z 510,17 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,07.

20 Ejemplo 180: Preparación de N-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-fenil}metanosulfonamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-amino-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de metanosulfonilo como materiales de partida, se aislaron 19 mg (1%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,90 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,10 (s, 3H); EN-EM m/z 510,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,85.

Ejemplo 181: Preparación de 3-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}1,1-dimetil-urea

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 5-bromo-7-(4-aminometil-fenil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina y cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 72 mg (42%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,607,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,25 (d, 2 H), 2,80 (s, 6H), 2,10 (s, 1 H); EN-EM m/z 517,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,70.

15 Ejemplo 182: Preparación de N-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-bencil}1,1-dimetil-sulfonilurea

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 5 con 7-(3-aminometil-fenil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina y cloruro de dimetilsulfamoílo como materiales de partida, se aislaron 30 mg (12%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,25 (d, 2 H), 2,80 (s, 6H), 1,95 (s, 1 H); EN-EM m/z 553,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,00.

Ejemplo 183: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-ciclopropi]metil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (trans)

10 Etapa 1: Preparación de éster etílico del ácido 2-[(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-hidroxi-metil]ciclopropanocarboxílico (Trans)

A una solución agitada de 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (5,27 g, 24,7 mmol) en THF anhidro (40 ml) se le añadió clorotrimetilsilano (5,9 g, 54,4 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió gota a gota cloruro de 2-propilmagnesio en THF (52 ml, 104 mmol, 2,0 M), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a ta durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0 ºC con un baño de hielo, y se añadió éster etílico del ácido 2-formil-ciclopropanocarboxílico (4,6 g, 32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) en un baño de hielo-agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se separó por columna (EtOAc al 30%/Hexano al 70%), dando 2,0 g (30%) de producto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,75 (s a, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,0-4,8 (m, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 1,9-1,8 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 1,0 (m, 2 H).; EN-EM m/z 277,34 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,51.

Etapa 2: Preparación de éster etílico del ácido 2-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-ciclopropanocarboxílico (trans)

Se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 2-[(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-hidroxi-metil]ciclopropanocarboxílico (1,75 g, 6,3 mmol) en diclorometano (17,5 ml) en una mezcla de trietilsilano (3 g, 25 mmol) y TFA (17,5 ml) en un baño de hielo-agua. Se agitó a ta durante una noche. Se añadió una solución 2 N de carbonato sódico (10 ml) y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por Biotage®, dando el producto deseado de 0,43 g (26). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,75 (s a, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 2,9 (d, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 1,0 (m, 2 H).; EN-EM m/z 261,07 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,03.

Etapa 3: Preparación de éster etílico del ácido 2-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)ciclopropanocarboxílico (trans)

A una solución de éster etílico del ácido 2-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-ciclopropanocarboxílico (4,5 g, 17,2 mmol) en THF (73 ml) enfriado a -20 ºC se le añadió en cuatro porciones 2,5-dibromo-4,4-dimetil-ciclopentano1,3-diona (2,4 g, 8,6 mmol) durante 15 min. La mezcla se dejó en agitación a -20 ºC durante 2 horas. La mezcla se inactivó con una solución de tiosulfato sódico (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage®, dando 3,0 g (51%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,80 (s, 1 H), 8,75 (s a, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 2,9 (d, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 1,0 (m, 2 H).; EN-EM m/z 339,19 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,58.

Etapa 4: Preparación de éster etílico del ácido 2-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7ilmetil]-ciclopropanocarboxílico (trans)

A una solución de éster etílico del ácido 2-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)

5 ciclopropanocarboxílico (1,33 g, 4 mmol) en DMF desgasificada (6,6 ml) se le añadieron 2-bencil-6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (2,1 g, 6,3 mmol), Pd(PPh3)4, y una solución 2 N de Na2CO3 (5,3 ml). La reacción se irradió en un reactor de microondas a 150 ºC durante 10 min. Después de la refrigeración, la mezcla se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por Biotage® (EtOAc al 50-100%/hexano), dando el producto del título en forma de un

10 sólido de color blanquecino, 1,0 g (rendimiento del 54%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,0 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,2-1,0 (m, 5 H); EN-EM m/z 5467,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,79.

Etapa 5: Preparación de {2-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]-ciclopropil}metanol (trans)

A una solución de éster etílico del ácido 2-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]ciclopropanocarboxílico (3,55 g, 7,6 mmol) en THF (106 ml) a 0 ºC se le añadió DIBAL (4,3 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 hora. El análisis por TLC mostró material de partida, y se añadieron 20 ml de DIBAL. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 horas más hasta que no se detectó material de partida por el 20 análisis por TLC. La reacción se interrumpió por NH4Cl acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage® (gradiente de EtOAc al 50%-100%/hexano a MeOH al 5%/EtOAc), dando el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino, 2,5 g (rendimiento del 77%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,6 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 1,2-1,0 (m, 2 H); EN-EM

25 m/z 425,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,93.

Etapa 6: Preparación de metanosulfonato de (2-{[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]metil)ciclopropil)metilo

A una solución de {2-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]-ciclopropil}-metanol (0,6 g, 1,4 mmol) en DCM anhidro (15 ml) se le añadieron anhídrido metanosulfónico (492 mg, 2,8 mmol) y piridina (223 mg, 2,8 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 2 horas. El análisis por CL-EM mostró la conversión de la reacción de aproximadamente el 50%, el disolvente se evaporó y el producto se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 7: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[2-(pirrolidin-1-ilmetil) ciclopropil]metil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (Trans)

10 A una solución de metanosulfonato de (2-{[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]metil}ciclopropil)metilo (0,2 g, 0,4 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron pirrolidina (84 mg, 1,2 mmol) y DIEA (102 mg, 0,8 mmol), y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 11 mg (6%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H),

15 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 2,9-2,8 (m, 2 H), 2,4-2,2 (m, 6 H), 1,7 (m, 4 H), 1,1-0,9 (m, 2 H), 0,5-0,4 (m, 2 H); EN-EM m/z 478,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,29.

Ejemplo 184: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-morfolin-4-ilmetil-ciclopropilmetil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina (trans)

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 183 con morfolina como material de partida, se aislaron 30 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,5 (m, 4 H), 3,0-2,8 (m, 2 H), 2,5-2,1 (m, 5 H), 1,6 (M, 1 H), 1,0 (m, 2 H), 0,6-0,5 (M, 2 H); EN-EM m/z 494,35 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,13.

Ejemplo 185: Preparación de dimetilamida del ácido 7-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 7-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico

A una solución de 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (5,0 g, 23,5 mmol) en metanol (50 ml) se le añadieron BOC anhídrido 6,1 g, 28 mmol) y una solución Na2CO3 2 N (70 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una 15 noche. El disolvente se concentró al vacío, dando el producto deseado, 4 g (80%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,4 (s, H), 7,35 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 4,5 (s, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H)1,4 (s, 9 H).

Etapa 2 : Preparación de éster terc-butílico del ácido 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico

A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (5 g, 16 mmol) en

5 dioxano (250 ml) se le añadieron bis(pinacolato)-diboro (4,5 g, 17,6 mmol) y KOAc (4,7 g, 48 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 30 min y se añadió Pd(dppf)Cl2 (1,3 g, 1,6 mmol). Se calentó a 80 ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20-50%/Hexano), proporcionando 4,0 g (70%) de producto en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,4 (s, H), 7,35 (d, 1 H), 7,1

10 (d, 1 H), 4,5 (s, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 1,4 (s, 9 H), 1,2 (s, 12 H).

Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 7-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico

A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H

15 isoquinolin-2-carboxílico (4 g, 11 mmol) y 7-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (1,3 g, 6,1 mmol) en DME (133 ml) y una solución 2 N de Na2CO3 (26 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (452 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 15 min. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 23 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por Biotage®, proporcionando 2,20 g (55%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,9 (m, 2 H), 7,85 (d, 1 H), 7,2

20 (d, 1 H), 7,0 (d, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H)1,4 (s, 9 H); EN-EM m/z 366,05 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,64.

Etapa 4: Preparación de éster terc-butílico del ácido 7-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico

A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico (2,2 g, 6,1 mmol) en THF (30 ml) a -20 ºC se le añadió en cuatro porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (884 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-50%/Hexano), proporcionando 2 g (72%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,9 (s, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 7,2 (d, 2 H), 4,5 (s, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 1,4 (s, 9 H); EN-EM m/z 444,08 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,24.

Etapa 5: Preparación de éster terc-butílico del ácido 7-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico

A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (1,2 g, 2,7 mmol) en DMF (20 ml), se le añadió 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (1,4 g, 4,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (311 mg, 0,27 mmol) y una solución 2 N de Na2CO3 (12 ml). La mezcla se desgasificó con N2 durante 20 min. La reacción se irradió en un reactor de microondas

15 a 150 ºC durante 10 min. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se repartió entre EtOAc y H2O La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía Biotage® (EtOAc al 50-100%/hexano) proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanquecino, 1,1 g (71%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,6 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 1,4 (m, 9 H); EN-EM m/z 572,24 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,44.

20 Etapa 6: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

A una suspensión de éster terc-butílico del ácido 7-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (2,7 g, 4,7 mmol) en DCM (17 ml) se le añadió TFA (8,6 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadió acetato de etilo. Se

5 añadió NaHCO3 acuoso saturado hasta que el pH se hizo básico. Se formó una goma de color amarillo en la pared del vidrio, se secó en horno de vacío durante una noche y el producto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro, 2,2 g (98%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H); EN-EM m/z 472,29 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,22.

10 Etapa 7: Preparación de dimetilamida del ácido 7-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (150 mg, 0,3 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron cloruro de dimetilcarbamilo (44 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (64

15 mg), y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título, 53 mg (31%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,8 (s, 6 H); EN-EM m/z 543,47 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,16.

20 Ejemplo 186: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con cloruro de metanosulfonilo como material de partida, se aislaron 17 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,5 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3,0 (m, 5 H); EN-EM m/z 550,35 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,13.

Ejemplo 187: Preparación de 1-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-propan-1-ona

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con cloruro de propionilo como material de partida, se aislaron

10 33 mg (33%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,7 (d, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,0 (m, 2 H), 2,9 (s, 2 H), 2,5 (M, 2 H), 1,05 (t, 3 H); EN-EM m/z 528,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,92.

Ejemplo 188: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[2-(2-metoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7il]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con 1-bromo-2-metoxi-etano como material de partida, se aislaron 20 mg (18%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 3,3 (s, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 2,7 (m, 2 H); EN-EM m/z 529,97 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,29.

Ejemplo 189: Preparación de 1-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanona

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con cloruro de acetilo como material de partida, se aislaron 22

10 mg (14%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,7 (d, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,0-2,8 (m, 2 H), 2,1 (s, 2 H); EN-EM m/z 514,46 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,06.

Ejemplo 190: Preparación de 2-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N,N-dimetil-acetamida

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida como materiales de partida, se aislaron 32 mg (18%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,4 (d, 2 H), 3,7 (s, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 2,9 (s, 6 H), 2,8 (m, 2 H); EN-EM m/z 557,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,63.

Ejemplo 191: Preparación de clorhidrato de 2-{7-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con bromuro de hidroxietilo como material de partida, seguido

10 de un equivalente de HCl conc. en etanol y agua, se aislaron 600 mg (57%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,6 (d, 2 H), 4,4 (M, 2 H), 3,9 (s a, 2 H)m/z 516,28 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,03.

Ejemplo 192: Preparación de 3-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-propan-1-ol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 y el Ejemplo 104, etapa 2, con (2-bromo-etoxi)-terc-butil-dimetilsilano como el material de partida, se aislaron 20 mg (18%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,2 (m, 2 H), 3,6 (s a, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H); EN-EM m/z 529,98 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,24.

Ejemplo 193: Preparación de ácido 3-{7-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-propiónico

10 Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con ácido 3-bromo-propiónico como material de partida, se aislaron 44 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,7 (m, 4 H), 2,0 (m, 2 H); EN-EM m/z 543,91 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,24.

Ejemplo 194: Preparación de 2-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,415 dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin7-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y bromuro de hidroxietilo como materiales de partida, se aislaron 41 mg (4%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,6 (d, 2 H), 4,4 (M, 2 H), 3,9 (s a, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H); EN-EM m/z 516,28 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,25.

Ejemplo 195: Preparación de 3-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il}propano-1,2-diol

Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 185 con 3-bromo-propano-1,2-diol como el material de partida, se

10 aislaron 15 mg (8%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 8,0 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60-7,40 (m, 7 H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 4,6 (d, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,3 (m, 1 H), 2,9-2,6 (m, 6 H); EN-EM m/z 545,95 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,24.

Ejemplo 196: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-pirrolidin-3il-metanona

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil)-pirrolidin-1carboxílico

A una suspensión del Intermedio B (1,30 g, 6,10 mmol) en THF (30 ml) se le añadió cloruro de trimetilsililo (1,49 g, 20 13,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 h. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en

THF) (12,81 ml, 25,63 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a ta y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución fría de éster terc-butílico del ácido 3-(metoxi-metil-carbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico (2,05 g, 7,93 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó fría durante 1 h y se dejó calentar hasta la ta. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado frío y se agitó durante 20 min y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con THF. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía Biotage® eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50-75%/hexanos, proporcionando 1,31 g (rendimiento del 65%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD-d4) 8 8,00 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 4,44-4,32 (m, 1 H), 3,63 (dd, 2 H), 3,47-3,38 (m, 2 H), 2,31-2,11 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H); CL-EM [M+H]+ = 331,7, TR = 2,48 min.

Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil)pirrolidin-1-carboxílico

A una solución enfriada (-20 ºC) de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil)pirrolidin-1-carboxílico (1,19 g, 3,59 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se le añadió una solución en THF de 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,56 g, 1,97 mmol). La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 2 h y después se dejó calentar a ta. La reacción se interrumpió con la adición de una solución acuosa al 10% de Na2S2O3 . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía Biotage® usando un gradiente de acetato de etilo del 50% al 75% en hexanos, proporcionando 1,33 g (90%) del producto deseado. RMN1H (300 MHz, CD3OD-d4) 8 8,00 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 4,44-4,32 (m, 1 H), 3,65-3,59 (m, 2 H), 3,473,38 (m, 2 H), 2,31-2,11 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H); CL-EM [M+H]+ = 411,7, TR = 2,98 min.

Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-carbonil]-pirrolidin-1-carboxílico

A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil)pirrolidin-1-carboxílico (1,33 g, 3,24 mmol), el intermedio C (1,63 g, 4,86 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,37 g, 0,32 mmol) en DMF desgasificada (35 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 5,34 ml). La mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite®. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc del 50 al 100% en hexanos, proporcionando 1,16 g (66%) del producto deseado. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37-7,29, (m, 5 H), 7,24 (dd, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 4,47-4,39 (m, 2 H), 3,71-3,59 (m, 2 H), 2,34-2,12 (m, 2 H), 1,45 (s, 1H); CL-EM [M+H]+ = 537,9, TR = 3,36 min.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

El producto de la Etapa 3 (0,51 g, 0,94 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se añadió HCl en dioxano (4 N, 2,34 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas y después se concentró. El residuo se suspendió en EtOAc, se sonicó durante

5 10 min y el sólido de color blanco se filtró. El sólido se repartió entre una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla iPrOH/CHCl3 (1:2). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró, proporcionando 320 mg (78%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,39 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 7,70 (s, 1H), 7,37-7,29, (m, 5 H), 7,24 (dd, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 4,39-4,31 (m, 1 H), 3,28-3,21 (m, 2 H), 3,12-2,96 (m, 2 H), 2,25-2,07 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 438,4, TR = 2,52 min.

10 Ejemplo 197: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil]pirrolidin-1-il}-etanona

Se disolvió sal clorhidrato de [4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-pirrolidin-3-ilmetanona (80 mg, 0,17 mmol) en CH3CN/MeOH (1:1, 2 ml) y se añadió Na2CO3 2 N (0,84 ml, 1,68 mmol) seguido de 15 cloruro de acetilo (0,013 ml, 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice de lecho corto eluyendo con EtOAc, después MeOH al 10% en EtOAc, dando 39 mg (48%) del producto deseado. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,69-7,67 (m, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,37-7,27, (m, 5 H), 7,19 (dt, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,53-4,38 (m, 1 H), 3,92-3,72 (m, 2

20 H), 3,62 (t, 1H), 3,52 (t, 1 H), 2,38-2,07 (m, 2 H), 2,10 (d, 3 H); CL-EM [M+H]+ = 480,1, TR = 2,64 min.

Ejemplo 198: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil]pirrolidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197 sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de isovalerilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,71-7,67 (m, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,37-7,27, (m, 5 H), 7,19 (dt, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,53-4,38 (m, 1 H), 3,923,72 (m, 2 H), 3,62 (t, 1H), 3,52 (t, 1 H), 2,38-2,07 (m, 2 H), 0,99-0,92 (m, 6 H); CL-EM [M+H]+ = 522,2, TR = 3,13 min.

Ejemplo 199: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil]pirrolidin-1-il}-2-metoxi-etanona

10 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197 sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de metoxiacetilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,40-8,39 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,37-7,27, (m, 5 H), 7,23 (dd, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,53-4,38 (m, 1 H), 4,11 (d, 2 H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 2 H), 3,40 (d, 3 H); CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 2,74 min.

Ejemplo 200: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil]15 pirrolidin-1-il}-propan-1-ona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197

sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de propionilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,69-7,67 (m, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,37-7,27, (m, 5 H), 7,27 (dd, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,53-4,38 (m, 1 H), 3,903,74 (m, 2 H), 3,62 (t, 1H), 3,52 (t, 1 H), 2,42-2,29 (m, 4 H), 1,15-1,09 (m, 3 H); CL-EM [M+H]+ = 494,2, TR = 2,77 min.

5 Ejemplo 201: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1ciclopropanocarbonil-pirrolidin-3-il)-metanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197 sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de ciclopropilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1H), 8,03 (d, 1H),

10 7,81 (dt, 1H), 7,69-7,67 (m, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,37-7,27, (m, 5 H), 7,23 (dd, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,53-4,38 (m, 1 H), 4,10-3,95 (m, 1 H), 3,85-3,74 (m, 2 H), 3,54 (t, 1 H), 2,42-2,13 (m, 2 H),1,85-1,77 (m, 1 H), 0,93-0,79 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 506,2, TR = 2,95 min.

Ejemplo 202: Preparación de dimetilamida del ácido 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-carbonil]-pirrolidin-1-carboxílico

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197 sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,39 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,37-7,29, (m, 5 H), 7,24 (dd, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 4,44-4,35 (m, 1 H), 3,77-3,69 (m, 2 H), 3,55-3,45 (m, 2 H), 2,87 (s, 6 H), 2,33-2,15 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 509,1, TR = 2,78

20 min.

Ejemplo 203: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-metanona

Se disolvió sal clorhidrato de [4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-pirrolidin-3-il

5 metanona (89 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió trietilamina (0,079 ml, 0,56 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,022 ml, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 18 h y después a 50 ºC durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con MeOH, se filtró y el filtrado se purificó por HPLC eluyendo con un gradiente al 20-95% de acetonitrilo/agua, proporcionando 24 mg (25%) del compuesto del título. RMN 1H (CD2Cl2-d2) 8 8,13-8,06 (m, 2 H), 7,81 (dt, 1H), 7,77-7,76 (m, 1 H), 7,43 (s, 1H), 7,42-7,33, (m, 5 H), 7,19 (dd, 1 H), 5,64 (s, 1 H),

10 4,61-4,53 (m, 1 H), 3,74-3,65 (m, 2 H), 3,54-3,44 (m, 1 H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,46-2,28 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 516,2, TR = 2,88 min.

Ejemplo 204: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-7-il]-(1ciclopropanosulfonil-pirrolidin-3-il)-metanona

15 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 203 sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de ciclopropanosulfonilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,42-8,30 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,87 (d, 1H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,52 (s, 1H), 7,38-7,31, (m, 5 H), 7,24 (dd, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,584,49 (m, 1 H), 3,80-3,71 (m, 2 H), 3,54-3,44 (m, 2 H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,43-2,24 (m, 2H), 1,26-0,99 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 542,2, TR = 3,12 min.

20 Ejemplo 205: Preparación de dimetilamida del ácido 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-carbonil]-pirrolidin-1-sulfónico

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 203 sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de dimetilsulfamoílo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,54-4,45 (m, 1 H), 3,66 (d, 2 H), 3,44 (t, 2 H), 2,82 (s, 6H), 2,39-2,21 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 545,3, TR = 3,18 min.

Ejemplo 206: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1etanosulfonil-pirrolidin-3-il)-metanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 203

10 sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de etanosulfonilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,40 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,51 (s 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,57-4,50 (m, 1 H), 3,75-3,68 (m, 2 H), 3,51-3,41 (m, 2 H), 3,18-3,11 (m, 2 H), 2,43-2,21 (m, 2 H), 1,35 (t, 3 H); LC-M; [M+H]+ = 530,2, TR = 3,08 min.

Ejemplo 207: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-[1-(propano15 2-sulfonil)-pirrolidin-3-il]-metanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 203 sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de isopropanosulfonilo. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,38 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,574,45 (m, 1 H), 3,79-3,68 (m, 2 H), 3,58-3,45 (m, 2 H), 3,41-3,32 (m, 1 H), 2,43-2,21 (m, 2 H), 1,34 (d, 3 H); CL-EM [M+H]+ = 544,3, TR = 3,11 min.

Ejemplo 208: Preparación de 2-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carbonil]pirrolidin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida

10 Se disolvió sal clorhidrato de [4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-pirrolidin-3-ilmetanona (66 mg, 0,14 mmol) en metanol (2 ml) y se añadió 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (0,019 ml, 0,18 mmol) seguido de diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 18 h y después se calentó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente al 20-95% de

15 acetonitrilo/agua, proporcionando 63 mg (86%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,40 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,324,22 (m, 1 H), 3,54-3,32 (m, 2 H), 3,08-2,96 (m, 6 H), 2,92 (s, 2 H), 2,82-2,71 (m, 2 H), 2,29-2,13 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 523,2, TR = 2,20 min.

Ejemplo 209: Preparación de 1-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-[1-(220 hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-etanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 196 y sustituyendo éster terc-butílico del ácido 3-(metoxi-metil-carbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 4[(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico y después usando el procedimiento que descrito para el Ejemplo 218. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,39 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 3,68 (t, 2 H), 3,11 (d, 2 H), 3,08-2,96 (m, 2 H), 2,57 (t, 2 H), 2,22-2,12 (m, 2 H), 2,09-1,98 (m, 2 H), 1,85-1,76 (m, 2 H), 1,50-1,35 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 510,2, TR = 2,33 min.

Ejemplo 210: Preparación de 2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-1-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-etanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación de los Ejemplos 196 y 197 y sustituyendo éster terc-butílico del ácido 3-(metoxi-metil-carbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico por éster tercbutílico del ácido 4[(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,41-8,39 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,23 (d, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,54

15 4,46 (m, 1 H), 3,19-3,07 (m, 3 H), 2,72-2,59 (m, 1 H), 2,33-2,21 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,93-1,78 (m, 2 H), 1,38-1,16 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 508,2, TR = 2,85 min.

Ejemplo 211: Preparación de 1-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-2-(1metanosulfonil-piperidin-4-il)-etanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación de los Ejemplos 196 y 203 y sustituyendo éster terc-butílico del ácido 3-(metoxi-metil-carbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico por éster tercbutílico del ácido 4[(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-piperidin-1-carboxílico. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,05 (s, 2 H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,38-7,30, (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 3,51 (d, 2 H), 3,09 (d, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 2,75-2,64 (m, 2 H), 2,06-1,94 (m, 1 H), 1,79 (d, 2 H), 1,35-1,2,1 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 544,4, TR = 3,23 min.

Ejemplo 212: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilmetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

10 Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-hidroxi-metil]-pirrolidin1-carboxílico

El producto de la Etapa 1 de la preparación del Ejemplo 196 (0,50 mg, 1,51 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaBH4 (0,09 mg, 2,26 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se concentró y se

15 repartió entre DCM/agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando 0,50 g (99%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD-d4) 8 7,77 (s, 1 H), 6,88-6,84 (m, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 5,16 (d, 1 H), 3,60-3,35 (m, 2 H), 3,32-3,12 (m, 2 H), 3,06-2,80 (m, 2 H), 2,16-1,90 (m, 1 H), 1,75-1,55 (m, 1 H), 1,49-1,35 (m, 9 H); CL-EM [M+H]+ = 333,9, TR = 2,08 min.

Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-pirrolidin-120 carboxílico

Se mezcló trietilsilano (3,40 ml, 20,24 mmol) con TFA (4 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-hidroxi-metil]-pirrolidin-1-carboxílico (0,85 mg, 2,53 mmol) en DCM (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. Los volátiles se evaporaron y 25 se secaron a alto vacío durante 2 h. El residuo se disolvió en MeOH y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,69 mg, 2,78 mmol) seguido de Na2CO3 acuoso (2 N, 7,60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se diluyó con

diclorometano y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía Biotage® eluyendo con MeOH al 10% en EtOAc, proporcionando 0,61 mg (75%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD-d4) 8 7,77 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 3,46-3,35 (m, 2 H), 3,29-3,20 (m, 2 H), 3,06-2,95 (m, 3 H), 2,73-2,61 (m, 1 H), 2,02-1,91 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H); CL-EM [M+H-100]+= 218,2, TR = 2,25 min.

Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)-pirrolidin1-carboxílico

A una solución enfriada (-20 ºC) de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)

10 pirrolidin-1-carboxílico (0,60 g, 1,91 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una solución en THF de 1,3dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,27 g, 0,95 mmol). La mezcla se dejó en agitación (-20 ºC) durante 2 h y después se dejó calentar a ta. La reacción se interrumpió con la adición de una solución acuosa al 10% de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía Biotage® usando un

15 gradiente de acetato de etilo del 50% al 75% en hexanos, proporcionando 0,51 g (67%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD-d4) 8 7,77 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 3,46-3,35 (m, 2 H), 3,29-3,20 (m, 2 H), 3,06-2,95 (m, 3 H), 2,73-2,61 (m, 1 H), 2,02-1,91 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H); CL-EM [M+H]+ = 395,9, TR = 2,80 min.

Etapa 4: Preparación de éster terc-butílico del ácido 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-ilmetil]-pirrolidin-1-carboxílico

A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil)pirrolidin-1-carboxílico (0,49 g, 1,24 mmol), el Intermedio C (0,62 g, 1,86 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,37 g, 0,32 mmol) en DMF desgasificada (8 ml) se le añadió Na2CO3 acuoso (2 M, 2,00 ml). La mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a

25 través de un lecho de Celite®. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc del 50% al 100% en hexanos, proporcionando 0,30 g (46%) del producto. CL-EM [M+H]+ = 524,1, TR = 3,19 min.

Etapa 5: Preparación del compuesto del título El producto de la Etapa 4 (0,10 g, 0,19 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió TFA (0,14 ml, 1,95 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente al 10-90% de acetonitrilo/agua, proporcionando 25 mg (31%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3ODd4) 8 8,30-8,35 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,40-7,22 (m, 5 H), 7,24 (dd, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 3,17-2,94 (m, 3 H), 2,77-2,68 (m, 2 H), 2,08-1,98 (m, 1 H), 1,70-1,59 (m, 1 H); CL-EM [M+H]+ = 424,2, TR = 2,03 min.

Ejemplo 213: Preparación de 1-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]pirrolidin-1-il}-etanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197 y usando 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-pirrolidin-3-ilmetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1 H), 7,85-7,80 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,40- 7,23 (m, 5 H), 6,64 (d, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,69-3,45 (m, 3 H), 3,28-3,25 (m, 1 H), 3,20-3,05 (m, 2 H), 2,88-2,68 (m, 1 H), 2,18-2,04 (m, 1

15 H),2,02 (d, 3 H), 1,87-1,67 (m, 1 H); CL-EM [M+H]+ = 508,2, TR = 2,85 min.

Ejemplo 214: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperidin-3-pl-propil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ilamina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 212 y

5 usando éster terc-butílico del ácido 3-[2-(metoxi-metil-carbamoil)-etil]-piperidin-1-carboxílico como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1 H), 7,85-7,80 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,40- 7,30 (m, 5 H), 7,23 (dd, 1 H),6,59 (s, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 3,17-2,91 (m, 4H), 2,67-2,53 (m, 1 H), 2,37-2,23 (m, 1 H), 1,94-1,65 (m, 4 H), 1,62-1,48 (m, 2 H), 1,38-1,26 (m, 2 H), 1,16-1,09 (m, 1 H); CL-EM [M+H]+ = 466,3, TR = 2,36 min.

Ejemplo 215: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1,2,3,410 tetrahidro-isoquinolin-7-il)-metanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 196 y usando éster terc-butílico del ácido 7-(metoxi-metil-carbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,39-8,35 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,68

15 (dd, 1 H), 7,63- 7,60 (m, 1 H), 7,38-7,22 (m, 7 H), 7,13 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,12 (t, 2 H), 2,93 (t, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 500,3, TR = 2,41 min.

Ejemplo 216: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Se disolvió [4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)metanona (0,050 g, 0,01 mmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (0,104 ml, 1,61 mmol) seguido de Et3SiH (0,128 ml, 0,80 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se concentró, se

5 suspendió en MeOH y se filtró, dando un producto deseado en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 62%). RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,28-8,24 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,70 (dd, 1H), 7,59-7,56 (m, 1 H), 7,33-7,23 (m, 5 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,07-6,89 (m, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 5,57 (s, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,71 (t, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 486,3, TR = 2,30 min.

Ejemplo 217: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-710 ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Se disolvió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (0,100 g, 0,21 mmol) en MeOH (1 ml) y se añadió (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano (0,22 g, 1,24 mmol) seguido de ácido acético (0,118 ml, 2,05 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,058 g, 0,92 mmol). La mezcla resultante se calentó

15 a reflujo durante una noche y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa, dando 55 mg (50%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,36-8,23 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1H), 7,38-7,29 (m, 4 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,10-6,99 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,96-2,81 (m, 4 H), 1,86-1,79 (m, 1 H), 0,57-0,75 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 426,3, TR = 2,32 min.

Ejemplo 218: Preparación de 2-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]-3,420 dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etanol

Se disolvió 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (200 mg, 0,41 mmol) en DMF(4 ml) y se añadió (2-bromo-etoxi)-terc-butil-dimetil-silano (0,15 g, 0,62 mmol) seguido de trietilamina (0,17 ml, 1,26 mmol) y yoduro sódico (0,006 g, 0,004 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC 25 durante una noche. La mezcla se concentró, se secó usando una bomba de vacío durante 2 horas. El residuo se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadió TFA (0,30 ml) y la solución resultante se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 32 mg (15%) del compuesto del título. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,36-8,33 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,38-7,29 (m, 5 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,11-6,98 (m, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,76 (t, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 2,93-2,79 (m, 4 H), 2,69 (t, 2

30 H); CL-EM [M+H]+ = 530,3, TR = 2,36 min.

Ejemplo 219: Preparación de 2-{7-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N,N-dimetil-acetamida

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 208 y

5 usando (2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,36-8,33 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,38-7,29 (m, 5 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,09-6,93 (m, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 2,88-2,75 (m, 4 H), 2,69 (t, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 571,2, TR = 2,33 min.

Ejemplo 220: Preparación de [4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(4-piperidin10 3-pl-fenil)-metanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 196 y usando éster terc-butílico del ácido 3-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-fenil]-piperidin-1-carboxílico como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,38-8,35 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,84-7,68 (m, 4 H), 7,55-7,41 (m, 2 H), 7,35-7,29 (m,

15 4 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,21-3,13 (m, 2 H), 2,84-2,75 (m, 3 H), 1,93-1,81 (m, 2 H), 1,78-1,62 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 528,1, TR = 2,42 min.

Ejemplo 221: Preparación de 2-(3-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7carbonil]-fenil}-piperidin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida

20 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 208 y usando 4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(4-piperidin-3-il-fenil)-metanona como material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,38-8,35 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,84 (dd, 2 H), 7,79-7,69 (m, 3 H), 7,557,41 (m, 2 H), 7,35-7,29 (m, 5 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,31-3,29 (m, 2 H), 3,10-3,03 (m, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,70-2,58 (m, 1 H), 1,88-1,81 (m, 4 H), 1,78-1,62 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 613,4, TR = 2,46 min.

Ejemplo 222: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperidin-3-il-bencil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

5 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 216 y usando [4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-(4-piperidin-3-il-fenil)-metanona como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,38-8,35 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,84 (dd, 2 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,357,29 (m, 5 H), 7,24-7,18 (m, 3 H), 7,16-7,05 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,17-3,10 (m, 2 H),

10 2,78-2,59 (m, 3 H), 1,84-1,59 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 514,4, TR = 2,37 min.

Ejemplo 223: Preparación de 2-(3-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]fenil}-piperidin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 208 y

15 usando 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperidin-3-il-bencil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,38-8,35 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,84 (dd, 2 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,35-7,29 (m, 5 H), 7,24-7,18 (m, 3 H), 7,16-7,05 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,23 (s, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,01 (d, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,51-2,42 (m, 1 H), 2,23-2,13 (m, 2 H), 1,81-1,71 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 599,3, TR = 2,48 min.

20 Ejemplo 224: Preparación de 1-(3-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilmetil]fenil}-piperidin-1-il)-etanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 197 y usando 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperidin-3-il-bencil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,33-8,31 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,35-7,29 (m, 5 H), 7,24-7,02 (m, 5 H), 6,47 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,65-4,57 (m, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,99-3,95 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 2,76-2,59 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,87-1,85 (m, 2 H), 1,67-1,45 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 556,1, TR = 2,92 min.

Ejemplo 225: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-bencil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

10 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 203 y usando 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperidin-3-il-bencil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,33-8,31 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,35-7,29 (m, 5 H), 7,24-7,02 (m, 5 H), 6,47 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,82-3,77 (m, 2 H), 2,86-2,76 (m, 5 H), 2,67-2,57 (m, 1 H), 1,93-1,86 (m, 2 H), 1,81-1,69 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 592,4, TR = 3,12 min.

15 Ejemplo 226: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperazin-1-il-bencil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ilamina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 216 y usando éster terc-butílico del ácido 4-[4-(metoxi-metil-carbamoil)-fenil]-piperazin-1-carboxílico como un material de

20 partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,33-8,31 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,38-7,29 (m, 6 H), 7,21-7,15 (m, 3 H), 6,94-6,88 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 3,00-2,92 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 515,2, TR = 2,37 min.

Ejemplo 227: Preparación de 5(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 196 y usando 3,5-dimetil-isoxazol-4-carbaldehído como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,38 (s, 1 H), 7,877,27 (m, 2 H), 7,65-7,60 (m, 1 H), 7,38-7,28 (m, 5 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H); CL-EM [M+H]+ = 450,4, TR = 2,67 min.

Ejemplo 228: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-pirrolo [2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Etapa 1: Preparación de ácido pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamin-7-borónico

A una suspensión del Intermedio B (9,00 g, 42,25 mmol) en THF (100 ml) se le añadió cloruro de trimetilsililo (10,01 g, 92,93 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 h. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 15 M en THF) (105 ml, 211,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a ta y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió borato de trimetilo (9,47 ml), 84,49 mmol) y la mezcla se agitó fría durante 1 h y se dejó calentar a ta. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado frío agitado durante 20 min y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con THF. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 20% en EtOAc, proporcionando un

20 sólido de color pardo, que se suspendió en 5 ml de metanol y se filtró, dando un producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (3,6 g, 46%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 2 H), 8,07-7,88 (m, 3 H), 7,05 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H); CL-EM [M+H]+ = 179,1, TR = 1,04 min.

Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-pirimidin-2-il]piperazin-1-carboxílico

A una solución agitada del producto de la Etapa 1 (0,20 g, 1,12 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-il)-piperazin-1-carboxílico (0,50 g, 1,46 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,13 g, 0,12 mmol) en DMF desgasificada (2,5 ml) se le añadió Na2CO3 acuoso (2 M, 1,85 ml). La mezcla resultante se calentó a 160 ºC

5 durante 11 min en un reactor de microondas y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite®. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía Biotage® usando un gradiente de EtOAc del 50 al 100% en hexanos, proporcionando 0,093 g (21%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,98 (s, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 6,97(dd, 2 H), 3,80-3,72 (m, 4 H), 3,44-3,37 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H); CL-EM [M+H]+ = 397,3, TR = 2,50 min.

10 Etapa 3: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-pirimidin-2il]-pjperazin-1-carboxílico

A una solución enfriada (-20 ºC) del producto de la Etapa 1 (0,080 g, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió una solución en THF de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,030 g, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a -20 ºC

15 durante 2 h y después se calentó a ta. La reacción se interrumpió con la adición de una solución acuosa al 10% de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 91 mg del producto deseado. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM [M+H]+ = 475,0, TR = 3,19 min.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

A una solución agitada del producto de la Etapa 3 (0,090 g, 0,19 mmol), el Intermedio C (0,100 g, 0,29 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,020 g, 0,02 mmol) en DMF desgasificada (1,5 ml) se le añadió Na2CO3 acuoso (2 M, 0,30 ml). La mezcla resultante se calentó a 160 ºC durante 11 min en un reactor de microondas y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite®. La fase orgánica 25 se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando una columna sobre gel de sílice de lecho corto y un

gradiente de EtOAc del 50 al 100% en hexanos, proporcionando 0,090 g de un sólido de color pardo. El sólido se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió TFA (0,30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por HPLC preparativa, dando 60 mg del producto deseado. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 9,01 (s, 2 H), 8,40-8,36 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,38-7,29 (m, 5 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,88-3,80 (m, 4 H), 2,92-2,84 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 503,2, TR = 2,27 min.

Ejemplo 229: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 228 y

10 usando 5-bromo-2-pirrolidin-1-il-pirimidina como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 9,01-8,98 (m, 2 H), 8,40-8,36 (m, 1 H), 7,90-7,82 (m, 2 H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,38-7,29 (m, 6 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,643,58 (m, 4 H), 2,09-1,98 (m, 4 H); CL-EM [M+H]+ = 488,2,2, TR = 2,86 min.

Ejemplo 230: Preparación de 2-{6-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]quinazolin-4-ilamino}-etanol

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 228 y usando 2-(6-bromo-quinazolin-4-ilamino)-etanol como un material de partida. RMN 1H (CD3OD-d4) 8 8,76 (d, 1 H), 8,62 (dd, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,77-7,22 (m, 2 H), 7,38-7,28 (m, 6 H), 7,24 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 3,87-3,82 (m, 2 H), 3,80-3,82 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 528,3, TR = 2,66 min.

20 Ejemplo 231: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,33 mmol) en THF (1,88 ml) se le añadieron cloruro de acetilo (26 !l, 0,36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (170 !l, 0,98 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se 5 separaron y la fase orgánica se lavó con H2O (20 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de MeOH del 0 al 10% en EtOAc. El compuesto aislado se cristalizó en EtOAc/hexanos, proporcionando 64 mg (42%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,48 (d, 1 H) 3,89 (s, 1 H), 3,32-3,41 (m, 3 H), 3,19 (s, 1 H), 2,67 (d, 1 H), 1,98-2,07 (m, 3 H), 1,66 (d, 1

10 H), 1,51 (s, 1 H); EN-EM m/z 466,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,49.

Ejemplo 232: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]-piperidin-4-il}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,33

15 mmol), N,N-dimetilglicina (40 mg, 0,39 mmol), EDCl (69 mg, 0,36 mmol), HOBt (48 mg, 0,36 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (227 !l, 1,30 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 6 h. Se añadieron 0,5 equiv. más de N,N-dimetilglicina y la mezcla continuó en agitación a ta durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 40% en agua, proporcionando 39 mg (24%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60

20 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 4,32 (dd, 1 H) 3,33-3,46 (m, 1 H), 3,01-3,20 (m, 4 H), 2,66-2,78 (m, 1 H), 2,19 (s, 6 H), 2,05 (d, 2 H), 1,44-1,75 (m, 2 H); EN-EM m/z 509,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,12.

Ejemplo 233: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (85 mg, 0,20 mmol) en MeOH (2,25 ml) que contenía 3 Å de tamices moleculares se le añadieron AcOH (114 !l, 2,00 mmol), [(1etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (241 !l, 1,20 mmol) y cianoborohidruro sódico (57 mg, 0,90 mmol). La reacción se 5 agitó a 60 ºC durante 17 h. La mezcla se inactivó con la adición de NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 47 mg (51%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz,

10 DMSO-d6) 8 8,25 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,98-7,08 (m, 5 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,72 (s, 2 H), 1,99 (s, 2 H), 1,66 (s, 2 H), 1,27-1,38 (m, 2 H), 0,13 (s, 1 H), 0,11 (d, 1 H), 0,03-0,03 (m, 2 H); EN-EM m/z 464,32 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,24.

Ejemplo 234: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N,Ndimetilpiperidin-1-carboxamida

A una suspensión de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadieron cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (18 !l, 0,19 mmol) y trietilamina (73 !l, 0,52 mmol). La reacción se agitó a 40 ºC durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida,

20 con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 40 mg (46%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (d, 1 H), 7,87-7,97 (m, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,58-6,65 (m, 1 H), 5,65 (d, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,32-3,40 (m, 1 H), 2,85 (s, 2 H), 2,74 (d, 6 H), 1,99 (s, 2 H), 1,66 (s, 2 H); EN-EM m/z 495,20 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,69.

Ejemplo 235: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,125 f][1,2,4]triazin-4-amina

A una suspensión de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (15 !l, 0,19 mmol) y trietilamina (73 !l, 0,52 mmol). La reacción se agitó a 40 ºC durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un

5 gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 22 mg (25%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,66 (d, 2 H), 3,19-3,30 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 5 H), 2,11 (d, 2 H), 1,69-1,80 (m, 2 H); EN-EM m/z 502,31 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,73.

10 Ejemplo 236: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N,Ndimetilpiperidin-1-sulfonamida

A una suspensión de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,17 mmol) en tolueno (1 ml) se le añadieron cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (27 mg, 0,19 mmol) y trietilamina (73 !l, 0,52 15 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. Se añadió más cantidad de cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (27 mg, 0,19 mmol) y trietilamina (73 !l, 0,52 mmol) y la reacción continuó en agitación a ta durante 6 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El sólido resultante se trituró con Et2O y se recogió por filtración al vacío, proporcionando 92 mg (99%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,55

20 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,28-7,37 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,67 (d, 2 H), 3,22-3,33 (m, 1 H), 3,01 (t, 2 H), 2,77 (s, 6 H), 2,07 (d, 2 H), 1,62-1,77 (m, 2 H); EN-EM m/z 531,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,75.

Ejemplo 237: Preparación de -7-(1-{[1-(aminometil)ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)-5-(2-bencil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][7,2,4]triazin-4-amina (120 mg, 0,28 mmol), ácido 1-(Boc-aminometil)-ciclopropil-1-carboxílico (73 mg, 0,34 mmol), EDCl (60 mg, 0,31 mmol), HOBt (42 mg, 0,31 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (148 !l, 0,85 mmol) en DMF (1,8 ml) se agitó a ta durante 64 h. Se añadió más 5 cantidad de ácido 1-(Boc-aminometil)-ciclopropil-1-carboxílico (37 mg), EDCl (30 mg), HOBt (21 mg) y N,Ndiisopropiletilamina (74 !l) y la mezcla continuó en agitación a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró. A una solución del residuo en MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (500 !l). La mezcla se agitó 10 a ta durante 64 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (15 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando 40 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H),7,81 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,23-7,34 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,37 (d, 2 H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 2,84-3,03 (s a, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,04 (d, 2 H), 1,48-1,72 (m, 2 H), 0,62-0,78 (m, 4 H); EN-EM m/z 521,37 [M+H]+,

15 TR de HPLC (min) 2,06.

Ejemplo 238: Preparación de 7-{1-[(1-aminociclopropil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(2-bencil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 237 y sustituyendo ácido 1-(Boc

20 aminometil)-ciclopropil-1-carboxílico por ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico, se aislaron 11 mg (7%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,24-7,38 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,43 (d, 2 H), 3,35-3,47 (m, 1 H), 2,74-3,13 (s a, 3 H), 2,29 (s, 2 H), 2,03 (d, 2 H), 1,53-1,71 (m, 1 H), 0,78-0,90 (m, 2 H), 0,57-0,69 (m, 2 H); EN-EM m/z 507,18 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,14.

25 Ejemplo 239: Preparación de 7-[1-(azetidin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 237 y sustituyendo ácido 1-(Bocaminometil)-ciclopropil-1-carboxílico por ácido 1-(tertbutoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico, se aislaron 38 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,277,39 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,49 (d, 1 H), 3,03-3,92 (m, 9 H), 2,68-2,81 (m, 1 H), 2,03 (m, 2 H), 1,43-1,65 (m, 1 H); EN-EM m/z 507,40[M+H]+, TR de HPLC (min) 2,00.

Ejemplo 240: Preparación de 5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 Usando el procedimiento descrito en las etapas 1-5 de la preparación del Ejemplo 1 y sustituyendo el Intermedio C por 2-(2-fluorobencil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-amina, se preparó el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,28-7,38 (m, 1 H), 7,17-7,27 (m, 1 H), 7,06-7,16 (m, 2 H), 6,83-6,90 (m, 1 H), 6,73-6,89 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,42 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 3,13-3,25 (m, 1 H), 2,973,07 (m, 2 H), 2,56-2,70 (m, 2 H), 1,87-1,98 (m, 2 H), 1,48-1,64 (m, 2 H); EN-EM m/z 457,18 [M+H]+, TR de HPLC

15 (min) 1,37.

Ejemplo 241: Preparación de 5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-(1-ciclopropilpiperidin-4il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (75 20 mg, 0,16 mmol) en MeOH (1,5 ml) que contenía 3 Å de tamices moleculares se le añadieron AcOH (94 !l, 2,00 mmol), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (1,14 ml, 0,99 mmol) y cianoborohidruro sódico (46 mg, 0,74 mmol). La

reacción se agitó a 60 ºC durante 17 h. La mezcla se inactivó con la adición de NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 13 mg (15%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,58 (s, 1 H), 7,42-7,51 (m, 1 H), 7,00-7,10 (m, 1 H), 6,88-6,98 (m, 1 H), 6,81- 6,87 (m, 2 H), 6,55-6,61 (m, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,13 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 2,75-2,85 (m, 3 H), 1,95-2,04 (m, 2 H), 1,66 (d, 2 H), 1,27-1,38 (m, 3 H), 0,06-0,15 (m, 2 H), -0,02-0,06 (m, 2 H); EN-EM m/z 497,31 [M+H]+, TR de HPLC (min) 0,27.

Ejemplo 242: Preparación de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

10 Usando el procedimiento descrito en las Etapas 1-5 del Ejemplo 1 y sustituyendo el Intermedio C por 2-fenil-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol, se preparó el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) 8 9,16 (s, 1 H), 8,11 (d, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,53-7,63 (m, 2 H), 7,40-7,49 (m, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,11-3,27 (m, 1 H), 2,96-3,06 (m, 2 H), 2,56-2,68 (m, 2 H), 1,88-1,99 (m, 2 H), 1,49-1,65

15 (m, 2 H); EN-EM m/z 410,44 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,96.

Ejemplo 243: Preparación de 7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,20 mmol), N,N

20 dimetilglicina (22 mg, 0,22 mmol), EDCl (41 mg, 0,22 mmol), HOBt (29 mg, 0,22 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (102 !l, 0,59 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a ta durante 17 h. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 22 mg (23%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,16 (s, 1 H), 8,11 (d, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H),

25 7,69 (s, 1 H), 7,56-7,62 (m, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 3,36-3,51 (m, 1 H), 3,083,24 (m, 2 H), 3,01-3,06 (m, 1 H), 2,63-2,80 (m, 1 H), 2,18 (s, 6 H), 1,99-2,12 (s, 2 H), 1,44-1,77 (m, 1 H); EN-EM m/z 495,18 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,13.

Ejemplo 244: Preparación de 7-{1-[(1-aminociclopropil)carbonil]piperidin-4-il}-5-(2-fenil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (120 mg, 0,29 mmol), ácido

5 1-(Boc-amino)-ciclopropil-1-carboxílico (65 mg, 0,32 mmol), EDCl (62 mg, 0,32 mmol), HOBt (44 mg, 0,32 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (115 !l, 0,85 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró. A una solución del residuo en MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (500 !l). La

10 mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (15 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 11 mg (8%) del producto deseado. RMN 1H (400

15 MHz, DMSO-d6) 8 9,16 (s. 1 H), 8,10 (d, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,54-7,64 (m, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,36-3,51 (m, 1 H), 3,01-3,06 (m, 2 H), 2,21-2,37 (m, 2 H), 1,98-2,09 (m, 2 H), 1,511,72 (m, 2 H), 0,77-0,88 (m, 2 H), 0,59-0,74 (m, 2 H); EN-EM m/z 493-36 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,07.

Ejemplo 245: Preparación de 7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una suspensión de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (17 !l, 0,22 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (68 !l, 0,39 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con

25 lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 28 mg (29%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,16 (s, 1 H), 8,10 (d, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,41-7,48 (m, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,63-3,73 (m, 2 H), 3,21-3,32 (m, 1 H), 2,86-2,98 (m, 5 H), 2,10-2,21 (m, 2 H), 1,69-1,86 (m, 2 H); EN-EM m/z 488,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,72.

Ejemplo 246: 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

5 A una mezcla agitada desgasificada de 5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 2,35 mmol), el Intermedio C (1,18 g, 3,52 mmol), Na2CO3 (746 mg, 7,04 mmol) y H2O (3,5 ml) en DMF (18 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (271 mg, 0,24 mmol). La reacción se calentó a 110 ºC durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con

10 salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando 3:1 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando 600 mg (75%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z 341,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,91.

Etapa 2: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 A una solución enfriada (-20 ºC) de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 1,76 mmol) en THF (18 ml) se le añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (252 mg, 0,88 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 2 h. Se añadió Na2SO3 acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se calentó a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con K2CO3 acuoso al 5% (2 x 20 ml) y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron, proporcionando 660 mg (89%) del

20 producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z 419,12 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,00.

Etapa 3: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2 H)carboxilato de terc-butilo

A una suspensión agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (660 mg, 1,57

5 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (véase Eastwood, P. R. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705 para su preparación) (730 mg, 2,36 mmol), y complejo de 1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano, (115 mg, 0,16 mmol) en DME desgasificado (12 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 2,4 ml). La reacción se calentó (75 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y

10 la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 564 mg (69%) del producto deseado, que era puro aproximadamente al 50%. EN-EM m/z 522,12 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,20.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

A una solución de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2 H)carboxilato de terc-butilo (564 mg, 1,08 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 41 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (25 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad,

20 proporcionando 510 mg (96%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) 8 8,54-8,58 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,61 (s. 1 H), 7,27-7,37 (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,01-7,06 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,40-3,48 (m, 2 H), 2,92 (t, 1 H), 2,42-2,49 (m, 2 H); EN-EM m/z 422,06 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,03 min.

Ejemplo 247: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg,

5 0,24 mmol), N,N-dimetilglicina (27 mg, 0,26 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol), HOBt (35 mg, 0,26 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (124 !l, 0,71 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 24 mg (20%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,96

10 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,27-7,37 (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,03-7,10 (m, 1 H), 6,80-6,84 (m, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,25 (d, 2 H), 3,69 (dt, 2 H), 3,13 (d, 2 H), 2,63-2,70 (m, 1 H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,17(m, 6 H); EN-EM m/z 507,17 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,36.

Ejemplo 248: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 Se purificó clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina en bruto (120 mg, 0,26 mmol) a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 29 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,37 (s, 1 H), 7,79-7,86 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,30-7,38 (m, 5 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,41

20 3,57 (m, 2 H), 3,09-3,19 (m, 1 H), 2,68-2,80 (m, 2 H), 2,15-2,26 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 3 H); EN-EM m/z 424,22 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,12.

Ejemplo 249: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,22 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (19 !l, 0,24 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (114 !l, 0,65 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 20% al 50% en agua seguido de filtración a

5 través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 25 mg (23%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,27-7,37 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,82-3,88 (m, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,34-3,46 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,74-2,85 (m, 2 H), 2,03-2,13 (m, 1 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 1,57-1,77 (m, 2 H); EN-EM m/z 502,47 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,04.

10 Ejemplo 250: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-il}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,24 mmol), N,N-dimetilglicina (29 mg, 0,28 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol), HOBt (35 mg, 0,26 mmol), y N,N15 diisopropiletilamina (123 !l, 0,71 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 24 mg (20%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,26-7,41 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,44 (dd, 1 H), 4,13

20 (dd, 1 H), 2,61-3,68 (m, 5 H), 2,22 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,68-1,94 (m, 1 H), 1,39-1,65 (m, 1 H); EN-EM m/z 509,36 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,54.

Ejemplo 251: Preparación de 7-(1-{[1-(aminometil)ciclopropil]carbonil}piperidin-3-il)-5-(2-bencil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

25 Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,24 mmol), ácido 1-(Boc-aminometil)-ciclopropil-1-carboxílico (61 mg, 0,28 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol), HOBt (35 mg, 0,26 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (123 !l, 0,71 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 17 h. Se añadió más cantidad de ácido 1-(Boc-aminometil)-ciclopropil-1-carboxílico (30 mg), EDCl (25 mg), HOBt (18 mg) y N,N

diisopropiletilamina (62 !l) y la mezcla continuó en agitación a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró. A una solución del residuo en MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (500 !l). La mezcla se agitó 5 a ta durante 64 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (15 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando 9 mg (8%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,36 (s, 1 H), 7,78-7,88 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,29-7,37 (m, 5 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,69-4,82 (m, 1 H), 4,44 (s a, 1 H), 3,373,51 (m, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 2,94 (s a, 2 H), 2,75 (d, 1 H), 2,21 (d, 1 H), 1,83-2,03 (m, 2 H), 1,60-1,75 (m, 1 H), 0,72

10 1,06 (m, 4H); EN-EM m/z 521,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,30.

Ejemplo 252: Preparación de 7-{1-[(1-aminociclopropil)carbonil]piperidin-3-il}-5-(2-bencil-2H-indazol-6il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 251 y sustituyendo ácido 1-(Boc

15 aminometil)-ciclopropil-1-carboxílico por ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico, se aislaron 24 mg (20%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,62 (s a, 1 H), 4,34 (d, 1 H), 2,84-3,05 (m, 1 H), 2,01-2,21 (m, 1 H), 1,70-1,94 (m, 1 H), 1,43-1,64 (m, 1 H), 1,19-1,31 (m, 1 H), 0,53-0,92 (m, 4H); EN-EM m/z 507,34 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,29.

20 Ejemplo 253: Preparación de 7-[1-(azetidin-3-ilcarbonil)piperidin-3-il]-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 251 y sustituyendo ácido 1-(Bocaminometil)-ciclopropil-1-carboxílico por ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico, se aislaron 18 mg (15%)

25 del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,85-7,95 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,19-4,66 (m, 1 H), 2,93-3,96 (m, 8 H), 2,60-2,79 (m, 1 H), 1,98-2,19 (m, 1 H), 1,61-1,96 (m, 2 H), 1,33-1,61 (m, 1 H); EN-EM m/z 507,36 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,27.

Ejemplo 254: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin1-il}etanol

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4)triazin-4-amina (100 mg, 0,22 mmol)

5 en THF (1,5 ml) se le añadieron (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (51 !l, 0,24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (114 !l, 0,65 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante 17 h y después se enfrió a ta. Se añadió más cantidad de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (51 !l) y N,N-diisopropiletilamina (114 !l) y la mezcla continuó en agitación a 60 ºC durante 64 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 20% al 50% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El

10 producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró. Una solución del residuo en HCl al 1% en 95:5 de EtOH/H2O (4 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se basificó (pH 9) con la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se evaporó para retirar los volátiles. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El compuesto se cristalizó en EtOAc/hexanos, proporcionando 24 mg (23%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz,

15 DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,40 (s a, 1 H), 3,50 (d, 2 H), 3,37 (s, 1 H), 3,09 (s, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 2,41 (s, 2 H), 1,89-2,05 (m, 2 H), 1,43-1,77 (m, 4H); EN-EM m/z 468,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,19.

Ejemplo 255: Preparación de 2-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin1-il}-N,N-dimetilacetamida

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (32 mg, 0,26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (123 !l, 0,71 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando 9:1 de CH2Cl2, proporcionando 23 mg (19%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

25 8,54 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, z H), 7,25-7,45 (m, 5 H), 7,09-7,19 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,34-3,52 (m, 2 H), 2,97-3,16 (m, 6H), 2,72-2,91 (m, 4 H), 2,09-2,43 (m, 2 H), 1,85-2,06 (m, 1 H), 1,44-1,89 (m, 2 H); EN-EM m/z 509,30 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,42.

Ejemplo 256: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (85 mg, 0,20 mmol) en

5 MeOH (2,3 ml) que contenía 3 Å de tamices moleculares se le añadieron AcOH (114 !l, 2,00 mmol), [(1etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (241 !l, 1,20 mmol) y cianoborohidruro sódico (57 mg, 0,90 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante 17 h. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a

10 través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 37 mg (40%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,24 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,98-7,08 (m, 5 H), 6,84 (dd, 1 H),6,31 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 2,96-3,05 (m, 1 H), 2,88 (d, 1 H), 2,60 (d, 1 H), 2,01 (t, 1 H), 1,93 (t, 1 H), 1,62-1,71 (m, 1 H), 1,12-1,41 (m, 4 H), -0,04-0,16 (m, 4 H); EN-EM m/z 463,31 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,48.

15 Ejemplo 257: Preparación de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Usando los procedimientos descritos en las Etapas 1-6 del Intermedio SS y sustituyendo el Intermedio C por 4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ol-2-bencil-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (1:1), se 20 preparó clorhidrato de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. La sal se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (25 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,24-7,38 (m, 3 H), 7,21 (d, 2 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,14-3,30 (m, 3 H,) 2,93 (d, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 2,01-2,11 (m, 1 H), 1,43-1,70 (m, 3 H); EN-EM

25 m/z 438,39 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,10.

Ejemplo 258: Preparación de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,23

5 mmol), N,N-dimetilglicina (28 mg, 0,27 mmol), EDCl (48 mg, 0,25 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (119 !l, 0,69 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 19 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,92 (d, 1 H), 7,76

10 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,25-7,38 (m, 3 H), 7,21 (d, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 6,63-6,68 (m, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 3,96-4,95 (m, 2 H), 2,83-3,34 (m, 5 H), 2,57-2,77 (m, 4 H), 2,06-2,23 (m, 6 H), 1,69-1,92 (m, 2 H), 1,39-1,64 (m, 1 H); EN-EM m/z 523,41 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,20.

Ejemplo 259: Preparación de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 Usando los procedimientos descritos en las Etapas 1-6 del Intermedio SS y sustituyendo el Intermedio C por 2-fenil6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol, se preparó clorhidrato de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. La sal se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (25 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,19 (s, 1 H), 8,12 (d, 2 H), 7,80-8,02 (m, 2

20 H), 7,71 (s, 1H), 7,54-7,79 (m, 2 H), 7,39-7,54 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 3,19-3,48 (m, 3 H), 2,93-3,05 (m, 1 H), 2,48-2,73 (m, 2 H), 2,01-2,17 (m, 1 H), 1,46-1,82 (m, 2 H); EN-EM m/z 410,36 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,05.

Ejemplo 260: Preparación de 7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-il}-5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (120 mg, 0,27 mmol), N,N

5 dimetilglicina (31 mg, 0,30 mmol), EDCl (62 mg, 0,32 mmol), HOBt (44 mg, 0,32 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (187 !l, 1,08 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 19 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,16 (s, 1 H), 8,10 (d, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,85

10 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,53-7,63 (m, 2 H), 7,39-7,48 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,67-6,73 (m, 1 H), 3,98-4,57 (m, 2 H), 2,84-3,38 (m, 5 H), 2,58-2,81 (m, 1 H), 2,08-2,29 (m, 6 H), 1,68-1,91 (m, 2 H), 1,39-1,66 (m, 1H); EN-EM m/z 495,15 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,27.

Ejemplo 261: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-2-ilpirrolo[2,1-f][1 ,2,4]triazin-4-amina

15 Etapa 1: Preparación de 2-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo

Se añadió gota a gota n-butil litio (2,5 M en hexanos; 12,11 ml, 30,26 mmol) a una solución enfriada (-78 ºC) de piperidin-2-ona (2,50 g, 25,22 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2,5 h. Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (7,20 ml, 50,44 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC

20 durante 2 h y después se dejó calentar a ta. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 4,13 g (70%) del producto deseado. EN-EM m/z 233,91 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,76.

Etapa 2: Preparación de 6-[(difenoxifosforil)oxi]-3,4-dihidropiridin-1 (2 H)-carboxilato de bencilo

Se añadió gota a gota n-butil litio (2,5 M en hexanos; 2,23 ml, 5,57 mmol) a una solución enfriada (0 ºC) de

diisopropilamina (781 !l, 5,57 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. Después, esta mezcla se

5 añadió gota a gota a una solución enfriada (-78 ºC) de 2-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (1,00 g, 4,29 mmol) y

1,2-bis(dimetilamino)etano (809 !l, 5,36 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 h. A la

reacción se le añadió gota a gota una solución de clorofosfato de difenilo (1,07 ml, 5,14 mmol) en THF (5 ml). La

mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h y después se dejó calentar a ta. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 50 ml) y la

mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron 10 (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 1,61 g (81%) del producto deseado. EN-EM m/z 488,16

[M+Na]+, TR de HPLC (min) 3,69.

Etapa 3: Preparación de ácido (4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)borónico

A una suspensión agitada del Intermedio B (1,00 g, 4,69 mmol) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota

15 clorotrimetilsilano (1,31 ml, 10,33 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 90 min y se añadió gota a gota cloruro de 2-propilmagnesio (2 M en THF; 10,56 ml, 21,12 mmol). La suspensión se convirtió inmediatamente en una solución. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se puso en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de borato de trimetilo (1,05 ml, 9,39 mmol) en THF (5 ml). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1

h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). La mezcla se dejó

20 calentar a ta y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de metanol del 0 al 20% en acetato de etilo, proporcionando 462 mg (55%) del producto deseado. EN-EM m/z 179,14 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,02.

Etapa 4: Preparación de 6-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo

Usando el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 y sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2 H)-carboxilato de terc-butilo por 6-(difenoxifosforil)oxi]-3,4-dihidropiridin-1(2 H)-carboxilato de bencilo y empleando ácido 4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)borónico, el compuesto deseado se obtuvo a partir de la reacción de acoplamiento. EN-EM m/z 350,45 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,46.

Etapa 5: Preparación de 2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A un matraz seco purgado con N2 se le añadió óxido de platino (IV) (32 mg, 0,14 mmol) seguido de 6-(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo (480 mg, 1,37 mmol) en forma de 5 una solución en ácido acético (15 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 6 h. Se añadió más cantidad de óxido de platino (IV) (32 mg) y la mezcla continuó en agitación en una atmósfera de H2 durante 16 h más. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite®, eluyendo con ácido acético. El disolvente se evaporó a presión reducida. A una solución del residuo en THF (6 ml) se le añadieron NaOH acuoso 2 N (6,9 ml, 13,7 mmol) y carbonato de di-terc-butilo (314 mg, 1,44 mmol). El disolvente se evaporó a presión reducida y la mezcla acuosa se

10 extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad, proporcionando 440 mg (100%) del producto deseado. EN-EM m/z 318,08 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,45.

Etapa 6: Preparación del compuesto del título

15 Siguiendo el procedimiento descrito en las Etapas 3-5 (bromación, acoplamiento, desprotección) del Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título usando 2-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y el Intermedio C. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,36 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,27-7,41 (m, 5 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,27 (dd, 1 H), 3,08-3,18 (m, 1 H), 2,79-2,90 (m, 1 H), 1,51-2,14 (m, 6 H); EN-EM m/z 424,42 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,14.

20 Ejemplo 262: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-2-il}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-2-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,22 mmol), N,N-dimetilglicina (27 mg, 0,26 mmol), EDCl (46 mg, 0,24 mmol), HOBt (32 mg, 0,24 mmol), y N,N25 diisopropiletilamina (114 !l, 0,65 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó

por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 11 mg (10%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,55-7,68 (m, 1 H), 7,25-7,42 (m, 5 H), 7,16 (s, 1 H), 6,08 (d, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,59-4,46 (m, 2 H), 2,99-3,26 (m, 1 H), 2,63-2,85 (m, 1 H), 2,25-2,42 (m, 1 H), 1,97 (s, 6 H), 1,54-1,82 (m, 3 H), 1,29-1,53 (m, 1 H), 1,22 (s, 2 H); EN-EM m/z 509,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,16.

Ejemplo 263: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-3ol

10 Etapa 1: Preparación de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (1,00 g, 3,00 mmol) en THF (16 ml) se le añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (429 mg, 15 1,50 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejó calentar a 0 ºC y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se agitó a ta durante 64 h. Se añadió Na2SO3 acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se calentó a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La mezcla en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 892 mg (72%) del producto deseado. EN-EM m/z 412,26 [M+H]+, TR de

20 HPLC (min) 2,62.

Etapa 2: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3-hidroxipiperidin-1carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada y desgasificada de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxipiperidin-1

carboxilato de terc-butilo (292 mg, 0,71 mmol), el Intermedio C (355 mg, 1,06 mmol), Na2CO3 (225 mg, 2,13 mmol) y H2O (1 ml) en DMF (6 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (82 mg, 0,071 mmol). La reacción se calentó (110 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 270 mg (71%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. EN-EM m/z 540,30 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,91.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

A una solución de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,500 mmol) en MeOH (2,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,25 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 3:1 de CHCl3/isopropanol (25 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, 15 proporcionando 211 mg (96%) del producto deseado, que era puro aproximadamente al 50%. EN-EM m/z 440,19 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,97. Se purificaron 50 mg de material por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 40% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 28 mg del producto puro deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,27-7,37 (m,

20 5 H), 7,13 (dd, 1,36 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1H), 5,64 (s, 2 H), 5,19 (s, 1H), 2,77-2,93 (m, 2 H), 2,43-2,54 (m, 3 H), 2,12 (s a, 1 H), 1,68-1,88 (m, 2 H), 1,33-1,46 (m, 1 H); EN-EM m/z 439,92 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,06.

Ejemplo 264: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

25 Etapa 1: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1-(N,Ndimetilglicil)piperidin-3-ol

Una mezcla de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-3-ol (154 mg, 0,35 mmol), N,N-dimetilglicina (43 mg, 0,42 mmol), EDCl (74 mg, 0,39 mmol), HOBt (52 mg, 0,39 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (183 !l, 1,05 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a ta durante 80 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 61 mg (33%) del producto deseado. EN-EM m/z 525,52 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,04.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

10 A una mezcla enfriada (0 ºC) de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1-(N,Ndimetilglicil)piperidin-3-ol (58 mg, 0,11 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (58 !l, 0,33 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (31 !l, 0,22 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La reacción se enfrió (0 ºC) y se añadió más cantidad de N,N-diisopropiletilamina (58 !l) y anhídrido trifluoroacético (31 !l). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 5 h. Se añadió agua (5 ml) y las

15 fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. A una solución del residuo en EtOH (3 ml) se le añadió NaOH (66 mg, 1,66 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (10 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con H2O (10 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material se cristalizó en EtOAc/hexanos, proporcionando 41 mg (73%) del producto deseado. RMN 1H

20 (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,66-8,70 (m, 1 H,) 8,55 (s, 1 H), 7,94-7,98 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,27-7,36 (m, 5 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,76-6,80 (m, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,56-3,79 (m, 2 H), 3,22-3,28 (m, 2 H), 2,48-2,59 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m, 6 H), 1,85-1,94 (m, 2 H); EN-EM m/z 507,13 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,31.

Ejemplo 265: Preparación de 7-azepan-4-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Se purificó clorhidrato de 7-azepan-4-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50 mg, 0,11 mmol) a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 40% en agua seguido

5 de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 11 mg (24%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 8,35 (s, 1 H), 7,75-7,82 (m, 2 H), 7,64 (d, 1 H), 7,29-7,37 (m, 5 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,64 (m, 2 H), 3,47-3,56 (m, 1 H), 2,93-3,18 (m, 4 H), 2,15-2,27 (m, 2 H), 1,77-2,03 (m, 4 H); EN-EM m/z 438,26 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,12.

Ejemplo 266: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(metilsulfonil)azepan-4-il]pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 7-azepan-4-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (17 !l, 0,22 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (136 !l, 0,78 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un

15 gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 40% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 21 mg (21%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,19-3,56 (m, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 1,66-2,20 (m, 7 H); EN-EM m/z 516,30 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,07.

20 Ejemplo 267: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropilazepan-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-amina

A una solución de 7-azepan-4-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,20 mmol) en MeOH (2 ml) que contenía 3 Å de tamices moleculares se le añadieron AcOH (112 !l, 2,00 mmol), [(125 etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (236 !l, 1,18 mmol) y cianoborohidruro sódico (55 mg, 0,88 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante 17 h. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 40% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el

filtrado se concentró, proporcionando 47 mg (50%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,23 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,97-7,07 (m, 5 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 3,04-3,15 (m, 1 H), 2,56-2,64 (m, 1 H), 2,44-2,53 (m, 2 H), 1,27-1,77 (m, 6 H), 0,07-0,14 (m, 2 H), -0,03-0,05 (m, 2 H); EN-EM m/z 478,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,10.

Ejemplo 268: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-piperazin-1-ilfenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 4-[4-(4-aminopirrolo[2,1-f]1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

10 A una suspensión agitada de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (801 mg, 3,76 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]tetrahidro-1 (2 H)-pirazinacarboxilato de terc-butilo (2,19 g, 5,64 mmol), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio (II) con diclorometano (275 mg, 0,38 mmol) en DME desgasificado (25 ml) se le añadió una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 5,6 ml). La reacción se calentó a 80 ºC durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® usando acetato de etilo. El filtrado se lavó

15 con agua (75 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, proporcionando 1,22 g (74%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,947,88 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,65 (s a, 2 H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,94 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 3,51-3,42 (m, 4 H), 3,193,11 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H); EN-EM m/z 395,1 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,52.

20 Etapa 2: Preparación de 4-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de tercbutilo

A una solución enfriada (-20 ºC) de 4-[4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (1,20 g, 3,04 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió en cuatro porciones 1,3-dibromo-5,525 dimetilhidantoína (435 mg, 1,21 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 3 h. Se añadió Na2SO3 acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 75% en hexanos. La RMN 1H indicó la presencia de subproducto de hidantoína residual, por lo tanto, el material se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y 30 K2CO3 acuoso al 5% (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con K2CO3 acuoso al 5% (2 x 25 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando 340 mg (23%) del

producto deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,91-7,83 (m, 3 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00 (d, 2 H), 3,50-3,42 (m, 4 H), 3,20-3,14 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H); EN-EM m/z 473,0 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,25.

Etapa 3: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}piperazin-1carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada de 4-[4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (4 mg, 1,25 mmol), 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (1,04 g, 1,87 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (144 mg, 0,13 mmol) en DME desgasificado (5,5 ml) se le añadió una solución 10 acuosa de Na2CO3 (2 M, 1,87 ml). La reacción se calentó a 80 ºC durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 75% en hexanos, proporcionando 378 mg (58%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN

15 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,36-7,31 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 4,13-3,98 (m, 2 H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,63-1,50 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); EN-EM m/z 524,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,08.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

20 A una suspensión de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}piperazin-1carboxilato de terc-butilo (610 mg, 1,02 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se evaporó a sequedad y al residuo se le añadió NaHCO3 acuoso saturado. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, proporcionando 489 mg (96%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,99-7,91 (m, 3 H), 7,81 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,41-7,25 (m,

25 5 H), 7,19 (d, 1 H), 7,06-6,96 (m, 3 H), 5,65 (s, 2 H), 3,14 (s, 4 H), 2,89 (s, 4 H); EN-EM m/z 501,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,25.

Ejemplo 269: 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-(4-morfolin-4-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 9 y sustituyendo pirrolidina por morfolina, se aislaron 62 mg (53%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1 H), 7,25-7,48 (m, 6 H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 7,03-6,96 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,60-3,48 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,422,20 (m, 6 H), 1,76-1,63 (m, 2 H), 1,58-1,44 (m, 2 H); EN-EM m/z 458,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,23.

Ejemplo 270: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por

10 1,1,-dióxido de tiomorfolina, se aislaron 27 mg (30%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 3,01-3,07 (m, 5 H), 2,81-2,92 (m, 7 H), 1,65-1,79 (m, 2 H), 1,45-1,56 (m, 2 H); EN-EM m/z 530,47 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,72.

Ejemplo 271: Preparación de 7-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)butil]-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,115 f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por 1acetilpiperazina, se aislaron 44 mg (67%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,30-7,42 (m, 5 H), 7,17 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 3,37-3,45 (m, 4 H), 2,89-2,96 (m, 2 H), 2,25-2,39 (m, 6 H), 1,98 (s, 3H), 1,69-1,80 (m, 2 H), 1,49-1,60 (m, 2 H);EN-EM m/z 523,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,16.

Ejemplo 272: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperazin-2-ona

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por 2oxopiperazina, se aislaron 37 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 5,64 (d, 2 H), 3,33 (d, 2 H), 3,07-3,16 (m, 2 H), 2,83-2,92 (m, 4 H), 2,30-2,39 (m, 2 H), 1,65-1,76 (m, 2 H), 1,45-1,56 (m, 2 H); EN-EM m/z 495,54 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,00.

15 Ejemplo 273: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-4-ol

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por 4hidroxipiperidina, se aislaron 63 mg (81%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1H), 7,26-7,38 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 5,64 (d, 2 H), 4,49 (d, 1 H), 3,313,41 (m, 1 H), 2,82-2,91 (m, 2 H), 2,60-2,68 (m, 2 H), 2,18-2,28 (m, 2 H), 1,84-1,96 (m, 2 H) ,1,60-1,74 (m, 4 H), 1,40-1,53 (m, 2 H), 1,25-1,38 (m, 2 H); EN-EM m/z 496,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,17.

Ejemplo 274: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butil)-Nmetilpiperazin-1-carboxamida

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por Nmetilpiperazin-1-carboxamida, se aislaron 32 mg (38%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,26-7,39 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,15-3,26 (m, 4 H), 2,83-2,93(m, 2 H), 2,49-2,58 (m, 3 H), 2,17-2,35 (m, 6 H), 1,61-1,78 (m, 2 H), 1,43-1,58 (m, 2 H); EN-EM m/z 538,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,17.

15 Ejemplo 275: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butil}-N,Ndimetilpiperazin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por dimetilamida del ácido piperazin-1-carboxílico, se aislaron 48 mg (52%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,27-7,36 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,01-3,09 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,68 (s, 6 H), 2,26-2,32 (m, 6 H), 1,64-1,76 (m, 2 H), 1,45-1,54 (m, 2 H); EN-EM m/z 552,33 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,20.

Ejemplo 276: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por 1metanosulfonilpiperazina, se aislaron 41 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,27-7,37 (m, 5 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 2,99-3,09 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,89 (t, 2 H), 2,83 (s, 3H), 2,31-2,44 (m, 4 H), 1,65-1,75 (m, 2 H), 1,46-1,55 (m, 2 H); EN-EM m/z 559,24[M+H]+, TR de HPLC (min) 2,28.

15 Ejemplo 277: Preparación de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butil}-N,Ndimetilpiperazin-1-sulfonamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por dimetilamida del ácido piperazin-1-sulfónico, se aislaron 67 mg (68%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 5 H), 7,10-7,17 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,32 (s, 6 H), 2,88 (t, 2 H), 2,72 (s, 6 H), 2,29-2,39 (m, 6 H), 1,66-1,75 (m, 2 H), 1,45-1,54 (m, 2 H); EN-EM m/z 588,23 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,36.

Ejemplo 278: Preparación de -2-(4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1 f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida, se aislaron 38 mg (40%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) 8 8,53 (s, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,27-7,37 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,87 (t, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,21-2,45 (m, 10 H), 1,64-1,74 (m, 2 H), 1,42-1,54 (m, 2 H); EN-EM m/z 466,35 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,12.

15 Ejemplo 279: Preparación de (1 S,4S)-5-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y sustituyendo pirrolidina por NBOC-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano, se aislaron 100 mg (67%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,51-8,57 (m, 1 H), 7,84-7,95 (m, 1 H), 7,76-7,84 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,09-7,18 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,65 (d, 2 H), 4,09 (d, 1 H), 3,25-3,34 (m, 4 H), 2,95-3,08 (m, 1 H), 2,81-2,92 (m, 2 H), 2,69-2,79 (m, 1 H), 2,29-2,45 (m, 1 H), 1,37-1,77 (m, 6 H), 1,37 (s, 9 H); EN-EM m/z 593,13 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,48.

Ejemplo 280: Preparación 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2il]butil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

10 A una solución de (1S,4S)-5-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butil}-2,5diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió más cantidad de HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) y la mezcla continuó en agitación a ta durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El

15 residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua, obteniendo 36 mg (62%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,51 (s, 1 H), 3,25-3,47 (m, 2 H), 2,97 (d, 1 H), 2,87 (t, 2 H), 2,73 (dd, 1H), 2,66 (dd, 2 H), 2,37-2,45 (m, 1 H), 2,33 (d, 1 H), 1,59-1,77 (m, 3 H), 1,351,52 (m, 3 H); EN-EM m/z 493,27 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,89.

Ejemplo 281: Preparación de 5-(2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 22 y sustituyendo 2-[4-(4,4,5,5

5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]-2H-indazol por 2-fenil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2Hindazol, se aislaron 16 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,20 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,11 (d, 2 H), 7,92 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,60 (t, 2 H), 7,46 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,47-3,57 (m, 2 H), 3,13-3,22 (m, 2 H), 2,93-3,03 (m, 4 H), 1,93-2,03 (m, 2 H), 1,65-1,91 (m, 6H); EN-EM m/z 452,25 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,31.

10 Ejemplo 282: Preparación de 1-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]bencil}pirrolidin-3-ol

Etapa 1: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(bromometil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 A una solución de {3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]fenil}metanol (575 mg, 1,29 mmol) y trifenilfosfina (507 mg, 1,93 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió tetrabromuro de carbono (512 mg, 1,55 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se repartió entre agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se evaporó. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en

20 hexanos, proporcionando 592 mg (90%) del producto deseado, que contenía una impureza menor. EN-EM m/z 509,41 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,31 min.

Etapa 2: Preparación el compuesto del título

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[3-(bromometil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (125 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 3-pirrolidinol (26 !l, 0,27 mmol), trietilamina (103 !l, 0,74 mmol) y yoduro 5 sódico (0,4 mg, 0,002 mmol). La reacción se calentó (55 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción en bruto se purificó a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 28 mg (22%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1 H), 7,92-8,00 (m, 3 H), 7,83 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,25-7,44 (m, 7 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,14 (s,

10 1 H), 5,67 (s, 2 H), 4,68 (d, 1 H), 4,09-4,21 (m, 1 H), 3,60 (c, 2 H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 2,58 (c, 1 H), 2,37-2,46 (m, 1 H), 2,32 (dd, 1 H), 1,93-2,03 (m, 1 H), 1,48-1,59 (m, 1 H); EN-EM m/z 516,20 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,53.

Ejemplo 283: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

15 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 282 y sustituyendo 3-pirrolidinol por 1-metilpiperazina, se aislaron 36 mg (29%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1 H), 7,96-8,01 (m, 3 H), 7,83 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,20-7,45 (m, 8 H), 7,14 (s, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 2,20-2,47 (m, 8 H), 2,12 (s, 3H); EN-EM m/z 529,24 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,50.

Ejemplo 284: Preparación de 1-{3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-720 il]bencil}piperidin-4-ol

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 282 y 282 y sustituyendo 3pirrolidinol por 4-piperidinol, se aislaron 52 mg (41%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 7,95-8,02 (m, 3 H), 7,84 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,19-7,45 (m, 8 H), 7,14 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 4,54 (d, 1 H), 3,48 (s, 2 H), 3,38-3,48 (m, 1 H), 2,63-2,73 (m, 2 H), 1,98-2,09 (m, 2 H), 1,63-1,74 (m, 2 H), 1,30-1,44 (m, 2 H); EN-EM m/z 530,24 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,54.

Ejemplo 285: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 A una solución de 4-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-1carboxilato de terc-butilo (81 mg, 0,13 mmol) en MeOH (600 !l) se le añadió HCl 4 M en dioxano (300 !l). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 5 mg (7%)

15 del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,46-7,61 (m, 6H), 7,40 (dd, 1 H), 5,86 (s, 2 H), 3,51-3,69 (m, 3 H), 3,25 (t, 2 H), 2,39-2,50 (m, 2 H), 2,12 (c, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 507,30, TR = 2,69 min.

Ejemplo 286: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{2-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-1,3-tiazol-4il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-amina (100 mg, 0,17 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (15 !l, 0,19 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (120 !l, 0,69 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por

5 HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45%, proporcionando 28 mg (28%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,17-7,24 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 3,59-3,69 (m, 2 H), 3,16-3,28 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 5H), 2,20 (d, 2 H), 1,78 (c, 2 H); EN-EM m/z 585,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,97.

Ejemplo 287: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-1,3-tiazol10 4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina (100 mg, 0,17 mmol), N,N-dimetilglicina (19 mg, 0,18 mmol), EDCl (36 mg, 0,19 mmol), HOBt (26 mg, 0,19 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (90 !l, 0,52 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto 15 se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 20 mg (20%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,16-7,23 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 4,40 (d, 1H), 4,10 (d, 1 H), 3,01-3,23 (m, 3 H), 2,75 (t, 1 H), 2,18 (s, 6H), 2,06-2,15 (m, 3 H), 1,70 (c, 1 H), 1,53 (c, 1 H);

20 EN-EM m/z 592,16 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,39.

Ejemplo 288: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[2-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de clorhidrato de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-amina (100 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2 ml) que contenía 3 Å de tamices moleculares se le añadieron AcOH (99 !l, 1,73 mmol), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (180 mg, 1,04 mmol) y cianoborohidruro sódico (49 mg, 0,78 5 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante 17 h. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 19 mg (21%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz,

10 DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,18-7,23 (m, 2 H), 5,67 (s, 2 H), 2,95-3,09 (m, 3 H), 2,30 (t, 2 H), 2,05 (d, 2 H), 1,57-1,72 (m, 3 H),0,37-0,45 (m, 2 H), 0,25-0,34 (m, 2 H); EN-EM m/z 547,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,39.

Ejemplo 289: 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(dimetilamino)acetil]azetidin-3-il}pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]azetidin-3-carboxílico

A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (3,00 g, 14,9 mmol) en MeOH (12,5 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (12,5 ml). La reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se evaporó a sequedad. 20 A una solución enfriada (0 ºC) del residuo en 1,4-dioxano (15 ml) y NaOH acuoso 2 N (75 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (2,67 g, 15,7 mmol). La reacción se calentó a ta y se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla se lavó con acetato de etilo (75 ml) y la fase acuosa se acidificó (pH 5) con la adición de conc HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron, dando 2,10 g (60%) del producto deseado. EN-EM m/z 235,90 [M+H]+, TR de HPLC (min)

2,53. Etapa 2: Preparación de 3-[metoxi(metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]azetidin-3-carboxílico (2,30 g, 9,78 mmol) y clorhidrato de N,O

5 dimetilhidroxilamina (1,14 g, 11,73 mmol) en THF (45 ml) se le añadieron EDCl (2,06 g, 10,76 mmol), HOBt (1,45 g, 10,76 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,11 ml, 29,33 mmol). La reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y H2O (75 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de acetato de

10 etilo/hexanos, proporcionando 1,66 g (61%) del producto deseado después de la concentración del filtrado. EN-EM m/z 279,03 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,07.

Etapa 3: Preparación de 3-(4,4-dimetoxibutanoil)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Se pusieron limaduras de magnesio (319 mg, 13,12 mmol) en un matraz de 3 bocas de 50 ml y se agitó

15 vigorosamente mientras se pasó una corriente de N2 sobre las limaduras durante 2,5 h. Las limaduras se suspendieron en THF (3 ml) y se añadió 3-bromoprionaldehído dimetilacetal (300 !l) (previamente se filtró a través de un lecho de alúmina activada). La reacción se inició en -5 minutos. Se añadió gota a gota 3-bromoprionaldehído dimetilacetal (1,5 ml) en THF (6 ml) durante 20 m. La reacción se hizo ligeramente exotérmica durante la adición y el matraz se mantuvo caliente durante 15 minutos después de la finalización de la adición de bromuro. La mezcla de

20 reacción se puso en un baño de aceite, se calentó a 50 ºC durante 2 h, y después se enfrió a ta. El reactivo de Grignard formado previamente se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 ºC) de 3-(4,4dimetoxibutanoil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1,66 g, 5,97 mmol) en THF (10 ml) durante 15 m. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 3 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se calentó a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las

25 fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando 1,91 g (99%) del producto deseado. EN-EM m/z 275,99 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,21.

Etapa 4: Preparación de 3-[(1E)-N-(terc-butoxicarbonil)-4,4-dimetoxibutano-hidrazonoil]azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una solución de 3-(4,4-dimetoxibutanoil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1,91 g, 5,94 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se trató con carbazato de terc-butilo (824 mg, 6,24 mmol) seguido de ácido para-toluenosulfónico monohidrato (170 mg, 0,89 mmol). La reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se lavó con H2O (25 ml), NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, proporcionando 2,47 (95%) del producto deseado. EN-EM m/z 458,47 [M+Na]+, TR de HPLC (min) 3,32.

Etapa 5: Preparación de 3-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-pirrol-2-il}azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una solución de 3-[(1E)-N-(terc-butoxicarbonil)-4,4-dimetoxibutanohidrazonoil] azetidin-1-carboxilato de bencilo (2,47

10 g, 5,67 mmol) y AcOH (30 ml) se agitó (40 ºC) durante 18 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (75 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (75 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron, proporcionando el producto deseado (2,1 g) que se usó sin purificación adicional. EN-EM m/z 272,01 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,50.

Etapa 6: Preparación de 3-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-ciano-1H-pirrol-2-il}azetidin-1-carboxilato de bencilo

Se añadió gota a gota una solución de isocianato de clorosulfonilo (541 !l, 6,22 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a una solución enfriada (0 ºC) de 3-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-pirrol-2-il}azetidin-1-carboxilato de bencilo (2,10 g, 5,65 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min y se calentó a ta. Después de 1 h, la mezcla se enfrió de nuevo (0 ºC) y se añadió gota a gota DMF. La reacción se dejó calentar a ta. Después de 30

20 min, la mezcla se vertió en hielo picado (100 g) y se dejó calentar a ta. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 50 al 75% en hexanos, obteniendo 800 mg (36%) del producto deseado, que se usó sin caracterización adicional.

Etapa 7: Preparación de 3-(1-amino-5-ciano-1H-pirrol-2-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución enfriada (0 ºC) de 3-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-ciano-1H-pirrol-2-il}azetidin-1-carboxilato de bencilo (800 mg, 2,02 mmol) en metanol (2,5 ml) se le añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (2,5 ml). La

5 reacción se agitó (0 ºC) durante 15 min y después se dejó calentar a ta. Después de 4 h, la reacción se enfrió de nuevo (0 ºC) y la mezcla se hizo básica (pH 9) con adición lenta de Na2CO3 acuoso 2 M. La mezcla se dejó calentar a ta y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se evaporó, proporcionando 575 mg (96%) del producto deseado, que se usó sin caracterización adicional.

10 Etapa 8: Preparación de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo

Una solución de 3-(1-amino-5-ciano-1H-pirrol-2-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (575 mg, 1,94 mmol) y acetato de formamidina (2,02 g, 19,4 mmol) en 1-butanol (8 ml) se agitó a 120 ºC durante 4 horas. Después, la mezcla se enfrió a ta y se repartió entre EtOAc (25 ml) y H2O (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo

15 adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando 3:1 de acetato de etilo/hexanos, obteniendo 250 mg (40%) del producto deseado. EN-EM m/z 324,34 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,30.

Etapa 9: Preparación de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo

20 A una solución enfriada (-20 ºC) de 3-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (250 mg, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y DMF (1,5 ml) se le añadió en 3 porciones 1,3-dibromo-5,5dimetilhidantoína (120 mg, 0,42 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 1 h. Se añadió Na2SO3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a ta. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con K2CO3 acuoso al 5% (25 ml) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se

25 evaporó, proporcionando 371 mg (100%) del producto deseado, que contenía impurezas especulares. EN-EM m/z 402,01 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,84.

Etapa 10: Preparación de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]azetidin-1-carboxilato de bencilo

A una mezcla agitada desgasificada de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (371 mg, 0,92 mmol), el Intermedio C (462 mg, 1,38 mmol), Na2CO3(293 mg, 2,77 mmol) y H2O (1,4 ml) en DMF (7 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) acuoso (144 mg, 0,13 mmol). La reacción se calentó a 5 110 ºC durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía ISCO® usando 3:1 de etilo/hexanos, proporcionando 304 mg (62%) del producto deseado, que contenía trazas de impurezas. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,26-7,38 (m, 10 H), 7,15 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 4,04

10 4,45 (m, 5 H); EN-EM m/z 530,21 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,26.

Etapa 11: Preparación de 7-azetidin-3-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]azetidin-1-carboxilato de bencilo (304 mg, 0,57 mmol) y HCl acuoso 6 N (10 ml) se agitaron a 100 ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a

15 sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 50% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 26 mg (11%) del producto deseado, que era puro aproximadamente al 70%. EN-EM m/z 396,42 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,04.

Etapa 12: Preparación del compuesto del título

Una mezcla de 7-azetidin-3-il-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20 mg, 0,051 mmol), N,Ndimetilglicina (5,7 mg, 0,056 mmol), EDCl (11,6 mg, 0,061 mmol), HOBt (8,2 mg, 0,061 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (26 !l, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua 25 seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 5 mg (21%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8

8,37 (s, 1 H), 7,79-7,85 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,29-7,37 (m, 5 H), 7,25 (d, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,70 (t, 1 H), 4,25-4,54 (m, 4 H), 3,18 (s, 2 H), 2,38 (s, 6 H); EN-EM m/z 481,10[M+H]+, TR de HPLC (min) 2,07.

Ejemplo 290: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{(3R)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[(3R)-piperidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (107 mg, 0,25 mmol), N,N-dimetilglicina (31 mg, 0,30 mmol), EDCl (53 mg, 0,28 mmol), HOBt (38 mg, 0,28 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (132 !l, 0,76 mmol) en DMF (2,3 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua

10 seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 35 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,27-7,39 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,95-4,97(m, 2 H), 2,62-3,32 (m, 5 H), 2,03-2,23 (m, 7 H), 1,68-1,91 (m, 2 H), 1,37-1,64 (m, 1 H); EN-EM m/z 509,15 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,22.

15 Ejemplo 291: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{(3S)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[(3S)-piperidin-3-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (95 mg, 0,22 mmol), N,N-dimetilglicina (28 mg, 0,27 mmol), EDCl (47 mg, 0,25 mmol), HOBt (33 mg, 0,25 mmol), y N,N20 diisopropiletilamina (117 !l, 0,67 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó a través de HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 35 mg (27%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,27-7,39 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,61-6,67 (m, 1 H), 5,65 (s,

25 2 H), 3,95-4,94 (m, 2 H), 2,62-3,32 (m, 5 H), 2,05-2,23 (m, 7 H), 1,70-1,91 (m, 2 H), 1,40-1,64 (m, 1 H); EN-EM m/z 509,18 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,23.

Ejemplo 292: Preparación de 7-(azetidin-3-ilmetil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Una solución de clorhidrato de 7-(azetidin-3-ilmetil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina se repartió entre 3:1 de CHCl3/isopropanol (25 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (25 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad, proporcionando 7-(azetidin-3-ilmetil)5 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina que se usó sin purificación. Se obtuvo una muestra pura por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 40% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 28 mg (de 90 mg) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,26-7,36 (m, 5 H), 7,13 (d, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,09-3,62 (m, 7

10 H); EN-EM m/z 46439,92 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,06.

Ejemplo 293: Preparación de 2-(3-{[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]metil}azetidin-1-il)etanol

A una solución de clorhidrato 7-(azetidin-3-ilmetil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100

15 mg, 0,22 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (53 !l, 0,25 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (117 !l, 0,67 mmol). La reacción se calentó (60 ºC) durante 17 h y después se enfrió a ta. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 20% al 50% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró. Una solución del residuo en HCl al 1% en 95:5 de EtOH/H2O (4 ml) se agitó a ta

20 durante 16 h. La mezcla se basificó (pH 9) con la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se evaporó para retirar los volátiles. La mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O, proporcionando 6 mg (6%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,26-7,39 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 4,11-4,27 (m, 2 H), 3,89-4,02 (m,

25 3 H), 3,53-3,63 (m, 2 H), 3,33-3,42 (m, 1 H), 3,10-3,30 (m, 4 H) ; EN-EM m/z 454,46 [M+H]+, TR de HPLC (min) 1,96.

Ejemplo 294: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-({1-[(dimetilamino)acetil]azetidin-3il}metil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 7-(azetidin-3-ilmetil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,20 mmol), N,N-dimetilglicina (24 mg, 0,23 mmol), EDCl (41 mg, 0,22 mmol), HOBt (29 mg, 0,22 mmol), y N,Ndiisopropiletilamina (102 !l, 0,59 mmol) en DMF (1,8 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó 5 por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 30% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 21 mg (22%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,26-7,39 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,26 (t, 1 H), 4,00 (t, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,31-3,21 (m, 4 H), 2,99-3,11 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H); EN-EM m/z 495,47

10 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,03.

Ejemplo 295: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]metil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de clorhidrato de 7-(azetidin-3-ilmetil)-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 (100 mg, 0,22 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (19 !l, 0,25 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (117 !l, 0,67 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 19 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,90

20 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,25-7,37 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,97 (t, 2 H), 3,69 (dd, 2 H), 3,14-3,19 (m, 2 H), 2,97-3,98 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H); EN-EM m/z 5488,38 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,98.

Ejemplo 296: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Usando el procedimiento descrito en las Etapas 1-7 del intermedio V V y sustituyendo ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico por ácido 4-Boc-2-morfolinacarboxílico y el compuesto del título se preparó en forma de una sal HCl. La sal se hizo base libre siguiendo el procedimiento del Ejemplo 301, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,277,37 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,65-3,79 (m, 2 H), 3,25-3,45 (m, 1 H), 2,90-3,05 (m, 2 H), 2,72-2,79 (m, 1 H), 2,60-2,68 (m, 2 H), 2,40-2,47 (m, 1 H); CL-EM [M+H]+ = 440,25, TR = 2,15 min.

Ejemplo 297: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0182 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (15 !l, 0,20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (95 !l, 0,55 mmol). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 20 mg

15 (21%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,26-7,41 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,86-3,95 (m, 2 H), 3,51 (t, 1 H), 3,40 (d, 1 H), 3,04-3,17 (m, 2 H), 2,88 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 1 H), 2,62-2,71 (m, 1 H); EN-EM m/z 518,40 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,51.

Ejemplo 298: Preparación 2-(2-{[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-720 il]metil}morfolin-4-il)-N,N-dimetilacetamida

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin-2-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (80 mg, 0,18 mmol) en MeOH (1,5 ml) se le añadieron 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (24 mg, 0,20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (95 !l, 0,55 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante 17 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa 25 usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 49 mg (52%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,51-8,57 (m, 1 H), 7,86-7,93 (m, 1 H), 7,767,84 (m, 1 H), 7,55-7,62 (m, 1 H), 7,26-7,41 (m, 5 H), 7,09-7,18 (m, 1 H), 6,58-6,66 (m, 1 H), 5,71-5,77 (m, 1 H), 5,62-5,68 (m, 2 H), 3,79-3,91 (m, 1 H), 3,68-3,79 (m, 1 H), 3,39-3,53 (m, 1 H), 2,90-3,20 (m, 7H), 2,69-2,82 (m, 4 H),

30 2,62 (d, 1 H), 2,11-2,24 (m, 1 H), 1,96-2,09 (m, 1 H); EN-EM m/z 525,38 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,03.

Ejemplo 299: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin-3-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Usando el procedimiento descrito en las Etapas 1-7 del intermedio V V y sustituyendo ácido 1-(terc

5 butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico por ácido 4-N-Boc-3-morfolinacarboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de una sal HCl. La sal se hizo base libre siguiendo el procedimiento del Ejemplo 301, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,35 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,28-7,39 (m, 5 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,64 (s, 2 H), 3,70-3,81 (m, 2 H), 3,45-3,56 (m, 1 H), 3,19-3,36 (m, 2 H), 2,933,07 (m, 2 H), 2,79-2,89 (m, 2 H); CL-EM [M+H]+ = 440,18, TR = 2,07 min.

10 Ejemplo 300: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-({4-[(dimetilamino)acetil]morfolin-3il}metil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin-3-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,23 mmol), N,N-dimetilglicina (25 mg, 0,24 mmol), EDCl (48 mg, 0,25 mmol), HOBt (34 mg, 0,25 mmol), y N,N15 diisopropiletilamina (119 !l, 0,68 mmol) en DMF (1,2 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 50 mg (42%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,52-8,57 (m, 1 H), 7,88-7,96 (m, 1 H), 7,76-7,84 (m, 1 H), 7,48-7,55 (m, 1 H), 7,26-7,39 (m, 5 H), 7,04-7,11 (m, 1 H), 6,58-6,63 (m, 1 H),

20 5,64 (s, 2 H), 4,43-4,89 (m, 1 H), 3,69-4,12 (m, 3 H), 3,24-3,57 (m, 4 H), 3,09-3,23 (m, 1 H), 2,72-2,99 (m, 1 H), 2,152,27 (m, 1 H), 1,88-1,99 (m, 6H); EN-EM m/z 525,15 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,17.

Ejemplo 301: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[(4-ciclopropilmorfolin-3-il)metil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(morfolin-3-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,23 mmol) en MeOH (2,0 ml) que contenía 3 Å de tamices moleculares se le añadieron AcOH (130 !l, 2,28 mmol), [(1etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (238 mg, 1,37 mmol) y cianoborohidruro sódico (64 mg, 1,02 mmol). La reacción se 5 agitó a 60 ºC durante 17 h. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de elución de acetonitrilo del 15% al 45% en agua seguido de filtración a través de una resina ácida, con lavado con MeOH. El producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH y el filtrado se concentró, proporcionando 48 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91

10 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,26-7,41 (m, 5 H), 7,14 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,55-3,65 (m, 2 H), 3,44-3,52 (m, 1 H), 3,30-3,41 (m, 1 H), 3,19-3,28 (m, 1 H), 2,80-2,96 (m, 3 H), 2,34-2,44 (m, 1 H), 1,77-1,86 (m, 1 H), 0,23-0,64 (m, 4 H); EN-EM m/z 480,13 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,19.

Ejemplo 302: Preparación de 1-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]propil}-piperazin-1-il)-propan-1-ona

Se disolvió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperazin-1-il-propil)pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (75 mg, 0,16 mmol) en DMF anhidra (3,2 ml) y se trató con EtN(iPr)2 (44 !l, 0,32 mmol) seguido de la adición de propionilo cloruro (22 !l, 0,24 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 h, se enfrió a ta y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se 20 filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-éter, proporcionando el compuesto del título (35,5 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 a 7,28 (m,

25 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,41-3,31 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,38 a 2,24 (m, 8H), 1,90 a 1,84 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); EN-EM m/z 523,3 [M+H]+, TR (min) 2,15.

Ejemplo 303: Preparación de 1-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]propil}-piperazin-1-il)-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona

Usando el procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 302 y sustituyendo cloruro de propionilo por cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo, se preparó el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,61 (c, 2H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,39 a 2,30 (m, 6H), 1,88 a 1,84 (m, 2H); EN-EM m/z 577,2 [M+H]+, TR (min) 2,25.

Ejemplo 304: Preparación de 1-(4-{3-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]propil)-piperazin-1-il)-propan-2-ona

10 Se disolvió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperazin-1-il-propil)pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (75 mg, 0,16 mmol) en DMF anhidra (3,2 ml) y se trató con K2CO3 (33 mg, 0,24 mmol) seguido de la adición de cloroacetona (15 !l, 0,19 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 h, se enfrió a ta y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones

15 que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-éter, proporcionando el compuesto del título (10,8 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,27 a 3,24 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,36 a 2,23 (m, 9H), 2,04

20 (s, 3H),1,88 a 1,79 (m, 2H); EN-EM m/z 523,2 [M+H]+, TR (min) 2,08.

Ejemplo 305: Preparación de metilamida del ácido 4-{3-[5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-4-(3-metil-ureido)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propil}-piperazin-1-carboxílico

A una mezcla heterogénea de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-piperazin-1-il-propil)pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4

25 ilamina (138 mg, 0,30 mmol) en DCE anhidro (5,9 ml) se le añadió isocianato de N-metilo (20,2 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 h, se enfrió a ta y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-éter, proporcionando el compuesto del título (98,7 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,14 (s ancho, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 a 7,28 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,37 a 6,35 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,20 (t, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,73 (d, 3H), 2,52 (d, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,27 (t, 4H), 1,90 a 1,86 (m, 2H); EN-EM m/z 581,3 [M+H]+, TR (min) 2,75.

Ejemplo 306: Preparación de 1-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-propan-1ol

10 Etapa 1: Preparación de 1-(4-amino-pirrolo[2,1-f]|1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol

A una suspensión agitada del intermedio B (2,0 g, 9,39 mmol) en THF anhidro (60 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (14,0 ml, 28 mmol, 4,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 2 h. El análisis por TLC mostró una conversión de -75%. La reacción se enfrió a ta, y se añadió más cantidad de cloruro 15 de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (7,0 ml, 14 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 2 h y después se enfrió a ta. Se añadió óxido de propileno (3,0 ml, 42,3 mmol, 4,5 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 200 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución de EtOH al 2-6%/DCM) y la mancha del Fr más alta se recogió,

20 dando el compuesto del título (325,9 mg, 18%) en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,78 (s, 1H), 7,59 (s ancho, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,98 a 4,93 (m, 1H), 1,83 a 1,66 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); EN-EM m/z 192,9 [M+H]+, TR (min) 1,15.

Etapa 2: Preparación de 1-(4-Amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol

25 Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento de bromación descrito para la preparación de 4(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, usando 1-(4-amino-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol como el material de partida. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,78 (s, 1H), 7,59 (s ancho, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,98 a 4,93 (m, 1H), 1,83 a 1,66 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); EN-EM m/z 271,3/273,1 [M+H]+, TR (min) 1,86.

30 Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Se disolvieron 1-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-propan-1-ol (355 mg, 1,31 mmol) y 2-bencil-6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (656,4 mg, 1,96 mmol, 1,5 equiv.) en 1:1 de EtOH-tolueno (11 ml cada vez) y se desgasificaron con nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (95,8 mg, 0,13 mmol, 0,1 equiv.) seguido de una solución 2 M de carbonato sódico (1,31 ml, 2,62 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 17 h y se enfrió a ta. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y se filtró a través de una capa de Celite® para eliminar el exceso de sales de paladio. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO® (gradiente de [MeOH al 20%/DCM + Et3N al 1%] del 1 al 100%/DCM) y las fracciones que contenían el producto se concentraron. La trituración con DCM-hexano dio 295,3 mg (57%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,34-7,28 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 5,23 (d, 1H), 5,04 a 4,99 (m, 1H), 1,89 a 1,83 (m, 1H), 1,78 a 1,70 (m, 1H), 0,90 (t, 3H); EN-EM m/z 399,3 [M+H]+, TR (min) 2,55.

Ejemplo 307: Preparación de 7-{3-[(Azetidin-3-ilmetil)-amino]-propil}-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

A una suspensión de éster terc-butílico del ácido 3-({3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il]-propilamino}-metil)-azetidin-1-carboxílico (80 mg, 0,14 mmol) en DCM anhidro (2,8 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml). La mezcla se agitó a ta en una atmósfera de N2 durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa [gradiente de ACN del 15 al 90%/H2O + TFA al 0,1%]. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-éter, proporcionando el compuesto del título (6 mg, 9%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 8,39 (s, 1H), 7,85 a 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,36 a 7,33 (m, 5H), 7,24 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,78 a 3,75 (m, 2H), 3,05 (t, 3H), 2,87 (d, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,02 a 1,98 (m, 2H); EN-EM m/z 467,3 [M+H]+, TR (min) 2,82.

Ejemplo 308: Preparación de 4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]butironitrilo

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(3-bromopropil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (80 mg, 0,173

mmol), cianuro sódico (17 mg, 0,35 mmol, 2,0 equiv.) y yoduro sódico (2,6 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv.) en DMF anhidra (1,7 ml) se agitó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las 5 fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-éter, proporcionando el compuesto del título (47,5 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,04 a 1,96 (m, 2H); EN-EM

10 m/z 408,3 [M+H]+, TR (min) 2,95.

Ejemplo 309: Preparación de 2-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-etanol

Etapa 1: Preparación de 2-(4-Amino-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-etanol

15 A una suspensión agitada del Intermedio B (2,00 g, 9,39 mmol) en THF anhidro (94 ml) a -78 ºC se le añadió n-butil litio 2,5 M en hexano (16,9 ml, 42,2 mmol, 4,5 equiv.). Después de agitar a -78 ºC durante 30 min, se burbujeó óxido de etileno en la mezcla de reacción durante 10 min. La mezcla se agitó a ta durante 17 h y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®, gradiente de elución de

20 MeOH al 0-3%/EtOAc), dando el compuesto del título (204 mg, 12,2%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,79 (s, 1H), 7,57 (s ancho, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 3,68 a 3,63 (m, 2H), 2,98 (t, 2H); EN-EM m/z 179,2 [M+H]+, TR (min) 0,25.

Etapa 2: Preparación de 2-(4-Amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-etanol

25 Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento de bromación descrito para la preparación de 4(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, usando 2-(4-amino-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)-etanol como el material de partida. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,83 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,65 (c, 2H), 2,96 (t, 2H); EN-EM m/z 257,3/259,2 [M+H]+, TR (min) 0,35.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

Se disolvieron 2-(4-amino-5-bromo-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-etanol (425 mg, 1,65 mmol) y 2-bencil-6-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (828,8 mg, 2,48 mmol, 1,5 equiv.) en 1:1 de EtOH-tolueno (33 ml cada uno) y se desgasificaron con nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadieron [1,1'5 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (121 mg, 0,17 mmol, 0,1 equiv.) seguido de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,65 ml, 3,31 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 17 h y se enfrió a ta. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y se filtró a través de una capa de Celite® para retirar el exceso de sales de paladio. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Mg2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO®

10 (gradiente de [MeOH al 20%/DCM + Et3N al 1%] del 1 al 100%/DCM) y las fracciones que contenían el producto se concentraron. La trituración con DCM-hexano dio 232,3 mg (36%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 3,72 (c, 2H), 3,04 (t, 2H); EN-EM m/z 385,2 [M+H]+, TR (min) 2,25.

15 Ejemplo 310: Preparación de 1-(4-{2-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1 f][1,2,4]triazin-7-il]-etil}piperazin-1-il)-etanona

Etapa 1: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-bromo-etil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4-ilamina

20 A una solución de 2-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-etanol (210 mg, 0,55 mmol) en THF anhidro (5,5 ml) a 0 ºC se le añadieron tetrabromuro de carbono (235,5 mg, 0,71 mmol, 1,3 equiv.) y trifenilfosfina (157,6 mg, 0,60 mmol, 1,1 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por MPLC (Biotage®) eluyendo con acetona al 15%/DCM, dando 222,6 mg

25 (91%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 a 7,15 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,46 (t, 2H); EN-EM m/z 447,3/449,2 [M+H]+, TR (min) 2,91.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

Una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(2-bromo-etil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-4-ilamina (70 mg, 0,156 mmol), 1-acetil-piperazina (40,1 mg, 0,313 mmol, 2,0 equiv.), trietilamina (20,6 mg, 0,20 mmol, 1,3 equiv.) y yoduro sódico (2,3 mg, 0,016 mmol, 0,1 equiv.) en DMF anhidra (1,6 ml) se agitó a 50 ºC durante 15 h. La mezcla de 5 reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera acuosa al 50% (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-hexano, proporcionando el compuesto del título (50,3 mg, 65%) en forma

10 de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 a 7,30 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,40 (c, 4H), 3,07 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,97 (s, 3H); EN-EM m/z 495,3 [M+H]+, TR (min) 2,02.

Ejemplo 311: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 310 y usando 4metanosulfonilpiperazina como el material de partida, se aislaron 47,6 mg (57,3%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8,55 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,12 a 3,05 (m, 6H), 2,85 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,57 a 5,53 (m, 4H). EN-EM m/z 531,2 [M+H]+,

20 TR (min) 2,16.

Ejemplo 312: Preparación de 4-{2-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-Indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]etil}piperazin-2-ona

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 310 y usando 2-oxopiperazina

25 como el material de partida, se aislaron 18,7 mg (27,6%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 a 7,29 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,16 a 3,12 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). EN-EM m/z 467,2 [M+H]+, TR (min) = 2,05.

Ejemplo 313: Preparación de 5-(3-Amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,1f]][1,2,4]triazin-4-amina

A una solución de 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,228 mmol) en MeOH (2,3 ml) se le añadieron ácido acético (0,13 ml, 2,28 mmol, 10,0 equiv.), 3 A de tamices moleculares (50 mg), [1-(etoxiciclopropil)-oxi]timetilsilano (0,28 ml, 1,37 mmol, 6,0 equiv.), y cianoborohidruro sódico (64,5 mg, 1,03 mmol, 4,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1,0 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El MeOH se retiró y el residuo se cristalizó en DCM-éter-hexano, proporcionando el compuesto del título (35,5 mg, 32,5%) en forma de un sólido de color rosa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 2H), 7,27 a 7,21 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,12 a 3,00 (m, 3H), 2,28 (t, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,67 a 1,56 (m, 3H), 0,43 a 0,39 (m, 2H), 0,31 a 0,27 (m, 2H); EN-EM m/z 479,2 [M+H]+, TR (min) 1,80.

Ejemplo 314: Preparación de N-{6-[4-Amino-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2bencil-2H-indazol-3-il)-propionamida

A una solución de 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (100 mg, 0,228 mmol) en MeOH (2,3 ml) se le añadieron ácido acético (0,13 ml, 2,28 mmol, 10,0 equiv.), 3 A de tamices moleculares (50 mg), [1-(etoxiciclopropil)-oxi]timetilsilano (0,28 ml, 1,37 mmol, 6,0 equiv.), y cianoborohidruro sódico (64,5 mg, 1,03 mmol, 4,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1,0 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Se recogieron las fracciones de un segundo pico diferente de 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El MeOH se retiró y el residuo se cristalizó en DCM-éter-hexano, proporcionando el compuesto del título (2,1 mg, 1,7%) en forma de un sólido de color rosa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 a 7,21 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,11 (dt, 1H), 3,05 a 3,00 (m, 2H), 2,44 (c, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,98 a 1,95 (m, 2H), 1,67 a 1,58 (m, 3H), 1,12 (t, 3H), 0,44 a 0,39 (m, 2H), 0,31 a 0,27 (m, 2H); EN-EM m/z 535,7 [M+H]+, TR (min) 2,05.

Ejemplo 315: Preparación de N-{6-[4-Amino-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]2-bencil-2H-indazol-3-il}-acetamida

A una suspensión de 5-(3-Amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin

5 4-ilamina (150 mg, 0,29 mmol) en DCE (2,9 ml) y piridina (0,29 ml) se le añadió cloruro de acetilo (20 !l, 0,38 mmol, 1,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con

10 acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El MeOH se retiró y el residuo se cristalizó en DCM-hexano, proporcionando el compuesto del título (14 mg, 9%) en forma de un sólido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,34 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 a 7,22 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,68 a 3,64 (m, 2H), 3,26 (dt, 1H), 2,92 a 2,86 (m, 5H), 2,16 a 2,07 (m, 5H), 1,77 a 1,73 (m, 2H); EN-EM m/z 559,4 [M+H]+, TR (min) 2,39.

15 Ejemplo 316: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-il}-2-metilamino-etanona

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido (2-{4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-metil-carbámico

A una solución agitada de N-t-BOC-sarcosina (44,0 mg, 0,233 mmol, 1,2 equiv.), ByPOP (120 mg, 0,27 mmol, 1,4 equiv.), y diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,58 mmol, 3,0 equiv.) en THF anhidro (1,9 ml) y DCE (1,0 ml) se le añadió 5(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (85 mg, 0,194 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC en una atmósfera de N2 durante 18 h y se enfrió a ta. La mezcla se enfrió y se vertió en

EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El

residuo se disolvió en THF anhidro (2,0 ml), y se añadió metóxido sódico 1,0 M en MeOH (0,5 ml). La mezcla de

reacción se agitó a ta durante 18 h y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó

5 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO®

(gradiente de MeOH del 0 al 25%/EtOAc) y las fracciones que contenían el producto se concentraron. La trituración

con DCM-hexano proporcionó 43,9 mg (37,2%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa. RMN

1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 2H), 7,27 a 7,14 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 6,73 (t,

1H), 6,56 (s, 0,5H), 6,48 (s, 0,5H), 6,37 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,50 a 4,45 (m, 1H), 4,13 a 3,83 (m, 3H), 3,44 a 3,35 10 (m, 1H), 3,16 (t, 1H), 2,78, a 2,70 (m, 4H), 2,07 a 2,04 (m, 2H), 1,66 a 1,51 (m, 2H), 1,35 (d, 9H); EN-EM m/z 610,0

[M+H]+, TR (min) 2,55.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

A una suspensión de éster terc-butílico del ácido (2-{4-[4-Amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1

15 f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-metil-carbámico (30 mg, 0,049 mmol) en DCM anhidro (1,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 1 h, la mezcla se vertió en EtOAc (75 ml), y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 25 ml), agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La trituración con DCM-hexano proporcionó el compuesto del título (24,7 mg, 98,5%) en forma de un sólido de color rosa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (s,

20 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 2H), 7,27 a 7,21 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,37 (s ancho, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,50 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,42 a 3,27 (m, 3H), 3,13 (t, 1H), 2,76 a 2,66 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,05 a 1,99 (m, 3H), 1,68 a 1,49 (m, 2H); EN-EM m/z 510,1 [M+H]+, TR (min) 1,56.

Ejemplo 317: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-il}-2-dimetilamino-etanona

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 1 del Ejemplo 316 y usando clorhidrato de N,N-dimetilglicina como el material de partida, se aislaron 59,1 mg (58,2%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 a 7,29 (m, 2H), 7,27 a 7,21 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,46 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,42 a 3,34 (m, 1H), 3,18 a 3,05 (m, 3H), 2,70 (t,

30 1H), 2,20 (s, 6H), 2,03 (d, 2H), 1,70 a 1,63 (m, 1H), 1,54 a 1,47 (m, 1H); EN-EM m/z 524,2 [M+H]+, TR (min) 1,91.

Ejemplo 318: Preparación de 5-(3-Amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-etanosulfonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Se disolvió 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina (100 mg, 0,228

5 mmol) en DMF anhidra (2,3 ml) y se trató con EtN(iPr)2 (117 !l, 0,68 mmol, 3,0 equiv.) seguido de la adición de cloruro de etanosulfonilo (31 !l, 0,33 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 16 h y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó sobre ISCO® eluyendo con MeOH del 0 al 20%/EtOAc. La cristalización en DCM-éter-hexano proporcionó el compuesto del título (52,8 mg,

10 43,6%) en forma de un sólido de color rosa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,34 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 a 7,22 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,68 a 3,64 (m, 2H), 3,26 (dt, 1H), 2,92 a 2,86 (m, 5H), 2,16 a 2,07 (m, 5H), 1,77 a 1,73 (m, 2H); EN-EM m/z 531,7 [M+H]+, TR (min) 2,21.

Ejemplo 319: Preparación de 5-(3-Amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropanosulfonil-piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 318 y usando cloruro de ciclopropilsulfonilo como el material de partida, se aislaron 35,2 mg (28,4%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 2H), 7,27 a 7,21 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,31 a 3,23 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,66 a 2,58 (m, 1H), 2,11 (d,

20 2H), 1,79 a 1,69 (m, 2H), 1,02 a 0,97 (m, 2H), 0,96 a 0,91 (m, 2H); EN-EM m/z 543,1 [M+H]+, TR (min) 2,36.

Ejemplo 320: Preparación de 4-[4-Amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-il}-ciclopropil-metanona

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 318 y usando cloruro del ácido ciclopropano carboxílico como el material de partida, se aislaron 35,6 mg (30,8%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 a 7,21 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,45 a 3,37 (m, 1H), 3,29 a 3,21 (m, 1H), 2,72 (t, 1H), 2,10 a 1,96 (m, 3H), 1,70 a 1,48 (m, 2H), 0,86 a 0,67 (m, 4H); EN-EM m/z 507,2 [M+H]+, TR (min) 2,25.

Ejemplo 321: Preparación de 2-{4-[4-Amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-il}-etanol

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 254 y usando 5-(3-amino-2-bencil

10 2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como el material de partida, se aislaron 36,7 mg (41,6%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 a 7,20 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 3,50 (c, 2H), 3,10 a 3,01 (m, 1H), 2,96 (d, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,74 a 1,64 (m, 2H); EN-EM m/z 483,2 [M+H]+, TR (min) 1,18.

Ejemplo 322: Preparación de {4-[4-Amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]15 piperidin-1-il}-(1-amino-ciclopropil)-metanona

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 238 y usando 5-(3-amino-2-bencil2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como el material de partida, se aislaron 50,6 mg (31,3%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 a 7,22 (m, 5H), 7,16

20 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,43 (d, 2H), 3,43 a 3,36 (m, 1H), 2,95 (s ancho, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,03 (d, 2H), 1,60 (s ancho, 2H), 0,85 a 0,80 (m, 2H), 0,65 a 0,61 (m, 2H); EN-EM m/z 522,2 [M+H]+, TR (min) 1,83.

Ejemplo 323: Preparación de 5-(2-Bencil-5-fluoro-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-5-(2-bencil-5-fluoro-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1

f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-carboxílico

Al vial para microondas se le añadieron 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,63 mmol), 2-bencil-5-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (300 mg, 5 0,85 mmol, 1,35 equiv.), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0,063 mmol, 0,1 equiv.). Se añadió DMF anhidra desgasificada (6,3 ml) seguido de una solución 2,0 M de carbonato sódico (1,0 ml). El vial se tapó y la reacción se irradió en un reactor de microondas a 180 ºC durante 25 min. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite® para retirar el exceso de paladio. El filtrado se lavó con salmuera acuosa al 50% (3 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por ISCO®

10 (gradiente de elución de MeOH del 0 al 10%/DCM), dando el producto (309,7 mg, 68%) en forma de un aceite. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,35 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 a 7,31 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,23 a 4,17 (m, 2H), 3,48 a 3,39 (m, 1H), 2,95 (s ancho, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,72 a 1,59 (m, 2H), 1,47 (s, 9H);EN-EM m/z 542,3 [M+H]+, TR (min) 3,10.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-amino-5-(2-bencil-5-fluoro-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-carboxílico (370 mg, 0,68 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La reacción se agitó a ta en una atmósfera de N2 durante 18 h y se vertió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al 20 vacío. El producto en bruto se purificó a través de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluyente se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó en DCM-éter-hexano, proporcionando el compuesto del título (166,4 mg, 55,1%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,36 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 a 7,54 (m, 5H), 6,63

25 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,52 a 3,46 (m, 1H), 3,36 a 3,30 (m, 2H), 3,28 a 3,25 (m, 1H), 3,00 (dt, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,92 a 1,80 (m, 2H); EN-EM m/z 442,2 [M+H]+, TR (min) 2,08.

Ejemplo 324: Preparación de 5-(2-Bencil-5-fluoro-2H-indazol-6-il)-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

30 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 249 y usando 5-(2-bencil-5-fluoro

2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como el material de partida, se aislaron 27,1 mg (29%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 a 7,56 (m, 2H), 7,37 a 7,28 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,33 a 3,22 (m, 1H), 2,92 a 2,85 (m, 5H), 2,13 (d, 2H), 1,78 a 1,67 (m, 2H); EN-EM m/z 520,3 [M+H]+, TR (min) 3,06.

Ejemplo 325: Preparación de 5-(2-Bencil-5-fluoro-2H-indazol-6-il)-7-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 313 y usando 5-(2-bencil-5-fluoro2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como el material de partida, se aislaron 30 mg

10 (34%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 8,30 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 a 7,29 (m, 5H), 6,55 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,28 a 3,19 (m, 1H), 3,14 (d, 2H), 2,38 (dt, 2H), 2,10 (d, 2H), 1,79 a 1,68 (m, 4H), 1,66 a 1,60 (m, 1H), 1,57 a 1,50 (m, 1H), 1,10 a 1,63 (m, 1H) ; EN-EM m/z 482,2 [M+H]+, TR (min) 2,17.

Ejemplo 326: Preparación de 5-(3-Amino-2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4ilamina

Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 1 y usando 2-fenil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-ilamina en lugar de 2-bencil-6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,22 a 3,15 (m, 1H), 3,01

20 (d, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,58 a 1,50 (m, 2H); EN-EM m/z 425,3 [M+H]+, TR (min) 0,24.

Ejemplo 327: Preparación de 5-(3-Amino-2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 249 y usando 5-(3-amino-2-fenil25 2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina como el material de partida, se aislaron 22 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 a 7,71 (m, 2H), 7,59 a 7,54 (m, 2H), 7,46 a 7,42 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,29 a 3,22 (m, 1H), 2,93 a 2,87 (m, 5H), 2,14 (d, 2H), 1,82 a 1,72 (m, 2H); EN-EM m/z 503,2 [M+H]+, TR (min) 2,16.

Ejemplo 328: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(3-amino-2-fenil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-il}-2-dimetilamino-etanona

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 316, etapa 1, y usando 5-(3-amino2-fenil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y clorhidrato de N,N'-dimetilglicina como materiales de partida, se aislaron 33,5 mg (37%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,90 (s, 1H),

10 7,83 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,56 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,47 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,43 a 3,35 (m, 1H), 3,18 a 3,01 (m, 3H), 2,68 (t, 1H), 2,18 (s, 6H), 2,05 (d, 2H), 1,71 a 1,63 (m, 1H), 1,56 a 1,45 (m, 1H); EN-EM m/z 510,2 [M+H]+, TR (min) 0,24.

Ejemplo 329: Preparación de 2-{4-[4-Amino-5-(3-amino-2-fenil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-}-N-metil-acetamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 298 y usando 5-(3-amino-2-fenil2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina y 2-cloro-N-metilacetamida como materiales de partida, se aislaron 42,3 mg (38%) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 7,81 a 7,78 (m, 2H), 7,70 a 7,67 (m, 2H), 7,61 (t, 2H), 7,53 a 7,49 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,26 a 3,19 (m, 1H), 3,07 (s,

20 2H), 2,99 (d, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,36 (t, 2H), 2,11 (d, 2H), 1,97 a 1,87 (m, 2H); EN-EM m/z 496,2 [M+H]+, TR (min) 1,25.

Ejemplo 330: Preparación de 4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6carbonitrilo

25 Etapa 1: Preparación de 1-amino-1H-pirrol-2,4-dicarbonitrilo

A una solución agitada de 2,4-diciano-pirrol (3,00 g, 25,6 mmol) en DMF (300 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 1,54 g, 38,4 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió difenilfosfinil amino éster (8,96 g, 38,4 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente mientras se calentaba a 80 ºC durante 2 h y después se enfrió a ta. La mezcla se filtró usando lavados de DCM. El filtrado se concentró a sequedad, proporcionando el producto deseado (2,00 g, 59%). LTQ CL-EM: [M+H]+ 133,0, TR 0,96 min. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación 4-aminopirrolo[2,1-][1,2,4]triazin-6-carbonitrilo

10 Se diluyeron 1-amino-1H-pirrol-2,4-dicarbonitrilo (3,00 g, 22,71 mmol), acetato de formamidina (22,71 g, 272,47 mmol) y K2CO3(43,93 g, 317,88 mmol) en EtOH (105 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 h y después se enfrió a ta. Se añadió EtOAc (200 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO®, proporcionando el producto deseado (2,58 g, 71%). RMN 1H (400 MHz, DMF-d6) 8 7,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,21 (s, 2H);

15 CL-EM m/z [M+H]+ 159,9, TR 1,21 min.

Etapa 3: Preparación de 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonitrilo

Se disolvió 4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonitrilo (1,89 g, 11,88 mmol) en DMF (38 ml) y se añadió Nbromosuccinimida (2,11 g, 11,88 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió EtOAc (100 ml)

20 seguido de Na2S2O3 acuoso al 10% y Na2CO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró a sequedad. La trituración con acetona proporcionó 2,7 g (95,4%) del producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,61 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,79 (s, 1H); CL-EM m/z [M+H]+ 238,3 & 240,2, TR 2,19 min.

Etapa 4: Preparación de 4-(4-amino-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo

A la solución de 4-amino-7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonitrilo (1,00 g, 4,20 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,95 g, 6,30 mmol) en DMF (50 ml) y DME (6,9 ml) se le añadió carbonato sódico en agua (2 M, 6,3 ml). La mezcla se desgasificó durante 15 min. Se añadió un aducto de dicloro[bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-CH2Cl2 (307 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a 80 ºC en 30 una atmósfera de nitrógeno durante una noche y después se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de Celite®, con lavado con EtOAc (100 ml) y después MeOH al 20%/DCM (100 ml). El filtrado se concentró a sequedad. La purificación con ISCO® (EtOAc al 20%/hexano y después EtOAc) proporcionó el compuesto del título (1,0 g,

69,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,20 (s, 2H), 7,97, (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,38 (t, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,41 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 341,2, TR 3,16 min.

Etapa 5: Preparación de 4-(4-amino-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

5 A una solución de 4-(4-amino-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,47 mmol) en MeOH (32 ml) y EtOAc (16 ml) se le añadió Pd(OH)2 (164 mg, 0,118 mmol) seguido de formiato de amonio (592 mg, 9,40 mmol). La mezcla se calentó a 65 ºC durante 1,5 h y después se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con EtOAc (10 ml) y MeOH (10 ml). El filtrado se concentró a sequedad. La purificación con ISCO® (EtOAc al 50%/Hexano) proporcionó el producto puro (56,6 mg, 35%). RMN

10 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,08 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,12-4,04 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 4H), 1,41 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 343,1, TR 3,05 min.

Etapa 6: Preparación de 4-(4-amino-5-bromo-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo

15 A la solución de 4-(4-amino-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (54 mg, 0,158 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NBS (28,07 mg, 0,158 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad. La trituración con acetona proporcionó el producto (60 mg, 90%). RMN 1H (400 MHz, DMF-d6) 8 7,52 (s, 1H), 4,42-4,38 (m, 4H), 4,88-4,78 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 4H), 1,62 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 420,9% 422,9, CL-EM RT 3,24 min.

20 Etapa 7: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada desgasificada de 4-(4-amino-5-bromo-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1

carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,182 mmol), 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-indazol 25 (92,89 mg, 0,272 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20,98 mg, 0,018 mmol) en DMF (4,25 ml), se le añadió

una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 0,272 ml). La reacción se calentó (microondas durante 15 min a 150 ºC) y

después se enfrió a ta. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por

cromatografía ISCO® usando un gradiente de acetato de etilo del 25 al 100% en hexanos, proporcionando el

producto deseado (70,8 mg, 71%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (d, 30 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,16-4,04 (m, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,98-2,80 (m,

2H), 2,02-1,82 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 549,2, TR 3,64 min.

Etapa 8: Preparación del compuesto del título A una solución de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-6-cianopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,148 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml). La reacción se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se hizo básica (pH 9) con la adición de NaHCO3 acuoso saturado y las fases se

5 separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando NH3 2 N en MeOH/EtOAc, proporcionando el producto puro (60 mg, 91%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,43 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,22-4,20 (m, 2H), 3,76-3,64 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 449,2, TR 2,22 min.

10 Ejemplo 331: Preparación de 6-[7-(1-acetil-piperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-2-bencil-2Hindazol-3-carbonitrilo

A una solución de 4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carbonitrilo (50 mg, 0,11 mmol) en THF (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (39 !l, 0,22 mmol) seguido de cloruro de acetilo (8,8 15 !l, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con H2O (20 ml) y salmuera, y se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO®, obteniendo el producto deseado (20 mg, 37%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40-7,24 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,60-4,56 (m, 1H), 3,00-3,96 (m, 1H), 3,713,62 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,04-1,88 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+491,3, TR

20 2,83 min.

Ejemplo 332: Preparación de 5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 6-bromo-2-(metiltio)-1,3-benzotiazol 5

A la solución de 2-(metiltio)-1,3-benzotiazol (5,00 g, 27,58 mmol) en CHCl3 (85 ml) en un baño de NaCl-hielo-agua se le añadió lentamente gota a gota bromo (4,24 ml, 82,8 mmol) seguido de ácido acético (30 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. El sólido de color blanco se filtró y después se disolvió en EtOAc (200 ml). Se añadió Na2CO3 acuoso saturado (200 ml) y la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. Se obtuvo el producto deseado (5,0 g, 70%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,30 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 2,79 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ 260,2 y 262,1, TR 3,65 min.

Etapa 2: Preparación de 2-bencil-6-bromo-1,3-benzotiazol

Una mezcla desgasificada de 6-bromo-2-(metiltio)-1,3-benzotiazol (4,20 g, 16,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (186 mg, 0,161 mmol) y bromuro de bencilcinc (0,5 M en THF, 61,34 ml) se calentó a 60 ºC durante 4 h. Se añadió EtOAc (200 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 150 ml) y después con agua (3 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando EtOAc al 4% en hexano, obteniendo el producto deseado (1,50 g, 28%). RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 8,20 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44-7,30 (m, 5H), 4,44 (s, 2H); CL-EM m/z [M+H]+304,2 & 306,1, TR 4,02 min.

Etapa 3: Preparación de 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol

A la suspensión desgasificada de 2-bencil-6-bromo-1,3-benzotiazol (1,40 g, 4,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,61 g, 6,21 mmol) y acetato potásico (1,22 g, 12,43 mmol) en 1,4-dioxano (34 ml) se le añadió un aducto de 1-1'bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II)-diclorometano (303 mg, 0,37 mmol). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 7 h seguido de 90 ºC durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc, MeOH y DCM. El filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando EtOAc al 3% en hexano, obteniendo el producto deseado (0,92 g, 63%). RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 8,30 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,447,30 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 1,22 (s, 12H); CL-EM m/z [M+H]+ 352,3, TR 3,88 min.

Etapa 4: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 de la preparación del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-bencil-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol como material de partida, se aislaron 510 mg (87%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,99 (s,1H), 7,97 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12-4,04 (m, 2H),3,81 (s, 2H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 541,1, TR 3,40 min.

Etapa 5: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 de la preparación del Ejemplo 330 y usando 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-6-il)pirrolo[2,1-][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 80 mg (72,7%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,05 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48-7,36 (m, 5H), 6,57 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,283,18 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 441,2, TR 2,28 min.

Ejemplo 333: Preparación de -7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-6 il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 331 y usando 5-(2-bencil-1,3benzotiazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y cloruro de acetilo como material de partida, se aislaron 27 mg (54,8%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,04 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H),

15 3,30-3,24 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,76-1,60 (m, 2H) CL-EM m/z [M+H]+ 483,3, TR 2,76 min.

Ejemplo 334: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

20 Etapa 1: Preparación de 5-bromo-2-(metiltio)-1,3-benzotiazol

Una mezcla de 5-bromo-1,3-benzotiazol-2-tiol (3,0 g, 12,19 mmol), THF seco (44 ml), yodometano (0,80 ml, 12,80 mmol), KOH (0,68 g, 12,19 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0,39 g, 1,2 mmol) se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y después se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando EtOAc al 1-2% en hexano, obteniendo el producto deseado (2,4 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,02 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 2,79 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ 260,3 y 262,2, TR 3,82 min.

Etapa 2: Preparación de 2-bencil-5-bromo-1,3-benzotiazol

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la Etapa 2 de la preparación de 5-(2-bencil-1,3

10 benzotiazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y usando 5-bromo-2-(metiltio)-1,3-benzotiazol y bromuro de bencilcinc como material de partida, se aislaron 1,30 g (48%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40-7,18 (m, 5H), 4,44 (s, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 304,3 y 306,3, TR 5,16 min.

Etapa 3: Preparación de 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la Etapa 3 de la preparación de 5-(2-bencil-1,3benzotiazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y usando 2-bencil-5-bromo-1,3-benzotiazol como material de partida, se aislaron 0,48 g mg (66%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,38 (s, 12H); CL-EM m/z [M+H]+ 352,4, TR 4,25 min.

20 Etapa 4: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 de la preparación del Ejemplo 330 y usando 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol y 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 411 mg (95,6%) del

25 producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,37-7,45 (m, 5 H), 6,59 (s, 1H), 4,49 (s, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,42 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2 H), 1,48 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 541,2, TR 3,37 min.

Ejemplo 335: Preparación de 5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 de la preparación del Ejemplo 330 y usando 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

5 como el material de partida, se aislaron 240 mg (77%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,36(m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 2H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 441,2, TR 2,25 min.

Ejemplo 336: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin10 4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 331 y usando 5-(2-bencil-1,3benzotiazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y cloruro de acetilo como material de partida, se aislaron 17,5 mg (32%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,06 (s, 1H), 7,95 (2H), 7,92 (s, 1H),

15 7,48 (d, 1H), 7,43-7,36 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,543,46 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 483,2, TR 3,02 min.

Ejemplo 337: Preparación de 5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)-7-[1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

20 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 331 y usando 5-(2-bencil-1,3benzotiazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y cloruro de metanosulfonilo como material de partida, se aislaron 20 mg (34%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,49 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84-7,78 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,38-4,33 (m, 2H), 3,84-3,78 ( m, 1H), 3,38-3,30

25 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,74-2,69 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 519,2, TR 3,13 min.

Ejemplo 338: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 355 y usando 5-(2-bencil-1,3

5 benzotiazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como material de partida, se aislaron 21,6 mg (36,2%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43-7,36 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 526,2, TR 2,30 min.

10 Ejemplo 339: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzotiazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-Netilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 331 y usando 5-(2-bencil-1,3benzotiazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y etilisocianato como material de partida, se aislaron

15 7 mg (12%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,283,22 (m, 2H), 3,00-2,96 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,18 (t, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ 512,1, TR 3,05 min.

Ejemplo 340: Preparación de 5-[3-(benciloxi)-5-fluorofenil]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 4-{4-amino-5-[3-(benciloxi)-5-fluorofenil] pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 de la preparación del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y ácido [3-(benciloxi)-5fluorofenil](hidroximetil)borónico como material de partida, se aislaron 800 mg (76%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,82 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ 518,2, TR 3,45 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 del Ejemplo 330 y usando 4-{4-amino-5[3-(benciloxi)-5-fluorofenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 600 mg (99%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,92 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,52-3,38 (m, 3H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 418,3, TR 2,28 min.

15 Ejemplo 341: Preparación de 2-(4-{4-amino-5-r3-(benciloxi)-5-fluorofenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 355 y usando 5-[3-(benciloxi)-5fluorofenil]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como material de partida,

20 se aislaron 20 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,89 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,18 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 503,9, TR 2,77 min.

Ejemplo 342: Preparación de 5-13-[benciloxil-5-fluorofenil]-7-{1-[(dimetilamino)-acetil]piperidin-4il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

La solución de N,N-dimetilglicina (100 mg, 0,24 mmol) en DCM (1 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (83 !l,

5 0,48 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (55 mg, 0,29 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (38,8 mg, 0,29 mmol) seguido de 5-[3-(benciloxi)-5-fluorofenil]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche y después se purificó por HPLC. Se aislaron 20 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,91 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,12

10 3,04 (m, 1H), 2,76 (td, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,17 (s, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+503,3, TR 2,34 min.

Ejemplo 343: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4il)-5-[3-(benciloxi)-5-fluorofenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 331 y usando 5-[3-(benciloxi)-5

15 fluorofenil]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y cloruro de acetilo como material de partida, se aislaron 20 mg (26%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,91 (s, 1H), 7,47-7,35 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,26 (td, 1H), 2,74 (td, 1H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 460,4, TR 3,10 min.

20 Ejemplo 344: Preparación de 5-[3-(benciloxi)fenil]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 4-{4-amino-5-[3-(benciloxi)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de tercbutilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y ácido (3-benciloxifenil)borónico como material de partida, se aislaron 300 mg (88%) del producto deseado. CL-EM m/z [M+H]+ 500,2, TR 3,47 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la Etapa 8 del Ejemplo 295 y usando 4-{4-amino-5[3-benciloxifenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 254 mg (88%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,80 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 6H), 7,13

10 7,03 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,50-3,41 (m, 3H),3,28-3,12 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 400,2, TR 2,21 min.

Ejemplo 345: Preparación de 5-(3-benciloxifenil)-7-{1-[(dimetilamino) acetil]piperidin-4-il}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

15 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 342 y usando 5-(3-benciloxifenil)-7piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y N,N-dimetilglicina como material de partida, se aislaron 20 mg (24%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,90 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,10 (s, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 2,06-1,98 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 485,3, TR 2,32 min.

20 Ejemplo 346: Preparación de 2-(4-{4-amino-5-(3-benciloxifenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 355 y usando 5-(3-benciloxifenil)-7piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como material de partida, se aislaron 20 mg (23,6%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,90 (s, 1H), 7,44-7,32 (m, 6H), 7,10 (s,1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,15-3,04 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+485,2, TR 2,29 min.

Ejemplo 347: Preparación de 3-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][2,4]triazin-5-il)-N-fenilbenzamida

Etapa 1: Preparación de 4-{4-amino-5-[3-(anilinocarbonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de 10 terc-butilo

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y ácido (3-fenilaminocarbonilfenil)borónico como material de partida, se aislaron 334 mg (96%) del producto deseado. CL-EM m/z[M+H]+ 513,2, TR 3,13 min.

15 Etapa 2: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 del Ejemplo 330 y usando 4-{4-amino-5[3-(anilinocarbonil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 102 mg (43%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 4H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,20-7,16 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,60-3,48 (m, 3H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,42 2,36 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 413,3, TR 1,86 min.

Ejemplo 348: Preparación de 3-{4-amino-7-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-Nfenilbenzamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 342 usando 3-(4-amino-7-piperidin4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-N-fenilbenzamida y N,N-dimetilglicina como material de partida, se aislaron 10 mg (18%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H),

10 3,50-3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 1H), 1,59-1,30 (m, 1H); CL-EM m/z [M+H]+,498,4, TR 2,11 min.

Ejemplo 349: Preparación de 3-[7-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-Nbencilbenzamida

15 Etapa 1: Preparación de 4-{4-amino-5-[3-(bencilcarbamoil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y como material de partida, se aislaron 335 20 mg (93,5%) del producto deseado. CL-EM m/z [M+H]+,527,2, TR 3,05 min.

Etapa 2: Preparación de 3-(4-amino-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-N-bencilbenzamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 del Ejemplo 330 y usando 4-{4-amino-5[3-(bencilcarbamoil)fenil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 198 mg (82%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,00 (s, 1H,), 8,90-8,88 (, m, 2H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 5H), 6,64 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,61-3,51 (m, 3H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,08-1,98 (m 2H); CL-EM m/z[M+H]+ 427,2, TR 0,57 min.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 331 y usando 3-(4-amino-7

10 piperidin-4-ilpirrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-5-il)-N-bencilbenzamida y cloruro de acetilo como material de partida, se aislaron 20 mg (26,0%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,98 (s, 1H), 7,88-7,82 (m 2H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,67-4,59 (m, 3H), 4,06-3,98 (m,1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 2,78 (td, 1H), 2,20-2,08 (m, 5H), 1,73-1,63 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+469,3, TR 2,34 min.

15 Ejemplo 350: Preparación de 3-{4-amino-7-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il}-Nbencilbenzamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 342 y usando 3-(4-amino-7piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-N-bencilbenzamida y N,N-dimetilglicina como material de partida, se

20 aislaron 10 mg (18%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,62-4,57 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,31-3,16 (m, 5H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,78-1,59 (m, 2H); 512,3, CL-EM m/z [M+H]+ 512,3, TR 1,96 min.

Ejemplo 351: Preparación de 5-(2-bencil-3-cloro-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 2-bencil-3-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

A una solución de 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (200 mg, 0,598 mmol) en THF (2 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (95,9 mg, 0,718 mmol). La mezcla se calentó a 40 ºC durante 4 h, se enfrió a ta y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO® usando un gradiente de EtOAc al 1-7% en hexano, proporcionando el producto deseado (180,1 mg, 82%). RMN 1H (400 MHz, DMF-d6) 8

10 7,98 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 1,34 (s, 12H); CL-EM m/z[M+H]+ 369,2, TR 3,94 min.

Etapa 2: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-3-cloro-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo

15 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-bencil-3-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como material de partida, se aislaron 70 mg (56%) del producto deseado. -MS m/z [M+H]+ 558,3, TR 3,38 min.

Etapa 3: Preparación del compuesto del título De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 del Ejemplo 330 y usando 4-[4-amino-5(2-bencil-3-cloro-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 70 mg (95%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD 8 7,85 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,67 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,58-3,47 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,05-2,95 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+458,4, TR 2,22 min.

Ejemplo 352: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-3-cloro-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 355 y usando 5-(2-bencil-3-cloro2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como material de partida, se aislaron 20 mg (24%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) 8 7,84 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 6H), 6,60 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H); .CL-EM m/z[M+H]+ 543,1, TR 2,32 min.

15 Ejemplo 353: Preparación de 5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 330 y usando 4-(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-bencil-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como material de partida, se aislaron 70 mg (55%) del producto deseado. CL-EM m/z [M+H]+ 538,3, TR 3,06 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 8 de la preparación del Ejemplo 330 y usando 4-[4-amino-5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc

10 butilo como material de partida, se aislaron 90 mg (93%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,60-3,47 (m, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 438,2, TR 2,13 min.

Ejemplo 354: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-3-metil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 355 y usando 5-(2-bencil-3-metil2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como material de partida, se aislaron 20 mg (23,6%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,79 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 -7,25 (m, 3H), 7,19 -7,12 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,10

20 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,30-2,21 m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ 523,2, TR 2,19 min.

Ejemplo 355: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin1-il}-N,N-dimetilacetamida

La suspensión de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 1,81 mmol) se trató con N,N-diisopropiletilamina (411 !l, 2,36 mmol) seguido de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (192 !l, 1,42 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h y después se enfrió a ta. El sólido de color blanco se filtró y después se purificó por ISCO® usando NH3 2 N al 0-10% en MeOH/EtOAc. Se aislaron 313 mg (52,1%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,42 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,19-8,12 (m, 2H), 7,82-7,70 (m, 5H), 7,62-7,60 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,70-3,59 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,792,50 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,36-2,24 (m,2H); CL-EM m/z [M+H]+509,2, TR 2,09 min.

Ejemplo 356: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Una mezcla agitada de 5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,47 mmol), 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (188 mg, 0,56 mmol), carbonato sódico (119 mg, 1,13 mmol), N,Ndimetilformamida (4 ml) y agua (0,3 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (54 mg, 0,04 mmol), y la reacción se irradió en un reactor de microondas a 150 ºC durante 15 minutos. La mezcla de 15 reacción se filtró a través de Celite®, el lecho se lavó con metanol, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico acuoso 1 N. Los extractos de diclorometano se lavaron con una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico, después con salmuera, se secaron (sulfato sódico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 61 mg (rendimiento del 38%) del sólido de color amarillo. RMN 1H (CD2Cl2): 8 8,04 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,65 (d; 1 H), 7,40-7,32 (m, 5 H), 7,21 (dd, 1 H),

20 6,77 (d, 1 H), 6,91 (s a, 2 H), 5,61 (s, 2 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 341 [M+H]. TR = 2,44 min.

Ejemplo 357: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 356 y sustituyendo 5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina por 5-bromo-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. RMN

1H (CD2Cl2): 8 8,04 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40-7,32 (m, 5 H), 7,20 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,0 (s a, 2 H), 5,80 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 355 [M+H]. TR = 2,63 min.

Ejemplo 358: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-bromo-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

5 Una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (130 mg, 0,367 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió (-30 ºC) en una atmósfera de nitrógeno, y se añadió gota a gota una solución de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (52,4 mg, 0,183 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de 35 min, la mezcla se concentró al vacío y se purificó a través de MPLC (gradiente de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 148 mg (93%) de un sólido de color arena. RMN 1H (CD2Cl2): 8 8,04 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,73

10 (dd, 1 H), 7,40-7,31 (m, 5 H), 7,18 (dd, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 5,52 (s a, 2 H), 2,41 (s, 3 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 433 [M+H]. TR = 2,88 min.

Ejemplo 359: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

15 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 1 del Ejemplo 1 y usando 5-(2bencil-2H-indazol-6-il)-7-bromo-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como un material de partida. RMN 1H (CD3OD): 8 8,36 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,36-7,31 (m, 5 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 536 [M+H]. TR = 3,22 min.

20 Ejemplo 360: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metil -7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 5 del Ejemplo 1 y sustituyendo 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4-[4amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,57 (m, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,40-7,36 (m, 5 H), 7,17 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 436 [M+H]. TR = 2,07 min.

Ejemplo 361: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-5-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 4 del Ejemplo 1 y sustituyendo 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol por 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1,3-benzoxazol. RMN 1H (CD2Cl2): 8 7,88 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,42-7,20 (m, 6 H), 6,50 (s, 1 H), 5,40 (s a, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 2,08 (d, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H).

15 EM: CL/EM (+ien), m/z = 525 [M+H]. TR = 3,30 min.

Ejemplo 362: Preparación de 5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 5 del Ejemplo 1 y sustituyendo 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4-[420 amino-5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,88 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,38-7,34 (m, 4 H), 7,26 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,01 (d, 2 H), 2,62 (dd, 2 H), 1,91 (d, 2 H), 1,60-1,50 (m, 2 H). EM: CL/EM (+ien), m/z

= 425 [M+H]. TR = 2,27 min.

Ejemplo 363: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

5 El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 4 del Ejemplo 1 y sustituyendo 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol por 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1,3-benzoxazol. RMN 1H (CD2Cl2): 8 7,88 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,43-7,28 (m, 6 H), 6,51 (s, 1 H), 5,56 (s a, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 4,21 (m, 2 H), 3,38 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,08 (dd, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 525 [M+H]. TR = 3,13 min.

10 Ejemplo 364: Preparación de 5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 5 del Ejemplo 1 y sustituyendo 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4-[4amino-5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H

15 (DMSO-d6): 8 8,41 (s a, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,41-7,34 (m, 5 H), 7,28 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 3,44-3,33 (m, 3 H), 3,08 (m, 2 H), 2,19 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H); EM: CL/EM (+ien), m/z = 425 [M+H]. TR = 2,09 min.

Ejemplo 365: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 355 y sustituyendo 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-][1,2,4]triazin- 4-amina por 5-(2-bencil-1,3benzoxazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,85 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,41-7,33 (m, 4 H), 7,28 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,56 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,43 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H); EM: CL/EM (+ien), m/z = 510 [M+H]. TR = 2,15 min.

Ejemplo 366: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-1,3-benzoxazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 355 y sustituyendo 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-][1,2,4]triazin-4-amina por 5-(2-bencil-1,3benzoxazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,89 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,39-7,34 (m, 4 H), 7,26 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H),

15 3,03 (s, 3 H),. 2,93 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,20 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,71 (m, 2 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 510 [M+H]. TR = 2,18 min.

Ejemplo 367: Preparación de 4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 4 del Ejemplo 1 y sustituyendo 5-bromo-4-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 5-bromo-4-(4-amino-2metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN 1H (CD2Cl2): 8 7,56 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,35-7,21 (m, 5 H), 6,99 (dd, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,80 (s a, 2 H), 5,80 (s, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 4,0 (s, 2 H), 3,31 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,09 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H). EM: CL/EM (+ien), m/z = 525 [M+H]. TR = 3,30 min.

Ejemplo 368: Preparación de 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metil-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina)

El compuesto del título se preparó de la misma manera que se describe para la etapa 5 del Ejemplo 1 y sustituyendo 4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 4-[4amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-2-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,71 (m, 1 H), 7,34-7,15 (m, 6 H), 6,73 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 5,36 (m, 2 H), 3,27 (m, 2

15 H), 3,02 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,25 (s, 3H), 1,91 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H); EM: CL/EM (+ien), m/z = 453 [M+H]. TR = 1,26 min.

Ejemplo 369: Preparación de 2-(4-{4-amino-5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

Etapa 1: Preparación de 2-isopropilidenohidrazinacarboxilato de terc-butilo

A una solución de hidrazinacarboxilato de terc-butilo (25,1 g, 0,190 mol) en acetona (185 ml) se le añadieron sulfato de magnesio (6 g) y 12 gotas ácido acético. La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h, se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró, dando un sólido de color blanquecino (32 g, 98%) (usado en la siguiente etapa sin purificación adicional). CL-EM [M+H]+ = 172,9, TR = 2,11 min.

Etapa 2: Preparación de 1-(2-fluorobencil)-2-isopropilidenohidrazinacarboxilato de terc-butilo

10 Se añadieron KOH en polvo (4,24 g, 75,48 mmol) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (1,97 g, 5,81 mmol) a una solución de 2-isopropilidenohidrazinacarboxilato de terc-butilo (10 g, 58,05 mmol) en tolueno (150 ml). La mezcla se agitó vigorosamente, se calentó a 50 ºC y se añadió lentamente 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (13,17 g, 69,68 mmol). La temperatura se aumentó a 80 ºC, se mantuvo durante 3 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua hasta que el pH del lavado acuoso fue neutro. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó

15 sobre MgSO4 y se concentró, dando un aceite de color amarillo (17,11 g) usado para la siguiente etapa sin purificación adicional). CL-EM [M+H]+ = 280,9, TR = 3,41 min.

Etapa 3: Preparación de diclorhidrato de (2-fluorobencil)hidrazina

Se añadió ácido clorhídrico acuoso (3 M, 60 .64 ml, 181,92 mmol) a una solución de 1-(2-fluorobencil)-2

20 isopropilidenohidrazinacarboxilato de terc-butilo (17 g, 60,64 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se concentró. El residuo se recogió en tolueno, se concentró, después al residuo se le añadió éter, la suspensión se agitó durante 30 min y se filtró. La torta de filtro (12,2 g, 94%) se lavó con éter y se secó en la bomba de alto vacío. CL-EM [M-2HCl] = 141,0, TR = 0,25 min.

Etapa 4: Preparación de 6-bromo-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-3-amina A una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3,19 g, 15,64 mmol) y diisoproilamina (13,16 ml, 93,86 mmol) en nbutanol (70 ml) se le añadió diclorhidrato de (2-fluorobencil)hidrazina (10 g, 46,93 mmol) y la suspensión muy espesa se calentó a 125 ºC (la mezcla se convirtió en una solución turbia a 90 ºC) durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El sólido de color pardo claro resultante se recogió en DCM (60 ml), y la suspensión se agitó durante 15 min y se filtró. La torta de filtro se lavó con muy poco DCM y hexanos y se secó en una bomba de alto vacío, dando el producto en forma de un sólido de color pardo claro (1,55 g, 31%). CL-EM [M+H]+ = 320,3, 322,3, TR = 2,33 min.

Etapa 5: Preparación de 2-(2-fluorobencil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-amina

Una solución de 6-bromo-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-3-amina (1,5 g, 4,69 mmol), bis(pinacolato)-diboro (2,38 g, 9,37 mmol) y KOAc (2,76 g, 28,11 mmol) en DMSO (30 ml) se desgasificó durante 5 min, después se añadió un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,12 g, 0,141 mmol), la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min, se calentó a 85 ºC durante 2 h y se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con

15 acetato de etilo, se filtró a través de Celite® y se concentró para retirar acetato de etilo. El residuo se vertió en agua (200 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró a través de Celite® que se aclaró con agua y después con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo al 20% en hexanos, la mezcla se agitó durante 30 min y se filtró. La torta de filtro de color pardo se lavó con hexanos y se secó en la bomba (1,17 g, 68%). CL-EM [M+H]+ = 368,3, TR = 2,62 min.

20 Etapa 6: Preparación de 4-{4-amino-5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 4-(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,26 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron 2-(2-fluorobencil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3

25 amina (0,695 g, 1,89 mmol), Na2CO3 sólido (0,4 g, 3,79 mmol) y agua (1,9 ml). La solución se desgasificó durante 10 min y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,146 g, 0,126 mmol), y la mezcla se desgasificó durante 10 min más. La mezcla se calentó a 110 ºC durante 1 h 15 min y después se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 40-100% en hexanos. CL-EM [M+H]+ = 557,2, TR = 2,65 min.

Etapa 7: Preparación de 5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Se añadió cloruro ácido (2,11 ml, 4 M en 1,4-dioxano) a una solución de 4-{4-amino-5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)

5 2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 0,844 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 18 h. La suspensión se diluyó con acetato de etilo y se filtró. La torta de filtro se recogió en acetato de etilo/metanol (8:2) y a la suspensión se le añadió K2CO3 acuoso saturado. La mezcla se agitó hasta que no se observó ningún sólido, después la fase orgánica se aisló, se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo del 2 al 80%), dando el producto (0,4 g. 100%). RMN 1H (400 MHz,

10 CD3OD) 8 7,71-7,80 (m, 2 H) 7,26-7,34 (m, 2 H) 7,05-7,16 (m, 2 H) 6,84-6,93 (m, 2 H) 6,56 (s, 1H) 5,50 (s, 2 H) 3,303,37 (m, 1 H) 3,15 (d, 2 H) 2,79 (dd, 2 H) 2,07 (d, 2 H) 1,65-1,77 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 457,3, TR = 0,26 min.

Etapa 8: Preparación del compuesto del título

A una suspensión de 5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

15 (0,1 g, 0,22 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,024 g, 0,2 mmol) y DIEA (0,11 g, 0,88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con metanol y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC (CH3CN del 10 al 90%). RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,87 (s, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,11-7,35 (m, 5 H) 7,01 (d, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,50-5,55 (m, 4 H) 4,25 (s, 2 H) 2,90-3,30 (m, 11 H) 2,30 (dt, 2 H) 2,10 (d, 2 H) 1,83 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 542,3, TR = 0,31 min.

20 Los compuestos adicionales ilustrados a continuación se prepararon seleccionando los materiales de partida apropiados que están fácilmente disponibles y/o cuya síntesis se indica en el presente documento, y usando los procesos del procedimiento descrito en el presente documento, u otros procesos químicos convencionales conocidos en la técnica.

Ejemplo 370: Preparación de 4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 6 del Ejemplo 369 y usando 2-bencil-6

5 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol-3-amina como material de partida, se aislaron 520 mg (77%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,81-7,66 (m, 2,H) 7,24-7,32 (m, 5 H) 6,90 (d, 1 H) 6,58(s, 1 H) 5,42 (m, 4 H) 4,22 (d, 2 H) 4,19 (s, 1 H) 3,31 (m, 1 H) 2,10 (d, 2 H) 1,65 (m, 2 H) 1,47 (s, 9 H). CL-EM [M+H]+ = 539,2, TR = 2,55 min.

Ejemplo 371: Preparación de 4-[4-amino-5-(3-amino-1-bencil-1H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-710 il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 6 del Ejemplo 369 y usando 1-bencil-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina como material de partida, se aislaron 120 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,88 (s, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,24-7,32 (m, 5 H) 7,13-7,23 (m, 4 H)

15 6,54 (s, 1 H) 4,21 (s, 2 H) 3,35-3,44 (m, 1 H) 2,91 (s, 2 H) 2,08 (s, 2 H) 1,65 (dd, 2 H) 1,46 (s, 9 H). CL-EM [M+H]+ = 539,0, TR = 2,86 min.

Ejemplo 372: Preparación de 4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 6 del Ejemplo 369 y usando 2(ciclohexilmetil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como material de partida, se aislaron 390 mg (75%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 530,2, TR = 3,31 min.

Ejemplo 373: Preparación de 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-[4-amino-5(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de

10 partida, se aislaron 130 mg (94%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,83-7,90 (m, 2 H) 7,12-7,39 (m, 7 H) 6,64 (s, 1 H) 5,40-5,45 (m, 2 H) 3,40-3,61 (m, 3 H) 3,12-3,23 (m, 2 H) 2,34-2,42 (m, 2 H) 1,85-2,03 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 439,3, TR = 0,25 min.

Ejemplo 374: Preparación de 5-[2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

15 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-{4-amino-5[2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 430 mg (88%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,36 (s, 1 H) 7,78-7,83 (m, 2 H) 7,63 (d, 1 H) 7,15-7,38 (m, 5 H) 6,58 (s, 1 H) 5,72 (s, 2 H) 3,33-3,39 (m, 1 H) 3,09-3,19 (m, 2 H) 2,78 (td, 2 H) 2,08

20 (dd, 2 H) 1,64-1,76 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 442,2, TR = 2,04 min.

Ejemplo 375: Preparación de 5-[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-{4-amino-5[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 10 mg (21%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 442,2, TR = 1,05 min.

Ejemplo 376: Preparación de 5-(2-bencil-4-fluoro-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-[4-amino-5(2-bencil-4-fluoro-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 120 mg (76%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,48 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,33-7,45 (m, 7 H) 6,89 (d, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 5,65 (s, 2 H) 3,33-3,36 (m, .1 H) 3,09-3,19 (m, 2 H) 2,80 (td, 2 H) 2,08 (dd, 2 H) 1,69-1,77 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 442,3, TR = 1,14 min.

15 Ejemplo 377: Preparación de -7-piperidin-4-il-5-[2-piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-{4-amino-5[2-(piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de 20 partida, se aislaron 400 mg (113%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,58 (d,1 H) 8,51 (dd, 1 H)

8,49 (d, 1 H) 7,81-7,87 (m, 3 H) 7,64-7,66 (m, 1 H) 7,44 (ddd, 1 H) 7,25 (dd, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 5,75 (s, 2 H) 3,48-3,56 (m, 1 H) 3,13-3,23 (m, 2H) 2,39 (dd, 2 H) 2,34 (d, 2 H) 1,93-2,05 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 425,3, TR = 1,03 min.

Ejemplo 378: Preparación de 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

5 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-(4-amino-5[2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 370 mg (99%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,53 (d, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 7,81-7,87 (m, 3 H) 7,65 (s, 1 H) 7,37 (ddd, 1 H) 7,25 (dd, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 5,78 (s, 2 H) 3,47-3,52 (m, 1 H) 3,13-3,23

10 (m, 2 H) 2,78-2,84 (m, 2 H) 1,93-2,05 (m, 2 H) 1,75 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 425,3, TR = 1,18 min.

Ejemplo 379: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 7 del Ejemplo 369 y usando 4-[4-amino-5(2-bencil-2H-indazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida,

15 se aislaron 100 mg (65%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,31 (d, 1 H), 7,71-7,81 (m, 3 H), 7,25-7,45 (m, 6 H), 6,56 (s, 1 H), 5,65 (s, 2 H), 3,19 -3,45 (m, 3 H), 2,87-2,91 (m, 2 H), 2,13 (d, 2 H), 1,65 -1,79 (s, 2 H). CL-EM [M+H]+= 425,3, TR = 1,18 min.

Ejemplo 380: Preparación de 5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Se añadió TFA a una solución de 4-{4-amino-5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,472 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante 4,5 h y se concentró. El residuo se recogió en DCM, se añadieron unas gotas de trietilamina y la mezcla se purificó usando un instrumento ISCO® (trietilamina al 1% y metanol al 10% en DCM). Las fracciones deseadas se concentraron y el

5 residuo oleoso se purificó por HPLC (CH3CN del 5 al 90%), dando el producto (20 mg, 9%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,27 (d, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,83 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 4,29 (d, 2 H) 3,50-3,62 (m, 3 H) 3,19-3,22 (m, 2 H) 2,41 (d, 2 H) 1,98-2,11 (m, 3 H) 145-1,97 (m, 5 H) 0,89-1,36 (m, 5 H). CL-EM [M+H]+= 430,4, TR = 0,99 min.

Ejemplo 381: Preparación de 5-[2-(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-410 amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 380 y usando 4-{4-amino-5-[2(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-1][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 20 mg (40%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,29 (d, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,83

15 (dd, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 4,28 (d, 2 H) 3,50-3,62 (m, 3 H) 3,19-3,22 (m, 2 H) 2,89-3,05 (m, 1 H) 2,41 (d, 2 H) 1,98-2,11 (m, 8 H). CL-EM [M+H]+ = 402,2, TR = 1,93 min.

Ejemplo 382: Preparación de 5-[2-(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

20 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 380 y usando 4-{4-amino-5-[2(ciclopropilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 10 mg (6%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,37 (s, 1H) 7,81-7,85 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 4,32 (d, 2 H) 3,41-3,55 (m, 3 H) 3,17-3,26 (m, 2 H) 2,36 (d, 2 H) 1,92-2,03 (m, 2 H) 1,41-1,47 (m, 1 H) 0,65-0,70 (m, 2 H) 0,51 (dt, 2 H) CL-EM [M+H]+ = 388,3, TR = 0,42 min.

25 Ejemplo 383: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[3-amino-2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 369 y usando y sustituyendo 2cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de acetilo como material de partida, se aislaron 40 mg (41%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 7,87 (s, 1 H) 7,58 (d, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,29-7,37 (m, 1 H) 7,10-7,22 (m, 3 H) 6,99 (d, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 5,71 (a, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 4,70 (d, 1 H) 4,32 (a, 2 H) 3,91 (s, 1 H) 3,43-3,53 (m, 1 H) 3,213,31 (m, 1 H) 2,74 (d, 1 H) 1,99-2,22 (m, 5 H) 1,62-1,73 (m, 2 H) CL-EM [M+H]+ = 499,3, TR = 2,29 min.

Ejemplo 384: Preparación de 2-{4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(3-amino-2-bencil-2Hindazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 60 mg (41%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 524,3, TR = 1,36 min.

Ejemplo 385: Preparación de (1-acetilpiperidin-4-il)-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(3-amino-2-bencil-2Hindazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de acetilo, se aislaron 20 mg (38%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 481,3, TR = 2,10 min.

Ejemplo 386: Preparación de 5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,120 f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(3-amino-2-bencil-2Hindazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de metil sulfonilo como material de partida, se aislaron 10 mg (15%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,82 (s, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,25-7,36 (m, 6 H) 6,93 (d, 1 H) 6,59 (s, 1 H) 5,44 (s, 2 H) 3,87 (d, 2 H) 3,31 (dt, 1 H) 2,94 (d, 2 H) 2,87 (s, 3 H) 2,25 (d, 2 H) 1,87 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 517,3, TR = 2,21 min.

Ejemplo 387: Preparación de 4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(3-amino-2-bencil-2Hindazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 40 mg (46%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,82 (s, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,23-7,37 (m, 6 H) 6,96 (d, 1 H) 6,57 (s, 1 H) 5,44 (s, 2 H) 3,79 (d, 2 H) 3,41 (dt, 1 H) 3,01 (d, 2 H) 2,86 (s, 6 H) 2,16 (d, 2 H) 1,77 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+= 510,2, TR = 2,21 min.

15 Ejemplo 388: Preparación 4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-N,Ndimetilpiperidin-1-sulfonamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(3-amino-2-bencil-2H

indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilsulfomoílo como materiales de partida, se aislaron 50 mg (52%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,85 (s, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 7,23-7,37 (m, 6 H) 6,81 (d, 1 H) 6,57 (s, 1 H) 6,16 (s, 2 H, NH2) 5,56 (s, 2 H, NH2) 5,44 (s, 2 H) 3,74 (d, 2 H) 3,31 (dt, 1 H) 3,02 (d, 2 H) 2,82 (d, 6 H) 2,15 (d, 2 H) 1,78 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 546,3, TR = 2,29 min.

Ejemplo 389: Preparación 2-{4-[4-amino-5-(3-amino-2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il}-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(3-amino-2-bencil-2H

10 indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 30 mg (31%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,79 (s, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,20-7,33 (m, 6 H) 6,93 (d, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 5,49 (s, 2 H) 3,12-3,31 (m, 3 H) 2,94-3,11 (m, 8 H) 2,31 (dt, 2 H) 2,10 (d, 2 H) 1,87 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 524,3, TR = 1,35 min.

Ejemplo 390: Preparación -(4-{4-amino-5-[2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-715 il}piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(2-fluorobencil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 30 mg (31%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1 H) 7,77-7,81 (m, 2 H) 7,62 (d, 1 H) 7,16-7,40 (m, 5 H)

20 6,59 (s, 1 H) 5,69 (s, 2 H) 2,93-3,30 (m, 11 H) 2,30 (td, 2 H) 2,09 (s, 2 H) 1,87 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 527,3, TR = 2,01 min.

Ejemplo 391: Preparación 4-{4-amino-5-[2-(2-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}-N,Ndimetilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(2-fluorobencil)-2Hindazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 30 mg (31%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,35 (s, 1 H) 7,77-7,82 (m, 2 H) 7,63 (d, 1 H) 7,15-7,41 (m, 5 H) 6,59 (s, 1 H) 5,72 (s, 2 H) 3,79 (d, 1 H) 3,39-3,42 (m, 1 H) 2,99 (td, 2 H) 2,85 (s, 6 H) 2,12 (d, 2 H) 1,70-1,81 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+= 513,2, TR = 2,54 min.

Ejemplo 392: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(4-fluorobencil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 30 mg (55%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,34 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 7,32-7,40 (m, 2 H) 7,19 (d, 1 H) 7,03-7,10 (m, 2 H) 6,55 (s, 1 H) 5,61 (s, 2 H) 4,63 (d, 1 H) 4,00 (d, 1 H) 3,45 (tt, 1 H) 3,25 (td, 1 H) 2,75 (td, 1 H) 2,07-2,18 (m, 5 H) 1,62-1,72 (m, 2

15 H).

Ejemplo 393: Preparación de 5-[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(4-fluorobencil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de metano sulfonilo como materiales de partida, se aislaron 3,2 mg (7%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,62 (s, 1H) 8,18 (s, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 7,35-7,44 (m, 3 H) 7,17 (dd, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 5,75 (s, 2 H) 2,422,68 (m, 3 H) 3,00 (d, 1 H) 2,86 (d, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,37 (d, 5 H) 2,02-2,19 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 520,3, TR = 2,62 min.

Ejemplo 394: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(4-fluorobencil-2H-indazol-6-il]pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(4-fluorobencil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 20 mg (49%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,05 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,33-7,39 (m, 2 H) 7,24 (dd, 1 H) 7,10 (ddd, 2 H) 6,59 (s, 1 H) 5,61 (s, 2 H) 3,79 (d, 2 H) 3,38-3,47 (m, 1 H) 2,97 (td, 2 H) 2,84 (s, 6 H) 2,17 (d, 1 H) 2,14 (s, 1 H) 1,76-1,71

15 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 513,1, TR = 2,57 min.

Ejemplo 395: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(4-fluorobencil)-2H

20 indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilsulfomoílo como materiales de partida, se aislaron 20 mg (46%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,06 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,33-7,38 (m, 2 H) 7,24 (dd, 1 H) 7,10 (ddd, 2 H) 6,62 (s, 1 H) 5,61 (s, 2 H) 3,81 (d, 2 H) 3,39 (m, 1 H) 3,05 (td, 2 H) 2,85 (s, 6 H) 2,18 (d, 1 H) 2,15 (s, 1 H) 1,87-1,79 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 549,3, TR = 2,74 min.

Ejemplo 396: Preparación de 7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-5-[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(4-fluorobencil)-2H

5 indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 20 mg (40%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,31 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,38 (dd, 2 H) 7,22 (d, 1 H) 7,08 (t, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 5,63 (s, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 3,12 (s, 3 H) 3,05 (d, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 2,30 (dd, 2 H) 2,12 (d, 2 H) 1,87-1,77 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 527,2, TR = 2,14 min.

Ejemplo 397: Preparación de 7-{1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}-5-[2-(4-fluorobencil)-2H-indazol-6-il]10 pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-(2-bencil-4-fluoro-2Hindazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 40 mg (43%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,44 (s, 1 H) 7,78 (d, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 7,19-7,38 (m, 5 H) 6,87 (d,

15 1 H) 6,57 (s, 1 H) 5,62 (s, 2 H) 2,92-3,31 (m, 11 H) 2,21 (td, 2 H) 2,02 (dd, 2 H) 1,69-1,82 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 527,4, TR = 2,09 min.

Ejemplo 398: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2-(piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 20 mg (40%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,47 (s, 1 H) 7,47-7,87 (m, 2 H) 7,82-7,86 (m, 3 H) 7,67 (s, 1 H) 7,43 (dd, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 5,75 (s, 2 H) 4,76 (dd, 1 H) 4,02 (dd, 1 H) 3,21-3,50 (m, 2 H) 2,82 (dd, 1 H) 2,1,4-2,26 (m, 5 H) 1,88 (dt, 2H). CL-EM [M+H]+ = 467,4, TR = 0,44 min.

Ejemplo 399: Preparación de 7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-[2-piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,7-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de metano sulfonilo como materiales de partida, se aislaron 50 mg (60%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 8,35 (s, 1 H),7,65-7,84 (m, 4 H) 7,41 (dd, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 6,59 (s, 1 H) 5,70 (s,

15 2 H) 3,84 (d, 2 H) 3,34 (m, 1 H) 2,85-2,96 (m, 5 H) 2,24 (dd, 2 H) 1,87 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 503,3, TR = 0,75 min.

Ejemplo 400: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamoílo como material de partida, se aislaron 50 mg (65%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,57 (s, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 7,75-7,80 (m, 3 H) 7,63 (s, 1 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 5,71 (s, 2 H) 3,76 (d, 2 H) 3,34 (m, 1 H) 2,94 (dd, 2 H) 2,84 (s, 6 H) 2,06 (dd, 2 H) 1,73 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 496,4, TR = 1,08 min.

Ejemplo 401: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamida

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilsulfomoílo como materiales de partida, se aislaron 50 mg (60%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,58 (s, 1 H) 8,32 (d, Hz, 1 H) 7,72-7,88 (m, 4 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,26 (dd, 1 H) 6,64 (s, 1 H) 5,71 (s, 2 H) 3,82 (d, 1 H) 3,31-3,41 (m, 1 H) 3,05 (td, 2 H) 3,87 (s, 6 H) 3,19 (d, 2 H) 1,78-1,90 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 532,3,

15 TR =1,67 min.

Ejemplo 402: Preparación de 2-(4-{4-amino-5-[2-(piridin-3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin

20 3-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 60 mg (65%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,60 (s, 1 H) 8,48 (d, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 7,78-7,81 (m, 3 H) 7,65 (s, 1 H) 7,44 (dd, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 5,74 (s, 2 H) 3,09-3,35 (m, 8 H) 2,94 (s, 3 H) 2,28 (d, 2 H) 2,06 (dd, 2 H) 1,86 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 1,06 min.

Ejemplo 403: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,125 f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de acetilo como materiales de partida, se aislaron 43 mg (83%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,58 (d, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 7,65-7,81 (m, 3 H) 7,39 (s, 1 H) 7,19-7,26 (m, 3 H) 6,57 (s, 1 H) 5,78 (s, 2 H) 4,68 (d, 1 H) 4,02 (d, 1 H) 3,21-3,41 (m, 2 H) 2,76 (dd, 1 H) 2,01-2,19 (m, 5 H) 1,87 (dt, 2 H) CL-EM [M+H]+ = 467,4, TR = 2,07 min.

Ejemplo 404: Preparación de 7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-5-[2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de metano sulfonilo como materiales de partida, se aislaron 30 mg (46%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,57 (d, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,65-7,76 (m, 3 H) 7,19-7,26 (m, 3 H) 6,57 (s, 1 H) 5,72 (s, 2 H)

15 3,85 (d, 2 H) 3,34 (m, 1 H) 2,85-2,96 (m, 5 H) 2,26 (dd, 2 H) 1,87 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 503,3, TR = 2,26 min.

Ejemplo 405: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}lN,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin20 2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 50 mg (69%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz,

CD3OD) 8 8,57 (s, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 7,75-7,80 (m, 3 H) 7,63 (s, 1 H) 7,42 (dd, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 5,71 (s, 2 H) 3,76 (d, 2 H) 3,34 (m, 1 H) 2,94 (dd, 2 H) 2,84 (s, 6 H) 2,06 (dd, 2 H) 1,73 (dt, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 496,2, TR = 2,26 min.

Ejemplo 406: Preparación de 2-(4-{4-amino-5-[2-(piridin-2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1il)-N,N-dimetilacetamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 7-piperidin-4-il-5-[2-(piridin2-ilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 30 mg (36%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 1,56 min.

10 Ejemplo 407: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclohexilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro

15 de acetilo como materiales de partida, se aislaron 13 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 4,65 (dd, 1 H) 4,26-4,31 (m, 2 H) 4,04 (dd, 1 H) 3,50 (dt, 1 H) 3,27 (dd, 1H) 2,80 (dd, 1 H) 2,12-2,22 (m, 6 H) 1,67-1,77 (m, 7 H) 1,06-1,29 (m, 5 H). CL-EM [M+H]+ = 472,3, TR = 2,66 min.

Ejemplo 408: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,120 f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclohexilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de metano sulfonilo como materiales de partida, se aislaron 11 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1 H) 7,79-7,84 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 4,29 (d, 2 H) 3,85 (d, 2 H) 3,353,40 (m, 1 H) 2,94 (td, 2 H) 2,88 (s, 3 H) 1,58-2,24 (m, 10 H) 1,07-1,30 (m, 5 H). CL-EM [M+H]+ = 508,3, TR = 2,86 min.

Ejemplo 409: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclohexilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 21 mg (31%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,25 (s, 1 H) 7,79-7,83 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 4,28 (d, 2 H) 3,83 (d, 2 H) 3,36

15 3,41 (m, 1 H) 2,97 (td, 2 H) 2,87 (s, 6 H) 1,99-2,16 (m, 3 H) 1,58-1,85 (m, 7 H) 1,04-1,27 (m, 5 H). CL-EM [M+H]+ = 501,6, TR = 3,04 min.

Ejemplo 410: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclohexilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilsulfomoílo como materiales de partida, se aislaron 10 mg (16%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,11 (s, 1 H) 7,79-7,83 (m, 2 H) 7,62 (s, 1 H) 7,22 (d, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 4,27 (d, 2 H) 3,81 (d, 2 H) 3,313,45 (m, 1 H) 3,05 (td, 2 H) 2,84 (s, 6 H) 1,99-2,16 (m, 3 H) 1,58-1,85 (m, 7 H) 1,04-1,31 (m, 5 H). CL-EM [M+H]+ = 501,6, TR = 3,04 min. CL-EM [M+H]+ = 537,3, TR = 2,93 min.

Ejemplo 411: Preparación de 2-(4-{4-amino-5-[2-(ciclohexilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclohexilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 10 mg, (14%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, -CD3OD) 8 8,26 (s, 1 H) 7,79-7,83 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 6,62 (s, 1 H) 4,30 (d, 2 H) 2,94-3,31 (m, 10 H) 1,58-2,31 (m, 12 H) 1,04-1,31 (m, 6 H). CL-EM [M+H]+ = 501,6, TR = 3,04 min. CL-EM [M+H]+ = 515,3, TR = 2,26 min.

15 Ejemplo 412: Preparación de 7-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-[2-(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclobutilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro

20 de acetilo como materiales de partida, se aislaron 48 mg, (62%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 444,3, TR = 2,37 min.

Ejemplo 413: Preparación de 5-[2-(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]-7-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 369 y sustituyendo 2-cloro-N,Ndimetilacetamida por cloruro de metano sulfonilo usando 5-[2-(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]-7-piperidin-4ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4 amina como materiales de partida, se aislaron 61 mg (73%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ 480,3, TR = 2,59 min.

Ejemplo 414: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclobutilmetil)-2H

10 indazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por cloruro de dimetilcarbamilo como materiales de partida, se aislaron 60 mg, (85%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 473,3, TR = 2,55 min.

Ejemplo 415: Preparación de 4-{4-amino-5-[2-(ciclobutilmetil)-2H-indazol-6-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 369 y usando 5-[2-(ciclobutilmetil)-2Hindazol-6-il]-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 38 mg, (55%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 487,3, TR = 1,96 min.

Ejemplo 416: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-5-il)-7-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,120 f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 5-bromo-1H-indazol

A una solución de color naranja de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (3,0 g, 14,78 mmol) en n-butanol (6 ml) se le

5 añadió hidrazina hidrato (11,1 g, 10,78 ml, 221,66 mmol), la suspensión espesa de color naranja se calentó a 125 ºC (se volvió transparente a 65° C) en un baño de aceite durante 21 h y se enfrió a ta. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase acuosa se aisló y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se aisló por cromatografía en columna (acetato de etilo al 33% en hexanos) en forma de un sólido cremoso incoloro (0,86 g,

10 30%). CL-EM [M+H]+ = 197,1, TR = 2,64 min.

Etapa 2: Preparación de 2-bencil-5-bromo-2H-indazol

Una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (5,0 g, 25,38 mmol) y bromuro de bencilo (5,4 g, 30,45 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se diluyó con 1,4-dioxano

15 frío y se filtró. La torta de filtro se lavó con 1,4-dioxano frío seguido de éter frío. La torta de filtro se recogió en una mezcla de DCM/agua seguido de la adición lenta de NaHCO3 sólido. La mezcla se agitó hasta que la fase acuosa se hizo básica. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto (5,57 g, 76%) se aisló usando un instrumento ISCO® y usando un gradiente de acetato de etilo al 0-65% en hexanos. CL-EM [M+H]+ = 288,0, TR = 3,46 min.

20 Etapa 3: Preparación de 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

Una solución de 2-bencil-5-bromo-2H-indazol (0,60 g, 2,09 mmol), bis(pinacolato)-diboro (0,64 g, 2,51 mmol) y KOAc (0,62 g, 6,27 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 min, después se añadió un complejo de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,05 g, 0,063 mmol) y la mezcla se desgasificó 25 adicionalmente durante 5 min. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 3 h y se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con

acetato de etilo y se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se pasó a través de una capa de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 25% en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron, dando el producto en forma de un sólido ceroso de color blanco (0,60 g, 86%). CL-EM [M+H]+ = 335,2, TR = 3,76 min.

Etapa 4: Preparación de 1-(trifluoroacetil)piperazina

Se añadió trifluoroacetato de etilo (34,54 ml, 287,33 mmol) a una suspensión de piperazina (25,0 g, 287,33 mmol) en THF (250 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se agitó durante 30 min y se concentró para retirar el disolvente. El residuo oleoso se recogió en éter, se filtró y la torta de filtro se lavó con éter. El filtrado se concentró, dando un aceite transparente (24,37 g, 47%). CL-EM [M+H]+ =183,1, TR = 1,07 min.

10 Etapa 5: Preparación de 7-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 1 del Ejemplo 83 y usando 1(trifluoroacetil)piperazina como material de partida, se aislaron 1,44 g, (48%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 329,0, TR = 1,10 min.

15 Etapa 6: Preparación de 5-bromo-7-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 2 del Ejemplo 83 y usando 7-{[4(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 1,24 g, (65%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 408,0= 1,61 min.

20 Etapa 7: Preparación del compuesto del título De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 5-bromo-7-{[4(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-bencil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como materiales de partida, se aislaron 14 mg, (11%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,05 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,73-7,81 (m, 2 H) 7,33-7,44 (m, 6 H) 6,68 (s, 1 H) 5,63 (s, 4 H) 4,01 (s, 2 H) 3,59-3,71 (m, 4 H) 2,64 (td, 2,24 Hz, 4 H). CL-EM [M+H]+ = 5,35,1, TR = 2,50 min.

Ejemplo 417: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 5-bromo-7-{[4(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como materiales de partida, se aislaron 14 mg, (11%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,05 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,74-7,81 (m, 2 H) 7,32-7,42 (m, 5 H) 7,24 (dd, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 5,80 (a, 2 H) 5,62 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H) 3,59-3,71 (m, 4 H) 2,59-2,69 (m, 4 H). CL-EM [M+H]+ = 535,2, TR = 2,51 min

15 Ejemplo 418: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(piperazin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Procedimiento A

A una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4

20 amina (0,045 g, 0,084 mmol) en THF (1 ml) se le añadió una mezcla de metanol (1 ml) y KOH acuoso al 6% (0,5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (CH3CN del 10 al 90%) en forma de una solución de metanol; 33 mg (89%). RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,04 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,74-7,80 (m, 2 H) 7,34-7,41 (m, 5 H) 7,19-7,28 (m, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 5,79 (a, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 3,88-3,94 (m, 2 H) 2,81-2,88 (m, 4 H) 2,51 (s, 4 H). CL-EM [M+H]+ = 439,0, TR = 2,07 min

25 Procedimiento B

A una solución agitada de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (0,47 g, 0,88 mmol) en CH3CN (14 ml) se le añadió yoduro sódico (0,52 g, 3,47 mmol) y después clorotrimetilsilano (0,38 g, 3,47 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. Se añadió una solución acuosa saturada de K2CO3 (5 ml) y la agitación continuó durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre K2CO3 y se concentró, dando un sólido espumoso de color amarillo (0,3 g, 79%). CL-EM [M+H]+ = 439,0, TR = 2,07 min.

Ejemplo 419: Preparación de 4-{[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]metil}piperazin-1carboxilato de terc-butilo

Etapa 1: Preparación de 7-(piperazin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el procedimiento A anterior y usando 7-{[410 (trifluoroacetil)piperazin-1-il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como materiales de partida, se aislaron 850 mg, (100%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 233,1, TR = 1,04 min

Etapa 2: Preparación de 4-[(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución enfriada (0 ºC) de 7-(piperazin-1-ilmetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,85 g, 3,66 mmol) y

15 trietilamina (0,56 ml, 4,03 mmol) en THF (8,5 ml)/DCM (8,5 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,88 g, 4,03 mmol), la mezcla se dejó calentar a ta, se agitó adicionalmente durante 18 h y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 y se concentró (usado en la siguiente etapa sin purificación adicional). CL-EM [M+H]+ = 332,8, TR = 1,17 min

Etapa 3: Preparación de 4-[(4-amino-5-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-y l)metil]piperazin-1-carboxilato de terc20 butilo

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 4, etapa 6, y usando 4-[(4aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida, se aislaron 0,60 g, (53%) del producto deseado. CL-EM [M+]+ = 410,7, TR = 1,90 mi

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 4-[(4-amino-5bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-bencil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como materiales de partida, se aislaron 520 mg, (66%) del producto deseado. RMN 1H 10 (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,06 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,74-7,81 (m, 2 H) 7,32-7,42 (m, 5 H) 7,24 (dd, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 5,63 (s, 2H) 3,91-3,96 (m, 2 H), 3,44-3,39 (m, 4 H) 2,46-2,54 (m, 4 H) 1,44 (s, 9 H). CL-EM [M+H]+ = 438,7, TR = 2,42 min

Ejemplo 420: Preparación de 5-(2-etil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

Etapa 1: Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol

Una solución de 6-bromo-1H-indazol (3,0 g, 15,23 mmol), bis(pinacolato)-diboro (5,80 g, 22,84 mmol) y KOAc (8,97 g, 91,35 mmol) en DME (75 ml) se desgasificó durante 5 min, después se añadió un complejo de 1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) con CH2Cl2 (0,37 g, 0,457 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 18 h y se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 0-25% en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron, dando el producto en forma de un sólido ceroso de color blanquecino (2,89 g, 78%). CL-EM [M+H]+ = 245,2, TR = 3,18 min.

Etapa 2: Preparación de 2-etil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol

A una solución de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (0,63 g, 2,56 mmol) en acetato de etilo (7,5 ml) se le añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (0,65 g, 3,33 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 h en una atmósfera de nitrógeno (se convirtió en una suspensión de color blanco después de aproximadamente 0,5 h). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La fase

15 acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó usando un instrumento ISCO® usando acetato de etilo al 0-40% en hexanos. CL-EM [M+H]+ = 273,2, TR = 3,27 min.

Etapa 3: 4-[4-amino-5-(2-etil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

20 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 2-etil-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol como material de partida, se aislaron 81 mg, (72%) del producto deseado. CL-EM [M+H]+ = 462,2, TR = 2,84 min.

Etapa 4: Preparación del compuesto del título

25 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 380 y usando 4-[4-amino-5-(2-etil-2H

indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el material de partida, se aislaron 30 mg (52%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,30 (m, 1 H) 7,80-7,83 (m, 2H) 7,23 -35 (m, 2 H) 6,61 (s, 1H) 4,53 (c, 2 H) 3,56 (m, 1 H) 3,25 (d, 2 H) 2,90 (m, 2 H) 2,15 (d, 2 H) 1,66-1,74 (m, 2 H) 1,62 (t, 3 H). CL-EM [M+H]+ = 362,2, TR = 0,26 min

Ejemplo 421: Preparación de la 5-(2-metil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 380 y usando 4-[4-amino-5-(2-metil-2Hindazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el material de partida, se aislaron 23 mg (42%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,15 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,78 (dd, 1 H) 7,66 (c, 1

10 H) 7,22 (dd, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 4,22 (s, 3 H) 3,33-3,42 (m, 1 H) 3,13 3,21 (m, 2 H) 2,82 (td, 2 H) 2,13 (d, 2 H) 1,661,77 (m, 2 H) CL-EM [M+H]+ = 348,2, TR = 1,20 min

Ejemplo 422: Preparación de 5-(2-bencil-1H-bencimidazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

15 Etapa 1: 4-[4-amino-5-(2-bencil-1H-bencimidazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 2-bencil-1-metil6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol como material de partida, se aislaron 210 mg, (32%)

20 del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 7,85 (s, 1 H) 7,57 (s, 2 H) 7,27-7,37 (m, 6 H) 6,49 (s, 1 H) 5,48 (a, 2 H) 4,31 (s, 2 H) 4,22 (s, 2 H) 3,39 (m, 1 H) 2,91 (m, 2 H) 2,10 (d, 2 H) 1,66 (m, 2 H) 1,47 (s, 9 H). CL-EM [M+H]+ = 524,2, TR = 2,54 min.

Etapa 2: Preparación del compuesto del título De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 380 y usando 4-[4-amino-5-(2-bencil-1Hbencimidazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el material de partida, se aislaron 90 mg (53%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,78 (s, 1 H) 7,53 -7,62 (m, 2 H) 7,217,35 (m, 6 H) 6,45 (s, 1 H) 4,23-4,28 (m, 2 H) 3,38 (m, 1 H) 3,11-3,19 (m, 2 H) 2,79 (td, 2 H)) 2,10 (s, 1 H) 1,98-2,06 (m, 1 H) 1,71 (cd, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 424,2, TR = 1,11 min

Ejemplo 423: Preparación de 4-[4-amino-5-(2-bencil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

10 De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 2-bencil-1-metil5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol como material de partida, se aislaron 190 mg, (34%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 7,88 (s, 1 H) 7,76 (d, 1 H) 7,32-7,42 (m, 5 H) 7,25-7,30 (m, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 4,34 (s, 2 H) 4,23 (s, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 3,40 (m, 1 H) 2,92 (s, 2 H) 2,11 (s, 2 H) 1,68 1,65 (m 2 H) 1,48 (s, 9 H). CL-EM [M+H]+ = 537,9, TR = 2,47 min.

15 Ejemplo 424: Preparación de 5-(2-bencil-1-metil-1H-bencimidazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para la etapa 3 del Ejemplo 83 y usando 4-[4-amino-5-(2bencil-1-metil-1H-bencimidazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el material

20 de partida, se aislaron 90 mg (53%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,85 (s, 1 H) 7,75 (d, 1 H) 7,49-7,55 (m, 1 H) 7,24-7,40 (m, 6 H) 6,60-6,62 (m, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 3,49-3,60 (m, 3 H) 3,19 (td, 2 H) 2,38 (d, 2 H) 1,98-2,10 (m, 2 H) CL-EM [M+H]+= 438,2, TR = 1,22 min

Ejemplo 425: Preparación de 5-(2-bencil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 380 y usando 4-[4-amino-5-(2-bencil-1metil-1H-bencimidazol-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como el material de partida, se aislaron 90 mg (53%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,81 (s, 1 H) 7,53 -7,62 (m, 2 H) 7,21-7,35 (m, 6 H) 6,45 (s, 1 H) 4,23-4,28 (m, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 3,38 (m, 1 H) 3,11-3,19 (m, 2 H) 2,79 (td, 2 H)) 2,10 (s, 1 H) 1,98-2,06 (m, 1 H) 1,71 (cd, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 438,0, TR = 1,19 min.

Ejemplo 426: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-5-il)-7-(4-pirrolidin-1-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

10 De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y usando 5-(2-bencil-2Hindazol-5-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 43 mg (44%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,03 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,71-7,79 (m, 2 H), 7,32-7,43 (m, 6 H), 6,55 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 2,95-3,02 (m, 2 H), 2,43-2,51 (m, 6 H), 1,72-1,83 (m, 6 H), 1,62 (cd, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 466,1, TR = 2,11 min

15 Ejemplo 427: 5-(2-bencil-2H-indazol-5-il)-7-(4-morfolin-4-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

De una manera similar al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17 y usando 5-(2-bencil-2Hindazol-5-il)-7-(4-bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como material de partida, se aislaron 78 mg (77%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 8,03 (d, 1 H), 7,77-7,84 (m, 2 H), 7,66-7,73 (m, 1 H), 7,32-7,44 (m,

20 6 H), 6,54 (s, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 3,61-3,68 (m, 4 H), 2,95-3,01 (m, 2 H,) 2,33-2,43 (m, 6 H), 1,76-1,85 (m, 2 H), 1,551,64 (m, 2 H). CL-EM [M+H]+ = 482,1, TR = 2,04 min

Ejemplo 428: Preparación de 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-butil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Se añadió 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (28,6 mg, 0,2 mmol, 2,0 equiv.), trietilamina (30,3 mg, 0,300 mmol, 3,0 equiv.) y yoduro sódico (0,150 mg, 0,001 mmol, 0,01 equiv.) a una solución de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4bromobutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (47,5 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) y 1,5 ml de DMF anhidra. La mezcla de

5 reacción se agitó a 55 ºC durante 17 h. La reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC básica (columna Xbridge 30 x 100; ACN del 10% al 90% H2O), dando 23,20 mg (43%) del producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2H), 7,88 (s, 4H), 7,58 (s, 3 H), 7,35 (s, 5 H), 7,15 (s, 2 H), 5,65 (s, 4 H), 3,83 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,33 (s, 1 H), 1,57 (s, 8 H); EM CL-EM [M+H]+ = 538,3, TR = 2,68 min.

Los compuestos adicionales ilustrados a continuación se prepararon como se describe para la preparación de 5-(2

10 bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-butil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina seleccionando los materiales de partida apropiados que están fácilmente disponibles y/o cuya síntesis se indica en el presente documento, y usando los procesos del procedimiento que se ha descrito anteriormente u otros procesos químicos convencionales conocidos en la técnica. En algunos casos, las señales de RMN usando el procedimiento de RMN de flujo son más débiles en intensidad, anchura o están ausentes debido a la eliminación del disolvente.

15 Ejemplo 429: Preparación de dietilamida del ácido 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]butil}-piperidin-3-carboxílico

RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,87 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 5 H) 7,14 (d, J = 8,07 Hz, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 2,89 (s, 3 H) 2,77 (s, 2 H) 1,59 (s, 2 H) 1,49 (s, 5 H) 1,32 (s, 2 H) 1,06 (s, 5 H) 0,95 (s, 3 H); EM 20 CL-EM [M+H]+ = 579,4, TR = 2,72 min.

Ejemplo 430: Preparación de (1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo]2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-2-il)metanol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 5 H) 7,13 25 (s, 2 H) 5,65 (s, 3 H) 3,11 (s, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,74 (s, 2 H) 1,59 (s, 2 H) 1,48 (s, 4 H) 1,32 (s, 1 H) 1,22 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 2,63 min.

Ejemplo 431: Preparación de (1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-3-il)metanol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,76 (s, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,31 (s, 2 H) 5,53 (s, 1 H) 3,47 (s, 18 H) 3,26-3,29 (m, 2 H) 2,76 (s, 1 H) 2,67 (s, 3 H) 1,67 (s, 1 H) 1,43 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 2,61 min.

Ejemplo 432: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-3-ol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 4 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 7 H) 5,65 (s, 3 H) 4,52 (s, 1 H) 3,58 (s, 1 H) 2,89 (s, 4 H) 1,37 (s, 8 H); EM CL-EM [M+H] + = 496,3, TR = 2,60 min.

Ejemplo 433: Preparación de éster metílico del ácido 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,110 f][1,2,4]triazin-7-il]-butil}-piperidin-4-carboxílico

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 9 H) 5,65 (s, 4 H) 3,67 (s, 1 H) 2,88 (s, 5 H) 1,49 (s, 9 H); EM CL-EM [M+H]+= 540,3, TR = 2,67 min.

Ejemplo 434: Preparación de 2-(1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-715 il]butil}piperidin-4-il)etanol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,19 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 5 H) 7,14 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 5,65 (s, 3 H) 4,27 (s, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,78 (s, 2 H) 1,78 (s, 1 H) 1,56 (s, 2 H) 1,49 (s, 3 H) 1,31 (s, 5 H) 1,08 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 524,3, TR = 2,61 min.

Ejemplo 435: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-4-ol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8. 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 4 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 7 H) 5,65 (s, 4 H) 4,46 (s, 1 H) 3,70 (s, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 1,92 (s, 1 H) 1,41 (s, 7 H); EM CL-EM [M+H]+= 496,3, TR = 2,59 min.

Ejemplo 436: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-4-carboxamida

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 10 (s,2H)7,35(s,4H)7,15(s,3H)6,65(s, 1 H) 5,65 (s, 3 H) 3,26 (s, 4 H) 2,89 (s, 4 H) 2,01 (s, 1 H) 1,81 (s, 2 H) 1,62 (s, 1 H) 1,51 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+ = 523,3, TR = 2,61 min.

Ejemplo 437: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(3-metilpiperidin-1il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,79 (s, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 4 H) 7,15 (s, 2 H) 5,65 (s, 3 H) 2,89 (s, 4 H) 1,49 (s, 9 H) 0,79 (d, J = 5,26 Hz, 5 H); EM CL-EM [M+H]+ = 494,3, TR = 2,69 min.

Ejemplo 438: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-metilpiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 12 H) 5,65 (s, 3 H) 3,59 (s, 2 H) 2,82 (s, 4 H) 1,29 (s, 10 H) 0,73 (s, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 494,3, TR = 2,68 min.

Ejemplo 439: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 3 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 6 H) 5,65 (s, 3 H) 2,89 (s, 4 H) 1,51 (s, 8 H) 0,77 (d, J = 6,11 Hz, 9 H); EM CL-EM [M+H]+ = 508,3, TR = 2,75 min.

Ejemplo 440: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(2-piperidin-1-iletil)amino]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 4 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 8 H) 5,65 (s, 4 H) 3,63 (s, 1 H) 2,88 10 (s, 3 H) 2,26 (s, 1 H) 1,43 (s, 13 H); EM CL-EM [M+H]+ = 523,3, TR = 2,51 min.

Ejemplo 441: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-3-carboxamida

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 7 H) 7,14 15 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 6,71 (s, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 2,89 (s, 3 H) 2,77 (s, 1 H) 1,94 (s, 1 H) 1,50 (s, 4 H) 1,39 (s, 1 H) 1,30 (s, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 523,3, TR = 2,61 min.

Ejemplo 442: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,81 (s, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 6 H) 7,13 (s, 5 H) 5,65 (s, 4 H) 2,88 (s, 6 H) 1,63 (s, 5 H) 1,48 (s, 3 H) 1,33 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+ = 549,3, TR = 2,50 min.

Ejemplo 443: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(3-metoxipiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 5 H) 7,14 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 3,63 (s, 1 H) 2,88 (d, J = 4,89 Hz, 4 H) 1,50 (s, 9 H); EM CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 2,63 min.

Ejemplo 444: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-y)-7-(4-tiomorfolin-4-ilbutil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,79 (s, 2 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 6 H) 7,15 (s, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 3,62 (s, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,31 (s, 1 H) 1,49 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+ = 498,2, TR = 2,64 min.

Ejemplo 445: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 8,32 (d, J = 4,03 Hz, 4 H) 7,89 (s, 4 H) 7,59 (s, 2 H) 7,35 (s, 7 H) 6,61 (s, 1 H) 5,65 (s, 3 H) 3,66 (s, 4 H) 2,87 (s, 2 H) 2,32 (s, 1 H) 1,51 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 559,3, TR = 2,65 min.

Ejemplo 446: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4-etilpiperazin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 7 H) 7,15 (s, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 3,61 (s, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 2,26 (s, 2 H) 1,49 (s, 3 H) 0,95 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+ = 509,3, TR = 2,54 min.

Ejemplo 447: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(4-{4-[2-(metilsulfonil)etil]piperazin-1il}butil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 5 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 9 H) 5,65 (s, 4 H) 3,64 (s, 2 H) 3,00 (s, 4 H) 2,86 (s, 4 H) 2,30 (s, 1 H) 1,46 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+= 587,3, TR = 2,53 min.

Ejemplo 448: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 5 H) 7,14 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 5,65 (s, 3 H) 3,50 (s, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 2,69 (s, 1 H) 1,51 (s, 5 H) 1,00 (d, J = 5,62 Hz, 8 H); EM CL-EM [M+H]+ = 510,3, TR = 2,67 min.

10 Ejemplo 449: Preparación de 7-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)butil]-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 2 H), 7,89 (s, 2 H), 7,80 (d, J = 6,44 Hz, 2 H), 7,58 (s, 2 H), 7,35 (s, 6 H), 7,14 (d, J = 8,19 Hz, 3 H), 5,65 (s, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 15 523,3, TR = 2,60 min.

Ejemplo 450: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(2-terc-butilpirrolidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,79 (s, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 6 H) 7,15 (s, 2 H) 5,65 20 (s, 3 H) 2,89 (s, 4 H) 1,51 (s, 5 H) 0,79 (s, 11 H); EM CL-EM [M+H]+ = 522,3, TR = 2,74 min.

Ejemplo 451: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]butil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 2 H) 7,88 (s, 4 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 6 H) 7,14 (s, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 3,65 (s, 1 H) 2,89 (d, J = 1,34 Hz, 3 H) 2,06 (s, 8 H) 1,50 (s, 5 H); EM CL-EM [M+H]+ = 509,3, TR = 2,49 min.

Ejemplo 452: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[etil(piridin-4-ilmetil)amino]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 5 H) 7,35 (s, 16 H) 5,65 (s, 3 H) 3,61 (s, 2 H) 2,86 (s, 2 H) 1,46 (s, 3 H) 0,95 10 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 531,3, TR = 2,58 min.

Ejemplo 453: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[(1,3-dioxolan-2ilmetil)(metil)amino]butil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 6 H) 7,15 15 (s, 2 H) 5,65 (s, 4 H) 4,82 (s, 1 H) 3,83 (s, 1 H) 3,72 (s, 2 H) 2,88 (s, 3 H) 2,20 (s, 2 H) 1,47 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 512,3, TR = 2,64 min.

Ejemplo 454: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-{[(1-isopropilpirrolidin-3il)metil](metil)amino]butil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 4 H) 7,58 (s, 3 H) 7,35 (s, 8 H) 5,65 (s, 4 H) 3,66 (s, 2 H) 2,89 (s, 3 H) 2,09 (s, 5 H) 1,47 (s, 5 H) 0,95 (s, 5 H); EM CL-EM [M+H]+= 551,3, TR = 2,53 min.

Ejemplo 455: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[metil(1-metilpiperidin-4il)amino]butil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 3 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 7 H) 6,74 (s, 1 H) 5,65 (s, 3 H) 3,63 (s, 2 H) 2,87 (s, 2 H) 2,73 (s, 2 H) 2,08 (s, 4 H) 1,74 (s, 1 H) 1,38 (s, 8 H); EM CL-EM [M+H]+ = 523,3, TR = 2,48 min.

Ejemplo 456: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(5-etil-2-metilpiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,44 (s, 1 H) 7,79 (s, 3 H) 7,49 (s, 3 H) 7,26 (s, 3 H) 7,06 (s, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 3,64 10 (s, 3 H) 3,30 (s, 2 H) 3,28 (d, J = 1,59 Hz, 1 H) 2,80 (s, 2 H) 2,57 (s, 4 H) 1,37 (s, 5 H) 1,04 (s, 4 H) 0,89 (s, 2 H) 0,71 (s, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 522,3, TR = 2,77 min.

Ejemplo 457: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(2-etilpiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 1 H) 7,88 (s, 3 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 7 H) 5,65 (s, 3 H) 3,62 (s, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 2,08 (s, 1 H) 1,46 (s, 9 H) 1,22 (s, 4 H) 0,77 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 508,3, TR = 2,62 min.

Ejemplo 458: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-ilbutil}-N,Ndietilpiperidin-4-carboxamida

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,81 (s, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 7 H) 7,15 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 5,65 (s, 3 H) 2,89 (s, 5 H) 1,51 (s, 7 H) 1,08 (s, 5 H) 1,03-0,93 (m, 5 H); EM CL-EM [M+H]+ = 579,3, TR = 2,69 min.

Ejemplo 459: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-2-carboxilato de etilo

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,62 (s, 2 H) 7,35 (s, 13 H) 5,65 (s, 3 H) 3,58 (s, 1 H) 3,05 (s, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 1,47 (s, 7 H) 1,13 (s, 5 H); EM CL-EM [M+H]+ = 552,3, TR = 2,71 min.

Ejemplo 460: Preparación de 1-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]butil}piperidin-4-carboxilato de etilo

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53 (s, 2 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 6 H) 7,14 10 (d, J = 8,19 Hz, 2 H) 5,65 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 2,83-2,92 (m, 3 H) 2,75 (s, 2 H) 1,90 (s, 1 H) 1,49 (s, 6 H) 1,15 (t, J = 6,91 Hz, 5 H); EM CL-EM [M+H]+ = 552,3, TR = 2,70 min.

Ejemplo 461: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 2 H) 7,88 (s, 4 H) 7,58 (s, 2 H) 7,35 (s, 9 H) 5,65 (s, 3 H) 3,68 (s, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 1,83 (s, 4 H) 1,45 (s, 3 H); EM CL-EM [M+H]+ = 516,3, TR = 2,66 min.

Ejemplo 462: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)butil]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1 H) 8,57 (s, 2 H) 7,84 (s, 3 H) 7,59 (s, 2 H) 7,38 (s, 4 H) 7,16 (s, 2 H) 5,64 (s, 3 H) 3,64 (s, 6 H) 3,04 (s, 1 H) 2,86 (s, 2 H) 1,28 (s, 12 H); EM CL-EM [M+H]+ = 508,3, TR = 2,70 min.

Ejemplo 463: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[4-[metil(1-piridin-4-iletil)amino]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,51 (s, 4 H) 7,69 (s, 5 H) 7,26 (s, 8 H) 5,64 (s, 3 H) 3,61 (s, 4 H) 3,05 (s, 2 H) 2,85 (s, 2 H) 2,06 (s, 1 H) 1,50 (s, 2 H) 1,18 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+= 531,3, TR = 2,59 min.

Ejemplo 464: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[metil(1-piridin-3-iletil)amino]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (s, 4 H) 7,73 (s, 6 H) 7,30 (s, 7 H) 5,62 (s, 3 H) 3,68 (s, 5 H) 3,05 (s, 1 H) 2,82 10 (s, 2 H) 2,06 (s, 1 H) 1,48 (s, 2 H) 1,25 (s, 4 H); EM CL-EM [M+H]+= 531,3, TR = 2,60 min.

Ejemplo 465: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{4-[metil(pirimidin-4-ilmetil)amino]butil}pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (s, 1 H) 8,53 (s, 2 H) 7,83 (s, 3 H) 7,46 (s, 7 H) 7,15 (s, 2 H) 5,60 (s, 3 H) 4,29 15 (s, 1 H) 3,66 (s, 7 H) 3,04 (s, 1 H) 2,87 (s, 2 H) 2,17 (s, 1 H) 1,54 (s, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 518,3, TR = 2,62 min.

Ejemplo 466: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-L-propilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4amina

Etapa 1: Preparación de éster terc-butílico del ácido 2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-carbonil}-pirrolidin-1-carboxílico

5 Se añadió N,N-diisopropiletilamina (35,0 !l, 0,200 mmol, 2,0 equiv.) a N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (23,7 mg, 0,110 mmol, 1,1 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (19,2 mg, 0,100 mmol, 1,0 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (13,5 mg, 0,100 mmol, 1,0 equiv.) y 1 ml de DMF anhidra. La reacción se enfrió a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. Después, a esta mezcla se le añadió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-4-ilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina (42,3 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) en 1 ml de DMF anhidra. La reacción se agitó durante 5

10 minutos a 0 ºC. La reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante una noche. El producto se purificó por HPLC ácida sobre una columna Sunfire (del 5% al 90%, 12 min).

Etapa 2: Preparación del compuesto del título

A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]-piperidin-1-carbonil}-pirrolidin-1-carboxílico (73,5 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml). La reacción se agitó a ta durante 5 h. La muestra se concentró y el residuo se recogió en 1,5 5 ml de metanol, 0,5 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de agua. Después, la muestra se hizo base libre usando una placa de SPE de polímero en modo mixto de catión Phenomenex's Strata-X-C (500 mg/6 ml/pocillo), dando 9,20 mg (17%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 72,59 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 11,62 Hz, 1 H), 2,78 (t, J = 12,47 Hz, 1 H),2,56-2,66 (m, 1 H), 2,17 (s, 1 H), 1,99-2,10 (m, 5 H), 1,77-1,85 (m, 5 H), 1,63-1,69 (m,

10 2 H), 1,52-1,62 (m, 3 H), 1,17-1,27 (m, 2 H); EM CL-EM [M+H]+= 521,5, TR = 2,96 min.

Los compuestos adicionales ilustrados a continuación se prepararon como se describe para la etapa 1 y 2 de la preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-L-prolilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina y seleccionando los materiales de partida apropiados que están fácilmente disponibles y/o cuya síntesis se indica en el presente documento, y usando los procesos del procedimiento que se ha descrito anteriormente u otros procesos

15 químicos convencionales conocidos en la técnica. Si los compuestos no poseían un grupo BOC, entonces se hicieron base libre sin la necesidad de retirar un grupo BOC. En algunos casos, las señales RMN usando el procedimiento de RMN de flujo son más débiles en intensidad, anchura o están ausentes debido a la eliminación del disolvente.

Ejemplo 467: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-D-prolilpiperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-420 amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,55-7,63 (m, 1 H), 7,29-7,39 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 11,49 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 12,59 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 2,78 (t, J = 12,41 Hz, 1 H), 2,56-2,66 (m, 1 H), 2,17 (s, 1 H), 2,00-2,10 (m, 5 H), 1,75-1,86 (m, 5 H), 1,63-1,69 (m, 1 H), 1,52-1,62 (m, 3 H), 1,16

25 1,27 (m, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 521,5, TR = 2,85 min.

Ejemplo 468: Preparación de 7-{1-[(bencilamino)acetil]piperidin-4-il}-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,37-7,36 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 5,66 (s, 2 H) 4,46-4,56 (m, 1 H) 3,82-3,93 (m, 2 H) 3,77 (s, 1 H) 3,61-3,72 (m, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 3,07-3,19 (m, 1 H) 2,98-3,07 (m, 3 H), 2,75 (t, 1 H), 2,12-2,18 (m, 2 H) 2,00-2,10 (m, 4 H) 1,75-1,86 (m, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 571,6, TR = 2,97 min.

Ejemplo 469: Preparación de (3R)-5-({4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il}piperidin-1-il}carbonil)pirrolidin-3-ol

RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,30-7,39 (m, 4 H), 7,16 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 6,97 Hz, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 2,55-2,63 (m, 1 H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03-2,14 (m, 5 H), 1,76-1,88 (m, 5 H), 1,65 (s, 1 H), 1,59 (s, 1 H), 1,47 (s, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 537,5, TR = 2,79 min.

Ejemplo 470: Preparación de (3S)-5-({4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il]piperidin-1-il)carbonil)pirrolidin-3-ol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,30-7,39 (m, 4 H), 7,16 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 6,85 Hz, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 2,60 (d, J = 3,18 Hz, 1 H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02-2,14 (m, 5 H), 1,76-1,88 (m, 5 H), 1,65 (s, 1H), 1,57 (d, J = 10,27 Hz, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 537,5, TR = 2,81 min.

Ejemplo 471: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-(1-{piperazin-1-il[4(trifluorometil)fenil]acetil}piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 7,76-7,83 (m, 1 H), 7,64-7,75 (m, 3 H), 7,29-7,38 (m, 5 H),7,07-7,18 (m, 1 H), 6,53-6,64 (m, 1 H), 5,66 (s, 3 H), 4,51 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 2,65-2,76 (m, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,17 (s, 1 H), 2,02-2,12 (m, 3 H), 1,76-1,85 (m, 5 H), 1,66 (s, 1 H), 0,98 (s, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 694,6, TR = 3,03 min.

Ejemplo 472: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1il)carbonil]piperidin-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 5 H), 7,16 (d, 2 H), 6,90-7,01 (m, 4 H), 5,67 (s, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,32-4,44 (m, 1 H), 3,01-3,13 (m, 1 H), 2,77-2,89 (m, 2 H), 2,75 (s, 1 H), 2,68 (s, 1 H), 2,17 (s, 2 H), 2,04-2,14 (m, 4 H), 1,77-1,86 (m, 5 H), 1,58 (d, J = 15,65 Hz, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 601,5, TR = 2,96 min.

Ejemplo 473: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-{1-[(6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-1il)carbonil]piperidin-4-il}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,55-7,63 (m, 1 H), 7,30-7,39 (m, 6 H), 7,12-7,22 (m, 3 H), 6,80-6,90 (m, 2 H), 6,64 (td, 2 H), 5,67 (s, 2 H), 5,04 (s, 1 H), 3,69-3,80 (m, 2 H), 2,55-2,66 (m, 3 H), 2,15-2,18 (m, 3 H), 2,042,12 (m, 4 H), 1,92-2,01 (m, 1 H), 1,77-1,88 (m, 6 H), 1,60 (s, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 652,6, TR = 3,02 min.

Ejemplo 474: Preparación de 1-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin-1-il}-2-metilamino-etanona

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (s, 1 H), 7,87 (s 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,73-7,72 (m, 1 H), 7,41-7,36 (m, 2 H), 7,34-7,32 (m, 2 H), 7,21 (dd, 1H), 6,53 (s, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 4,71 (d, 1 H), 4,41 (t, 3H), 3,87 (d, 1 H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,79 (t, 1H), 2,42 (s, 3 H), 2,23-2,11 (m, 3 H), 1,91 (s, 1 H), 1,84 (s, 1 H), 1,73-1,63 (m, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 495,5, TR = 2,20 min.

Ejemplo 475: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-morfolin-4-ilbutanoil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 5 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,50-3,59 (m, 1 H), 2,70 (s, 1 H), 2,25-2,37 (m, 10 H), 2,17 (s, 2 H), 2,01-2,12 (m, 4 H), 1,82 (t, 2 H), 1,60-1,71 (m, 3 H), 1,53 (d, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 579,3, TR = 2,85 min.

Ejemplo 476: Preparación de 2-[(2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-715 il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)(metil)amino]etanol

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 2 H), 7,81 (d, 2 H), 7,60 (s, 2 H), 7,29-7,39 (m, 8 H), 7,16 (dd, 2 H), 6,546,63 (m, 2 H), 3,02 (s, 1 H), 2,64 (t, 2 H), 2,00-2,11 (m, 1 H), 1,94 (d, 3 H), 1,75-1,86 (m, 4 H), 1,57 (cd, 3 H), 1,171,25 (m, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 539,3, TR = 2,81 min.

5 Ejemplo 477: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-morfolin-4-ilpropanoil)piperidin-4il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 6 H), 7,16 (d, 2 H), 6,56-6,64 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,25 (d, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 2,66-2,77 (m, 1 H), 2,45 (s, 4 H), 2,17 (s, 2 H), 2,02-2,14 (m, 5 H), 10 1,77-1,88 (m, 5 H), 1,48-1,60 (m, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 565,3, TR = 2,83 min.

Ejemplo 478: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(2-pirrolidin-1-ilpropanoil)piperidin-4il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 6 H), 7,15 (dd, 2 H), 5,60 (d, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 4,52 (s, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 2,64-2,73 (m, 1 H), 2,17 (s, 1H), 2,02-2,12 (m, 5 H), 1,76-1,86 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,58-1,64 (m, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 549,3, TR = 2,87 min.

Ejemplo 479: Preparación de 3-(2-{4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4 ]triazin-7il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,30-7,41 (m, 5 H), 7,12-7,22 (m, 2 H), 6,58-6,67 (m, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 4,82-4,92 (m, 2 H), 4,45 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 2,85 (t, 1 H), 2,57 (s, 1 H), 2,17 (s, 2

10 H), 2,05-2,14 (m, 3 H), 1,88-1,98 (m, 1 H), 1,82 (t, 3 H), 1,57-1,68 (m, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 633,3, TR = 3,52 min.

Ejemplo 480: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(piperidin-1-ilacetil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 6 H), 7,15 (dd, 2 H), 6,58 (s, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 4,48 (d, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 2,72 (t, 1 H), 2,35 (s, 5 H), 2,17 (s, 2 H), 2,02-2,12 (m, 4 H), 1,75-1,86 (m, 3 H), 1,65-1,75 (m, 1 H), 1,45-1,56 (m, 4 H); EM CL-EM [M+H]+ = 549,3, TR = 2,85 min.

Ejemplo 481: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(piperidin-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,06-7,16 (m, 4 H), 6,92 (dd, J = 8,62, 1,16 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 5,43 (s, 3 H), 4,27 (s, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 2,27 (d, J = 1,59 Hz, 3 H), 2,26 (s, 1 H),

10 1,94 (s, 1 H), 1,79-1,89 (m, 5 H), 1,52-1,64 (m, 6 H), 1,41 (d, 2 H), 1,21-1,32 (m, 2 H), 0,75 (s, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 535,3, TR = 2,83 min.

Ejemplo 482: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(3-piperidin-1-ilpropanoil)piperidin-4il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,38 (m, 2 H), 7,15 (dd, 1 H), 5,66 (s, 3 H), 4,52 (d, 1 H), 2,08 (dd, 2 H), 1,78-1,87 (m, 1 H), 1,43-1,54 (m, 7 H), 1,31-1,41 (m, 4 H), 1,17-1,25 (m, 4 H), 1,05-1,15 (m, 7 H), 0,98 (s, 2 H); EM CL-EM [M+H]+ = 563,3, TR = 2,88 min.

5 Ejemplo 483: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(3-pirrolidin-1-ilpropanoil)piperidin-4il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,38 (m, 5 H), 7,15 (dd, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 2,56-2,67 (m, 3 H), 2,44 (s, 4 H), 2,17 (s, 2 H), 2,01-2,12 (m, 4 H), 1,98 (s, 1 H), 10 1,77-1,88 (m, 2 H), 1,60-1,71 (m, 4 H), 1,46-1,55 (m, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 549,3, TR = 2,84 min.

Ejemplo 484: Preparación de 5-({4-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]piperidin1-il}carbonil)pirrolidin-2-ona

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,51-4,61 (m, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 2,29-2,40 (m, 1 H), 2,17 (s, 2 H), 2,03-2,14 (m, 7 H), 1,77-1,89 (m, 5 H), 1,63 (s, 1 H), 1,58 (d, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 535,3, TR = 2,98 min.

5 Ejemplo 485: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,56 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,30-7,40 (m, 6 H), 7,16 (dd, 1 H), 6,57-6,65 (m, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 4,47 (s, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 3,53-3,63 (m, 1 H), 2,69-2,79 (m, 1 H), 2,42 (s, 5 H), 2,18 (s, 2 H), 2,03-2,13 10 (m, 4 H), 1,82-1,87 (m, 2 H), 1,70-1,80 (m, 2 H), 1,47-1,58 (m, 1 H); EM CL-EM [M+H]+ = 551,3, TR = 2,82 min.

Ejemplo 486: Preparación de 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(pirrolidin-1-y)acetil)piperidin-4-il]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-amina

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,29-7,39 (m, 6 H), 7,15 (dd, 2 H), 6,55-6,65 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 4,47 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 2,72 (s, 1 H), 2,17 (s, 2 H), 2,00-2,11 (m, 5 H), 1,92 (d, 1 H), 1,76-1,87 (m, 3 H), 1,68 (s, 5 H); EM CL-EM [M+H]+ = 535,3, TR = 2,84 min.

5 Ejemplo 487: 2-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-il}-N,Ndimetil-acetamida

Se disolvió el Ejemplo 1 (150 mg, 0,33 mmol) en 1,5 ml de MeOH y se trató con EtN(iPr)2 (0,17 ml, 0,98 mmol) seguido de la adición de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,040 ml, 0,39 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una 10 noche durante una noche. El análisis por HPLC mostró una conversión de -75%. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 6 horas, se enfrió a ta y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con 3 x 10 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando un instrumento ISCO® (gradiente de EtOH al 5%-40% (NH4OH al +1%)/EtOAc) y el producto que contenía fracciones se concentró, dando 64 mg del compuesto del título en forma de un vidrio. RMN 1H

15 (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,58 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,40-7,24 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 3,18-3,07 (m, 3 H), 3,05 (s, 3 H) 2,92 (d a, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 2,07 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 1,71 (dd, 2 H); EN-EM m/z 509,3 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,11.

Ejemplo 488: 2-{4-[4-Amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-il}-N,N-dietilacetamida

Usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 487 y sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2cloro-N,N-dietilacetamida proporcionó el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,59 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,40 (m, 4 H), 7,35 (m, 1H), 7,19 (d, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,42 (c, 2H), 3,28 (c, 2H), 3,18 (s a, 2H) 3,13 (m, 1H) 2,95 (d a, 2 H), 2,20 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); EN-EM m/z 537,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,351.

Ejemplo 489: (R)-5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

5 Etapa 1: Preparación de éster bencílico del ácido (R)-3-[4-amino-5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-il]-piperidin-1-carboxílico

Se desgasificó DMF (4 ml) mediante un procedimiento de purga de vacío/lavado abundante de N2 y después se añadieron el Intermedio I (860 mg, 2,00 mmol) y el Intermedio C (902 mg, 2,70 mmol). A esta mezcla se le añadió 10 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio (II) (44 mg, 0,06 mmol) seguido de 5 ml de una solución acuosa 2 M de Na2CO3, la mezcla se puso en un baño de aceite a 110 ºC durante 4 h y se enfrió a ta. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc (25 ml cada uno). Las fases se separaron, la fase ac. se extrajo con 2 x 25 ml de EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron, se filtraron a través de un lecho de 0,5" x 1" de SiO2 (humedecido previamente con EtOAc), el lecho se lavó bien con EtOAc y se concentró al vacío,

15 dando un residuo que se purificó usando un instrumento ISCO® (Redi-Sep 40, eluyendo con EtOAc al 80%-100% (y EtOH al 2%)/hexanos), dando 597 mg del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,76 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 10H), 7,17 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,09 (s a, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,20-2,88 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 1H). EN-EM m/z 558,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 3,15.

20 Etapa 2: Preparación el compuesto del título

El producto de la etapa 1 (256 mg) se mezcló con HCl acuoso 6 N, se calentó a reflujo durante 30 min (el análisis por HPLC mostró el consumo completo del MP) y después se dejó enfriar a ta. La mezcla se concentró al vacío, después se disolvió en agua (1 ml) y se añadió gota a gota acetonitrilo con agitación (~10 ml). La mezcla se agitó y 25 comenzó a formarse un precipitado. La mezcla se agitó durante 1 hora, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo, se secó en una estufa de vacío durante una noche y esta fracción (presumiblemente sal HCl)

se apartó. El filtrado se concentró al vacío y el procedimiento se repitió (0,5 ml de agua y 20 ml de acetonitrilo). La

mezcla se agitó durante una noche, después se enfrió en un baño de hielo durante 1 hora, el precipitado se recogió

por filtración y se secó en una estufa de vacío (apartada). El filtrado de este procedimiento se vertió a través de una

columna que contenía una resina de intercambio iónico ácida. La columna se lavó con acetonitrilo y el producto se

5 eluyó lavando la columna con NH3 2 M en MeOH. El filtrado se concentró, dando 46 mg del compuesto del título en

forma de una base libre. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,75 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39

7,23 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,30-3,12 (m, 2H), 2,92 (d, 1H), 2,58-2,30 (m, 3H), 2,06 (m, 1H),

1,69-1,43 (m, 2H). EN-EM m/z 424,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,17. Propiedades espectrales de la sal HCl: RMN

1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,22 (m, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38-7,25 10 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H),

2,10 (d, 1H), 1,96-1,69 (m, 3H). EN-EM m/z 424,4 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,01.

Ejemplo 490: (S)-5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-il-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, pero sustituyendo el Intermedio D D D por el Intermedio E E 15 E, se preparó el compuesto del título. Las propiedades espectrales fueron idénticas en todos los aspectos con el isómero R.

Ejemplo 491: 5-(2-Bencil-2H-indazol-6-il)-7-[1-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-piperidin-3-il]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-ilamina

20 Se disolvió 5-(2-bencil-2H-indazol-6-il)-7-piperidin-3-il-pirrolo[2,14][1,2,4]triazin-4-ilamina (63 mg, 0,15 mmol) en 1 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de DMF, se trató con isocianato de 2-bromoetilo (0,013 ml, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó 3

h. La reacción se interrumpió mediante la adición de -0,2 ml de agua. Esta mezcla se inyectó directamente a una HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y el TFA del eluato se retiró por filtración a través de una resina ácida seguido de lavado con acetonitrilo. Después, el producto se eluyó con NH3 2 M en

25 MeOH. El MeOH se retiró y el residuo se secó durante una noche en una estufa de vacío a 40 ºC, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) 1,72 (m, 2H), 1,58 (m, 1H). EN-EM m/z 493,2 [M+H]+, TR de HPLC (min) 2,29.

B. Actividad fisiológica

30 El efecto in vitro de los compuestos de acuerdo con la presente invención se puede demostrar en los siguientes ensayos:

Ensayo bioquímico IGF-1R: formato SPA (96 pocillos):

Se añaden 80 !l de tampón de reacción quinasa (HEPES 50 mM a un pH de 7,5, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, un 0,05

% (v/v) de Tween 20 y 0,2 mg/ml de BSA) a cada uno de los 96 pocillos de una placa de fondo blanco/transparente 35 (Matrix Nº Cat. 4924) que contiene proteína de fusión GST-IGF-1R (954-1367 aminoácidos) con His N-terminal marcada (concentración final de la enzima 1,6 nM). Los compuestos de la invención se añaden, disueltos en DMSO, en los pocillos para generar concentraciones finales de 10 !M, 2 !M, 0,4 !M, 0,08 !M, 0,016 !M, 0,0032 !M, 0,00064 !M, y 0,000128 !M (a una concentración final de DMSO del 1% (v/v)) generando un compuesto inhibidor a dosis respuesta. La reacción quinasa se inicia por la adición de 20 !l de un sustrato péptido biotinilado poli-Glu-Tir (Schering CIS bio International; Nº Cat. 61GTOBLB, a una concentración final de 28 nM) que contiene 33P-ATP (Perkin-Elmer-NEN Nº Cat. NEG 602H, 0,1!Ci por pocillo) y ATP (a una concentración final de 1,0 !M). La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas y se termina por adición de 50 !l de solución de terminación (de perlas de estreptavidina de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) a 10 mg/ml (Amersham Nº Cat. RPNQ0007) en EDTA 150 mM), para concentraciones finales de 0,5 mg de perlas SPA y EDTA 50 mM por pocillo. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 15 minutos y se centrifugan a 2.000 rpm durante 10 minutos. La incorporación de 33P radiomarcado en el sustrato péptido se cuantifica en un contador de centelleo líquido Microbeta. Se utiliza estaurosporina (Sigma-Aldrich, Nº Cat. 4400), a una concentración de 450 nM/pocillo, como control inhibidor positivo. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición utilizando la siguiente ecuación. Los valores de la CI50 y la representación gráfica se generaron utilizando el programa de análisis de datos Analyze 5.

% de inhibición = 1-(Tcpm-Bcpm)/(Pcpm-Bcpm)x100

Tcpm=33P-cpm en presencia del compuesto de ensayo

Bcpm= 33P-cpm en el control de fondo (no enzimático)

Ensayo de cytoblot p-(S473) AKT dependiente del IGF-1R

Se desarrolló un ensayo de cytoblot en líneas celulares tumorales humanas para evaluar la inhibición de señalización del IGF-1R por medición de la inhibición de la fosforilación de la AKT estimulada por el IGF-1 en el resto de serina 473 [p-(S473) AKT]. Las líneas celulares incluyen las A549 y H460 de carcinoma pulmonar de células no pequeñas, DU145 de carcinoma de próstata, MCF-7 de carcinoma de mama y Colo205 de carcinoma de colon. Además, el ensayo ha sido preparado para medir la fosforilación de la AKT inducida por IGF-1 e insulina, en la línea celular ovárica de hámster chino (CHO) sensible a IGF-1 e insulina.

Brevemente, las células en fase de crecimiento logarítmico se sembraron a una concentración de 50.000 células/pocillo en placas de lados negros y fondo transparente, revestidas con poli-D-lisina en 100 !l de medio de privación (medio RPMI que contiene BSA al 0,1% (p/v)) y se incubaron una noche a 37 ºC en una incubadora al 5% de CO2. Al día siguiente las células se incubaron durante 1 hora a 37 ºC en un 5% de CO2 con los compuestos de la invención (soluciones madre 10 mM en DMSO). Los compuestos de la invención se diluyeron a concentraciones finales de 0.01 !M, 0.03 !M, 0.1 !M, 0.3 !M, 1.0 !M, 3.0 !M y 10 !M. Las células tratadas por el compuesto se estimularon entonces con IGF-1 (25 ng/ml) durante 10 minutos a 37 ºC en una incubadora al 5% de CO2. Se utilizaron 50 ng/ml de IGF-1 o 50 ng/ml de insulina para las células CHO. Las células control se dejaron sin estimular

o estimuladas con IGF-1, como se describió, en ausencia de compuesto para determinar las señales basal y máxima. Tras la incubación, el medio se retiró usando un colector de vacío y las células se lavaron una vez con solución salina tamponada-Tris (TBS). Las células se fijaron entonces por adición de formaldehido frío al 3,7% en TBS (200 !l/pocillo) durante 15 minutos a 4 ºC. Después de la fijación, se aspiró el formaldehido y las células se permeabilizaron añadiendo metanol (50 !l/pocillo) a -20 ºC durante 5 minutos. El metanol se aspiró y se añadió a cada pocillo 200 !l de tampón de bloqueo (con un 1,0% de BSA (p/v) en TBS que contiene un 0,05% de Tween 20 (v/p) (TBS-T), para bloquear los sitios de unión del anticuerpo no específico. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras retirar el tampón de bloqueo se añadieron 50 !l del anticuerpo primario p-(S473) AKT diluido 1:250 en tampón de bloqueo y la placa se incubó por al menos 1 hora (a temperatura ambiente), y hasta 18 horas a 4 ºC dependiendo de la fuente del anticuerpo y/o la especie. Todos los anticuerpos p-(S473) AKT utilizados están disponibles comercialmente e incluyen los anticuerpos policlonales de conejo, monoclonales de conejo y monoclonales de ratón de múltiples vendedores (por ejemplo Cell Signaling Technology Nos de Cat 9277, 9271, 4058, 3787, 4051; Upstate Biotechnology, Inc. Nos de Cat 07-310, 05-669). Después de la incubación con el anticuerpo primario, las placas se lavaron 3 veces con TBS-T frío. El anticuerpo secundario anticonejo conjugado con peroxidasa de rábano rusticano o antirratón se añadió a cada pocillo (100!l en dilución 1:250 en tampón de bloqueo) y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras lavarla cuatro veces con TBS-T helado, se añadió un reactivo aumentador de quimioluminiscencia (ECL) (100 !l por pocillo) y se mezcló durante 1 minuto. La señal del ECL se detectó utilizando un contador Perkin-Elmer Victor 5 Multilabel. Los resultados se expresan como porcentajes de inhibición utilizando la siguiente ecuación. Los valores de la CI50 y la representación gráfica se generaron utilizando el programa de análisis de datos Analyze 5.

SI = Señal con inhibidor Sb = Señal de fondo (señal en ausencia de anticuerpo primario p-(S473)AKT) Swo = Señal sin inhibidor (señal máxima p-(S473)AKT) Los compuestos ejemplares se ensayaron y mostraron una CI50 : 10 !M en al menos uno de los ensayos anteriores, y se consideraron como activos.

El efecto in vivo de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar utilizando modelos de xenoimplantes tumorales humanos, por ejemplo Colo205, H460 y similares. Los modelos tumorales se establecieron por implantación subcutánea de células tumorales en la región del flanco trasero de ratones hembra NRC atímicas. Tras la implantación, las células crecieron y se dejaron alcanzar un tamaño predeterminado, normalmente aproximadamente 100 mm3, antes de iniciar el tratamiento. Los ratones que tenían el tumor recibieron los compuestos de la invención por vía oral o parenteral en un vehículo adecuado de dosificación a dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg cada día hasta que se alcanzó un punto final predeterminado, normalmente desde aproximadamente 9 días hasta aproximadamente 45 días. Durante el periodo de tratamiento, se midió la longitud y anchura de cada tumor, utilizando calibres electrónicos, cada 2 o 3 días o diariamente, y se calculó el volumen del tumor (mm3) en cada medición, basándose en la ecuación de longitud x [(anchura2)/2]. Se utilizó la inhibición de crecimiento tumoral (ICT%) para evaluar el efecto antitumoral de los compuestos de la invención. El ICT% se calculó como 100% - (T / V x100), donde T = volumen tumoral final de un grupo tratado, y C = el volumen tumoral final del grupo con vehículo. Se utilizó un ensayo t student de doble cola para el análisis estadístico y se consideró significativa una p: 0,05. Se consideró una dosificación eficaz la dosis que proporcionó un ICT%� 50%.

C. Ejemplos operativos relativos a composiciones farmacéuticas

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas como sigue:

Comprimido:

Composición:

100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato magnésico. Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación:

La mezcla del principio activo, la lactosa y el almidón se granula con un 5% de solución (m/m) de la PVP en agua. Tras el secado, los gránulos se mezclan con estearato magnésico durante 5 min. Esta mezcla se moldea usando una prensa habitual de comprimidos (formato de comprimido, véase anteriormente). La fuerza de moldeado aplicada es típicamente de 15 kN.

Suspensión para administración vía oral:

Composición:

1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantano de FMC, Pennsylvania, USA) y 99 g de agua.

Una única dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención se proporciona en 10 ml de suspensión oral.

Preparación:

El Rhodigel se suspende en etanol y el principio activo se añade a la suspensión. El agua se añade con agitado. La agitación se continúa durante aproximadamente 6 h, hasta que el Rhodigel esté completamente hinchado.

Solución para administración vía intravenosa 1:

Composición: 100-200 mg del compuesto del Ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua, opcionalmente con un 15% de Cremophor EL, y opcionalmente con un 15% de alcohol etílico, y opcionalmente 2 equivalentes de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido cítrico o ácido clorhídrico.

Preparación:

El compuesto del Ejemplo 1 y el polietilenglicol 400 se disuelven en el agua, con agitación. La solución se filtra en esterilidad (tamaño de poro de 0,22 !m) y se carga en botellas de infusión esterilizadas por calor en condiciones asépticas. Las botellas de infusión se sellan con sellos de goma.

Solución para administración vía intravenosa 2:

Composición: 100-200 mg del compuesto del Ejemplo 1, solución salina, opcionalmente con un 15% por peso de Cremophor EL, y opcionalmente con un 15% por peso de alcohol etílico, y opcionalmente 2 equivalentes de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido cítrico o ácido clorhídrico.

Preparación:

El compuesto del Ejemplo 1 se disuelve en la solución salina, con agitación. Opcionalmente se añade el Cremophor EL, el alcohol etílico o el ácido. La solución se filtra en esterilidad (tamaño de poro de 0,22 !m) y se carga en botellas de infusión esterilizadas por calor en condiciones asépticas. Las botellas de infusión se sellan con sellos de goma.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   en la que

   5 las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente, indican posibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4 ; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;

   R1 representa H o halógeno; 10 R2 representa H o halógeno; R4 representa

   • -C(O)-NR8R9 en el que

   R8 representa H o alquilo (C1-C3); y

   R9 representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo 15 opcionalmente sustituido;

   • -OR10 en el que

   R10

   representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o

   •

   o

   R1 y R4 pueden estar unidos y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo condensado que tiene una estructura parcial seleccionada entre el grupo que consiste en

   en los que

   R11

   representa H, alquilo (C1-C3), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C3), piridilalquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente, o bencilo opcionalmente sustituido;

   R12

   representa

   H; alquilo (C1-C4); halógeno;

   5

   CN; o NR12aR12b en el que

   R12a representa H o alquilo (C1-C3); y R12b representa H, alquilo (C1-C3), bencilo, o alquilo -C(O)-(C1-C4);

   10 15

   R13 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R14 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R16 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R17 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; L representa

   20

   • un enlace; • alcanodiilo (C1-C6); • alquenodiilo (C3-C5); • alquinodiilo (C3-C5) • un grupo carbonilo;

   •

   •

   25 •

   •

   •

   •

   • -C(O)-CH2_; • -CH2-C(O)-;

   •

   •

   •

   10 •

   o

   •

   R5 representa •

   en el que R18 representa H o alquilo (C1-C3);

   R19

   representa

   H; alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C7); (CH2)a-OR20 en el que

   R20 representa H o alquilo (C1-C3); y el subíndice "a" representa 2, 3 o 4;

   C(O)-R21 en el que

   R21 representa alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3);

   en el que R24 representa H, alquilo (C1-C3), o -C(O)-Oalquilo (C1-C4); SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); •

   en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1 o 2; y

   R28

   representa 20 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3);

   OR30 en el que

   R30 representa H o alquilo (C1-C3); 25 halógeno; -C(O)-R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3);

   -

   NR32R33 en el que R32 y R33 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R32 y R33 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un 30 anillo de pirrolidina o de piperidina; -C(O)-NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   35 o -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4); •

   en el que

   R37

   5 representa

   H; alquilo (C1-C4); (CH2)d-OR38 en el que

   el subíndice "d" representa 2, 3, o 4; y 10 R38 representa H o alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C6); (CH2)e-C(O)-(CH2)f-NR39R40 en el que

   el subíndice "e" representa 0 o 1; el subíndice "f" representa 0, 1, 2, o 3; y

   15 R39 y R40 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R39 y R40 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR41 en el que R41 representa H o alquilo (C1-C3);

   C(O)-OR42 en el que

   20 R42 representa H o alquilo (C1-C4);

   en el que el anillo que contiene N está

   opcionalmente sustituido con halógeno; y el subíndice "h" representa 0 o 1; 25 el subíndice "i" representa 0, 1, 2 o 3; el subíndice "j" representa 0 o 1;

   (CH2)k-C(O)-R43 en el que

   el subíndice "k" representa 0 o 1; y R43 representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o cicloalquilo (C330 C6) opcionalmente sustituido con halógeno;

   (CH2)m-SO2R44 en el que

   el subíndice "m" representa 1, 2, o 3; y

   R44

   representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR45R46 en el que R45 y R46 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); 35 (CH2)n-CN en el que el subíndice "n" representa 1, 2, o 3;

   en el que R47 representa CN o alquilo (C1-C3); o

   en el que R48 representa H o alquilo (C1-C3) •

   en el que el subíndice "p" representa 0, 1 o 2; y el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3);

   R49

   10 representa

   H; alquilo (C1-C4); (CH2)q-OR50 en el que

   el subíndice "q" representa 2, 3 o 4; y 15 R50 representa H o alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C6); (CH2)r-C(O)-(CH2)s-NR51R52 en el que

   el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2 o 3; y

   20 R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3);

   C(O)-(CH2)t-OR54 en el que;

   el subíndice "t" representa 0, 1, 2, o 3; y 25 R54 representa H o alquilo (C1-C4);

   en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   30 en el que

   el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; el subíndice "v" representa 0, 1, 2 o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1;

   35 (CH2)x-C(O)-R57 en el que el subíndice "x" representa 0 o 1; y

   R57

   representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o representa cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno;

   en el que

   el subíndice "y" representa 0 o 1; y R58 representa H o alquilo (C1-C3);

   o -SO2R59 en el que R59

   representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR60R61 en el que R60 y R61 representan H o alquilo (C1-C3);

   •

   OR62 en el que R62 representa H o alquilo (C1-C3);

   •

   halógeno;

   •

   CN; •

   en el que R63 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; y el subíndice "z" representa 0, 1 o 2;

   •

   en el que el subíndice "aa" representa 0, 1, o 2;

   •

   en el que

   R64

   representa

   H; alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; -C(O)-(CH2)bb-NR65R66 en el que

   el subíndice "bb" representa 0, 1, 2, o 3; 5 R65 y R66 son independientemente H o alquilo (C1-C3), o

   R65

   y R66 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo de pirrolidina;

   -

   C(O)-alquilo (C1-C4); -C(O)-Oalquilo (C1-C4); 10 -SO2R67 en el que

   R67 representa alquilo (C1-C3);

   •

   15 en el que R68 representa alquilo (C1-C3); •

   • -SO2R69 en el que R69 representa alquilo (C1-C3); • -O-CH2-fenilo

   •

   en el que R70 representa H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que R71 representa H o alquilo (C1-C3);

   30 •

   en el que R72 representa H, alquilo (C1-C3), o -C(O)O(t-butilo);

   •

   •

   en el que

   R73

   representa 10 H alquilo (C1-C3); •

   en el que

   R78

   15 representa

   H alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); -SO2R79 en el que R79 representa H o alquilo (C1-C3);

   20 -C(O)-alquilo (C1-C3); -C(O)-(fenilo opcionalmente sustituido);

   en el que R80 representa H o alquilo (C1-C3); -(CH2)ee-C(O)-(CH2)ff-NR81R82 en el que

   el subíndice "ee" representa 0 o 1; el subíndice "ff" representa 0, 1, 2, o 3; y R81 y R82 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   30 en el que R83 representa H o alquilo (C1-C3);

   •

   •

   5 en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)ii-C(O)-(CH2)jj-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2 o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   10 •

   en el que

   R88 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)kk-C(O)-(CH2)mm-NR89R90 en el que el subíndice "kk" representa 0 o 1; el subíndice "mm" representa 0, 1, 2 o 3; y R88 y R90 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que el subíndice "nn" representa 0 o 1; 20 •

   en el que el subíndice "oo" representa 0, 1, o 2; y R91 representa alquilo (C1-C3);

   25 •

   en el que R92 representa H o alquilo (C1-C3); •

   en el que

   R93

   representa H; 5 (CH2)pp-OR94 en el que el subíndice "pp" representa 2 o 3; y R94 representa H o alquilo (C1-C3);

   (CH2)qq-C(O)-(CH2)n-NR95R96 en el que

   el subíndice "qq" representa 0 o 1; 10 el subíndice "rr" representa 0 o 1; y R95 y R96 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   C(O)-R97 en el que

   R97 representa H o alquilo (C1-C3);

   -

   SO2R98 en el que

   15 R98 representa H o alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C6); (CH2)ss-CH(OR99)-(CH2)ttR100 en el que

   el subíndice "ss" representa 0 o 1; el subíndice "tt" representa 1, 2, o 3; y 20 R99 y R100 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que

   R101

   representa 25 H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); (CH2)uu-OR102 en el que el subíndice "uu" representa 2 o 3; y 30 R102 representa H o alquilo (C1-C3); SO2R103 en el que R103 representa alquilo (C1-C3); (CH2)vv-C(O)-(CH2)ww-NR104R105 en el que el subíndice "v v" representa 0 o 1; 35 el subíndice "w w" representa 0 o 1; y

   R104 y A105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); -C(O)O(t-butilo); C(O)-R106 en el que

   R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3); R6 representa H o alquilo (C1-C3); y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3);

   o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1

   en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente indican posibles

   10 dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4; el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;

   R1 representa H o halógeno; R2 representa H o halógeno; 15 R4 representa -OR10 en el que

   R10

   representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o

   o

   20 R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un

   en los que

   R11

   representa H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6)alquilo (C1-C3), piridilalquilo (C1-C3), fenilo 25 opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido;

   R12

   representa

   H; alquilo (C1-C4);

   CN; o NR12aR12b en el que

   R12a representa H o alquilo (C1-C3); y R12b representa H, alquilo (C1-C3), bencilo, o -C(O)-alquilo (C1-C4);

   35 R14 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R16 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R17 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido;

   representa

   •

   un enlace;

   •

   alcanodiilo (C1-C6);

   •

   un grupo carbonilo;

   5 •

   •

   •

   •

   o

   •

   R5 representa •

   en el que 20 R19 representa H o alquilo (C1-C3);

   R19

   representa

   H;

   alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C7); 25 (CH2)a-OR20 en el que

   R20 representa H o alquilo (C1-C3); y el subíndice "a" representa 2, 3, o 4;

   C(O)-R21 en el que

   R21 representa alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que 30 R22 y R23 cada uno representa independientemente H o alquilo (C1-C3);

   SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1, o 2; y

   R28

   representa 10 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3);

   OR30 en el que

   R30 representa H o alquilo (C1-C3); 15 halógeno; -C(O)-R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3);

   -

   C(O)-NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); o -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4);

   20 •

   en el que

   R37

   representa

   H; 25 alquilo (C1-C4); (CH2)d-OR38 en el que

   el subíndice "d" representa 2, 3, o 4; y R38 representa H o alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C6); 30 (CH2)e-C(O)-(CH2)f-NR39R40 en el que

   el subíndice "e" representa 0 o 1; el subíndice "f" representa 0, 1, 2, o 3; y R39 y R40 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R39 y R40 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6

   35 miembros que también contiene O, S, o NR41 en el que R41 representa H o alquilo (C1-C3); en el que el anillo que contiene N está

   opcionalmente sustituido con halógeno; y el subíndice "h" representa 0 o 1; el subíndice "i" representa 0, 1, 2, o 3;

   5 el subíndice "j" representa 0 o 1; o

   (CH2)m-SO2R44 en el que

   el subíndice "m" representa 1, 2, o 3; y R44 representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR45R46 en el que R45 y R46 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   10 •

   en el que el subíndice "p" representa 0, 1, o 2; y el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados

   15 independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3);

   R49

   representa

   H; alquilo (C1-C4); (CH2)q-OR50 en el que

   20 el subíndice "q" representa 2, 3, o 4; y R50 representa H o alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C6);

   (CH2)r-C(O)-(CH2)s-NR51R52 en el que

   el subíndice "r" representa 0 o 1;

   25 el subíndice "s" representa 0, 1, 2, o 3; y R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3);

   C(O)-(CH2)tOR54 en el que

   30 el subíndice "t" representa 0, 1, 2, o 3; y R54 representa H o alquilo (C1-C4);

   en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   en el que

   el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1; el subíndice "v" representa 0, 1, 2, o 3; y

   el subíndice "w" representa 0 o 1; (CH2)x-C(O)-R57 en el que el subíndice "x" representa 0 o 1; y

   R67

   representa alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno, o representa a cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con halógeno;

   o

   10

   -SO2R59 en el que R59 representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR60R61representan H o alquilo (C1-C3); • OR62 en el que R82 representa H o alquilo (C1-C3); en el que R60 y R61

   • halógeno;

   • CN;

   15

   •

   en el que

   R63

   representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; y el subíndice "z" representa 0, 1, o 2;

   20 •

   en el que el subíndice "aa" representa 0, 1, o 2;

   •

   25 en el que

   R64

   representa

   H;

   alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; -C(O)-(CH2)bb-NR65R66 en el que

   30 el subíndice "bb" representa 0, 1, 2, o 3; R65 y R66 son independientemente H o alquilo (C1-C3), o R65 y R66 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un anillo de pirrolidina;

   -

   C(O)-alquilo (C1-C4); -C(O)-Oalquilo (C1-C4);

   •

   5 en el que

   R78

   representa

   H alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6);

   10 -SO2R79 en el que R79 representa H o alquilo (C1-C3); -C(O)-alquilo (C1-C3); -(CH2)ee-C(O)-(CH2)ff-NR81R82 en el que

   el subíndice "ee" representa 0 o 1;

   el subíndice "ff" representa 0, 1, 2, o 3; y 15 R81 y R82 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)ii-C(O)-(CH2)2-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2, o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   25 en el que R93

   representa H;

   (CH2)pp-OR94 en el que

   el subíndice "pp" representa 2 o 3; y 30 R94 representa H o alquilo (C1-C3);

   (CH2)qq-C(O)-(CH2)rr-NR95R96 en el que

   el subíndice "qq" representa 0 o 1; el subíndice "rr" representa 0 o 1; y R95 y R96 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   35 C(O)-R97 en el que

   R97 representa H o alquilo (C1-C3);

   -

   SO2R98 en el que

   R98 representa H o alquilo (C1-C3); •

   5 en el que

   R101

   representa H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); 10 (CH2)uu-OR102 en el que el subíndice "uu" representa 2 o 3; y R102 representa H o alquilo (C1-C3); SO2R103 en el que R103 representa alquilo (C1-C3); 15 (CH2)vv-C(O)-(CH2)ww-NR104R105 en el que el subíndice "v v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y R104 y R105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); C(O)-R106 en el que 20 R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que R107 representa H o alquilo (C1-C3); R6 representa H o alquilo (C1-C3); y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3);

   o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

   25 3. El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1

   en la que las líneas de puntos entre el anillo A y los primeros átomos de los grupos R1 y R4, respectivamente indican posibles dobles enlaces, si fuera necesario para las estructuras de R1 y R4;

   30 el círculo de puntos en el anillo A indica que el anillo A es aromático; el paréntesis indica los átomos de carbono del anillo A a los que se puede unir la pirrolotriazina;

   R1 representa H o halógeno; R2 representa H o halógeno; R4 representa

   35 -OR10 en el que

   R10

   representa H, alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; o

   o

   R1 y R4 pueden estar unidos, y tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo condensado que tiene una estructura parcial seleccionada entre el grupo que consiste en

   en los que R11 representa

   H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6)alquilo (C1-C3), piridilalquilo (C1-C3), fenilo

   10

   opcionalmente sustituido, o bencilo opcionalmente sustituido; R12 representa

   H;

   alquilo (C1-C4);

   halógeno

   15

   CN; o NR12aR12b en el que

   R12a representa H o alquilo (C1-C3); y R12b representa H, alquilo (C1-C3), bencilo, o -C(O)-alquilo (C1-C4);

   20

   R14 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido; R15 representa H, alquilo (C1-C3), o bencilo opcionalmente sustituido;

   L

   representa

   • un enlace; o

   • alcanodiilo (C1-C6);

   25

   R5 representa

   •

   en el que R18 representa H o alquilo (C1-C3);

   R19

   30 representa

   H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C7)

   (CH2)a-OR20 en el que

   35 R20 representa H o alquilo (C1-C3); y el subíndice "a" representa 2, 3, o 4;

   C(O)-R21 en el que

   R21 representa alquilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido, o NR22R23 en el que R22 y R23 cada uno representa independientemente un H o alquilo (C1-C3);

   SO2R25 en el que R25 representa alquilo (C1-C3) o -NR26R27 en el que R26 y R27 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que el subíndice "b" representa 0, 1 o 2; el subíndice "c" representa 0, 1, o 2; y

   R28

   representa 10 H; alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con OR29 en el que R29 representa H o alquilo (C1-C3);

   OR30 en el que

   R30 representa H o alquilo (C1-C3); 15 halógeno; -C(O)-R31 en el que R31 representa alquilo (C1-C3);

   -

   C(O)-NR34R35 en el que R34 y R35 representan independientemente

   H o alquilo (C1-C3); o 20 -CO2R36 en el que R36 representa alquilo (C1-C4); •

   en el que el subíndice "p" representa 0, 1, o 2; y 25 el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, y alquilo (C1-C3);

   R49

   representa H; alquilo (C1-C4);

   30 (CH2)q-OR50 en el que el subíndice "q" representa 2, 3, o 4; y R50 representa H o alquilo (C1-C3);

   cicloalquilo (C3-C6);

   (CH2)r-C(O)-(CH2)s-NR51R52 en el que

   35 el subíndice "r" representa 0 o 1; el subíndice "s" representa 0, 1, 2, o 3; y R51 y R52 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R51 y R52 pueden estar unidos y tomados en conjunto con el N al que están unidos forman un heterociclo de 6 miembros que también contiene O, S, o NR53 en el que R53 representa H o alquilo (C1-C3);

   en el que R55 y R56 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   en el que

   el anillo está opcionalmente sustituido con halógeno; el subíndice "u" representa 0 o 1;

   10 el subíndice "v" representa 0, 1, 2, o 3; y el subíndice "w" representa 0 o 1; o

   -

   SO2R59 en el que

   R59 representa alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o -NR60R61 en el que R60 y R61 representan H o alquilo (C1-C3);

   15 •

   en el que R85 representa H, alquilo (C1-C3), o -(CH2)ii-C(O)-(CH2)jj-NR86R87 en el que el subíndice "ii" representa 0 o 1; el subíndice "jj" representa 0, 1, 2, o 3; y R86 y R87 representan independientemente H o alquilo (C1-C3);

   •

   en el que R101

   25 representa H; alquilo (C1-C3); cicloalquilo (C3-C6); (CH2)uu-OR102 en el que 30 el subíndice "uu" representa 2 o 3; y R102 representa H o alquilo (C1-C3); SO2R103 en el que R103 representa alquilo (C1-C3); (CH2)vv-C(O)-(CH2)ww-NR104R105 en el que 35 el subíndice "v v" representa 0 o 1; el subíndice "w w" representa 0 o 1; y

   R104 y R105 representan independientemente H o alquilo (C1-C3); C(O)-R106 en el que R106 representa alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con OR107 en el que

   R107 representa H o alquilo (C1-C3);

   5 R6 representa H o alquilo (C1-C3); y R7 representa H, CN, o alquilo (C1-C3);

   o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

   10 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 3 además de un vehículo farmacéuticamente aceptable.