JP5689454B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
癌の特徴として制御機構が破綻した異常な細胞増殖が挙げられる。ほとんどの癌細胞は、正常組織の細胞よりも急速に増殖する。細胞分裂周期において、染色体の複製は必須であり、S期におけるDNA複製は厳格に制御されている。DNA複製の阻害は癌治療の有効な療法であることが確認されており、例えば、ヒドロキシウレア(HU)、ゲムシタビンおよび5−フルオロウラシルの活性代謝産物等のDNA複製阻害剤が、癌治療剤として広く臨床で使用されている。
Cdc7は進化上よく保存されたセリン/スレオニンキナーゼであり、DNA複製の開始に重要な役割を果たしている(非特許文献1)。Cdc7のキナーゼ活性はその活性化因子との結合によって制御されている。G1期後期からS期にかけて、Cdc7はDbf4(ASKとしても知られる)と複合体を形成し、Cdc7の基質をリン酸化することによって、G1期からS期への移行を制御している(非特許文献2)。さらに、最近の研究により、Cdc7はDNA複製とDNA損傷シグナル伝達経路の両方に重要な役割を果たしていることが報告されている(非特許文献3)。
近年、Cdc7キナーゼは癌治療の魅力的なターゲットとして注目をされつつある。乳癌、大腸癌、肺癌等の臨床腫瘍や、多くの癌細胞株において、Cdc7の過剰発現が観察された(非特許文献4)。また、いくつかの癌細胞株では活性化因子であるDbf4の染色体コピー数の増幅が発見された。興味深いことに、癌細胞株と癌化していない線維芽細胞株とでは、siRNAを用いたCdc7の発現抑制に対し異なる応答を示す。siRNAによるCdc7の発現抑制は、癌細胞株では細胞周期をS期で停止させアポトーシスを誘導したのに対し、正常細胞ではp53活性依存的にG1期での停止を誘導した(非特許文献5)。さらに、Cdc7キナーゼは複製ストレス下の細胞で活性化され、Cdc7の発現を低下させた細胞ではヒドロキシウレアやエトポシドにより誘導されるアポトーシスが増大した(非特許文献6)。したがって、Cdc7阻害剤は、単剤として、あるいは他の化学療法剤と組み合わせて、癌の選択的治療に有用である。
[1]式:
XおよびYのいずれか一方は硫黄原子を、他方はCHを示し、
R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
R2は、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2]Xが、硫黄原子であり;かつ
Yが、CHである、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3]R2が、
置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよい複素環基、または
置換基を有していてもよい非芳香族複素環−カルボニル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4]R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1−6アルコキシ基、および
(dd)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(vi)C6−14アリールオキシ基、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(viii)C1−6アルキル−カルボニル基、
(ix)シアノ基、
(x)C6−14アリールスルホニル基、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(bb)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(cc)芳香族複素環基、
(dd)芳香族複素環基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)1ないし3個のC7−13アラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(iii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(iv)C3−8シクロアルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基、
(e)C6−14アリール基、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c)C6−14アリールオキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基、
(f)C1−6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アラルキル基、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
(4)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(5)5または6員芳香族複素環基;
(6)非芳香族複素環−カルボニル基;または
(7)アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[5]R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環−C1−6アルキル基;
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基;または
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[6]Xが、硫黄原子であり;
Yが、CHであり;かつ
R1が、C1−6アルキル基
である、上記[4]記載の化合物またはその塩。
[7]R1が、C1−6アルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[8]6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
[9]6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
[10]2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
[11]6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
[12]2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
[13]2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
[14]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[15]Cell division cycle 7阻害剤である、上記[14]記載の医薬。
[16]癌の予防または治療剤である、上記[14]記載の医薬。
[17]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCell division cycle 7阻害方法。
[18]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[19]Cell division cycle 7阻害剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[20]癌の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−8シクロアルカン(基)」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−6シクロアルカン(基)」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニル(基)」としては、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)が挙げられる。
本明細書中、「C7−13アラルキル(基)」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルが挙げられる。
本明細書中、「C4−10シクロアルカジエニル(基)」としては、例えば、シクロペンタジエニル基が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基が挙げられる。
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
が挙げられる。
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフリル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフリル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロキノリル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)、テトラヒドロイソキノリル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、オクタヒドロインドリジニル(例、オクタヒドロインドリジン−3−イル、オクタヒドロインドリジン−5−イル)、オクタヒドロキノリジニル(例、オクタヒドロ−2H−キノリジン−4−イル)、オクタヒドロピロロピラジニル(例、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン−3−イル)、オクタヒドロインドリル(例、オクタヒドロ−1H−インドール−2−イル)、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、デカヒドロイソキノリル(例、デカヒドロイソキノリン−1−イル)等の縮合非芳香族複素環基;が挙げられる。
また、本明細書中の「非芳香族複素環基」は、橋かけ式非芳香族複素環基、またはスピロ環式非芳香族複素環基であってもよい。
橋かけ式非芳香族複素環基としては、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル(例、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ−1−イル)、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(例、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘキサニル(例、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘキサ−1−イル)、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル(例、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−イル)等が挙げられる。
スピロ環式非芳香族複素環基としては、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル、テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル、4−アザスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル等が挙げられる。
式
式
(置換基A群)
(1)アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(e)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル);
(4)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)(aa)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e)オキソ基、
(f)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(g)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)若しくはC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(i)シアノ基、
(j)C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(k)カルボキシ基、
(l)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(m)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、3,4−ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル、テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル);
(5)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(iv)芳香族複素環基(例、ピリジル)、
(v)1ないし3個の芳香族複素環基(例、チエニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(vi)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、
(g)1ないし3個のC7−13アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
(h)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(i)C3−8シクロアルキル基(例、シクロペンチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル);
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
(g)C3−8シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、エトキシ);
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(21)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(22)C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル);
(23)メルカプト基;
(24)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(25)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(26)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(27)シアノ基;
(28)ニトロ基;
(29)ハロゲン原子(例、塩素原子);
(30)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ);および
(31)オキソ基。
(置換基B群)
(1)前記置換基A群として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);および
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル)。
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(f)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
(h)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(i)シアノ基、
(j)C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(k)カルボキシ基、
(l)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(n)オキソ基
から選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基複(例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル、テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)、
(4)(a)(i)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(iii)芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(iv)1ないし3個の芳香族複素環基(例、チエニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(b)1ないし3個のC7−13アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、および
(c)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(5)オキソ基、および
(6)5または6員芳香族複素環基(例、イミダゾリル)
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基 、
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(d)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリジル)、および
(3) C1−6アルコキシ基(例、エトキシ)
が挙げられる。
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ジヒドロピリジル)
が挙げられる。
前記単環式非芳香族複素環基の好ましい例として、4ないし7員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリジニル)が挙げられる。
前記単環式非芳香族複素環基は、好ましくは、5または6員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル)が挙げられる。5または6員単環式非芳香族複素環基は、さらに好ましくはピロリジニル、ピペリジル、モルホニル等である。5または6員単環式非芳香族複素環基の別の好ましい例としては、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。
前記縮合非芳香族複素環基の好ましい例としては、8ないし10員縮合非芳香族複素環基(例、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル)が挙げられる。
前記非芳香族複素環基は橋かけ式非芳香族複素環基またはスピロ環式非芳香族複素環基であってもよい。
該橋かけ式非芳香族複素環基の好ましい例として、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(例、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘキサニル(例、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘキサ−1−イル)、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル(例、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ−1−イル)が挙げられる。該橋かけ式非芳香族複素環基のさらに好ましい例として、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)等が挙げられる。
該スピロ環式非芳香族複素環基の好ましい例として、アザスピロ[2.4]ヘプチル(4−アザスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)等が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) (a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、および
(c)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(3)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(4)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(5)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(6)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル)、
(8)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(9)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(10)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル)、
(11)ヒドロキシ基、
(12)カルバモイル基、および
(13) 非芳香族複素環基(例、ピペリジル)
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(3)C1−6アルキル基(例、メチル)
が挙げられる。
R2はさらに好ましくは、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、置換基を有していてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、または置換基を有していてもよい5または6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル)である。なかでも
(1) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環−C1−6アルキル基;
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基;または
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(2) 置換基を有していてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(3) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環−カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
が挙げられる。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(vi)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(ix)シアノ基、
(x)C6−14アリールスルホニル基(特に、フェニルスルホニル)、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピリジル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル、テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(bb)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(cc)芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(dd)芳香族複素環基(特に、チエニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)1ないし3個のC7−13アラルキル基(特に、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル)、
(iii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、および
(iv)C3−8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピロリル)、
(e)C6−14アリール基(特に、フェニル)、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、プロピル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシカルボニル)、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(f)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(特に、ベンジル)、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基(特に、ピペリジル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 1ないし3個のC6−14アリール基(特に、フェニル)で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 非芳香族複素環−カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)
が挙げられる。
(1)1ないしは2個のC1−6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよいアミノメチル基、
(2)C1−6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよい5ないし6員非芳香族複素環−メチル基(特に、ピロリジニルメチル、ジヒドロピリジルメチル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、アゼパニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
が挙げられる。
(1)5ないし6員非芳香族複素環−メチル基(特に、ピロリジニルメチル)、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
が挙げられる。
1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、アゼパニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
が挙げられる。なかでも、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イルが好ましい。
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)であり;
R2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)、
(2) 置換基を有していてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(3) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環−カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) 置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
である、化合物またはその塩。
[化合物A−1]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)、
(2) 置換基を有していてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(3) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)、
(4) 置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基(特に、エテニル)、または
(5) 置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル)
である、化合物またはその塩。
[化合物A]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)、置換基を有していてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、または置換基を有していてもよい5または6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物B−2]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)であり;
R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(vi)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(ix)シアノ基、
(x)C6−14アリールスルホニル基(特に、フェニルスルホニル)、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1−6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピリジル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル、テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(bb)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(cc)芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(dd)芳香族複素環基(特に、チエニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)1ないし3個のC7−13アラルキル基(特に、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル)、
(iii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、および
(iv)C3−8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピロリル)、
(e)C6−14アリール基(特に、フェニル)、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、プロピル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシカルボニル)、
(e)C1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(f)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(特に、ベンジル)、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基(特に、ピペリジル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 1ないし3個のC6−14アリール基(特に、フェニル)で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 非芳香族複素環−カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) アミノ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)
である、化合物またはその塩。
[化合物B−1]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1−6アルコキシ(特に、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1−6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(vi)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)若しくはC1−6アルキル−カルボニル基(特に、アセチル)、
(viii)シアノ基、
(ix)C6−14アリールスルホニル基(特に、フェニルスルホニル)、
(x)カルボキシ基、
(xi)C1−6アルキル(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(xiii)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、3,4−ジヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリル、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル、テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)、
(b)C1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、
(bb)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(cc)芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(dd)芳香族複素環基(特に、チエニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)1ないし3個のC7−13アラルキル基(特に、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル)、および
(iii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル)、および
(e)C6−14アリール基(特に、フェニル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル);
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル);
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(特に、メチル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基(特に、tert−ブトキシカルボニル)、
(e)C1−6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、および
(f)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(特に、ベンジル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル);
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(特に、フェニル)で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(特に、エテニル);または
(5)5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル)
である、化合物またはその塩。
[化合物B]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、
(iv)C1−6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(v)C6−14アリール基(特に、フェニル)、
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル)、および
(b)C1−6アルコキシ基(特に、エトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(b)C6−14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物C−1]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1−6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環−C1−6アルキル基(特に、ピロリジニルメチル、ジヒドロピリジルメチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(特に、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)
である、化合物またはその塩。
[化合物D−2]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル基)であり;
R2が、
(1)1ないしは2個のC1−6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよいアミノメチル基、
(2)C1−6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよい5ないし6員非芳香族複素環−メチル基(特に、ピロリジニルメチル、ジヒドロピリジルメチル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、アゼパニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物E−2]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル基)であり;
R2が、
(1)5ないし6員非芳香族複素環−メチル基(特に、ピロリジニルメチル)、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物F−2]
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン (実施例11);
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン (実施例83);
2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例116);
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン (実施例145);
2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン (実施例161);
2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例170)
またはそれらの塩。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸(好ましくは塩酸)または有機酸(好ましくはトリフルオロ酢酸)との塩が好ましい。
なお、以下の反応式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)における塩と同様のものが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできる。あるいは、該化合物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(I)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法により得られる。
(反応式1)
この反応では、化合物(II)を一般に鈴木反応やStille反応として知られる反応またはそれに類似した反応に付し、必要であれば脱保護反応に付して保護基を除去することにより、化合物(I)を製造することができる。
本反応は、パラジウム触媒存在下に行うことが好ましい。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して、約1〜3当量である。
本反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが上げられる。該塩基の使用量は、化合物(II)に対して、約2〜20当量である。
パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。該パラジウム触媒の使用量は、化合物(II)に対して、約0.01〜1当量である。
本反応は溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜150℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
化合物(III)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式2)
(A法)
この反応では、化合物(IV)と化合物(V)を反応させることにより、化合物(VI)を製造することができる。
本反応における化合物(V)の使用量は、化合物(IV)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)、アセトニトリル、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
R5が塩化カルボニル基である化合物(V)を用いる場合、本反応は塩基存在下に行うことが好ましい。塩基としては、例えば、ピリジン、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン、トリエチルアミンおよびN−メチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(IV)に対して1〜100当量、好ましくは1〜10当量である。R5がカルボキシ基である化合物(V)を用いる場合、本反応は公知の縮合反応条件下で行うことができる。公知の縮合反応条件としては、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミンとともにN,N−ジメチルホルムアミドが共存する条件や、また一般に混合酸無水物法として知られる条件、例えば2−メチルプロピル クロロカルボナートとトリエチルアミンおよびテトラヒドロフランが共存する条件が挙げられる。
本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜150℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜50時間、好ましくは約1〜5時間である。
化合物(IV)および化合物(V)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(B法)
この反応において、化合物(II)は、塩基の存在下、化合物(VI)を環化することにより得られる。
本反応における塩基としては、例えば水酸化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VI)に対して1〜100当量、好ましくは1〜10当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;等の有機溶媒、水、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜4時間である。
(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されたメチル基を示す化合物(II)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。
(反応式3)
(C法)
この反応では、酸存在下、化合物(VII)と化合物(VIII)を反応させることにより化合物(IX)を製造することができる。
本反応における化合物(VIII)の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。本反応における酸としては、例えば、塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1〜100当量、好ましくは1〜10当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)が挙げられる。
本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜4時間である。
(D法)
この反応において、化合物(X)は、化合物(IX)を減圧下、加熱することにより、製造することができる。
本反応は、加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜8時間、好ましくは約1〜4時間である。該反応は、減圧下(約4−10Torr)で行う。化合物(VII)および化合物(VIII)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(E法)
この反応では、化合物(X)のR7を、
(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基に対応する一級アミン、二級アミン、アミド、カルバマート、スルホンアミドまたはウレア類で置換させることにより、化合物(II)を製造することができる。
本反応における一級アミン、二級アミン、アミド、カルバマート、スルホンアミドまたはウレア類での使用量は、化合物(X)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜3当量である。
該反応は塩基存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(X)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5〜20時間、好ましくは約0.5〜4時間である。
(反応式4)
本反応における化合物(XI)の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。本反応における酸としては、例えば塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1〜100当量、好ましくは1〜10当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該反応における溶媒としては、例えば、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)が挙げられる。
本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜4時間である。
化合物(XI)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式5)
R8は
(i)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(iii)芳香族複素環基(例、チエニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基)を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
(F法)
この反応では、反応式3に示すE法と同様の手法で、化合物(X)のR7を、一級アミン類で置換することにより、化合物(XII)を製造することができる。該一級アミン類としては、例えば、ベンジルアミンが挙げられる。
(G法)
この反応では、化合物(XII)と、例えば、ホルムアルデヒド類を反応させることにより、化合物(XIII)を製造することができる。該ホルムアルデヒド類としては、例えば、37%ホルムアルデヒド水溶液が挙げられる。
本反応における該ホルムアルデヒド類の使用量は、化合物(XII)に対して、通常10〜1000当量である。
本反応は溶媒中で行なうことが望ましい。該反応における溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜150℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
(H法)
この反応では、反応式1に示す手法と同様の手法で、化合物(XIII)と化合物(III)から、化合物(XIV)を製造することができる。
(I法)
この反応では、化合物(XIV)をアルコール類の存在下、トリフルオロ酢酸中で加熱することにより、化合物(I’)を製造することができる。該アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応におけるトリフルオロ酢酸の使用量は、化合物(XIV)に対して、通常10〜1000当量である。
該反応は、加熱下(約40〜80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜10時間である。
(反応式6)
(J法)
この反応では、化合物(II)のラクタム部位に、保護基を導入することにより、化合物(XV)、化合物(XVI)、または化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物を製造することができる。
J法の一つの態様、すなわちラクタム部位に[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基を導入する場合においては、例えば、化合物(II)を、塩基存在下、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランと反応させることにより、化合物(XV)、化合物(XVI)、または化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物を製造することができる。
本反応における塩基としては、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(II)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
本反応における[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランの使用量は、化合物(II)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。該反応は、冷却下(約0〜10℃)、室温下(約15〜30℃)、または加熱下(約40〜80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜3時間である。本反応は溶媒中で行うことが望ましい。該反応における溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)が挙げられる。
J法の別の態様、すなわちラクタム部位に2,4−ジメトキシベンジル基を導入する場合においては、例えば、化合物(II)と、(2,4−ジメトキシフェニル)メタノールを、一般に光延反応として知られる反応、例えば、溶媒中、トリフェニルホスフィンとジエチル (E)−ジアゼン−1,2−ジカルボキシラートと反応させることにより、化合物(XV)か化合物(XVI)、または化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物を製造することができる。
本反応におけるトリフェニルホスフィンの使用量は、化合物(II)に対して、約1〜5当量である。
本反応におけるジエチル (E)−ジアゼン−1,2−ジカルボキシラートの使用量は、化合物(II)に対して、約1〜5当量である。
本反応における(2,4−ジメトキシフェニル)メタノールの使用量は、化合物(II)に対して、約1〜5当量である。
本反応における溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)が挙げられる。
該反応は、冷却下(約0〜10℃)、室温下(約15〜30℃)、または加熱下(約40〜80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜8時間である。
(K法)
この反応では、反応式1に示す方法と同様の方法で、化合物(XV)と化合物(III)から、化合物(XVII)を製造することができる。また、同様の方法で、化合物(XVI)と化合物(III)から、化合物(XVII)を製造することができる。また、同様の方法で、化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物と化合物(III)から、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、または化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物を製造することができる。化合物(XVII)および化合物(XVIII)のピラゾール窒素上の保護基は、本反応中に除去される場合もある。
(L法)
この反応では、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、または化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物の保護基を、常法を用いて脱保護することにより、化合物(I)を製造することができる。
L法の一つの態様、すなわちピラゾール窒素上の保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合においては、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、または化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物を酸と反応させることにより、t−ブトキシカルボニル基の脱保護は達成される。
本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、10% 塩酸/メタノール溶液、4M塩酸/酢酸エチル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約10〜5000当量である。
本反応では溶媒を用いてもよい。該溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール、エタノール)が挙げられる。該反応は、室温下、または加熱下(約40〜80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5〜20時間、好ましくは約0.5〜3時間である。
L法の別の態様、すなわちラクタム部位の保護基が、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基である場合においては、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物をフッ化物含有溶媒に付すか、酸と反応させることにより、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基の脱保護は達成される。
本反応におけるフッ化物含有溶媒としては、例えば、1M N,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウム フルオリド/テトラヒドロフラン溶液が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約5〜50当量である。該反応は、加熱下(約40〜80℃)に行うことが望ましい。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜8時間である。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、10% 塩酸/メタノール溶液、4M塩酸/酢酸エチル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約10〜5000当量である。該反応は、室温下、または加熱下(約40〜80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜3時間である。
L法のさらにまた別の態様、すなわちラクタム部位の保護基が、2,4−ジメトキシベンジル基である場合においては、酸と反応させることにより、2,4−ジメトキシベンジル基の脱保護は達成される。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約10〜5000当量である。本反応では、溶媒を用いてもよい。該溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、水が挙げられる。該反応は、加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜20時間、好ましくは約1〜8時間である。
(反応式7)
(M法)
この反応では、化合物(XIX)を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンと反応させ(M−1法)、その後、Pg’’基を有するヒドラジンまたはその塩と反応させることにより(M−2法)、化合物(XX)を製造することができる。化合物(XIX)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン、およびPg’’基を有するヒドラジンまたはその塩は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(M−1法)
本反応における1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンの使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜2当量である。該反応は、加熱下(約60〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜50時間、好ましくは約1〜5時間である。
(M−2法)
本反応におけるPg’’基を有するヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)が挙げられる。本反応は、冷却下(約0〜10℃)、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分〜5時間、好ましくは約30分〜1時間である。
(N法)
本反応では、化合物(XX)をVilsmeier試薬と反応させ(N−1法)、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(N−2法)、化合物(XXI)を製造することができる。N−2法における反応中に、ピラゾール窒素上の保護基が除去される場合もあるが、その場合は、塩基存在下、Pg’’基を有するハライド類と反応させることにより(N−3法)、化合物(XXI)を製造することができる。
(N−1法)
本反応におけるVilsmeier試薬の使用量は、化合物(XX)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。Vilsmeier試薬はN,N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンから一般に知られる条件、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドに対し、氷冷下、オキシ塩化リンを加え、室温で30分〜1時間撹拌することで調製することができる。
該反応は、室温下または加熱下(約40〜60℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分〜2時間、好ましくは約30分〜1時間である。
(N−2法)
本反応におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物(XX)に対して、通常5〜20当量、好ましくは5〜10当量である。ピラゾール窒素上の保護基は、本反応中に除去される場合もある。該反応は、加熱下(約50〜80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5〜8時間、好ましくは約0.5〜2時間である。
(N−3法)
本反応におけるPg’’基を有するハライド類としては、例えば、(ブロモメチル)ベンゼンや1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンが挙げられる。Pg’’基を有するハライド類の使用量は、化合物(XX)に対して、通常1〜3当量、好ましくは1〜2当量である。本反応における塩基としては、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。炭酸カリウムの使用量は、通常1〜5当量、好ましくは1〜3当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約2〜48時間、好ましくは約6〜24時間である。
(O法)
本反応では、塩基存在下、化合物(XXI)をR6基を有するスルファニルアセタート類と反応させることにより、化合物(XXII)を製造することができる。
本反応におけるR6基を有するスルファニルアセタート類の使用量は、化合物(XXI)に対して、通常1〜3当量、好ましくは1〜2当量である。R6基を有するスルファニルアセタート類は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。本反応における塩基としては、例えば、無機塩基類(例、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム)および有機塩基類(例、トリエチルアミン、N−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン)が挙げられる。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。該反応は、冷却下(約0〜10℃)、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分〜5時間、好ましくは約30分〜2時間である。
(P法)
本反応では、反応式2に示したA法と同様の方法で、化合物(XXII)と化合物(V)から化合物(XXIII)を製造することができる。
(Q法)
本反応では、反応式2に示したB法と同様の方法で、化合物(XXIII)から化合物(XXIV)を製造することができる。
(R法)
本反応では、化合物(XXIV)をPg’’基の脱保護反応に付すことにより、化合物(I’’)を製造することができる。例えば、Pg’’基としてベンジル基を有する化合物(XXIV)を、水素雰囲気下、蟻酸中で水酸化パラジウム−炭素と反応させることにより、化合物(I’’)を製造することができる。本反応における水酸化パラジウム−炭素の使用量は、化合物(XXIV)に対し、触媒量〜同重量である。本反応における水素雰囲気は1〜3気圧である。該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約2〜120時間、好ましくは約8〜24時間である。
また、例えば、Pg’’基として4−メトキシベンジル基を有する化合物(XXIV)を、メトキシベンゼン存在下、トリフルオロ酢酸中で加熱することにより、化合物(I’’)を製造することができる。該反応におけるメトキシベンゼンの使用量は1〜5当量である。該反応は、加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約8〜48時間、好ましくは約8〜24時間である。
(反応式8)
(S法)
本反応では、化合物(XXV)とクロロアセチルクロリドを反応させ(S−1法)、その後、塩基存在下、Pg’’’基を有するチオール類と反応させることにより(S−2法)、化合物(XXVI)を製造することができる。
(S−1法)
本反応におけるクロロアセチルクロリドの使用量は、化合物(XXV)に対して、通常2〜10当量、好ましくは2〜4当量である。該反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約3〜24時間、好ましくは約12〜18時間である。
(S−2法)
本反応におけるPg’’’基を有するチオール類の使用量は、化合物(XXV)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.1当量である。本反応における塩基類(例、炭酸カリウム、トリエチルアミン)の使用量は、化合物(XXV)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.1当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。該反応は、氷冷下(約−5〜5℃)または室温下(約15〜30℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.1〜1時間、好ましくは約0.1〜0.5時間である。
化合物(XXV)およびクロロアセチルクロリドは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(T法)
この反応では、化合物(XIX)を1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンと反応させ(T−1法)、その後、tert−ブチルヒドラジンまたはその塩と反応させることにより(T−2法)、化合物(XXVII)を製造することができる。化合物(XIX)およびtert−ブチルヒドラジンまたはその塩は、市販のものを使用することができる。
(T−1法)
本反応における1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンの使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜2当量である。該反応は、加熱下(約60〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1〜50時間、好ましくは約1〜5時間である。
(T−2法)
本反応におけるtert−ブチルヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン)が挙げられる。該反応は、冷却下(約0〜10℃)、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分〜5時間、好ましくは約30分〜1時間である。
(U法)
この反応では、化合物(XXVII)をVilsmeier試薬と反応させ(U−1法)、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(U−2法)、化合物(XXVIII)を製造することができる。
(U−1法)
本反応におけるVilsmeier試薬の使用量は、化合物(XXVII)に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜5当量である。Vilsmeier試薬はN,N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンから一般に知られる条件(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドに対し、氷冷下、オキシ塩化リンを加え、室温で30分〜1時間撹拌する)で調製することができる。
本反応は、室温下または加熱下(約40〜60℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分〜2時間、好ましくは約30分〜1時間である。
(U−2法)
本反応におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物(XXVII)に対して、通常5〜20当量、好ましくは5〜10当量である。本反応は、加熱下(約40〜60℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分〜2時間、好ましくは約30分〜1時間である。
(V法)
本反応では、塩基存在下、化合物(XXVIII)と化合物(XXVI)を反応させることにより、化合物(XXIX)を製造することができる。
本反応における化合物(XXVI)の使用量は、化合物(XXVIII)に対して、通常1〜1.5当量、好ましくは1〜1.1当量である。本反応における塩基類(例、炭酸カリウム、炭酸セシウム)の使用量は、化合物(XXVIII)に対して、通常1〜2当量、好ましくは1〜1.2当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、氷冷下(約−5〜5℃)または室温下(約15〜30℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5〜5時間、好ましくは約0.5〜2時間である。
(W法)
本反応では、化合物(XXIX)を酸類あるいは塩基類と反応させることにより、化合物(I’’)を製造することができる。
本反応における酸類としては、例えば、希塩酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸類の使用量は、化合物(XXIX)に対して、通常2〜20当量、好ましくは5〜10当量である。本反応における塩基類としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基類の使用量は、化合物(XXIX)に対して、通常1〜10当量、好ましくは2〜5当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、室温下(約15〜30℃)または加熱下(約40〜120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.2〜72時間、好ましくは約0.2〜5時間である。
置換基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシ基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
水酸基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフリル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。上記した保護基の除去方法としては、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons編(1980)に記載の方法が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法や還元法等が用いられる。
かくして得られた化合物(I)は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明化合物は、Cdc7に対し強い阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、Cdc7以外のプロテインキナーゼに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用である。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なCdc7作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、Cdc7により影響される可能性のある疾患、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、血液癌、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌等に有効である。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明化合物を経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤が挙げられる。また、本発明化合物を適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)
が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
dd :ダブル ダブレット(double doublet)
m :マルチプレット(multiplet)
brs :ブロード シングレット(broad singlet)
J :カップリング定数(coupling constant)
DMSO :ジメチルスルホキシド
Hz :ヘルツ
CDCl3 :重水素化クロロホルム
1H−NMR :プロトン核磁気共鳴
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
PAGE :ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PVDF :ポリフッ化ビニリデン
HRP :Horseradish Peroxidase
(配列番号:1)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
(配列番号:2)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
(配列番号:3)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
(配列番号:4)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
2−(2−クロロフェニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
メチル 3−アミノチオフェン−2−カルボキシラート(50g)のアセトニトリル溶液(650mL)に、氷冷下で撹拌しながら、ピリジン(31mL)とトリフルオロ酢酸無水物(58.6mL)を加えた。0℃で5分間撹拌した後、反応系を室温に昇温させた。10分後、氷水(6L)に注ぎ込んだ。20分間撹拌した後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物(80g)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ3.86(3H,s),7.72(1H,d,J=5.4Hz),8.03(1H,d,J=5.4Hz),11.17(1H,brs).
ジイソプロピルアミン(20mL)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に、氷冷下で撹拌しながら、1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(82.4mL)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、反応系を−78℃に冷却し、メチル 3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン−2−カルボキシラート(10g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を滴下した。滴下終了後、同温度で1時間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン(20.6mL)を加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応系を室温に昇温させて、さらに30分間撹拌した。反応系を飽和重曹水(600mL)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.3g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ3.94(3H,s),8.11(1H,s),11.15(1H,brs).
メチル 5−ブロモ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン−2−カルボキシラート(5.3g)、炭酸カリウム(10g)、メタノール(100mL)および水(25mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応系を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水を注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.3g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ3.70(3H,s),6.68(2H,brs),6.75(1H,s).
メチル 3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキシラート(5.76g)、水酸化ナトリウム(2.94g)、水(25mL)およびメタノール(100mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応系を氷冷し、6M塩酸(8.17mL)を加えた後、減圧下で濃縮した。残留物に塩化アンモニウム(26.3g)、トリエチルアミン(49.7g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(230mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28.2g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.9g)を加え、室温で5日間撹拌した。反応系を飽和重曹水(700mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(700mL)で抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.1g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.56(2H,brs),6.70(1H,s),6.91(2H,brs).
3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(100mg)、2−クロロベンゾイルクロリド(57μL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(55mg)、ピリジン(1.0mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、120℃に加温した。1時間後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を1M塩酸で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物(120mg)を濃橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.44−7.67(4H,m),7.69(1H,s),13.04(1H,brs).
6−ブロモ−2−(2−クロロフェニル)チエノ[3.2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(157mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(425mg)、炭酸ナトリウム(138mg)、1,2−ジメトキシエタン (4.0mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で1時間撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。100℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(43mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.43(3H,brs),7.43−7.69(5H,m),7.92(0.6H,brs),8.30(0.4H,brs),12.78(1H,brs),13.03(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Cで製造したメチル 3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキシラート(15g)、クロロアセトニトリル(12mL)および4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(100mL)の混合物を室温で2時間、70℃で1時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下80℃にて8時間乾燥させることにより、標題化合物(18g)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ4.51(2H,s),7.56(1H,s),13.00(1H,brs).
ピロリジン(2.2mL)、炭酸カリウム(2.5g)、ヨウ化ナトリウム(134mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合液に、6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.5g)を加えた後、混合物を70℃で30分間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(1.5g)を淡黄色固体として得た。ろ液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.87g)を淡黄色固体として得た。標題化合物の総収量(2.37g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.77(4H,m),2.52−2.60(4H,m),3.57(2H,s),7.60(1H,s),12.24(1H,brs).
6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(100mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(294mg)、炭酸ナトリウム(95mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。100℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(44mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.78(4H,m),2.45(3H,s),2.53−2.59(4H,m),3.57(2H,s),7.37(1H,s),8.00(1H,brs),11.84−13.16(2H,m).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Eと同様にして、3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(120mg)と塩化ベンゾイル(0.063mL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(66mg)、ピリジン(1.0mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)から標題化合物(111mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.50−7.61(3H,m),7.70(1H,s),8.07−8.14(2H,m),12.87(1H,brs).
実施例1の工程Fと同様にして、6−ブロモ−2−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(110mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(331mg)、炭酸ナトリウム(107mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29mg)から標題化合物(51mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.49(3H,brs),7.49(1H,s),7.51−7.65(3H,m),7.94(0.6H,brs),8.10−8.20(2H,m),8.29(0.4H,brs),12.65(1H,brs),13.02(1H,brs).
2−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg)、(3S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(270mg)、炭酸カリウム(494mg)、ヨウ化ナトリウム(10mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(197mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.28(2H,m),2.44−2.54(1H,m),2.67−2.98(3H,m),3.61(2H,s),4.96−5.48(1H,m),7.62(1H,s),12.42(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(192mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(392mg)、炭酸ナトリウム(139mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)(47mg)から、標題化合物(93mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.30(2H,m),2.45(3H,brs),2.48−2.55(1H,m),2.69−3.04(3H,m),3.61(2H,s),4.97−5.45(1H,m),7.38(1H,s),7.89(1H,brs),12.19(1H,brs),12.99(1H,brs).
2−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg)、(3R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(270mg)、炭酸カリウム(494mg)、ヨウ化ナトリウム(10mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(192mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.26(2H,m),2.41−2.51(1H,m),2.67−2.97(3H,m),3.60(2H,s),5.03−5.37(1H,m),7.61(1H,s),12.44(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(192mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(392mg)、炭酸ナトリウム(139mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(47mg)から、標題化合物(68mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.27(2H,m),2.45(3H,brs),2.48−2.57(1H,m),2.69−3.01(3H,m),3.61(2H,s),5.03−5.38(1H,m),7.38(1H,s),7.97(1H,brs),12.17(1H,brs),12.98(1H,brs).
2−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(3R)−ピロリジン−3−オール(0.16mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(129mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40−1.67(1H,m),1.88−2.11(1H,m),2.39−2.49(2H,m),2.65−2.80(2H,m),3.58(2H,s),4.11−4.22(1H,m),4.85(1H,brs),7.60(1H,s),12.27(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(125mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(257mg)、炭酸ナトリウム(91mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(31mg)から、標題化合物(20mg)を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.48−1.65(1H,m),1.92−2.12(1H,m),2.41−2.49(5H,m),2.68−2.82(2H,m),3.58(2H,s),4.11−4.25(1H,m),7.35(1H,s),8.02(1H,brs),12.22−13.36(2H,m).
2−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(3S)−ピロリジン−3−オール(0.16mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(99mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.49−1.66(1H,m),1.90−2.11(1H,m),2.39−2.49(2H,m),2.65−2.82(2H,m),3.59(2H,s),4.10−4.24(1H,m),4.85(1H,brs),7.60(1H,s),12.11(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(95mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(195mg)、炭酸ナトリウム(69mg)、1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)(24mg)から、標題化合物(36mg)を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.46−1.67(1H,m),1.92−2.09(1H,m),2.40−2.48(5H,m),2.69−2.83(2H,m),3.57(2H,s),4.11−4.25(1H,m),7.33(1H,s),8.00(1H,brs),12.49−13.20(2H,m).
2−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(277mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(162mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.13−2.36(2H,m),2.83(2H,t,J=7.0Hz),3.04(2H,t,J=13.5Hz),3.62(2H,s),7.62(1H,s),12.51(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(162mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(314mg)、炭酸ナトリウム(111mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38mg)から、標題化合物(103mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.18−2.35(2H,m),2.46(3H,brs),2.85(2H,t,J=6.9Hz),3.06(2H,t,J=13.4Hz),3.63(2H,s),7.39(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.25(1H,brs),12.98(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、ピペリジン(0.19mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(175mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.31−1.42(2H,m),1.45−1.56(4H,m),2.35−2.46(4H,m),3.40(2H,s),7.61(1H,s),12.20(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(175mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(361mg)、炭酸ナトリウム(128mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(44mg)から、標題化合物(56mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30−1.44(2H,m),1.44−1.60(4H,m),2.40−2.48(7H,m),3.42(2H,s),7.38(1H,s),8.04(1H,brs),12.61(2H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(モルホリン−4−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、モルホリン(0.17mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(110mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.44−2.49(4H,m),3.44(2H,s),3.54−3.64(4H,m),7.61(1H,s),12.40(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(モルホリン−4−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(110mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(226mg)、炭酸ナトリウム(80mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(27mg)から、標題化合物(34mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.39−2.48(7H,m),3.45(2H,s),3.54−3.64(4H,m),7.38(1H,s),7.88(0.6H,brs),8.23(0.4H,brs),12.11(1H,brs),12.96(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(300mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(700mg)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.55g)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.713mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液を90℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(40mL)および重曹水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラートと原料である3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミドとの分離不能な混合物を黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラートおよび3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミドの混合物のエタノール(6mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.04mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸(1mL)、酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(175mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),1.73−2.04(3H,m),2.18−2.36(1H,m),3.32−3.43(1H,m),3.48−3.59(1H,m),4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major),4.60−4.66(1H,m,minor),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.63(1H,brs,minor),12.72(1H,brs,major).観測された異性体の比率は2:1。
tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(173mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(266mg)、炭酸セシウム(282mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(71mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert−ブチル 4−{2−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートおよびtert−ブチル (2S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−カルボキシラートの混合物を得た。上記で製造したtert−ブチル 4−{2−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートおよびtert−ブチル (2S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−カルボキシラートの混合物のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール/酢酸エチル(1mL/4mL)より結晶化し、標題化合物(129mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.93−2.15(3H,m),2.38−2.44(1H,m),2.46(3H,brs),3.35−3.50(2H,m),4.66(1H,t,J=7.2Hz),7.37(1H,s),7.85−8.48(1H,m),8.99(1H,brs),9.52(1H,brs),12.80(1H,brs),13.06(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+302.
MS(ESI+),found:302.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2R)−ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(300mg)と1−(tert−ブトキシカルボニル)−D−プロリン(878mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.06g)とN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.95mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)から、標題化合物(176mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),1.77−2.02(3H,m),2.19−2.34(1H,m),3.34−3.43(1H,m),3.47−3.59(1H,m),4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major),4.62(1H,dd,J=7.7,3.4Hz,minor),7.59(1H,s,minor),7.62(1H,s,major),12.70(1H,brs).観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(173mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(266mg)と炭酸セシウム(282mg)と1,2−ジメトキシエタン(5mL)と水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(71mg)から標題化合物(121mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.94−2.15(3H,m),2.39−2.47(1H,m),2.46(3H,s),3.27−3.43(2H,m),4.66(1H,t,J=7.1Hz),7.37(1H,s),8.09(1H,brs),8.98(1H,brs),9.55(1H,brs),12.80(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(120mg)、トリエチルアミン(0.083mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物に、塩化3−クロロプロパノイル(0.057mL)を室温下、撹拌しながら加えた。10分後、ピロリジン(0.23mL)を加え、室温下で10分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、120℃にて1時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(131mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−1.70(4H,m),2.43−2.49(4H,m),2.78−2.82(4H,m),7.57(1H,s),12.61(1H,brs).
実施例1の工程Fと同様にして、6−ブロモ−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(125mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(352mg)、炭酸ナトリウム(114mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(31mg)から、標題化合物(66mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.51−1.78(4H,m),2.40−2.49(7H,m),2.75−2.89(4H,m),7.34(1H,s),8.02(1H,brs),11.93−13.36(2H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、1−フェニルピペラジン(0.29mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(180mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.60−2.70(4H,m),3.05−3.19(4H,m),3.52(2H,s),6.72−6.81(1H,m),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.13−7.26(2H,m),7.63(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[(4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(410mg)、炭酸ナトリウム(133mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(86mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.39−2.48(3H,m),2.60−2.70(4H,m),3.08−3.23(4H,m),3.53(2H,s),6.77(1H,t,J=7.2Hz),6.92(2H,d,J=7.2Hz),7.12−7.26(2H,m),7.40(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.18(1H,brs),13.00(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(240mg)、4−フェニルピペリジン(415mg)、炭酸カリウム(237mg)、ヨウ化ナトリウム(13mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(241mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.53−1.82(4H,m),2.14−2.32(2H,m),2.43−2.48(1H,m),2.93−3.03(2H,m),3.50(2H,s),7.10−7.35(5H,m),7.62(1H,s),12.24(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[(4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(240mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(549mg)、炭酸ナトリウム(178mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(49mg)から、標題化合物(138mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.61−1.83(4H,m),2.14−2.33(2H,m),2.40−2.50(4H,m),2.90−3.08(2H,m),3.50(2H,s),7.10−7.34(5H,m),7.39(1H,s),7.96(1H,brs),12.08(1H,brs),12.97(1H,brs).
2−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(2S)−ピロリジン−2−イルメタノール(0.19mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(112mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.49−1.92(4H,m),2.21−2.41(1H,m),2.59−2.72(1H,m),2.82−3.00(1H,m),3.19−3.54(3H,m),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.74(1H,brs),7.60(1H,s),12.04(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(112mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(300mg)、炭酸ナトリウム(78mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(27mg)から、標題化合物(90mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67−2.22(4H,m),2.47(3H,s),3.33−3.50(1H,m),3.63−3.91(4H,m),4.37−4.51(1H,m),4.65−4.78(1H,m),7.41(1H,s),8.10(1H,s),10.27(1H,brs),12.77(1H,brs).
2−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(2R)−ピロリジン−2−イルメタノール(0.19mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(122mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.53−1.91(4H,m),2.23−2.38(1H,m),2.61−2.71(1H,m),2.83−2.98(1H,m),3.20−3.55(3H,m),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.33−5.67(1H,m),7.60(1H,s),11.13−12.68(1H,m).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(122mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(327mg)、炭酸ナトリウム(85mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29mg)から、標題化合物(96mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−2.23(4H,m),2.47(3H,s),3.31−3.52(1H,m),3.63−3.94(4H,m),4.35−4.54(1H,m),4.62−4.82(1H,m),7.40(1H,s),8.09(1H,s),10.29(1H,brs),12.76(1H,brs).
2−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(3S)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(265mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(152mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.59−1.76(1H,m),1.90−2.07(1H,m),2.52−2.59(2H,m),2.60−2.71(1H,m),2.75−2.85(1H,m),3.15(3H,s),3.55(2H,s),3.82−3.95(1H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(150mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(403mg)、炭酸ナトリウム(105mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(56mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.74(1H,m),1.92−2.07(1H,m),2.45(3H,s),2.52−2.61(2H,m),2.63−2.73(1H,m),2.77−2.87(1H,m),3.16(3H,s),3.56(2H,s),3.81−4.02(1H,m),7.38(1H,s),7.97(1H,brs),12.10(1H,brs),12.96(1H,brs).
2−{[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(3R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(265mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(150mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.57−1.74(1H,m),1.91−2.07(1H,m),2.52−2.59(2H,m),2.61−2.71(1H,m),2.75−2.85(1H,m),3.15(3H,s),3.55(2H,s),3.81−3.96(1H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(150mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(403mg)、炭酸ナトリウム(105mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(71mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.74(1H,m),1.92−2.07(1H,m),2.45(3H,s),2.52−2.61(2H,m),2.62−2.72(1H,m),2.77−2.86(1H,m),3.16(3H,s),3.56(2H,s),3.81−3.97(1H,m),7.38(1H,s),8.00(1H,brs),12.21(1H,brs),12.92(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.15mL)とテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、2−ブロモプロパノイルクロリド(0.11mL)を室温下、撹拌しながら加えた。10分後、ピロリジン(0.42mL)を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、120℃にて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(276mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.38(3H,d,J=6.8Hz),1.69(4H,brs),2.40−2.48(2H,m),2.55−2.66(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.59(1H,s),12.14(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(1−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(270mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(761mg)、炭酸ナトリウム(198mg)、1,2−ジメトキシエタン(6.0mL)と水(3.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(67mg)から、標題化合物(145mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.64−1.75(4H,m),2.40−2.48(5H,m),2.55−2.65(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.00−13.09(2H,m).
6−(5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
水素化ナトリウム(50%,8.46g)をピラゾール(12g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に0℃で撹拌しながら加えた。20分後、塩化ジメチルスルファモイル(17mL)を滴下して加え、1時間同温度で撹拌した後、1時間かけて室温まで昇温させた。反応系を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.3g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ2.95(6H,s),6.40(1H,m),7.75(1H,m),7.99(1H,d,J=2.7Hz).
1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(99mL)をN,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(25.3g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に−78℃で撹拌しながら滴下した。滴下が完了してから30分後、ヨードエタン(12.8mL)を滴下した。同温度で30分間撹拌後、反応系を室温まで昇温させた。1時間後、反応系の撹拌を容易にするため、テトラヒドロフラン(200mL)を加え、さらに2時間撹拌した。反応系を飽和重曹水(600mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL×2)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付し、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物(19.8g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.8Hz),2.94(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),3.03(6H,s),6.13(1H,brs),7.55(1H,brs).
5−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(19.8g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)を室温で撹拌しながら、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(20.8g)を加えた。反応系を50℃に加温し、2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残留物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(26.2g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz),3.06(6H,s),7.54(1H,s).
フラスコに4−ブロモ−5−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(13.0g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(12.3g)、酢酸カリウム(13.6g)と1,2−ジメトキシエタン(300mL)を加え、アルゴン置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(3.76g)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90℃で終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとヘキサンの混合液(1:1)を加え、不溶物を再度ろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.32g)を白色固体として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.31(12H,s),3.03(6H,s),3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),7.75(1H,s).
フラスコに6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(100mg)、5−エチル−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(210mg)、炭酸セシウム(311mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)と水(1mL)を加え、アルゴン置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26.0mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90℃で3時間撹拌した。反応系を室温まで冷却後、炭酸ナトリウム(169mg)、5−エチル−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(210mg)、水(1mL)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26.0mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90℃で終夜撹拌した。反応系を飽和食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液(3:1)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)に付し、目的画分を減圧濃縮した。残渣に1M塩酸/ジエチルエーテル溶液(5mL)とメタノール(5mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応系を室温まで冷却後、析出物をろ取することにより、標題化合物(95.9mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(3H,t,J=7.5Hz),1.99(4H,m),2.84−2.92(2H,m),3.17−3.25(2H,m),3.64−3.77(2H,m),4.51(2H,s),7.38(1H,s),8.09(1H,s),10.61(1H,brs),12.80(1H,brs).
2−[(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)と1−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロ−L−プロリン(568mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.592mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(286mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14(9H,s,major),1.39(9H,s,minor),2.55−2.71(1H,m),2.86−2.97(1H,m),3.80−4.03(2H,m),4.74−4.90(1H,m),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.84(1H,brs).観測された異性体の比率は3:2。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシラート(286mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(404mg)と炭酸セシウム(427mg)と1,2−ジメトキシエタン(7mL)と水(0.7mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(107mg)から標題化合物(163mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.46(3H,s),2.75−2.95(1H,m),3.01−3.21(1H,m),3.89(2H,t,J=12.3Hz),5.05(1H,t,J=8.5Hz),7.41(1H,s),8.11(1H,s),10.32(1H,brs),12.87(1H,brs).
2−[(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)と(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリン(568mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.592mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(239mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.11(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),2.09−2.35(1H,m),2.54−2.67(1H,m),3.63−3.86(2H,m),4.64−4.76(1H,m),5.38(1H,d,J=53.4Hz),7.58(1H,s,minor),7.61(1H,s,major),12.79(1H,brs). 観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2S,4R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(237mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(348mg)と炭酸セシウム(368mg)と1,2−ジメトキシエタン(5mL)と水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(92.3mg)から標題化合物(139mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.29−2.45(1H,m),2.46(3H,s),2.76−2.93(1H,m),3.50−3.70(2H,m),4.80−4.96(1H,m),5.45−5.69(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.38(1H,brs),10.44(1H,brs),12.85(1H,brs).
2−[(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)と(4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリン(568mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.592mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(106mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(9H,s,major),1.42(9H,s,minor),2.19−2.38(1H,m),2.55−2.82(1H,m),3.57−3.83(2H,m),4.71−4.86(1H,m),5.16−5.41(1H,m),7.59
(1H,s,minor),7.62(1H,s,major),12.61(1H,brs).観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2S,4S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(180mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(265mg)と炭酸セシウム(281mg)と1,2−ジメトキシエタン(5mL)と水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(70.3mg)から標題化合物(102mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.46(3H,s),2.71−2.96(1H,m),3.47−3.77(3H,m),4.87(1H,brs),5.37−5.61(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.40(1H,brs),10.34(1H,brs),12.87(1H,brs).
2−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.42−2.47(3H,m),3.71−3.82(6H,m),7.36−7.38(1H,m),7.88(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.28(1H,brs),12.97(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(3R)−3−メチルピロリジン塩酸塩(235mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(171mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.17−1.37(1H,m),1.85−2.02(1H,m),2.03−2.26(2H,m),2.53−2.61(1H,m),2.62−2.71(1H,m),2.77−2.86(1H,m),3.55(2H,s),7.59(1H,s),12.30(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3R)−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(170mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(479mg)、炭酸ナトリウム(124mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(36mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.21−1.37(1H,m),1.87−2.02(1H,m),2.06−2.26(2H,m),2.45(3H,brs),2.53−2.61(1H,m),2.62−2.73(1H,m),2.77−2.89(1H,m),3.55(2H,s),7.37(1H,s),8.03(1H,brs),12.13−12.91(2H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[(3S)−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(3S)−3−メチルピロリジン塩酸塩(235mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(186mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.21−1.36(1H,m),1.86−2.03(1H,m),2.05−2.25(2H,m),2.53−2.61(1H,m),2.61−2.74(1H,m),2.76−2.88(1H,m),3.55(2H,s),7.59(1H,s),12.19(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(3S)−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(507mg)、炭酸ナトリウム(132mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(45mg)から、標題化合物(37mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.20−1.37(1H,m),1.88−2.03(1H,m),2.05−2.25(2H,m),2.45(3H,s),2.53−2.62(1H,m),2.62−2.72(1H,m),2.78−2.86(1H,m),3.55(2H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),11.97−13.06(2H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg)と3−トリフルオロメチルピロリジン塩酸塩(377mg)とトリエチルアミン(0.595mL)とヨウ化ナトリウム(10.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(220mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.84(1H,m),1.95−2.10(1H,m),2.55−2.72(3H,m),2.91(1H,t,J=9.3Hz),3.02−3.19(1H,m),3.58(2H,s),7.58(1H,s),12.37(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(218mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(351mg)、炭酸セシウム(371mg)、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)と水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(93mg)から、標題化合物(57.3mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.86(1H,m),1.96−2.12(1H,m),2.45(3H,s),2.57−2.78(3H,m),2.93(1H,t,J=9.2Hz),3.01−3.21(1H,m),3.60(2H,s),7.38(1H,s),7.70−8.39(1H,m),12.16(1H,brs),12.97(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg)と2−トリフルオロメチルピロリジン(0.247mL)とトリエチルアミン(0.298mL)とヨウ化ナトリウム(10.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(35.8mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.89(3H,m),2.02−2.17(1H,m),2.75−2.86(1H,m),3.03−3.13(1H,m),3.78−3.85(1H,m),3.87(2H,d,J=3.8Hz),7.57(1H,s),12.42(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(34mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(54.8mg)、炭酸セシウム(58.0mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(0.3mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(14.5mg)から、標題化合物(8.3mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.92(3H,m),2.06−2.23(1H,m),2.46(3H,s),2.75−2.87(1H,m),3.06−3.16(1H,m),3.80−3.89(1H,m),3.90(2H,s),7.39(1H,s),7.85−8.32(1H,m),12.16(1H,brs),12.99(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,4R)−4−フェノキシピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェノキシ−L−プロリン(1.04g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.692mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert−ブチル (2S,4R)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−フェノキシピロリジン−1−カルボキシラートと構造未決定の不純物との分離不能な混合物を淡黄色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S,4R)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−フェノキシピロリジン−1−カルボキシラートと構造未決定の不純物との分離不能な混合物のエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.70mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸(0.60mL)を加え、析出した固体をろ取し、水(5mL)、エタノール(5mL)およびジエチルエーテル(5mL)で順次洗浄し、標題化合物(440mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.11(9H,s,major),1.34(9H,s,minor),2.24−2.37(1H,m),2.43−3.58(1H,m),3.56−3.67(1H,m),3.79−3.91(1H,m),4.67−4.81(1H,m),5.07−5.15(1H,m),6.93−7.02(3H,m),7.27−7.37(2H,m),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.77(1H,brs).観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2S,4R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−フェノキシピロリジン−1−カルボキシラート(450mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(564mg)、炭酸セシウム(596mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)と水(1.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(149mg)から、標題化合物(310mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.36−2.46(1H,m),2.47(3H,s),2.79(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),3.42−3.54(1H,m),3.78−3.92(1H,m),4.84−4.97(1H,m),5.28(1H,t,J=4.5Hz),6.99−7.08(3H,m),7.32−7.38(2H,m),7.39(1H,s),8.11(1H,s),9.42(1H,brs),10.67(1H,brs),12.83(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Cで製造したメチル3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキシラート(200mg)、モルホリン−4−カルボニトリル(0.17mL)および4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(3.0mL)の混合物を110℃で4時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた薄褐色固体を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:1)で洗浄することにより、標題化合物(144mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ3.51−3.60(4H,m),3.61−3.71(4H,m),7.29(1H,s),11.50(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−モルホリン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(140mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(410mg)、炭酸ナトリウム(106mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(81mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.33−2.47(3H,m),3.50−3.61(4H,m),3.61−3.72(4H,m),7.11(1H,s),7.83(0.6H,brs),8.19(0.4H,brs),11.35(1H,brs),12.79−13.07(1H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(0.19mL)とエタンジオイルジクロリド(0.42mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、標題化合物(241mg)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.14−2.46(2H,m),3.50−3.63(1H,m),3.77−4.06(3H,m),4.06−4.16(1H,m).
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(120mg)、トリエチルアミン(0.083mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物に、テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリド(80mg)を室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、120℃にて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(160mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.04−2.33(2H,m),3.22−3.34(1H,m),3.67−3.89(3H,m),3.93−4.01(1H,m),7.32(1H,s).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(160mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(491mg)、炭酸ナトリウム(128mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(59mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.18−2.31(2H,m),2.38−2.48(3H,m),3.38−3.52(1H,m),3.72−3.94(3H,m),3.99−4.06(1H,m),7.38(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.38(1H,brs),12.87−13.06(1H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、(2R)−2−メチルピロリジン塩酸塩(235mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(205mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.04(3H,d,J=6.0Hz),1.28−1.42(1H,m),1.56−1.74(2H,m),1.80−1.97(1H,m),2.21−2.35(1H,m),2.52−2.57(1H,m),2.88−3.04(1H,m),3.32(1H,d,J=14.2Hz),3.81(1H,d,J=14.2Hz),7.61(1H,s),12.18(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(564mg)、炭酸ナトリウム(146mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(50mg)から、標題化合物(13mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.06(3H,d,J=6.0Hz),1.27−1.47(1H,m),1.57−1.76(2H,m),1.85−2.00(1H,m),2.24−2.37(1H,m),2.45(3H,s),2.52−2.60(1H,m),2.93−3.04(1H,m),3.33(1H,d,J=14.0Hz),3.81(1H,d,J=14.0Hz),7.37(1H,s),8.03(1H,brs),11.92−13.20(2H,m).
2−(エトキシメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
エトキシ酢酸(0.19mL)とエタンジオイルジクロリド(0.42mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、標題化合物(220mg)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.0Hz),3.65(2H,q,J=7.0Hz),4.41(2H,s).
実施例32の工程Bと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(120mg)と、トリエチルアミン(0.083mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)およびエトキシアセチルクロリド(74mg)から、標題化合物(140mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14(3H,t,J=7.0Hz),3.53(2H,q,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.48(1H,s),12.60(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(エトキシメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(140mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(448mg)、炭酸ナトリウム(116mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(40mg)から、標題化合物(59mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(3H,t,J=7.0Hz),2.38−2.50(3H,m),3.56(2H,q,J=7.0Hz),4.38(2H,s),7.39(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.34(1H,brs),12.77−13.18(1H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(140mg)と(S)−2−メチルピロリジン塩酸塩(182mg)と炭酸カリウム(276mg)とヨウ化ナトリウム(7.5mg)とN,N−ジメチルアセトアミド(4.0mL)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(308mg)と炭酸ナトリウム(265mg)と1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(1mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)から、標題化合物(104mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.41−1.43(3H,m),1.62−1.74(1H,m),1.93−2.03(2H,m),2.17−2.27(1H,m),2.46(3H,s),3.28−3.38(3H,m),4.25−4.64(2H,m),7.40(1H,s),8.10(1H,s),10.24(1H,brs),12.80(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの光学分割
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.63−1.77(4H,m),2.38−2.48(5H,m),2.55−2.65(2H,m),3.49(1H,q,J=6.6Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.09−12.93(2H,m).
また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの光学活性体39mg(保持時間12.1min,>99.9%ee)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.60−1.75(4H,m),2.37−2.48(5H,m),2.54−2.66(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.12−13.00(2H,m).
分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(500/500/1)、流速:0.5mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.93−2.16(3H,m),2.37−2.47(1H,m),2.46(3H,s),3.23−3.48(2H,m),4.61−4.74(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),8.98(1H,brs),10.05(1H,brs),12.85(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(3−フェノキシピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、3−フェノキシピロリジン塩酸塩(385mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(212mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.88(1H,m),2.20−2.37(1H,m),2.54−2.64(1H,m),2.69−2.77(1H,m),2.77−2.87(1H,m),2.96−3.06(1H,m),3.54−3.67(2H,m),4.83−4.93(1H,m),6.82−6.95(3H,m),7.19−7.33(2H,m),7.61(1H,s),12.45(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[(3−フェノキシピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(210mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(478mg)、炭酸ナトリウム(124mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(46mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.88(1H,m),2.22−2.37(1H,m),2.45(3H,brs),2.55−2.67(1H,m),2.70−2.79(1H,m),2.79−2.90(1H,m),2.96−3.11(1H,m),3.53−3.69(2H,m),4.81−4.98(1H,m),6.80−6.97(3H,m),7.20−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.22(0.4H,brs),12.20(1H,brs),12.97(1H,brs).
2−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
3−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.00g)、エタン−1,2−ジオール(2.85mL)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg)とトルエン(20mL)の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて120℃にて6時間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(5mL×2)および飽和食塩水(5mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.1g)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.00−2.13(2H,m),3.42−3.49(2H,m),3.51−3.62(2H,m),3.93−4.02(4H,m),5.13(2H,s),7.28−7.41(5H,m).
1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボン酸ベンジル(1.1g)のメタノール溶液(30mL)に水酸化パラジウム(II)(100mg)を室温下で加えた。混合物を水素雰囲気下(0.4MPa)にて2.5時間撹拌した。不要物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物(540mg)を濃橙色液体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(2H,t,J=7.1Hz),2.71(2H,s),2.81(2H,t,J=7.1Hz),3.81(4H,s).
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(390mg)、1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン(540mg)、炭酸カリウム(384mg)、ヨウ化ナトリウム(21mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(422mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.87−1.97(2H,m),2.63−2.71(4H,m),3.53(2H,s),3.73−3.87(4H,m),7.61(1H,s),11.63(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(422mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.05g)、炭酸ナトリウム(271mg)、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)と水(2.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(92mg)から、標題化合物(203mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.94(2H,t,J=6.9Hz),2.45(3H,brs),2.63−2.75(4H,m),3.54(2H,s),3.74−3.88(4H,m),7.38(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.19(0.4H,brs),12.17(1H,brs),12.98(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,5R)−5−フェニルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)と(5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フェニル−L−プロリン(988mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.28g)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.692mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(434mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.11(9/2H,brs),1.24(9/2H,brs),1.69−1.86(1H,m),2.01(1H,brs),2.13−2.42(2H,m),4.28−4.45(1H,m),4.64−4.96(1H,m),7.16−7.25(1H,m),7.25−7.34(2H,m),7.56(2H,d,J=7.4Hz),7.74(2H,brs),8.13(1H,s),
11.51(1H,brs).
*1:1の回転異性体の混合物として観測された。
上記で製造したtert−ブチル (2S,5R)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−5−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(430mg)のエタノール(5mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.31mL)を加え、70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、6M塩酸(0.45mL)で中和した後、水(4mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(342mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.94−1.22(9H,m),1.78−2.12(2H,m),2.17−2.41(2H,m),4.62−4.98(2H,m),7.17−7.27(1H,m),7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.68(1H,brs),7.74−7.86(2H,m),12.76(1H,brs).
後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S,5R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(340mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(440mg)、炭酸セシウム(466mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(117mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)からtert−ブチル 4−{2−[(2S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フェニルピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを無色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル 4−{2−[(2S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フェニルピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートのメタノール(10mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノール/水(10mL/10mL)から結晶化し、標題化合物(126mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.47(3H,m),2.47(3H,brs),2.53−2.62(1H,m),4.79(1H,dd,J=10.8,6.6Hz),4.88(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),7.42(1H,s),7.43−7.56(3H,m),7.62−7.70(2H,m),7.86−8.44(1H,m),8.80(1/2H,brs),10.91(1/2H,brs),12.46−13.35(2H,m).
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.47(3H,s),2.95(6H,s),4.40(2H,s),7.40(1H,s),8.10(1H,s),10.40(1H,brs),12.82(1H,brs).
2−[(ジエチルアミノ)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+318.
MS(ESI+),found:318.
2−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
2−[(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(チオモルホリン−4−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+348.
MS(ESI+),found:348.
2−{[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+360.
MS(ESI+),found:360.
2−{[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+360.
MS(ESI+),found:360.
2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+364.
MS(ESI+),found:364.
2−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+366.
MS(ESI+),found:366.
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+378.
MS(ESI+),found:378.
エチル 1−{[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]メチル}ピペリジン−3−カルボキシラートの製造
MS(ESI+):[M+H]+402.
MS(ESI+),found:402.
1−{[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリルの製造
MS(ESI+):[M+H]+431.
MS(ESI+),found:431.
2−[(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+448.
MS(ESI+),found:448.
1−{[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−L−プロリンの製造
MS(ESI+):[M+H]+360.
MS(ESI+),found:360.
2−{[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+359.
MS(ESI+),found:359.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+399.
MS(ESI+),found:399.
2−{[(1−ベンジルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+435.
MS(ESI+),found:435.
2−{[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+425.
MS(ESI+),found:425.
エチル N−{[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]メチル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)グリシナートの製造
MS(ESI+):[M+H]+439.
MS(ESI+),found:439.
2−{[ビス(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+444.
MS(ESI+),found:444.
2−{[4−(ジフェニルメチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+497.
MS(ESI+),found:497.
2−{[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+398.
MS(ESI+),found:398.
2−{[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+398.
MS(ESI+),found:398.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2−フェニルチオモルホリン−4−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+424.
MS(ESI+),found:424.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2−フェニルピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+392.
MS(ESI+),found:392.
2−{[3−(4−メチルベンジル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+420.
MS(ESI+),found:420.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[4−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+428.
MS(ESI+),found:428.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−({[(1−(チオフェン−2−イル)シクロプロピル)メチル]アミノ}メチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
水素化ナトリウム(19.1g)のDMSO(200mL)懸濁液に、チオフェン−2−イルアセトニトリル(25g)のDMSO(20mL)溶液を窒素雰囲気下0℃にて滴下して加え、0.5時間攪拌した。得られた反応混合物に1−ブロモ−2−クロロエタン(25mL)のDMSO(20mL)溶液を窒素雰囲気下0℃にて滴下して加えた後、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物を淡茶色油状物(29.2g)として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.39−1.46(2H,m),1.71−1.78(2H,m),6.94(1H,dd,J=5.1,3.6Hz),7.06(1H,dd,J=3.6,1.1Hz),7.19(1H,dd,J=5.2,1.2Hz).
1−(チオフェン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(14.9g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に1.1Mボラン・テトラヒドロフラン錯体(100mL)を室温にて加え、60℃にて終夜撹拌した。反応混合物に注意深く6M塩酸水溶液(20mL)を加え、60℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランを減圧下留去した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に8M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、4M塩酸/酢酸エチル溶液(30mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノール−酢酸エチルより再結晶して標題化合物(10.5g)を白色針状晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.92−1.00(2H,m),1.11−1.22(2H,m),3.08(2H,s),6.98(1H,dd,J=5.1,3.4Hz),7.08(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.40(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),8.05(3H,s).
実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N−ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)のかわりに0.57M 1−[1−(チオフェン−2−イル)シクロプロピル]メタンアミン 一塩酸塩/N,N−ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)を用いて、標題化合物(1.9mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+397.
MS(ESI+),found:397.
7−メチル−1’−{[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]メチル}テトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの製造
1−メチルピペラジン(15g)とトリエチルアミン(22.7mL)とテトラヒドロフラン(300mL)の混合物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(22g)を撹拌しながら加えた。その後、反応系を室温下3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に4M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。抽出液を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(25.5g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.40(9H,s),2.25(3H,s),2.31(4H,t,J=4.8Hz),3.40(4H,t,J=4.8Hz).
tert−ブチル 4−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(24.2g)とN,N,N’,N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(21g)とテトラヒドロフラン(500mL)の混合物を窒素雰囲気下−78℃に冷却し、sec−ブチルリチウム(184mL、1.3Mシクロヘキサン溶液)を撹拌しながら1.5時間かけて滴下した。さらに同温度で2時間撹拌後、反応系を30℃まで昇温し、1.5時間撹拌した。その後、反応系を再び−78℃まで冷却し、1−ベンジルピペリジン−4−オン(28.3g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を1時間かけて滴下した。反応系を室温下、終夜撹拌した後、0℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、室温下30分間撹拌した。酢酸エチル(300mL)で抽出し、抽出液を水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(17.6g)を茶色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.62−1.89(6H,m),2.21(3H,s),2.31−2.40(2H,m),2.62(1H,m),2.96(1H,m),3.31(1H,m),3.42(2H,m),3.67(1H,m),7.20−7.28(5H,m).
1’−ベンジル−7−メチルテトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(14.6g)と10%Pd/C(2g)とエタノール(100mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(75mL)に溶解し、4M塩酸/酢酸エチル溶液(15mL)を加え、4時間処理した。ろ取することにより、標題化合物(10.45g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CD3OD)δ2.14−2.18(2H,m),2.19−2.31(2H,m),3.03(3H,s),3.19−3.37(4H,m),3.48−3.59(4H,m),3.75(1H,m),4.03−4.13(2H,m).
実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N−ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)のかわりに0.57M 7−メチルテトラヒドロ−5H−スピロ[1,3−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン 一塩酸塩/N,N−ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)を用いて、標題化合物(4.1mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+470.
MS(ESI+),found:470.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{[3−(フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+456.
MS(ESI+),found:456.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピペリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(518mg)およびトリエチルアミン(0.392mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.309mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert−ブチル 2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル 2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラートのエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.70mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(0.6mL)で中和した後、水(5mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(240mg)を淡黄色固体として得た。
*光学純度は2.9%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.16−1.58(3H,m),1.30(9H,brs),1.59−1.86(2H,m),1.98−2.13(1H,m),3.36−3.53(1H,m),3.76−3.88(1H,m),4.90−5.07(1H,m),7.57(1H,s),12.64(1H,brs).
後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(232mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(345mg)、炭酸セシウム(395mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(91.5mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(8mL)から標題化合物(97.4mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.47−1.94(5H,m),2.23−2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.96−3.12(1H,m),3.28−3.41(1H,m),4.16−4.28(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07−9.26(1H,m),9.34−9.46(1H,m),12.82(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(モルホリン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)、(3S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸(548mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.309mL)、トリエチルアミン(0.392mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.70mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(271mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12−1.55(9H,m),3.39−3.52(1H,m),3.53−3.95(3H,m),3.76(1H,dd,J=12.3,4.2Hz),4.09−4.29(1H,m),4.72(1H,brs),7.58(1H,s),12.74(1H,brs).
後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(268mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(397mg)、炭酸セシウム(420mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(105mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(103mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.46(3H,s),3.17−3.42(2H,m),3.68(1H,dd,J=12.1,10.2Hz),3.72−3.85(1H,m),3.93−4.04(1H,m),4.33(1H,dd,J=12.4,3.3Hz),4.44−4.56(1H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.69(1H,brs),10.00(1H,brs),12.92(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(3−オキソピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.37(2H,t,J=6.9Hz),2.46(3H,brs),3.01(2H,t,J=6.9Hz),3.08(2H,s),3.71(2H,s),7.39(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.22(1H,brs),12.99(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[フェニル(ピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.153mL)とテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、クロロ(フェニル)アセチルクロリド(0.174mL)を室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、ピロリジン(0.42mL)を加えた。反応液を70℃にて1時間加熱撹拌した後、反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、120℃にて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた黄色固体を酢酸エチル(2mL)で洗浄することにより、標題化合物(330mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67−1.80(4H,m),2.32−2.44(2H,m),2.44−2.49(2H,m),3.96(1H,s),7.26−7.45(5H,m),7.70(2H,brs),7.99(1H,s),12.24(1H,s).
5−ブロモ−3−{[フェニル(ピロリジン−1−イル)アセチル]アミノ}チオフェン−2−カルボキサミド(320mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)と1,2−ジメトキシエタン(1mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応機を用いて150℃にて30分間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(292mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.85(4H,m),2.34−2.47(4H,m),4.35(1H,s),7.22−7.40(3H,m),7.55−7.65(3H,m),12.47(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[フェニル(ピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(320mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(758mg)、炭酸ナトリウム(197mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)、水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(67mg)から、標題化合物(235mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.85(4H,m),2.34−2.48(7H,m),4.34(1H,s),7.20−7.46(4H,m),7.62(2H,d,J=7.2Hz),7.78−8.26(1H,m),12.26(1H,brs),12.94(1H,brs).
2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.18mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(169mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.04−2.16(2H,m),2.57−2.65(2H,m),2.96−3.04(2H,m),3.51(2H,s),5.54−5.78(2H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(169mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(479mg)、炭酸ナトリウム(124mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)、水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(81mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.03−2.18(2H,m),2.45(3H,brs),2.63(2H,t,J=5.7Hz),2.97−3.09(2H,m),3.52(2H,s),5.47−5.90(2H,m),7.38(1H,s),8.02(1H,brs),12.18(1H,brs),12.91(1H,brs).
2−[(2S)−5,5−ジメチルピロリジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−5,5−ジメチル−L−プロリン(577mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.324mL)、トリエチルアミン(0.392mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(431mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.11(9H,s,major),1.30−1.43(6H,m),1.57(9H,s,minor),1.66−1.88(2H,m),1.90−2.25(2H,m),4.67(1H,dd,J=8.3,3.6Hz,major),4.70−4.77(1H,m,minor),7.54(1H,s,minor),7.57(1H,s,major),12.68(1H,brs).
*7:4の回転異性体混合物として観測された。
**キラル分析条件で単一のピークのみが観測された。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(800/200/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (5S)−5−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシラート(423mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(610mg)、炭酸セシウム(644mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(162mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)から、tert−ブチル 4−{2−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5,5−ジメチルピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したtert−ブチル 4−{2−[(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5,5−ジメチルピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートのメタノール(4mL)溶液へ、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え50℃で2時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(50mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール/酢酸エチル(0.5mL/4mL)から結晶化し、標題化合物(176mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(3H,s),1.19(3H,s),1.60(2H,t,J=7.4Hz),1.92−2.05(1H,m),2.23−2.38(1H,m),2.45(3H,s),4.24(1H,dd,J=8.6,6.3Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs).
2−[(2S)−アゼチジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(267mg)、(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸(510mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.346mL)、トリエチルアミン(0.419mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(335mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.51(9H,m),2.20−2.35(1H,m),2.44−2.57(1H,m),3.84(1H,brs),3.91−4.02(1H,m),5.01(1H,dd,J=8.6,5.6Hz),7.64(1H,s),12.74(1H,brs).
*キラル分析条件で単一のピークのみが観測された。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−3(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(328mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(523mg)、炭酸セシウム(554mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(139mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(42.1mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.41−2.61(2H,m),2.45(3H,s),3.30−3.38(1H,m),3.61(1H,q,J=7.9Hz),4.73(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,s),8.03(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
(2S,3aS,7aS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸(638mg)およびトリエチルアミン(0.392mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.324mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、60℃で26時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(345mg)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.07−1.49(13H,m),1.53−1.67(3H,m),1.85−2.06(2H,m),2.07−2.20(1H,m),2.22−2.36(1H,m),3.70−3.81(1H,m),4.14(1H,dd,J=9.7,7.5Hz),7.72(2H,brs),8.11(1H,s),11.61(1H,brs).
実施例40の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S,3aS,7aS)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]オクタヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシラート(340mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から、標題化合物(273mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.48(3H,m),1.09(9H,s,major),1.34(9H,s,minor),1.53−1.78(4H,m),1.92−2.18(2H,m),2.29−2.41(1H,m),3.40−3.49(1H,m,major),3.67−3.79(1H,m),4.35(1H,t,J=5.0Hz,minor),4.50−4.62(1H,m),7.55(1H,s,minor),7.60(1H,s,major),12.71(1H,brs).
*2:1の回転異性体の混合物として観測された。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S,3aS,7aS)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシラート(263mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(357mg)、炭酸セシウム(377mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(94.7mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(84.0mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.10−1.66(8H,m),1.76−1.88(1H,m),1.95−2.10(1H,m),2.25−2.39(1H,m),2.45(3H,s),3.23(1H,q,J=5.2Hz),4.19(1H,dd,J=10.0,5.5Hz),7.38(1H,s),7.89−8.29(1H,m).
2−(アゼパン−2−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(237mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼパン−2−カルボン酸(547mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.306mL)、トリエチルアミン(0.371mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)から、tert−ブチル 2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]アゼパン−1−カルボキシラートを黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル 2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]アゼパン−1−カルボキシラートのエタノール(5mL)溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.68mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)、6M塩酸(1mL)および水(5mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(438mg)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12−1.46(12H,m),1.58−1.99(4H,m),2.11−2.35(1H,m),3.16−3.29(1H,m),3.77−3.88(1H,m,minor),3.97(1H,dd,J=14.8,5.2Hz,major),4.65(1H,dd,J=12.0,4.8Hz,major),4.83(1H,dd,J=12.1,5.9Hz,minor),7.58(1H,s,minor),7.60(1H,s,major),12.61(1H,brs).
*5:4の回転異性体の混合物として観測された。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(150mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(215mg)、炭酸セシウム(228mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(57.2mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(3mL)から、標題化合物(21.8mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.41−1.89(7H,m),2.07−2.20(1H,m),2.45(3H,s),2.75−2.97(2H,m),3.74−3.87(1H,m),7.34(1H,s),8.00(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、3−フェニルピロリジン塩酸塩(355mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(182mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.85(1H,m),2.18−2.32(1H,m),2.55−2.63(1H,m),2.75−2.85(2H,m),3.04(1H,t,J=8.4Hz),3.26−3.40(1H,m),3.65(2H,s),7.14−7.22(1H,m),7.24−7.34(4H,m),7.61(1H,s),12.39(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(182mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(431mg)、炭酸ナトリウム(112mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)、水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38mg)から、標題化合物(106mg)を黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.87(1H,m),2.19−2.33(1H,m),2.45(3H,brs),2.55−2.64(1H,m),2.76−2.87(2H,m),3.02−3.11(1H,m),3.27−3.41(1H,m),3.65(2H,s),7.13−7.22(1H,m),7.25−7.34(4H,m),7.38(1H,s),8.03(1H,brs),11.92−13.34(2H,m).
2−{[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
tert−ブチル 3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(600mg)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.57mL)、1M N,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウム フルオリド/テトラヒドロフラン溶液(0.50mL)とテトラヒドロフラン(6mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)と1M N,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウム フルオリド/テトラヒドロフラン溶液(1mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体をメタノール(1mL)に溶解させた後、4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を室温で加えた。反応液を室温で4時間撹拌した後、反応系を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重曹水(1mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(260mg)を褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.80−1.91(1H,m),2.14−2.25(1H,m),2.93−3.10(2H,m),3.12−3.29(2H,m).
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール(260mg)、炭酸カリウム(356mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(163mg)を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.93(1H,m),2.04−2.17(1H,m),2.59−2.69(1H,m),2.71−2.80(1H,m),2.81−2.99(2H,m),3.62(2H,s),6.28(1H,brs),7.61(1H,s),12.35(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(160mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(371mg)、炭酸ナトリウム(96mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(33mg)から、標題化合物(102mg)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79−1.93(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.46(3H,brs),2.60−2.71(1H,m),2.72−2.83(1H,m),2.83−3.00(2H,m),3.63(2H,s),6.28(1H,brs),7.38(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.16(1H,brs),12.99(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2−メチルピロリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルプロリン(425mg)、トリエチルアミン(0.425mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.2mL)を室温下、撹拌しながら加えた。1時間後、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(337mg)を加え、60℃で終夜撹拌し、その後マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(5mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.04mL)を加え、60℃で1時間および80℃で1時間撹拌した。反応混合物にエタノール(4mL)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(109mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(109mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(162mg)、炭酸セシウム(400mg)、1,2−ジメトキシエタン(4mL)、水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(21mg)から標題化合物(64mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(3H,s),1.84−2.40(4H,m),2.46(3H,s),3.30−3.42(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.21(1H,brs),9.75(1H,brs),12.82(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(5.00g)およびトリエチルアミン(3.16mL)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(2.84mL)を10℃にて加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(2.19g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温で7日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および重曹水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラートのエタノール(50mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(24.8mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(8.5mL)で中和した後、水(10mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(3.03g)を淡黄色固体として得た。光学純度は73.8%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.09−1.45(11H,m),1.46−1.58(1H,m),1.60−1.86(2H,m),1.98−2.14(1H,m),3.38−3.53(1H,m),3.75−3.89(1H,m),4.89−5.10(1H,m),7.58(1H,s),12.64(1H,brs).
tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.03g,75.5%ee)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.55g,>99.9%ee,保持時間6.1min)およびtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(330mg,99.2%ee,保持時間8.1min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.55g)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(3.79g)、炭酸セシウム(4.01g)、1,2−ジメトキシエタン(50mL)および水(5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(502mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(75mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートを淡黄色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートのメタノール(50mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(10mL)を加え、50℃で4時間および室温で1時間撹拌後、析出した固体をろ取し、標題化合物(1.18g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.48−1.92(5H,m),2.23−2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.94−3.12(1H,m),3.29−3.41(1H,m),4.16−4.29(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07−9.25(1H,m),9.46−9.60(1H,m),12.84(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
後述の実施例172の工程Bで製造したtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.25g)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(4.83g)、炭酸セシウム(5.11g)、1,2−ジメトキシエタン(88mL)および水(8.8mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(574mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートにメタノール(50mL)および4M塩酸/酢酸エチル溶液(17mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。メタノール(17mL)と酢酸エチル(85mL)を加え、50℃でさらに1時間撹拌後、室温でさらに2時間撹拌した。減圧下濃縮した。残渣にメタノール(50mL)を加え、50℃で1時間、室温でさらに1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(1.77g)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.48−1.91(5H,m),2.24−2.32(1H,m),2.46(3H,s),2.97−3.12(1H,m),3.29−3.41(1H,m),4.14−4.29(1H,m),7.34(1H,s),8.11(1H,s),9.07−9.23(1H,m),9.36−9.48(1H,m),12.81(1H,brs).
母液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(20mL)を加え、50℃で1時間、室温でさらに1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(215mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.51−1.91(5H,m),2.25−2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.97−3.10(1H,m),3.29−3.40(1H,m),4.16−4.28(1H,m),7.34(1H,s),8.11(1H,s),9.07−9.22(1H,m),9.45−9.56(1H,m),12.83(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(250mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(511mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.323mL)、トリエチルアミン(0.392mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(396mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40(9H,s),2.12−2.30(2H,m),3.39−3.56(4H,m),3.59−3.69(1H,m),7.60(1H,s).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(390mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(601mg)、炭酸セシウム(635mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(159mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から標題化合物(228mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.09−2.24(1H,m),2.29−2.43(1H,m),2.45(3H,s),3.20−3.40(2H,m),3.47−3.66(3H,m),7.36(1H,s),8.05(1H,s),9.18(1H,brs),9.30(1H,brs),12.54(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2R)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.48−1.94(5H,m),2.24−2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.96−3.13(1H,m),3.29−3.41(1H,m),4.16−4.27(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07−9.25(1H,m),9.35−9.50(1H,m),12.82(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロリジン−2−イル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロリン(512mg)およびトリエチルアミン(0.314mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.259mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)を加え、60℃で19時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロリンアミドを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したN−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロリンアミドのエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(0.6mL)で中和した後、水(2mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(208mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.96−2.19(3H,m),2.35−2.48(1H,m),3.03(3H,s),3.36−3.47(1H,m),3.73−3.83(1H,m),4.76(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.60(2H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),7.62(2H,d,J=8.9Hz),12.69(1H,brs).
上記で製造した6−ブロモ−2−{1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロリジン−2−イル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(203mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(275mg)、炭酸セシウム(291mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(73.0mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および1M塩酸(3mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)で洗浄し、標題化合物(130mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.96−2.22(3H,m),2.33−2.47(4H,m),3.03(3H,s),3.37−3.48(1H,m),3.73−3.85(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),6.61(2H,d,J=8.9Hz),7.34(1H,s),7.63(2H,d,J=8.9Hz),7.80−8.34(1H,m),12.47(1H,brs),12.83−13.09(1H,m).
2−[(1R*,2S*,5S*)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例86の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(450mg)、(1R*,2S*,5S*)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(974mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.584mL)、トリエチルアミン(0.707mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.06mL)およびエタノール(5mL)から、標題化合物(354mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.47−0.62(1H,m),0.76−0.92(1H,m),1.07(9H,s,major),1.35(9H,s,minor),1.62−1.76(1H,m),1.86−1.99(1H,m),3.47−3.59(2H,m),4.27(1H,d,J=5.1Hz,minor),4.77(1H,d,J=5.1Hz,major),7.61(1H,s,minor),7.65(1H,s,major),12.44−12.80(1H,m).
*3:2の回転異性体の混合物として観測された。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (1R*,2S*,5S*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(200mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(299mg)、炭酸セシウム(316mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(79.2mg)、1,2−ジメトキシエタン(8mL)、水(0.8mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(36.5mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.57−0.73(2H,m),1.83−1.93(1H,m),2.25−2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.38−3.47(2H,m),4.92(1H,brs),7.32(1H,s),8.10(1H,s),8.74(1H,brs),10.25(1H,brs),13.03(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例78の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(1.00g)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(2.04g)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(1.29mL)、トリエチルアミン(1.57mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)から、標題化合物(1.67g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25(9H,s,major),1.40(9H,s,minor),1.79−1.97(3H,m),2.12−2.30(1H,m),3.35−3.55(2H,m),4.09−4.21(1H,m),7.72(2H,brs),8.05(1H,s),11.66(1H,s,major),11.68(1H,s,minor).
*8:7の回転異性体の混合物として観測された。
上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシラート(1.66g)のメタノール/テトラヒドロフラン(20mL/10mL)溶液へ、4M塩酸/酢酸エチル(10mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(10mL)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(1.26g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.86−2.07(3H,m),2.28−2.41(1H,m),3.17−3.29(2H,m),4.52(1H,t,J=7.5Hz),7.84(2H,brs),7.88(1H,s),9.15(2H,brs),11.46(1H,brs).
上記で製造したN−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−L−プロリンアミド 塩酸塩(1.05g)のメタノール(25mL)溶液へホルマリン(1.10mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(558mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物へ2M水酸化ナトリウム水溶液(7.40mL)を加え、50℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(2.5mL)で中和した後、容積が半分になるまで減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)および飽和食塩水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、標題化合物(892mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.99(3H,m),2.10−2.39(2H,m),2.24(3H,s),3.08−3.18(1H,m),3.25−3.32(1H,m),7.57(1H,s),11.90(1H,brs).
上記で製造した6−ブロモ−2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in oil、38.2mg)を氷冷下加え、0℃で15分間撹拌した。反応混合物へ、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.169mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(15mL)および塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(180mg)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ−0.03(9H,s),0.82−0.91(2H,m),1.73−2.06(3H,m),2.17−2.29(1H,m),2.21(3H,s),2.35(1H,q,J=8.4Hz),3.05−3.15(1H,m),3.64(2H,t,J=8.1Hz),3.72(1H,dd,J=8.4,7.1Hz),5.62(1H,d,J=10.5Hz),5.72(1H,d,J=10.5Hz),7.65(1H,s).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造した6−ブロモ−2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(160mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(222mg)、炭酸セシウム(234mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(58.8mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)から、tert−ブチル 3−メチル−4−(2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル 3−メチル−4−(2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]−4−オキソ−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートのN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液へ、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(1.44mL)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(20mL)および飽和食塩水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(1mL)溶液へ4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)および酢酸エチル(1.5mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(15.6mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.92−2.21(3H,m),2.46(3H,s),2.60−2.71(1H,m),2.96(3H,s),3.24−3.38(1H,m),3.67−3.75(1H,m),4.45−4.57(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),10.08(1H,brs),12.92(1H,brs).
2−[2−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−フルオロベンジル)プロリン(466mg)、トリエチルアミン(0.335mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.158mL)、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(265mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(5mL)から、標題化合物(53mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+508.
MS(ESI+),found:508.
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキシラート(53mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(64mg)、炭酸セシウム(200mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.25mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(8mg)から標題化合物(13mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.73(7H,m),3.36−3.79(4H,m),7.09−7.12(4H,m),7.19(1H,s),8.07(1H,brs),9.26(1H,brs),9.70(1H,brs),13.05(1H,brs).
2−[(ベンジルアミノ)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(500mg)、1−フェニルメタンアミン(0.58mL)、炭酸カリウム(495mg)、ヨウ化ナトリウム(27mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)から標題化合物の粗生成物(234mg)を無色固体として得た。
2−[(ベンジルアミノ)メチル]−6−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの粗生成物(185mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)とテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、水および酢酸エチルで順次洗浄することにより、標題化合物の粗生成物(104mg)を淡黄色固体として得た。
実施例2の工程Cと同様にして、6−ベンジル−2−ブロモ−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]チエノ[3,2−d]ピリミジン−9(5H)−オンの粗生成物(100mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(255mg)、炭酸ナトリウム(66mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物の粗生成物(89mg)を淡黄色結晶として得た。
6−ベンジル−2−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]チエノ[3,2−d]ピリミジン−9(5H)−オンの粗生成物(80mg)、メタノール(2mL)とトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を70℃にて5時間加熱撹拌した。反応系を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(43mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.46(3H,brs),4.20(2H,s),4.31(2H,s),7.40(1H,s),7.42−7.58(5H,m),8.05(1H,brs),9.15−10.22(2H,m),13.04(1H,brs).
2−[(1R,3S,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
(1R,3S,4S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(0.894g)とトリエチルアミン(0.541mL)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)に、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル(0.487mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(0.78g)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を加えた。反応系を60℃で40時間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(7.06mL)とエタノール(14mL)を加え、混合物を70℃で5時間加熱撹拌した。氷冷下で撹拌しながら反応系を1M塩酸(4mL)で中和した後、不溶物をろ過して除去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.06g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.07−1.83(14H,m),2.00−2.12(1H,m),2.58−2.67(1H,m),4.14(1H,brs),4.17−4.25(1H,m),7.56−7.81(1H,m),12.45−12.79(1H,m).
(1R,3S,4S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチル(1.03g)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.49g)、炭酸ナトリウム(768mg)、1,2−ジメトキシエタン(8.0mL)および水(4.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(197mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(690mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.86(14H,m),2.04−2.20(1H,m),2.33−2.48(3H,m),2.60−2.67(1H,m),4.11−4.17(1H,m),4.18−4.26(1H,m),7.34−7.54(1H,m),7.88(0.6H,brs),8.23(0.4H,brs),12.23−12.48(1H,m),12.82−13.09(1H,m).
(1R,3S,4S)−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチル(690mg)のメタノール溶液(10mL)に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液(2.0mL)を加えた。反応系を50℃で30分間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて中和した後、不溶物をろ過して除去した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた無色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(220mg)を無色固体として得た。光学純度は86%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK OD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:メタノール、流速:0.5mL/min、カラム温度:30℃、検出254nm)で行なった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(1H,s),1.27−1.38(1H,m),1.45−1.73(4H,m),2.45(3H,s),2.66−2.72(1H,m),3.57(1H,s),3.73(1H,s),7.35(1H,s),8.01(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+328.
MS(ESI+),found:328.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチル−L−プロリン(491mg)およびトリエチルアミン(0.353mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.292mL)を0℃にて加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(225mg)を加え、60℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール(5mL)より結晶化した。得られた無色固体を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画し標題化合物(302mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.94−1.03(3H,m),1.22(9H,s,major),1.39(9H,s,minor),1.41−1.56(1H,m),2.13−2.33(1H,m),2.35−2.48(1H,m),2.82−3.00(1H,m),3.70(1H,dd,J=10.1,7.5Hz),4.13(1H,t,J=8.1Hz),7.71(2H,brs),8.03(1H,s,minor),8.05(1H,s,major),11.65(1H,s).
*3:2の回転異性体の混合物として観測された。
実施例40の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S,4S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(300mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.73mL)およびエタノール(5mL)から、標題化合物(240mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.98−1.05(3H,m),1.08(9H,s,major),1.35(9H,s,minor),1.45−1.66(1H,m),2.18−2.33(1H,m),2.34−2.46(1H,m),2.97−3.13(1H,m),3.57−3.71(1H,m),4.49−4.60(1H,m),7.61(1H,s,minor),7.64(1H,s,major),12.73(1H,brs).
*2:1の回転異性体の混合物として観測された。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S,4S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(238mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(354mg)、炭酸セシウム(374mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(93.9mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(137mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.59−1.75(1H,m),2.34−2.50(1H,m),2.46(3H,s),2.60−2.76(1H,m),2.82−2.99(1H,m),3.40−3.53(1H,m),4.59−4.76(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.04(1H,brs),10.02(1H,brs),12.85(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピリジン−2−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.42mL)とテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、ピリジン−2−カルボニルクロリド塩酸塩(214mg)を室温下、撹拌しながら加えた。室温で30分間、50℃で終夜撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.42mL)とピリジン−2−カルボニルクロリド塩酸塩(214mg)を加えた。2時間後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(10mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物の粗生成物(300mg)を淡橙固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+309.
MS(ESI+),found:308,310.
実施例88の工程Dと同様の方法で、上記で製造した6−ブロモ−2−ピリジン−2−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(223mg)、テトラヒドロフラン(10mL)、水素化ナトリウム(60% in oil、70mg)、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.31mL)から、標題化合物の粗生成物(302mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+439.
MS(ESI+),found:438,410.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造した6−ブロモ−2−ピリジン−2−イル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(302mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(425mg)、炭酸セシウム(1.35g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(25.2mg)、1,2−ジメトキシエタン(6mL)および水(2mL)から、tert−ブチル 3−メチル−4−(4−オキソ−2−ピリジン−2−イル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを淡橙色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル 3−メチル−4−(4−オキソ−2−ピリジン−2−イル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートに、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(3.0mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に重曹水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(18.6mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.41−2.47(3H,m),7.54(1H,s),7.66(1H,ddd,J=7.6,4.7,1.1Hz),7.95(0.67H,brs),8.08(1H,td,J=7.7,1.5Hz),8.29−8.35(0.33H,m),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.77(1H,d,J=4.2Hz),11.94(1H,brs),13.05(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2−フェニル−1−ピロリジン−1−イルエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸(1.0g)とトルエン(10mL)の混合物に、塩化チオニル(1.3mL)を少しずつ加えた。反応系を40℃で2時間加熱撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.093mL)を加えた。反応系を40℃で20時間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮し、トルエン(20mL)を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(20mL)を加えた。再度混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物の粗生成物(1.2g)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ3.19−3.31(1H,m),3.39−3.57(1H,m),4.65−4.80(1H,m),7.04−7.46(5H,m).
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.21mL)とテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、2−クロロ−3−フェニルプロパノイルクロリド(305mg)を室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、ピロリジン(0.42mL)を加えた。反応液を70℃にて2時間加熱撹拌した後、ヨウ化ナトリウム(2.0mg)を添加し、反応液を70℃にて18時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色固体(285mg)を得た。得られた淡黄色固体(285mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(435mg)、炭酸ナトリウム(126mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(57mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、二種類の淡黄色固体を得た。溶出の早い方の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、3−メチル−4−{4−オキソ−2−[(E)−2−フェニルエテニル]−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−1H−ピラゾール−1−カルボン酸 tert−ブチルの粗生成物(5.0mg)を黄色固体として得た。溶出の遅い方の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(18mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.54−1.72(4H,m),2.24−2.49(7H,m),2.85−3.03(1H,m),3.33−3.40(1H,m),3.91−4.00(1H,m),7.14−7.30(5H,m),7.32(1H,s),7.77−8.38(1H,m),12.21(1H,brs),12.96(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(E)−2−フェニルエテニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.47(3H,s),7.04(1H,d,J=16.1Hz),7.41(1H,s),7.42−7.51(3H,m),7.63−7.70(2H,m),7.93(1H,d,J=16.1Hz),8.06(1H,s).
2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、1H−イミダゾール(131mg)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(88mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ5.19(2H,s),6.91(1H,brs),7.21(1H,brs),7.59(1H,s),7.71(1H,brs),12.92(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(88mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(174mg)、炭酸ナトリウム(51mg)、1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物(1.8mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.37−2.47(3H,m),5.19(2H,s),6.92(1H,s),7.23(1H,s),7.36(1H,s),7.73(1H,s),7.88(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.68(1H,brs),12.88−13.04(1H,m).
2−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、2,2−ジメチルピロリジン 一塩酸塩(261mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(109mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.02(6H,s),1.56−1.76(4H,m),2.65−2.72(2H,m),3.52(2H,s),7.60(1H,s),11.91(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(109mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(196mg)、炭酸ナトリウム(57mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)から、標題化合物(22mg)を褐色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.03(6H,s),1.65(4H,s),2.45(3H,s),2.71(2H,brs),3.53(2H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),11.52−13.00(2H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(2−プロピルピロリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−プロピルプロリン(503mg)とトリエチルアミン(0.454mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.211mL)と実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(360mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(4mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物(33mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+442.
MS(ESI+),found:442.
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−プロピルピロリジン−1−カルボキシラート(33mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(46mg)と炭酸セシウム(146mg)と1,2−ジメトキシエタン(3mL)と水(0.2mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(3mg)から標題化合物(13mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.77−0.89(3H,m),0.90−1.02(1H,m),1.23−1.38(1H,m),1.74−1.89(1H,m),1.93−2.43(5H,m),2.46(3H,s),3.25−3.44(2H,m),7.34(1H,s),8.09(1H,brs),9.32(1H,brs),9.55(1H,brs),12.83(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
5−オキソ−D−プロリン(5.0g)、ベンジルアミン(4.65mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(8.5g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.3g)を氷冷下、アセトニトリル(100mL)中で混合し、室温まで昇温した後に3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1M塩酸(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。析出した固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物(4.02g)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.82−1.96(1H,m),2.02−2.36(3H,m),3.99−4.09(1H,m),4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.18−7.38(5H,m),7.85(1H,s),8.50(1H,t,J=5.9Hz).
水素化リチウムアルミニウム(5.40g)のテトラヒドロフラン(150mL)懸濁液に、氷冷下、N−ベンジル−5−オキソ−D−プロリンアミド(11.0g)のテトラヒドロフラン懸濁液(350mL)を滴下し、60℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水(10.8mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL)および水(5.4mL)を加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、標題化合物(8.95g)を淡黄色油状物質として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.18−1.33(1H,m),1.48−1.81(3H,m),2.09(2H,m),2.30−2.44(2H,m),2.63−2.80(2H,m),3.00−3.12(1H,m),3.68(2H,s),7.13−7.37(5H,m).
1−フェニル−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]メタンアミン(13.6g)のトルエン(120mL)懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン(22.9mL)およびメチル 2,3−ジブロモプロパノアート(13.4g)を加え、90℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(200mL)および飽和食塩水(200mL)で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/80→50/50)で精製し、標題化合物(6.86g)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14−1.28(1H,m),1.53−1.77(3H,m),1.83−2.00(2H,m),2.31(1H,dd,J=10.7,3.9Hz),2.61−2.95(3H,m),3.29(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),3.53(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),3.62(3H,s),3.89(2H,s),7.17−7.37(5H,m).
メチル (3S,8aR)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキシラート(6.80g)の5−10%塩化水素−メタノール溶液に10%パラジウム−炭素(680mg,50%wet)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で10時間攪拌した。不溶物をセライトパットで濾別した後、濾液を濃縮し、淡黄色油状物質を得た。得られたメチル (3S,8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキシラート 二塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)とテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(5.68g)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→20/80)で精製し、標題化合物(6.50g)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.18−1.39(1H,m),1.42−1.51(9H,m),1.61−1.94(4H,m),1.97−2.12(1H,m),1.99−2.11(1H,m),2.22−2.33(1H,m),2.69−2.91(1H,m),2.99−3.09(1H,m),3.48−3.58(1H,m),3.72−3.78(2H,m),3.93−4.13(1H,m),4.56−4.82(1H,m).
(8aR)−2−(tert−ブトキシカルボニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸(270mg)とトリエチルアミン(0.18mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.13mL)を室温下、撹拌しながら加えた。2時間後、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(65mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+455.
MS(ESI+),found:455.
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (8aR)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボキシラート(65mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(88mg)と炭酸セシウム(279mg)と1,2−ジメトキシエタン(10mL)と水(1mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(5mg)から標題化合物(36mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.55−4.06(14H,m),4.57−4.85(1H,m),7.40(1H,s),8.11(1H,s),12.01(1H,brs).
tert−ブチル (2S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシラートの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.15−1.60(12H,m),1.60−1.89(2H,m),1.99−2.16(1H,m),2.37−2.48(3H,m),3.41−3.59(1H,m),3.80−3.91(1H,m),5.01(1H,brs),7.37(1H,s),7.84−8.37(1H,m),12.36(1H,brs),12.97(1H,brs).
2−[(2R)−アゼパン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例79の工程Aで製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(772mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(500/500)、流速:60mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(325mg,>99.9%ee,保持時間11.2min)およびtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(326mg,>99.9%ee,保持時間13.7min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(500/500)、流速:0.5mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。なお、光学分割後の絶対立体配置は、保持時間13.7minの分画のX線結晶構造解析によって決定した。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(325mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(468mg)、炭酸セシウム(495mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(31.0mg)、1,2−ジメトキシエタン(8mL)、水(0.8mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(68.8mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.42−1.89(7H,m),2.07−2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.74−2.96(2H,m),3.82(1H,dd,J=9.5,4.4Hz),7.34(1H,s),8.01(1H,brs).
2−[(2S)−アゼパン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40−1.89(7H,m),2.05−2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.74−2.97(2H,m),3.76−3.86(1H,m),7.34(1H,s),8.01(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−2−メチルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−プロリン(1.2g)とトリエチルアミン(1.21mL)とテトラヒドロフラン(20mL)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.566mL)と実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(964mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(10.9mL)とエタノール(20mL)から、標題化合物の粗生成物(244mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
光学純度(19.5min,>99.9%ee):分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1.0mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(239mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(356mg)と炭酸セシウム(1.13g)と1,2−ジメトキシエタン(6mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(21mg)から標題化合物(54mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74(3H,s),1.83−2.40(4H,m),2.46(3H,brs),3.27−3.44(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.18(1H,brs),9.62(1H,brs),12.81(1H,brs).
2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 一塩酸塩(231mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(90mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.24−0.38(1H,m),0.66−0.75(1H,m),1.31−1.41(2H,m),2.43−2.48(2H,m),2.90(2H,d,J=8.5Hz),3.55(2H,s),7.60(1H,s),12.27(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルメチル)−6−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(90mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(170mg)、炭酸ナトリウム(50mg)、1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物(16mg)を褐色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.26−0.41(1H,m),0.65−0.78(1H,m),1.31−1.46(2H,m),2.38−2.49(5H,m),2.92(2H,d,J=8.5Hz),3.56(2H,s),7.37(1H,s),7.80−8.42(1H,m),12.01(1H,brs),12.99(1H,brs).
2−{[(4−メトキシベンジル)(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.05(6H,d,J=6.6Hz),2.44(3H,brs),2.91−3.03(1H,m),3.55−3.64(4H,m),3.66(3H,s),6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,s),7.73−8.42(1H,m),11.42(1H,brs),12.96(1H,brs).
tert−ブチル (3S)−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシラートの製造
(3S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(0.511g)とトリエチルアミン(0.348mL)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル(0.26mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(0.221g)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を加えた。反応系を60℃で4日間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)と1,2−ジメトキシエタン(6.0mL)を加え、混合物を、マイクロウェーブ反応装機を用いて150℃で1時間加熱撹拌した。不溶物をろ過して除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(193mg)を無色固体として得た。光学純度は70%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:1.0mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.07−1.83(16H,m),2.03−2.23(2H,m),3.95−4.08(1H,m),4.51−4.56(1H,m),7.63(1H,s),12.50−12.77(1H,m).
(3S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸 tert−ブチル(190mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(266mg)、炭酸ナトリウム(78mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(35mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(146mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.85(16H,m),2.06−2.22(2H,m),2.39−2.48(3H,m),3.97−4.09(1H,m),4.52−4.56(1H,m),7.39(0.4H,s),7.42(0.6H,s),7.92(0.6H,brs),8.27(0.4H,brs),12.24−12.46(1H,m),12.96(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S*,5R*)−5−フェニルピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.89(2H,m),2.15−2.32(1H,m),2.47(3H,s),2.99−3.13(1H,m),3.34−3.44(2H,m),3.85−4.01(1H,m),4.72(1H,brs),7.23−7.31(3H,m),7.31−7.40(2H,m),7.49(1H,s),8.11(1H,brs),9.29−9.43(1H,m),9.78−9.93(1H,m),12.67(1H,brs).
2−[(3S)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.31−2.16(8H,m),2.31−2.38(1H,m),2.47(3H,s),3.51−3.64(1H,m),4.39−4.58(1H,m),7.38(1H,s),8.12(1H,s),8.19−8.40(1H,m),10.08−10.32(1H,m),12.87(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−L−プロリン(1.5g)とトリエチルアミン(3.0mL)とテトラヒドロフラン(20mL)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.707mL)と実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(1.21g)と2M水酸化ナトリウム水溶液(13.6mL)とエタノール(20mL)から、標題化合物(199mg)を淡茶色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
tert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(180mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラート88mg(9.25min,>99.9%ee)を得た。また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラート85mg(19.3min,>99.9%ee)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1.0mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。絶対配置は実施例103の工程Aで製造したtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラートと比較して決定した。
実施例11の工程Bと同様にして、tert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(88mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(131mg)と炭酸セシウム(415mg)と1,2−ジメトキシエタン(2mL)と水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(7.8mg)から標題化合物(56mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(3H,s),1.81−2.40(4H,m),2.46(3H,s),3.30−3.43(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.23(1H,brs),9.77(1H,brs),12.81(1H,brs).
2−[(1S*,2S*,5R*)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例78の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(338mg)、(1S*,2S*,5R*)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(695mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.398mL)、トリエチルアミン(0.424mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)から、標題化合物(400mg)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.46−0.60(1H,m),0.60−0.72(1H,m),1.11−1.48(9H,m),1.63−1.73(1H,m),1.86−1.97(1H,m),3.40−3.47(1H,m),3.48−3.57(1H,m),4.27(1H,d,J=4.9Hz),7.69(2H,brs),8.05(1H,s),11.51(1H,brs).
上記で製造したtert−ブチル (1S*,2S*,5R*)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(400mg)のエタノール(4mL)溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.62mL)を加え、70℃で54時間撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸(1.5mL)で中和した後、酢酸エチル(30mL)を加え、分離した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert−ブチル (1S,2S,5R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを淡黄色固体として得た。実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (1S*,2S*,5R*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(572mg)、炭酸セシウム(605mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38.0mg)、1,2−ジメトキシエタン(7mL)、水(0.7mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(130mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.56−0.73(2H,m),1.82−1.93(1H,m),2.25−2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.38−3.54(2H,m),4.91(1H,brs),7.33(1H,s),8.11(1H,s),8.73(1H,brs),10.50(1H,brs),13.06(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(4R)−1,3−チアゾリジン−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(500mg)、(4R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸(1.16g)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.647mL)、トリエチルアミン(0.694mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.65mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(774mg)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(9H,brs,major),1.41(9H,brs,minor),3.18(1H,brs),3.51(1H,brs),4.60(2H,q,J=8.7Hz),4.90(1H,brs,major),5.05(1H,brs,minor),7.61(1H,brs),12.77(1H,brs).
*3:2の回転異性体の混合物として観測された。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (4R)−4−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラート(250mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(369mg)、炭酸セシウム(389mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(24.4mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(3mL)から、標題化合物(94mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.47(3H,brs),3.03(1H,dd,J=10.0,7.0Hz),3.21(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),3.58(1H,brs),4.11(1H,d,J=8.7Hz),4.19−4.33(2H,m),7.37(1H,s),7.90(1H,brs,major),8.26(1H,brs,minor),12.28(1H,brs),13.01(1H,brs).
*3:2の互変異性体の混合物として観測された。
2−[(1S,2R,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例83の工程Cと同様にして、実施例87の工程Aで製造したtert−ブチル (1R*,2S*,5S*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(293mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(437mg)、炭酸セシウム(463mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29.0mg)、1,2−ジメトキシエタン(7mL)および水(0.7mL)から、tert−ブチル (1R*,2S*,5S*)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (1R*,2S*,5S*)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートのテトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および1M塩酸(2mL)を加え、分離した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(156mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.50−0.63(1H,m),0.79−0.96(1H,m),1.07(9H,s,major),1.36(9H,s,minor),1.63−1.76(1H,m),1.89−2.02(1H,m),2.45(3H,s),3.47−3.63(2H,m),4.77(1H,d,J=5.1Hz),7.38(1H,brs,minor),7.42(1H,s,major),7.77−8.43(1H,m),12.36(1H,brs),12.96(1H,brs).
*5:2の回転異性体の混合物として観測された。
tert−ブチル (1R*,2S*,5S*)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(205mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (1S,2R,5R)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(80mg,>99.9%ee,保持時間20.2min)およびtert−ブチル (1R,2S,5S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(77mg,99.8%ee,保持時間30.2min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−3(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。なお、光学分割後の絶対立体配置は、保持時間20.2minの分画のX線結晶構造解析によって決定した。
上記で製造したtert−ブチル (1S,2R,5R)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(75.0mg)のメタノール(5mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え、50℃で2時間撹拌後、酢酸エチル(4mL)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(53.9mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.55−0.74(2H,m),1.82−1.94(1H,m),2.25−2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.37−3.56(2H,m),4.91(1H,brs),7.33(1H,s),8.10(1H,s),8.73(1H,brs),10.43(1H,brs),13.04(1H,brs).
2−[(1R,2S,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.57−0.73(2H,m),1.82−1.93(1H,m),2.25−2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.36−3.56(2H,m),4.91(1H,brs),7.32(1H,s),8.10(1H,s),8.73(1H,brs),10.40(1H,brs),13.04(1H,brs).
2−[(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(180mg)と2,5−ジメチルピロリジン(0.170mL)と炭酸カリウム(178mg)とヨウ化ナトリウム(9.7mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(252mg)と炭酸ナトリウム(130mg)と1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(33mg)から、標題化合物(45mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.96−1.06(6H,m),1.28−1.43(2H,m),1.75−1.91(2H,m),2.45(3H,s),2.72−2.85(2H,m),3.67(2H,s),7.37(1H,s),7.84−8.19(1H,m),11.48−12.21(1H,m),12.58−13.18(1H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(265mg)、(3S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(699mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.327mL)、トリエチルアミン(0.416mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.00mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(182mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.07−1.53(9H,m),2.97−3.28(2H,m),4.43−5.18(3H,m),7.06−7.32(4H,m),7.43−7.66(1H,m),12.77(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(150mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(200mg)、炭酸セシウム(211mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(13.3mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.48(3H,s),3.20(1H,dd,J=16.8,11.9Hz),3.48−3.62(1H,m),4.35−4.52(2H,m),4.62−4.78(1H,m),5.95−7.55(7H,m),8.14(1H,s),9.92−10.17(1H,m),10.40(1H,brs),13.02(1H,brs).
2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
ジクロロメタン(400mL)にメチルセリナートヒドロクロリド(45.0g)とトリエチルアミン(132mL)を加え、ベンゾイルクロリド(77.0mL)を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応系を飽和重曹水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解し、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(52.0g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌後、反応系を水および飽和重曹水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成物(67.0g)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ3.88(3H,s),5.99(1H,s),6.79(1H,s),7.45−7.56(3H,m),7.83(2H,d,J=7.2Hz),8.53(1H,s).
上記で製造したメチル 2−[(フェニルカルボニル)アミノ]プロパ−2−エノアートの粗生成物(67.0g)のジクロロメタン溶液(300mL)に、亜鉛ヨージド(104g)を加えた。混合物にトリメチル[(1−メチリデンプロパ−2−エン−1−イル)オキシ]シラン(173mL)を加え、24時間加熱還流させた。反応系を室温まで冷却した後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去した。ろ液に、1M塩酸とテトラヒドロフランの混合液(1:4,40mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(56.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.49−2.57(8H,m),3.79(3H,s),6.43(1H,s),7.44−7.48(2H,m),7.53−7.57(1H,m),7.78−7.80(2H,m).
上記で製造したメチル 4−オキソ−1−[(フェニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(56.0g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)を−78℃に冷却し、1M水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液を滴下し、同温度で15時間撹拌後、室温まで終夜かけて昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、減圧下、大部分のテトラヒドロフランを留去した。残留物から酢酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(26.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.72−1.81(2H,m),1.93−2.00(2H,m),2.14−2.20(2H,m),3.25−3.33(2H,m),4.80(1H,t,J=4.0Hz),7.43−7.54(4H,m),7.80−7.82(2H,m).
上記で製造したN−(3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル)ベンズアミド(26.0g)のメタノール溶液(200mL)に4−メチルベンゼンスルホン酸(1.90g)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物(27.0g)を得た。得られた化合物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3)δ1.73−1.85(4H,m),1.94−2.00(2H,m),2.39−2.47(2H,m),3.76(3H,s),3.98(1H,d,J=2.8Hz),6.30(1H,s),7.42−7.54(4H,m),7.72−7.80(2H,m).
上記で製造したメチル trans−4−ヒドロキシ−1−[(フェニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(27.0g)のジクロロメタン溶液(200mL)に、N−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(33.8mL)を加えた。メタンスルホニルクロリド(15.2mL)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応系を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、−78℃に冷却した。1Mカリウム2−メチルプロパン−2−オラート/テトラヒドロフラン溶液(150mL)を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、反応系を室温まで昇温させた。終夜撹拌後、1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(4.0g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.53−1.62(2H,m),1.78−1.85(2H,m),1.89−1.96(2H,m),2.32−2.39(2H,m),3.81(3H,s),4.27(1H,t,J=4.8Hz),7.38−7.50(3H,m),7.02−7.23(2H,m).
上記で製造したメチル 7−(フェニルカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボキシラート(8.0g)と濃塩酸(100mL)の混合物を24時間加熱還流させた後、減圧下濃縮した。残渣に水(50mL)を加え、酢酸エチルで2回洗浄した。得られた水層に炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした後、さらに炭酸ナトリウム(9.80g)およびベンジルクロロカルボナート(5.40mL)の1,4−ジオキサン溶液(30mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで2回洗浄後、2M塩酸を加えて水層をpH3に調整した。有機物を酢酸エチル(150mL)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで、標題化合物(2.45g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.49−1.56(2H,m),1.85−1.95(4H,m),2.16−2.20(2H,m),4.47(1H,t,J=4.4Hz),5.14(2H,s),7.32−7.37(5H,m).
上記で製造した7−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸(550mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(0.02mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、エタンジオイルジクロリド(0.80mL)を室温で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌後、反応系を減圧下濃縮した。残渣に少量のテトラヒドロフランを加え、再度減圧下濃縮することで標題化合物の粗生成物(2.0mmol)を得た。得られた標題化合物の粗生成物は、これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)と上記で製造したベンジル 1−(クロロカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラートの粗生成物(2.0mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、N−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.70mL)を室温で加えた。1時間撹拌後、反応系を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール(10mL)と2M水酸化ナトリウム(2.5mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(313mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−1.64(2H,m),1.78−1.93(4H,m),2.16−2.29(2H,m),4.37−4.42(1H,m),4.90(2H,s),7.06−7.27(5H,m),7.57(1H,s),12.52(1H,s).
上記で製造したベンジル 1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート(313mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(419mg)、炭酸セシウム(1.33g)、1,2−ジメトキシエタン(8mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(25mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、ベンジル 1−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート(240mg)を得た。上記で製造したベンジル 1−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート(240mg)をメタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(100mg,50%wet)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で2時間攪拌した。反応系をセライトパットでろ過し、セライトパットから化合物が十分溶出されるまで、セライトパットに蟻酸を流した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に10%塩酸/メタノール溶液(5.0mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣に加熱した20:1エタノール/水(15mL)を加え、不溶物をろ別した。ろ液を室温で1時間放置し、析出物をろ取することにより、標題化合物(103mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79−2.14(6H,m),2.37−2.47(5H,m),4.16−4.25(1H,m),7.38(1H,s),7.91−8.40(1H,m),9.71(2H,brs),12.66−13.15(2H,m).
MS(ESI+):[M+H]+328.
MS(ESI+),found:328.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,4S)−4−フェニルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(361mg)と(4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニル−L−プロリン(500mg)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.225mL)とトリエチルアミン(0.239mL)とテトラヒドロフラン(10mL)とエタノール(5mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3.27mL)から、標題化合物(515mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.15(5.5H,s),1.39(3.5H,s),2.22−2.48(2H,m),3.33−3.39(1H,m),3.54−3.74(1H,m),3.89−4.08(1H,m),4.71−4.87(1H,m),7.18−7.38(5H,m),7.56−7.65(1H,m),12.72(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、tert−ブチル (2S,4S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(250mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(323mg)、炭酸ナトリウム(167mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(231mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(6H,s),1.40(3H,s),2.21−2.48(5H,m),3.33−3.41(1H,m),3.62−3.79(1H,m),3.93−4.06(1H,m),4.76−4.91(1H,m),7.18−7.38(5H,m),7.43−7.53(1H,m),7.79−8.45(1H,m),12.32−12.59(1H,m),12.84−13.09(1H,m).
実施例108と同様にして、tert−ブチル (2S,4S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(230mg)とメタノール(3.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1.0mL)から、標題化合物(186mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.42−2.57(4H,m),2.58−2.70(1H,m),3.26−3.44(1H,m),3.55−3.71(1H,m),3.83−3.97(1H,m),4.93−5.05(1H,m),7.24−7.45(6H,m),8.11(1H,s),9.21(1H,brs),10.59(1H,brs),12.66−13.09(1H,m).
2−(6,6−ジメチルモルホリン−3−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
4−(tert−ブトキシカルボニル)−6,6−ジメチルモルホリン−3−カルボン酸(1.00g)とトリエチルアミン(1.08mL)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に、氷冷下で撹拌しながら、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.50mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(568mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を加えた。反応系を60℃で3時間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(7.7mL)とエタノール(20mL)を加え、混合物を80℃で5時間加熱撹拌した。反応系に飽和食塩水を注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(630mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.50(15H,m),3.30−3.59(2H,m),3.86−4.03(2H,m),4.68−4.87(1H,m),7.61(1H,brs),12.72(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 5−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2,2−ジメチルモルホリン−4−カルボキシラート(111mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(154mg)、炭酸セシウム(489mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(9.1mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.75mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(75mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.28(3H,s),1.34(3H,s),2.46(3H,s),2.96−3.08(1H,m),3.25−3.36(1H,m),3.87(1H,dd,J=12.8,9.4Hz),4.12−4.24(1H,m),4.32−4.44(1H,m),7.38(1H,s),8.11(1H,s),9.42(1H,brs),10.43(1H,brs),12.88(1H,brs).
2−[(1S,3S,5S)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(255mg)、(1S,3S,5S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(550mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.315mL)、トリエチルアミン(0.399mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.88mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(215mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.64−0.92(2H,m),1.06−1.43(9H,m),1.49−1.63(1H,m),1.92−2.04(1H,m),2.55−2.77(1H,m),3.37−3.52(1H,m),4.88−5.08(1H,m),7.54−7.67(1H,m),12.63(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (1S,3S,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシラート(200mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(149mg)、炭酸セシウム(316mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(20.0mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(56mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.83−1.13(2H,m),1.77−1.90(1H,m),2.34(1H,dd,J=13.6,3.8Hz),2.47(3H,s),2.61−2.76(1H,m),3.35−3.44(1H,m),4.97−5.16(1H,m),7.30−7.46(1H,m),8.11(1H,s),9.22(1H,brs),10.64−11.11(1H,m),12.86(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,4R)−4−フェニルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(361mg)と(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニル−L−プロリン(500mg)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.225mL)とトリエチルアミン(0.239mL)とテトラヒドロフラン(10mL)とエタノール(5mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3.27mL)から、標題化合物(314mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.15(6H,s),1.37(3H,s),2.01−2.21(1H,m),2.58−2.71(1H,m),3.41−3.61(2H,m),3.85−3.98(1H,m),4.64−4.75(1H,m),7.19−7.40(5H,m),7.60−7.67(1H,m),12.81(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、tert−ブチル (2S,4R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(250mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(323mg)、炭酸ナトリウム(167mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(218mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12(6H,s),1.38(3H,s),2.06−2.23(1H,m),2.38−2.48(3H,m),2.60−2.77(1H,m),3.42−3.62(2H,m),3.87−3.98(1H,m),4.64−4.79(1H,m),7.18−7.47(6H,m),7.79−8.33(1H,m),12.40−12.65(1H,m),12.83−13.09(1H,m).
実施例108と同様にして、tert−ブチル (2S,4R)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(210mg)とメタノール(3.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1.0mL)から、標題化合物(172mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.16−2.30(1H,m),2.47(3H,s),2.89−3.04(1H,m),3.28−3.45(1H,m),3.59−3.86(2H,m),4.78−4.93(1H,m),7.24−7.44(6H,m),8.11(1H,s),9.36(1H,brs),10.48(1H,brs),12.90(1H,brs).
2−[アミノ(シクロヘキシル)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(265mg)、(2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(648mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.327mL)、トリエチルアミン(0.416mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.00mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(620mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.73−1.88(21H,m),3.71−4.34(1H,m),6.80−7.16(1H,m),12.49(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)(シクロヘキシル)メチル]カルバマート(499mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(697mg)、炭酸セシウム(737mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(46.5mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(125mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.91−2.03(11H,m),2.47(3H,s),3.98−4.18(1H,m),5.99(2H,brs),7.31−7.39(1H,m),8.11(1H,s),8.71(3H,s),12.80(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(265mg)、(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸(699mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.327mL)、トリエチルアミン(0.416mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.00mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(245mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.22−1.33(9H,m),1.73−1.90(1H,m),2.24−2.40(1H,m),2.55−2.77(2H,m),5.10(1H,t,J=7.3Hz),6.92−7.03(1H,m),7.08−7.24(2H,m),7.56(1H,s),7.79(1H,d,J=8.1Hz),12.85(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラート(200mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(267mg)、炭酸セシウム(282mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(17.8mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(86mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.09−2.24(2H,m),2.46(3H,s),2.63−2.86(2H,m),4.54(1H,t,J=5.8Hz),6.48−7.83(10H,m),8.09(1H,s).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
ペンタン−2,4−ジオン(10.01g)と1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(12.51g)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下でヒドラジン水和物(7.51g)を少量ずつ加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(12.40g)を無色油状物として得た。これをN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、ブロモメチルベンゼン(18.80g)と炭酸カリウム(15.20g)を加えて60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(9.80g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.36(3H,s),2.49(3H,s),5.24(2H,s),7.04−7.44(5H,m),7.73(1H,s).
N,N−ジメチルホルムアミド(13.4g)に氷冷下でオキシ塩化リン(28.1g)を少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(9.80g)を氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末(25.4g)を50℃で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷水(200mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物(5.73g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.39(3H,s),5.22(2H,s),5.65(1H,s),7.02−7.48(5H,m),7.64(1H,s).
上記で製造した(2Z)−3−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−クロロプロパ−2−エンニトリル(5.73g)、メチルスルファニルアセタート(2.95g)、水素化ナトリウム(0.80g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.55g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.33(3H,s),3.65(3H,s),5.23(2H,s),7.04−7.44(6H,m),7.49(1H,s).
ベンジル (2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボキシラート塩酸塩(1.00g)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.16g)、トリエチルアミン(0.72g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.23g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.57(11H,m),1.57−2.05(5H,m),2.30−2.50(1H,m),2.58−2.73(1H,m),4.08−4.53(2H,m),5.00−5.30(2H,m),7.25−7.45(5H,m).
上記で製造した2−ベンジル 1−tert−ブチル (2S,3aS,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1,2(2H)−ジカルボキシラート(1.23g)、20%水酸化パラジウム−炭素(200mg)、メタノール(5mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(0.91g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40−1.65(13H,m),1.65−2.00(3H,m),2.15−2.25(1H,m),2.35−2.45(1H,m),2.60−2.75(1H,m),4.12−4.23(1H,m),4.37−4.48(1H,m).
上記で製造した(2S,3aS,6aS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸(766mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(410mg)、トリエチルアミン(304mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、氷冷下で1時間撹拌し、得られた反応混合物に実施例123の工程Cで製造したメチル 3−アミノ−5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(327mg)を氷冷下で加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(340mg)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.65(12H,m),1.65−1.85(2H,m),1.90−2.20(4H,m),2.48(3H,s),2.60−3.80(1H,m),3.85(3H,s),4.20−4.35(1H,m),5.24(2H,s),7.10−7.40(6H,m),7.60(1H,s),8.10(1H,s).
上記で製造したtert−ブチル (3aS,6aS)−2−{[5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イル]カルバモイル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−カルボキシラート(340mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、およびメタノール(10mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下2M塩酸(2mL)で中和した後、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.15g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(810mg)、塩化アンモニウム(1.28g)およびトリエチルアミン(0.705mL)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(220mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.35−1.55(12H,m),1.60−1.80(4H,m),2.00−2.10(2H,m),2.50(3H,s),2.70−2.85(1H,m),4.20−4.85(1H,m),5.27(2H,s),7.17(1H,s),7.23−7.47(5H,m),7.38(1H,s).
上記で製造したtert−ブチル (3aS,6aS)−2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−カルボキシラート(220mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム−炭素(20mg)を水素雰囲気下で60℃で18時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(62mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.45−1.80(6H,m),1.95−2.05(1H,m),2.46(3H,s),2.62−2.78(1H,m),2.80−2.95(1H,m),4.02(1H,brs),4.41−4.58(1H,m),7.39(1H,s),8.08(1H,brs).
2−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例123の工程Fと同様にして、実施例123の工程Cで製造したメチル3−アミノ−5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(1.00g)、1−(tert−ブトキシカルボニル)プロリン(1.97g)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(1.25g)、トリエチルアミン(0.93g)およびテトラヒドロフラン(20mL)から標題化合物(1.20g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25−1.55(10H,m),1.85−2.05(2H,m),2.10−2.35(2H,m),2.48(3H,s),3.55−3.70(1H,m),3.87(3H,s),4.25−4.35(1H,m),5.24(2H,s),7.10−7.40(6H,m),7.59(1H,s),8.08(1H,s).
実施例123の工程Gと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−[5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.20g)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、メタノール(10mL)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.39g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.10g)、塩化アンモニウム(4.90g)、トリエチルアミン(9.27g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(10mL)から標題化合物(0.85g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30−1.55(13H,m),1.90−2.10(2H,m),2.50(3H,s),3.15−3.25(1H,m),5.27(1H,s),5.32−5.38(1H,m),7.18(1H,s),7.26−7.38(5H,m),7.61(1H,s).
上記で製造したtert−ブチル 2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−カルボキシラート(0.85g)とトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(0.67g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.45−1.90(4H,m),2.49(3H,s),3.05−3.20(2H,m),4.30−4.40(1H,m),5.27(2H,s),5.35−5.40(1H,m),7.10−7.20(1H,m),7.17(1H,s),7.26−7.38(5H,m),7.61(1H,s).
上記で製造した6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(196mg)、無水酢酸(255mg)およびピリジン(5mL)の混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(216mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.90−2.20(4H,m),2.17(3H,s),2.50(3H,s),2.75−2.90(1H,m),3.50−3.70(2H,m),5.15−5.40(2H,m),7.17(1H,s),7.26−7.40(5H,m),7.60(1H,s).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2−(1−アセチルピロリジン−2−イル)−6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(216mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム−炭素(20mg)から標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.90−2.10(4H,m),2.20(3H,brs),2.45(3H,brs),3.50−3.65(1H,m),3.65−3.80(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz),7.34(1H,s),7.89(1H,brs).
2−[(1R*,2S*)−2−アミノシクロヘキシル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、(1R*,2S*)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(365mg)とトリエチルアミン(0.418mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)と実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物の粗生成物(63mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+428.
MS(ESI+),found:428.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [(1R*,2S*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシル]カルバマートの粗生成物(63mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(91mg)、炭酸セシウム(288mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(5.4mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.50mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(20mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.28−1.88(6H,m),1.93−2.19(2H,m),2.46(3H,s),3.04−3.14(1H,m),3.72(1H,brs),7.38(1H,s),7.99(3H,brs),8.04(1H,brs),12.40(1H,brs).
2−(6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミドの製造
実施例124の工程Cで製造した6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(196mg)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(162mg)およびピリジン(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を8Mアンモニア/メタノール溶液に溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(110mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−2.25(4H,m),2.25−2.35(1H,m),2.38(3H,s),3.45−3.55(1H,m),4.73(1H,dd,J=7.9,3.2Hz),5.28(2H,s),5.98(2H,s),7.15−7.48(6H,m),8.37(1H,s).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2−(6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(60mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム−炭素(20mg)から標題化合物(23mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.90−2.10(3H,m),2.15−2.30(1H,m),2.45(3H,brs),3.50−3.65(1H,m),3.65−3.80(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz),7.34(1H,s),7.89(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(100mg)とオキソ(ピロリジン−1−イル)酢酸(68mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(206mg)とN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.158mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)とエタノール(1mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.91mL)から、6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンを黄色固体として得た。実施例2の工程Cと同様にして、上記で製造した6−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンとtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(263mg)、炭酸ナトリウム(136mg)、1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(35mg)から、標題化合物(30mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.82−1.95(4H,m),2.39−2.48(3H,m),3.44−3.57(2H,m),3.64−3.78(2H,m),7.43(1H,s),7.85−8.45(1H,m),12.47−12.67(1H,m),12.87−13.11(1H,m).
2−[(1R*,3S,4R*,5S)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)と(1R*,3S,4R*,5S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(352mg)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.178mL)とトリエチルアミン(0.190mL)とテトラヒドロフラン(6mL)とエタノール(4mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)から、標題化合物(303mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.07−1.67(11H,m),2.00−2.33(2H,m),2.93−3.06(1H,m),4.05−4.24(1H,m),4.63−4.77(1H,m),5.18−5.51(1H,m),7.54−7.79(1H,m),12.59−12.98(1H,m).
tert−ブチル (1R*,3S,4R*,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(300mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(416mg)、炭酸ナトリウム(215mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(55mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、反応系を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L−column 2 ODS(20mm i.d.×50mm L)、移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製した。目的画分を飽和重曹水で中和し、混合物を減圧下濃縮した。残渣をろ取し、水(3mL)で洗浄し、標題化合物(106mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12−1.61(11H,m),2.05−2.34(2H,m),2.36−2.48(3H,m),2.93−3.07(1H,m),4.04−4.28(1H,m),4.58−4.83(1H,m),5.17−5.53(1H,m),7.33−7.54(1H,m),7.81−8.34(1H,m),12.31−12.61(1H,m),12.82−13.13(1H,m).
実施例108と同様にして、tert−ブチル (1R*,3S,4R*,5S)−5−フルオロ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(80mg)とメタノール(1.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.18mL)から、標題化合物(71mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.77(1H,m),1.81−2.02(2H,m),2.16−2.34(1H,m),2.46(3H,s),3.25−3.31(1H,m),4.13−4.25(1H,m),4.77−4.87(1H,m),5.23−5.54(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),8.79(1H,brs),10.23(1H,brs),13.09(1H,brs).
2−[(1R*,2R*)−2−アミノシクロヘキシル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、(1R*,2R*)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(365mg)とトリエチルアミン(0.418mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)と実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物の粗生成物(61mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+428.
MS(ESI+),found:428.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [(1R*,2R*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)シクロヘキシル]カルバマートの粗生成物(61mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(87mg)、炭酸セシウム(277mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(5.2mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.50mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(27mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.16−1.55(4H,m),1.69−1.84(2H,m),2.01−2.15(2H,m),2.45(3H,s),2.75−2.87(1H,m),3.50−3.64(1H,m),7.36(1H,s),7.94(3H,brs),8.05(1H,s),12.45(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1H−ピロール−1−イルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.37−2.48(3H,m),5.03(2H,s),6.02(2H,t,J=2.1Hz),6.87(2H,t,J=2.1Hz),7.38(1H,s),7.79−8.31(1H,m),12.63(1H,brs),12.87−13.06(1H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリン−2−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例118の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(347mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)、トリエチルアミン(0.418mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(290mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.42(9H,s),2.91−3.06(1H,m),3.09−3.25(1H,m),3.53(1H,td,J=11.4,2.7Hz),3.72−3.80(1H,m),3.92−4.00(1H,m),4.00−4.13(1H,m),4.38(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),7.65(1H,s),12.57(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキシラート(290mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(429mg)、炭酸セシウム(1.34g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)、1,2−ジメトキシエタン(6mL)、水(2mL)、10%塩酸/メタノール溶液(4mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(102mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.46(3H,s),3.04−3.60(4H,m),3.83−4.13(2H,m),4.81(1H,dd,J=10.1,2.7Hz),7.43(1H,s),8.05(1H,s),9.29−9.53(2H,m),12.55(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2R*,3R*)−3−フェニルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、((2R*,3R*)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプロリン(437mg)とトリエチルアミン(0.418mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)と実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物(27mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+476.
MS(ESI+),found:476.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2R*,3R*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(27mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(35mg)、炭酸セシウム(111mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(2.1mg)、1,2−ジメトキシエタン(2mL)、水(0.17mL)、10%塩酸/メタノール溶液(1mL)およびメタノール(1mL)から標題化合物(11mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.41−2.56(5H,m),3.36−3.52(1H,m),3.71−3.83(1H,m),3.95−4.08(1H,m),4.88−4.98(1H,m),7.07−7.23(5H,m),7.36(1H,s),8.09(1H,s),9.20(1H,brs),10.34(1H,brs),12.39(1H,brs).
2−[(メチルアミノ)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(473mg)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルグリシン(850mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.583mL)、トリエチルアミン(0.741mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.35mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(780mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.31−1.49(9H,m),2.77−2.87(3H,m),3.79−3.90(2H,m),7.60(1H,s),12.63(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)メチル]メチルカルバマート(400mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(659mg)、炭酸セシウム(696mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(44.0mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(50mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.47(3H,s),2.69(3H,brs),4.23(2H,brs),7.31−8.30(5H,m),9.54(2H,brs).
2−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(412mg)、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタン酸(850mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.507mL)、トリエチルアミン(0.646mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.66mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(780mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.24−1.43(15H,m),2.92(2H,s),7.51(1H,s),11.77−12.47(2H,m).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1,1−ジメチルエチル]カルバマート(700mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1072mg)、炭酸セシウム(1134mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(71.6mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(63mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(6H,s),2.48(3H,s),3.02(2H,s),6.95(3H,brs),7.39−7.44(1H,m),8.09(1H,s),8.37(3H,brs).
2−(1−アミノ−1−メチルエチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
上記で製造した9H−フルオレン−9−イルメチル{2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバマートのエタノール(50mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(19.2mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸(38.4mL)で中和した後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.78mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert−ブチル [1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1−メチルエチル]カルバマートを無色固体として得た。実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1−メチルエチル]カルバマート、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.03g)、炭酸セシウム(1.09g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(68.9mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(240mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74(6H,s),2.49(3H,s),7.41(1H,s),7.59−8.99(7H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(636mg)、(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−カルボン酸(980mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.559mL)、トリエチルアミン(1.20mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(8.6mL)およびエタノール(30mL)から標題化合物(663mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.19−1.48(9H,m),2.53−2.68(2H,m),3.93−4.18(2H,m),5.06−5.32(1H,m),5.61−5.83(2H,m),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(100mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(149mg)、炭酸セシウム(474mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(8.9mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.5mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(54mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.35−2.47(4H,m),2.70−2.86(1H,m),3.62−3.84(2H,m),4.35−6.05(3H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.71(2H,brs),12.86(1H,brs).
2−(2−アミノシクロペンチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(116mg)、(1R*,2S*)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(180mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.102mL)、トリエチルアミン(0.219mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.57mL)およびエタノール(6mL)から標題化合物の粗生成物(51mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)シクロペンチル]カルバマート(51mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(76mg)、炭酸セシウム(241mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(4.5mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.3mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(21mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.61−2.34(6H of major,6H of minor,m),2.45(3H of major,3H of minor,s),3.13−3.26(1H of major,m),3.26−3.37(1H of minor,m),3.82−3.92(1H of minor,m),4.02−4.15(1H of major,m),7.35(1H of minor,s),7.38(1H of major,s),7.93(3H of minor,brs),8.04(1H of major,1H of minor,brs),8.13(3H of major,brs),12.47(1H of major,1H of minor,brs).*観測された異性体の比率は2.5:1
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)、トリエチルアミン(0.19mL)、テトラヒドロフラン(4.0mL)の混合物に、0℃で1,3−チアゾール−2−カルボニルクロリド(0.22g)を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、析出物をろ取し、N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(290mg)を淡黄色固体として得た。上記で製造したN−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミドへ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.75mL)と1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)を加え、混合物を100℃で18時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、標題化合物(236mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.73(1H,s),8.03−8.18(2H,m),13.01(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(230mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(451mg)、炭酸ナトリウム(233mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(60mg)から、標題化合物(6mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.43−2.49(3H,m),7.53(1H,s),7.81−8.52(3H,m),12.61−13.20(2H,m).
2−(2−アミノシクロペンチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(663mg)、(1R*,2R*)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(1.03g)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.584mL)、トリエチルアミン(1.25mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(9.0mL)およびエタノール(30mL)から標題化合物の粗生成物(610mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)シクロペンチル]カルバマート(610mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(907mg)、炭酸セシウム(2.88g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(54mg)、1,2−ジメトキシエタン(7mL)、水(3mL)、10%塩酸/メタノール溶液(6mL)およびメタノール(6mL)から標題化合物(242mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.89(4H,m),2.07−2.32(2H,m),2.46(3H,s),3.20−3.30(1H,m),4.03−4.15(1H,m),7.39(1H,s),8.05(1H,s),8.28(3H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(3S)−3−メチル−L−プロリン(250mg),テトラヒドロフラン(10mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)の混合物に、室温下撹拌しながら、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.67mL)を加えた。終夜撹拌後、反応混合物を氷冷し、1M塩酸(2.9mL)を滴下することで、pH4に調整した。有機物を酢酸エチル(80mL)を用いて抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより、標題化合物(323mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.11(3H,m),1.33(9H of major,s),1.39(9H of minor,s),1.41−1.56(1H,m),1.87−2.01(1H,m),2.13−2.25(1H,m),3.20−3.29(1H,m),3.37−3.47(1H,m),3.55−3.62(1H,m),12.49(1H,brs).観測された回転異性体の比率は2:1。
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(208mg)、上記で製造した(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−プロリン(323mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.183mL)、トリエチルアミン(0.393mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物の粗生成物(276mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.07(3H,m),1.09(9H of major,s),1.33−1.38(9H of minor,m),1.47−1.62(1H,m),1.99−2.11(1H,m),2.24−2.38(1H,m),3.42−3.57(2H,m),4.05−4.15(1H,m),7.61(1Hofminor,s),7.63(1H of major,s),12.77(1H,brs).観測された回転異性体の比率は5:2。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2S,3S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(272mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(405mg)、炭酸セシウム(1.28g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(24mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(2mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(127mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.60−1.75(1H,m),2.14−2.28(1H,m),2.46(3H,s),2.50−2.59(1H,m),3.36−3.48(2H,m),4.17−4.25(1H,m),7.37(1H,s),8.09(1H,s),9.00(1H,brs),10.25(1H,brs),12.94(1H,brs).
2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−2−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例1の工程Cで製造したメチル 3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキシラート(1.14g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、1Mヘキサメチルジシラザンリチウムテトラヒドロフラン溶液(4.84mL)を0℃にて加え、30分間撹拌した。反応混合物にtert−ブチル (1S,4R)−3−オキソ−1−フェニル−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボキシラート(700mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert−ブチル 2−{[5−ブロモ−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル 2−{[5−ブロモ−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イル]カルバモイル}−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートのエタノール(15mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.00mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(1.7mL)で中和した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化アンモニウム(137mg)、トリエチルアミン(0.520mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(399mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(278mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応系を水(10mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去後、ろ液を減圧下濃縮し、tert−ブチル 2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert−ブチル 2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラートのエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.71mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸(3.4mL)で中和した後、酢酸エチル(10mL)で抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(62mg)を茶色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.11−1.43(9H,m),2.25−2.41(1H,m),2.76−2.91(1H,m),3.70−3.85(2H,m),4.72−4.89(1H,m),6.18−6.44(1H,m),7.21−7.43(3H,m),7.49−7.58(2H,m),7.62−7.70(1H,m),12.28−12.52(1H,m).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(58mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(72.6mg)、炭酸セシウム(77.0mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(4.85mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(21mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.48(3H,s),2.56−5.15(6H,m),7.27−7.60(7H,m),8.12(1H,s),9.12(1H,brs),10.66(1H,brs),12.90(1H,brs).
2−[(1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(1R*,3S,4R*,5S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(349mg)およびトリエチルアミン(0.190mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.178mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色アモルファス状固体(307mg)へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)とエタノール(4.0mL)を加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水(2mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(2mL)で洗浄し、標題化合物(211mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.13−1.47(11H,m),1.88−2.15(2H,m),2.56−2.63(1H,m),3.97−4.10(1H,m),4.23−4.34(1H,m),4.79−4.88(1H,m),5.05−5.14(1H,m),7.47−7.74(1H,m),12.25−12.70(1H,m).
tert−ブチル (1R*,3S,4R*,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(211mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)およびヘキサン/エタノール(200/800)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(101mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(800/200)溶出画分,保持時間6.3min)およびtert−ブチル (1R,3S,4R,5S) or (1S,3S,4S,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(100mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(200/800)溶出画分,保持時間8.9min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AS−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行った。
実施例2の工程Cと同様にして、tert−ブチル (1R,3S,4R,5S) or (1S,3S,4S,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(100mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(800/200)溶出画分,保持時間6.3min)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(139mg)、炭酸ナトリウム(72mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(18mg)から、標題化合物(91mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.32−2.01(11H,m),2.05−2.23(2H,m),2.42−2.64(3H,m),2.95−3.20(1H,m),4.14−4.39(1H,m),4.51−4.63(1H,m),5.08−5.25(1H,m),7.11−7.23(1H,m),7.73−7.89(1H,m).
実施例108と同様にして、実施例142の工程Cで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5S) or (1S,3S,4S,5S)−5−ヒドロキシ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(90mg)とメタノール(2.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.457mL)から、標題化合物(59mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.41−1.52(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.77−1.86(1H,m),2.01−2.15(1H,m),2.46(3H,s),2.91−3.01(1H,m),4.01−4.14(1H,m),4.28−4.42(1H,m),4.92−5.02(1H,m),7.35(1H,s),8.08(1H,s),8.57−8.68(1H,m),9.60−9.72(1H,m),12.97(1H,brs).
2−(ピロリジン−1−イルメチル)−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.78(4H,m),2.54−2.60(4H,m),3.58(2H,s),7.37(1H,s),8.53(1H,s).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2R*,3S*)−3−フェニルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、(2R*,3S*)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプロリン(437mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)、トリエチルアミン(0.418mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物の粗生成物(345mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.09(9H of major,s),1.38(9H of minor,s),2.03−2.35(2H of major,2H of minor,m),3.46−3.70(3H of major,2H of minor,m),4.00−4.13(1H of minor,m),4.54−4.67(1H of major,1H of minor,m),7.19−7.36(5H of major,5H of minor,m),7.59−7.65(1H of major,1H of minor,m),12.78(1H of major,1H of minor,brs).観測された回転異性体の比率は5:2。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (2R*,3S*)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−フェニルピロリジン−1−カルボキシラート(345mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(446mg)、炭酸セシウム(1.42g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(27mg)、1,2−ジメトキシエタン(6mL)、水(2mL)、10%塩酸/メタノール溶液(4mL)およびメタノール(5mL)から標題化合物(185mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.15−2.29(1H,m),2.43−2.60(4H,m),3.45−3.66(2H,m),3.76−3.90(1H,m),4.62(1H,d,J=8.9Hz),7.28−7.38(5H,m),7.43(1H,s),7.86−8.39(1H,m),9.12−10.47(1H,m),13.05(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−カルボン酸(1.16g)とトリエチルアミン(1.42mL)とテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.662mL)を室温下、撹拌しながら加えた。1時間後、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(752mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(10.2mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、6M塩酸(3.33mL)を滴下した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(851mg)を白色固体として得た。光学純度は51.1%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IC(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.21−1.47(9H,m),2.53−2.65(2H,m),3.92−4.19(2H,m),5.09−5.31(1H,m),5.62−5.81(2H,m),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).
tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(0.86g,51.1%ee)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IC(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.54g,99.8%ee,保持時間10.16min)およびtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.20g,>99.9%ee,保持時間7.31min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IC(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(900mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.35g)、炭酸セシウム(4.27g)、1,2−ジメトキシエタン(12mL)および水(4mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(80mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。得られた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートのメタノール(15mL)溶液に10%塩酸/メタノール溶液(14mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、標題化合物(620mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.37−2.53(4H,m),2.71−2.86(1H,m),3.61−3.83(2H,m),4.34−4.51(1H,m),5.74−6.02(2H,m),7.36(1H,s),8.13(1H,brs),9.74(1H,brs),9.85−9.96(1H,m),12.89(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+314.
MS(ESI+),found:314.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2R)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例145の工程Cと同様にして、実施例145の工程Bで製造したtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(117mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(175mg)、炭酸セシウム(555mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(1mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(88mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.38−2.48(4H,m),2.72−2.87(1H,m),3.61−3.85(2H,m),4.36−4.49(1H,m),5.76−6.02(2H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.62−9.94(2H,m),12.88(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピペラジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例123の工程Fと同様にして、実施例123の工程Cで製造したメチル 3−アミノ−5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(327mg)、1,4−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(496mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(205mg)、トリエチルアミン(304mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)から標題化合物(250mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.41(9H,s),1.57(9H,s),2.47(3H,s),2.92−3.10(2H,m),3.30−3.45(4H,m),3.80−3.90(1H,m),3.85(3H,s),5.24(2H,s),7.10−7.20(1H,m),7.26−7.40(4H,m),7.59(1H,s),8.07(1H,s),10.76(1H,brs).
実施例123の工程Gと同様にして、上記で製造したジ−tert−ブチル 2−{[5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イル]カルバモイル}ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート(250mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(5mL)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.92g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.35g)、塩化アンモニウム(2.14g)、トリエチルアミン(4.05g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(10mL)から標題化合物(150mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.41(9H,s),1.58(9H,s),2.49(3H,s),3.20−3.50(4H,m),3.85−4.00(2H,m),5.07−5.17(1H,m),5.27(2H,s),7.12−7.20(2H,m),7.25−7.40(4H,m),7.61(1H,s),10.00(1H,brs).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造したジ−tert−ブチル 2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート(150mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム−炭素(20mg)から6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピペラジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(90mg)を無色固体として得た。これをトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(35mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.47(3H,s),3.05−3.12(1H,m),3.90−4.01(4H,m),4.22−4.32(1H,m),5.20−5.25(1H,m),7.44(1H,s),8.26(1H,s).
2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(327mg)、2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−1−カルボン酸(455mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(273mg)、トリエチルアミン(202mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)、および、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から標題化合物(180mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.02(9H,brs),1.70(2H,dd,J=4.5,1.7Hz),1.97(2H,brs),2.64(1H,t,J=2.9Hz),3.34−3.38(2H,m),7.19(1H,s).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル 1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−カルボキシラート(150mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(270mg)、炭酸セシウム(290mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(18mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、さらに4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)およびメタノール(10mL)から、標題化合物(98mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.92(2H,m),2.47(3H,s),2.68−2.82(2H,m),2.92−3.02(1H,m),3.28−3.40(2H,m),7.42(1H,s),8.12(1H,s),9.95(2H,brs).
2−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(431mg)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−シクロペンチルグリシン(996mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.531mL)、トリエチルアミン(0.676mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.88mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(620mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−2.00(17H,m),3.63−4.52(3H,m),7.57(1H,s),12.42(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル [(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)メチル]シクロペンチルカルバマート(700mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.01g)、炭酸セシウム(1.07g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(67.2mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(242mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.46−1.61(2H,m),1.66−1.82(4H,m),1.91−2.06(2H,m),2.47(3H,s),3.56−3.73(1H,m),4.24(2H,qd),7.39(1H,s),8.11(1H,s),9.63(2H,brs).
2−[(1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Cと同様にして、実施例142の工程Bで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(100mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(200/800)溶出画分,保持時間8.9min)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(139mg)、炭酸ナトリウム(72mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(18mg)から、標題化合物(87mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.10−1.49(11H,m),1.88−2.23(2H,m),2.37−2.48(3H,m),2.57−2.67(1H,m),4.00−4.12(1H,m),4.24−4.40(1H,m),4.78−4.93(1H,m),5.01−5.17(1H,m),7.32−7.55(1H,m),7.77−8.36(1H,m),11.98−12.43(1H,m),12.80−13.12(1H,m).
実施例108と同様にして、実施例150の工程Aで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)−5−ヒドロキシ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(86mg)とメタノール(2.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.436mL)から、標題化合物(50mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39−1.51(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.78−1.88(1H,m),2.01−2.15(1H,m),2.46(3H,s),2.89−2.99(1H,m),4.00−4.13(1H,m),4.29−4.42(1H,m),4.93−5.01(1H,m),7.35(1H,s),8.08(1H,s),8.53−8.71(1H,m),9.46−9.65(1H,m),12.91−13.04(1H,m).
2−(シクロペンチルメチル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)とシクロペンチル酢酸(0.113mL)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(413mg)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.316mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)から、標題化合物(290mg)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.13−1.30(2H,m),1.60(4H,s),1.81−1.94(2H,m),2.24−2.38(1H,m),2.39−2.45(2H,m),5.42(2H,brs),8.28(1H,s),10.86(1H,brs).
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアセチル)アミノ]チオフェン−2−カルボキサミド(290mg)へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.75mL)とエタノール(3.0mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。水(2mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(165mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.12−1.28(2H,m),1.42−1.75(6H,m),2.24−2.35(1H,m),2.60(2H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,s),12.52(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−(シクロペンチルメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(160mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(315mg)、炭酸ナトリウム(162mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(57mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.09−1.32(2H,m),1.40−1.78(6H,m),2.25−2.40(1H,m),2.45(3H,brs),2.61(2H,d,J=7.4Hz),7.34(1H,s),7.73−8.37(1H,m),12.26(1H,brs),12.95(1H,brs).
エチル {2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−イル}アセタートの製造
実施例124の工程Cで製造した6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(391mg)、エチル 2−ブロモアセタート(184mg)、N−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(258mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(140mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.73−2.12(3H,m),2.35−2.57(1H,m),2.49(3H,s),2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz),3.28−3.41(1H,m),3.41−3.64(2H,m),4.04(1H,dd,J=9.5,4.1Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),7.16(1H,s),7.24−7.47(5H,m),7.62(1H,s),10.52(1H,brs).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造したエチル {2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−イル}アセタート(40mg)、水酸化パラジウム(10mg)、蟻酸(5mL)から標題化合物(13mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.27(3H,t,J=6.9Hz),1.73−2.14(3H,m),2.39−2.54(1H,m),2.55(3H,s),2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz),3.36(1H,ddd,J=8.9,6.7,2.5Hz),3.42−3.64(2H,m),4.05(1H,dd,J=9.4,4.1Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.22(1H,s),7.83(1H,s).
2−(デカヒドロイソキノリン−1−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.21−1.46(8H,m),1.48−1.70(2H,m),1.83−1.93(1H,m),2.13−2.23(1H,m),2.45(3H,s),2.65−2.85(2H,m),3.80−3.90(1H,m),7.36(1H,s),8.02(1H,s).
2−[2−(1−アミノシクロプロピル)エチル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
後述の実施例155の工程Gと同様にして、実施例155の工程Fで製造した2−(トリメチルシリル)エチル {1−[2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)エチル]シクロプロピル}カルバマート(57mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(77mg)、炭酸セシウム(243mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(4.6mg)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、水(0.3mL)および10%塩酸/メタノール溶液(5mL)から標題化合物(18mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.71−0.79(2H,m),0.88−0.96(2H,m),2.00−2.11(2H,m),2.45(3H,s),2.77−2.87(2H,m),7.33(1H,s),8.03(1H,brs),8.34(3H,brs),12.34(1H,brs).
2−(4−アザスピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
水素化ナトリウム(60% in oil、65.0g)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(800mL)に懸濁させ、エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(200g)を室温下30分間かけて滴下した。滴下終了後メカニカルスターラーを用いて、さらに30分間撹拌した。反応混合物に4−ブロモブタ−1−エン(217g)を30分間かけて滴下した。反応混合物を5時間加熱還流させた後、室温まで冷却し、1M塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加えてクエンチした。減圧下濃縮し、残渣に水(500mL)とジエチルエーテル(500mL)を加えて分液操作を行った。水層を食塩で飽和し、さらに二回ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成品(241.6g)を黄色油状物として得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3)δ1.21−1.30(9H,m),1.80−2.15(4H,m),2.88−2.97(1H,m),4.05−4.20(6H,m),4.91−5.01(2H,m),5.65−5.73(1H,m).
水素化ナトリウム(60% in oil、42g)を窒素雰囲気下トルエン(500mL)に懸濁させ、上記で製造したエチル 2−(ジエトキシホスホリル)ヘキサ−5−エノアート(241.6g)のトルエン溶液(200mL)を室温下1時間かけて滴下した。触媒量のエタノール(0.6mL)を加えた後、反応混合物を氷浴下0℃に冷却した。反応混合物に、ドライアイス/エタノールで冷却したフラスコ内のオキシラン(176.6g)を、カニュラーを用いて加えた。氷浴を除去し、反応混合物を6時間ゆるやかに加熱還流させた。反応混合物を0℃で1M塩化アンモニウム(500mL)を注意深く加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル(600mL)で3回抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水(400mL)、水(400mL)および飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール(500mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(90.3g)の水溶液(500mL)を加えた。混合物を撹拌し、12時間加熱還流させた、室温まで冷却後、エタノールを減圧下留去した。残渣を冷却し、0℃を維持しながら濃塩酸を滴下し、pH1にした。得られた懸濁液から有機物を酢酸エチル(400mL)で3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成物(88g)を黄色油状物として得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3)δ1.92−2.37(4H,m),3.53−4.22(4H,m),5.02−5.06(2H,m),5.75−5.87(1H,m),7.81(1H,brs).
上記で製造した1−ブタ−3−エン−1−イルシクロプロパンカルボン酸の粗生成物(130.5g)をテトラヒドロフラン(1300mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。トリエチルアミン(263mL)とエチルクロロカルボナート(152.0g)を順に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム(152g)の水溶液(500mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(500mL)と水(300mL)を加え、分液操作を行った。有機層を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をトルエン(1000mL)に溶解し、1時間加熱還流させた。反応混合物に2−(トリメチルシリル)エタノール(118g)を加え、さらに6時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で薄め、飽和重曹水、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(148.0g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.09(9H,m),0.65−1.00(6H,m),1.66−1.68(2H,m),2.18−2.24(2H,m),4.14(2H,t,J=7.2Hz),4.96−5.07(3H,m),5.83−5.87(1H,m).
上記で製造した2−(トリメチルシリル)エチル (1−ブタ−3−エン−1−イルシクロプロピル)カルバマート(120.0g)のジクロロメタン溶液(1000mL)に、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(122.0g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(500mL)で薄め、チオ硫酸ナトリウム水溶液(500mL)と飽和重曹水(500mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸に溶解し、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(127.0g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.01(9H,s),0.46−1.71(11H,m),3.64−3.69(1H,m),4.06−4.10(3H,m).
上記で製造した2−(トリメチルシリル)エチル 5−(ヒドロキシメチル)−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキシラート(42.0g)のアセトン溶液(600mL)にジョーンズ試薬(257mL)を加え、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。2−プロパノール(30mL)を加えてクエンチし、不溶物をろ別した。ろ液より有機層を分け取り、酢酸エチルで薄めた。水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物の粗生成物(21.0g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.01−0.05(9H,m),0.47−0.96(4H,m),1.74−1.87(2H,m),2.03−2.51(4H,m),4.06−4.50(3H,m),9.60(1H,s).
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(221mg)、上記で製造した4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸の粗生成物(571mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.259mL)、トリエチルアミン(0.418mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(133mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ−0.15(9H,s),0.44−0.68(4H,m),1.20−2.37(6H,m),3.79−3.95(2H,m),4.84(1H,dd,J=8.3Hz,3.6Hz),7.61(1H,s),12.70(1H,brs).
また2−(トリメチルシリル)エチル {1−[2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)エチル]シクロプロピル}カルバマート(57mg)を得た。おそらく上記で製造した4−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸の粗生成物に、3−[1−({[2−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]プロパン酸が含まれていたと考えられる。
1H−NMR(DMSO−d6)δ−0.01(9H,s),0.58(4H,d,J=14.4Hz),0.80−0.92(2H,m),1.79−1.91(2H,m),2.62−2.75(2H,m),3.91−4.02(2H,m),7.33(1H,brs),7.53(1H,s),12.52(1H,brs).
上記で製造した2−(トリメチルシリル)エチル 5−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキシラート(133mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(174mg)、炭酸セシウム(553mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)および水(0.8mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2−(トリメチルシリル)エチル 5−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキシラートを淡黄白色固体として得た。上記で製造した2−(トリメチルシリル)エチル 5−{6−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキシラートのメタノール(5mL)溶液に10%塩酸/メタノール溶液(5mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に2−プロパノール(5mL)を加え、80℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、標題化合物(55mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82−0.95(2H,m),1.19−1.36(2H,m),1.98−2.32(3H,m),2.46−4.89(5H,m),7.38(1H,s),8.10(1H,s),9.22(1H,brs),10.22(1H,brs),12.86(1H,brs).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−4−ピペリジン−1−イルピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)と1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジン−1−イル−L−プロリン(270mg)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(413mg)およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.316mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)から、tert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−ピペリジン−1−イルピロリジン−1−カルボキシラートを薄褐色アモルファス状固体(132mg)として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]−4−ピペリジン−1−イルピロリジン−1−カルボキシラートへ、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL)とエタノール(1.0mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(63mg)を薄褐色アモルファス状固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.23−2.01(16H,m),2.21−2.43(1H,m),2.49−2.74(4H,m),3.18−3.32(1H,m),3.88−4.25(3H,m),7.27(1H,s).
実施例2の工程Cと同様にして、tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−4−ピペリジン−1−イルピロリジン−1−カルボキシラート(60mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(76mg)、炭酸ナトリウム(40mg)、1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)と水(0.75mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10mg)から、tert−ブチル (2S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−ピペリジン−1−イルピロリジン−1−カルボキシラートを薄褐色固体(57mg)として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−4−ピペリジン−1−イルピロリジン−1−カルボキシラートのメタノール溶液(1.0mL)に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.26mL)を加えた。反応系を50℃で3時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル(1mL)および飽和重曹水(0.5mL)を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物(19mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.37(2H,m),1.51−1.64(1H,m),1.66−1.91(4H,m),2.09−2.25(1H,m),2.25−2.48(6H,m),2.53−2.64(1H,m),2.78−2.98(2H,m),3.16−3.25(1H,m),3.79−3.91(1H,m),7.34(1H,s),8.01(1H,s).
2−[(1S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−1−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(2S)−ブタン−1,2,4−トリオール(10.0g)およびピリジン(15.2mL)のアセトニトリル(100mL)溶液に、塩化チオニル(34.4mL)を0℃にて加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および0.1M塩酸(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、(4S)−4−(2−クロロエチル)−1,3,2−ジオキサチオラン2−オキシドを茶色油状物として得た。上記で製造した(4S)−4−(2−クロロエチル)−1,3,2−ジオキサチオラン2−オキシド、過ヨウ素酸ナトリウム(19.6g)、塩化ルテニウム1水和物(172mg)、アセトニトリル(200mL)、および水(40mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(14.2g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.87−2.43(2H,m),3.62−3.87(2H,m),4.26−5.40(3H,m).
水素化ナトリウム(3.21g)の1,2−ジメトキシエタン(100mL)懸濁液に、上記で製造した(4S)−4−(2−クロロエチル)−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(7.50g)およびエチル N−(ジフェニルメチリデン)グリシナート(10.7g)を0℃にて加え、還流条件下15時間撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、1M塩酸(48.2mL)を加え、室温で15時間撹拌した。分離した水層を酢酸エチル(100mL)で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.55g)を加え、室温で15時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(10mL)を加え溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル(8mL)およびエタノール(2mL)を加え、析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.51g)を茶色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.48−1.73(2H,m),1.90−2.37(3H,m),2.87−3.02(1H,m),3.26−3.40(1H,m),4.13−4.26(2H,m),10.22(2H,brs).
エチル (1S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボキシラート 一塩酸塩(1.50g)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.91mL)、トリエチルアミン(2.18mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(7mL)に溶解させ、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸(1.5mL)を加え酸性にした後、析出固体をろ取し、標題化合物(1.20g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.99(1H,t,J=5.3Hz),1.40(9H,s),1.72(1H,dd,J=8.9,4.7Hz),1.77−1.90(1H,m),1.95−2.06(1H,m),2.10−2.24(1H,m),3.22−3.46(1H,m),3.60(1H,ddd,J=11.0,9.4,6.2Hz),12.35(1H,brs).
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(321mg)、上記で製造した(1S,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(495mg)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.283mL)、トリエチルアミン(0.503mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、8M水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(330mg)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.00−1.51(10H,m),1.87−2.05(3H,m),2.17−2.35(1H,m),3.22−3.31(1H,m),3.77(1H,td,J=10.4,4.0Hz),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (1S,5R)−1−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシラート(301mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(448mg)、炭酸セシウム(474mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29.9mg)、1,2−ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(145mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77(2H,d,J=7.7Hz),2.05−2.30(2H,m),2.46(3H,s),2.64−2.76(1H,m),2.94−3.14(1H,m),3.33−3.48(1H,m),7.38(1H,s),8.12(1H,s),9.82(1H,brs),10.53(1H,brs).
2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例152の工程Aで製造したエチル{2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−イル}アセタート(80mg)、水素化ホウ素ナトリウム(63mg)、テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M塩酸(2mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)で中和し、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物(73mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.55−1.74(2H,m),1.82−2.06(1H,m),2.07−2.26(1H,m),2.27−2.47(5H,m),2.74−2.90(1H,m),3.17−3.35(1H,m),3.39−3.59(3H,m),5.20(2H,s),7.08(1H,s),7.18−7.39(5H,m),7.49(1H,s).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した6−[1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(73mg)、20%水酸化パラジウム−炭素(20mg)、蟻酸(5mL)から標題化合物(40mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.98(3H,m),2.15−2.33(1H,m),2.58(3H,s),3.41(1H,brs),3.45−3.59(1H,m),3.65(1H,dd,J=9.2,5.1Hz),3.98−4.17(4H,m),4.75(1H,brs),7.34(2H,s).
2−[(1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
(1R*,3S,4R*,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(352mg)およびトリエチルアミン(0.190mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.178mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。反応系に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色固体(328mg)へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)とエタノール(4.0mL)を加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水(2mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(274mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.13(5H,s),1.39(4H,s),1.47−1.90(2H,m),2.01−2.21(2H,m),2.84−2.94(1H,m),4.02−4.11(1H,m),4.16−4.30(1H,m),4.91−5.20(1H,m),7.64−7.71(1H,m),12.67(1H,brs).
tert−ブチル (1R*,3S,4R*,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(274mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(130mg,>99.9%ee,保持時間5.4min)およびtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(127mg,>99.9%ee,保持時間7.5min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AS−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行った。
実施例2の工程Cと同様にして、実施例159の工程Bで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(125mg,>99.9%ee,保持時間5.4min)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(173mg)、炭酸ナトリウム(89mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物(116mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14(5H,s),1.40(4H,s),1.48−1.87(2H,m),2.04−2.23(2H,m),2.46(3H,brs),2.83−2.95(1H,m),4.02−4.14(1H,m),4.16−4.32(1H,m),4.89−5.21(1H,m),7.39−7.51(1H,m),7.77−8.37(1H,m),12.38(1H,brs),12.96(1H,brs).
実施例108と同様にして、実施例159の工程Cで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(115mg)とメタノール(2.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.581mL)から、標題化合物(66mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.98(3H,m),2.46(3H,s),2.53−2.64(1H,m),3.18−3.25(1H,m),4.20−4.33(2H,m),4.93−5.19(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.62(1H,brs),10.04(1H,brs),12.95(1H,brs).
2−[(1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
実施例159の工程Bで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(125mg,>99.9%ee,保持時間7.5min)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(173mg)、炭酸ナトリウム(89mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(108mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14(5H,s),1.40(4H,s),1.50−1.87(2H,m),2.04−2.23(2H,m),2.39−2.48(3H,m),2.86−2.95(1H,m),4.03−4.12(1H,m),4.18−4.32(1H,m),4.92−5.18(1H,m),7.37−7.49(1H,m),7.82−8.33(1H,m),12.29−12.47(1H,m),12.88−13.02(1H,m).
実施例160の工程Aで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(105mg)のメタノール溶液(2.0mL)に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.53mL)を加えた。反応系を50℃で30分間加熱撹拌した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−2.00(3H,m),2.46(3H,s),2.51−2.61(1H,m),3.18−3.27(1H,m),4.17−4.33(2H,m),4.93−5.19(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.63(1H,brs),9.88(1H,brs),12.92(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.47−1.93(5H,m),2.23−2.36(1H,m),2.95−3.11(1H,m),3.28−3.34(1H,m),4.22−4.34(1H,m),7.39(1H,s),8.64(1H,s),9.13(1H,brs),9.78(1H,brs),13.04(1H,brs),14.30(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+370.
MS(ESI+),found:370.
6−(5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
ピラゾール(12g)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60% in oil、8.46g)を0℃で撹拌しながら加えた。20分後、ジメチルスルファモイルクロリド(17mL)を滴下し、同温度でさらに1時間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水(400mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL)で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(25.3g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.95(6H,s),6.40(1H,m),7.75(1H,m),7.99(1H,d,J=2.7Hz).
上記で製造したN,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(25.3g)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、−78℃に冷却した。1.6Mn−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(99mL)を撹拌しながら滴下した。滴下終了後さらに30分間撹拌した後、ヨードエタン(12.8mL)を滴下した。反応混合物をさらに30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。1時間後、析出物により撹拌が困難となったため、テトラヒドロフラン(200mL)を加え、溶解させた。さらに2時間撹拌後、反応混合物を飽和重曹水(600mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL)で2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(19.8g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.8Hz),2.94(2H,dd,J=15.0Hz,7.5Hz),3.03(6H,s),6.13(1H,brs),7.55(1H,brs).
上記で製造した5−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(19.8g)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(20.8g)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(26.2g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz),3.06(6H,s),7.54(1H,s).
上記で製造した4−ブロモ−5−エチル−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(13.0g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(12.3g)、酢酸カリウム(13.6g)および1,2−ジメトキシエタン(300mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(3.76g)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1:1酢酸エチル/ヘキサン溶液を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣を室温で終夜放置した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物(6.32g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.31(12H,s),3.03(6H,s),3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),7.75(1H,s).
上記で製造した5−エチル−N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド(658mg)、実施例83の工程Bで製造したtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(414mg)、炭酸セシウム(1.96g)、1,2−ジメトキシエタン(6mL)および水(2mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(37mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(ジメチルスルファモイル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−{6−[1−(ジメチルスルファモイル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−1−カルボキシラートのメタノール溶液(10mL)に10%塩酸/メタノール溶液(8mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(10mL)を加えた。析出した固体をろ取することで、標題化合物(136mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.50−1.92(5H,m),2.24−2.33(1H,m),2.87(2H,q,J=7.6Hz),2.96−3.11(1H,m),3.29−3.40(1H,m),4.15−4.29(1H,m),7.32(1H,s),8.09(1H,s),9.06−9.22(1H,m),9.40−9.52(1H,m),12.82(1H,brs).
2−{2−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−イル}アセトアミドの製造
実施例152の工程Aで製造したエチル {2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−イル}アセタート(80mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)およびメタノール(5mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M塩酸(2mL)を加え、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(675mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(397mg)、塩化アンモニウム(628mg)およびトリエチルアミン(1.19g)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(60mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−2.04(2H,m),2.26−2.69(2H,m),2.50(3H,s),2.91−3.04(1H,m),3.19(1H,d,J=16.4Hz),3.48(1H,d,J=16.4Hz),3.62(1H,brs),3.84(1H,dd,J=9.0,6.2Hz),5.28(2H,s),5.58(2H,brs),7.12−7.24(2H,m),7.24−7.47(4H,m),7.65(1H,s),8.13(1H,brs).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2−{2−[6−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]ピロリジン−1−イル}アセトアミド(60mg)、20%水酸化パラジウム−炭素(20mg)、蟻酸(5mL)から標題化合物(22mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.07(4H,m),2.43(3H,s),2.56−2.70(1H,m),2.88−3.05(1H,m),3.15−3.25(2H,m),3.72(1H,brs),7.19(1H,brs),7.32−7.41(2H,m),7.84(1H,brs).
2−[(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
2−ピペリジン−4−イルエタノール(5.0g)と水(12mL)と2−メチルプロパン−2−オール(9mL)の混合溶液へ、0℃で水酸化ナトリウム(1.6g)を加えた後、反応系を30分間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(8.5g)を少しずつ加えた後、反応系を終夜室温で撹拌した。反応系を水(100mL)へ注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、標題化合物(8.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.19−1.23(2H,m),1.50(9H,s),1.59−1.61(6H,m),2.68−2.72(2H,m),3.68−3.73(2H,m),4.08(2H,s).
クロロクロム酸ピリジニウム(125.0g)と酢酸ナトリウム(48.0g)のジクロロメタン(300mL)溶液へtert−ブチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(89.0g)のジクロロメタン(150mL)溶液を0℃で加えた。反応系を25℃で3時間撹拌した後、ジエチルエーテル(300mL)を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで不溶物をろ取し、ジエチルエーテル(1000mL)およびジクロロメタン/ジエチルエーテル(1000mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、標題化合物(60.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.18−1.22(2H,m),1.46(9H,s),1.68−1.72(2H,m),2.08−2.10(1H,m),2.38−2.42(2H,m),2.73−2.77(2H,m),4.06−4.10(2H,m),9.78(1H,s).
tert−ブチル 4−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(60g)のジエチルエーテル(150mL)溶液へ、0℃でシアン化ナトリウム(32.4g)水(100mL)溶液と濃塩酸(55mL)を少しずつ加えた。反応系を4時間撹拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題化合物(67.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.20−1.24(2H,m),1.50(9H,s),1.79−1.83(5H,m),2.70−2.74(2H,m),3.50−3.54(1H,m),4.11−4.15(2H,m),4.56−4.60(1H,m).
tert−ブチル 4−(2−シアノ−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(67.0g)とトリエチルアミン(35.0g)のジクロロメタン(500mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(36.3g)のジクロロメタン(200mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を室温で2時間撹拌し、氷水(300mL)へ加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(80.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.18−1.22(2H,m),1.48(9H,s),1.73−1.77(3H,m),1.93−1.97(1H,m),2.03−2.07(1H,m),2.72−2.76(2H,m),3.23(3H,s),4.13−4.15(2H,m),5.27−5.29(1H,m).
tert−ブチル 4−{2−シアノ−2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(80.0g)のジクロロメタン(200mL)溶液へトリフルオロ酢酸(137.0g)のジクロロメタン(200mL)溶液を加え、反応系を室温で終夜撹拌した。反応系を濃縮し、残渣へアセトニトリル(200mL)を加えた後、0℃でトリエチルアミン(98.0g)をゆっくり加えた。濃縮し、ジクロロメタンで薄め、混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(13.0g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.58−1.62(3H,m),1.80−1.84(3H,m),2.00−2.02(1H,m),2.88−2.92(3H,m),3.23−3.27(1H,m),3.86−3.90(1H,m).
文献(Mi,Y.;Corey,E.J.Tetrahedron Lett.2006,47,2515−2516)と同様に、ジアステレオマー塩法による光学分割を行い、標題化合物を合成した。すなわち、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボニトリル(20.0g)のメタノール(100mL)溶液に0℃で(+)−酒石酸(22.0g)のメタノール(100mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させた。析出物をろ別し、ろ液を濃縮し、残渣に水(150mL)を加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し(200mL×3)、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体(15.0g)をメタノール(100mL)に溶解し、0℃で(−)−酒石酸(16.5g)のメタノール(100mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させて、(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボニトリルの(−)−酒石酸塩(4.0g,>90%ee)を得た。得られた固体に水(50mL)を加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し(100mL×3)、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体(1.75g)を濃塩酸(50mL)に溶解させて、反応液を終夜加熱還流した。濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム(1.04g)の水(10mL)溶液を0℃でゆっくり加えた。濃縮した後、濃塩酸(5mL)を加えて、再度濃縮した。得られた白色固体をメタノール(10mL)で抽出し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、標題化合物(0.80g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.68−1.72(4H,m),1.88−1.92(1H,m),2.13−2.17(2H,m),3.32−3.36(4H,m),4.43(1H,t,J=9.6Hz),9.89(1H,s),14.15(1H,brs).
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)、(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸一塩酸塩(173mg)、およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.395mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液へ0℃でO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(413mg)を加えた後、反応系を70℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、(2R)−N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドと標題化合物との混合物を得た。上記で製造した(2R)−N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドと標題化合物の混合物とエタノール(2.0mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)の混合液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(114mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39−1.52(2H,m),1.52−1.66(2H,m),1.73−1.85(1H,m),1.85−1.94(1H,m),2.19−2.32(1H,m),2.59−2.77(2H,m),2.83−2.97(1H,m),3.03−3.16(1H,m),3.93−4.01(1H,m),7.60(1H,s).
2−[(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(110mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(199mg)、炭酸ナトリウム(103mg)、1,2−ジメトキシエタン(2.0mL)および水(1.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で2時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた薄褐色固体(96mg)を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、2−[(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの粗生成物(50mg)を淡褐色固体として得た。上記で製造した2−[(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの粗生成物(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.020mL)とジ−tert−ブチルジカルボナート(0.034mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert−ブチル 4−{2−[(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(ピラゾール環上のBocの位置は未同定)を淡黄色固体(22mg)として得た。上記で製造したtert−ブチル 4−{2−[(2R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートへ水(0.50mL)とトリフルオロ酢酸(51.6mg)を加えた後、反応系を90℃で30分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣をメタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)で洗浄し、標題化合物(4.0mg)を橙色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.97(4H,m),2.06−2.29(2H,m),2.36−2.48(4H,m),3.22−3.29(2H,m),3.42−3.79(2H,m),4.67−4.81(1H,m),7.44(1H,s),7.86−8.29(1H,m),9.83(1H,brs),12.68(1H,brs).
2−(2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ−1−イル)−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.84−1.90(2H,m),2.72−2.81(2H,m),2.94−2.99(1H,m),3.30−3.38(2H,m),7.43(1H,s),8.63(1H,s),9.88−10.26(3H,m),13.03(1H,brs),14.26(1H,brs).
2−シクロヘキシル−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)、トリエチルアミン(0.19mL)、テトラヒドロフラン(4.0mL)の混合物液に、0℃でシクロヘキサンカルボニルクロリド(0.18mL)を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボキサミドを得た。上記で製造した5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボキサミドへ、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.90mL)とエタノール(2.0mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。水(2mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(252mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14−1.38(3H,m),1.44−1.62(2H,m),1.63−1.95(5H,m),2.55−2.67(1H,m),7.57(1H,s),12.45(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−シクロヘキシルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(250mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(492mg)、炭酸ナトリウム(254mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(65mg)から、標題化合物(158mg)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.11−1.97(10H,m),2.45(3H,s),2.54−2.68(1H,m),7.35(1H,s),7.95(1H,brs),12.20(1H,brs),12.96(1H,brs).
2−メチル−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例166の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(200mg)、トリエチルアミン(0.19mL)、テトラヒドロフラン(4.0mL)とアセチルクロリド(0.096mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.45mL)とエタノール(2.0mL)から、標題化合物(131mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.36(3H,s),7.54(1H,s),12.55(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(130mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(327mg)、炭酸ナトリウム(169mg)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(74mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.36(3H,s),2.44(3H,s),7.31(1H,s),7.98(1H,brs),12.30(1H,brs),12.96(1H,brs).
2−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.09(6H,s),2.41(2H,s),2.45(3H,s),3.70(2H,s),4.38(1H,brs),7.36(1H,s),8.01(1H,brs).
2−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6−ブロモ−2−(クロロメチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(300mg)と2−(メチルアミノ)エタノール(0.172mL)と炭酸カリウム(445mg)とヨウ化ナトリウム(16mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)から、標題化合物(128mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22(3H,s),2.52−2.57(2H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.55(2H,s),4.63(1H,s),7.60(1H,s),12.10(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6−ブロモ−2−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(28mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(54mg)、炭酸ナトリウム(28mg)、1,2−ジメトキシエタン(1.0mL)と水(0.5mL)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(7mg)から、標題化合物(10mg)を薄褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.24(3H,s),2.45(3H,s),2.55(2H,t,J=5.6Hz),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.55(2H,s),7.36(1H,s),7.92(1H,brs),12.98(1H,brs).
2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
文献(Mi,Y.;Corey,E.J.Tetrahedron Lett.2006,47,2515−2516)と同様に、ジアステレオマー塩法による光学分割を行い、標題化合物を合成した。すなわち、実施例164の工程Eで製造した1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボニトリル(20.0g)のメタノール(100mL)溶液に0℃で(+)−酒石酸(22.0g)のメタノール(100mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させて、(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボニトリルの(+)−酒石酸塩(3.0g,>90%ee)を得た。得られた固体に水(50mL)を加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し(100mL×3)、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体(1.4g)を濃塩酸(50mL)に溶解させて、反応液を終夜加熱還流した。濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム(0.83g)の水(10mL)溶液を0℃でゆっくり加えた。濃縮した後、濃塩酸(5mL)を加えて、再度濃縮した。得られた白色固体をメタノール(10mL)で抽出し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、標題化合物(1.7g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.88−1.92(5H,m),2.13−2.17(2H,m),3.32−3.36(4H,m),4.43(1H,t,J=9.6Hz),10.01(1H,s),14.10(1H,brs).
実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(600mg)、(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸 一塩酸塩(520mg)、およびN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(1.19mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へ0℃でO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.24g)を加えた後、反応系を70℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、(2S)−N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドと標題化合物との混合物を得た。上記で製造した(2S)−N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドと標題化合物の混合物のエタノール(4.0mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL)の混合液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(220mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40−1.63(4H,m),1.73−1.94(2H,m),2.18−2.30(1H,m),2.60−2.71(2H,m),2.83−2.97(1H,m),3.04−3.17(1H,m),3.89−4.01(1H,m),7.60(1H,s).
2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(210mg)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(571mg)、炭酸ナトリウム(196mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.0mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(252mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で2時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの粗生成物(96mg)を淡褐色固体として得た。上記で製造した2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの粗生成物(96mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.039mL)とジ−tert−ブチルジカルボナート(0.065mL)を加えた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert−ブチル 4−{2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートを淡黄色固体(49mg)(ピラゾール環上のBocの位置は未同定)として得た。上記で製造したtert−ブチル 4−{2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル}−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボキシラートへ水(0.50mL)とトリフルオロ酢酸(50.6mg)を加えた後、反応系を90℃で30分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L−column 2 ODS(20mm i.d.×50mm L)、移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製した。目的画分を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物(6mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.95(4H,m),2.05−2.25(2H,m),2.36−2.48(4H,m),3.21−3.31(2H,m),3.42−3.56(1H,m),3.59−3.78(1H,m),4.57−4.84(1H,m),7.44(1H,s),7.81−8.44(1H,m),9.81(1H,brs),12.43−13.20(2H,m).
MS(ESI+):[M+H]+342.
MS(ESI+),found:342.
2−[(1R*,6R*)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−4−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ−4−エン酸(20.0g)、炭酸カリウム(13.2g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物を15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨードメタン(9.2g)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ取物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を5%塩酸と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物(21.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),2.47−2.58(2H,m),3.75(3H,s),4.40(1H,q,J=6.4Hz),5.07(1H,d,J=5.6Hz),5.13−5.16(2H,m),5.66−5.74(1H,m).
上記で製造したメチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ−4−エノアート(10.5g)のエタノール溶液(50mL)を−20℃に冷却し、3−ブロモプロパ−1−エン(6.1g)と水素化ナトリウム(60% in oil、2.0g)を加え、−20℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、クエンチした。有機物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物(9.9g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),2.59−2.75(2H,m),3.72(3H,s),3.79−4.15(3H,m),5.08−5.36(4H,m),5.74−5.84(2H,m).
上記で製造したメチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]ペンタ−4−エノアート(5.0g)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に、1M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(60mL)を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で薄めた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物(3.76g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),2.35−2.37(2H,m),3.49−3.84(5H,m),5.01−5.18(4H,m),5.69−5.87(2H,m).
上記で製造したtert−ブチル [1−(ヒドロキシメチル)ブタ−3−エン−1−イル]プロパ−2−エン−1−イルカルバマート(15.0g)、トリエチルアミン(19.0g)およびジクロロメタン(150mL)の混合物にN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.7g)を加えた。混合物に4−ニトロベンゾイルクロリド(14.2g)のジクロロメタン溶液(30mL)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で薄め、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(14.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)2.33−2.38(1H,m)2.42−2.47(1H,m),3.73(1H,s),3.84(1H,s),4.38−4.52(3H,m),5.01−5.16(4H,m),5.72−5.79(2H,m),8.19(2H,d,J=8.0Hz),8.26−8.28(2H,m).
上記で製造した2−[(tert−ブトキシカルボニル)(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]ペンタ−4−エン−1−イル4−ニトロベンゾアート(14.0g)のベンゼン溶液(300mL)を窒素雰囲気下15分間加熱還流させた後、10℃に冷却した。Grubbs試薬(1.9g)を10℃で加え、反応混合物を3時間撹拌し、ジメチルスルホキシド(8.6mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(11.3g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.25−1.33(9H,m),2.01−2.09(1H,m),2.51−2.56(1H,m),3.60−3.64(1H,m),4.14−4.44(3H,m),4.75−4.79(1H,m),5.69−5.77(2H,m),8.20(2H,d,J=8.4Hz),8.25(2H,s).
上記で製造したtert−ブチル 2−({[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(10.0g)を5%ジアゾメタン/ジエチルエーテル(1.4L)に溶解し、10℃で酢酸パラジウム(689mg)を加え、同温度で40分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert−ブチル 2−({[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートと標題化合物の混合物を得た。得られた混合物に対し、同様の反応操作を3回繰り返し、標題化合物(8.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.12−0.15(1H,m),0.69−0.74(1H,m),0.95−1.02(2H,m),1.40(9H,s),1.80−1.97(2H,m),3.39−3.43(1H,m),3.82−3.91(1H,m),4.24−4.48(3H,m),8.16−8.20(2H,m),8.27−8.29(2H,m).
上記で製造したtert−ブチル (1R*,4S*,6R*)−4−({[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシラート(8.2g)とテトラヒドロフラン(70mL)とメタノール(70mL)および水(35mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(2.7g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で薄め、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(3.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.24(1H,brs),0.61−0.64(1H,m),0.88−0.92(2H,m),1.24−1.29(1H,m),1.45(9H,m),1.73(2H,brs),1.88(1H,brs),3.47(1H,brs),3.58−3.61(1H,m),3.67−3.72(1H,m),4.00−4.13(1H,m).
上記で製造したtert−ブチル (1R*,4S*,6R*)−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシラート(200mg)とDess−Martin ペルヨージナン(450mg)のジクロロメタン溶液(10mL)を0℃で3時間撹拌した。水(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(160mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.17−0.27(1H,m),0.67−0.72(1H,m),0.85−1.14(2H,m),1.42−1.48(9H,m),1.66−1.77(1H,m),2.27−2.39(1H,m),3.49−3.89(2H,m),3.97−4.25(1H,m),9.52(1H,s).
上記で製造したtert−ブチル (1R*,4S*,6R*)−4−ホルミル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシラート(700mg)のt−ブタノール溶液(20mL)に2−メチルブタ−2−エン(0.5mL)と亜塩素酸ナトリウム(367mg)および1.67Mリン酸二水素一ナトリウム水溶液(1.67mL)を加えた。酸化反応は室温下2時間で進行し、水でクエンチした。5%塩酸でpH4に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(562mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.07−0.17(1H,m),0.56−0.62(1H,m),0.88−0.97(1H,m),1.31−1.39(9H,m),1.72−1.76(1H,m),2.16−2.31(1H,m),3.33−3.38(2H,m),3.52−3.63(1H,m),4.02−4.21(1H,m).
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(663mg)、上記で製造した(1R*,4S*,6R*)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボン酸(1.09g)、2−メチルプロピル クロロカルボナート(0.584mL)、トリエチルアミン(1.25mL)およびテトラヒドロフラン(12mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(9mL)およびエタノール(12mL)から標題化合物(310mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.18−1.37(13H,m),1.87−2.39(2H,m),3.52−4.59(3H,m),7.57−7.63(1H,m),12.63(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert−ブチル (1R*,6R*)−4−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシラート(310mg)、tert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(448mg)、炭酸セシウム(711mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(53mg)、1,2−ジメトキシエタン(7.5mL)、水(0.75mL)、4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(148mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.51−2.27(6H of major,6H of minor,m),2.42−2.47(3H of major,3H of minor,m),3.02−4.03(3H of major,3H of minor,m),7.32(1H of minor,s),7.34(1H of major,s),8.11−8.12(1H of major,1H of minor,m),8.99−9.72(2H of major,2H of minor,m),12.71−12.91(1H of major,1H of minor,m).観測されたジアステレオマーの比は3:2。
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(37.8g)のテトラヒドロフラン(375mL)溶液を氷浴下、内温10℃に冷却した。トリエチルアミン(23.0mL)を加え、同温度で10分間撹拌した。混合物に2−メチルプロピル クロロカルボナート(21.4mL)を30分間かけて滴下した(内温は8−13℃)。氷浴を外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。その後、反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(16.6g)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温で、さらに8時間撹拌後、酢酸エチル(750mL)および重曹水(750mL)を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、tert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラートの粗生成物(18.6g)を白色固体として得た。母液から有機層を分け取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状残渣(38g)と上記で製造したtert−ブチル (2S)−2−[(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラートの粗生成物(18.6g)を合わせ、エタノール(375mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(188mL)を加えた。混合物を75℃で2時間撹拌後、氷浴下で冷却し、水(125mL)を加えた。内温を4−8℃に保持しながら、6M塩酸(117mL)を加え、pH7に調整した。反応混合物を氷浴下、30分間撹拌し、析出物をろ取することにより、標題化合物(24.8g)を白色固体として得た。光学純度は38.7%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.09−1.45(11H,m),1.46−1.58(1H,m),1.60−1.86(2H,m),1.98−2.14(1H,m),3.38−3.53(1H,m),3.75−3.89(1H,m),4.89−5.10(1H,m),7.58(1H,s),12.64(1H,brs).
tert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(10.1g,38.7%ee)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (2S)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(6.59g,>99.9%ee,保持時間6.32min)およびtert−ブチル (2R)−2−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.71g,>99.9%ee,保持時間8.6min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例83の工程Dの結晶化工程で最終的に得られた母液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(7mL)を加え、撹拌しながら80℃に加熱した。水(0.5mL)を加え、得られた溶液を撹拌しながら徐々に室温に冷却した。2時間後、析出した固体をろ取することにより、標題化合物(75mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.51−1.92(5H,m),2.25−2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.97−3.10(1H,m),3.35−3.39(1H,m),4.16−4.25(1H,m),7.34(1H,s),8.00(1H,brs),9.23(1H,brs),13.02(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.24(3H,s),2.39−2.48(5H,m),2.70−2.84(4H,m),3.46(2H,t,J=6.2Hz),4.42(1H,brs),7.33(1H,s),7.67−8.32(1H,m),12.15−13.16(2H,m).
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.36−1.62(4H,m),1.77−1.94(2H,m),2.44(3H,s),2.59−2.69(1H,m),2.98−3.08(1H,m),3.60−3.68(1H,m),7.31(1H,s),8.00(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
2−[(1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
(1R*,3S,4R*,5R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(2.65g)およびトリエチルアミン(1.42mL)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、2−メチルプロピル クロロカルボナート(1.34mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。反応系に実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(1.88g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色固体へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(34mL)とエタノール(200mL)を加え、混合物を80℃で8時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水(20mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(2.82g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.45(9H,m),1.50−1.86(2H,m),2.01−2.22(2H,m),2.83−2.95(1H,m),4.03−4.13(1H,m),4.15−4.32(1H,m),4.91−5.20(1H,m),7.57−7.75(1H,m),12.58−12.76(1H,m).
tert−ブチル (1R*,3S,4R*,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(274mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(1.39g,>99.9%ee,保持時間7.1min)およびtert−ブチル (1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(1.40g,99.8%ee,保持時間14.2min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例175の工程Bで製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−3−(6−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(1.40g,99.8%ee,保持時間14.2min)とtert−ブチル 3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(1.94g)、炭酸ナトリウム(1.00g)、1,2−ジメトキシエタン(30mL)および水(15mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(257mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で1時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert−ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(1.39g)を淡黄色固体として得た。上記で製造したtert−ブチル (1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)−5−フルオロ−3−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(1.39g)のメタノール溶液(15mL)に、室温で撹拌しながら、5%塩酸/メタノール溶液(15mL)を加えた。反応系を50℃で3時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(15mL)を加えた後、100℃で水(2mL)をゆっくり加えた。溶液を室温へ冷却し、析出物をろ取し、標題化合物(826mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.96(3H,m),2.46(3H,s),2.53−2.62(1H,m),3.18−3.26(1H,m),4.19−4.31(2H,m),4.93−5.18(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.64(1H,brs),9.98(1H,brs),12.94(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
ペンタン−2,4−ジオン(5.01g)と1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(6.26g)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、氷冷下でtert−ブチルヒドラジン塩酸塩を少量ずつ加えた後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(7.47g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67(9H,s),2.42(3H,s),2.77(3H,s),7.76(1H,s).
N,N−ジメチルホルムアミド(12.1g)に氷冷下でオキシ塩化リン(25.4g)を少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(7.47g)を氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末(11.5g)を50℃で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷水(200mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物(3.02g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.48(3H,s),5.68(1H,s),7.82(1H,s).
上記で製造した(2Z)−3−クロロ−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパ−2−エンニトリル(3.08g)、メチルスルファニルアセタート(2.15g)、水素化ナトリウム(1.47g)、N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.57g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.39(3H,s),3.68(3H,s),6.53(2H,s),6.65(1H,s),7.46−8.26(1H,m),12.83(1H,brs).
上記で製造したメチル 3−アミノ−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(3.50g)、炭酸カリウム(2.45g)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(2.43g)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物(4.98g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.29(2H,s),2.39(1H,s),3.68−3.75(6H,m),5.16(1.33H,s),5.29(0.67H,s),6.54(2H,s),6.61−6.67(1H,m),6.86−6.94(2H,m),7.10−7.17(0.67H,m),7.21−7.29(1.33H,m),7.72(0.33H,s),8.15(0.67H,s).
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(488mg)、塩化チオニル(5mL)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(23mg)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、上記で製造したメチル 3−アミノ−5−[1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チオフェン−2−カルボキシラートおよびメチル 3−アミノ−5−[1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チオフェン−2−カルボキシラートの混合物(750mg)、N−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.916mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(534mg)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.31−1.59(4H,m),1.73−1.87(3H,m),2.33(2H,s),2.43(1H,s),2.55−3.11(4H,m),3.54−3.66(1H,m),3.70−3.85(6H,m),5.18(1.33H,s),5.31(0.67H,s),6.84−6.95(2H,m),7.10−7.32(2H,m),7.82(0.33H,s),8.09−8.15(1H,m),8.32(0.67H,s),11.24(1H,s).
上記で製造したメチル 3−[(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イルカルボニル)アミノ]−5−[1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チオフェン−2−カルボキシラートおよびメチル 3−[(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イルカルボニル)アミノ]−5−[1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チオフェン−2−カルボキシラートの混合物(500mg)、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、およびエタノール(7mL)を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(1.4mL)で中和した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化アンモニウム(162mg)、トリエチルアミン(0.705mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(235mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(205mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応系を水(10mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(316mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.31−1.55(4H,m),1.71−1.86(3H,m),2.33(1H,s),2.41−2.45(2H,m),2.55−3.05(4H,m),3.50−3.59(1H,m),3.70−3.76(3H,m),5.18(0.67H,s),5.30(1.33H,s),6.87−6.96(2H,m),7.10−7.50(4H,m),7.72(0.67H,s),8.06−8.11(1H,m),8.17(0.33H,s),11.85(1H,s).
上記で製造したN−{2−カルバモイル−5−[1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チオフェン−3−イル}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドおよびN−{2−カルバモイル−5−[1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チオフェン−3−イル}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドの混合物(200mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、およびエタノール(3mL)を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、固体をろ取し、標題化合物(142mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.38−3.14(14H,m),3.72−3.75(3H,m),3.92(1H,t,J=8.9Hz),5.19(1.8H,s),5.32(0.2H,s),6.88−6.96(1.8H,m),7.17(0.2H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.38(0.9H,s),7.45(0.1H,s),7.92(0.1H,s),8.32(0.9H,s).
上記で製造した2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−[1−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンおよび2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−[1−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの混合物(120mg)、トリフルオロ酢酸(3mL)、メトキシベンゼン(0.3mL)を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル/テトラヒドロフランの混合溶媒(20mL×3)で抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(52mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.35−1.63(4H,m),1.69−1.81(1H,m),1.83−1.92(1H,m),2.22−2.34(1H,m),2.46(3H,s),2.55−2.67(2H,m),2.79−2.93(1H,m),3.01−3.15(1H,m),3.86−3.97(1H,m),7.44(1H,s),8.04(1H,s),12.21(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+342.
MS(ESI+),found:342.
6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 一塩酸塩の製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.37−2.53(4H,m),2.71−2.86(1H,m),3.62−3.84(2H,m),4.41(1H,dd,J=11.1,4.5Hz),5.77−5.85(1H,m),5.92−6.01(1H,m),7.37(1H,s),7.98(0.6H,brs),8.31(0.4H,brs),9.75(1H,brs),13.06(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+314.
MS(ESI+),found:314.
2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン 二塩酸塩の製造
ペンタン−2,4−ジオン(10.01g)と1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(12.51g)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下でベンジルヒドラジン二塩酸塩(21.46g)を少量ずつ加えた後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.53g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.44(3H,s),2.51(3H,s),5.31(2H,s),7.05−7.15(2H,m),7.18−7.40(3H,m),7.89(1H,s).
N,N−ジメチルホルムアミド(17.55g)に氷冷下でオキシ塩化リン(36.8g)を少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(12.86g)を氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末(33.40g)を50℃で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷水(200mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物(6.71g)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.37(3H,s),5.33(2H,s),5.57(1H,s),7.03−7.19(5H,m),7.73(1H,s).
上記で製造した(2Z)−3−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−クロロプロパ−2−エンニトリル(5.73g)、メチルスルファニルアセタート(2.95g)、水素化ナトリウム(0.80g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.55g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.33(3H,s),3.65(3H,s),5.23(2H,s),7.04−7.44(6H,m),7.49(1H,s).
実施例170の工程Aで製造した(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸一塩酸塩(0.62g)の塩化チオニル(4.93mL)溶液中へ、N,N−ジメチルホルムアミド(0.038mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に実施例178の工程Cで製造したメチル 3−アミノ−5−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(704mg)とテトラヒドロフラン(7.0mL)を加えた。反応液に0℃でN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(0.939mL)を加え、80℃で1日撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(481mg)を橙色アモルファス状固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.43−1.61(4H,m),1.86−1.99(3H,m),2.42(3H,s),2.71−3.18(4H,m),3.47−3.58(1H,m),3.88(3H,s),5.34(2H,s),7.09−7.16(2H,m),7.27−7.38(3H,m),7.75(1H,s),8.18(1H,s),11.35(1H,brs).
メチル 3−{[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イルカルボニル]アミノ}−5−(1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボキシラート(480mg)、メタノール(15mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.1mL)の混合溶媒を、60℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、減圧下濃縮した。残留物に塩化アンモニウム(2.2g)、トリエチルアミン(5.74mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.98g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.39g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(2S)−N−[5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−カルバモイルチオフェン−3−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドの粗生成物(226mg)を黄色固体として得た。(2S)−N−[5−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−カルバモイルチオフェン−3−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドの粗生成物へ蟻酸(10mL)と20%水酸化パラジウム−炭素 (50mg)を加え、水素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。更に20%水酸化パラジウム−炭素 (50mg)を加え、水素雰囲気下80℃で3時間撹拌する操作を8回繰り返した(合計の反応時間は27時間、使用した合計の水酸化パラジウム−炭素は450mg)。水酸化パラジウム−炭素をろ取して取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L−column 2 ODS(20mm i.d.×50mm L)、移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製し、目的画分を減圧下濃縮した。残渣(91mg)へエタノール(1.0mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.38mL)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体へメタノール(2mL)と4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(57mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.92(4H,m),2.09−2.29(2H,m),2.37−2.47(4H,m),3.23−3.39(2H,m),3.44−3.56(1H,m),3.61−3.76(1H,m),4.70−4.81(1H,m),7.44(1H,s),8.10(1H,brs),9.99(1H,brs),12.72(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+342.
MS(ESI+),found:342.
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(3.45g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(5.75g)、酢酸カリウム(3.70g)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(621mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(3.81g)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(12H,s),6.99−7.07(6H,m),7.36−7.46(9H,m),7.60(1H,d,J=0.9Hz).
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸一塩酸塩(2.57g)、塩化チオニルド(10mL)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mg)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、実施例1の工程Dで製造した3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(2.00g)、N−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(4.74mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドを得た。上記で製造したN−(5−ブロモ−2−カルバモイルチオフェン−3−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキサミドのエタノール(10mL)と8M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)の混合液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、濃縮した。残渣にメタノール(5mL)を加え、不溶物をろ別し、ろ液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(430mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40−1.65(4H,m),1.73−1.94(2H,m),2.24(1H,dd,J=12.9,7.8Hz),2.56−2.74(2H,m),2.83−2.97(1H,m),3.05−3.17(1H,m),3.97(1H,t,J=8.8Hz),7.60(1H,s).
上記で製造した2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−ブロモチエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(400mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(889mg)、炭酸セシウム(766mg)、1,2−ジメトキシエタン(10mL)および水(1mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(48.4mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンを無色油状物として得た。上記で製造した2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)−6−[3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンのメタノール(4mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル(10mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。得られた水層を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(3.0mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.72−2.20(7H,m),2.46−2.64(1H,m),2.74−3.18(3H,m),3.80−3.92(1H,m),7.42−7.48(1H,m),7.92(1H,s).
以下に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法または試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
N末端から10〜294番目のアミノ酸に相当するN末端Hisタグ付組み換え型ヒトMCM2タンパク質は、大腸菌発現ベクターpET−21にクローニングした。ベクターpET21−HHは、以下の6×Hisタグの合成DNA
5’−TATGCATCATCATCATCATCACGGATCCCATCATCATCATCATCACTGAGC−3’(配列番号1);および
5’−GGCCGCTCAGTGATGATGATGATGATGGGATCCGTGATGATGATGATGATGCA−3’(配列番号2)
をpET−21a(+)(Novagen)のNde I−Not I部位に挿入して作製した。
ヒトMCM2タンパク質のN末端側から10〜294番目のアミノ酸をコードする遺伝子「Mcm2(10−294 a.a.)遺伝子」はGenBank accession No.: NM_004526に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA
5’−CGCGGATCCATGGCATCCAGCCCGGCCCA−3’(配列番号3);および
5’−ATTCTTATGCGGCCGCTCACAGCTCCTCCACCAGAGGCA−3’(配列番号4)
をプライマーセットとしHuman testis cDNA library(タカラバイオ)を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPyrobest(タカラバイオ)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。
得られた883 bpの断片を制限酵素BamHIとNotIで消化した後、pET21−HHのBamHI−NotI部位に挿入し、挿入塩基配列を確認して、pET21−HHhMcm2(10−294)プラスミドを得た。pET21−HHhMcm2(10−294)プラスミドは、大腸菌BL21(DE3)細胞株(American Type Culture Collection)に導入した。
上記プラスミドの導入を行った大腸菌細胞を50mg/Lのアンピシリンを含むLB培地(1%トリプトン,0.5%酵母エキス,0.5%塩化ナトリウム)で培養し、1mM IPTGを6時間添加させることでMCM2の発現を誘導させた。MCM2を発現した大腸菌細胞を遠心分離(6000rpm,10min)にて回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、−80℃で凍結保存した。凍結保存した上記大腸菌細胞を氷上融解し、Complete EDTA(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)添加バッファーA(25mM トリス−塩酸塩(pH 7.4),2.7mM 塩化カリウム,137mM 塩化ナトリウム)で懸濁した。懸濁した上記大腸菌細胞を1mg/mL リゾチームで溶菌させ、氷水で冷却しながらInsonator 201M(Kubota)により170Wで30秒間4回超音波処理した。この抽出液を15000rpm、4℃、20分間超遠心して得られた上清を0.22μmフィルターで濾過し無大腸菌細胞細胞抽出液とした。この無大腸菌細胞抽出液をニッケル−NTA Superflow樹脂に通し、通した樹脂をバッファーAで洗浄し、バッファーB(25mM トリス−塩酸塩(pH 7.4),2.7mM 塩化カリウム,137mM 塩化ナトリウム,10% グリセロール,200mM イミダゾール)で溶出させた。この溶出液をAmicon Ultra 4(5K MWCO,Millipore,MA,U.S.A.)を用いて濃縮し、バッファーC(25mM トリス−塩酸塩(pH 7.4),2.7mM 塩化カリウム,137mM 塩化ナトリウム,10% グリセロール,200mM イミダゾール)で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 200pg(GE healthcare, Chalfont St.Giles,UK)を用いたゲル濾過によって精製させた。MCM2タンパクを含む画分を精製サンプルとして濃縮し、−80℃にて凍結保存した。
全長Dbf4と共発現させた全長Cdc7はカルナバイオサイエンス(神戸)にて購入した。Cdc7/Dbf4複合体の酵素活性の検出にはホモジニアス時間分解蛍光法Transcreener ADP assay(Cisbio Inc.,MA,U.S.A)を用いた。酵素反応は、1.0μM ATP,10μg/ml MCM2(試験例1で調製),0.1μg/mlを添加したカイネースバッファー(20mM HEPES pH 7.5,10mM酢酸マグネシウム,1mM ジチオトレイトール)にて行った。ATP加水分解で生じた遊離ADPを、d2標識ADPと競合的にEu3+−Cryptate標識抗ADPモノクローナル抗体で検出し、その生成量を測定した。得られた時間分解蛍光共鳴エネルギー転移のシグナルはEnVision(Perkin Elmer Inc.,MA,U.S.A)で測定した。試験化合物のCdc7に対する阻害率(%)は、下記の式にて算出した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(コントロール−ブランク))×100
化合物非添加条件のCdc7/Dbf4反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCdc7/Dbf4非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
本発明化合物のCdc7キナーゼ阻害率を表2に示す。
本発明化合物の結腸直腸癌細胞Colo205増殖抑制作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205(ATCCより購入)の細胞懸濁液100μl(3,000細胞/穴)を96穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で1日培養した。2μMの各被験化合物溶液を100μl添加して3日間培養した。96穴プレートに50μlのCellTiter−GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega社)を添加してルミノメーターにて発光量を計測し残存するATP量を細胞量として測定した。細胞非播種ウェルの発光量をブランクとした。被験化合物の細胞増殖に対する阻害率(%)を以下の式で算出した。
阻害率(%)=(1−(被験化合物の発光量−ブランク)÷(対照群の発光量−ブランク))×100
各被験化合物の阻害率を表3に示す。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205におけるMCM2リン酸化抑制作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205(ATCCより購入)の細胞懸濁液500μl(5,0000細胞/穴)を24穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で1日培養した。2μMの各被験化合物溶液を500μl添加して8時間培養した。PBSでプレートを洗浄後、Laemmli Sample Buffer(BioRad社)を加え細胞を溶解させ、95℃で5分間処理した。その後SDS−PAGEを行い、iBlotTMゲルトランスファーシステム(Invitrogen社)を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer(Thermo Scientific社)を用いてブロッキングを行い、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1(TOYOBO社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化MCM2(Ser40/Ser41)(Bethyl Laboratories社A300−788A)にて反応させた。Tween20(Bio−Rad社)を0.05%含むトリス緩衝生理食塩水(BioRad社)にてメンブレンを洗浄後、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2(TOYOBO社)にて10000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Amersham Biosciences社NA9340)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MCM2タンパク質をSuperSignal West FemtoMaximum Sensitivity Substrate(Pierce Biotechnology)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS−1000(富士フィルム)にて検出した。
抗MCM2抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc−9839)およびHRP標識ゴートIgGポリクローナル抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc−2020)を用い上記と同手順でMCM2タンパク質を検出した。
各サンプルのリン酸化MCM2比活性を以下の式で計算した。
リン酸化MCM2比活性=(リン酸化MCM2発光量−バックグラウンド)÷(MCM2発光量−バックグラウンド)
被験化合物のリン酸化MCM2タンパク質阻害率(%)を以下の式で計算し表に示す。
阻害率(%)=(1−被験化合物のリン酸化MCM2比活性÷対照群のリン酸化MCM2比活性)×100
各被験化合物の阻害率を表4に示す。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウス腫瘍内リン酸化MCM2阻害作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205を50%マトリゲル溶液に懸濁し、6〜7週齢BALB/c系雌ヌードマウス(日本クレア)に5.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植7日後から14日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が150〜600mm3の個体に対し、被験化合物の0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬)懸濁液を表に示す用量で経口投与した。被験化合物投与4時間後にエーテル麻酔下で腫瘍を採取し、腫瘍をCell Lysis Buffer(Cell Signaling社)中にてホモジナイズした。BCA Protein assay kit(Thermo Scientific社)を用い腫瘍溶解液中のタンパク質定量を行い、タンパク質量の調製を行った。上記タンパク質溶液についてLaemmli Sample Buffer(BioRad社)を加え95℃にて5分間処理した。
その後SDS−PAGEを行い、iBlot(商標名)ゲルトランスファーシステム(Invitrogen社)を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer(Thermo Scientific社)を用いてブロッキングを行い、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1(TOYOBO社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化MCM2(Ser40/Ser41)(Bethyl Laboratories社A300−788A)にて反応させた。Tween20(BioRad社)を0.05%含むトリス緩衝生理食塩水(Bio−Rad社)にてメンブレンを洗浄後、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2(TOYOBO社)にて10000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Amersham Biosciences社NA9340)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MCM2タンパク質をSuperSignal West FemtoMaximum Sensitivity Substrate(Pierce Biotechnology)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS−1000(富士フィルム)にて検出した。
抗MCM2抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc−9839)およびHRP標識ゴートIgGポリクローナル抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc−2020)を用い上記と同手順でMCM2タンパク質を検出した。
各サンプルのリン酸化MCM2比活性を以下の式で計算した。
リン酸化MCM2比活性=(リン酸化MCM2発光量−バックグラウンド)÷(MCM2発光量−バックグラウンド)
被験化合物のリン酸化MCM2タンパク質阻害率(%)を以下の式で計算し表に示す。
阻害率(%)=(1−被験化合物のリン酸化MCM2比活性÷対照群のリン酸化MCM2比活性)×100
各被験化合物の阻害率を表5に示す。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウスに対する抗腫瘍作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205を50%マトリゲル溶液に懸濁し、6〜7週齢BALB/c系雌ヌードマウス(日本クレア)に5.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植7日後から14日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が200mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり5匹を実験に使用した。被験化合物の0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬)懸濁液を表1の用量で1日2回、14日間経口投与を行った。投与開始前日と投与終了翌日に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖比率をT/C(%)とし以下の式で算出した。
T/C(%)=(被験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−被験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
各被験化合物のT/Cを表6に示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
Xは、硫黄原子を示し、
Yは、CHを示し、
R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
R2は、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C 1−6 アルコキシ基、および
(dd)1ないし3個のC 1−6 アルキル基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(iv)C 1−6 アルコキシ基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、
(vi)C 6−14 アリールオキシ基、
(vii)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、
(viii)C 1−6 アルキル−カルボニル基、
(ix)シアノ基、
(x)C 6−14 アリールスルホニル基、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C 1−6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(b) C 1−6 アルコキシ基、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、
(bb)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、
(cc)芳香族複素環基、
(dd)芳香族複素環基で置換されていてもよいC 3−8 シクロアルキル基、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(ii)1ないし3個のC 7−13 アラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(iii)1ないし3個のC 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、および
(iv)C 3−8 シクロアルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基、
(e)C 6−14 アリール基、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC 3−8 シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基;
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−14 アリール基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(c)C 6−14 アリールオキシ基、
(d)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、
(e)C 1−6 アルキル−カルボニル基、
(f)C 1−6 アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 7−13 アラルキル基、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
(4) 1ないし3個のC 6−14 アリール基で置換されていてもよいC 2−6 アルケニル基;
(5) 5または6員芳香族複素環基;
(6) 非芳香族複素環−カルボニル基;または
(7) アミノ基で置換されていてもよいC 3−8 シクロアルキル基
を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環−C1−6アルキル基;
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基;または
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、C1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R 2 が、
(1)5ないし6員非芳香族複素環−メチル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい非芳香族複素環基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
- 6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
- 2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−1−イル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
- 6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[(2S)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−2−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
- 2−[(2S)−ピペリジン−2−イル]−6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
- 2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- Cell division cycle 7阻害剤である、請求項11記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項11記載の医薬。
- Cell division cycle 7阻害剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 水和物である、請求項1記載の化合物またはその塩。
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