CN112661770B - 一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3h)-嘧啶酮化合物的方法 - Google Patents

一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3h)-嘧啶酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物的方法。本发明所述化合物具有如下式II所示结构，式II所示结构的化合物可用于制备取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物或其可药用盐中。本发明所述取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物的制备方法有效避免强碱性条件下的环化反应，合成收率高、工艺稳定。

Description

一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合 物的方法
技术领域
本发明属于属于药物化学领域，具体涉及一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的方法。
背景技术
癌症是不受控制的增生性疾病，大多数癌细胞的增殖速度都比正常细胞高。在细胞周期分裂中,染色体复制是必不可少的,并且S期DNA的复制受到严格调节。DNA复制的抑制已被证明可用于癌症治疗,其抑制剂在临床上已广泛使用,例如吉西他滨,5-氟尿嘧啶的活性代谢产物和Hydroxyurea(HU)。
CDC7(细胞分裂周期7)是在DNA合成中起关键作用并且在细胞周期的整个S期中激活DNA复制起点所必需的丝氨酸-苏氨酸激酶。CDC7的激酶活性通过与其激活伴侣的结合来调节。在晚Gl期和S期中，CDC7与Dbf4(也称为ASK)形成复合物,并通过将其底物磷酸化来控制从Gl相到S相的转变(Masai H et al.,J CeIl Physiol.2002 Mar；190(3):287-96)。此外，研究报道，CDC7在DNA复制和DNA损伤信号传导途径中均起重要作用(Kim JM等人,Oncogene.2008 May 29；27(24):3475-82)。
CDC7激酶作为一种有吸引力的癌症治疗靶标受到了广泛关注。在多种癌细胞系和原发性乳腺癌、结肠癌、肺癌和其他肿瘤中观察到了CDC7激酶的过表达。在原发性乳腺癌中，CDC7和Dbf4表达的增加与p53活性的丧失高度相关。有趣的是，siRNA消耗CDC7激酶会导致癌细胞与未转化的成纤维细胞之间发生不同的反应。siRNA耗尽CDC7会导致癌细胞S期阻滞和凋亡，而正常的成纤维细胞则依赖于p53活性阻滞在Gl期(Montagnoli A等人,CancerRes。2004 Oct 1；64(19):7110-6.)。DNA许可检查点的抑制也引起与CDC7抑制相似的表型(Shreeram S等人,Oncogene.2002 Sep 26；21(43):6624-32)。此外，CDC7在复制压力下在细胞中被激活并且CDC7的耗尽增加了由羟基脲或依托泊苷诱导的凋亡(Tenca P等人,JBiol Chem。2007 Jan 5；282(1):208-15。)。因此，CDC7抑制剂可以作为单一药物或与其他化学治疗药物组合用于癌症的选择性治疗。
CN110381950A公开了一类具有抗癌活性的化合物取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮，例如下式所示的化合物，
Figure BDA0002857555010000021
并公开了该类化合物的制备方法，例如化合物i的制备方法如下：
Figure BDA0002857555010000022
但是上述制备方法中的环化反应是在强碱性条件下发生的，极易产生Br的水解杂质；并且强碱性条件下的环化反应中使用乙醇做助溶剂，极易产生醇解的副产物。
因此，在本领域期望开发出合成收率高、工艺稳定的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，尤其是式I化合物的方法。本发明利用简单新颖的合成方法合成取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮，有效避免强碱性条件下的环化反应，合成收率高、工艺稳定，易于产业化。
Figure BDA0002857555010000031
本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种化合物，所述化合物具有如下式II所示结构：
Figure BDA0002857555010000032
其中，R1基团为氨基保护基。
优选地，所述R1基团选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种，优选为Fmoc。
在一些实施方案中，上述式II化合物具体如下所示：
Figure BDA0002857555010000033
第二方面，本发明提供一种式II所示的化合物的制备方法，所述式II所示的化合物的制备方法为：式III所示化合物和式IV所示化合物反应，得到式II所示化合物，反应式如下所示：
Figure BDA0002857555010000041
其中，R1基团为氨基保护基。
优选地，所述R1基团选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种，优选为Fmoc。
优选地，式III所示化合物和式IV所示化合物在酰化试剂的存在下进行反应。
优选地，所述酰化试剂选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或亚硫酰氯，优选为草酰氯。
优选地，所述式III所示化合物、式IV所示化合物和酰化试剂的摩尔比为1:(1-2):(2-4)，例如可以是1:1:2、1:1.5:3、1:1:4、1:2:2、1:2:3、1:2:4等。
优选地，所述式III所示化合物和式IV所示化合物的反应包括以下步骤：
(a)将式IV所示化合物溶于溶剂A中，滴加草酰氯，进行酰氯化反应，得到酰氯化物；
(b)将式III所示化合物溶于溶剂B中，滴加步骤(a)得到的酰氯化物，进行反应，得到式II所示化合物。
优选地，步骤(a)中所述溶剂A选自二氯甲烷。
优选地，步骤(a)中所述酰氯化反应中还需添加DMF，所述DMF的添加量为草酰氯质量的1-10wt％，例如可以是1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％等，优选为5wt％。
优选地，步骤(a)中所述酰氯化反应的温度为-10～5℃，例如可以是-10℃、-8℃、-6℃、-5℃、-4℃、-2℃、0℃、1℃、2℃、5℃等，酰氯化反应的时间为2-3h，例如可以是2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h等。
优选地，步骤(b)中所述溶剂B选自THF。
优选地，步骤(b)中所述反应还需添加吡啶，所述吡啶和式III所示化合物的摩尔比为(2-4):1，例如可以是2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1、4:1等。
优选地，步骤(b)中所述反应的温度为-10～30℃，例如可以是-10℃、-8℃、-6℃、-5℃、-4℃、-2℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，反应的时间为8-24h，例如可以是8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。
本发明还提供式III所示化合物的制备方法为：式V所示的化合物脱去保护基团，得到式III所示化合物，反应式如下所示：
Figure BDA0002857555010000051
其中，R2基团为氨基保护基。
优选地，所述R2基团选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种，优选为Boc。
优选地，所述式V所示的化合物脱去保护基团在酸性物质条件下进行，所述酸性物质选自三氟乙酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、硫酸，优选盐酸。
优选地，所述式V所示的化合物脱去保护基团在溶剂存在下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
本发明还提供式V所示化合物的制备方法为：式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应，得到式V所示化合物，反应式如下所示：
Figure BDA0002857555010000061
其中，R2基团为氨基保护基，R3基团选自硼酸基、硼酸酯基(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)、三氟甲磺酰基、或具有取代基的甲锡烷基(例如三丁基甲锡烷基)，优选为硼酸基或硼酸酯基。
优选地，所述R2基团选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种，优选为Boc。
优选地，所述式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应在碱性物质条件下进行反应，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或KOH中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应在钯催化剂的存在下进行，所述钯催化剂选自[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷络合物或四(三苯基膦)钯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自芳香烃、醚、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、1,4-二氧六环或水中的任意一种或至少两种的组合。
本发明还提供一种式II化合物在制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，尤其是式I化合物或其可药用盐中的应用。
本发明还提供一种取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，所述制备方法为：式II所示化合物进行脱保护关环反应，得到式I所示的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，反应式如下所示：
Figure BDA0002857555010000071
其中，R1基团为氨基保护基。
优选地，所述R1基团选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种，优选为Fmoc。
优选地，所述脱保护关环反应在碱存在下进行，所述碱选自LiOH、KOH、NaOH、哌啶、乙二胺、吗啉、三乙胺、浓氨水、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮或DBU中的任意一项或至少两种的组合，优选为LiOH。
优选地，所述脱保护关环反应在溶剂中进行，所述溶剂选自芳香烃、醚、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、1,4-二氧六环或水中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱和式II所示化合物的摩尔比为(1-10):1，优选为(2-6):1。
在一些具体的实施方案中，碱性物质用量为1-10倍当量，优选2-6倍当量，更优选2-3倍当量、3-4倍当量、4-5倍当量或5-6倍当量，最优选5倍当量。
优选地，所述脱保护关环反应的温度为20-70℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等，脱保护关环反应的时间为1-20h，例如可以是1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h等。
在一些具体的实施方案中，该反应在10-80℃条件下反应，优选在20-70℃条件下反应，更优选在20-30℃、30-40℃、40-50℃、50-60℃、60-70℃条件下反应，最优选在20-30℃条件下反应。
优选地，所述式I所述的化合物的合成路线如下所示：
Figure BDA0002857555010000081
其中，R1基团、R2基团、R3基团的定义如上所示。
优选地，所述式I所述的化合物的合成路线如下所示：
Figure BDA0002857555010000082
优选地，所述式VI-1所示的化合物和式VII-1所示化合物反应在碱性物质条件下进行反应，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或KOH中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述式VI-1所示的化合物和式VII-1所示化合物反应在钯催化剂的存在下进行，所述钯催化剂选自[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷络合物或四(三苯基膦)钯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述式V-1所示的化合物脱去保护Boc基团在酸性物质条件下进行，所述酸性物质为盐酸。
优选地，所述式V-1所示的化合物脱去保护基团在溶剂存在下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，式III-1所示化合物和式IV-1所示化合物在酰化试剂的存在下进行反应，所述酰化试剂为草酰氯。
优选地，所述式III-1所示化合物、式IV-1所示化合物和酰化试剂的摩尔比为1:(1-2):(2-4)。
优选地，所述式III-1所示化合物和式IV-1所示化合物的反应包括以下步骤：
(a)将式IV-1所示化合物溶于溶剂A中，滴加草酰氯，进行酰氯化反应，得到酰氯化物；
(b)将式III-1所示化合物溶于溶剂B中，滴加步骤(a)得到的酰氯化物，进行反应，得到式II-1所示化合物。
优选地，步骤(a)中所述溶剂A选自二氯甲烷。
优选地，步骤(a)中所述酰氯化反应中还需添加DMF，所述DMF的添加量为草酰氯质量为5wt％。
优选地，步骤(a)中所述酰氯化反应的温度为-10～5℃，酰氯化反应的时间为2-3h。
优选地，步骤(b)中所述溶剂B选自THF。
优选地，步骤(b)中所述反应还需添加吡啶，所述吡啶和式III-1所示化合物的摩尔比为(2-4):1。
优选地，步骤(b)中所述反应的温度为-10～30℃，反应的时间为8-24h。
优选地，式II-1所示化合物进行脱保护关环反应，得到式I所示的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，所述脱保护关环反应在碱存在下进行，所述碱选自LiOH。
优选地，式II-1所示化合物进行脱保护关环反应在溶剂中进行，所述溶剂选自芳香烃、醚、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、1,4-二氧六环或水中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱和式II-1所示化合物的摩尔比为(1-10):1，优选为(2-6):1。
优选地，所述式I所述的化合物的合成路线如下所示：
Figure BDA0002857555010000111
第五方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如本发明所述的制备方法制备得到的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物式I化合物和任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
第六方面，本发明提供一种如本发明所述的制备方法制备得到的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物式I化合物或本发明的药物组合物在制备治疗CDC7相关疾病的药物中的用途。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明利用简单新颖的合成方法合成取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，有效避免强碱性条件下的环化反应，合成收率高、工艺稳定，易于产业化。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例例提供一种式II-1所示的化合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002857555010000131
化合物II-1合成路线如下所示：
Figure BDA0002857555010000141
(1)5-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
将式X化合物(100g)加入三口瓶中，加入吡啶，然后加入DMAP(5.2g)后冰浴降温至5℃，开始滴加(Boc)2O(102.2g)。滴加完毕后，将反应移出冰浴，室温搅拌过夜。
TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，加入EA萃取，合并有机相，用HCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干得到粗品(160g,y＝120％)。过柱得到式IX-1化合物纯品90.7g(y＝63％)。
1HNMR：1.49,s,9H；3.06,s,3H；7.83,s,1H；9.25,s,1H。
(2)5-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)噻吩-2-羧酸的合成
将式IX-1化合物(90.7g)加入反应瓶中，加入甲醇、10％KOH水溶液。将反应放入60℃油浴中加热反应，TLC反应完毕后移出油浴至室温。然后放入冰浴中降温，滴加HCl调pH＝5，析出大量固体，抽滤。滤饼用EA溶清后无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干得到式VIII-1化合物纯品(81g,y＝93.5％)。
测水分<0.2％。1HNMR:1.64,s,9H；7.82,s,1H；9.41,S,1H；13.71,s,1H。
(3)叔丁基(5-溴-2-氨甲酰噻吩-3-基)氨基甲酸酯的合成
将式VIII-1化合物(81g)加入反应瓶中，加入DMF，冰浴下依次加入HATU(124.68g)、DIPEA(97.65g)、碳酸氢铵(59.85g)。加完后N2保护，室温搅拌，TLC监测反应完毕后将反应倒入水中，加入EA萃取，合并有机相旋干得粗品110g。粗品加入水中搅拌，抽滤。滤饼用EA溶解，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，再用EA/PE洗涤得到纯品76g(y＝94.1％)。
1HNMR:1.47,S,9H；7.68,S,2H；7.82,S,1H；10.44,S,1H。
(4)叔丁基(2-氨甲酰-5-(3-氟吡啶-4-基)噻吩-3-基)氨基甲酸酯的合成
将式VI-1化合物(58g)加入反应瓶中，加入1,4-二氧六环，依次加入化合物
Figure BDA0002857555010000151
(101.8g)，碳酸铯(118.11g)，水(725mL)。N2保护。加入PdCl2(dppf)(21.22g)后，N2保护。将反应放入90℃油浴中加热，TLC监测反应完毕后移出油浴。冷却至室温后，倒入水中，加入EA萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用甲醇打浆得到V-1化合物纯品47.64g(y＝78％)。
1HNMR:1.48,S,9H；7.59,s,2H；7.69-7.73,q,2H,10.41,s,1H。
(5)3-氨基-5-(3-氟吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
将V-1化合物(45g)加入反应瓶中，加入DCM，缓慢加入8N HCl EtOH(2.2L)，室温搅拌。TLC确认反应完毕后，直接旋干。固体加入EA打浆，抽滤。滤饼干燥得到式III化合物纯品42.31g(y＝116％)
(6)(9H-氟-9-基)甲基(S)-(2-((2-氨甲酰-5-(3-氟吡啶-4-基)噻吩-3-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)氨基甲酸酯的合成
将式IV-1化合物(14g)在DCM中搅拌溶解，然后添加DMF，在N2气氛下冷却至0℃，逐滴加草酰氯(10.41g)，TLC监测原料反应完全，旋干DCM，得到淡黄色油状物，氮气保护下加入DCM溶清、留用。
将式III化合物(6.56g)在THF中搅拌溶解，然后添加Py(6.73g)，在N2气氛下冷却至0℃，将前面所得酰氯滴加到反应瓶中，撤冰浴室温反应。TLC显示反应完全，停止反应，加H2O，DCM萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗品22g,用DCM打浆，得式II-1化合物8.7g(y＝73％)。
MS＝M+1
1HNMR:0.383,m,1H,0.553-0.569,m,2H,0.674,m,1H,1.21,m,1H,1.882-1.920,m,1H,2.158-2.198,t,1H,2.696,s,2H,3.286-3.321,t,1H,3.433,t,1H,4.309-4.314,m,3H,7.320-7.440,m,4H,7.749-7.909,m,5H,8.142-8.159,d,1H,8.550,m,1H,8.669,s,1H,8.78,m,1H,11.634,s,1H；ee值：99.75％。
实施例2
本实施例提供式II-2所示的化合物的制备方法，所述反应式如下所示：
Figure BDA0002857555010000161
步骤(1)-(5)同实施例1。
(6)(9H-氟-9-基)甲基(S)-(2-((2-氨甲酰-5-(3-氟吡啶-4-基)噻吩-3-基)氨基)-1-环丙基-2-氧乙基)氨基甲酸酯的合成
式III化合物的制备方法同实施例1。式III化合物(1.0eq)与式IV-2化合物(1.2eq)在POCl3(1.3eq)为酰化试剂条件下反应，最终产品收率63％，ee值：99.6％。
应用例1
本应用例提供一种式I所示的化合物的制备方法，所述式I所示的化合物如下所示：
Figure BDA0002857555010000171
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)的合成
将式II-1化合物(11.5g)加入反应瓶中，加入THF，加入LiOH·H2O水溶液(51.8mL,5.0eq)。室温反应，TLC监测反应完毕。经后处理得到式I化合物4.6g(y＝75％)。
1HNMR:0.480-0.526,q,4H,1.123-1.207,q,1H,3.195-3.216,d,2H,7.998-8.039,q,2H,8.537-8.550,d,1H,8.757-8.764,d,1H；ee值：99.75％。
应用例2
按照与应用例1相同的制备方法，在不同碱性条件、不同反应时间情况下，由式II-1所述化合物制备式I化合物，并统计其反应情况，如下表1所示(表1中百分含量代表在该反应时间下，以该催化剂进行反应时，反应的转化率)：
表1
Figure BDA0002857555010000172
Figure BDA0002857555010000181
由表1测试结果可知，NaOH/KOH条件下原料始终有剩余，反应不完；LiOH条件下反应10小时时产品转化率已达到100％，异构体含量能够稳定的控制在0.5％以内。
应用例3
按照与应用例1相同的制备方法，在不同LiOH当量数情况下，由式II-1所述化合物制备式I化合物，并统计其反应情况，如下表2所示：
表2
LiOH.H<sub>2</sub>O当量数 收率 ee％
1.1eq 0％ ----
2.0eq 7％ ----
3.0eq 31％ ----
4.0eq 73％ 98.43％
5.0eq 75％ 99.75％
7.0eq 71％ 98.09％
由表2测试数据可知，采用LiOH.H2O作为催化剂，得到的式I所示化合物的产率大于70％，异构小于0.5％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (25)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式II所示结构：
Figure FDA0003842221660000011
其中，R1基团为氨基保护基，选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1基团为Fmoc。
3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法为：式III所示化合物和式IV所示化合物反应，得到式II所示化合物，反应式如下所示：
Figure FDA0003842221660000012
其中，R1的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，式III所示化合物和式IV所示化合物在酰化试剂的存在下进行反应，所述酰化试剂选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或亚硫酰氯。
5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为草酰氯。
6.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物、式IV所示化合物和酰化试剂的摩尔比为1:(1-2):(2-4)。
7.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物、式IV所示化合物和酰化试剂的摩尔比为1:1.5:3。
8.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物的制备方法为：式V所示的化合物脱去保护基团，得到式III所示化合物，反应式如下所示：
Figure FDA0003842221660000021
其中，R2基团为氨基保护基，选自Boc、Cbz、Bz、Alloc、Fmoc、Bn、MoM、Ac、PMP、PMB、Tr、i-Pr或TMS中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述R2基团为Boc。
10.根据权利要求8所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式V所示的化合物脱去保护基团在酸性物质条件下进行，所述酸性物质选自三氟乙酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸或硫酸。
11.根据权利要求10所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性物质为盐酸。
12.根据权利要求8所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式V所示的化合物脱去保护基团在溶剂存在下进行，所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
13.根据权利要求8所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式V所示化合物的制备方法为：式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应，得到式V所示化合物，反应式如下所示：
Figure FDA0003842221660000031
其中，R2的定义同权利要求8，R3基团选自硼酸基、硼酸酯基、三氟甲磺酰基、或具有取代基的甲锡烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述R3基团为硼酸基或硼酸酯基。
15.根据权利要求13所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应在碱性物质条件下进行反应，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或KOH中的任意一种或至少两种的组合。
16.根据权利要求13所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应在钯催化剂的存在下进行，所述钯催化剂选自[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷络合物或四(三苯基膦)钯中的任意一种或至少两种的组合。
17.根据权利要求13所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述式VI所示的化合物和式VII所示化合物反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自芳香烃、醚、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、1,4-二氧六环或水中的任意一种或至少两种的组合。
18.一种取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：式II所示化合物进行脱保护关环反应，得到式I所示的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，反应式如下所示：
Figure FDA0003842221660000041
其中，R1的定义同权利要求1。
19.根据权利要求18所述的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，R1为Fmoc，所述脱保护关环反应在碱存在下进行，所述碱选自LiOH、KOH、NaOH、哌啶、乙二胺、吗啉、三乙胺、浓氨水、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮或DBU中的任意一项或至少两种的组合。
20.根据权利要求19所述的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为LiOH。
21.根据权利要求19所述的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述碱和式II所示化合物的摩尔比为(1-10):1。
22.根据权利要求21所述的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述碱和式II所示化合物的摩尔比为(2-6):1。
23.根据权利要求18所述的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述脱保护关环反应在溶剂中进行，所述溶剂选自芳香烃、醚、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、1,4-二氧六环或水中的任意一种或至少两种的组合。
24.根据权利要求18所述的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述脱保护关环反应的温度为20-70℃，脱保护关环反应的时间为1-24h。
25.根据权利要求18所述取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的制备方法，其特征在于，所述式I所述的化合物的合成路线如下所示：
Figure FDA0003842221660000051
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN115960028B (zh) * 2023-03-16 2023-05-12 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种吡咯烷酮类化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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MX353500B (es) * 2010-02-17 2018-01-16 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110381950A (zh) * 2017-05-21 2019-10-25 南京正济医药研究有限公司 作为抗癌剂的取代的[5,6]环-4(3h)-嘧啶酮

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