JP2004521872A - 新規なピリジン置換ピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造方法、および薬剤(特に、心血管疾患の治療のための薬剤)としてのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の1つは、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する一酸化窒素(NO)と共に、それはNO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(GTP)からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドの性質の両方によって、2つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにNOによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節中心の一部であるヘテロダイマー1個につきヘム1個を含有する可能性が極めて高い。これは、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。他方において、ヘム不含の調製物は、NOによって刺激されえない。COも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、COによる刺激はNOによる刺激より顕著に低い。
【0003】
cGMPの生成、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記過程の障害に基づく疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、NO/cGMP系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【0004】
NOに依存せず、生物におけるcGMP信号経路に影響を与えることを目的とする、前記疾患の可能な治療法は、高い有効性および少ない副作用が予測されるために、有望な方法である。
【0005】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のために、有機硝酸塩のような化合物(その作用はNOに基づく)が専ら使用されてきた。NOは、生物変換によって生成し、ヘムの中心鉄原子を攻撃することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この治療法の重大な欠点には、その副作用に加えて、耐性の発生が包含される。
【0006】
最近になって、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に(即ち、NOの前放出なしに)刺激するいくつかの物質が示されている。これらは、例えば、3-(5'-ヒドロキシメチル-2'-フリル)-1-ベンジルインダゾール[YC-1、Wuら、Blood 84 (1994)、4226;Muelschら、Br.J.Pharmacol.120 (1997)、681]、脂肪酸[Goldbergら、J.Biol.Chem.252 (1977)、1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol.116(1985)、307]、イソリキリチゲニン[Yuら、Brit.J.Pharmacol.114 (1995)、1587]および種々の置換ピラゾール誘導体(国際特許出願公開WO98/16223)である。
【0007】
さらに、国際特許出願公開WO98/16507、WO98/23619、WO00/06567、WO00/06568、WO00/06569およびWO00/21954に、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ピラゾロピリジン誘導体が記載されている。また、これらの特許出願において、3位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも開示されている。この種の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、極めて高いインビトロ活性を有する。しかし、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物速度論挙動、それらの用量と反応の関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない他のピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【0009】
この目的は、本発明に従い、請求項1に記載した化合物によって達成される。この新規なピラゾロピリジン誘導体は、3位のピリミジン基によって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の5位におけるピリジン基、ならびに、ピリミジン環の4位におけるアミノ基を有する。
【0010】
具体的には、本発明は、以下の式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する:
【化1】
[式中、
R1は、4-ピリジニルまたは3-ピリジニルであり、
R2は、H、NH2またはハロゲンである]。
【発明を実施するための最良の形態】
【0011】
別の態様によれば、本発明は、式(I)において、
R1が、4-ピリジニルまたは3-ピリジニルであり、
R2が、H、NH2またはClである、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【0012】
さらに別の態様によれば、本発明は、式(I)において、
R1が、4-ピリジニルまたは3-ピリジニルであり、
R2が、Hである、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する。
【0013】
本発明の式(I)で示される化合物は、その塩の形態で存在することもできる。通常は、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【0014】
本発明においては、生理学的に許容される塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【0015】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【0016】
本発明の化合物は、互変異性形態で存在することもできる。これは当業者に既知であり、この種の形態も本発明の範囲内に包含される。
また、本発明の化合物は、それらの可能な水和物の形態で存在することもできる。
【0017】
本発明における「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【0018】
本発明の式(I)で示される化合物は、下記のように製造することができる:
以下の式(II):
【化2】
で示される化合物を、
(A)以下の式(III):
【化3】
[式中、R1は前記に定義した通りである]
で示される化合物と、適切であれば有機溶媒中で加熱しながら反応させて、式(I)で示される化合物を得るか、または
(B)以下の式(IV):
【化4】
[式中、R1は前記に定義した通りである]
で示される化合物と、有機溶媒中で加熱しながら反応させて、以下の式(V):
【化5】
[式中、R1は前記に定義した通りである]
で示される化合物を得、次に、ハロゲン化剤と反応させて、以下の式(VI):
【化6】
[式中、R1は前記に定義した通りであり、R2はハロゲンである]
で示される化合物を得、最後に、アンモニア水溶液と加熱下および高圧下に反応させる。
【0019】
式(II)で示される化合物は、下記の反応式に従って製造することができる:
【化7】
【0020】
式(II)で示される化合物は、文献[BorscheおよびManteuffel、Liebigs.Ann.Chem.1934、512、97)から既知のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩からの多段階合成によって得ることができる。それと2-フルオロベンジルヒドラジンとを、不活性溶媒(ジオキサンなど)中で保護ガス雰囲気下に加熱しながら反応させて、5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得る。これを、酸性媒体中、保護ガス雰囲気下に加熱しながら、ジメチルアミノアクロレインと反応させて、対応するピリジン誘導体に環化する。このピリジン誘導体 1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸エチルを、アンモニアを使用するエステルから対応するアミドへの変換、脱水剤(無水トリフルオロ酢酸など)を使用する対応するニトリル誘導体への脱水、ニトリル誘導体とナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応からなる多段階法によって、式(II)で示される化合物に変換する。
【0021】
式(III)で示される化合物は、購入可能(例えばAldrichから可能)な化合物であるt-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンおよび4-ピリジルアセトニトリルまたは3-ピリジルアセトニトリルから、これらの反応物質を好ましくは等モル量で、好ましくは常圧において、反応溶液を、数時間(例えば2時間)にわたり高温(例えば60〜130℃、好ましくは80〜120℃、特に100℃)で撹拌して反応させることによって製造することができる。
【0022】
式(I)で示される化合物を得るための式(II)および(III)で示される化合物の反応は、等モル量の反応物質を使用して、またはわずかに過剰の式(III)で示される化合物を使用して、有機溶媒(例えば炭化水素、好ましくは芳香族炭化水素、特にキシレン)中、好ましくは0.1〜1当量(好ましくは0.3当量)のルイス酸、例えばBF3Et2Oまたはトリメチルシリルトリフルオロスルホネート(TMSOTf)の存在下に、好ましくは常圧において、反応溶液を、数時間(例えば12時間)にわたり高温(例えば80〜160℃、好ましくは100〜150℃、特に140℃)で撹拌することによって行うことができる。
【0023】
式(IV)で示される化合物は、市販品から入手できる(例えばMercachemから)か、または当業者に既知の方法によって合成することができる。
【0024】
式(II)および(IV)で示される化合物から式(V)で示される化合物への変換は、等モル量の反応物質を使用して、またはわずかに過剰の式(IV)で示される化合物を使用して、有機溶媒(例えば炭化水素、好ましくは芳香族炭化水素、特にトルエン)中、好ましくは常圧において、反応溶液を、数時間(例えば12時間)にわたり高温(例えば80〜160℃、特に140℃)で撹拌することによって行うことができる。
【0025】
式(V)で示される化合物から式(VI)で示される化合物への変換は、式(V)で示される化合物をハロゲン化剤と、所望によりこのような反応に一般的に使用される有機溶媒[例えばジメチルホルムアミド(DMF)]中、好ましくは常圧において、反応溶液を、数時間(例えば3時間)にわたり高温(例えば80〜160℃、特に120℃)で撹拌して反応させることによって行うことができる。本発明によれば、ハロゲン化剤としてPOCl3を使用するのが好ましい。
【0026】
式(VI)で示される化合物から式(I)で示される本発明の化合物への変換は、式(VI)で示される化合物をアンモニア水溶液と、好ましくは高圧下で反応させることによって、例えば、オートクレーブ中で反応を行って反応溶液それ自体の圧力下で反応を進行させ、反応溶液を数時間(例えば12時間)にわたり高温(例えば80〜160℃、好ましくは100〜150℃、特に140℃)で撹拌することによって行うことができる。
【0027】
本発明の式(I)で示される化合物は、予想外の有効な薬理活性を示す。
式(I)で示される化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内cGMPの増加によって媒介される。さらに、本発明の式(I)で示される化合物は、cGMPレベルを増加させる物質、例えばEDRF(内皮由来の弛緩因子)、NO供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【0028】
従って、これら化合物は、心血管疾患の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈の治療;血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療;血栓崩壊療法、経皮経管動脈形成術(PTA)、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、バイパス後などのの再狭窄の予防;および、動脈硬化症、喘息症状および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の治療;のための薬剤において使用することができる。
【0029】
また、本発明の式(I)で示される化合物は、NO/cGMP系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するための活性物質である。これら化合物は、特に、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる痴呆(脳卒中後痴呆)、後外傷性脳障害、全般的集中障害、学習および記憶困難を有する小児集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭葉の変性を有する痴呆、例えばピック痴呆、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を有する痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト-ヤーコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆を伴う精神分裂病またはコルサコフ精神病のような状態/疾患/症候群において特に発生する、認知障害後の知覚、集中力、学習力または記憶力を向上させるのに好適である。これら化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、中枢神経系関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、ティー、コーヒーなどおよび依存性薬物の摂取の病理学的障害の調節にも好適である。
【0030】
該活性化合物は、脳循環を調節するのにも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
該化合物は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。本発明の式(I)で示される化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
【0031】
さらに、本発明は、本発明の式(I)で示される化合物と、有機硝酸塩およびNO供与体との組合せも包含する。
本発明において有機硝酸塩およびNO供与体とは、一般に、NOまたはNO種の放出によってそれらの治療作用を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびSIN-1が好ましい。
【0032】
さらに、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物との組合せも包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ1、2および5[BeavoおよびReifsnyder (1990)、TiPS 11、p.150-155の命名法]の阻害物質である。これらの阻害物質により、本発明の化合物の作用が増強され、所望の薬理作用が増加する。
【0033】
生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、1.5mm幅の輪に分割し、これを、以下の組成(mM):NaCl(119)、KCl(4.8)、CaCl2x2H2O(1)、MgSO4x7H2O(1.4)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(25)、グルコース(10)を有する、37℃のカルボゲン(carbogen)ガス処理したKrebs-Henseleit溶液を含有する器官浴5mL中で、1つずつ緊張状態におく。収縮力をStatham UC2セルで検出し、A/D変換器(DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich)で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。収縮を発生させるために、フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加する。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続パッセージにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のパッセージで到達した収縮の高さと比較する。これから、対照値の高さを50%減少させるのに必要な濃度(IC50)を算出する。標準適用容量は5μlであり、浴溶液中のDMSOの割合は0.1%に相当する。結果を下記の表1に示す。
【0034】
【表1】
【0035】
インビトロにおける肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。2・106肝細胞/mLを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、37℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析(HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS)によって、インキュベートの開始から0〜15分の時間内に、各場合に5つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
【0036】
インビボにおける血漿クリアランスの測定
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、これから常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法(non-compartmental method)を使用してこのように求めた血漿濃度/時間の推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。
【0037】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に適する担体に加えて、本発明の式(I)で示される化合物を含有する医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性化合物は、所望により、1つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
【0038】
治療に有効な式(I)で示される化合物は、全混合物の約0.1〜99.5重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の濃度で、前記の医薬調製物中に存在すべきである。
本発明の式(I)で示される化合物の他に、前記の医薬調製物は、他の医薬活性化合物をも含有することができる。
【0039】
一般に、ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性化合物を、24時間につき約0.01〜約700mg/kg体重、好ましくは0.01〜100mg/kg体重の合計量で、適切であればいくつかの個々の用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることがわかっている。個々の用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約0.1〜約80mg/kg体重、特に0.1〜30mg/kg体重の量で含有する。
【実施例】
【0040】
下記の限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量%である。
略語
RT:室温
EA:酢酸エチル
MCPBA:m-クロロペルオキシ安息香酸
BABA:酢酸n-ブチル/n-ブタノール/氷酢酸/燐酸塩緩衝液pH6(50:9:25.15;有機相)
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
【0041】
薄層クロマトグラフィーのための溶離剤
T1E1:トルエン/酢酸エチル(1:1)
T1EtOH1:トルエン/メタノール(1:1)
C1E1:シクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)
C1E2:シクロヘキサン/酢酸エチル(1:2)
【0042】
HPLC保持時間を測定する方法または分離製造方法
方法A ( LC - MS ):
溶離剤:A=アセトニトリル+0.1%蟻酸、B=水+0.1%蟻酸
流量:25mL/分
温度:40℃
装填物質:Symmetry C18、50x2.1mm、3.5μm
【表2】
【0043】
方法B ( 分取HPLC ):
溶離剤:A=Milli-Q-水+0.6g濃塩酸(1L H2O)、B=アセトニトリル
流量:50mL/分
温度:室温
充填物質:YMC-Gel ODS-AQS、11μm、250x30mm
【表3】
【0044】
出発化合物
I.4 -[( ジメチルアミノ ) メチレン ]- ピリジンアセトニトリル ( E/Z混合物 ) の合成
【化8】
4-ピリジルアセトニトリル7.52g(63.7mモル)およびtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン11.09g(63.7mモル)を100℃で2時間撹拌した。この間に、遊離したジメチルアミンおよびt-ブタノールを、真空ポンプを使用してわずかな減圧流によって大気中に導いた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 50:1→20:1)を行って標記化合物を得た。
収量:10.2g(93%)。
Rf:0.29(CH2Cl2/EA 20/1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=3.25(s、6H、2xCH3)、7.25(d、2H、Ar-H)、7.80(s、1H、Ar-H)、8.33(d、2H、Ar-H)。
MS:(ESI pos.)、m/z=174([M+H]+)。
【0045】
II.3 -[( ジメチルアミノ ) メチレン ]- ピリジンアセトニトリル ( E/Z混合物 ) の合成
【化9】
3-ピリジルアセトニトリル3.00g(25.4mモル)およびtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン4.23g(25.4mモル)を100℃で2時間撹拌した。この間に、遊離したジメチルアミンおよびt-ブタノールを、真空ポンプを使用してわずかな減圧流によって大気中に導いた。冷却した後、沈殿した固形物を濾過し、少量のH2Oで洗浄し、こうして標記化合物を得た。
収量:4.23g(96%)。
Rf:0.27(CH2Cl2/MeOH 40/1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=3.08(s、3H、CH3)、3.25(s、3H、CH3)、7.29(dd、1H、Ar-H)、7.57(s、1H、=C-H)、7.66(dt、1H、Ar-H)、8.26(d、1H、Ar-H)、8.54(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:0.33分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、7.5分において10:90];MS:(ESI pos.)、m/z=174([M+H]+)。
【0046】
III.1 -( 2 - フルオロベンジル )- 1H - ピラゾロ [ 3 , 4 - b ] ピリジン - 3 - カルボキサミジンの合成
3A:5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)ピラゾール-3-カルボン酸エチル
【化10】
シアノピルビン酸エチルのナトリウム塩(BorscheおよびManteuffel、Liebigs Ann.1934、512、97と同様に製造)100g(0.613mモル)を、ジオキサン2.5L中、アルゴン下に室温で効果的に撹拌しながら、トリフルオロ酢酸111.75g(75mL、0.98モル)で処理し、混合物を10分間撹拌した。その間に大部分の出発物質が溶解した。次に、2-フルオロベンジルヒドラジン85.93g(0.613モル)を添加し、混合物を一晩沸騰させた。冷却した後、沈殿したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、この溶液を粗製形態でさらに反応させた。
【0047】
3B:1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル
【化11】
実施例3Aで得た溶液を、ジメチルアミノアクロレイン61.25mL(60.77g、0.613モル)およびトリフルオロ酢酸56.28mL(83.88g、0.736モル)で処理し、アルゴン下に3日間沸騰させた。次に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水2Lに添加し、酢酸エチル各1Lで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、シリカゲル2.5kgのクロマトグラフィーにかけ、トルエン/トルエン-酢酸エチル=4:1の勾配で溶離した。
収量:91.6g(2段階で理論量の49.9%)。
融点:85℃
Rf(SiO2、T1E1):0.83
【0048】
3C:1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド
【化12】
実施例3Bで得たエステル10.18g(34mモル)を、アンモニアで飽和したメタノール150mLに0〜10℃で導入した。混合物を、室温で2日間撹拌し、次に、真空濃縮した。
Rf(SiO2、T1E1):0.33
【0049】
3D:3-シアノ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化13】
実施例3Cの1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミド36.1g(133mモル)を、THF330mLに溶解し、ピリジン27g(341mモル)で処理した。次に、無水トリフルオロ酢酸47.76mL(71.66g、341mモル)を10分間で添加すると、温度が40℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、これを水1Lに添加し、酢酸エチル各0.5Lで3回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量:33.7g(理論量の100%)
融点:81℃
Rf(SiO2、T1E1):0.74
【0050】
3E:(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミド酸メチル
【化14】
ナトリウムメトキシド30.37g(562mモル)をメタノール1.5Lに溶解し、3-シアノ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(実施例3Dより)36.45g(144.5mモル)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を、次の工程に直接使用した。
【0051】
3F:1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミジン
【化15】
実施例3Eで得られたメタノール中の(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミド酸メチルの溶液を、氷酢酸33.76g(32.19mL、562mモル)および塩化アンモニウム9.28g(173mモル)で処理し、混合物を還流下に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をアセトンで十分にトリチュレーションし、沈殿した固形物を吸引濾過した。
1H-NMR(d6-DMSO、200MHz):δ=5.93(s、2H)、7.1-7.5(m、4H)、7.55(dd、1H)、8.12(dd、1H)、8.30(dd、1H)、9.5(bs、4H-交換可能)ppm。
MS(EI):m/z=270.2(M-HCl)。
【0052】
IV.2 -[ 1 -( 2 - フルオロベンジル )- 1H - ピラゾロ [ 3 , 4 - b ] ピリジン - 3 - イル ]- 5 -( 4 - ピリジニル )- 4 , 6 - ピリミジンジオールの合成
【化16】
実施例IIIの1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド3.27g(12.1mモル)を、トルエン40mLに懸濁し、2-(4-ピリジニル)マロン酸ジエチル(Mercachemから市販されている)2.88g(12.1mモル)と反応させ、140℃で一晩撹拌した。精製のために、沈殿した固形物を吸引濾過し、高真空下に乾燥した。
収量:2.43g(43%)。
LC-MS:Rf:2.69分(方法A);MS(ESI pos.)、m/z=415([M+H]+)。
【0053】
V.3 -[ 4 , 6 - ジクロロ - 5 -( 4 - ピリジニル )- 2 - ピリミジニル ]- 1 -( 2 - フルオロベンジル )- 1H - ピラゾロ [ 3 , 4 - b ] ピリジンの合成
【化17】
実施例IVの2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(4-ピリジニル)-4,6-ピリミジンジオール2.39g(5.77mモル)を、ホスホリルクロリド10mLに溶解した。これに、3滴のDMFを添加し、還流下に3時間撹拌した。精製のために反応溶液を濃縮し、高真空下に乾燥した。
収量:0.67g(24%)。
LC-MS:Rf:4.34分(方法A);MS(ESI pos.)、m/z=451([M+H]+、Cl1)。
【0054】
実施例1:2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(4-ピリジニル)-4-ピリミジンアミン
【化18】
実施例IIIの1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド0.50g(1.9mモル)および実施例Iの[(ジメチルアミノ)メチレン]-ピリジンアセトニトリル0.32g(1.9mモル)を、キシレン中に懸濁し、BF3×OEt2(71μL、79mg、0.56mモル、0.3当量)で処理した。140℃で19時間の後、混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 20:1)およびその後のアセトニトリル中での撹拌による抽出によって、標記化合物を精製することができた。
収量:0.24g(33%)。
Rf:0.17(EA/MeOH 20:1)。
沸点:254℃
保持時間:2.7分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、7.5分において10:90]
1H-NMR:(300MHz、d6-DMSO):δ=5.81(s、2H、CH2)、7.0-7.6(m、9H、Ar-H、NH2)、8.64(m、3H、Ar-H)、9.05(d、1H、Ar-H)。
MS:(ESI pos.)、m/z=398([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=396([M−H]+)。
【0055】
実施例2:2-[1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(4-ピリジニル)-4-ピリミジンアミン
【化19】
実施例IIIの1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド4.0g(14.9mモル)および実施例IIの3-[(ジメチルアミノ)メチレン]-ピリジンアセトニトリル2.57g(14.9mモル)を、キシレンに懸濁した。120℃で12時間の後、混合物を室温まで冷却し、析出した沈殿を濾過した。母液を分取HPLC(カラム:Cromsil 120 ODS、C-18、10μm、250x30mm、流量50mL/分、室温、勾配:水:アセトニトリル 0分において90:10、28分において5:95)によって精製した。この精製法を繰り返す必要があった。
収量:0.024g(0.4%)。
Rf:0.17(EA/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(200MHz、d6-DMSO)、δ=5.81(s、2H、OCH2)、6.95-7.6(m、8H、Ar-H、NH2)、7.92(dt、1H、Ar-H)、8.21(s、1H、Ar-H)、8.6-8.75(m、2H、Ar-H)、9.03(dd、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:2.66分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、7.5分において10:90];MS:(ESI pos.)、m/z=398([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=396([M−H]+)。
【0056】
実施例3:6-クロロ-2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(4-ピリジニル)-4-ピリミジニルアミン
【化20】
実施例Vの3-[4,6-ジクロロ-5-(4-ピリジニル)-2-ピリミジニル]-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン200mg(0.443mモル)を、25%アンモニア水溶液5mLに懸濁し、オートクレーブ中、反応溶液それ自体の圧力下に140℃で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。さらに精製するために、粗生成物を分取HPLCによって精製した(方法B)。
収量:34mg(15%)。
Rf:0.45(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、d6-DMSO)、δ=5.85(s、2H、CH2)、7.10-7.48(m、9H、7Ar-HおよびNH2)、8.61-8.75(m、3H、Ar-H)、8.99(dd、1H、Ar-H)。
LC-MS:Rf=3.55分(方法A);MS(ESI pos.)、m/z=432.3([M+H]+)、885.2([2M+Na]+)。
【0057】
実施例4:2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-(4-ピリジニル)-4,6-ピリミジンジアミン
【化21】
実施例Vの3-[4,6-ジクロロ-5-(4-ピリジニル)-2-ピリミジニル]-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン200mg(0.443mモル)を、25%アンモニア水溶液5mLに懸濁し、オートクレーブ中、反応溶液それ自体の圧力下に140℃で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(30:1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。さらに精製するために、粗生成物を分取HPLCによって精製した(方法B)。
収量:45mg(20%)。
Rf:0.30(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、d6-DMSO)、δ=5.82(s、2H、CH2)、6.02(br.s、4H、NH2)、7.08-7.48(m、7H、Ar-H)、8.57-8.68(m、3H、Ar-H)、9.13(dd、1H、Ar-H)。
LC-MS:Rf=2.55分(方法A);MS(ESI pos.)、m/z=413.3([M+H]+)、847.8([2M+Na]+)。
Claims (16)
- 式(I)において、
R1が、4-ピリジニルまたは3-ピリジニルであり、
R2が、H、NH2またはClである、
請求項1に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。 - 式(I)において、
R1が、4-ピリジニルまたは3-ピリジニルであり、
R2が、Hである、
請求項1に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。 - 式(I)で示される化合物の製造方法であって、下記の工程を含んでなる方法:
以下の式(II):
(A)以下の式(III):
で示される化合物と、適切であれば有機溶媒中で加熱しながら反応させて、式(I)で示される化合物を得るか、または
(B)以下の式(IV):
で示される化合物と、有機溶媒中で加熱しながら反応させて、以下の式(V):
で示される化合物を得、次に、ハロゲン化剤と反応させて、以下の式(VI):
で示される化合物を得、最後に、アンモニア水溶液と加熱下および高圧下に反応させる。 - 疾患治療用の式(I)で示される化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を含んでなる薬剤。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を、適切であれば一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態にすることを含んでなる薬剤の製造方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組合せて含んでなる薬剤。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組合せて含んでなる薬剤。
- 心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 抗炎症特性を有する薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 中枢神経系疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組合せるか、またはサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組合せて使用する請求項10〜15のいずれかに記載の使用。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008515825A (ja) * | 2004-10-05 | 2008-05-15 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 気管支収縮および肺血管収縮の処置用のグアニル酸シクラーゼ刺激因子および一酸化窒素 |
JP2009500365A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 再灌流障害を処置するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 |
JP2009501739A (ja) * | 2005-07-18 | 2009-01-22 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 腎臓障害の予防または処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤および刺激剤の新規使用 |
JP2009501737A (ja) * | 2005-07-16 | 2009-01-22 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | レイノー現象の処置のための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 |
JP2012515176A (ja) * | 2009-01-17 | 2012-07-05 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 勃起不全の処置用のPDE5阻害剤と組み合わせたsGC刺激剤またはsGC活性化剤 |
JP2013518851A (ja) * | 2010-02-05 | 2013-05-23 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | sGC刺激剤又はsGC活性化剤単独及びPDE5阻害剤と組合せた嚢胞性線維症処置 |
JP2015505318A (ja) * | 2012-01-11 | 2015-02-19 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換、縮合イミダゾール類およびピラゾール類ならびにその使用 |
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DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
US7049334B2 (en) * | 2001-09-14 | 2006-05-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia |
DE10216145A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Bayer Ag | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Glaukom |
DE10217799A1 (de) * | 2002-04-22 | 2003-11-06 | Bayer Ag | Stents |
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EP1522314B1 (en) * | 2002-06-26 | 2014-03-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation |
DE10232571A1 (de) | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate |
DE10232572A1 (de) * | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate |
DE10242941A1 (de) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
DE10244810A1 (de) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate |
CL2004000398A1 (es) * | 2003-02-27 | 2005-03-18 | Uriach Y Compania S A J | Compuestos derivados de pirazolopiridinas, sus sales; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades mediadas por quinasas p38, en especial por citocinas, tnf-alfa, il-1, il-6 y/o il-8, tales como enfermedad |
AR050188A1 (es) * | 2004-08-03 | 2006-10-04 | Uriach Y Compania S A J | Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
DE102004044829A1 (de) * | 2004-09-16 | 2006-04-06 | Bayer Cropscience Ag | 5-Heterocyclylpyrimidine |
DE102005031575A1 (de) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006044696A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
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DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
RU2009145935A (ru) * | 2007-05-12 | 2011-06-20 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) | Стимуляторы ргц, активаторы ргц и комбинации для лечения урологических нарушений |
DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007042754A1 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
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DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
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DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
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DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
RU2010150451A (ru) * | 2008-05-10 | 2012-06-20 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) | Стимуляторы ргц и их комбинации для лечения нарушения слуха |
ES2428818T3 (es) * | 2008-05-29 | 2013-11-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008054205A1 (de) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
AU2009322836B2 (en) * | 2008-11-25 | 2013-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009006602A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
PE20121742A1 (es) * | 2009-11-27 | 2012-12-13 | Adverio Pharma Gmbh | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO |
UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
LT2539326T (lt) | 2010-02-27 | 2017-08-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Sujungti bisariliniai ariltriazolonai ir jų panaudojimas |
WO2011119518A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
ME02207B (me) * | 2010-05-26 | 2016-02-20 | Adverio Pharma Gmbh | UPOTREBA sGC STIMULATORA, sGC AKTIVATORA, POJEDINAČNO I U KOMBINACIJI SA PDE5 INHIBITORIMA ZA TRETMAN SISTEMSKE SKLEROZE (SSc) |
NZ603884A (en) | 2010-05-27 | 2014-06-27 | Merck Sharp & Dohme | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
EP2585055A1 (de) | 2010-06-25 | 2013-05-01 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
EA022046B1 (ru) | 2010-07-14 | 2015-10-30 | Новартис Аг | Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
EA201300669A1 (ru) | 2010-12-07 | 2013-11-29 | Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх | Замещенные 1-бензилциклоалкилкарбоновые кислоты и их применение |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
BR112014000055A2 (pt) | 2011-07-01 | 2017-06-13 | Bayer Ip Gmbh | polipeptídeos de fusão de relaxina e usos dos mesmos |
BR112014000474A2 (pt) | 2011-07-08 | 2017-02-21 | Bayer Ip Gmbh | proteínas de fusão libertadoras de relaxina e suas utilizações |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
CA3040720C (en) | 2011-11-25 | 2021-06-15 | Adverio Pharma Gmbh | Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines |
CN102491974B (zh) * | 2011-12-12 | 2013-08-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 |
EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802585A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
TW201335160A (zh) | 2012-01-13 | 2013-09-01 | Novartis Ag | Ip受體激動劑之雜環化合物 |
EP2802581A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
US20140357641A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-12-04 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
EP2802584B1 (en) | 2012-01-13 | 2015-11-18 | Novartis AG | Salts of an ip receptor agonist |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
SG11201408421TA (en) | 2012-07-20 | 2015-02-27 | Bayer Pharma AG | Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof |
CN104703964B (zh) | 2012-07-20 | 2017-04-12 | 拜耳制药股份公司 | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 |
DK2892891T3 (da) | 2012-09-07 | 2019-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Alkoxypyrazoler som opløselige guanylatcyklaseaktivatorer |
ES2637719T3 (es) | 2013-02-13 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP |
MX2015010725A (es) | 2013-02-21 | 2016-05-31 | Adverio Pharma Gmbh | Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato. |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
CN109369635B (zh) * | 2013-03-15 | 2023-06-30 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
EP3024455A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
TW201605812A (zh) | 2013-09-16 | 2016-02-16 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 |
TN2016000121A1 (en) | 2013-10-07 | 2017-10-06 | Bayer Pharma AG | Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof |
EP3066096A1 (de) | 2013-11-08 | 2016-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile als chymase inhibitoren |
US9751843B2 (en) | 2013-11-08 | 2017-09-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted uracils and use thereof |
US20160311826A1 (en) * | 2013-12-11 | 2016-10-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
MX2016008114A (es) | 2013-12-19 | 2017-01-20 | Bayer Pharma AG | Piperidiniltetrahidroquinolinas sustituidas. |
JP2017503783A (ja) | 2013-12-19 | 2017-02-02 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | アドレナリン受容体アルファ2c拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体 |
EP3083610A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten |
US20170119776A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-05-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof |
CA2944614A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratoy tract diseases |
WO2015150363A1 (de) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung |
MX2016013983A (es) | 2014-04-24 | 2017-04-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa. |
WO2015162456A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
CN106795155B (zh) | 2014-08-01 | 2023-06-16 | 拜耳医药股份有限公司 | 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分 |
WO2016037954A1 (de) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung |
US10138236B2 (en) | 2014-09-24 | 2018-11-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives |
JP6623220B2 (ja) | 2014-11-03 | 2019-12-18 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒドロキシアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用 |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
US20180169095A1 (en) | 2015-05-06 | 2018-06-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc) |
DK3325013T4 (da) | 2015-07-23 | 2023-10-16 | Bayer Pharma AG | Stimulatorer og/eller aktivatorer af den opløselige guanylatcyklase (sgc) i kombination med en inhibitor af den neutrale endopeptidase (nep inhibitor) og en angiotensin aii-antagonist og deres anvendelse |
ES2739904T3 (es) | 2015-08-21 | 2020-02-04 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparación de (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetilo-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico |
CN105237531A (zh) * | 2015-10-15 | 2016-01-13 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物 |
WO2017081044A1 (en) | 2015-11-13 | 2017-05-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds |
JP2018536693A (ja) | 2015-12-10 | 2018-12-13 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 睡眠関連呼吸障害を治療するためのTASK−1およびTASK−2チャネルの遮断薬としての2−フェニル−3−(ピペラジノメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
JP2018538296A (ja) | 2015-12-10 | 2018-12-27 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 置換ペルヒドロピロロ[3,4−c]ピロール誘導体およびその使用 |
CN108463224A (zh) | 2015-12-14 | 2018-08-28 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用 |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
US10800746B2 (en) | 2016-05-03 | 2020-10-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191105A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
AR108265A1 (es) | 2016-05-03 | 2018-08-01 | Bayer Pharma AG | Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos |
WO2017191114A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
WO2017191112A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
EP3481823B1 (de) | 2016-07-11 | 2020-10-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
JP2019529452A (ja) | 2016-09-23 | 2019-10-17 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | N3−環状置換チエノウラシルおよびその使用 |
EP3525779B1 (de) | 2016-10-11 | 2024-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone |
CN109890379A (zh) | 2016-10-11 | 2019-06-14 | 拜耳制药股份公司 | 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品 |
JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
EP3529244A1 (en) | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
WO2018111795A2 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
CN110637027A (zh) | 2017-02-08 | 2019-12-31 | 百时美施贵宝公司 | 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途 |
WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
CA3059273A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof |
TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
EP3609883B1 (en) | 2017-04-11 | 2022-06-29 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
CN111225917A (zh) | 2017-10-24 | 2020-06-02 | 拜耳股份公司 | 取代咪唑并吡啶酰胺及其用途 |
WO2019081302A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
CR20200176A (es) | 2017-10-24 | 2020-07-24 | Bayer Pharma AG | Profármacos de derivados de triazol sustituido y sus usos |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
EP3700900A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
EP3700899A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
EP3700898A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
EP3700896A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
US11337973B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors |
US10770354B2 (en) | 2017-11-15 | 2020-09-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Method of forming integrated circuit with low-k sidewall spacers for gate stacks |
MX2020005646A (es) | 2017-12-01 | 2020-08-20 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2 -(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-aci do ciclo-propilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico. |
EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
BR112020022340A2 (pt) | 2018-05-15 | 2021-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas |
CA3100221A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives |
WO2019223629A1 (zh) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
EP3820476A1 (en) | 2018-07-11 | 2021-05-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of mitochonrial disorders |
JOP20210019A1 (ar) | 2018-07-24 | 2021-01-24 | Bayer Ag | شكل جرعة صيدلانية تعطى عن طريق الفم ذات اطلاق مُعدّل |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
WO2020020790A1 (de) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung |
KR20210095898A (ko) | 2018-11-27 | 2021-08-03 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | Task-1 및 task-3 채널 억제제를 함유하는 제약 투여 형태의 제조 방법, 및 호흡 장애 요법에서의 그의 용도 |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
JP2022532069A (ja) | 2019-05-07 | 2022-07-13 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | Masp阻害化合物およびその使用 |
TW202112359A (zh) | 2019-06-07 | 2021-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | sGC活化劑於治療眼科疾病之用途 |
CN112707854B (zh) | 2019-10-25 | 2022-03-15 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 吡咯酰胺类化合物及其用途 |
MX2022005414A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-26 | Bayer Ag | Inhibidores de adrenoreceptor adrac2. |
WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
WO2021167458A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
CA3170508A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
CA3200103A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
EP4259140A1 (en) | 2020-12-10 | 2023-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
US20240109864A1 (en) | 2020-12-10 | 2024-04-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids |
EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
EP4259617A1 (en) | 2020-12-10 | 2023-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
TW202342035A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 醫藥乾粉吸入配製物 |
TW202342034A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 心肺病症之治療 |
TW202342012A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 製備用作醫藥活性化合物的(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸及其結晶形式之方法 |
WO2023237577A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women |
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DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
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Cited By (7)
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JP2008515825A (ja) * | 2004-10-05 | 2008-05-15 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 気管支収縮および肺血管収縮の処置用のグアニル酸シクラーゼ刺激因子および一酸化窒素 |
JP2009500365A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 再灌流障害を処置するための可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用 |
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