TW201605812A - 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 - Google Patents

經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 Download PDF

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Abstract

本申請案關於新穎的2,5-經雙取代之6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物、關於彼等之製備方法、關於彼等單獨或合併用於治療及/或預防疾病的用途、以及關於彼等用於製備治療及/或預防疾病-尤其是治療及/或預防心血管、腎臟、發炎和纖維變性疾病-之醫藥品的用途。

Description

經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途
本申請案關於新穎的2,5-經雙取代之6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物、關於彼等之製備方法、關於彼等單獨或合併用於治療及/或預防疾病的用途、以及關於彼等用於製備治療及/或預防疾病(尤其是治療及/或預防心血管、腎臟、發炎和纖維變性疾病)之醫藥品的用途。
趨化性細胞介素或趨化介素可產生在大多數組織中，例如心臟、腎臟和肺臟-在對組織損傷或發炎刺激，舉例來說，細菌毒素的免疫反應的情況下-還有血管。彼等對於特定白血球亞群(例如嗜中性球、單核球、嗜鹼性球、嗜伊紅白血球、效應-T-細胞、樹突細胞)召集至發炎部位是至關重要的[Mackay,Nature Immunol.2(2),95-101(2001)]。結合至細胞外基質和內皮層的葡萄糖胺聚醣造成局部的趨化介素濃度梯度，其使得趨化性白血球遷移至體內的發炎或感染部位[Tanaka et al.,Nature 361,79-82(1993)；Luster,N.Engl.J.Med.338(7),436-445(1998)]。藉著召集發炎細胞，趨化介素因此在眾多發炎病症的發生與發展上扮演核心角色[Schall,Cytokine 3,165-183(1991)；Schall et al.,Curr.Opin.Immunol.6,865-873(1994)]。除了趨化作用外，趨化介素亦涉及造血、細胞增殖、血管新成或特別是腫瘤生長 的調控。
根據保守性半胱胺酸殘基的組織和位置，趨化介素被分為四個不同的亞群(CXC、CC、C與CX3C)[Bacon et al.,J.Interferon Cytokine Res.22(10),1067-1068(2002)]。最大家族為CC趨化介素，其亦包括典型發炎趨化介素，例如MCPs(單核球趨化蛋白)，該等在大多數組織中的組織損傷或感染情況下的表現係經由促發炎細胞介素-例如IL-1、TNF-α或IFN-γ-誘發[Rollins,in：Cytokine Reference,Oppenheim et al.,Ed.,Academic Press,London,1145-1160(2000)]。迄今在人體辨識的48個趨化介素係結合至屬於G-蛋白偶合受體家族的特異性趨化介素受體。
CC趨化介素受體CCR2係特別表現在巨噬細胞、單核球、B細胞、激活T細胞、樹突細胞、上皮細胞和激活內皮細胞的表面上並結合發炎趨化介素MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)和MCP-4(CCL13)。作為唯一的配位體，MCP-1似乎選擇性地結合至CCR2[Struthers and Pasternak,Current Topics in Medicinal Chemistry 10(13),1278-1298(2010)]。MCP-1係特別由心肌細胞、腎小球膜細胞、肺泡細胞、T淋巴球、巨噬細胞和單核球表現[Deshmane et al.,J.Interferon Cytokine Res.29,313-326(2009)]。CC趨化介素受體CCR2亦為定性MCP-1的唯一高親和性受體[Struthers and Pasternak,Current Topics in Medicinal Chemistry 10(13),1278-1298(2010)]。在人體，CCR2表現在大多數血液單核球上[Tacke and Randolph,Immunobiology 211,609-618(2006)]。CCR2被MCP-1激活-就細胞免疫反應而言和舉例來說，在心臟和腎臟的慢性發炎過程中-在單核球的浸潤和活化上扮演重要角色[Dobaczewski and Frangogiannis,Frontiers in Bioscience S1,391-405(2009)；Charo and Ransohoff,N.Engl.J.Med.354(6),610-621(2006)]。此單核球的浸潤及彼等分化成巨噬細胞亦代表促發炎調節劑的第二個來源，例如特別是TNF-α、IL-8、IL-12與基質金屬蛋白酶(MMPs)。
而且，CCR2係中介單核球自骨髓遷移及其隨後侵入發炎區域[Carter,Expert Opin.Ther.Patents 23(5),549-568(2013)]。此外，纖維細胞似乎也可從CCR2+單核球的群體形成[Dobaczewski and Frangogiannis,Frontiers in Bioscience S1,391-405(2009)]，這暗示CCR2在纖維化(舉例來說，肺臟或肝臟)的角色。CCR2-中介的單核球侵入亦是動脈粥樣硬化形成的第一個步驟[Gu et al.,Mol.Cell 2(2),275-281(1998)]。
動物模型實驗已顯示抑制MCP-1與CCR2的相互作用-藉由使用特異性拮抗劑或MCP-1-選擇性抗體抑制CCR2的激活或藉由MCP-1或CCR2的基因缺失(剔除)-可減少各式病症的發炎反應並可減少單核細胞浸潤進入炎性病灶(關節炎、哮喘)。CCR2/MCP-1所中介的細胞反應係涉及眾多病症，例如心肌病變、心肌梗塞、心肌炎、慢性心臟衰竭、糖尿病性腎病、急性腎損傷、類風濕關節炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、動脈粥樣硬化、發炎性腸道疾病(IBD)、糖尿病、神經性疼痛、黃斑變性、血管新成和癌症[Struthers and Pasternak,Current Topics in Medicinal Chemistry 10(13),1278-1298(2010)；Carter,Expert Opin.Ther.Pat.23(5),549-568(2013)；Higgins et al.,in：Chemokine Research,Basic Research and Clinical Application,Vol.II,Birkhäuser-Verlag,115-123(2007)]。
CCR2和心臟衰竭/心臟保護：
在心肌梗塞，嗜中性球在缺血後第一個小時內積聚，一天後達到最大積聚。各式動物實驗研究已經證實接下來在梗塞後的前兩週，單核球和巨噬細胞佔了細胞浸潤的絕大部分[Nahrendorf et al.,Circulation 121,2437-2445(2010)]。此伴隨著MCP-1的向上調控[Hayasaki et al.,Circ.J.70(3),342-351(2006)]。嗜中性球還有單核球和巨噬細胞產生局部的蛋白水解酶和活性氧物種(ROS)，於是破壞缺血期倖存的心肌細胞。臨床前研究顯示梗塞的範圍可藉由抗發炎治療縮小。據預期，此類保護亦將發生在罹患急 性心肌梗塞的患者，其可縮小梗塞範圍並防止梗塞後心臟功能的惡化。
CCR2-缺失小鼠顯示梗塞範圍縮小且心肌梗塞後的重建減少了[Hayasaki et al.,Circ.J.70(3),342-351(2006)]。同樣地，MCP-1-缺失小鼠在心肌梗塞後的重建減少了[Dewald et al.,Circ.Res.96(8),881-889(2005)]。尤其，ApoE-/-小鼠亦顯示顯著改善的梗死癒合，如果CCR2受體被阻斷[Majmudar et al.,Circulation 127,2038-2046(2013)]。此外，已描述到，相較於健康控制組，在罹患心臟衰竭的患者身上的單核球釋放更多的MCP-1[Aukrust et al.,Circulation 97,1136-1143(1998)；Aukrust et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.28,1909-1919(2008)]，以及心房顫動患者亦偵測到升高的MCP-1血漿位準[Li et al.,Heart Rhythm 7,438-444(2010)]。
CCR2和腎功能/腎臟保護：
免疫和發炎機制在糖尿病性腎病變的發生和進展中扮演關鍵性角色。在此，單核球及/或巨噬細胞對致病機轉有顯著效應[Chow et al.,Kidney Int.65,116-128(2004)；Chow et al.,Kidney Int.69,73-80(2006)]。在第1型與第2型糖尿病小鼠中，刪除CCR2或阻斷MCP-1信號途徑減少巨噬細胞浸潤並減少腎損傷。在瘦素受體-缺失db/db小鼠-第2型糖尿病的小鼠模型-中，以CCR2-阻斷物質治療造成蛋白尿減少[Okamoto et al.,Biol.Pharm.Bull.35(11),2069-2074(2012)；Sayyed et al.,Kidney Int.80,68-78(2011)]。在人類中，亦是如此，可在糖尿病性腎病變觀察到巨噬細胞的積聚，此和腎功能不全的進展有強烈關聯性[Kelly et al.,Am.J.Nephrol.32,469-475(2010)；Nguyen et al.,Nephrology 11,226-231(2006)]。再者，MCP-1在患者的尿與血漿濃度係和腎功能與慢性腎臟疾病階段有關聯[Eardley et al.,Kidney Int.69,1189-1197(2006)；Stinghen et al.,Nephron Clin.Pract.111,c117-c126(2009)]，這暗示巨噬細胞在糖尿病性腎病變的致病機轉中的關鍵角色。
實驗數據更證實在CCR2剔除動物中的腎缺血/再灌注後的灌注損傷減少及單側輸尿管梗阻模型中的纖維化減少[Furuichi et al.,J.Am.Soc.Nephrol.14,2503-2515(2003)；Kitagawa et al.,Am.J.Pathol.165(1),237-246(2004)]。
是以，本發明之目的係辨識並提供作用如同強效CCR2受體拮抗劑且因此適用於治療及/或預防病症，尤其是心血管、腎臟、發炎和纖維變性疾病的新穎物質。
專利申請案US 2 628 236、EP 0 248 349-A2、EP 0 326 389-A2、WO 90/06918-A1、EP 0 407 342-A2、EP 0 514 192-A1、WO 93/08169-A1與DE 4 493 151-T1以及刊物E.A.Falco et al.,J.Am.Chem.Soc.1951,73,3753-3758,ibid.,3758-3762與V.V.Dovlatyan et al.,Hayastani Kimiakan Handes 2003,56(1-2),102-108[Chem.Abstr.140：217586]揭示了各式5-苯甲基-與5-苯氧基嘧啶-4-酮衍生物作為特別是藥學活性化合物或作物保護用活性化合物之製備方法中間物。
DE 1 695 270-A說明了具有殺真菌作用的2-胺基-4-羥基嘧啶。具有可用於治療各式病症之藥理活性的羥基嘧啶與嘧啶酮衍生物被揭示，特別是在JP 06-220022-A[Chem.Abstr.122：10058]、WO 95/11235-A1、WO 2005/026148-A1、WO 2005/095381-A1、WO 2005/099688-A2、WO 2006/137840-A2、WO 2011/022440-A2、WO 2011/026835-A1與WO 2014/058747-A1。
WO 2011/114148-A1與WO 2012/041817-A1最近描述雙環嘧啶衍生物作為CCR2受體拮抗劑。
本發明提供具通式(I)之化合物 其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、CH(CH3)、O、S、S(=O)或S(=O)2，R1與R2彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中R1與R2兩基團之至少一者代表氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，以及R3 代表可經羥基取代之(C1-C4)-烷基、代表環丙基或環丁基或代表一具下式之基團：-NR4AR4B、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH2或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A、R4B與R5彼此獨立地代表氫或(C1-C4)-烷基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
根據本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物，此後提及之化學式的式(I)所涵蓋的化合物及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物，以及式(I)所涵蓋且在此後以操作實施例提及的化合物、及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物，倘若式(I)所涵蓋且在此後提及的化合物還不是鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
在本發明上下文中，較佳鹽類是本發明化合物之生理上可接受的鹽類。亦涵蓋本身不適用於藥學應用但可用於，舉例來說，根據本發明之化合物的單離、純化或儲存的鹽類。
根據本發明之化合物的生理上可接受的鹽類包括無機酸、羧酸和磺酸的酸式加成鹽，舉例來說，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺 酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、苯甲酸和雙羥萘酸的鹽類。
在本發明上下文中，溶劑合物指的是呈固態或液態的本發明化合物藉由和溶劑分子配位形成錯合物的該等形式。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中和水配位。本發明上下文所偏好的溶劑合物為水合物。
本發明的化合物可視其結構而定存在不同立體異構形式，即組態異構物或任擇地如同構形異構物(鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物；包括阻轉異構物之情況者)的形式。本發明因此涵蓋鏡像異構物與非對映鏡像異構物，以及彼等的個別混合物。立體異構同質構分可以習知方式從鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物的此類混合物單離；層析法係較佳用於此目的，尤其是在非對掌或對掌相上的HPLC層析。
假使本發明的化合物可能發生互變異構形式，則本發明涵蓋所有互變異構形式。
尤其，根據本發明式(I)的6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物亦可出現互變異構的嘧啶-4(1H)-酮形式(I')或4-羥基嘧啶形式(I")(參見以下方案1)；該等互變異構形式清楚地為本發明所涵括。
方案1
本發明亦涵蓋本發明化合物的所有適宜同位素變化型。本發明化合物的同位素變化型在本案被理解為意指本發明化合物內的至少一原子被替換成相同原子數、但具有異於通常或主要發生在自然界之原子量的原子量的另一原子。可併入本發明化合物的同位素例子為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發明化合物的特定同位素變化型，尤其是該等併有一或多個放射性同位素的變化型可有益於-舉例來說-檢查作用機制或體內的活性成分分佈；由於相對容易製備和偵測，尤其以3H或14C同位素標記的化合物係適用於此目的。此外，併入同位素，舉例來說，氘，因化合物代謝穩定性更大而可帶來特定的治療優勢，舉例來說，體內半衰期延長或所需活性藥量降低；根據本發明之化合物的此類修飾在若干情況中因此亦可構成本發明的較佳具體例。根據本發明之化合物的同位素變化型可藉由熟習此藝者習知的一般常規方法，舉例來說，藉由以下說明的方法與操作實施例中報導的流程，藉由使用特定試劑及/或起始化合物的對應同位素修飾物來製備。
此外，本發明亦涵蓋本發明化合物的前驅藥。術語"前驅藥"在此指的是本身可具有生物活性或無生物活性但在駐留於體內的同時-舉 例來說，以代謝或水解途徑-轉換成根據本發明之化合物的化合物。
在本發明上下文中，除另有指明外，取代基係定義如下：在本發明上下文中，(C1-C4)-烷基代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。較佳例子包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基與三級丁基。
在本發明上下文中，就出現一次以上的所有基團而言，彼等的意義是彼此獨立的。當根據本發明之化合物內的基團被取代時，該等基團可為單-或多取代，除非另有指明。較佳的是被一或兩個相同或不同的取代基取代。尤其偏好的是被一個取代基取代。
在一特別具體例中，本發明涵蓋式(I)化合物，其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、O或S，R1與R2彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，其中R1與R2兩基團之至少一者代表氟、氯或三氟甲基，以及R3 代表可經羥基取代之(C1-C4)-烷基、代表環丙基或環丁基或代表一具下式之基團：-NR4AR4B、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH2或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A、R4B與R5彼此獨立地代表氫或(C1-C4)-烷基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
在本發明上下文中所偏好的是式(I)化合物，其中A 代表C-H或C-F，E 代表CH2、O或S，R1 代表氟、氯或三氟甲基，R2 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基 以及R3 代表可經羥基取代之(C1-C4)-烷基、代表環丙基或代表一具下式之基團：-NR4AR4B或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A與R4B各自彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
在本發明上下文中，尤其偏好的是式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯或三氟甲基，R2 代表氟或氯以及R3 代表甲基、羥甲基、乙基、正丙基、環丙基或一具下式之基團：-NR4AR4B或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A與R4B均代表氫，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的一特別具體例包含式(I)化合物，其中A 代表C-H，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中E 代表CH2，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中E 代表O，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中 R1與R2各自代表氯，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中R1 代表三氟甲基以及R2 代表氯，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中R3 代表乙基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中R3 為環丙基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中R3 代表一具下式之基團：-NR4AR4B，其中R4A與R4B均代表氫，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
本發明的另一特別具體例包含式(I)化合物，其中R3 代表一具下式之基團：-CH2-C(=O)-NH2，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
在基團的特別組合或較佳組合中所指明的個別基團定義-獨立於所指明的基團特別組合-亦可視需求替換為其他組合的基團定義。
極尤其偏好的是二或多個上述較佳範圍的組合。
本發明更提供用於製備根據本發明之式(I)化合物的方法，其特徵在於 [A]式(II)化合物
其中A、R1與R2具有上文所給定的意義，E1 代表CH2或O
以及T1 代表甲基、乙基、正丙基或正丁基
係和式(III)化合物或其鹽縮合
其中R3具有上文所給定的意義，以生成根據本發明之式(I-A)化合物
其中A、E1、R1、R2與R3具有上文所給定的意義或[B]式(IV)化合物
其中A、R1與R2具有上文所給定的意義
以及E2 代表O或S
係以鹼金屬鹽形式或在鹼的存在下和式(V)化合物反應
其中R3具有上文所給定的意義，以生成根據本發明之式(I-B)化合物
其中A、E2、R1、R2與R3具有上文所給定的意義而且所得式(I-A)與(I-B)化合物係選擇性地和適當的(i)溶劑及/或(ii)酸轉換成彼等之溶劑合物、鹽類及/或鹽類的溶劑合物。
用於方法步驟(II)+(III)→(I-A)的適宜惰性溶劑為，舉例來說，醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，例如乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚；烴類或氯化烴類，例如苯、甲苯、二甲苯或氯苯；或偶極非質子溶劑，例如乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦可能使用該等溶劑的混合物。偏好的是使用甲醇、乙醇、1,4-二烷或N,N-二甲基甲醯胺。
式(III)化合物係較佳以鹽類形式，舉例來說，以氫氯酸鹽運用，在此情況下，反應係於輔助鹼的存在下進行。適用於此目的之鹼係尤其為鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀；或慣用的三級胺鹼，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、 N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶。所用的鹼較佳為碳酸鉀、甲醇鈉或N,N-二異丙基乙胺。
反應(II)+(III)→(I-A)一般在+20℃至+150℃、較佳於+60℃至+120℃之溫度範圍內進行。
方法步驟(IV)+(V)→(I-B)一般在+80℃至+150℃之溫度範圍內、在對應的高沸點惰性溶劑，例如乙二醇、雙(2-甲氧基乙基)醚、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中進行。偏好的是使用乙二醇。
用於此反應的適宜鹼尤其為鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀；或鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀。偏好的是使用碳酸銫。
上述方法步驟可於大氣壓、升壓或減壓進行(舉例來說，在0.5至5巴的範圍內)；一般而言，該等反應係各自在大氣壓力進行。
就彼等而言，式(II)化合物可藉由以下製備[A-1]使具式(VI)之三氟乙醯乙酸酯 其中T1具有上文所給定的意義，在鹼的存在下和式(VII)化合物進行烷基化反應
其中A、R1與R2具有上文所給定的意義
以及X 代表離去基，舉例來說氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，以生成式(II-A)化合物
其中A、T1、R1與R2具有上文所給定的意義，或[A-2]使具式(VIII)之芳氧基乙酸酯 其中A、T1、R1與R2具有上文所給定的意義，在鹼的存在下和具(IX)之三氟乙酸酯進行醯化反應
其中T2 代表甲基或乙基，以生成式(II-B)化合物
其中A、T1、R1與R2具有上文所給定的意義。
用於方法步驟(VI)+(VII)→(II-A)的惰性溶劑為，舉例來說，醚類，例如乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚；或偶極非質子溶劑，例如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基丙脲(DMPU)。亦可能使用此類溶劑的混合物。偏好的是使用四氫呋喃。
用於此反應的適宜鹼尤其為鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀；鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；醯胺類，例如鋰雙(三甲矽基)醯胺或鉀雙(三甲矽基)醯胺或鋰二異丙基醯胺；或三級胺鹼，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶。所用的鹼較佳為N,N-二異丙基乙胺。
反應(VI)+(VII)→(II-A)一般在0℃至+150℃、較佳於+20℃至+100℃之溫度範圍內進行。可選擇性有利地添加烷基化作用催化劑，例如氯化鋰或溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀、四正丁基溴化銨或苯甲基三乙基氯化銨。
用於方法步驟(VIII)+(IX)→(II-B)的適宜惰性溶劑為，舉例來說，醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，例如乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚；烴或氯化烴，例如苯、甲苯、二甲苯或氯苯；或偶極非質子溶劑，例如乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基丙脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。亦可能使用此類溶劑的混合物。在此，偏好的是使用甲苯。
用於此反應的較佳鹼為鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、 乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀；鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；或醯胺類，例如鋰雙(三甲矽基)醯胺或鉀雙(三甲矽基)醯胺或鋰二異丙基醯胺。偏好的是使用氫化鈉。
反應(VIII)+(IX)→(II-B)一般在0℃至+120℃之溫度範圍內進行。式(V)化合物可-類似於方法[A]-藉由使具式(VI)之三氟乙醯乙酸酯 其中T1具有上文所給定的意義，和式(III)化合物或其鹽縮合來製備 其中R3具有上文所給定的意義，以生成式(X)化合物 其中R3具有上文所給定的意義，隨後使後者溴化，以生成式(V)化合物。
縮合反應(VI)+(III)→(X)係以類似於方法[A]所說明的反應(II)+(III)→(I-A)的方式進行。(X)之後續溴化至化合物(V)係較佳藉助元素溴、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，在惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或乙酸，於-78℃至+50℃之溫度範圍內進行。
具式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)與(IX)之化合物可市購 或如文獻中所說明者，或彼等可以其他市購化合物藉由由文獻習知的一般慣用方法製備。眾多的詳細流程和進一步的參考文獻也可在實驗部分、在製備起始化合物與中間物的段落中找到。
根據本發明之化合物的製備可藉由以下反應方案2-4以例示方式繪示：
方案4
根據本發明之化合物具有寶貴的藥理特性並可用於預防與治療人類與動物的疾病。
根據本發明之化合物為強效的CCR2受體拮抗劑且因此特別適用於治療及/或預防病症，尤其是心血管、腎臟、發炎、過敏性及/或纖維變性病症。
在本發明上下文中，心血管病症被理解為意指，舉例來說，下列病症：急性和慢性心臟衰竭、動脈高血壓、冠狀動脈心臟病、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞(STEMI、NSTEMI)、急性心肌梗塞、穩定型和不穩定型心絞痛、心肌缺血、自體免疫心臟病症(心包膜炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病變)、休克、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、心肌纖維化、心房和心室心律不整、短暫性腦缺血發作、中風、先兆子癇、發炎心血管病症、周邊及心臟血管病症、周邊供血病症、動脈型肺高壓、冠狀動脈和周邊動脈的痙攣、動脈和靜脈血栓形成、血栓栓塞性病症；水腫的發生，舉例來說，肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭相關水腫；再狹窄，舉例來說，在溶栓治療、經皮腔內血管成形術(PTA)、腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植和搭橋手術後的再狹窄；微血管和大血管損傷(血管炎)、再灌注損傷、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能異常，還有心肌區域的大小受到心肌梗塞影響而縮減，以及預防二度梗塞。
在本發明上下文中，術語"心臟衰竭"涵蓋急性和慢性形式的 心臟衰竭，亦有特異性或其相關疾病類型，例如急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病變、擴張型心肌病變、肥厚型心肌病、特發性心肌病變、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺損、和心臟瓣膜缺損有關的心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈閉鎖不全、合併型心臟瓣膜缺損、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟貯積症、心臟舒張功能衰竭、心臟收縮功能衰竭，以及既有心臟衰竭的惡化急性期(惡化性心臟衰竭)。
此外，根據本發明之化合物係適用於治療及/或預防腎臟病症，尤其是急性和慢性腎功能不全以及急性和慢性腎衰竭。
在本發明上下文中，術語"急性腎功能不全"涵蓋腎臟疾病、腎衰竭及/或需要和無需洗腎之腎功能不全的急性表現，亦涵蓋潛在或相關腎臟病症，例如腎臟灌注不足、缺血性腎臟病症(AKI)、體積不足(譬如由於脫水或失血)、休克、急性腎小球腎炎、溶血性尿毒症候群(HUS)、血管災難(動脈或靜脈血栓生成或栓塞)、膽固醇栓塞、在漿細胞瘤事件中的急性本斯-瓊斯腎(Bence-Jones kidney)、急性囊泡上或副囊泡外排受阻、免疫腎臟病症，例如腎臟移植排斥反應和免疫複合物引致的腎臟病症、腎小管擴張、高磷酸鹽血症，再有特徵為需要洗腎的急性腎臟病症，包括腎部分切除術的情況，經由強制利尿脫水、伴隨惡性高血壓的失控血壓升高、泌尿道阻塞、泌尿道感染和澱粉樣變性，再有伴隨腎小球因子的系統性病症，例如風濕-免疫系統性病症(譬如紅斑狼瘡)、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、鎮痛性腎病變與腎小管性酸中毒、以及X-光造影劑或醫藥品引致的急性間質性腎臟病症。
在本發明上下文中，術語"慢性腎功能不全"(CKD)涵蓋腎臟 疾病、腎衰竭及/或需要和無需洗腎之腎功能不全的慢性表現，亦涵蓋潛在或相關腎臟病症，例如腎臟灌注不足、透析低血壓、梗阻性腎病、腎小球病變、腎小球和腎小管性蛋白尿、腎性水腫、血尿，原發性、繼發性、慢性腎小球腎炎，膜和膜增生性腎小球腎炎、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、腎小球硬化、腎小管間質病症、腎臟病變病症，例如原發性和先天性腎臟疾病、腎臟發炎、免疫腎臟病症，例如腎臟移植排斥反應、免疫複合物引致的腎臟病症、糖尿病和非糖尿病腎臟病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化和腎病症候群；該等可以診斷來表徵，舉例來說，藉由異常降低的肌酸酐及/或水份排泄，在血液中異常升高的尿素、氮、鉀及/或肌酸酐濃度，腎臟酵素(舉例來說，麩胺醯基合成酶)的活性改變，尿液滲透壓或尿量改變，尿微量白蛋白升高，蛋白尿，腎小球及小動脈的病變，腎小管擴張，高磷酸鹽血症及/或透析的需求；以及在腎細胞癌事件中、腎部分切除後、經由強制利尿脫水情況中的慢性腎臟病症，伴隨惡性高血壓的失控血壓升高、泌尿道阻塞、泌尿道感染和澱粉樣變性，再有伴隨腎小球因子的系統性病症，例如風濕-免疫系統性病症(譬如紅斑狼瘡)、腎動脈狹窄、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、鎮痛性腎病變與腎小管性酸中毒、X-光造影劑或醫藥品引致的慢性間質性腎臟病症，還有代謝症候群。
本發明亦包含根據本發明之化合物用於治療及/或預防下列的用途：腎功能不全後遺症，舉例來說肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(舉例來說，高鉀血症、低鈉血症)以及在骨骼和碳水化合物代謝紊亂。
根據本發明之化合物又適用於治療及/或預防多囊性腎病(PCKD)及ADH分泌失調症候群(SIADH)。
此外，根據本發明之化合物亦適用於治療及/或預防肺動脈 高壓(PAH)及其他形式的肺高壓(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、肺纖維化、肺氣腫(舉例來說，香煙煙霧引起的肺氣腫)、囊性纖維變性(CF)、心源性休克、動脈瘤、敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS，MOF)、腎臟發炎病症、慢性腸道病症(IBD、克隆氏症、潰瘍性大腸炎)、胰腺炎、腹膜炎、類風濕病症、發炎皮膚病症和發炎眼部病症。
根據本發明之化合物可另外適用於治療及/或預防嚴重程度不一的帶有間歇性或持續性特性的哮喘性病症(難治型哮喘(refractive asthma)、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、醫藥品或粉塵引致的哮喘)、各種形式的支氣管炎(慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸細胞性支氣管炎)、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、特發性間質性肺炎、農民肺及相關病症、咳嗽和感冒(慢性發炎咳嗽、醫源性咳嗽)、鼻黏膜發炎(包括醫藥品相關性鼻炎、血管運動性鼻炎和季節型過敏性鼻炎，舉例來說，花粉症)和息肉。
而且，根據本發明之化合物係適用於治療及/或預防內部器官的纖維化病症，舉例來說，肺臟、心臟、腎臟、骨髓尤其是肝臟，亦有皮膚纖維化及纖維變性眼部病症。在本發明上下文中，術語"纖維變性病症"尤其涵蓋下列病症：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜心肌纖維化、心肌病變、腎臟病變、腎小球腎炎、間質性腎纖維化、糖尿病導致的纖維變性損傷、骨髓纖維化、腹膜纖維化和類似的纖維變性病症、硬皮症(scleroderma)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、局限性硬皮病(morphoea)、蟹足腫、肥厚性疤痕(亦於外科手術後)、糖尿病性視網膜病變和增生性玻璃體視網膜病變。
根據本發明之化合物亦可用於治療及/或預防代謝病症，例如肥胖和第2型糖尿病，該等亦伴隨慢性發炎，並且用於治療及/或預防神經 退化性病症，包括阿茲海默症、多發性硬化症和缺血性腦損傷，以及亦用於疼痛，尤其是神經性疼痛。
此外，根據本發明之化合物亦可用於治療及/或預防癌症(皮膚癌、腦瘤、乳癌、骨髓瘤、白血病、脂肪肉瘤、腸胃道、肝、胰腺、肺、腎、泌尿道、前列腺和生殖道的上皮細胞癌、還有淋巴組織增生系統的惡性腫瘤，舉例來說，霍奇金氏與非霍奇金氏淋巴瘤)；腸胃道與腹部的病症(舌炎、齒齦炎、牙周炎、食道炎、嗜酸細胞性腸胃炎、肥大細胞增多症、克隆氏症、結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢、腹瀉、乳糜瀉、肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、胰腺炎和膽囊炎)；皮膚病症(過敏性皮膚病症、乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮炎、各種形式的皮膚炎，還有角膜炎、巨皰病、血管炎、蜂窩組織炎、脂膜炎、紅斑狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌)；關節與骨骼、還有骨骼肌的病症(各種形式的關節炎與關節病變)；以及伴隨發炎或免疫性組分的另外病症，舉例來說，腫瘤伴生症候群(paraneoplastic syndrome)；在器官移植後的排斥反應的事件以及傷口癒合和血管新生，尤其是在受損的傷口癒合和慢性傷口的情況，舉例來說，糖尿病足部潰瘍和慢性下肢靜脈潰瘍。
根據本發明之化合物更適用於治療及/或預防眼科病症，舉例來說，青光眼，年齡相關的黃斑病變(AMD)、乾型(非滲出性)AMD、濕型(滲出性、新生血管)AMD、脈絡膜新生血管生成(CNV)、糖尿病性視網膜病變、視網膜色素上皮細胞的萎縮性變化(RPE)、視網膜色素上皮細胞的增生性改變、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜視網膜靜脈阻塞、視網膜靜脈阻塞所致的黃斑水腫；眼腈前部的血管新生，舉例來說，角膜血管新生，舉例來說，發生在角膜炎、角膜移植手術或角膜成形術之後；缺氧所致的角膜血管新生(過度佩戴隱形眼鏡的結果)、翼狀胬肉結膜、視網膜下水腫、視網膜內水腫。根據本發明之化合物再適用於 治療及/或預防由於創傷性前房積血所造成的升高和高眼內壓、眼週水腫、術後黏彈性滯留或眼內發炎。
憑藉彼等的性質特徵，根據本發明之化合物尤其適用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性和慢性心臟衰竭、急性和慢性腎衰竭以及急性肺部損傷。
上述充分表徵的人類疾病亦可以相仿病因學發生在其他哺乳動物並可同樣地以本發明之化合物治療。
在本發明上下文中，術語"治療(treatment)"或"治療(treating)"包括抑制、阻止、檢查、緩解、減輕、限制、減少、壓制、消除或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展、進程或加劇。術語"療法(therapy)"在此被理解為同義於術語"治療(treatment)"。
術語"預防(prevention)"、"防預(prophylaxis)"或"排除(preclusion)"在本發明上下文中係同義地使用並係指避免或減少感染、經歷、罹患或具有疾病、病況、病症、損傷或健康問題的風險，或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展或惡化。
疾病、病況、病症、損傷或健康問題之治療或預防可為部分或完全。
本發明於是又提供一種根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症，尤其是上述病症的用途。
本發明又提供一種根據本發明之化合物用於製造治療及/或預防病症，尤其是上述病症之醫藥品的用途。
本發明又提供一種包含至少一根據本發明之化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防病症，尤其是上述病症。
本發明再提供一種根據本發明之化合物用於治療及/或預防 病症，尤其是上述病症之方法的用途。
本發明又提供一種治療及/或預防病症，尤其是上述病症的方法，該方法係使用有效量的至少一根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物可單獨使用或-如有需要-和一或多個其他藥理活性物質合併使用，前提是此組合不會導致非所欲與不可接受的副作用。本發明因此再提供含有至少一根據本發明之化合物和一或多個另外活性化合物的醫藥品，該醫藥品尤其是用於治療及/或預防上述病症。適用於組合的活性化合物的較佳例子包括：˙抑制信號轉導級聯反應的化合物，舉例且偏好的是來自激酶抑制劑群組，尤其是來自酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑群組；˙抑制細胞外基質降解與改變的化合物，舉例且偏好的是基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPs)，尤其是基質分解素、膠原酶、明膠酶和蛋白聚醣酶(就此而言，尤其是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11與MMP-13)與彈性蛋白酶(MMP-12)的抑制劑；˙阻斷血清素結合至其受體的化合物，舉例且偏好的是5-HT2B受體拮抗劑，例如PRX-08066；˙有機硝酸鹽和NO供體，舉例來說，硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1、以及吸入式NO；˙鳥苷酸環化酶的NO-獨立性但血紅素依賴性刺激劑，例如尤其是利奥西呱(riociguat)和說明於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647與WO 2012/059549的化合物；˙可溶性鳥苷酸環化酶的NO-及血紅素-獨立性激活劑，例如尤其是說明於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462與WO 02/070510的化合物；˙能夠抑制環單磷酸鳥苷(cGMP)及/或環單磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，舉例來說，抑制劑磷酸二酯酶(PDE)1,2,3,4及/或5，尤其是PDE 5抑制劑，例如昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他地那非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生他非(dasantafil)、阿伐那非(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)或羅地那非(lodenafil)；˙前列環素類似物與IP受體促效劑，舉例且偏好的是依洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列環素(treprostinil)、環前列烯醇(epoprostenol)或NS-304；˙支氣管擴張劑，舉例且偏好的是來自貝他腎上腺素能受體促效劑的群組，例如尤其是沙丁胺醇(albuterol)、喘息定(isoproterenol)、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、瑞普特羅(reproterol)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol)或沙美特羅(salmeterol)，以及來自抗膽鹼劑的群組，例如尤其是異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)；˙消炎藥，舉例且偏好的是來自糖皮質激素的群組，例如尤其是潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)；˙抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)的化合物，舉例來說，N,N'-二環己脲、12-(3-金剛烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；˙影響心臟能量代謝的化合物，舉例且偏好的是乙莫克舍(etomoxir)、二 氯乙酸、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；˙血管加壓素受體拮抗劑，舉例來說且偏好的是考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利西伐坦(lixivaptan)、莫扎伐坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ-676070或BAY 86-8050；˙抗高血糖劑(抗糖尿病藥)，舉例且偏好的是來自雙胍類的群組，例如甲福明(metformin)；磺醯基脲的群組，例如格列本脲(glibenclamide)或格列美脲(glimepiride)；格列奈類(glinides)的群組，例如瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide)；DPP IV抑制劑的群組，例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)或沙格列汀(saxagliptin)；葡萄糖苷酶抑制劑的群組，例如阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol)；以及澱粉素類似物，例如普蘭林肽(pramlintide)；˙降血壓活性成分，舉例來說且偏好的是來自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、阿伐-受體阻斷劑、貝他-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑、以及ρ激酶抑制劑與利尿劑的群組；˙具有抗血栓活性之劑，舉例來說且偏好的是來自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和酶原物質的群組；及/或˙調整脂質代謝的活性化合物，舉例來說且偏好的是來自甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑的群組，較佳例子為HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑；ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-阿伐、PPAR-加瑪及/或PPAR-得爾他促效劑的群組；膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑的群組。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和激酶抑制劑合併運用，舉例且偏好的是尼特達尼(nintedanib)、達沙替尼(dasatinib)、 尼洛替尼(nilotinib)、博沙替尼(bosutinib)、瑞格非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒特替尼(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布立尼布(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡紐替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、洛那法尼(lonafarnib)、培利替尼(pelitinib)、舍馬沙尼(semaxanib)、坦度替尼(tandutinib)、或替吡法尼(tipifarnib)。
降壓藥係較佳理解為意指來自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、阿伐-受體阻斷劑、貝他-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑、ρ激酶抑制劑與利尿劑群組的化合物。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和鈣拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和阿伐-1-受體阻斷劑合併投予，舉例且偏好的是哌唑嗪(prazosin)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和貝他-受體阻斷劑合併投予，舉例且偏好的是普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾 (bucindolol)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和血管緊張素AII拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和ACE抑制劑合併投予，舉例且偏好的是依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和內皮素拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和腎素抑制劑合併投予，舉例且偏好的是阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和礦物性皮質素受體拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是螺內酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和ρ激酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、SB-772077、GSK-269962A或BA-1049。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和利尿劑合併投予，較佳例子為呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯 噻嗪(hydrochlorthiazide)、雙氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、聚噻嗪(polythiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙唑酮(quinethazone)、乙醯氮胺(acetazolamide)、雙氯非那胺(dichlorophenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇酯、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamterene)。
抗血栓劑係較佳被理解為意指來自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和酶原物質群組的化合物。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和血小板凝集抑制劑合併投予，舉例且偏好的是阿司匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達莫(dipyridamole)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和凝血酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和GPIIb/IIIa拮抗劑合併投予，例如舉例且偏好的是替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和第Xa因子抑制劑合併投予，舉例且偏好的是利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達(fondaparinux)、艾屈肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和肝素或和低分子量(LMW)肝素衍生物合併投予。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和維生素K拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是香豆素(coumarin)。
脂質代謝調節劑係較佳被理解為意指來自CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑；膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯成抑制劑；ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-阿伐、PPAR-加瑪及/或PPAR-得爾他促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑群組的化合物。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和CETP抑制劑合併投予，舉例且偏好的是托色崔匹(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和甲狀腺受體促效劑合併投予，舉例且偏好的是D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和來自他汀類(statins)的HMG-CoA還原酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和角鯊烯合成抑制劑合併投予，舉例且偏好的是BMS-188494或TAK-475。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和ACAT抑制劑合併投予，舉例且偏好的是阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油醯胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和MTP抑制劑合併投予，舉例且偏好的是英普他派(implitapide)、BMS-201038、 R-103757或JTT-130。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和PPAR-加瑪促效劑合併投予，舉例且偏好的是吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和PPAR-得爾他促效劑合併投予，舉例且偏好的是GW 501516或BAY 68-5042。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和膽固醇吸收抑制劑合併投予，舉例且偏好的是依替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和脂肪酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是奧利司他(orlistat)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和聚合膽汁酸吸附劑合併投予，舉例且偏好的是消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來索凡(colesolvam)、考來斯塔(CholestaGel)或考來替米(colestimide)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和膽汁酸再吸收抑制劑合併投予，舉例且偏好的是ASBT(=IBAT)抑制劑，舉例來說，AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和脂蛋白(a)拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是沾卡平鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
尤其偏好的是根據本發明之化合物和選自抗高血糖劑(抗糖尿病藥)、降血壓劑、血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)之群組的一或多個另外的活性化合物的組合。
本發明更提供一種醫藥品，其包含根據本發明之至少一化合 物，通常連同一或多個惰性、無毒、藥學上適宜的賦形劑，以及該醫藥品用於前述目的之用途。
本發明之化合物可全身性地和/或局部性地作用。為此，彼等可以適宜方式投予，舉例來說，藉由口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、穿皮、結膜或耳部途徑，或作為植入物或支架。
本發明之化合物可以用於該等投藥途徑的適宜投藥形式來投予。
用於口服投藥的適宜投藥形式為該等根據先前技術發揮作用且快速及/或以修改方式釋放根據本發明之化合物，並含有呈結晶及/或非晶質及/或溶解形式的根據本發明之化合物的投藥形式，舉例來說，錠劑(未包衣或包衣錠劑，舉例來說，帶有控制根據本發明之化合物釋放之抗胃液或延遲溶解或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的錠劑或包膜/片(films/oblates)、包膜/凍乾物、膠囊(舉例來說，硬質或軟質明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。
腸胃外投藥可略過吸收步驟(譬如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腔內(intralumbally))或包括吸收(譬如肌肉內、皮下、皮內、透皮或腹膜內)。用於腸胃外投藥的適宜投藥形式包括呈溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式的注射和輸液調配物。
就其他投藥途徑而言，適宜例子為吸入式醫藥形式(包括粉末吸入器、霧化器、計量氣溶膠)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑，用於經舌、舌下或頰內投藥之錠劑、包膜/片或膠囊，栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(潤膚水、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、穿皮治療系統(舉例來說，貼片)、乳液、糊膏、泡沫、灑粉、植入物或支架。
偏好的是口服和靜脈內投藥。
本發明的化合物可轉換成所述投藥形式。此可藉由本身為習 知的方式和惰性、無毒、藥學上適宜的賦形劑混合來完成。該等賦形劑包括載劑(舉例來說，微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(譬如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(舉例來說，十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、黏結劑(舉例來說，聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(舉例來說，白蛋白)、穩定劑(譬如抗氧化劑，舉例來說，抗壞血酸)、著色劑(譬如無機色素，舉例來說，氧化鐵)和風味和/或氣味矯飾劑。
一般而言，已發現到，在腸胃外投藥的情況下，有利的是投予約0.001至5mg/kg體重，較佳約0.01至3mg/kg體重，以達到有效結果。在口服投藥的情況下，該劑量為約0.01至100mg/kg體重，較佳約0.01至50mg/kg體重且最佳0.1至30mg/kg體重。在肺內投藥的情況下，該份量一般為每次吸入約0.1至50mg。
在適當情況下，仍可能有必要-明確地說-以體重、投藥途徑、對活性成分的個體反應、製備本質以及投藥發生的時間或間隔的函數而偏離所述明之份量。於是，在某些情況下，低於前述最低量可能是足夠的，而在其他情況下，必須超過所提及之上限。在投予較多份量的情況下，將彼等分為一天數份個別藥量可能是明智的。
以下的操作實施例係例示本發明。本發明並不限於該等實施例。
A. 實施例 縮寫和簡稱：
abs. 絕對
LC-MS方法：
方法1(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50 x 1mm；動相A：1l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV偵測：208-400nm。
方法2(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50 x 1mm；動相A：1l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV偵測：210-400nm。
方法3(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ,50 x 1mm；動相A：1l水+0.5ml 50%強度甲酸，動相B：1l乙腈+0.5ml 50%甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV偵測：210nm。
方法4(LC-MS)：MS儀器：Waters Micromass QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5μ,3.0 x 50mm；動相A：1l水+0.01mol 碳酸銨，動相B：1l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV偵測：210nm。
方法5(LC-MS)：MS儀器：Waters Micromass ZQ；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5μ,3.0 x 50mm；動相A：1l水+0.01mol碳酸銨，動相B：1l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV偵測：210nm。
方法6(LC-MS)：儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50 x 2.1mm；動相A：1l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV偵測：205-305nm。
另外的細節：
以下的實施例與測試說明中的百分比為-除另有指明外-重量百分比；份為重量份。就液體/液體溶液而言的溶劑比例、稀釋比例及濃度資料在各情況中係以體積為基準。
純度通常是以LC/MS層析圖的對應峰積分為基準，但彼等更可藉助於1H-NMR光譜來測定。假使無指示純度時，根據LC/MS層析圖的自動峰積分，純度通常為100%，或者純度未被明確測定。
假使指出純度<100%，則以%理論值指明的產率通常已就純度做校正。在含溶劑或不純批次中，正式的產率可為">100%"；在該等情況中，產率並未就溶劑或純度做校正。
當根據本發明之化合物藉由製備級HPLC純化-其中動相含有例如，舉例來說，三氟乙酸、甲酸或氨之添加劑-時，假使根據本發明之 化合物具有足夠的鹼性或酸性官能性，可獲得呈鹽類形式的根據本發明之化合物，舉例來說，三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。此類鹽可藉由熟習此藝者所習知的各種方法轉換成對應的游離鹼或酸。
對於1H-NMR信號的耦合模式的下列若干說明係直接取自ACD SpecManager(ACD/Labs Release 12.00,Product version 12.5)的建議，不必經過嚴格檢查。在一些情況中，SpecManager的建議係手動調整。手動調整或指派的說明通常是以所涉信號的光學外觀為基準，不一定符合嚴格的、物理上正確的解讀。一般而言，指明的化學位移係指所涉信號的中心。在寬廣多重峰的情況中，給出一個區間。被溶劑或水遮蔽的信號被暫時指派，抑或未列入。
熔點和熔點範圍-如有指明的話-係未校正。
下文未明確說明如何製備的所有反應物或試劑係於市面上從一般可取得來源購買。對於下文同樣未明確說明如何製備且無法在市面上購得或從非一般可取得來源獲得的所有其他反應物或試劑而言，可參照說明其製備的已出版文獻。
起始材料與中間物：
實施例1A
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯
於23℃(冷卻！)，將溶於50ml THF的25g(127.2mmol)4-氯-3-(三氟甲基)酚逐滴加至5.6g(140mmol)氫化鈉(60%，於石蠟)溶於125ml THF的懸浮液， 同時在放熱反應中逸出氫。攪拌30min後，將溶於50ml THF的23.4g(140mmol)溴乙酸乙酯逐滴加入，使混合物於23℃攪拌2h。加入另一份2.34g溴乙酸乙酯，使混合物於23℃再攪拌2h。混合物隨後以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌，水相以乙酸乙酯再次萃取。將合併的有機相用水洗滌並以硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後，將混合物減壓濃縮。在高真空下乾燥，得到38.3g(96%理論值，純度90%)目標化合物。該產物可經進一步轉換，毋需進一步純化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESneg)：未游離化
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.21(t,3H),4.17(q,2H),4.94(s,2H),7.29(dd,1H),7.37(d,1H),7.64(d,1H).
實施例2A
2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯
於23℃，將2g(11.1mmol)4-氟-3-(三氟甲基)酚逐滴加至0.49g(12.2mmol)氫化鈉(60%，於石蠟)溶於25ml THF的懸浮液，同時在放熱反應中逸出氫。攪拌30min後，加入1.86g(11.1mmol)溴乙酸乙酯，並使混合物於23℃攪拌18h。混合物隨後以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥。過濾除去乾燥劑後，將混合物減壓濃縮。在高真空下乾燥，得到2.43g(78%理論值，純度95%)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.42min；MS(ESpos)：m/z=267(M+H)+.
下列化合物是文獻中習知的、可市購或可類似於實施例2A製備：
實施例9A
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯
將最初26g(182.8mmol)三氟乙酸乙酯及隨後38.3g(121.9mmol，純度90%)[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯逐滴加至12.19g(304.7mmol)氫化鈉(60%，於石蠟)置於150ml甲苯的懸浮液。使混合物加熱至迴流，結果氣體明顯逸出，並沸騰一小時。已冷卻的反應隨後以1N氫氯酸酸化。將有機相分離出來，用稀鹽水洗滌、以硫酸鈉乾燥及過濾，並將濾液濃縮。在高真空下乾燥，得到50.6g(76%理論值，純度69%)目標化合物。該產物係經進一步轉換，毋需進一步純化。
LC-MS(方法3)：Rt=2.51min；MS(ESneg)：m/z=377(M-H)-.
下列合成中間物係類似於實施例9A製備：
實施例17A
4,4,4-三氟-3-酮基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]丁酸乙酯
將10.8g(83.7mmol)N,N-二異丙基乙胺與1.77g(41.8mmol)氯化鋰加至溶於51.6ml THF的10g(41.8mmol)3-(溴甲基)三氟甲苯與11.6g(62.75mmol)三氟乙酸乙酯。使混合物於67℃攪拌18h。反應隨後在減壓下濃縮且殘餘物於乙酸乙酯提取。溶液以1N氫氯酸洗滌且有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所獲得的40%純度(HPLC)的黃色油狀物(9.56g，27%理論值)不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESneg)：m/z=341(M-H)-.
類似於實施例17A，下列化合物係由對應苯甲基鹵化物製備：
下列合成中間物係以類似於WO 2011/114148(方法XX) 說明的方法由對應苯甲基鹵化物製備：
實施例25A
[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-酮基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸甲酯
在氬氣及23℃，將1.13g(20.89mmol)甲醇鈉加至3g(19.66mmol)3-胺基-3-亞胺基丙酸甲酯氫氯酸鹽溶於5ml甲醇的溶液。使混合物於23℃攪拌15 min，隨後將溶於5ml甲醇的0.84g(2.46mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯[CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56]加入。混合物先於23℃攪拌30min且隨後於迴流攪拌16h。隨後將混合物施加至矽藻土並以快速層析直接純化(40g矽膠，動相環己烷/乙酸乙酯)。這樣得到302mg(26%理論值；純度84%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=395.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.67(s,3H),3.79(s,2H),3.92(s,2H),7.13(dd,1H),7.43(d,1H),7.54(d,1H),13.32(br.s,1H).
下列化合物係習知自文獻、市購或可類似於實施例2A製備：
下列合成中間物係類似於實施例9A製備：
下列合成中間物係以類似於WO 2011/114148說明的方法(方法XX)由對應的吡啶基甲基鹵化物製備：
實施例40A
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基硫烷基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使8.65g(63mmol)碳酸鉀、6.77g(75mmol)S-甲基異硫脲半硫酸鹽與8g(12.5mmol；純度54%)2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯溶於101ml二烷的混合物於95℃攪拌2h。隨後加入1ml 1N氫氯酸，將混合物減壓濃縮並將300ml水加至殘餘物。沉澱的固體以抽吸濾出並依次用水、石油醚與乙醚洗滌。在高真空下乾燥，得到5.85g(91%理論值)72%純度(HPLC)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=371.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.56(s,3H),7.13(dd,1H),7.48(d,1H),7.56(d,1H),13.72(br.s,1H).
實施例41A
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使4g(7.8mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基硫烷基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(純度72%)、14.37g(23.4mmol)OxoneTM與4.07g(23.4mmol)磷酸氫二鉀溶於68ml二烷與32ml水的混合物於22℃攪拌18h。然後使反應混合物和1公升水攪拌且所得白色結晶以抽吸濾出。以100ml水與50ml石油醚洗滌後，固體於高真空下乾燥。這樣得到2.46g(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESneg)：m/z=400.9(M-H)-.
實施例42A
2-[1-(3,4-二氯苯基)乙基]-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯
使95mg(0.5mmol)碘化銅(I)懸浮於5ml THF並使混合物冷卻至-78℃。於此溫度，將0.33ml(1.0mmol)甲基溴化鎂(3M溶液，溶於乙醚)與0.21ml(1.0mmol)三甲基氯矽烷逐滴加入並使混合物於-78℃另攪拌10min。隨後將溶於5ml THF的123mg(0.5mmol)(2E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸乙酯[文獻，譬如：Y.Liu and J.Zhou,Chem.Commun.49(39),4421-4423(2013)]逐滴加入。反應混合物在經過4h時間後升至RT且隨後再一次冷卻至-78℃。加入0.2ml(1.5mmol)三氟乙酸酐且隨後使反應混合物於RT攪拌1h。隨後將飽和氯化銨水溶液與1N氫氯酸的1：1混合物加至反應混合物，以乙酸乙酯萃取反應混合物三次。合併的有機相以飽和氯化銨水溶液與25%強度氨水的1：1混合物洗滌，直到水相的顏色不再是藍色且有機相為無色。有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑後，將混合物減壓濃縮。使殘餘物在高真空下乾燥，於是得到178mg(85%理論值，純度85%)標題化合物。該產物能運用在進一步反應，毋需進一步純化。
LC-MS(方法6)：Rt=1.46min,MS(ESneg)：m/z=355.0(M-H)-；Rt=1.50min,MS(ESneg)：m/z=355.0(M-H)-；Rt=1.66min,MS(ESneg)：m/z=355.0(M-H)-[非對映鏡像異構物與酮-烯醇互變異構物的混合物]。
操作實施例：
實施例1
2-胺基-5-(3,4-二氯苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使110mg(0.8mmol)碳酸鉀、76mg(0.8mmol)胍氫氯酸鹽與400mg(0.8mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯(純度68%；CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56)溶於4ml乙醇的混合物於迴流加熱6h。隨後將溶液減壓濃縮且殘餘物用製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度，伴隨0.1%甲酸)。這樣得到78mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESpos)：m/z=338.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.74(s,2H),6.98(br.s,2H),7.11(dd,1H),7.38(d,1H),7.51(d,1H),11.53(br.s,1H).
實施例2
2-胺基-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使20.15g(146mmol)碳酸鉀、10.5g(109mmol)胍氫氯酸鹽與20g(36.5mmol，純度69%)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯(實施例9A)溶於150ml二烷的混合物於迴流加熱1h。隨後將反應混合物加至1.8公升水中並以1N氫氯酸中和。沉澱的固體以抽吸濾出、用水洗滌並以少許乙酸乙酯提取，邊攪拌邊將所得溶液逐滴加至1公升石油醚。所得沉澱物以抽吸濾出、以100ml 0.5N硫酸與100ml乙腈提取、攪拌30min且隨後加至1公升水。攪拌15min後，混合物再一次以抽吸濾出並用水洗滌沉澱物。產物以乙酸乙酯提取，連同矽膠在減壓下再次濃縮。將此材料於矽膠上使用環己烷與乙酸乙酯(1：1)的混合物進行層析。將含有產物的餾分濃 縮並使殘餘物在減壓下乾燥。這樣得到10.5g(77%理論值)99%純度(HPLC)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESpos)：m/z=374.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.07(br.s,2H),7.31(dd,1H),7.42(d,1H),7.62(d,1H),11.86(br.s,1H).
實施例3
2-胺基-5-(3,4-二氯苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使5.53g(40mmol)碳酸鉀、2.87g(30mmol)胍氫氯酸鹽與6.70g(10mmol，純度52%)2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯(實施例16A)溶於33ml二烷的混合物於90℃攪拌1h。隨後將反應混合物加至0.8公升水中並以1N氫氯酸中和。沉澱的固體以抽吸濾出並用100ml水與200ml石油醚洗滌。將殘餘物於矽膠上使用環己烷與乙酸乙酯(最初1：1，隨後0：1)於矽膠上使用環己烷與乙酸乙酯將含有產物的餾分濃縮並使殘餘物在減壓下乾燥。這樣得到3.04g(87%理論值)97%純度(HPLC)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESpos)：m/z=340.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.00-7.18(br.s,2H),7.01(dd,1H),7.33(d,1H),7.52(d,1H),11.80(br.s,1H).
表8所列的例示化合物係類似於實施例1藉由使胍氫氯酸鹽和適當苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮酸酯反應來製備：
實施例15
2-胺基-5-[(3,4-二氯苯基)硫烷基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使258mg(1mmol)2-胺基-5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮[CAS1583-00-2；製備類似於WO 2011/114148，方法XIX]、326mg(1mmol)碳酸銫與179mg(1mmol)3,4-二氯硫酚溶於5ml乙二醇的混合物於110℃攪拌6h。隨後將混合物濃縮。殘餘物藉由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度，伴隨0.1%甲酸)。將含有產物的餾分濃縮並使殘餘物在減壓下乾燥。這樣得到81mg(23%理論值)100%純度(HPLC)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESpos)：m/z=356.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.15-8.95(br.s,2H),7.09(dd,1H),7.36(d,1H),7.49(d,1H),11.80(br.s,1H).
下列例示化合物係以類似方式製備：
實施例18
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
將175mg(0.43mmol)[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-酮基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸甲酯(實施例25A)溶於1.7ml THF，加入1.72ml 1N氫氧化鋰水溶液並使混合物於23℃攪拌18h。混合物隨後以1N氫氯酸中和並直接以製備級HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm,250 x 30mm；流速：50ml/min；運行時間：45min；偵測：210nm；運行時間3min後注射；動相A：乙腈，動相B：0.1% aq.甲酸；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。產率：41%理論值。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESpos)：m/z=337.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.35(s,3H),3.89(s,2H),7.08-7.16(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.53(d,1H),12.99-13.26(m,1H).
實施例19
5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-2-乙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使293mg(2.1mmol)碳酸鉀、172mg(1.6mmol)丙脒氫氯酸鹽與200mg(0.5mmol)2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯(實施例24A) 溶於2.3ml二烷的混合物於迴流加熱18h。隨後將混合物過濾，殘餘物以二烷洗滌且濾液以製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度，伴隨0.1%甲酸)。這樣得到-從兩個反應加總-0.66mmol 2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯，48mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESpos)：m/z=385.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),3.99(s,2H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),13.13(br.s,1H).
表10所列的例示化合物係類似於實施例19或實施例25A藉由使適當的或其鹽和適當的苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮酸酯反應來製備：
實施例35
2-{5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-6-酮基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基}乙醯胺
使293mg(2.1mmol)碳酸鉀，219mg(1.6mmol)3,3-二胺基丙-2-烯醯胺氫氯酸鹽與200mg(0.5mmol)2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯(實施例24A)溶於2.3ml二烷的混合物於迴流加熱18h。隨後將混合物過濾，殘餘物以二烷洗滌且濾液以製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯 度，伴隨0.1%甲酸)。這樣得到-從兩個反應加總-0.66mmol 2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基J-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯，60mg(20%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESpos)：m/z=414.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.54(s,2H),4.00(s,2H),7.22-7.34(m,2H),7.54(s,1H),7.65(br.s,1H),7.78(d,1H),13.21(br.s,1H).
表11所列的例示化合物係類似於實施例35藉由使3,3-二胺基丙-2-烯醯胺氫氯酸鹽和適當的苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮酸酯反應來製備：
實施例51
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(羥甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
使25g(75mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯[CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56]、10g(90mmol)2-羥基乙脒氫氯酸鹽與19.7ml(113mmol)N,N-二異丙基乙胺溶於250ml DMF的混合物於100℃攪拌3h。隨後使混合物在旋轉蒸發器上濃縮至原來體積的一半，隨後 以乙酸乙酯稀釋並以水萃取。有機相以硫酸鎂乾燥。過濾濃縮後，殘餘物於矽膠上以層析方式純化(動相環己烷/乙酸乙酯3：1→1：1)。這樣得到9.69g(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESpos)：m/z=353.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.92(s,2H),4.38(d,2H),5.74(t,1H),7.13(dd,1H),7.35-7.62(m,2H),12.96(br.s,1H).
表12所列的例示化合物係類似於實施例35藉由使2-羥基乙脒和適當的苯氧基-取代之三氟甲基酮酸酯反應來製備：
實施例56
1-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-酮基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]脲
使502mg(3.6mmol)碳酸鉀、320mg(2.2mmol)1H-吡唑-1-甲脒氫氯酸鹽與200mg(0.5mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-酮基丁酸乙酯[CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56)溶於5.9ml二烷的混合物於85℃攪拌1h。隨後加入1ml 1N氫氯酸，將混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度，伴隨0.1%甲酸)。獲得如同反應副產物的31mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESpos)：m/z=381(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.82(s,2H),6.40(br.s,1H),7.15(dd,1H),7.31-7.48(br.s,1H),7.42(d,1H),7.52(d,1H),10.48(br.s,1H),12.38(br.s,1H).
表13所列的例示化合物係類似於實施例2藉由使胍氫氯酸鹽和適當的苯氧基-取代之三氟甲基酮酸酯反應來製備：
表14所列的例示化合物係類似於實施例2藉由使胍氫氯酸鹽和適當的吡啶基甲基-取代之三氟甲基酮酸酯反應來製備：
實施例60
2-胺基-5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亞磺醯基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於室溫，將29mg(74μmol)2-胺基-5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]硫烷基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實施例17)溶於1.5ml乙酸，並加入30μl過氧化氫(30重量%，溶於水)。使反應混合物於45℃攪拌4h。添加1ml N,N-二甲基甲醯胺後，混合物直接以製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度，伴隨0.1%甲酸)。將含有產物的餾分濃縮並使殘餘物在減壓下乾燥。這樣得到20mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESpos)：m/z=406.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.14(br.s,1H),7.75(dd,1H),7.83(d,1H),7.99(d,1H),8.65(br.s,1H),11.73(br.s,1H).
表15所列的例示化合物係類似於實施例60製備：
實施例64
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(乙基胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於-78℃，將58μl(1.0mmol)冰醋酸加至溶於THF的1.0ml(1.0mmol)1M乙胺溶液與5個分子篩顆粒(4Å)，隨後使混合物升溫至0℃。隨後加入50mg(0.1mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮，使反應混合物於150℃微波裝置加熱1.5h。隨後將反應混合物過濾且濾液以製備級HPLC純化(動相：乙腈/水梯度，伴隨0.1%三氟乙酸)。將含有產物的餾分濃縮並使殘餘物在減壓下乾燥。這樣得到45mg(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESpos)：m/z=368.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.13(t,3H),3.30(q,2H),6.92(br.s,1H),7.01(dd,1H),7.32(d,1H),7.52(d,1H),11.74(br.s,1H).
表16所列的例示化合物係類似於實施例64製備：
表17所列的例示化合物係類似於實施例2或實施例25A藉由使個別的胍或脒(甲脒)或其鹽和適當的經取代三氟甲基酮酸酯反應來製備：
B. 藥理效能的評估
根據本發明之化合物的藥理活性可藉由熟習此藝者習知的體外與體內研究證實。下列應用實施例說明根據本發明之化合物的生物作用，本發明不限於該等實施例。
縮寫和簡稱：
B-1. 功能性Ca2+釋放測試
測試物質對CCR2的拮抗作用係於功能性Ca2+釋放測試中測定。CCL2/MCP-1結合至CCR2導致受體構形改變，造成Gi/Gq蛋白質激活和細胞內的信號級聯反應。此尤其涉及細胞內Ca2+的釋放。所使用的測試細胞為經轉染人類CCR2的Chem-1細胞系(ChemiSCREENTM CCR2B鈣最佳化FLIPR細胞系，Merck Millipore)。
將測試物質以10mM濃度溶於二甲亞碸(DMSO)並以DMSO在1：3.16步驟進行一系列稀釋，以供10-點藥量/活性分析。根據所欲測試濃度，將物質以2mM CaCl2與0.05% BSA預稀釋於泰洛得(Tyrode)。
將細胞-培育於DMEM高糖[補充有10% FCS、1mM丙酮酸、15mM HEPES、500μg/ml遺傳黴素與非必需胺基酸(NEAA)]-種在得自Greiner(#781092)的5000個細胞/25μl於384孔、μCLEAR/黑色細胞培養盤並於37℃培育24h。播種培養基係由DMEM高糖[補充有5% FCS、1mM丙酮酸、15mM HEPES、50U/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素與非必需胺基酸(NEAA)]構成。隨後將培養基移除並於37℃以Fluo-4染料[25μl泰洛得，3μM Fluo-4 AM(1mM DMSO庫存溶液)，0.4mg/ml亮黑(Brilliant Black)，2.5mM丙磺舒(probenicid)，0.03% Pluronic F-127]充填細胞60min。細胞以稀釋於緩衝液的10μl測試物質預培育10min，隨後添加20μl促效劑溶液(MCP-1，溶於泰洛得，0.05% BSA)。MCP-1係以相當於初步測試所測得EC50的濃度(通常約5nM)運用。Ca2+釋放係於專門的螢光成像讀取器以1 s增量監測一段120 s時間。導致MCP-1效應有50%抑制(IC50)的測試物質莫耳濃度係使用4-參數邏輯函數(希爾函數(Hill function))測定。
由此試驗以此方式測定的個別操作實施例的IC50值係給定於下表1(在一些情況下，以複數個獨立個體測定的方式)：表1
B-2a. 以人類MCP-1執行的功能性β-休止素(β-arrestin)召集測試
測試物質對CCR2的拮抗作用係於β-休止素測試中測定。PathHunter β-休止素GPCR測試系統(DiscoveRx Corporation,Ltd.)係用於偵測β-休止素結合至已激活受體之以細胞為基礎的功能性方法。分子基礎是酶轉換化學發光受質所測量的β-半乳糖苷酶互補作用。所使用的測試細胞為經轉染小鼠CCR2的U2OS β-休止素細胞系(93-0543C3,DiscoveRx Corporation,Ltd.)。
將測試物質以10mM濃度溶於二甲亞碸(DMSO)並以DMSO在1：3.16步驟進行一系列稀釋，以供10-點藥量/活性分析。根據所欲測試濃度，將物質以2mM CaCl2與0.05% BSA預稀釋於泰洛得。
將細胞-培育於MEM Eagle(補充有10% FCS、50U/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素、250μg/ml潮黴素與500μg/ml遺傳黴素)-種在得自Greiner(#781092)的2000個細胞/25μl於384孔、μCLEAR/黑色細胞培養盤並於37℃培育24h。播種培養基係由Opti-MEM(補充有1% FCS、50U/ml青黴素與50μg/ml鏈黴素)。細胞以稀釋於緩衝液的10μl測試物質預培育10min，隨後添加10μl促效劑溶液[人類MCP-1(PeproTech,#300-04)，溶於泰 洛得，0.05% BSA]。人類MCP-1係以相當於初步測試所測得EC50的濃度(通常約3nM)運用。於37℃培育90min後，將溶液移除，並根據製造商指示藉助PathHunter偵測試劑(93-001,DiscoveRx Corporation,Ltd.)偵測β-休止素至CCR2之召集作用。冷光係於60min培育時間後使用專門的冷光成像測量儀來測量。導致MCP-1效應有50%抑制(IC50)的測試物質莫耳濃度係使用4-參數邏輯函數(希爾函數)測定。
由此試驗以此方式測定的個別操作實施例的IC50值係給定於下表2a(在一些情況下，以複數個獨立個體測定的方式)：
B-2b. 以小鼠MCP-1執行的功能性β-休止素召集測試
測試係以和上述於B-2a的相同方式進行，但使用小鼠MCP-1(PeproTech,#250-10)作為促效劑。
由此試驗以此方式測定的個別操作實施例的IC50值係給定於下表2b(在一些情況下，以複數個獨立個體測定的方式)：
B-3. 人類CC受體選擇性試驗
測試物質對人類CC受體的拮抗效應係於功能性Ca2+釋放測試中使用Ca2+-敏感性螢光染料測定。所使用的測試細胞為經轉染個別受體的Chem-1或Chem-5細胞系(ChemiSCREENTM CCR鈣最佳化FLIPR細胞系，Merck Millipore；CCR1：HTS005C；CCR3：HTS008C；CCR4：HTS009C；CCR5 rhesus monkey：HTS010C；CCR6：HTS011C；CCR7：HTS012C；CCR8：HTS013C；CCR9：HTS036C；CCR10：HTS014C)。
物質測試係於FLIPR tetra儀器(Molecular Devices)。所涉促效劑係以相當於EC80的濃度加入。Ca2+釋放係測量一段180sec的時間。
B-4. 小鼠CC受體選擇性試驗
測試物質對小鼠CC受體的拮抗效應係於PathHunter β-休止素GPCR測試系統(DiscoveRx Corporation,Ltd.)中測定。所使用的測試細胞為經轉染個別小鼠受體的U2OS或CHO-K1 β-休止素細胞系 (DiscoveRxCorporation,Ltd.；mCCR1：93-0561C3；mCCR3：93-0522C2；mCCR4：93-0515C2；mCCR5：93-0470C2；mCCR6：93-0694C2；mCCR7：93-0528C2；mCCR8：93-0556C2；mCCR9：93-0734C2)。
物質測試係以EnVision微量盤測讀儀(Perkin Elmer)進行，其偵測β-半乳糖苷酶受質的化學冷光轉換。所涉促效劑係以相當於EC80的濃度加入。
B-5. CCR2(大鼠)與CCR5(大鼠)的活性測試
測試物質對CCR2(大鼠)與CCR5(大鼠)的拮抗效應係於功能性Ca2+釋放測試中使用Ca2+-敏感性發光蛋白水母素(aequorin)測定[Vakili et al.,J.Immunol.167,3406(2001)；Fichna et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.317,1150(2006)；Silvano et al.,Mol.Pharmacol.78,925(2010)]。所使用的測試細胞為經轉染個別受體與水母素的CHO-K1細胞系(Euroscreen SA；rCCR2：FAST-0616A；rCCR5：FAST-0617A)。
Ca2+釋放的冷光偵測係使用功能性藥物篩選系統6000(FDSS 6000)光度計(Hamamatsu)進行。所涉促效劑係以相當於EC80的濃度加入。
B-6. THP-1遷移試驗
THP-1細胞的遷移係使用CytoSelect 96-孔細胞遷移試驗(5μm膜孔)、Fluormetric(BioCat GmbH)或相仿試驗來分析，調查測試物質對遷移行為的效應。另擇地，從全血(大、豬或人)中單離出巨噬細胞並用於進行遷移試驗。
B-7. THP-1基因表現試驗
將THP-1細胞和9-順式-視黃酸培育7-24h，以啟動細胞分化。在培育期間，將測試物質加至培養基，隨後將RNA單離(TRIzol®,Invitrogen)。在RNA的後處理與反轉錄(ImProm-IITM反轉錄系統，Promega A3800)之後，使用TaqMan進行MCP-1基因表現分析。
B-8. 人全血試驗(PBMC試驗)/MCP-1-誘發的基因表現
將血移進肝素分析採血器(Sarstedt)且隨後收集該血並將每份2.5ml移液至12-孔盤的孔中。將2.5μl溶劑或測試物質溶液移液至各孔，在盤振盪器上使各孔內容物混合約5min且隨後讓該等盤在37℃培育器中培育20min。隨後加入hMCP-1(100ng/ml)，接著在盤振盪器上混合約4min，然後在37℃培育器中培育4h。隨後將血移至PAXgene®血液RNA管(PreAnalytix)，在RNA的後處理與反轉錄(ImProm-IITM反轉錄系統，Promega A3800)之後，使用TaqMan進行基因表現分析。
B-9. 大鼠的急性心肌梗塞(aMI)
將雄性Wistar大鼠(280-300g；Harlan Nederland)以160mg/kg K他命(ketamine)與8mg/kg甲苯噻嗪(xylazine)麻醉、氣插、連接到一個換氣泵(ugo basile 7025 rodent；0.4-0.5升/min,60x/min)並通氣有60%壓縮空氣/40% O2。藉由加熱墊使體溫維持在37-38℃。如果合適的話，投予0.03mg/kg s.c.Temgesic®作為鎮痛劑。將操作區域消毒(舉例來說，以Cutasept®)，將動物第三和第四肋骨之間的胸腔打開，並用肋骨吊具固定。在心房以下的動物心臟外露且5-0 Prolene線從心房末端下方約2mm穿過。將線的兩端推進PE50柱塞並將線的兩端捲繞針頭夾持器。由於所產生的張力，左心室的冠狀動脈(LAD)被夾緊。將鬥牛大鉗(bulldog clamp)放置在PE50柱塞的頂部並用於閉塞LAD(閉塞時間30分鐘)。於此時間後，鬆開鬥牛犬鉗並移除PE50 柱塞；線保持在原位。將胸腔再次閉合，肌肉層和表皮層使用塗藥Vicryl L 5-0(V990H)縫合。隨後注射Antisedan® i.m.以逆轉麻醉。
以測試物質治療1-4天後，將動物再次麻醉(2%異氟醚(isoflurane)/壓縮空氣/O2)，並在測量全身血壓之後，將壓力導管(Millar SPR-320 2F)經由頸動脈插入左心室中。測量心率、左心室壓(LVP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、收縮(dp/dt)和鬆弛率(tau)並藉助Powerlab系統(AD Instruments)與LabChart軟體分析。隨後取血液樣本，以測定物質和血漿生物標記物的血漿位準，並處死動物。面臨風險區域(非灌注區域)和梗塞範圍係藉由以伊凡斯藍(Evans Blue)(0.2%)與後續的TTC染色灌注來測定。
B-10. 大鼠的慢性心肌梗塞(cMI)
將雄性Wistar大鼠(280-300g；Harlan Nederland)在麻醉籠中以5%異氟醚麻醉、氣插、連接到一個換氣泵(ugo basile 7025 rodent；0.4-0.5升/min,60x/min)並通氣有5%安氟醚(enflurane)/壓縮空氣/O2。藉由加熱墊使體溫維持在37-38℃。如果合適的話，投予0.03mg/kg s.c.Temgesic®作為鎮痛劑。將第三和第四肋骨之間的胸部橫向打開，並露出心臟。將左心室的冠狀動脈(LAD)永久地與從其源頭(左心房下方)稍微下面通過的閉塞線(Prolene Ethicon 5-0,EH7401H)紮在一起。將胸腔再次關閉，肌肉層和表皮層使用塗藥Vicryl L 5-0(V990H)縫合。該手術縫線以噴霧敷料(舉例來說Nebacetin® N噴霧敷料，活性成分新黴素硫酸鹽)潤濕，隨即結束麻醉。另擇地，可先使閉塞線環繞LAD而非將其閉塞。在胸腔閉合和癒合期(至多1周後)之後，隨後藉由拉動留在身體外面的閉塞線使LAD閉塞。
將動物以肌鈣蛋白(troponine)測定隨機分配並分成個別治療組與無物質治療的控制組。所包括的另一控制組為假手術組，其中僅實行手術流程，但無LAD閉塞。藉由強飼或藉由將測試物質加至飼料或飲用水， 以測試物質治療8周。
治療8周後，將動物再次麻醉(2%異氟醚/壓縮空氣/O2)，將壓力導管(Millar SPR-320 2F)經由頸動脈插入左心室中。測量心率、左心室壓(LVP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、收縮(dp/dt)和鬆弛率(tau)並藉助Powerlab系統(AD Instruments)與LabChart軟體分析。隨後取血液樣本，以測定物質和血漿生物標記物的血漿位準，並處死動物。將心臟(心臟腔室、左心室加室間隔、右心室)、肝臟、肺臟、腎臟取出並稱重。
B-11.大鼠的急性肺部損傷(ALI)
將雄性Sprague Dawley大鼠(200-250g；Charles River)在麻醉籠中以5%異氟醚麻醉。在耐受階段，動物係藉助導引線以末梢靜脈導管(Braunüle,16G)氣插，並經由該管投予有害物質(3mg/kg LPS，溶於100μl生理鹽水)。控制組動物接受100μl鹽水。投予有害物質24小時後，進行肺部灌洗。在灌洗前，將動物再次稱重，以測定肺指數(肺重/體重)。為了灌洗，以異氟醚麻醉動物。製備氣管，並將Braunüle(16G)插入及固定。經由Braunüle，以1.5ml生理鹽水潤洗肺部三次。將灌洗液儲存在冰上，將個別動物的灌洗液合併並於CellDyn 3700測量，以測定發炎細胞(白血球、嗜中性球、單核球)的數量。
B-12. 小鼠的急性肺部損傷(ALI)
將雄性小鼠(Balb/cAnN，約20g；Charles River)以壓縮空氣/氧/5%異氟醚麻醉。使用移液器，將欲投予的100μl有害物質溶液(3mg/kg LPS或10ng LPS/MCP-1；參見Maus et al.,Am.J.Resp.Crit.Care Med.2001,164(3),406-411)深入投至口部喉頭上方。動物吸入所有液體。投予有害物質24至48小時後，進行肺部灌洗。為此，如上述般再次將小鼠麻醉。將胸 腔打開，露出氣管。將留置套管(20G)引進氣管並用線固定。經由該套管，將0.5ml生理鹽水投至肺部。此係用於潤洗肺部三次。藉此方式獲得的灌洗液移至一容器中。藉此方式，肺部以總共1.5ml鹽水潤洗。將灌洗液儲存在冰上，於CellDyn 3700定量發炎細胞(白血球、嗜中性球與單核球)。
B-13. db/db小鼠的分析
瘦素受體-缺失db/db小鼠(Jackson Laboratory)係作為第2型糖尿病的小鼠模型。該等動物首先有心臟收縮缺陷，其次，亦有腎功能不全[Belke et al.,in：Animal Models in Diabetes Research,Methods in Molecular Biology,Vol.933(2012)；Sayyed et al.,Kidney Int.2011,80,68-78；Li et al.,Acta Pharmacol.Sin.2010,31,560-569]。以測試物質治療執行或無執行單側腎切除術的雄性db/db小鼠，並檢查對心臟和腎臟功能的效應。
B-14. 於腎缺血再灌注模型(小鼠和大鼠)的分析
實驗數據證實在CCR2-剔除動物中的腎缺血/再灌注後的再灌注損傷減少了[Furuichi et al.,J.Am.Soc.Nephrol.2003,14,2503-2515]。在此模型中，小鼠或大鼠係以測試物質治療並檢查對腎功能的效應。
B-15. 於UUO模型(小鼠和大鼠)的分析
實驗數據證實在CCR2-剔除動物中的單側輸尿管梗阻(UUO)模型的纖維化減少了[Kitagawa et al.,Am.J.Pathol.2004,165(1),237-246]。在此模型中，小鼠或大鼠係經測試物質治療並檢查對腎功能的效應。
B-16. 鏈脲黴素(Streptozotocin)-誘發之糖尿病(小鼠和大鼠)
實驗數據證實在CCR2-剔除動物或CCR2拮抗劑處理過的動物中的鏈脲黴素(STZ)-誘發之第1型糖尿病模型的腎損傷減少了[Awad et al.,Am.J.Physiol.Renal Physiol.2011,301(6),F1358-F1366；Novikova et al.,J.Diabetes Res.2013,online,Article-ID 965832；WO 2012/041817-A1，87-88頁]。在此模型中，小鼠或大鼠係經測試物質治療並檢查對腎功能的效應。
B-17. 奧爾波特(Alport)小鼠模型
測試物質的效應亦可在腎臟損傷的奧爾波特小鼠模型證實[Clauss et al.,J.Pathol.2009,218(1),40-47]。
B-18. 在大鼠中MCP-1-誘發的單核球召集
將雄性Sprague Dawley大鼠(200-250g；Charles River)在麻醉籠中以5%異氟醚麻醉。在耐受階段，經由尾靜脈投予MCP-1(10μg，溶於200μl NaCl溶液)，於是誘發來自骨髓的單核球召集。投予MCP-1 60分鐘後，大鼠被再次麻醉及無痛苦處死，測定血球計數(中性球、單核球)(Advia 2120i,Siemens)。檢查測試物質對在血液中測得的MCP-1-誘發的單核球增多的效應。
C. 藥學組成物的操作實施例
根據本發明之化合物可轉換成下列藥學組成物：錠劑：組成物：100mg根據本發明之化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(本地)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
製造：將本發明化合物、乳糖與澱粉的混合物以溶於水的5% PVP溶液(w/w)製粒。使顆粒乾燥並和硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物於習用壓錠機中壓製(錠劑樣式請參見上文)。用於按壓的引導值是15kN的按壓力。
可口服投予的懸浮液：組成物：1000mg根據本發明之化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel®(黃原膠，來自FMC,Pennsylvania,USA)與99g水。
單次藥量的100mg本發明化合物相當於10ml口服懸浮液。
製造：將Rhodigel懸浮於乙醇；將本發明化合物加至該懸浮液。邊攪拌邊加入水。在Rhodigel膨脹完成前，使混合物攪拌約6h。
用於口服投予的溶液：組成物：500mg本發明化合物、2.5g聚山梨酯與97g聚乙二醇400。單次藥量的100mg本發明化合物相當於20g口服溶液。
製造：在攪拌的同時將本發明化合物懸浮於聚乙二醇與聚山梨酯的混合物。攪拌動作持續直到本發明化合物完全溶解為止。
i.v.溶液：將本發明化合物溶於低於飽和溶解度之濃度的生理上可接受溶劑(譬如等滲 鹽水，5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)。對溶液進行無菌過濾，並分裝至無菌且無熱原的注射容器。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、CH(CH3)、O、S、S(=O)或S(=O)2，R1與R2彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中R1與R2兩基之至少一者代表氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基，以及R3 代表可經羥基取代之(C1-C4)-烷基、代表環丙基或環丁基或代表一具下式之基團：-NR4AR4B、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH2或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A、R4B與R5彼此獨立地代表氫或(C1-C4)-烷基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、O或S，R1與R2彼此獨立地代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，其中R1與R2兩基之至少一者代表氟、氯或三氟甲基，以及R3 代表可經羥基取代之(C1-C4)-烷基、代表環丙基或環丁基或代表一具下式之基團：-NR4AR4B、-NH-C(=O)-R5、-NH-C(=O)-NH2或 -CH2-C(=O)-NH2，其中R4A、R4B與R5彼此獨立地代表氫或(C1-C4)-烷基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中A 代表C-H或C-F，E 代表CH2、O或S，R1 代表氟、氯或三氟甲基，R2 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，以及R3 代表可經羥基取代之(C1-C4)-烷基、代表環丙基或代表一具下式之基團：-NR4AR4B或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A與R4B彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
  4. 如請求項1、2或3之式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯或三氟甲基，R2 代表氟或氯，以及R3 代表甲基、羥甲基、乙基、正丙基、環丙基或一具下式之基團：-NR4AR4B或-CH2-C(=O)-NH2，其中R4A與R4B均代表氫，及其鹽類、溶劑合物和該等鹽類的溶劑合物。
  5. 一種用於製備如請求項1至4中任一項之式(I)化合物的方法，其特徵在於[A]使式(II)化合物 其中A、R1與R2具有請求項1至4中任一項所給定的意義，E1 代表CH2或O以及T1 代表甲基、乙基、正丙基或正丁基，和式(III)化合物或其鹽縮合 其中R3具有請求項1至4中任一項所給定的意義，以生成式(I-A)化合物 其中A、E1、R1、R2與R3具有上文所給定的意義，或[B]式(IV)化合物 其中A、R1與R2具有請求項1至4中任一項所給定的意義，以及E2 代表O或S，係以鹼金屬鹽形式或在鹼的存在下和式(V)化合物反應 其中R3具有請求項1至4中任一項所給定的意義以生成式(I-B)化合物 其中A、E2、R1、R2與R3具有上文所給定的意義，而且所得式(I-A)與(I-B)化合物係選擇性地和適當的(i)溶劑及/或(ii)酸轉換成彼等之溶劑合物、鹽類及/或鹽類的溶劑合物。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防疾病。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係用於一治療及/或預防急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性和慢性心臟衰竭、急性和慢性腎衰竭以及急性肺部損傷的方法。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之化合物的用途，係用於製備用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性和慢性心臟衰竭、急性和慢性腎衰竭以及急性肺部損傷的醫藥品。
  9. 一種醫藥品，其包含如請求項1至4中任一項之化合物連同一或多個惰性、無毒、藥學上適宜的賦形劑。
  10. 一種醫藥品，其包含如請求項1至4中任一項之化合物連同選自下列群組的一或多個另外活性化合物：抗高血糖劑(抗糖尿病藥)、降血壓劑、血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(statins))。
  11. 如請求項9或10之醫藥品，其係用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候 群、心肌梗塞、急性和慢性心臟衰竭、急性和慢性腎衰竭以及急性肺部損傷。
  12. 一種治療及/或預防人類與動物之急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性和慢性心臟衰竭、急性和慢性腎衰竭以及急性肺部損傷的方法，該方法係投予有效量的至少一種如請求項1至4中任一項之化合物、或一種如請求項9至11中任一項之醫藥品。
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