WO2015036563A1 - Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten - Google Patents

Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten Download PDF

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compound
formula
acute
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trifluoromethyl
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PCT/EP2014/069540
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Alexander Straub
Marie-Pierre Collin
Michael Koch
Jutta MEYER-KIRCHRATH
Karl-Heinz Schlemmer
Carl Friedrich Nising
Nicole BIBER
Sonja Anlauf
Matthias Beat WITTWER
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present application relates to novel 2,5-disubstituted 6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4 (3H) -one derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.
  • Chemotactic cytokines or chemokines may be present in most tissues, such as the heart, kidney, and lung, as well as vessels, as part of the immune response to tissue injury or inflammatory stimuli, e.g. bacterial toxins. They are critically responsible for the recruitment of specific leukocyte subpopulations (such as neutrophils, monocytes, basophils, eosinophils, effector T cells, dendritic cells) to the site of inflammation [Mackay, Nature Immunol. 2 (2), 95-101 (2001)].
  • leukocyte subpopulations such as neutrophils, monocytes, basophils, eosinophils, effector T cells, dendritic cells
  • chemokines are also involved in the regulation of hematopoiesis, cell proliferation, angiogenesis or tumor growth.
  • chemokines are classified into four distinct subgroups (CXC, CC, C and CX3C) [Bacon et al., J. Interferon Cytokine Res. 22 (10), 1067-1068 (2002 )].
  • the largest family includes the CC chemokines, which also include the classic inflammatory chemokines, such as the MCPs (monocyte chemoattractant protein), whose expression in most tissues is associated with tissue damage or infection via pro-inflammatory cytokines, e.g.
  • IL-1 IL-1, TNF- ⁇ or IFN- ⁇ [Rollins, in: Cytokine Reference, Oppenheim et al., Ed., Academic Press, London, 1 145-1 160 (2000)].
  • the 48 chemokines identified in humans bind to specific chemokine receptors belonging to the family of G protein-coupled receptors.
  • the CC chemokine receptor CCR2 is found, inter alia, on the surface of macrophages, monocytes, B cells, activated T cells. dendritic cells, epithelial cells and activated Endothelial cells express and bind the inflammatory chemokines MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), and MCP-4 (CCL13). MCP-1 appears to be the only ligand to selectively bind to CCR2 [Struthers and Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)].
  • MCP-1 is expressed by cardiomyocytes, mesangial cells, alveolar cells, T-lymphocytes, macrophages and monocytes [Deshmane et al., J. Interferon Cytokine Res. 29, 31 3-326 (2009)].
  • the CC chemokine receptor CCR2 is also the only characterized high affinity receptor for MCP-1 [Struthers and Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)]. In humans, CCR2 is expressed on the vast majority of blood monocytes [Tacke and Randolph. Immunobiology 211, 609-618 (2006)].
  • CCR2 CCR2 activation by MCP-1 plays a crucial role in the infiltration and activation of monocytes [Dobaczewski and Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391-405 (2009); Charo and Ransohoff, N. Engl. J. Med. 354 (6), 610-621 (2006)] in the context of the cellular immune response as well as in chronic inflammatory processes, eg in the heart and in the kidney.
  • This infiltration of monocytes and their differentiation into macrophages is also a second source of pro-inflammatory modulators, such as TNF- ⁇ , IL-8, II.-! 2 and matrix metalloproteases (MMPs).
  • MMPs matrix metalloproteases
  • CCR2 mediates the migration of monocytes from the bone marrow and their subsequent immigration into inflammatory areas
  • CCR2 + monocytes [Dobaczewski and Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391-405 (2009)], suggesting a role for CCR2 in fibrosis (eg the lung or liver).
  • CCR2-mediated monocyte migration is also one of the first steps in the development of atherosclerosis [Gu et al., Mol. Cell 2 (2), 275-281 (1998)].
  • CCR2 / MCP-1 can reduce an inflammatory response in various diseases and reduces monocyte infiltration into inflamed lesions (arthritis, asthma).
  • Cellular responses mediated by CCR2 / MCP-1 are involved in numerous diseases, such as cardiomyopathies, myocardial infarction, myocarditis, chronic heart failure, diabetic kidney disease, acute renal damage, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, atherosclerosis , inflammatory bowel disease (IBD), diabetes, neuropathic pain, macular degeneration, angiogenesis and cancer [Struthers and Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010); Carter, Expert Opin. Ther. Fat. 23 (5), 549-568 (2013); Higgins et al., Chemokine Research, Basic Research and Clinical Application, Vol. Ii, Birkhäuser-Verlag
  • Neutrophils accumulate in the infarcted myocardium in the first hours after ischemia with a maximum accumulation after one day.
  • monocytes and macrophages dominate cell infiltrate in the first two weeks after infarction [Nahrendorf et al., Circulation 121, 2437-2445 (2010)]. This goes hand in hand with an upregulation of MCP! [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)].
  • Neutrophils as well as monocytes and macrophages produce locally proteolytic enzymes as well as reactive oxygen species (ROS) and thereby damage cardiomyocytes that have survived the ischemic period.
  • ROS reactive oxygen species
  • CCR2-deficient mice show a reduction in infarct size and reduced remodeling after myocardial infarction [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-35! (2006)].
  • MCP-1-deficient mice show attenuated remodeling after myocardial infarction [Dewald et al., Circ. Res. 96 (8), 881-889 (2005)].
  • the object of the present invention was thus to identify and provide new substances which act as potent antagonists of the CCR2 receptor and are suitable as such for the treatment and / or prevention, in particular of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.
  • WO 201 1/1 14148-A1 and WO 2012/041817-A1 have recently disclosed bicyclic pyrimidine
  • A is C-H, C-F or N,
  • R 4A , R 4B and R 5 independently of one another denote hydrogen or (Ci-C4) -Aikyi, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, of the compounds of the formula (I) mentioned below
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, benzoic acid and embonic acid.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that co-ordinates with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including sols sort at Atropi).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • 6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4 (3i7) -one derivatives of the formula (I) according to the invention can also be prepared in the tautomeric pyrimidine-4 (1H) -one form ( ⁇ ) or 4-hydroxypyrimidine form (I. ") (see Scheme 1 below); these tautomeric forms are expressly encompassed by the present invention.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ⁇ (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C, 14 C, 1 N ,!
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with * H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds according to the invention may therefore possibly also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention. Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • (( ';-( - ⁇ ) - Alk vi is in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms Preferred examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, M-propyl, isopropyl, w-Butyl,..
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, if not otherwise Substitution with one or two identical or different substituents is preferred, Substitution with a substituent being particularly preferred
  • the present invention comprises compounds of the formula (I), in which one
  • A is C-H, C-F or N,
  • E is CH 2 , O or S
  • R ! and R independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl, where at least one of the two radicals R 1 and R is fluorine, chlorine or trifluoromethyl, and
  • R 4A , R 4B and R 5 independently of one another denote hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, and also their salts, derivatives and solvates of the salts.
  • Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • A is CH or CF
  • E is CH -. O or S
  • R 1 is fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • R - is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4A and R 4 independently of one another denote hydrogen, methyl or ethyl, and their salts, solvates and derivatives of the salts.
  • A is CH
  • E is (TT or O, R? Stands for fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • R is fluorine or chlorine
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • A stands for CH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I), in which
  • E is CH 2 , and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 are each chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I), in which
  • R 1 is trifluoromethyl
  • R - represents chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the
  • R 3 is ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I), in which R 3 is cyclopropyl, and i re salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 3 is a group of the formula -NR 4A R 4 , in which
  • R 4A and R 4B are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that
  • E 1 is CH 2 or O and is methyl, ethyl, propyl or is-butyl, with a compound of the formula (III) in which R 'has the abovementioned meaning, or a salt thereof, to give a compound of the formula (IA) according to the invention
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or ferric butanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ethers, hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzoi, or dipolar aprotic solvents such as acetonitrile, butyronitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfide oxide (DM SO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP). It is also possible to use mixtures of such solvents.
  • m
  • the compound of the formula (III) is preferably used in the form of a salt, for example as hydrochloride, the reaction taking place in such a case in the presence of a base.
  • a base for this purpose are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium carbonate.
  • potassium iert.-butoxide, or conventional tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine, pyridine or 4-N, N-dimethyl laminopyridine.
  • potassium carbonate, sodium methoxide or N-diisopropylethylamine is used as the base.
  • reaction (II) + (III) - »(I-A) is generally carried out in a temperature of from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 60 ° C to + 120 ° C.
  • the process step (IV) + (V) - »(IB) is generally carried out in a temperature range from + 80 ° C. to + 150 ° C. in a correspondingly high-boiling inert solvent, such as, for example, ethylene glycol, bis ( 2-methoxyethyl) ether, N, N-dimethylformamide (DMF), N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP).
  • ethylene glycol is used.
  • Suitable bases for this reaction are in particular alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium. Butylate, or alkali metal hydrides such as sodium or potassium. Preferably, cesium carbonate is used.
  • the compounds of the formula (II) in turn can be prepared by reacting a trifluoroacetoacetic acid ester of the formula (VI)
  • X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate,
  • T 2 is methyl or ethyl
  • Inert solvents for process step (VI) + (VII) -> (II-A) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl ether butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimeth oxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, or dipolar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), N-dimethylacetamide.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl ether butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-d
  • Methylpyrrolidinone NMP
  • DMPU NN'-dimethylpropyl enharnsto ff
  • T etrahy dro is preferably used for.
  • Suitable bases for this reaction are in particular suitable alkali metal carbonates such as sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert.
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide
  • tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine.
  • Preference is given to using NN-diisopropylethylamine as the base.
  • the reaction (VI) + (VII) - (II-A) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably at + 20 ° C to + 100 ° C.
  • an alkylation catalyst such as, for example, lithium chloride or bromide, sodium or potassium iodide, tetra-M-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, is advantageous.
  • Suitable inert solvents for process step (VIII) + (IX) - »(II-B) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, r-butanol or ieri.-butanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Methyl tertiary butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as acetonitrile , Butyronitrile, A ⁇ N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), N,
  • Alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate, or sodium or potassium tert-butylate
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as lithium or potassium
  • bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide used.
  • sodium hydride is used.
  • reaction (VIII) + (IX)> (II-B) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to
  • the subsequent bromination of (X) to compound (V) is preferably carried out with the aid of elemental bromine, N-bromosuccinimide (NBS) or 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in an inert solvent, such as dicliloromethane, Chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF) or acetic acid, within a temperature range of -78 ° C to + 50 ° C.
  • NSS N-bromosuccinimide
  • 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in an inert solvent, such as dicliloromethane, Chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF) or acetic acid, within a temperature range of -78 ° C to + 50 ° C.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent antagonists of the CCR2 receptor and are therefore particularly suitable for the treatment and / or prevention of diseases, in particular of cardiovascular, renal, inflammatory, allergic and / or fibrotic disorders.
  • cardiovascular diseases are understood as meaning, for example, the following diseases: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, myocardial infarction (STEMI, NSTEMI), acute myocardial infarction, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, autoimmune Heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock, Atherosclerosis, Hcr / hypertrophy.
  • diseases acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, myocardial infarction (STEMI, NSTEMI), acute myocardial infarction, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, autoimmune Heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock, Atherosclerosis, Hcr / hypertrophy.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA transluminal coronary angio
  • heart failure encompasses both acute and chronic manifestations of heart failure as well as more specific or related forms of the disease, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac insufficiency in valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid valve insufficiency, pulmonary valve enstenos, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, dia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency as well as of acute and chronic renal failure.
  • the term acute renal insufficiency includes acute manifestations of renal disease, renal failure and / or renal insufficiency with and without dialysis, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, ischemic kidney disease (AKI), intradialytic hypotension, volume depletion (eg due to dehydration or blood loss), shock, acute glomerulonephritis, hemolytic uremic syndrome (HUS), vascular catastrophe (arterial or venous thrombosis or embolism), cholesterol embolism, acute Bence-Jones kidney in plasmocytoma, acute supra- or subvesical drainage obstructions, immunological kidney diseases such as renal trans- implantation rejection and immune complex-induced kidney disease, tubular dilatation, hyperphosphatemia, acute renal disease characterized by the need for dialysis, kidney partial resection, forced diuresis dehydration, uncontrolled hypertension with malignant hypertension, urinary tract obstruction, urinary tract obstruction also include systemic diseases associated with glomerular involvement such
  • diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome which are diagnostically characterized, for example, by abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood concentrations of urea, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered renal enzyme activity such as glutamylsynthetase, altered urinary or urinary output, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia, and / or the need for dialysis, as well as chronic kidney disease in renal cell carcinoma after partial kidney resection , in dehydration by forced diuresis, uncontrolled increase in blood pressure with malignant hypertension, urinary tract obstruction, urinary tract infections and amyloidosis, also systemic diseases with glomerular involvement such as rheumatologic-immunological
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of secondary effects of renal insufficiency, such as For example, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hypcralcemia, hyponatraemia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • renal insufficiency such as For example, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hypcralcemia, hyponatraemia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds of the invention are also useful for the treatment and / or prevention of polycystic kidney disease (PCKD) and the syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADI I).
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADI I syndrome of inappropriate ADH secretion
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (A DS), acute lung injury (ALI), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary emphysema), cystic fibrosis (CF), cardiogenic shock, aneurysms, sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory kidney disease, chronic enteritis ( IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis), pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • a DS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • pulmonary fibrosis pulmonary emphysema (e
  • the compounds of this invention may also be used to treat and / or prevent asthmatic diseases of varying severity with intermittent or persistent history (refractory asthma, bronchial asthma, allergic asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, medication or dust-induced asthma) of various types
  • bronchitis chronic bronchitis, infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis), bronchiolitis obliterans, bronchiectasis, pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, farmer's lung and related diseases, cough and cold sores (chronic inflammatory cough, iatrogenic cough), nasal mucosal inflammation (including medicinal rhinitis , vasomotor rhinitis and season-dependent allergic rhinitis, eg hay fever) and of polyps.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous diseases of the internal organs, such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibroid diseases of the eye .
  • the term fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial flare, cardiomyopathy, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis, peritoneal fibrosis and similar fibrotic disorders.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of metabolic diseases, such as obesity and type 2 diabetes, which are also associated with chronic inflammation, further for the treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, multiple Slaskosis and ischemic brain damage, as well as pain, especially neuropathic pain.
  • metabolic diseases such as obesity and type 2 diabetes, which are also associated with chronic inflammation
  • neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, multiple Slaskosis and ischemic brain damage, as well as pain, especially neuropathic pain.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of cancers (skin cancer, brain tumors, breast cancer, bone marrow tumors, leukemia, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, abdominal salivary gland, lung, Kidney, ureter, prostate and genital tract, as well as malignant tumors of the lymphoproliferative system such as Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma), gastrointestinal and abdominal diseases (glossitis, gingivitis, periodontitis, esophagus, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, colitis, Proctitis, pruritis ani, diarrhea, celiac disease, hepatitis, chronic hepatitis, liver fibrosis, liver cirrhosis, pancreatitis and cholecystitis), skin diseases (allergic skin diseases, psoriasis, p
  • the compounds of the invention are further useful in the treatment and / or prevention of ophthalmic diseases such as glaucoma, age-related macular degeneration (AMD), dry (non-exudative) AMD, wet (exudative, neovascular) AMD, choroidal neovascularization (CNV), diabetic Retinopathy, atrophic changes in retinal pigment epithelium (RPE), hypertrophic retinal epithelial changes, macular edema, diabetic macular edema, retinal vein occlusions, choroidal retinal veins, macular edema due to retinal vein occlusion, angiogenesis at the front of the eye such as corneal angiogenesis, for example Keratitis, corneal transplantation or keratoplasty, corneal angiogenesis due to hypoxia (by extensive wearing of contact lenses), pterygium conjunctivae, subretinal edema and intraretinal edema.
  • the compounds of the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of acute coronary syndrome, myocardial infarction, acute and chronic heart failure, acute and chronic renal failure and acute lung injury.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • a further subject of the present invention are therefore medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients are exemplified and preferably mentioned:
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (in this case in particular MMP-1, MMP-3, MMP) 8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) and Metailo-Elastase (MMP-12);
  • Organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerine, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat as well as those described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549 described compounds; NO and heme-independent activators of soluble guanlate cyclase, such as, in particular, the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adeno sinmonopho sphat
  • Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDF, 5-inhibitors such as sildenafil, vardenafil, tadalafil, uddenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil or lodenafil;
  • Prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, by way of example and by way of preference, iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol or NS-304;
  • Bronchodilator agents by way of example and preferably from the group of beta-adrenergic receptor agonists, in particular albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol or salmeterol, and the group of anticholinergics, in particular ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide;
  • Anti-inflammatory agents by way of example and with preference from the group of glucocorticoids, in particular prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, beclomethasone, betamethasone, flu
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
  • Vasopressin receptor antagonists such as, by way of example and by way of preference, Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ-676070 or BAY 86-8050; ⁇ Hypoglycemic agents (antidiabetics), by way of example and preferably from the group of biguanides, such as metformin, sulfonylureas, such as glibenclamide or glimerase, glinides, such as repaglinide or nateglinide, DPP IV inhibitors, such as sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin, the glucosidase inhibitors such as acarbose or miglitol, and the amylin analogs such as pramlintide; Hypertensive agents, by way of example and by way of preference from the group of calcium antagonists, angiotens
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of antiplatelet agents, anticoagulants and pro-fibrino-lytic substances; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents,
  • the compounds according to the invention are used in combination with a kinase inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ninetanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib , Pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, lonafarnib, pelitinib, semaxanib, tandutinib or tipifarnib.
  • a kinase inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ninetanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, soraf
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all-antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Tor antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, melanol pranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebi
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, B endro flumethiazi, chlorothiazide, hydro chlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide , Metolazone, quinethazone, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and per fibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, for example and preferably, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, apixaban.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reab tion inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) understood antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, Lovas tatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavas tatin.
  • statins such as, for example and preferably, Lovas tatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavas tatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor.
  • an ACAT inhibitor as exemplified and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797 administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, coiestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and with preference gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and with preference gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft) rapidly disintegrating in the oral cavity gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powdered inhalants, nebulizers, metered dose aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, Shaking mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (for example patches)
  • transdermal therapeutic systems for example patches
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral and intravenous administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dode
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 50 mg / kg and most preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • the amount is generally about 0.1 to 50 mg per inhalation.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined using the ⁇ -NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually 100% o purity according to automatic peak integration in the LC / M S chromate program or purity was not explicitly determined.
  • the compounds of the invention may be obtained in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, provided the compounds of the invention have a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be dene methods known in the art are converted into the corresponding free base or acid.
  • the reaction was then diluted with ethyl acetate, washed with water and the aqueous phase back extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with water and dried over sodium sulfate. After being filtered off from the desiccant, it was evaporated in vacuo. After drying in a high vacuum, 38.3 g of the target compound were obtained (96% of theory, purity 90%). The product could be further reacted without further purification.
  • the combined organic phases were washed with a 1: 1 mixture of saturated aqueous ammonium chloride solution and 25% aqueous ammonia until no more blue discoloration of the aqueous phase was detected and the organic phase was colorless.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtering off the drying agent, it was concentrated in vacuo. After drying the residue in a high vacuum, 178 mg (85% of theory, purity 85%) of the title compound were obtained. The product could be used without further purification in subsequent reactions.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with water, taken up in a little ethyl acetate and the resulting solution was added dropwise with stirring in 1 liter of petroleum ether.
  • the resulting precipitate was filtered off with suction, taken up in 100 ml of 0.5 N sulfuric acid and 100 ml of acetonitrile, stirred for 30 minutes and then added to 1 liter of water. After 15 minutes of stirring, sucked off again and the precipitate washed with water.
  • the product was taken up in ethyl acetate and re-evaporated together with silica gel in vacuo.
  • Example 8 In analogy to Example 1, the example compounds listed in Table 8 were prepared by reacting guanidine hydrochloride with the corresponding benzyl- or phenoxy-substituted trifluoromethylketoesters: Tabelie 8
  • reaction time 18 h
  • Example 25A 175 mg (0.43 mmol) of methyl [5- (3,4-dichlorobenzyi) -6-oxo-4- (trifluoromethyl) -l, 6-dihydropyrimidiri- 2-yl] acetate (Example 25A) were dissolved in 1.7 ml of THF , treated with 1.72 ml of 1 N aqueous lithium hydroxide solution and stirred at 23 ° C for 18 h.
  • Example 19 or Example 25A Analogously to Example 19 or Example 25A, the example compounds listed in Table 10 were prepared by reacting the relevant amidines (imidamides) or their salts with the corresponding benzyl- or phenoxy-substituted trifluoromethylketoesters:
  • Example 35 the example compounds listed in Table 1 1 were prepared by reacting 3,3-diaminoprop-2-enamide hydrochloride with the corresponding benzyl- or phenoxy-substituted Trifluormethyiketoestem:
  • Example 35 Analogously to Example 35, the example compounds listed in Table 12 were prepared by reacting 2-hydroxyethanimidamide with the corresponding phenoxy-substituted trifluoromethylketoesters:
  • Example 17 In analogy to Example 2 or Example 25 A, the example compounds listed in Table 17 were prepared by reacting the respective guanidines or amidines (carboximidamides) or their salts with the corresponding substituted trifluoromethylketoesters:
  • the antagonistic effect of test substances on CCR2 was determined in a functional Ca 2+ release test.
  • the binding of CCL2 / MCP-1 to CCR2 leads to a conformational change of the receptor, which results in Gi / Gq protein activation and intracellular signaling cascade. Among other things, this leads to an intracellular Ca 2+ release.
  • the test cell used was a human CCR2-transfected Chem-1 cell line (ChemiSCREEN TM CCR2B Calcium-Optimized FLIPR Cell Line, Merck Millipore).
  • the test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM and serially diluted in DMSO for a 10-point dose-response analysis in 1: 3.16 increments.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the substances were prediluted in Tyrode with 2 mM CaCl 2 and 0.05% BSA.
  • Those in DM EM high glucose [supplemented with 10% FCS, 1 mM pyruvate, 15 mM H EPES. 500 ⁇ g / ml of geniticin and non-essential amino acids (NEAA)] were cultured at 5,000 cells / 25 ⁇ in 384 well, Seeded Greiner cell culture plates (# 781092) and incubated at 37 ° C for 24 h.
  • the seeding medium consisted of EM high glucose [supplemented with 5% FCS. 1 mM pyruvate. 15 mM H EPES.
  • MCP-1 was used at the ECso equivalent concentration determined in a pre-test (usually about 5 nM). The Ca 2+ release was monitored over a period of 120 sec in 1 sec increments in a proprietary fluorescence imaging instrument. The molar concentration of the test substance which caused a 50% inhibition of the MC P-1 effect (IC 5 o value) was determined by means of a 4-parameter logistics function (Hill function).
  • Example No. IC50 [nM] Example No. IC50
  • the antagonistic effect of test substances on CCR2 was determined in a ⁇ -arrestin test.
  • the PathHunter ⁇ -arrestin GPCR assay system (DiscoveRx Corporation, Ltd.) is a cell-based functional method for detecting the binding of ⁇ -arrestin to an activated receptor.
  • the molecular basis is ⁇ -galactosidase complementation, which is measured by the enzymatic turnover of a chemiluminescent substrate.
  • the test cell used was a murine CCR2 transfected U20S- ⁇ -arrestin cell line (93-0543C3, DiscoveRx Corporation, Ltd.).
  • test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a concentration of 10 mM and serially diluted in DMSO for 10-point dose-response analysis in 1: 3.16 increments. According to the desired test concentrations, the substances were prediluted in Tyrode with 2 mM CaCl 2 and 0.05% BSA.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells cultured in MEM Hagle (supplemented with 10% PCS, 50 U / ml penicillin, 50 ⁇ g / ml streptomycin, 250 ⁇ g / ml hygromycin and 500 ⁇ g / ml geniticin) were incubated with 2000 cells / 25 ⁇ in 384 well, ⁇ 0 ' Seeded black Greiner cell culture plates (# 781092) and incubated at 37 ° C for 24 h.
  • the seeding medium consisted of Opti-MEM (supplemented with 1%> FCS, 50 U / ml penicillin and 50 ⁇ g / ml streptomycin).
  • the cells were preincubated with 10 ⁇ of the test substances diluted in buffer for 10 min before adding 10 ⁇ agonist solution [human MCP-1 (PeproTech, # 300-04) in Tyrode with 0.05% BSA].
  • 10 ⁇ agonist solution human MCP-1 (PeproTech, # 300-04) in Tyrode with 0.05% BSA].
  • the human MCP-1 was used with the Et "so-value, appropriate concentration, which was determined in a preliminary test (typically about 3 nM).
  • the assay was performed in an identical manner as described above under B-2a, but using murine MCP-1 (PeproTech, # 250-10) as the agonist.
  • murine MCP-1 PeproTech, # 250-10
  • Table 2b the IC50 values thus determined from this assay are listed for individual exemplary embodiments (in some cases as mean values from a plurality of independent one-time determinations):
  • the antagonistic effect of test substances on human CC receptors was determined in functional Ca 2+ release tests using Ca 2+ -sensitive fluorescent dyes.
  • SCREN TM CCR Caicium Optimized FLIPR Cell Lines, Merck Millipore, CCR1: HTS005C, CCR3: HTS008C, CCR4: HTS009C, CCR5 Rhesus Monkey: HTSO1 OC; CCR6: HTSOL IC; CCR7: HTS012C; CCR8: HTS013C; CCR9: HTS036C; CCR10: HTS014C).
  • the substance test was performed with a FLIPR tetra instrument (Molecular Devices).
  • the respective agonist was added at a concentration corresponding to the ECso value.
  • the Ca 2+ release was measured over a period of 180 seconds.
  • the substance test was carried out with an EnVision microplate reader (Perkin Elmer) with which the chemiluminescent conversion of the ⁇ -galactosidase substrate is detected.
  • the respective agonist was added at a concentration corresponding to the ECso value.
  • test cells used were CHO-Kl cell lines transfected with the respective receptor and aequorin (Euroscreen SA, rCCR2: FAST-0616A, rCCR5: FAST-0617A).
  • Luminescent detection of Ca 2+ release was performed using a Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000) luminometer (Hamamatsu). The respective agonist was added at a concentration corresponding to the ECso value.
  • FDSS 6000 Functional Drug Screening System 6000
  • B-sixth THP-1 migration assay The migration of TH-1 cells is analyzed by means of a CytoSelect 96-cell migration assay (5 ⁇ m membrane pores), Fiuormetric (BioCat GmbH) or a comparable assay, and the effect of test substances on the migration behavior is investigated. Alternatively, macrophages are isolated from whole blood (from dog, pig or human) and used to perform a migration assay.
  • THP-1 cells are incubated with 9-cis retinoic acid for 7-24 h to initiate differentiation of the cells. During the incubation, the medium test substance is added, and then RNA was isolated (TRIzol ®, In vi trogen). After reprocessing of the RNA and reverse transcription (ImProm-IITM Reverse Transcription System, Promega A3800), a gene expression analysis is performed on MCP-1 using TaqMan.
  • PBMC assay B-eighth Human whole blood assay (PBMC assay) / MCP-1-induced gene expression
  • the blood is drawn in heparin-monovettes (Sarstedt), then the blood is collected and pipetted 2.5 ml each into the wells of a 12-well plate. 2.5 ⁇ of solvent or test substance solution are added by pipette to each well, mixed on a plate shaker for about 5 minutes and then incubated for 20 min at 37 ° C. in an incubator. Thereafter, the addition of hMCP-1 (100 ng / ml), about 4 minutes of mixing on a plate shaker and then incubation for 4 h at 37 ° C in the incubator.
  • hMCP-1 100 ng / ml
  • RNA and reverse transcription Improm-IITM Reverse Transcription System, Promega A3800 is performed gene expression analysis by Taqman.
  • AMI Acute myocardial infarction
  • Male Wistar rats (280-300 g, Harlan Nederland) are intubated with 160 mg / kg ketamine, 8 mg / kg xylazine, intubated to a respiratory pump (ugo basile 7025 rodent, 0.4-0.5 liter / min, 60 x / min ) and ventilated with 60% compressed air / 40% O2.
  • the body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat.
  • analgesics 00:03 mg / kg sc Temgesic ® can optionally be added.
  • the surgical area is disinfected (eg with Cutasept ® ), the thorax of the animal is opened between the 3rd and 4th rib and fixed using a rib spreader.
  • the heart of the animal is dissected free under the heart ear and undercut about 2 mm below the auricular end with a 5-0 Prolene thread. Both ends of the thread are pushed through a PE50-Stempei and the thread ends wound around a needle holder. Due to the resulting tension, the coronary artery of the left ventricle (LAD) is disconnected. A bulldog clamp is placed on the PE50 stem and thus occludes the LAD (occlusion time 30 minutes). After this time, release the Bulldog clamp and remove the PE50 punch; the thread remains. The thorax is closed again and the muscle layers and the epidermis are sewn up with coated Vicryl L 5-0 (V990H).
  • Antisedan ® im is injected to abolish anesthesia.
  • the animals are anaesthetized again (2% isoflurane / compressed air / O), and a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) is transferred to the left via the carotid artery after measuring the systemic blood pressure Introduced ventricle.
  • Heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt) and relaxation rate (tau) are recorded and evaluated using the Powerlab system (AD Instruments) and the LabChart software.
  • a blood sample is taken to determine the substance plasma levels and plasma biomarkers and the animals are killed.
  • the area at risk and infarct size are determined by perfusion with Evans Blue (0.2%) followed by TTC staining.
  • Male Wistar rats (280-300 g, Harlan Nederland) are anesthetized with 5% isoflurane in anesthesia cage, intubated, connected to a ventilation pump (ugo basile 7025 rodent, 0.4-0.5 liter / min, 60 x / min) and treated with 5% Enflurane / compressed air / O 2 ventilated.
  • the body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat.
  • a painkiller may optionally 12:03 mg kg sc Temgesic ® are given.
  • the thorax is opened laterally between the third and fourth ribs and the heart is exposed.
  • the coronary artery of the left ventricle is punctured with a occlusion thread (Prolene Ethicon 5-0, EH7401 H) just below its origin (below the left atrium) and permanently tied.
  • a occlusion thread Prolene Ethicon 5-0, EH7401 H
  • the thorax is closed again and the muscle layers as well as the epidermis are sewn with coated Vicryl I. 5-0 (V990H).
  • the surgical suture is wetted with Spmhpflaster (eg Nebacetin ® N spray dressing, active ingredient neomycin sulfate) and then terminated the anesthetic.
  • the occlusion thread can be placed around the LAD without closing it.
  • the LAD occlusion is then performed by tightening the outward occlusion suture.
  • the animals are randomized by Troponin determination and divided into individual treatment groups and a control group without substance treatment.
  • a "sham" group in which only the surgical procedure, but not the LAD occlusion was performed, carried along. Treatment with the test substance takes place over 8 weeks by gavage or by addition of the test substance in the feed or drinking water.
  • a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) is introduced via the carotid artery into the left ventricle.
  • heart rate left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt) and relaxation rate (tau) are determined with the aid of lab-Systems (AD Instruments) and the LabChart software were recorded and evaluated.
  • a blood sample is taken to determine the substance plasma levels and plasma biomarkers and the animals are killed.
  • Heart ventricles, left ventricle plus septum, right ventricle), liver, lung and kidney are removed and weighed.
  • mice Male Sprague Dawley rats (200-250 g, Charles River) are anesthetized with 5% isoflurane in anesthesia cage. In the tolerance stage, the animals are intubated with the help of a guide wire with a Braunüle (16G) and administered the Noxe (3 mg / kg LPS in 100 ⁇ physiological saline solution) via the tube. Control animals receive 100 ⁇ saline solution. 24 hours after application of the Noxe lungs are lungs. Before lavage, the animals are weighed again to determine the lung index (lung weight / body weight). For the lavage, the animals are anesthetized with isoflurane. The trachea is prepared and a Braunüle (16G) is integrated.
  • the lung is rinsed with 1.5 ml of physiological saline solution three times.
  • the lavage is kept on ice, pooled per animal and measured on the CellDyn 3700 for the determination of inflammatory cells (white blood cells, neutrophils, monocytes).
  • mice Male mice (Balb / cAnN, about 20 g, Charles River) are anesthetized with compressed air / oxygen / 5% isoflurane. 100 ⁇ of a solution of the noxa to be administered (3 mg / kg LPS or 10 ng LPS MCP-1, see Maus et al., Am. J. Resp. Grit. Care Med. 2001, 164 (3), 406 -41 1) deep into the mouth above the larynx. The animal breathes in the liquid completely. 24 to 48 hours after administration of the noxa lung lavage takes place. To do this, the mice are anaesthetized again as described above. The thorax is opened and the trachea is dissected free.
  • an indwelling cannula is inserted (20G) and fixed with a thread.
  • 0.5 ml of physiological saline solution is added to the lungs via the cannula.
  • the lavage obtained in this way is transferred to a vessel.
  • the lung is rinsed with a total of 1 .5 ml of saline solution.
  • the lavage is stored on ice and the inflammatory cells (white blood cells, neutrophils and monocytes) are quantified on the CellDyn 3700.
  • Leptin receptor-deficient db / db mice serve as a murine model of type 2 diabetes.
  • these animals have contractile defects of the heart, on the other hand they also have a malfunctioning disorder [Belke et al., In: Animal Models in Diabetes Research, Methods in Molecular Biology, Vol. 933 (2012); Sayyed et al, Kidney Int. 201 1, 80, 68-78; Li et al., Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, 560-569].
  • Male db / db mice with or without unilateral nephrectomy are treated with test substances and the effect on cardiac and renal function is investigated.
  • test substances can also be shown in the Alport mouse model of kidney damage [Clauss et al. , Pathol. 2009, 218 (1), 40-47].
  • MCP-1-induced monocyte recruitment in the rat Male Sprague Dawley rats (200-250 g, Charles River) are anesthetized with 5% isoflurane in the anesthesia cage. In the tolerance stage, MCP-1 (10 ⁇ g in 200 ⁇ NaCl solution) is administered via the tail vein, thus inducing the recruitment of monocytes from the bone marrow. Sixty minutes after administration of MCP-1, the rats are anaesthetized again, painlessly killed and the blood picture (neutrophils, monocytes) determined (Advia 21201, Siemens). The effect of test substances on the MCP-1 -induced increase in monocytes measured in the blood is examined.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • composition Composition:
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound according to the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • I.v. solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and bottled in sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 2,5-disubstituierte 6-(Trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen.

Description

DISUBSTITUIERTE TRIFLUORMETHYLPYRIMIDINONE UND IHRE
VERWENDUNG ALS CCR2 ANTAGONISTEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 2,5-disubstituierte 6-(Trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)- on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung:
Chemotaktische Zytokine oder Chemokine können in den meisten Geweben, wie Herz, Niere und Lunge, aber auch Gefäßen, im Rahmen der Immunantwort auf Gewebsverletzungen oder inflammatorische Stimuli, wie z.B. bakterielle Toxine, produziert werden. Sie sind maßgeblich für die Rekrutierung spezifischer Leukozyten-Subpopulationen (wie z.B. Neutrophile, Monozyten, Basophile, Eosinophile, Effektor-T -Zellen, dendritische Zellen) an den Ort einer Entzündung verantwortlich [Mackay, Nature Immunol. 2 (2), 95-101 (2001)]. Durch Bindung an Glykosamino- glykane der extrazellulären Matrix und des Endothels entsteht ein lokaler Chemokin -Konzentrationsgradient, der eine chemotaktische Leukozyten-Migration zum Ort des Entzündungs- oder Infektionsherdes im Körper ermöglicht [Tanaka et al., Nature 361 , 79-82 (1993); Luster, N. Engl. J. Med. 338 (7), 436-445 (1998)]. Durch die Rekrutierung von inflammatorischen Zellen besitzen Chemokine somit eine zentrale Rolle bei Entstehung und Verlauf zahlreicher entzündlicher Er- krankungen [Schall, Cytokine 3. 165-183 (1991); Schall et al, Curr. Opin. Immunol. 6, 865-873 (1994)]. Über die chemotaktische Wirkung hinaus sind Chemokine unter anderem auch an der Regulation der Hämatopoese, Zellproliferation, Angiogenese oder dem Tumorwachstum beteiligt.
Anhand der Organisation und Position konservierter Cystein-Reste werden die Chemokine in vier verschiedene Untergruppen eingeteilt (CXC, CC, C und CX3C) [Bacon et al., J. Interferon Cyto- kine Res. 22 (10), 1067-1068 (2002)]. Zur größten Familie zählen die CC-Chemokine, zu denen auch die klassischen inflammatorischen Chemokine wie die MCPs (monocyte chemoattractant pro- teins) gehören, deren Expression in den meisten Geweben bei einer Gewebeschädigung oder Infektion über proinflammatorische Zytokine wie z.B. IL-1 , TNF-α oder IFN-γ induziert wird [Rollins, in: Cytokine Reference, Oppenheim et al., Ed., Academic Press, London, 1 145-1 160 (2000)]. Die im Menschen bisher identifizierten 48 Chemokine binden an spezifische Chemokin-Rezeptoren, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören.
Der CC-Chemokinrezeptor CCR2 wird unter anderem auf der Oberfläche von Makrophagen, Monozyten, B-Zellen, aktivierten T-Zellen. dendritischen Zellen, Epithelzellen und aktivierten Endothelzellen exprimiert und bindet die inflammatorischen Chemokine MCP-1 (CCL2), MCP- 2 (CCL8), MCP-3 (CCL7) und MCP-4 (CCL13). MCP- 1 scheint als einziger Ligand selektiv an CCR2 zu binden [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278- 1298 (2010)]. MCP-1 wird unter anderem von Kardiomyozyten, Mesangialzellen, Alveolarzellen, T -Lymphozyten, Makrophagen und Monozyten exprimiert [Deshmane et al., J. Interferon Cyto- kine Res. 29, 31 3-326 (2009)]. Der CC-Chemokinrezeptor CCR2 ist zudem der einzige charakterisierte "high affmity" -Rezeptor für MCP-1 [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)]. Im Menschen ist CCR2 auf der überwiegenden Anzahl der Blut-Monozyten exprimiert [Tacke und Randolph. Immunobiology 211 , 609-618 (2006)]. Die Aktivierung von CCR2 durch MCP-1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Infiltration und Aktivierung von Monozyten [Dobaczewski und Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391 - 405 (2009); Charo und Ransohoff, N. Engl. J. Med. 354 (6), 610-621 (2006)] im Rahmen der zellulären Immunantwort sowie bei chronischen Entzündungsprozessen, z.B. im Herzen und in der Niere. Diese Infiltration von Monozyten und ihre Differenzierung in Makrophagen stellt auch eine zweite Quelle pro-inflammatorischer Modulatoren dar, wie u.a. TNF-α, IL-8, II.- ! 2 und Matrix- Metalloproteasen (MMPs).
Ferner vermittelt CCR2 die Auswanderung von Monozyten aus dem Knochenmark und ihre nachfolgende Einwanderung in inflammatorische Bereiche [Carter, Expert Opin. Ther. Patents 23 (5),
549-568 (2013)]. Zudem scheinen aus der Population der CCR2+ Monozyten auch Fibrozyten ge- bildet werden zu können [Dobaczewski und Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391 -405 (2009)], was eine Rolle von CCR2 in der Fibrose (z.B. der Lunge oder der Leber) impliziert. Die CCR2 -vermittelte Einwanderung von Monozyten ist auch einer der ersten Schritte der Entstehung von Atherosklerose [Gu et al., Mol. Cell 2 (2), 275-281 (1998)].
Versuche in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine Hemmung der Interaktion von MCP-1 und CCR2 durch Hemmung der Aktivierung von CCR2 mittels spezifischer Antagonisten oder MCP-
1 -selektiver Antikörper oder durch genetische Deletion (knockout) von MCP-1 oder CCR2 - eine inflammatorische Antwort in verschiedenen Erkrankungen vermindern kann und die Monozyten- Infiltration in entzündete Läsionen reduziert (Arthritis, Asthma). Durch CCR2/MCP-1 vermittelte zelluläre Antworten sind in zahlreichen Erkrankungen involviert, wie z.B. Kardiomyopathi en, Herzinfarkt, Myokarditis, chronischer Herzinsuffizienz, diabetischer Nierenerkrankung, akutem Nierenschaden, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Atherosklerose, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Diabetes, neuropathischen Schmerzen, Macula-Degeneration, Angiogenese und Krebs [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010); Carter, Expert Opin. Ther. Fat. 23 (5), 549-568 (2013); Higgins et al., in: Chemokine Research, Basic Research and Clinical Application, Vol. Ii, Birkhäuser-Verlag, 115-123 (2007)].
CCR2 und II erzinsufßzienz/Kardiopro tektion:
Neutrophile akkumulieren im infarzierten Myokard in den ersten Stunden nach Ischämie mit einer maximalen Anhäufung nach einem Tag. Verschiedene tierexperimentelle Studien belegen, dass danach Monozyten und Makrophagen in den ersten zwei Wochen nach Infarkt das Zellinfiltrat dominieren [Nahrendorf et al., Circulation 121 , 2437-2445 (2010)]. Dies geht einher mit einer Hochregulation von MCP- ! [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-35 1 (2006)]. Neutrophile sowie Monozyten und Makrophagen produzieren lokal proteolytische Enzyme sowie reaktive Sauerstoff- Spezies (ROS) und schädigen dadurch Kardiomyozyten, welche die ischämische Periode überlebt haben. Präklinische Studien haben gezeigt, dass eine anti-inflammatorische Behandlung eine Reduktion der Infarktgröße bewirken kann. Es wird erwartet, dass ein solcher Schutz auch bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt erfolgt und damit die Infarktgröße reduzieren und eine Verschlechterung der Herzfunktion nach dem In arkt verringern könnte. CCR2-defiziente Mäuse zeigen eine Reduktion der Infarktgröße sowie vermindertes Remodeling nach Myokardinfarkt [Hayasaki et al., Circ. J. 70 (3), 342-35 ! (2006)]. Ebenso weisen MCP-1 - defiziente Mäuse ein abgeschwächtes Remodeling nach Myokardinfarkt auf [Dewald et al., Circ. Res. 96 (8), 881 -889 (2005)]. Insbesondere auch in ApoE -Mäusen zeigt sich eine deutlich verbesserte Infarkt-Heilung bei Blockade des CCR2 -Rezeptors [Majmudar et al., Circulation 127, 2038-2046 (2013)]. Darüber hinaus ist beschrieben, dass Monozyten in Herzinsuffizienz-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen vermehrt MC - 1 freisetzen [Aukrust et al., Circulation 97, 1 136-1 143 (1998); Aukrust et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Bio!. 28, 1909-1919 (2008)], und auch in Patienten mit Vorhofflimmern (atrial fibrillation) konnten erhöhte MCP- 1 -Plasmaspiegel detektiert werden [Li et al., Heart Rhythm 7, 438-444 (2010)]. CCR2 und Nierenfunktion/Nephroprotektion:
Immunologische und inflammatorische Mechanismen spielen eine entscheidende Rol le in der Entwicklung und Progression der diabetischen Nephropathie. Hierbei haben Monozyten und/oder Makrophagen bei der Pathogenese einen maßgeblichen Einfluss [Chow et al., Kidney Int. 65, 1 16- 128 (2004); Chow et al, Kidney Int. 69, 73-80 (2006)]. Die Deletion von CCR2 oder Blockade des MCP- 1 -Signalwegs reduziert die Makrophagen-Infiltration und vermindert die Nierenschädigung sowohl im Typ 1- als auch im Typ 2-Diabetes in der Maus. In Leptin-Rezeptor-defizienten db/db- Mäusen, einem murinen M dell des Typ 2-Diabetes, zeigt die Behandlung mit CCR2 -blockierenden Substanzen eine verminderte Albuminurie [Okamoto et al., Biol. Pharm. Bull. 35 (1 1), 2069- 2074 (2012); Sayyed et al., Kidney Int. 80, 68-78 (2011)]. Auch im Menschen ist eine Akkumula- tion von Makrophagen in der diabetischen NephiOpathie zu beobachten und korreliert stark mit der Progression der Nierenfunktionsstörung [Kelly et al, Am. J. Nephral. 32, 469-475 (2010); Nguyen et al, Nephrology 1 1 , 226-231 (2006)]. Ferner korrelieren in Patienten Urin- bzw. Plasma-Konzentrationen von MC - ! mit der Nierenfunktion sowie dem Stadium der chronischen Nierenerkran- kung [Eardley et al, Kidney Int. 69, 1 189-1 197 (2006); Stinghen et al, Nephron Clin. Pract. I I I , c l l 7-cl26 (2009)], was eine kritische Rolle von Makrophagen bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie nahelegt.
Experimentelle Daten belegen darüber hinaus eine Reduktion des Reperfusionsschadens nach renaler Is chämi e/Rep er fusion sowie eine verminderte Fibrose im Modell der unilateralen Ureter- Obstruktion (UUO) bei CC R2 -k nock out -Tieren [Furuichi et al, J. Am. Soc. Nephral 14, 2503- 25 15 (2003); Kitagawa et al., Am. J. Pathol. 165 (1), 237-246 (2004)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Identifizierung und Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Antagonisten des CCR2 -Rezeptors wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibroti- sehen Erkrankungen eignen.
Aus den Patentanmeldungen US 2 628 236, EP 0 248 349-A2, EP 0 326 389-A2, WO 90/06918- Al , EP 0 407 342-A2, EP 0 5 14 192-Al , WO 93/08169-Al und DE 4 493 151 -Tl sowie den Publikationen E. A. Falco et al, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3753-3758, ibid., 3758-3762 und V. V. Dovlatyan et al, Hayastani Kimiakan Randes 2003, 56 (1-2), 102-108 [Chem. Abstr. 140: 217586] sind verschiedene 5-Benzyl- bzw. 5-Phenoxypyrimidin-4-on-Derivate als Intermediate von Herstellverfahren unter anderem für Arzneimittel- oder Pflanzenschutz- Wirkstoffe bekannt.
In DE 1 695 270-A sind 2 -Amino -4 -hydroxypyrimidine mit fungizider Wirkung beschrieben. Hydroxypyrimidin- bzw. Pyrimidinon-Derivate mit pharmakologischer Aktivität, welche zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen eingesetzt werden können, werden unter anderem in JP 06-220022-A [Chem. Abstr. 122: 10058], WO 95/11235-A1 , WO 2005/026148-A1 , WO 2005/ 095381-A1, WO 2005/099688-A2, WO 2006/137840-A2, WO 2011/022440-A2, WO 201 1/ 026835-A1 und WO 2014/058747-A1 offenbart.
In WO 201 1/1 14148-A1 und WO 2012/041817-A1 wurden vor kurzem bicyclische Pyrimidin-
Derivate als Antagonisten des CCR2 -Rezeptors beschrieben. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
in welcher
A für C-H, C-F oder N steht,
E für CH2, CH(CH3), O, S, S(=0) oder S(=0)2 steht, R! und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 für Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht, und IV für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, für Cyclopropyl oder Cyclobutyl oder für eine Gruppe der Formel -NR4AR4B, -NH-C(=0)-R5, -NH-C(=0)-NH2 oder - 'H -C( =0)-NH: steht, worin
R4A, R4B und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Aikyi bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten
Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, ilchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Ko- Ordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- eher bei Atropi sortieren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen 6-(Trifluormethyl)pyrimidin-4(3i7)-on-Derivate der Formel (I) auch in der tautomeren Pyrimidin-4( 1 H)-on-Form (Γ) oder 4-Hydroxypyrimidin-Form (I") vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 1); diese tautomeren Formen werden von der vorlie- genden Erfindung ausdrücklich mitumfasst.
SchemaJ.
Figure imgf000008_0001
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 1 N, !70, lsO, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und !3T. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leich- ten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit *H- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfmdungs- gemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Aus führungs form der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifika- tionen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
((.';-( -})- Alk vi steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, M-Propyl. Isopropyl, w-Butyi, Isobutyl, sec.-Butyl und ierf.-Butyi. im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. In einer bestimmten Aus führungs form umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-H, C-F oder N steht,
E für CH2, O oder S steht,
R! und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, und
R* für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, für Cyclopropyl oder Cyclobutyl oder für eine Gruppe der Formel -NR4AR4 , -NH-C(=0)-R5, -NH-C(=0)-NH2 oder
-CH2-C(=0)-NH2 steht, worin
R4A, R4B und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl bedeuten, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-H oder C-F steht, E für C H -. O oder S steht, R1 für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, R - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, und
R * für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, für Cyclopropyl oder für eine iruppe der Formel -NR4AR4B oder -CH2-C(=0)-NH2 steht, worin
R4A und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Soivate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-H steht, E für (TT oder O steht, R! für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R für Fluor oder Chlor steht, und
R3 für Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, «-Propyl, Cyclopropyl oder eine Gruppe der Formel -NR4AR4B oder -CH2-C(=0)-NH2 steht, worin R4A und R4B j eweils Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze.
Eine besondere Aus führungs form der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in weicher
E für CH2 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
E für O steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Aus führungs form der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 jeweils für Chlor stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in weicher
R1 für Trifluormethyl steht und
R - für Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der
Formel (I), in weicher
R3 für Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in weicher R3 für Cyclopropyl steht, sowie i re Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Aus fuhrungs form der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für eine Gruppe der Formel -NR4AR4 steht, worin
R4A und R4B jeweils Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Aus fuhrungs form der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für eine Gruppe der Formel -CH2-C(=0)-NH2 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000012_0001
in weicher A, R1 und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
E1 für CH2 oder O steht und für Methyl, Ethyl, «-Propyl oder «-Butyl steht, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000013_0001
in welcher R ' die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz hiervon zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000013_0002
in welcher A, E , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert oder eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000013_0003
in weicher A, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und für O oder S steht, in Form eines Alkali-Salzes oder in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000014_0001
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000014_0002
in welcher A, E2, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Ais inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) (I-A) eignen sich beispielsweise
Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder ferf.-Butanol, Et her wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzoi, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceto- nitril, Butyronitril, NN-Dimethylformamid (DMF), N -Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulf- oxid ( DM SO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol, Ethanol, 1 ,4-Dioxan oder NN-Dimethylformamid verwendet.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt, wobei die Umsetzung in einem solchen Fall in Gegenwart einer Hiifs- base erfolgt. Hierfür geeignete Basen sind insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumearbonat, Alkaii-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- iert.-butylat, oder übliche tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4 -N, N-Dimethy laminopyridin . Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Natriummethanolat oder N -Diisopropylethylamin als Base verwendet.
Die Umsetzung (II) + (III)— » (I-A) wird im Allgemeinen in einem T emp eraturb er ei ch von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +120°C durchgeführt.
Der Verfahrens s chritt (IV) + (V)— » (I-B) erfolgt in der Regel in einem T emp eraturb er eich von +80°C bis +150°C in einem entsprechend hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylenglykol, Bis(2-methoxyethyl)ether, NN-Dimethylformamid (DMF), NA-Dimethyl- acetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Bevorzugt wird Ethylenglykol verwendet.
Als Base eignen sich für diese Reaktion insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-iert. -butylat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevor- zugt wird Cäsiumcarbonat eingesetzt.
Die zuvor beschriebenen Verfahrens s chritte können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können dadurch hergestellt werden, dass man einen Trifluoracetessigsäureester der Formel (VI)
Figure imgf000015_0001
in weicher T1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000015_0002
in welcher A, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht,
zu einer Verbindung der Formel (II-A)
Figure imgf000016_0001
in welcher A, T1, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder
einen Aryloxyessigsäureester der Formel (VIII)
Figure imgf000016_0002
in welcher A, T , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart einer Base mit einem Trifluoressigsäureester der Formel (IX)
Figure imgf000016_0003
in welcher
T2 für Methyl oder Ethyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (II-B)
Figure imgf000017_0001
in welcher A, T1, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (VI) + (VII)— » (II-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropyl ether, Methyi-ierf.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, NN-Dimethylformamid (DMF), NN-Di- methylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid ( DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) oder NN'-Di- methy lpropyl enharnsto ff (DMPU). Auch ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzuset- zen. Bevorzugt wird T etrahy dro für an verwendet.
Als Base sind für diese Reaktion insbesondere geeignet Alkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumoder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert. -butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N- Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-NN-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird NN-Diisopro- pylethylamin als Base eingesetzt.
Die Umsetzung (VI) + (VII) - (II-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +100°C. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Alkylie- rungskatalysators, wie beispielsweise Lithiumchlorid oder -bromid, Natrium- oder Kaliumiodid, Tetra-M-butylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, von Vorteil.
Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX)— » (II-B) eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, ra-Butanol oder ieri.-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-teri.-butyl ether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Butyronitril, A^N-Dimethylformamid (DMF), N, N-Dimethylac etamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch Gemische solcher Lösungsmittel können eingesetzt werden. Bevorzugt wird hier Toluol verwendet.
Als Base werden für diese Reaktion vorzugsweise Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kaiium-teri.-butyiat, Alkali- hydride wie Natrium- oder Kaliurnhydrid, oder Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethyl- silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt. Bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet.
Die Umsetzung (VIII) + (IX) > (II-B) wird in der Regel in einem T emp eraturber ei ch von 0°C bis
+120°C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (V) können dadurch hergestellt werden, dass man in Analogie
Verfahren [A] einen Trifluoracetessigsäureester der Formel (VI)
Figure imgf000018_0001
in welcher T1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000018_0002
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz hiervon zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000018_0003
in welcher R * die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert und letztere dann zur Verbindung der Formel (V) bromiert. Die Kondensationsreaktion (VI) + (III)— > (X) wird auf analoge Weise durchgeführt wie zuvor beim Verfahren [A] für die Umsetzung (II) + (III) > (I-A) beschrieben. Die nachfolgende Bromie- rung von (X) zur Verbindung (V) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von elementarem Brom, N-Brom- succinimid (NBS) oder 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel, wie Diclilormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N, N-Dimethyl formamid (DMF) oder Essigsäure, innerhalb eines Temperaturbereichs von -78°C bis +50°C.
Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VI), (VII), (VIII) und (IX) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach allgemein üblichen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Inter- mediate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata 2-4 beispielhaft veranschaulicht werden: Schema!
Figure imgf000019_0001
Schemg .
Figure imgf000020_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente Antagonisten des CCR2- Rezeptors dar und eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen, allergischen und/oder fibrotischen Erkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt (STEMI, NSTEMI), akuter Myokardinfarkt, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathi en) , Schock, Atherosklerose, Hcr/hypcrtrophie. Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitori- sche und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankun en, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, arterielle und ve- nöse Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie /um Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, Restenosen beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, ikro- und makro- vaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), Reperfusionsschäden, Mikroalbuminurie, Herzmuskel- schwäche, endotheliale Dysfunktion, sowie zur Reduktion des von einem Herzinfarkt betroffenen Myokardbereichs und zur Prävention von Sekundärinfarkten. im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifischere oder verwandte Krankheits formen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardi omyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehier, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlem, Mitralklappenstenose, Mitralklap- peninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspi- dalinsuffizienz, Pulmonalklapp enstenos e , Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappen- fehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz, systolische Herzinsuffizienz sowie akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz ("worsening heart failure").
Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prä- vention von Nieren erkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz sowie von akutem und chronischem Nierenversagen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nieren erkrankung, des Nierenversagens und/oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, ischämische Nierenerkrankungen (AKI), intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. aufgrund von Dehydratation oder Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Katastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterin embolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supra- oder subvesikale Ab flus sb ehinderungen, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentrans- plantat- Abstoßimg und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie, ferner akute Nieren erkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion, Harn- wegsinfekten und Amyloidose, außerdem systemische Erkranloingen mit glomerulärer Beteiligung wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), Nierenarterien-Thrombose, Nierenvenen-Thrombose, Analgetika-Nephropathie, renal-tubuläre Azidose sowie durch Röntgenkontrastmittel oder Medikamente induzierte akute interstitielle Nierenerkran - k im gen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz (CKD) chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulo- pathien, giomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre so- wie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Ni erenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerltrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkran- k imgen . diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephro - sklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminuri e, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie chronische Nierenerkrankungen bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, bei Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion, Harnwegsinfekten und Amyloidose, ferner systemische Erkrankungen mit glomerulärer Beteiligung wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), Nierenarterien-Stenose, Nierenarterien-Thrombose, Nierenvenen-Thrombose, Analgetika-Nephropathie, renal-tubuläre Azidose, durch Röntgenkontrastmi ttel oder Medikamente induzierte chronische interstitielle Nieren erkrankungen sowie beim Metabolischen Syndrom.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie bei- spielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hypcrkal- ämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat -Metabolismus .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls geeignet für die Behandlung und/oder Prävention der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion ( SIADI I ).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie ( PAH ) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyn- droms (A DS), von akuter Lungenschädigung (ALI), Lungenfibrose, Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungen emphysem), zystischer Fibrose (CF), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augen erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, von Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibro- tischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrho- se, Lungenfibrose, Endomyokardflbrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarks fibröse, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen. Sklerodermie, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden zur Behandlung und/oder Prävention metabolischer Erkrankungen wie Übergewicht und Typ 2-Diabetes, die ebenfalls von einer chronischen Inflammation begleitet sind, des weiteren zur Behandlung und/oder Prävention neurodegenerativer Erkrankungen einschließlich der Alzheimer'schen Krankheit, Multipler Sklc- rose und ischämischem Hirnschaden, sowie auch von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs erkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs. Knochen - marktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Trakts, der Leber, Bauch- Speicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltrakts sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagus, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe. Zöliakie. Hepatitis, chronische Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne. Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis und der Arthropathien) sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei Wundheilungsstörungen und chronischen Wunden, wie zum Beispiel diabetischen Fuß-Ulcera und chronischen venösen Bein-Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen, wie beispielsweise von Glaukom, altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener (nicht-exsudativer) AMD, feuchter (exsudativer, neovaskulärer) AMD, choroidaler Neovaskularisation (CNV), diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränder ngen des retinalen Pigmentepitheis (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pi mentepithels, Makulaödem, diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenvers chlus s , choroidalem Netzhautven nvers chlus s , Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, kornealer Angiogenese aufgrund von Hypoxie (durch extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Des weiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von erhöhtem und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viskoelastischer Retention oder intraokularer Entzündung.
Aufgrund ihres Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms , des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder
S erin/Threoninkinase-Inhibitoren ;
• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metailo-Elastase (MMP-12);
• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066;
« organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen; • NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanvlatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und oder cyclischem Adeno sinmonopho sphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der
Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDF, 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;
• Prostacyclin- Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder NS-304; · bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor- Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Reproterol, Salbutamol oder Salmeterol, und der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropium- bromid; · anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Glucocorticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise NN'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3 -Adamantan- 1 -yl-ureido)-dodecansäure oder 1 -Adamantan- 1 -yl -3 - { 5 - [2 -(2 -ethoxy ethoxy)ethoxy ]p entyl } -harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;
• Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ-676070 oder BAY 86-8050; · den Blutzucker senkende Wirkstoffe (Antidiabetika), beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Biguanide wie Metformin, der Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid oder Glime- pirid, der Glinide wie Repaglinid oder Nateglinid, der DPP IV-Hemmcr wie Sitagliptin, Vilda- gliptin oder Saxagliptin, der Glukosidase-Inhibitoren wie Acarbose oder Miglitol, und der Amylin-Analoga wie Pramlintide; • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All- Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibito- ren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, aipha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diureti- ka;
» antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der pro fibrino lyti sehen Substanzen; und/ oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Bei einer bevorzugten Aus uhrungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinas e -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ninte- danib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib oder Tipifarnib, eingesetzt. Unter den Blutdruck-senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All- Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Biocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meli- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril. Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab- reicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, B endro flumethiazi d, Chlorthiazid, Hydro chlorthi azid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der pro fibrinolytis chen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban. Edoxaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU- 176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovas tatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavas tatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor. wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Coiestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK- 105, BA RI- 1 741. SC-435 oder SC -635. verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und Vorzugs - weise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der eriindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Blutzucker-senkenden Wirkstoffe (Antidiabetika), der Blutdruck-senkenden Wirkstoffe, der Thrombozytenaggregati onshemmer, der Antikoagulantien und/oder der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine). Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat oder Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfi ndungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapsel n, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipo- phiie Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Ceiluiose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 50 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, An der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzeigaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die
Beispiele beschränkt.
A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme : abs. absolut
Ac Acetyi
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breit (bei NM R-Signal )
Bsp. Beispiel
Bu Buiy 1
c Konzentration
ca. circa, ungefähr
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dubleu (bei NMR )
d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DIPEA N V-Diisopropylethylamin
DM AP 4-iV,N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR )
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
ee Enantiomerenüb ers chus s
E l Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ES Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
H LC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
iPr Isopropyl
konz konzentriert (bei Lösung)
LC Flüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur( stelle)
m Multiplett (bei NMR )
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieseigel; auch "flash-
Chromatographie" genannt)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NMP jV-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd Palladium auf Aktivkohle
PEG Poiyethylenglykol
Pr Propyl
präp. präparativ
q (oder quart) Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)
quint Quintett (bei NMR)
rac racemisch, Racemat
Rf Retentionsindex (bei IX )
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)
s Singulett (bei NMR) sept Septett (bei NMR)
Triplett (bei NMR)
tBu ferf.-Butyl
td Triplett von Dublett (bei NMR)
Tf Trifluormethylsulfonyl (Triflyl)
TFA Trifluoressigsäure
TH F Tetrahydro furan
Ts
Figure imgf000036_0001
(Tosyl)
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen
LC-MS-Meihoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 l 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -» 6.0 min 5% A - 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Themio Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1
Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A > 0.5 min 97% A ->
3.2 min 5% A -» 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μ, 3.0 x 50 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -► 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 ( LC-MS):
Instrument MS: Waters Micromass ZQ; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μ, 3.0 x 50 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat,
Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -» 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A > 4.5 min
5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A > 0.3 min 90% A -» 1.7 min
5% A -» 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205-305 nm.
Weitere Angaben:
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungs- verhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des Ή-NMR-Spektrums er- mittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%o-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/M S -Chromate) gramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in %> d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigi ert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lö sungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%>" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheits- korrigiert.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative H LC, bei der die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluor- acetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität aufweisen. Ein solches Salz kann durch verschie- dene, dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von Ή-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei brei- ten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Interniediate:
Beispiel 1A
Ethyl 2- [4-chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy] acetat
Figure imgf000039_0001
Zu einer Suspension von 5.6 g (140 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 125 ml TH F wurden bei 23 °C (Kühlung !) 25 g (127.2 mmol) 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoi in 50 ml THF zugetropft, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 30 min gerührt worden war, wurden 23.4 g (140 mmol) Bromessigsäureethylester in 50 ml THF zugetropft und das Gemisch 2 h bei 23 °C gerührt. Danach wurden nochmals 2.34 g Bromessigsäureethylester zugegeben und weitere 2 h bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 38.3 g der Zielverbindung erhalten (96% d. Th., Reinheit 90%). Das Produkt konnte ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt werden.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESneg): nicht ionisierbar
'H-NMR (400 MHz, DM SO-</„): δ = 1.21 (t, 3H), 4.17 (q, 2H ). 4.94 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
Beispiel 2A Ethyl 2- [4-fluor-3 -(trifluormethyl)phenoxy] acetat
Figure imgf000040_0001
Zu einer Suspension von 0.49 g (12.2 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 25 ml THF wurden bei 23 °C 2 g (11.1 mmol) 4-Fluor-3 -(trifluormethyl)phenol zugetropft, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 30 min gerührt worden war, wurden 1.86 g (1 1.1 mmol) Bromessigsäureethylester zugegeben und das Gemisch 18 h bei 23 °C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem vom Tro cknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 2.43 g der Zielverbindung erhalten (78% d. Th., Reinheit 95%). LC-MS (Methode 3): Rt = 2.42 min; MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+.
Die folgenden Verbindungen sind literaturbekannt, kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu Beispiel 2A hergestellt werden:
Tabelle 1
Beispiel lUPAC-Name / Struktur CAS- uni mer; Literatur
Nr.
3A Ethyl (4-chlor-3 -fluorphenoxy)acetat CAS 1096703-33-1 ;
Darstellung in WO 2012/041817 (Intermediat 87) beschrieben
o
4A Ethyl (3-chlor-4-fluorphenoxy)acetat CAS 667437-18-5;
Darstellung in Tetrahedron 2004, 60 (52), 12231-12237 beschrieben
0 Beispiel lUPAC-Name / Struktur CAS-Nummer; Literatur Nr.
5A Ethyl (3,4-difluorphenoxy)acetat CAS 1094524-83-0
Figure imgf000041_0001
6A Ethyl (3 -chlorphenoxy)acetat CAS 52094-98-1 ; kommerziell erhältlich
Figure imgf000041_0002
7A Ethyl 2-[(5-chlorpyridin-3-yl)oxy]acetat CAS 53233-36-6; kommerziell erhältlich
0
8A Ethyl (3,4-dichlorphenoxy)acetat CAS 62855-72-5;
Darstellung in WO 2012/041817 (Intermediat 88) beschrieben
Figure imgf000041_0003
Beispiel 94
Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluonriethyl)phenoxy]-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat
Figure imgf000042_0001
Zu einer Suspension von 12.19 g (304.7 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 150 ml Toluol wurden zunächst 26 g (182.8 mmol) Ethyltrifluoracetat und dann 38.3 g (121.9 mmol, Reinheit 90%) Ethyi [4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat zugetropft. Man erhitzte auf Rückfluss, wo- bei eine merkliche Gasentwicklung stattfand, und kochte eine Stunde lang. Danach wurde der abgekühlte Ansatz mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 50.6 g der Zielverbindung erhalten (76% d. Th., Reinheit 69%o). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min; MS (ESneg): m/z = 377 ( M-H ) .
Die folgenden Synthe s eintermediat e wurden in Analogie zu Beispiel 9A hergestellt:
Tabelle 2
Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
10A Ethyl 2-(4-chlor-3-tluorphcnoxy)-4.4.4-tri tluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min;
3-oxobutanoat M S (ESneg): m/z = 326.9 ( M-H )
Figure imgf000042_0002
(66% d. Th.) Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
IIA Ethyl 2-(3 -chior-4-fluorphenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.00 min;
3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 326.9 ( M-H )
0 0
(74% d. Th.)
12A Ethyl 4,4,4-trifluor-2-[4-fluor-3- LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min;
(trifluormethyl)phenoxy] -3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 361.0 ( M-H )
Figure imgf000043_0001
(61 % d. Th.; 16 h)
13A Ethyl 2 -(3 -chlorphenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98-1.00
3 -oxobutanoat min;
MS (ESneg): m/z = 309.0 ( M-H )
O 0
(48% d. Th.; 3 h) Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
14A Ethyl 2-[(5-οη1οφγτϊ(1πι-3-γ1)οχγ]-4,4,4- LC-MS (Methode 1): R, = 0.83-0.86 trifluor-3 -oxobutanoat min;
MS (ESneg): m/z = 309.9 ( M-H )
Figure imgf000044_0001
(17% d. Th.; 16 h)
15A Ethyl 2 -(3 ,4-difluoφhenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min;
3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 31 1.0 ( M-H )
Figure imgf000044_0002
(66% d. Th.; 3 h)
16A Ethyl 2-(3,4-dichlorphenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 3): R, = 2.31 min;
3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 343.0 ( M -H )
Figure imgf000044_0003
(89% d. Th.; 3 h)
Beispiel 17A
Ethyl 4,4,4-trifluor-3 -oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]butanoat
Figure imgf000045_0001
10 g (41.8 mmol) 3-(Brommethyl)benzotrifluorid und 11.6 g (62.75 mmol) Trifluoracetessigsäure- ethylester wui'den in 51.6 ml THF mit 10.8 g (83.7 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 1.77 g (41.8 mmol) Lithiumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei 67°C gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das in einer Reinheit von 40% (HPLC) erhaltene gelbe Öl (9.56 g, 27% d. Th.) wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESneg): m/z = 341 (M-FfT. In Analogie zu Beispiel 17A wurde die folgende Verbindung aus dem entsprechenden Benzyl- halogenid hergesteilt:
TabeUel
Figure imgf000045_0002
Die folgenden Synthe s eintermediate wurden in Analogie zu der in WO 2011/114148 beschrie- benen Methode (Methode XX) aus den entsprechenden Benzylhalogeniden hergestellt: Tabelle 4
Beispie! IUPAC-Name / Struktur Anal tische Daten
Nr. (Ausbeute)
19A Ethyl 4,4,4-trifluor-2-[3 -fluor-5- LC-MS (Methode 1): R, = 1.10 min
(tri fluormethyl)b enzyl] -3 -oxobutanoat und 1.37 min;
MS (ESneg): m/z = 359.1 ( M-H )
Figure imgf000046_0001
(62% d. Th.)
2ΘΑ Ethyl 2-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min;
3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 325.0 ( M-H )
Figure imgf000046_0002
(43% d. Th.)
21A Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min;
4,4,4-trifluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 374.9 ( M-H )
Figure imgf000046_0003
(44% d. Th.) Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute)
22A Ethyl 2-( 3-chlor-4-mcthylbcn/yl )-4A4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min;
3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 321.1 ( M-H )
Figure imgf000047_0001
(34% d. Th.)
23A Ethyl 2-(3 -chlor-4-fluorbenzyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min;
3-oxobutanoat MS (ESneg): m z = 325.1 ( M-H )
o o
(38% d. Th.)
24A Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min;
4,4,4-trifluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 375.1 ( M-H )
o o
(27% d. Th. )
Beispiel 25A
Methyl [5-(3,4-dichlorbenzyi)-6-oxo-4-(trifluonnethyl)-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetat
Figure imgf000048_0001
Eine Lösung von 3 g (19.66 mmol) Methyl 3-amino-3-iminopropanoat-Hydrochlorid in 5 ml Methanol wurde unter Argon bei 23°C mit 1.13 g (20.89 mmol) Natriummethylat versetzt. Es wurde 15 min bei 23°C nachgerührt und dann 0.84 g (2.46 mmol) Ethyi 2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4- trifluor-3-oxobutanoat [CAS 1791 10-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56], in 5 ml Methanol gelöst, zugegeben. Das Gemisch wurde zunächst 30 min bei 23 °C und dann 16 h unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde danach auf Kieselgur aufgezogen und direkt mittels Flash-Chromatographie gereinigt (40 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester). Es wurden 302 mg (26% d. Th., Reinheit 84%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min; MS (ESpos): m/z = 395.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.67 (s, 31 1 ), 3.79 (s, 2H), 3.92 (s, 21 1 ). 7.13 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 13.32 (br. s, 1H).
Die folgenden Verbindungen sind literaturbekannt, kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu Beispiel 2A hergestellt werden:
Tabelle!
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten oder C AS- Nr. IS um nie r
26A Ethyl-[4-chlor-3-(trifluormethoxy)- LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.18 min;
phenoxyjacetat MS (ESneg): m/z = 297.1 ( -H )
Figure imgf000049_0001
27A Ethyl-(3-chlor-4-methylphenoxy)acetat LC-MS (Methode 3): R, = 2.38 min;
MS (ESpos): m/z = 229.2 (M+H)+
0
28A Ethyl-(4-chlor-3-methylphenoxy)acetat CAS 30406-61 -2
0
29A Ethyl-(4-chlorphenoxy)acetat CAS 14426-42-7
0 Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten oder CAS-
Nr. Nummer
3ΘΑ Ethyl-[4-(trifluormethyl)phenoxy]acetat CAS 442125-30-6
o
31A Ethyl-[3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat CAS 22897-99-0
F O
In Analogie zu Beispiel 9A wurden folgende Synthe s eintermediat e hergestellt:
Tabelle 6
Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
32A Ethyl 2-[4-chlor-3 -(trifluormethoxy)phenoxy] - LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min;
4.4.4-tri tluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 393.0 ( M-H )
Figure imgf000050_0001
(94% d. Th.; 3 h) Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
33A Ethyi-2-(3-chlor-4-methylphenoxy)-4,4,4- LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min;
trifluor-3 -oxobutartoat MS (ESneg): m/z = 323.0 ( M-H )
Figure imgf000051_0001
(29% d. Th.; 16 h)
34A Ethyl-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-4,4,4- LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min;
trifluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): rtv'z = 323.0 ( M-H )
Figure imgf000051_0002
(37% d. Th.; 16 h)
354 Ethyl 2-[4-chlorphenoxy]-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min;
3 -oxobutanoat MS (ESneg): m z = 309 ( M-H )
Figure imgf000051_0003
(78% d. Th.) Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)
36A Ethyl-4,4,4-trifluor-3-oxo-2-[4-(trifluormethyl)- LC-MS (Methode 3): R, = 2.24 min;
phenoxyjbutanoat MS (ESneg): m/z = 343.0 ( M-H )
0 0
(42% d. Th.)
37A Ethyl-4,4,4-trifluor-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = phenoxy]butanoat 1.12-1.18 (m, 3H), 4.11 -4.23 (m,
2H), 4.98 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H).
o o
(55% d. Th.)
Die folgenden Synthe s eintermediate wurden in Analogie zu der in WO 2011/114148 beschriebenen Methode (Methode XX) aus den entsprechenden Pyridylmethylhalogeniden hergestellt:
TabeUe 7
Figure imgf000053_0002
Beispiel 40A
5-(3,4-Dichloi henoxy)-2-(methylsulfanyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3i?)-on
Figure imgf000053_0001
Eine Mischung aus 8.65 g (63 mmol) Kaliumcarbonat, 6.77 g (75 mmol) S-Methylisothioharnstoff- Hemisulfat und 8 g (12.5 mmol; Reinheit 54%) Ethyl 2-(3.4-i!ichlorphenoxy)-4,4.4-irifluor-3-oxo- butanoat wurde in 101 ml Dioxan 2 h lang bei 95°C gerührt. Anschließend wurde 1 ml 1 N Salzsäure zugegeben, der Ansatz im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser ver- setzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Petrolether und Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhielt man 5.85 g (91% d. Th.) der Titelverbindung in 72% Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESpos): m/z = 371.0 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H), 7.13 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 13.72 (br. s, 1H).
Beispiel 41A
5-(3,4-Dichlo^henoxy)-2-(methylsuifonyi)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3ii)-on
Figure imgf000054_0001
Ein Gemisch aus 4 g (7.8 mmol) 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(methylsulfanyi)-6-(trifluormethyl)- pyrimidin-4(3H)-on (Reinheit 72%), 14.37 g (23.4 mmol) Oxone™ und 4.07 g (23.4 mmol) Di- kaliumhydrogenphosphat wurde in 68 ml Dioxan und 32 ml Wasser 18 h lang bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 1 Liter Wasser gerührt und die entstandenen weissen Kristalle abgesaugt. Nach Waschen mit 100 ml Wasser und 50 ml Petrolether wurde der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.46 g (75%) d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): = 0.95 min; MS (ESneg): m/z = 400.9 ( M-H ) .
Beispiel 42.4
Ethyl-2-[l-(3,4-dichloφhenyl)ethyl]-4,4,4-trifίuor-3-oxobutanoat
Figure imgf000055_0001
95 mg (0.5 mmol) Kupfer(I)iodid wurden in 5 ml THF suspendiert und auf -78°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.33 ml (1.0 mmol) Methylmagnesiumbromid (3 M Lösung in Diethyl- ether) sowie 0.21 ml (1.0 mmol) Trimethylsilylchlorid zugetropft und das Gemisch 10 min bei -78°C nachgerührt. Anschließend wurden 123 mg (0.5 mmol) Ethyl-(2I )-3-(3,4-dichlorphenyi)- acrylat [Lit. z.B.: Y. Liu und .!. Z ou. Chem. Commun. 49 (39), 4421 -4423 (2013)], gelöst in 5 ml TH F. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 4 h auf RT erwärmt und dann erneut auf -78°C gekühlt. Es wurden 0.2 ml (1.5 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch danach 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einem l : l-Gemisch aus gesättigter wässriger Ammoniumchlori d-Lö sung und 1 N Salzsäure versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einem 1 : 1 -Gemisch aus gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 25%-igem wässrigen Ammoniak gewaschen, bis keine Blaufärbung der wässrigen Phase mehr zu erkennen und die organische Phase farblos war. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Tro cknungsmittel ab filtriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden so 178 mg (85% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt konnte ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt werden.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.46 min, MS (ESneg): m/z = 355.0 ( M-H ) ; R, = 1.50 min, MS (ES- neg): m z = 355.0 ( M-H ) ; R, = 1.66 min, MS (ESneg): m/z = 355.0 (M-H) [Gemisch von Dia- stereomeren und Keto-Enol -Tautomeren] .
Ausführungsheispiele:
Beispiel 1
2-Amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-(trifluormethyl)pyiimidi^
Figure imgf000056_0001
Eine Mischung aus 1 10 mg (0.8 mmol) Kaliumcarbonat, 76 mg (0.8 mmol) Guanidinhydrochlorid und 400 mg (0.8 mmol) Ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (Reinheit 68%; CAS 1791 10-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56) wurde in 4 ml Ethanol 6 h lang unter Rück- fluss erhitzt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1 % Ameisensäure). Man erhielt 78 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESpos): m z = 338.1 (M+Fff
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 2H), 6.98 (br. s, 2H), 7.1 1 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 11.53 (br. s, 1H).
Beispiel 2 2-Amino-5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000056_0002
Eine Mischung aus 20.15 g (146 mmol) Kaliumcarbonat, 10.5 g (109 mmol) Guanidinhydrochlorid und 20 g (36.5 mmol, Reinheit 69%) Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,4-trifluor-3- oxobutanoat (Beispiel 9A) wurde in 150 ml Dioxan 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz auf 1.8 Liter Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in wenig Ethylacetat aufgenommen und die resultierende Lösung unter Rühren in 1 Liter Petrolether getropft. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, in 100 ml 0.5 N Schwefelsäure und 100 ml Acetonitril aufgenommen, 30 min lang verrührt und dann auf 1 Liter Wasser gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde er- neut abgesaugt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und zusammen mit Kieseigel im Vakuum wieder eingedampft. Dieses Material wurde auf Kieseigel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (1 :1) chromatographiert. Die produkthaitigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man er- hielt so 10.5 g (77% d. Th.) der Titelverbindung in 99% Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESpos): m/z = 374.0 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.07 (br. s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 11.86 (br. s, 1H).
Beispiel 3 2-Amino-5-(3,4-dichlo henoxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000057_0001
Eine Mischung aus 5.53 g (40 mmol) Kaliumcarbonat, 2.87 g (30 mmol) Guanidinhydrochlorid und 6.70 g (10 mmol, Reinheit 52%>) Ethyl 2-(3,4-dichloi"phenoxy)-4,4,4-trifiuor-3-oxobutanoat (Beispiel 16A) wurde in 33 ml Dioxan 1 h lang bei 90°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 0.8 Liter Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit 100 ml Wasser und 200 ml Petrolether gewaschen. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (erst 1 :1, dann 0:1) chromatographiert. Die produkthaitigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.04 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 97% Reinheit (HPLC). LC-MS (Methode 1): R, = 0.99 min; MS (ESpos): m/z = 340.0 (M+H)+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.00-7.18 (br. s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 11.80 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 8 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem Guanidinhydrochlorid mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Tri- fluormethylketoestern umgesetzt wurde: Tabelie 8
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
8 2-Amino-5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]- LC-MS (Methode 1): R, = 1.05 min;
6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3i7)-on MS (ESpos): m/z = 372.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =
3.83 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 11.56 (br. s, 1H).
Figure imgf000060_0001
(35% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h;
Lösungsmittel: Dioxan; 4 eq. Kai iumcarbonat)
9 2-Amino-5-(3-chlorphenoxy)-6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min;
(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 306.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.93 (dd, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H),
7.31 (t, 1H), 11.79 (br. s, 1H).
Figure imgf000060_0002
(99% d. Th.; Reaktionszeit: 18 h;
Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Beispiel 15
2-Amino-5- (3,4-dichloφhenyl)suίfanyί]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on
Figure imgf000063_0002
Eine Mischung aus 258 mg (1 mmol) 2-Amino-5-bi m-6-(trifluormethyi)pyrimidin-4(3/?)-on [CAS 1583-00-2; Darstellung analog WO 2011/1 14148, Methode XI ]. 326 mg (1 mmol) Cäsium- carbonat und 179 mg (1 mmol) 3,4-Dichlorthiophenoi in 5 ml Ethylenglykol wurde 6 h lang bei 1 10°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz eingedampft. Der Rückstand wurde über präpara- tive HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Die produkt- hal l igen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 81 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung in 100% Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min; MS (ESpos): m/z = 356.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ = 6.15-8.95 (br. s, 211 ). 7.09 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 1 1.80 (br. s, 1H). Auf analoge Weise wurden die folgenden Beispielverbindungen hergestellt: Tabelle 9
Figure imgf000064_0001
Beispiel 18
5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-6-(trifluormethyi)pyrimidin-4(3i?)-on
Figure imgf000065_0001
175 mg (0.43 mmol) Methyl [5-(3,4-dichlorbenzyi)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidiri- 2-yl]acetat (Beispiel 25A) wurden in 1.7 ml TH F gelöst, mit 1.72 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 18 h bei 23°C gerührt. Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure neu- tralisiert und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime;
Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.1 % aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) > 95% A
(35.00-40.00 min) - > 10% A (40.50-45.00 min)]. Ausbeute: 41% d. Th.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESpos): m/z = 337.1 (M+Fff 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H ). 3.89 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.4 1 -7.44 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 12.99-13.26 (m, 1H).
Beispiel 19
5-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-2-ethyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3i7)-on
Figure imgf000065_0002
Eine Mischung aus 293 mg (2.1 mmol) Kaliumcarbonat, 172 mg (1.6 mmol) Propanimidamid- Hydrochlorid und 200 mg (0.5 mmol) Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-4,4,4-trifluor-3- oxobutanoat (Beispiel 24A) wurde in 2.3 ml Dioxan 18 h lang unter Rück fluss erhitzt. Anschlie- Bend wurde der Ansatz filtriert, der Rückstand mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat über präparative HPLC gereinigt (Eluent: Ac etonitril/ Was ser-Gradi ent mit 0.1 % Ameisensäure). Man erhielt aus zwei Versuchen mit insgesamt 0.66 mmol Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]- 4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat 48 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESpos): m/z = 385.1 (M+Ff
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.63 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 13.13 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 19 oder Beispiel 25A wurden die in Tabelle 10 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Imidamide) oder ihre Salze mit den ent- sprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden:
Tabelle 10
Figure imgf000066_0001
Beispiel I liPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
21 5-(3-Chlorbenzyl)-2-cyciopropyi-6~ LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min;
(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on MS (ESpos): m/z = 329 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02-1.13 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 7.05-7.1 1 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 13.10-13.48 (m,
1H).
(62% d. Th.; Darstellung analog Beispiel 25 A
aus Ethyl 2-(3-chiorbenzyi)-4,4,4-trifluor-3-oxo- butanoat (WO 2011/1 14148, Methode XX );
Base: Natriummethylat; Lösungsmittel:
Methanol; Reaktionszeit: 18 h, 64°C)
22 2-Butyl-5-(3,4-dichlorbenzyl)-6- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min;
(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ = 0.90 (t, 3H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.61- 1.70 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 13.02-13.15 (m, 1H).
CH3
(82% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h)
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Beispiel I liPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
28 5-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)-2-ethyl- LC-MS (Methode 1): R, = 1.1 1 min;
6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 335.2 (M+H)+
F Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =
1.20 (t, 3H ). 2.62 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 6.95-7.55 (m, 3H), 13.09 (br. s,
1H).
(32% d. Th.; 3 eq. Propanimidamid-
Hydrochlorid; 4 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan;
Reaktionszeit: 18 h, Rückfluss)
29 5-(3-Chlor-4-methylbenzyl)-2-cyclopropyl- Bedingungen der präp. HPLC-
6-{trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on Reinigung:
Säule: Daicel Chiracel OZ-l i 5 μιη,
250 x 20 mm; Fluss: 1 5 ml/min; Runtime: 12 min; Detektion: 220 nm; Eluent: Isohexan/Ethanol 95:5.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min;
MS (ESpos): m/z = 343. 1 (M+H)+
Figure imgf000070_0001
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =
0.97-1.15 (m, 4H), 1.91-2.04 (m,
(32% d. Th.; 3 eq. Cyclopropan-l -carboximid- 1H), 3.82 (s, 2 I i ). 6.91 -6.98 (m, 1H), amid-Hydrochlorid; 4 eq. Kaliumcarbonat;
7.1 1 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 13.27 (br. Dioxan; Reaktionszeit: 18 h, Rückfluss)
s, 1H).
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Beispiel 35
2-{5-[3-Chlor-4-(tTifluormethyl)benzyl]-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimi
acetamid
Figure imgf000073_0002
Eine Mischung aus 293 mg (2.1 mmol) Kaliumcarbonat, 219 mg (1.6 mmol) 3,3-Diaminoprop-2- enamid-Hydrochlorid und 200 mg (0.5 mmol) Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-4,4,4-tri- fluor-3 -oxobutanoat (Beispiel 24A) wurde in 2.3 ml Dioxan 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz filtriert, der Rückstand mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat über präparative HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Man erhielt aus zwei Versuchen mit insgesamt 0.66 mmol Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)- benzyl]-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat 60 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min; MS (ESpos): m/z = 414.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.54 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 211 ). 7.54 (s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.78 (d, 1H), 13.21 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 35 wurden die in Tabelle 1 1 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem 3,3-Diaminoprop-2-enamid-Hydrochlorid mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethyiketoestem umgesetzt wurde:
Tabelle 1 1
Beispiel lUPAC-Narae / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
36 2-[5-( 3- 'hlor-4-tliiorphenoxy )-6-oxo-4-( iri tluor- LC-MS (Methode 1): R, = 0.90 min; methyl)-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid MS (ESpos): m/z = 366 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.55 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.62 (br. s, 1H), 13.47 (s, 1H).
Figure imgf000074_0001
(62% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h)
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)
45 2-{5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-oxo- LC-MS (Methode 1): R, = 0.98 min;
4 -(trifluormethyl) - 1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl } - MS (ESpos): m/z = 416 (M+H)+ acetamid
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =
3.57 (s, 2H ). 7.30 (br. s, 1H), 7.36
(dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (br. s,
1H), 7.69 (d, 1H), 1 3.54 (br. s, 1H).
Figure imgf000079_0001
(28% d. Tk; Reaktionszeit: 16 h)
46
Figure imgf000079_0002
LC-MS (Methode 1): = 0.96 min; methyl)-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid MS (ESpos): m/z = 382 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =
3.55 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (d, 1H),
7.62 (br. s, 1H), 13.50 (s, 1H).
Figure imgf000079_0003
(12% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Methanol; Reaktionszeit: 10 h, 64°C)
Beispiel 51
5-(3,4-Dichiorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000082_0001
Eine Mischung aus 25 g (75 mmol) Ethyl 2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4-trifluor-3 -oxobutanoat [CAS 1791 1 0-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56], 10 g (90 mmol) 2-Hydroxyethanimidamid- Hydrochlorid und 19.7 ml (1 13 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 250 ml DMF wurde 3 Ii bei 100°C gerührt. Danach wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer zur Hälfte eingeengt, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 3: 1— 1 : 1). Man erhielt 9.69 g (36% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R, = 1.03 min; MS (ESpos): m/z = 353.0 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,.): δ = 3.92 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.35- 7.62 (m, 2H), 12.96 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 35 wurden die in Tabelle 12 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem 2-Hydroxyethanimidamid mit den entsprechenden Phenoxy-substituierten Trifluor- methylketoestern umgesetzt wurde:
Tabelle 12
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
(30% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h)
Beispiel 56
l -[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(triiluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]harnstoff
Figure imgf000085_0001
Eine Mischung aus 502 mg (3.6 mmol) Kaliumcarbonat, 320 mg (2.2 mmol) 1 //-Pyra/ol- 1 -carbox- imidamid-Hydrochlorid und 200 mg (0.5 mmol) Etliyl 2-( 3.4-dich!orbenzyl )-4.4,4-tri tluor-3-oxo- butanoat [CAS 1791 10-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56] wurde in 5.9 ml Dioxan 1 h lang bei 85°C gerührt. Anschließend wurde 1 ml 1 N Salzsäure zugegeben und das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über präparative HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitnl/ Wasser-Gradient mit 0.1 % Ameisensäure). Es wurden 31 mg (1 1% d. Th.) der Titelverbindung als Nebenprodukt der Reaktion erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.06 min; MS (ESpos): m/z = 381 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 2H), 6.40 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.31-7.48 (br. s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.48 (br. s, 1H), 12.38 (br. s, 1H). in Analogie zu Beispiel 2 wurde die in Tabelle 13 aufgeführte Beispieiverbindung hergestellt, indem Guanidinhydrochlorid mit dem entsprechenden Phenoxy-substituierten Trifluormethylketo- ester umgesetzt wurde:
Tabelie 13
Figure imgf000086_0001
In Analogie zu Beispiel 2 wurden die in Tabelle 14 aufgeführten Beispieiverbindungen hergesteilt, indem Guanidinhydrochlorid mit den entsprechenden Pyndylmethyl-substituierten Trifluormethyl- ketoestern umgesetzt wurde:
Tabelie 14
Figure imgf000087_0001
Beispiel 60
2-Amino-5-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)pheny
Figure imgf000088_0001
29 mg (74 μιηοΐ) 2-Amino-5-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]su^
midin-4(3H)-on (Beispiel 17) wurden bei Raumtemp eratur in 1.5 ml Essigsäure gelöst und mit
30 μΐ Was s er sto ffp eroxid (30 Gew.-% in Wasser) versetzt. Die Realdionsmischung wurde 4 h bei 45°C gerührt. Nach Zugabe von 1 ml NN-Dimethylformamid wurde das Gemisch direkt über prä- parative HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Die produkthaitigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 20 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESpos): m/z = 406.0 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.14 (br. s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.65 (br. s, 1H), 11.73 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 60 wurden die in Tabelle 15 aufgeführten Beispieiverbindungen hergestellt:
Tabelle 15
Figure imgf000089_0001
Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
Nr. (Ausbeute)
63 2-Amino-5-[(3,4-dichlorphenyl)sulfonyl]- LC-MS (Methode 1): R, = 0.88 min;
6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 388.0 (M+H)+
Figure imgf000090_0001
(1 1 % d. Th., Nebenprodukt aus Herstellung von
Beispiel 62)
Beispiel 64
5-(3,4-Dichlo^henoxy)-2-(ethylamino)-6-(trifluormethyi)pyrimidin-4(3 /)-on
Figure imgf000090_0002
1.0 ml (1.0 mmol) einer 1 M Lösung von Ethylamin in TH F und 5 Pellets Molekularsieb (4Ä) wurden bei -78°C mit 58 μΐ (1.0 mmol) Eisessig versetzt und dann auf 0°C erwärmt. Anschließend wurden 50 mg (0.1 mmol) 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(methylsulfonyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- 4(3Z7)-on zugegeben und die Reaktionsmi s chung für 1 .5 h in einer Mikrowellenapparatur auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach filtriert und das Filtrat über präparative HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkt- haltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 45 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min; MS (ESpos): m/z = 368.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 = 1.13 (t, 3H), 3.30 (q, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 1 1.74 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 64 wurde die in Tabelle 16 aufgeführte Beispielverbindung hergestellt: Tabelle 16
Figure imgf000091_0001
In Analogie zu Beispiel 2 oder Beispiel 25 A wurden die in Tabelle 17 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die jeweiligen Guanidine bzw. Amidine (Carboximidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden substituierten Trifluormethylketoestem umgesetzt wurden:
Tabelle 17
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
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ß. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
BSA bovines Serumalbumin
DM EM Dulbecco's modified Eagle's medium
DM SO Dimethylsulfoxid
FCS fötales Kälberserum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin- 1 -ethansulfonsäure
LPS Lipopolysaccharid(e)
MEM Minimum essential medium
PBMC Peripheral blood mononuclear cells
PBS Phosphat -gepufferte Kochsalz-Lösung
PEG Polyethylenglykol
RNA Ribonukleinsäure(n)
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
w/v Gewicht zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
WBC weiße Biutzellen
B-l . Funktioneller Ca2+ -Freisetzungstest
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 wurde in einem funktionellen Ca2+- Freisetzungstest bestimmt. Die Bindung von CCL2/MCP-1 an CCR2 führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, welche eine Gi/Gq-Protein-Aktivierung und intrazelluläre Signalkaskade zur Folge hat. Unter anderem kommt es hierbei zu einer intrazellulären Ca2+-Freisetzung. Als Testzelle diente eine mit humanem CCR2 transfizierte Chem- 1 -Zelllinie (ChemiSCREEN™ CCR2B Calcium-Optimized FLIPR Cell Line, Merck Millipore). Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und für eine 10 Punkt -Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO verdünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 mM CaCl2 und 0.05% BSA vorverdünnt. Die in DM EM high glucose [supplementiert mit 10% FCS, 1 mM Pyruvat, 15 mM H EPES. 500 μg/ml Geniticin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)] kultivierten Zellen wurden mit 5000 Zellen/25 μΐ in 384 well,
Figure imgf000098_0001
Greiner-Zellkulturplatten (#781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus DM EM high glucose [supplementiert mit 5% FCS. 1 mM Pyruvat. 15 mM H EPES. 50 U/ml Penicillin, 50 μ^ηιΐ Streptomycin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)]. Anschließend wurde das Medium entfernt und die Zellen für 60 min bei 37°C mit dem Farbstoff Fluo-4 beladen [25 μΐ Tyrode mit 3 μΜ Fluo-4 AM (1 mM DMSO-Stammlösung), 0.4 mg/ml Briliiant Black, 2.5 mM Probenicid, 0.03% Pluronic F- 127]. Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinku- biert, bevor 20 μΐ Agonistenlösung ( MC P- 1 in Tyrode mit 0.05% BSA) hinzugefügt wurde. MCP- 1 wurde mit der dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 5 nM). Die Ca2+ -Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 120 sec in 1 sec-Inkrementen in einem proprietären Fluoreszenz-Imaging-Messgerät verfolgt. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50%-Inhibition des MC P- 1 -Effekts bewirkte (IC5o-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt.
In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50-
Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzel- bestimmungen):
Tabelle 1
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 |n.M |
1 19 13 69
2 3.3 14 71
3 3.4 1 5 2.3
4 6.5 16 31
5 8.7 17 4.1
6 5.4 18 33
7 1 1 19 63
8 33 20 300
9 38 21 230
10 43 22 1 10
11 42 23 280
12 54 24 270 Beispiel Nr. I | nM| Beispiel Nr. ICso |nM|
25 15 51 14
26 31 52 7.8
27 63 53 70
28 44 54 10
29 91 55 6.2
30 100 56 17
31 120 57 1.8
32 220 58 381
33 15 59 11
34 150 60 117
35 150 61 110
36 110 62 542
37 480 63 326
38 320 64 13
39 160 65 121
40 150 66 9.8
41 270 67 55
42 400 68 49
43 270 69 32
44 90 70 45
45 8.0 71 2.4
46 20 72 1.5
47 49 73 38
48 31 74 50
49 91 75 21
50 65 B-2a. Funktioneller ß-Arrestin-Rekrutierungstest mit humanem MCP-1
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 wurde in einem ß -Arrestin -Test bestimmt. Das PathHunter ß -Arrestin GPCR-Testsystem (DiscoveRx Corporation, Ltd.) ist ein zellbasiertes funktionelles Verfahren zur Detektion der Bindung von ß -Arrestin an einen aktivierten Rezeptor. Molekulare Grundlage ist eine ß -Galactosidase-Komplementation, die durch den enzy- matischen Umsatz eines chemilumineszenten Substrats gemessen wird. Als Testzelie diente eine mit murinem CCR2 transfi zierte U20S-ß -Arrestin -Zelllinie (93-0543C3, DiscoveRx Corporation, Ltd.).
Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM ge- löst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO verdünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 mM CaCl2 und 0.05% BSA vorverdünnt.
Die in MEM Hagle (supplementiert mit 10% PCS, 50 U/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 250 μg/ml Hygromycin und 500 μg/ml Geniticin) kultivierten Zellen wurden mit 2000 Zellen/ 25 μΐ in 384 well, μ0'Ι.ΕΑ schwarz Greiner-Zellkulturplatten (#781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus Opti-MEM (supplementiert mit 1%> FCS. 50 U/ ml Penicillin und 50 μg/ml Streptomycin). Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinkubiert, bevor 10 μΐ Agonistenlösung [humanes MCP-1 (Pepro- Tech, #300-04) in Tyrode mit 0.05% BSA] hinzugefügt wurde. Das humane MCP-1 wurde mit der dem Et" so- Wert, entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 3 nM). Nach 90 min Inkubation bei 37°C wurde die Lösung entfernt, und mit Hilfe des PathHunter-Detektionsreagenzes (93-001 , DiscoveRx Corporation, Ltd.) wurde die Rekrutierung von ß -Arrestin an CCR2 nach Angaben des Herstellers detektiert. Die Messung der Lumineszenz erfolgte nach 60 min Inkubationszeit in einem proprietären Lumineszenz-Imaging- Messgerät. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50%o-Inhibition des MCP-1 - Effekts bewirkte (ICso-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt.
In der folgenden Tabelle 2a sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzel- bestimmungen): Tabelle 2a
Beispiel Nr. ICso [nMj Beispiel Nr. iCS0 [nMj
1 200 29 800
2 23 30 550
3 49 31 220
4 220 32 540
5 210 33 74
6 150 34 520
7 300 3 3700
8 160 36 1600
9 450 37 3800
10 1300 38 3300
11 560 39 1800
12 1000 40 970
13 330 41 2000
14 810 42 2800
15 130 43 880
16 640 44 420
17 160 45 130
18 370 46 440
19 980 47 830
20 1200 48 300
21 590 49 380
22 740 50 460
23 1200 5 1 230
24 1900 52 140
25 170 5 620
26 240 54 140
27 360 55 120
28 290 56 330 Beispiel Nr. I [nM] Beispiel Nr. ICso | nM |
67 1000 68 370
B-2b. Funktioneller ß-Arrestin-Rekrutierungstest mit murinem MCP-1
Der Test wurde auf identische Weise wie oben unter B-2a beschrieben durchgeführt, wobei hier jedoch murines MCP-1 (PeproTech, #250-10) als Agonist eingesetzt wurde. In der folgenden Tabelle 2b sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzei- bestimmungen):
Tabelle 2b
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
B-3. Selektivitätstest gegenüber humanen CC -Rezeptoren
Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf humanen CC- ezeptoren wurde in funktionellen Ca2+ -Freisetzungstests mittels Ca2+-sensitiver Fluoreszenzfarbstoffe bestimmt. Als Testzellen dienten mit dem jeweiligen Rezeptor transfizierte Chem-1- oder Chem-5 -Zelllinien (Chemi- SCREEN™ CCR Caicium-Optimized FLIPR Cell Lines, Merck Millipore; CCR1 : HTS005C; CCR3 : HTS008C; CCR4: HTS009C; CCR5 Rhesusaffe: HTSOl OC; CCR6: HTSOl lC; CCR7: HTS012C; CCR8: HTS013C; CCR9: HTS036C; CCR10: HTS014C). Der Substanztest wurde mit einem FLIPR tetra-Instrument (Molecular Devices) durchgeführt. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt. Die Ca2+-Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 180 sec gemessen.
B-4. Selektivitätstest gegenüber murinen CC-Rezeptoren Die antagonistische Wirkun von Testsubstanzen auf murinen CC-Rezeptoren wurde im Path- Hunter ß -Arrestin GPCR-Testsystem (DiscoveRx Corporation, Ltd.) durchgeführt. Als Testzellen dienten mit dem jeweiligen murinen Rezeptor transfizierte U20S- oder CHO-Kl-ß-Arrestin-Zell- linien (DiscoveRx Corporation, Ltd.; mCCRl : 93-0561C3; mCCR3: 93-0522C2; mCCR4: 93- 0515C2; mCCR5: 93-0470C2; mCCR6: 93-0694C2; mCCR7: 93-0528C2; mCCR8: 93-0556C2; mCCR9: 93-0734C2).
Der Substanztest wurde mit einem EnVision-Mikroplattenreader (Perkin Elmer) durchgeführt, mit dem die chemilumineszente Umsetzung des ß-Galactosidase-Substrats detektiert wird. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt.
B-5. Aktivitätstest auf CCR2 (Ratte) und CCR5 (Ratte) Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 (Ratte) und CCR5 (Ratte) wurde in funktionellen Ca2+-Freisetzungstests mitteis des Ca2+-sensitiven Photoproteins Aequorin bestimmt [Vakili et al, J. Immunol. 167, 3406 (2001); Fichna et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 317, 1 150
(2006); Silvano et al., Mol. Pharmacol. 78, 925 (2010)]. Als Testzelien dienten mit dem jeweiligen Rezeptor und Aequorin transfizierte CHO-Kl -Zelllinien (Euroscreen SA; rCCR2: FAST-0616A; rCCR5: FAST-0617A).
Die lumineszente Detektion der Ca2+-Freisetzung wurde mittels eines Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000)-Luminometer (Hamamatsu) durchgeführt. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt.
B-6. THP-l-Migrationsassay Die Migration von TH - 1 -Zellen wird mittels eines CytoSelect 96-weil Cell Migration Assays (5 μιη Membranporen), Fiuormetric (BioCat GmbH) oder einem vergleichbaren Assay analysiert und der Effekt von Testsubstanzen auf das Migrationsverhalten untersucht. Alternativ werden Makrophagen aus Vollblut (von Hund, Schwein oder Mensch) isoliert und zur Durchführung eines Migrationsassays verwendet. B-7. THP- 1 -Genexpressionsassay
THP-1 -Zellen werden mit 9-cis-Retinolsäure für 7-24 h inkubiert, um eine Differenzierung der Zellen zu initiieren. Während der Inkubation wird dem Medium Testsubstanz hinzugefügt und anschließend RNA isoliert (TRIzol®, In vi trogen). Nach Aufarbeitung der RNA und reverser Tran- skription (ImProm-IITM Reverse Transcription System, Promega A3800) erfolgt eine Genexpressionsanalyse auf MCP-1 mittels TaqMan.
B-8. Humaner Vollblut-Assay (PBMC-Assay) / MCP-1 -induzierte Genexpression
Die Blutentnahme erfolgt in Heparin -Monovetten (Sarstedt), anschließend wird das Blut gesammelt und je 2.5 ml in die Vertiefungen einer 12-well -Platte pipettiert. Pro Vertiefung werden 2.5 μΐ Lösungsmittel bzw. Testsubstanz-Lösung hinzupipettiert, ca. 5 min auf einem Plattenschüttler durchmischt und anschließend für 20 min bei 37°C im Brutschrank inkubiert. Danach erfolgt die Zugabe von hMCP-1 (100 ng/ml), ca. 4 min Durchmischung auf einem Plattenschüttler und anschließend Inkubation für 4 h bei 37°C im Brutschrank. Dann wird das Blut in PAXgene® Blood RNA-tubes (PreAnalytix) überführt, und nach Aufarbeitung der RNA sowie reverser Transkription (ImProm-IITM Reverse Transcription System, Promega A3800) wird eine Genexpressionsanalyse mittels TaqMan durchgeführt.
B-9. Akuter Myokardinfarkt (aMI) bei der Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g; Harlan Nederland) werden mit 160 mg/kg Ketamin, 8 mg/kg Xylazin narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 0.4-0.5 Liter/ min, 60 x/min) angeschlossen und mit 60% Druckluft / 40% O2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel können gegebenenfalls 0.03 mg/kg s.c. Temgesic® gegeben werden. Der Operationsbereich wird desinfiziert (z.B. mit Cutasept®), der Brustkorb des Tieres zwischen der 3. und 4. Rippe geöffnet und mittels Rippen- spreitzer fixiert. Das Herz des Tieres wird unter dem Herzohr freipräpariert und ca. 2 mm unter- halb des Herzohrendes mit einem 5-0 Prolene-Faden unterstochen. Beide Enden des Fadens werden durch einen PE50-Stempei geschoben und die Faden enden um einen Nadelhalter aufgewickelt. Durch die dabei entstehende Spannung wird die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) abgeklemmt. Eine Bulldog-Klemme wird auf den PE50-Stempei gesetzt und damit die LAD okklu- diert (Okklusionszeit 30 Minuten). Nach dieser Zeit wird die Bulldog-Klemme wieder gelöst und der PE50-Stempel entfernt; der Faden verbleibt. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit coated Vicryl L 5-0 (V990H) zugenäht. Anschließend wird zur Aufhebung der Narkose Antisedan® i.m. injiziert. Nach 1-4 Tagen Behandlung mit der Testsubstanz werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Iso- fluran/Druckluft/O ), und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis nach Messung des systemischen Blutdrucks in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments) und der LabChart-Software erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasma-Biomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Die Bestimmung der "area at risk" (nicht-perfundierter Bereich) sowie der Infarktgröße erfolgt mittels Perfusion mit Evans Blue (0.2%) und anschließender TTC -Färbung. B-10. Chronischer Myokardinfarkt (cMI) bei der Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g; Harlan Nederland) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 0.4-0.5 Liter/min, 60 x/min) angeschlossen und mit 5% Enfluran/Druckluft/ O2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel kann gegebenenfalls 0.03 mg- kg s.c. Temgesic® gegeben werden. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (Prolene Ethicon 5-0, EH7401 H ) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit coated Vicryl I. 5-0 (V990H) zuge- näht. Die OP-Naht wird mit Spmhpflaster benetzt (z.B. Nebacetin® N-Sprühverband, Wirkstoff Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet. Alternativ kann der Okklusionsfaden zunächst um die LAD gelegt werden, ohne diese zu verschließen. Nach Schließen des Thorax und einer Abheilungsphase (bis 1 Woche später) erfolgt dann die LAD-Okklusion durch Zuziehen des nach außen gelegten Okklusionsfadens. Die Tiere werden mittels Troponin-Bestimmung randomisiert und in einzelne Behandiungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandiung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham"-Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD-Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. Die Behandlung mit der Testsubstanz erfolgt über 8 Wochen mittels Schlundsonde oder durch Zusatz der Testsubstanz im Futter oder Trinkwasser. Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/Druckluft/02), und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Power- lab-Systems ( AD Instruments) und der LabChart-Software erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasma-Biomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel plus Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen. B-l l . Akuter Lungenschaden (ALI) bei der Ratte
Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g; Charles River) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert. Im Toleranzstadium werden die Tiere mit Hilfe eines Führungsdrahts mit einer Braunüle (16G) intubiert und die Noxe (3 mg/kg LPS in 100 μΐ physiologischer Kochsalz- Lösung) über den Tubus appliziert. Kontrolltiere erhalten 100 μΐ Kochsalz-Lösung. 24 Stunden nach Applikation der Noxe erfolgt die Lavage der Lunge. Vor der Lavage werden die Tiere erneut gewogen, um den Lungenindex (Lungengewicht/Körpergewicht) zu bestimmen. Für die Lavage werden die Tiere mit Isofluran narkotisiert. Die Trachea wird präpariert und eine Braunüle (16G) wird eingebunden. Über die Braunüle wird die Lunge mit 1.5 ml physiologischer Kochsalz-Lösung dreimal gespült. Die Lavage wird auf Eis aufbewahrt, je Tier vereinigt und am CellDyn 3700 zur Bestimmung der Entzündungszellen (weiße Blutzellen, Neutrophile, Monozyten) vermessen.
B-12. Akuter Lungenschaden (ALI) bei der Maus
Männliche Mäuse (Balb/cAnN, ca. 20 g; Charles River) werden mit Druckluft/Sauerstoff/5% Isofluran narkotisiert. Mit einer Pipette werden 100 μΐ einer Lösung der zu applizierenden Noxe (3 mg/kg LPS oder 10 ng LPS MCP- 1 ; siehe Maus et ah, Am. J. Resp. Grit. Care Med. 2001, 164 (3), 406-41 1) tief ins Maul über dem Kehlkopf gegeben. Das Tier atmet die Flüssigkeit vollständig ein. 24 bis 48 Stunden nach Applikation der Noxe erfolgt die Lungen-Lavage. Dazu werden die Mäuse erneut, wie oben beschrieben, narkotisiert. Der Brustkorb wird eröffnet und die Trachea freipräpariert. In die Trachea wird eine Verweilkanüle eingeführt (20G) und mit einem Faden fixiert. Über die Kanüle werden 0.5 ml physiologische Kochsalz-Lösung in die Lunge gegeben. Damit wird die Lunge dreimal durchspült. Die so gewonnene Lavage wird in ein Gefäß überführt. Auf diese Weise wird die Lunge mit insgesamt 1 .5 ml Kochsalz-Lösung gespült. Die Lavage wird auf Eis aufbewahrt, und die Entzündungszellen (weiße Blutzellen, Neutrophile und Monozyten) werden am CellDyn 3700 quantifiziert.
B-13. Analyse von db/db-Mäusen
Leptin-Rezeptor-defiziente db/db -Mäuse (Jackson Laboratory) dienen als murines Modell eines Typ 2-Diabetes. Diese Tiere weisen einerseits kontraktile Defekte des Herzens, andererseits auch eine Ni er enfunktions Störung auf [Belke et ah, in: Animal Models in Diabetes Research, Methods in Molecular Biology, Vol. 933 (2012); Sayyed et al, Kidney Int. 201 1, 80, 68-78; Li et al., Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, 560-569]. Männliche db/db-Mäuse mit oder ohne unilaterale Nephrektomie werden mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf Herz- und Nierenfunktion untersucht.
Ii- 14. Analyse im Nierenischämie-Reperfusionsmodell (Maus und Ratte) Experimentelle Daten belegen eine Reduktion des Reperfusionsschadens nach renaler Ischämie/ Reperfusion bei ( R2 -knock out-Tieren [Furuichi et al., J. Am. Soc. Nephral. 2003, 14, 2503- 25 1 5 j. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.
B-15. Analyse im UUO-Modell (Maus und Ratte) Experimentelle Daten belegen eine verminderte Fibrose im Modell der unilateralen Ureterobstruk- tion (UUO) bei CCR2-knock out-Tieren [Kitagawa et al, Am. J. Pathol. 2004, 165 (1), 237-246]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.
B-16. Streptozotocin-induzierter Diabetes (Maus und Ratte) Experimentelle Daten belegen eine verminderte Nierenschädigung im Modell des Streptozotocin (STZ)-induzierten Typ 1 -Diabetes bei CCR2 -knock out-Tieren bzw. bei mit einem CCR2 -Antagonisten behandelten Tieren [Awad et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 201 1 , 301 (6), F1358- F1366; Novikova et al, J. Diabetes Res. 2013, online, Article-ID 965832; WO 2012/041817-A1 , Seite 87-88]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.
B-17. Alport-Maus-Modell
Die Wirkung von Testsubstanzen kann auch im Alport-Maus-Modell der Nierenschädigung gezeigt werden [Clauss et al. . Pathol. 2009, 218 (1), 40-47].
B-18. MCP-1 -induzierte Monozyten-Rekrutierung in der Ratte Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g; Charles River) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert. Im Toleranzstadium wird MCP-1 (10 μg in 200 μΐ NaCl-Lösung) über die Schwanzvene appliziert und damit die Rekrutierung von Monozyten aus dem Knochenmark induziert. 60 Minuten nach Gabe von MCP-1 werden die Ratten erneut narkotisiert, schmerzfrei abgetötet und das Blutbild (Neutrophile, Monozyten) bestimmt (Advia 21201, Siemens). Der Effekt von Testsubstanzen auf den MCP- 1 -induzierten Anstieg der im Blut gemessenen Monozyten wird untersucht.
C. Ausfjjhrungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral appli/ierbare Suspension: Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 1 00 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die ernndungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
I.v.-LSsung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000110_0001
in weicher
A für C-H, C-F oder N steht,
E für CH2, CH(CH3), O, S, S(=0) oder S(=0)2 steht,
R1 und R' unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethvl oder Trifluormethoxy stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R für Fluor, Chlor, Trifluor- methyl oder Trifluormethoxy steht, und
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, für Cyclopropyl oder Cyclobutyl oder für eine Gruppe der Formel -NR4AR4B, -NH-C(=0)-R5, -NH-C( =())-NH: oder -CH2-C(=0)-NH2 steht, worin
R4A, R4B und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher A für C-H. C-F oder N steht, E für CH2, O oder S steht,
R1 und R- unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Tritluor- methyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 für Fluor, Chlor oder Trifluor- methyl steht, und
R * für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, für Cyclopropyl oder Cyclobutyl oder für eine Gruppe der Formel -NR4AR4B, -NH-C(=0)-R\ -NH-C(=0)-NH2 oder -CH2-C(=0)-NH2 steht, worin R4A, R4B und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für C-H oder C-F steht,
E für ( I i.. O oder S steht, R1 für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, und
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, für Cyclopropyl oder für eine Gruppe der Formel -NR4AR4B oder -CH2-C(=0)-NH2 steht, worin R4A und R4B unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3. in welcher A für C-H steht,
E für CH: oder O steht, R1 für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R- f r Fluor oder Chlor steht, und
R3 für Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, ra-Propyl, Cyclopropyl oder eine Gruppe der Formel -NR4AR4B oder -CH2-C(=0)-NH2 steht, worin R4A und R4B jeweils Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000112_0001
in welcher A, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
E1 für CH2 oder O steht und
T1 für Methyl, Ethyl, ra-Propyi oder ra-Butyi steht, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000112_0002
in welcher R ' die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz hiervon zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000112_0003
in welcher A, E1, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert oder eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000113_0001
in welcher A, R' und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
E2 für O oder S steht, in Form eines Alkali-Salzes oder in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000113_0002
in welcher R ' die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000113_0003
in welcher A, E2, R1, R2 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder ( ) Säuren in ihre Solvate, Salze und oder Solvate der Salze überführt. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms , des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronarsyndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Blutzucker-senkenden Wirkstoffe (Antidiabetika), der Blutdruck-senkenden Wirkstoffe, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und/oder der HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine).
Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms , des Myokardinfarkts , der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronar Syndroms , des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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