WO2002070510A2 - Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften - Google Patents

Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften Download PDF

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WO2002070510A2
WO2002070510A2 PCT/EP2002/001891 EP0201891W WO02070510A2 WO 2002070510 A2 WO2002070510 A2 WO 2002070510A2 EP 0201891 W EP0201891 W EP 0201891W WO 02070510 A2 WO02070510 A2 WO 02070510A2
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Michael Hahn
Josef Pernerstorfer
Stefan Weigand
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds which also stimulate soluble guanylate cyclase via a novel mode of action which does not involve the heme group of the enzyme, their production and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormone-like and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system.
  • NO nitrogen monoxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. Hem-free preparations, on the other hand, cannot be stimulated by NO. CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases , which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • the NO / cGMP system can be suppressed, which leads to Examples include high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thrombosis, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • the previously known stimulators of soluble guanylate cyclase stimulate the enzyme either directly via the heme group (carbon monoxide, nitrogen monoxide or diphenyliodonium hexafluorophosphate) by interaction with the iron center of the heme group and a resulting conformational change that leads to an increase in enzyme activity (Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71), or via a heme-dependent mechanism that is independent of NO, but too potentiates the stimulating effect of NO or CO (e.g. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; or that in WO 98/16223, WO 98/16507 and WO 98/23619 described pyrazole derivatives).
  • NO or CO e.g. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; or that in WO 98/16223, WO 98/
  • Fatty acids such as B. arachidonic acid, prostaglandin endoperoxides and fatty acid hydroperoxides on the soluble guanylate cyclase could not be confirmed (see e.g. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
  • the enzyme still shows a detectable catalytic basal activity, i.e. cGMP is still formed.
  • the remaining catalytic basal activity of the heme-free enzyme cannot be stimulated by any of the known stimulators mentioned above.
  • protoporphyrin IX A stimulation of heme-free soluble guanylate cyclase by protoporphyrin IX has been described (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35).
  • protoporphyrin IX can be regarded as facial expressions for the NO-heme adduct, which is why the addition of protoporphyrin IX to the soluble guanylate cyclase should lead to the formation of a structure of the enzyme corresponding to the soluble guanylate cyclase which is stimulated by NO. This is also through the
  • the compounds according to the invention are able to stimulate both the heme-containing and the heme-free form of the soluble guanylate cyclase.
  • the stimulation of the enzyme with these new stimulators is via a heme-independent path, which is also demonstrated by the fact that the new stimulators on the heme-containing enzyme on the one hand show no synergistic effect with NO and on the other hand the effect of these new stimulators is not affected by Hem-dependent inhibitor of soluble guanylate cyclase, lH-l, 2,4-oxadiazol- (4,3a) -quinoxalin-l-one (ODQ).
  • EP-A-0 345 068 describes, inter alia, the aminoalkanecarboxylic acid (1) as an intermediate in the synthesis of GABA antagonists:
  • WO 93/00359 describes the aminoalkanecarboxylic acid (2) as an intermediate in peptide synthesis and its use as an active ingredient for treating diseases of the central nervous system:
  • Row S, N and / or O is fused, or a partially unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3
  • V is absent, O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO, NR 4 SO 2 , COO, CONR 4 or S (O) 0 ,
  • o 0, 1 or 2
  • Q is missing, straight chain or branched alkylene, straight chain or branched
  • Means alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl each having up to 12 carbon atoms, each of which has one or more groups from O, S (O) p , NR 5 , CO, NR 5 SO 2 or CONR 5 can contain, and can be substituted one or more times by halogen, hydroxy or alkoxy with up to 4 carbon atoms, optionally any two atoms of the above chain to form a three- to eight-membered ring can be connected to one another,
  • R 5 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched haloalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 7 independently of any further radical R 7 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 8 , R 9 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl having up to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, arylalkyl with 8 to 18
  • R denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to 12 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and or denotes O or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may optionally further be substituted by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms;
  • aryl with 6 to 10 carbon atoms, a saturated carbocycle with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O can be substituted, which can also be bonded via N, which is directly or via a group from O, S, SO, SO 2 , NR 7 , SO 2 NR 7 , CON, straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl , straight-chain or branched alkyloxy, straight-chain or branched oxyalkyloxy, straight-chain or branched sulfonylalkyl, straight-chain or branched thioalkyl, each with up to 8
  • Carbon atoms can be bonded and one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy, carbonylalkyl or straight-chain or branched alkenyl, each with up to 6 Carbon atoms, halogen, SR 6 , CN, NO 2 , NR 8 R 9 , CONR 15 R 16 or NR 14 COR 17 can be substituted,
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 15 , R 16 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched
  • R 18 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being used one or more times by halogen, hydroxy, CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 7 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or Haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms,
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 12
  • Haloalkyl or haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • C 6 - alkoxy, NR 19 R 20 , cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms can carry, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy, or alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms each, CN, NO 2 , NR 19 R 20 , SR 17 , SO 2 R 17 , cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, haloalkoxy haloalkoxy with up to 6 carbon atoms,
  • Cycloalkoxy with up to 14 carbon atoms CONH 2 , CONR 17 R 17 , SO 2 NH 2 , SO 2 NR 17 R 17 , alkoxyalkoxy with up to 12 carbon atoms, NHCOOR 17 , NHCOR 17 , NHSO 2 R 17 , NHCONH 2 , OCONR 17 R 17 , OSO 2 R 17 , C 2 -i 2 -alkenyl or C ⁇ .i 2 -alkynyl means
  • R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, m represents an integer from 1 to 4,
  • W denotes straight-chain or branched alkylene with up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 6 carbon atoms, each of which can contain a group from O, S (O) q , NR 21 , CO or CONR 21 , or CO, NHCO or OCO means
  • q 0, 1 or 2
  • R 21 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • U denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • A is aryl with 6 to 10 carbon atoms or an aromatic heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be one to three times by halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched Haloalkyl, straight-chain or branched alkoxy, haloalkoxy or alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms, CN, NO 2 or NR 22 R 23 can be substituted, in which
  • R and R each independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, carbonylalkyl or sulfonylalkyl.
  • R 2 means tetrazolyl, COOR 24 or CONR 25 R 26 ,
  • R 24 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms
  • R 25 and R 26 each independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 27 , or R 25 and R 26 together represent a five- or six-membered ring form, which can contain N or O,
  • R 27 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 12 carbon atoms, each of one to three groups from O, S (O) r , NR 28 , CO or
  • CONR 29 may contain aryl or aryloxy having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being able to be substituted one or more times by halogen, CN, NO, alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms, optionally two random atoms of the above chains are connected to one another by an alkyl chain to form a three- to eight-membered ring, embedded image in which
  • r 0, 1 or 2
  • R 28 represents hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 29 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means tetrazolyl, COOR 30 or CONR 31 R 32 ,
  • R 30 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms
  • R 31 and R 32 each independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 33 ,
  • R means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn can be substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • radicals V and W can be bonded to any carbon atom or to any nitrogen atom of a ring which may be present;
  • V is absent, O, NR 4 , NR 4 CONR 4 , NR 4 CO, NR 4 SO 2 , COO, CONR 4 or S (O) 0 ,
  • R 4 independently of any further radical R 4 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or arylalkyl having 7 to 18 carbon atoms, the aryl radical can in turn be substituted one or more times by halogen, alkyl, alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • Q is absent, straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl or straight-chain or branched alkynediyl each having up to 12 carbon atoms, each of which means one or more groups of O, S (O) p , NR 5 , CO, NR 5 SO 2 or CONR 5 can contain, and can be substituted one or more times by halogen, hydroxy or alkoxy with up to 4 carbon atoms, optionally any two atoms of the above chain can be connected to form a three- to eight-membered ring,
  • R 5 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which can be substituted by halogen or alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • p 0, 1 or 2
  • Y is hydrogen, NR 8 R 9 , aryl with 6 to 10 carbon atoms, an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, which can also be bonded via N, the cyclic radicals in each case one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched Haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, halogen, hydroxy, CN, SR 6 , NO 2 , NR 8 R 9 , NR 7 COR 10
  • NR 7 CONR 7 R 10 or CONR ⁇ R 12 can be substituted, embedded image in which
  • R 6 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, straight-chain or branched haloalkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 7 independently of any further radical R 7 which may be present, denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 8 , R 9 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl with up to
  • R 13 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being used one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can be substituted
  • R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to
  • Haloalkyl or haloalkoxy can be substituted with up to 6 carbon atoms
  • 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O can be substituted, which can also be bonded via N, which directly or via a group from O, S, SO, SO 2 , NR 7 , SO 2 NR 7 , CONR 7 , straight-chain or branched alkylene, straight-chain or branched alkenediyl, straight-chain or branched alkyloxy, straight-chain or branched oxyalkyloxy, straight-chain or branched sulfonylalkyl, straight-chain or branched thioalkyl each having up to 8 carbon atoms and can be bound up to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched
  • Haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy, carbonylalkyl or straight-chain or branched alkenyl having in each case up to 6 carbon atoms, halogen, SR 6, CN, NO 2, NR 8 R 9, CONR l5 R 16 or NR 14 COR 17 may be substituted,
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 15 , R 16 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula SO 2 R 18 ,
  • R 18 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, the aryl radical in turn being substituted one or more times by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms can
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 12
  • 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or cycloalkyl with 3 is up to 8 carbon atoms, which may optionally be further substituted by halogen, CN, NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl or haloalkoxy having up to 6 carbon atoms;
  • Carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O can be fused
  • R 3 denotes hydrogen, halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl or straight-chain or branched alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • n an integer from 1 to 4,
  • W denotes straight-chain or branched alkylene or straight-chain or branched alkenediyl each having up to 4 carbon atoms
  • A is phenyl or an aromatic heterocycle having 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which may be one to three times by halogen, straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched haloalkyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms, can be substituted,
  • R 2 means COOR 24
  • R 24 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 8 carbon atoms, each of one to three groups from phenyl, phenyloxy, O, CO
  • R 29 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means COOR 30 ,
  • R, 30 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • radicals V and W can be bonded to any carbon atom or to any nitrogen atom of a ring which may be present;
  • V is absent, O, S or NR 4 means
  • R represents hydrogen or methyl
  • cyclic radicals are each one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy each having up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, F, CI, Br, I, NO 2 , SR 6 , NR 8 R 9 , NR 7 COR 10 or CONR ⁇ R 12 substituted could be,
  • R denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 7 denotes hydrogen, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 8 , R 9 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl radical is monosubstituted to triple by F, CI Br, hydroxy, methyl, ethyl, n - Propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, Methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted, or two substituents from R 8 and R 9 or R 11 and R 12 may be linked to form a five- or six-membered ring, which can be interrupted by O or N,
  • R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl radical is monosubstituted to triple by F, Cl Br, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, see -Butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN;
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms,
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to
  • Butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted;
  • R 3 represents hydrogen, methyl or fluorine
  • n an integer from 1 to 4,
  • W denotes CH 2 , -CH 2 CH 2 -, CH 2 CH 2 CH 2)
  • CH CHCH 2 ,
  • A is phenyl, pyridyl, thienyl or thiazolyl, which is optionally one to three times by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF 3 , methoxy, Ethoxy, F, CI, Br can be substituted,
  • R 2 means COOR 24
  • R 24 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 4
  • X denotes straight-chain or branched alkylene with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkenediyl with up to 8 carbon atoms, each of which may contain one to three groups from phenyl, phenyloxy, O, CO or CONR 30 ,
  • R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms
  • n 1 or 2;
  • R 1 means COOR 35 ,
  • R 35 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms.
  • radicals V and W can be bonded to any carbon atom or to any nitrogen atom of a ring which may be present;
  • the cyclic radicals in each case one to three times by straight-chain or branched alkyl, straight-chain or branched alkenyl, straight-chain or branched alkynyl, straight-chain or branched alkoxy, straight-chain or branched alkoxyalkoxy, straight-chain or branched haloalkyl, straight-chain or branched haloalkoxy with in each case up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, F, CI, Br, I, NO 2 , SR 6 , NR 8 R 9 , NR 7 COR 10 or CONR n R 12 can be substituted, embedded image in which
  • R 6 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or straight-chain or branched haloalkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 7 denotes hydrogen, or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 8 , R 9 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl radical is monosubstituted to triple by F, CI Br, hydroxy, methyl, ethyl, n - Propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl,
  • Methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted, or two substituents from R 8 and R 9 or R 11 and R 12 may be linked to form a five- or six-membered ring, which can be interrupted by O or N,
  • R 10 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl radical is monosubstituted to triple by F, Cl Br, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, see -Butyl, i-butyl, t-butyl,
  • Methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted;
  • R 14 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and
  • R 17 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl having up to
  • Butyl, i-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, amino, acetylamino, NO 2 , CF 3 , OCF 3 or CN may be substituted;
  • the cyclic radicals can be fused with an aromatic or saturated carbocycle with 1 to 10 carbon atoms or an aromatic or saturated heterocycle with 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R represents hydrogen, methyl or fluorine
  • n an integer from 1 to 2
  • W -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - means
  • A is phenyl, which is optionally one to three times by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, CF 3 , methoxy, ethoxy, F, CI, Br can be substituted
  • R 2 means COOR 24 embedded image in which
  • R 24 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 30 denotes hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
  • n 1 or 2;
  • R 1 means COOR 35 ,
  • R 35 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
  • radicals V and W can be bonded to any carbon atom or to any nitrogen atom of a ring which may be present;
  • Y is phenyl which is substituted by a radical selected from the group consisting of 2-phenylethyl, cyclohexyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl,
  • R 3 represents hydrogen, methyl or fluorine
  • n an integer from 1 to 2
  • A means phenyl
  • R 2 means COOH, where R 2 is in the 4-position to the rest U,
  • X means (CH 2 )
  • R 1 means COOH. Also particularly preferred according to the present invention are compounds in which
  • radicals V and W can be bonded to any carbon atom or to any nitrogen atom of a ring which may be present;
  • Q means CH 2 O which is bonded to Z via its carbon atom
  • Y is phenyl which is substituted by a radical selected from the group consisting of 2-phenylethyl, cyclohexyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trifmormethylphenyl, 4-cyanophenyl, 4-chlorophenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-trifluoromethylphenoxy, 4-cyanophenoxy, 4-methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-carboxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3-methoxyphenyl, 2,4-dichlorophenyl is selected,
  • R 3 represents hydrogen, methyl or fluorine
  • n an integer from 1 to 2
  • A means phenyl
  • R means COOH, where R2 is arranged in 4 position to the rest U,
  • X means (CH 2 ) 4 ,
  • R 1 means COOH.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner, for example by racemate resolution or chromatographic separation.
  • Double bonds present in the compounds according to the invention can be in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • the substituents generally have the following meaning:
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms.
  • Alkylene generally stands for a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 1 to 20 carbon atoms.
  • methylene ethylene
  • ethylene ethylene
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably one or two, double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • Alkenediyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds.
  • Alkenediyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two, double bonds.
  • Alkindiyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethyne-1,2-diyl, propyne-1,3-diyl, l-butyne-1,4-diyl, l-butyne-1,3-diyl, 2-butene-1,4-diyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 9 carbon atoms, which is bonded via a carbonyl group. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohex oxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or iso-octoxy.
  • alkoxy and “alkyloxy” are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical having up to 8 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical having up to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 13 carbon atoms. Examples include the following alkoxycarbonyl radicals: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cycloalkoxy in the context of the invention is an alkoxy radical whose hydrocarbon radical is a cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy.
  • the terms "cycloalkoxy” and “cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the series S, N and or or and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • heterocycle includes: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl,
  • Thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and tetrahydropyranyl are preferred.
  • heteroaryl (or "hetaryl”) stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • heterocycle structures shown in the present application only one bond to the neighboring group is indicated, for example in the heterocycle structures which are suitable for Y, the bond to the unit Q. Independently of this, however, these heterocycle structures can carry further substituents as indicated.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), characterized in that
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function
  • Va stands for O or S
  • E either represents a leaving group which is substituted in the presence of a base or is an optionally activated hydroxy function:
  • R ⁇ and R 2 b each independently represent CN or COO Alk, where Alk represents a straight-chain or branched alkyl radical having up to 6 carbon atoms,
  • M represents an aryl or heteroaryl radical, a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical or cycloalkyl radical or an arylalkyl, an arylalkenyl or an arylalkynyl radical,
  • Ar represents an aryl or heteroaryl radical
  • R t-Bu
  • the compounds of the formula (I) can also be prepared on a solid phase, such as a polystyrene resin, particularly preferably a commercially available Wang polystyrene resin.
  • the resin is initially dissolved in a swollen like dimethylformamide (DMF).
  • the corresponding carboxylic acid serving as the starting compound is then bound to the resin by standard methods.
  • the carboxylic acid can be bound to the resin in the presence of a base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and a reagent which activates the carboxyl unit, such as an acid halide, for example dichlorobenzoyl chloride, in a solvent such as dimethylformamide (DMF).
  • a base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine (DMAP)
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • a reagent which activates the carboxyl unit such as an acid halide, for example dichlorobenzoyl chloride
  • reaction mixture is left to stir for at least 2 hours, preferably 12 hours, particularly preferably about 24 hours, at room temperature and normal pressure, the carboxylic acid being used in excess, preferably in a two to three-fold excess, with respect to the loading of the solid phase.
  • the carboxylic acid bound to the resin can be derivatized without having to be separated from the resin beforehand.
  • a corresponding 4-aminobenzoic acid or 4-formylbenzoic acid derivative can be attached to the resin, then via successive reductive amination reactions, as described below for the preparation of the compounds of the formula (II), (IV) and (VI) a compound of the formula (VUI) are reacted, which can then be converted into the target compounds on the solid phase analogously to process [D].
  • the resin is split off after the desired structure of the target compound on the solid phase in a conventional manner in an acidic environment.
  • the product separated from the resin can, after removal of any solvents which may be present, be purified by known purification processes, such as, for example, chromatographic processes.
  • purification processes such as, for example, chromatographic processes.
  • Preferred solvents for the processes according to the invention are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions or water.
  • ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or petroleum ether, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphorium triamide, or 1,3-dimethyl-2-imidazole are preferably used for the process according to the invention -on, 1, 3-dimethyl-tetrahydro- pyrimidin-2-one, acetonitrile, ethyl acetate or dimethyl sulfoxide can be used. It is of course also possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • the bases preferred for the processes according to the invention comprise basic compounds conventionally used for basic reactions.
  • Alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride, or alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium methoxide, potassium ethanolate or potassium t-butoxide, or carbonates such as sodium carbonate, cesium carbonate or potassium carbonate or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide, or organolith such as phenyllithium, butyllithium or methyl lithium or sodium hexamethyldisilazane can be used.
  • Processes A to C according to the invention can preferably be carried out in acetonitrile in each case by reaction of the compounds (II) and (UT), (TV) and (V) or (VI) and (VII) in the presence of a base such as sodium carbonate, Et 3 N, DABCO , K 2 CO 3 , KOH, NaOH or NaH can be carried out.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 70 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the following leaving groups E are, for example: halogen, tosylate, mesylate, or a hydroxyl function activated by reagents such as diisopropylazodicarboxylate / PPh 3 (Mitsonobu reaction).
  • Process D according to the invention can preferably be carried out in acetonitrile by reaction of the compounds (VTH) and (IX) in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, Et 3 N, DABCO, K 2 CO 3 , KOH, NaOH or NaH.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • a compound of the formula (I) is prepared by nucleophilic substitution of a leaving group E in the compound of the formula (LX) by the hydroxyl or thiol function of the compound of the formula (Vi ⁇ ).
  • the following leaving groups E are, for example: halogen, tosylate, mesylate, or a hydroxyl function activated by reagents such as diisopropylazodicarboxylate / PPh 3 (Mitsonobu reaction).
  • a compound of the formula (I) in which R 1 and R 2 each represent a free carboxyl function is obtained by converting ester and / or nitrile functions of the compound (X) into the corresponding free carboxyl functions.
  • This reaction can be carried out, for example, by adding aqueous solutions of strong acids such as HC1 or H 2 SO 4 , or strong bases such as NaOH, KOH or LiOH.
  • the reaction can be carried out in one of the abovementioned organic solvents, in water or in mixtures of organic solvents or in mixtures of organic solvents with water. According to the invention, for example, is preferred
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction
  • a compound of the formula (I) is reacted by reacting a compound of the formula (XI) which contains a substitutable group L with a compound of the group (XII) in the presence of a palladium compound and, if appropriate, a reducing agent and other additives represented in basic medium.
  • the reaction formally represents a reductive coupling of the compounds of the formulas (XI) and (XII), as described, for example, in LS Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994.
  • substitutable group L in the compounds of the formula (XI) for example a halogen radical such as Br or I or a conventional leaving group such as a triflate radical can be used.
  • a palladium (II) compound such as Cl 2 Pd (PPh 3 ) 2 or Pd (OAc) 2 or a palladium (O) compound such as Pd (PPh 3 ) 4 or Pd 2 (dba) 3 can be used as the palladium compound become.
  • a reducing agent such as triphenylphosphine or other additives such as Cu (I) Br, NBu 4 NCl, LiCl or Ag 3 PO 4 can also be added to the reaction mixture (cf. T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. deMejiere in "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, PJ Stang , Wiley-VCH,
  • the reaction is carried out in the presence of a conventional base such as Na 2 CO 3 , NaOH or triethylamine.
  • Suitable solvents are the organic solvents mentioned above, ethers such as dimethoxyethane being particularly preferred.
  • the reaction can generally be in one Temperature range from -20 ° C to + 90 ° C, preferably from 0 ° C to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the first step of process G thus proceeds analogously to process D, with compounds of the formula (XIH) being reacted with the alcohols or thiols of the formula (XIII) here instead of the compounds of the formula (IX).
  • the unsaturated compounds of the formula (XIV) are thus obtained, which can be converted into the compounds of the formula (I) by conventional hydrogenation processes.
  • Process G can be carried out in one of the above-mentioned organic solvents. Ethyl acetate is preferred.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 90 ° C., preferably from 0 ° C. to + 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, elevated or reduced pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar). In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the new compounds of the formula II, IV and VI can be obtained in a generally known manner by the following methods: by reaction of amines of the formulas (XV), (XVI) and (XV ⁇ )
  • radicals R 2 , R 3 , m, V, Q, U, W, X, Y and A have the meanings given above;
  • Ua, Wa and Xa have the meaning of U, W and X, but are shortened by one carbon unit, and
  • T represents hydrogen or a -CC alkyl function, which can also be linked to Ua or Xa to form a cycle, and the other radicals are as defined above,
  • Va O or S
  • the other residues are as defined above.
  • (Ilb) is obtained, for example, by first reacting (XVa) with (XVIII) to form a Schiff base and then reducing it with common reducing agents, such as NaBH, H 2 / Pd / C etc., or directly under the conditions of a reductive one
  • a compound of formula (XXIII) can be obtained from the compound of formula (IIc) thus obtained by protecting the amino function (see also T.W. Greene, P.G.M.
  • an N-protecting group as in (XXII) can be introduced and removed using standard methods (cf. TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991).
  • the protective group can be introduced by reacting the amine with tert-butyl pyrrocarbonate in polar or non-polar solvents at 0 ° C to 25 ° C.
  • the protecting group can be split off to (Ila) using numerous acids, such as, for example, HC1, H 2 SO 4 or CF 3 COOH, at from 0 ° to 25 ° C. (cf. literature cited above).
  • 4-chloromethylbiphenyl compounds which carry a further substituent in the 4'-position can be obtained by coupling 4- (B (OH) 2 - Ph-CHO with the corresponding bromophenyl compounds substituted in the 4-position in the presence of palladium catalysts, such as for example Pd (PPh 3 ) or PdCl 2 (PPh3) 2 and sodium carbonate to the corresponding biphenyl Compounds and subsequent reduction to alcohol with NaBH 4 and conversion to the corresponding chloride with SOCl 2 are prepared.
  • palladium catalysts such as for example Pd (PPh 3 ) or PdCl 2 (PPh3) 2
  • the compounds can also be prepared by generally known methods, e.g. by reacting an alcohol with a chlorination reagent, e.g. Thionyl chloride or sulfuryl chloride can be produced (see e.g. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth edition, Wiley, 1992, page 1274 or the literature cited therein).
  • a chlorination reagent e.g. Thionyl chloride or sulfuryl chloride
  • Amines of the formula (XV) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (cf., for example, Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; WO97 / 29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396).
  • these compounds can be selected from the corresponding halide compounds and in particular chloride compounds in which a W'-Hal group is used instead of the W-NH 2 radicals of the compounds of the formula (XV), where W 'is a radical W shortened by one C atom, by substitution of the halide residue by a cyano group to obtain the corresponding nitrile compounds and reduction of the nitrile group or by reaction of corresponding aldehyde compounds in which instead of the residues W-NH 2 of the compounds of the formula (XV) there is a group W'-CHO, where W represents a radical W shortened by one carbon atom, can be obtained with nitromethane and subsequent reduction.
  • W'-Hal group is used instead of the W-NH 2 radicals of the compounds of the formula (XV)
  • a few exemplary synthetic routes for the amines of the formula (XV) are listed below, the reagents indicated generally representing only one of several possibilities.
  • a reduction reaction from aldehyde to alcohol groups, substitution of alcohol groups by halogen groups, substitution of halogen functions by nitrile groups, or reductions of nitrile groups to corresponding amino groups can be carried out with all reactants conventionally used for such reactions (cf. e.g. the corresponding chapter in March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3 , ed., 1985).
  • the radicals given have the same meaning as defined above.
  • This synthetic route can be used, for example, starting from commercially available or known hydroxycarboxylic acids:
  • the corresponding hydroxycarboxylic acids or hydroxycarnonic esters can also be used instead of the hydroxyaldehydes become.
  • the conversion of the primary hydroxyl group into the nitrile group can also be carried out via the corresponding bromide, mesylate, tosylate or acetate instead of via the corresponding halide.
  • This process can be used, for example, starting from 2-hydroxynaphth-1-aldehyde, 1-hydroxymethyl-2-methoxynaphthalene or one of the following commercially available or literature-known hydroxyaldehydes:
  • the 2-cyanomethyl-3-hydroxypyridine is also according to Desideri et al, J. Heterocycl.
  • Amines of the formula (XVI) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (cf., for example, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med Chem. 1998, 41, 5219; DE-2059922).
  • Amines of the formula (XVII) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (see, for example, J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968 ; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun. 1989, 19, 1787).
  • Amines of the formulas (XV), (XVI) and (XVII) can also be according to generally known
  • Carbonyl compounds of the formula (XVIII) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature (see e.g. J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
  • Carbonyl compounds of the formula (XIX) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized in analogy to processes known from the literature,
  • Carbonyl compounds of the formula (XX) are commercially available, known from the literature, or can be synthesized analogously to processes known from the literature
  • Carbonyl compounds of the formulas (XVIII), (XIX) and (XX) can also be prepared by generally known methods, e.g. by oxidation of alcohols, the reduction of acid chlorides, or the reduction of nitriles (see e.g. J.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of the general formula (I), lead to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure and to an increase in the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, fibrotic diseases such as liver fibrosis and diseases of the pulmonary fibrosis or pulmonary fibrosis system, for example, of the uterine fibrosis or pulmonary fibrosis system, for example, of the asthma or pulmonary fibrosis system Prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence as well as for the treatment of glaucoma.
  • thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infar
  • the compounds described in the present invention are also active compounds for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for eliminating cognitive deficits, for improving learning and memory and for treating Alzheimer's disease.
  • They are also suitable for the treatment of diseases of the central nervous system such as anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and are therefore effective means of combating migraines.
  • the compounds according to the invention in particular the compounds of the general formula (I), can likewise be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Rabbits are anesthetized or killed by intravenous injection of thiopental sodium (approx. 50 mg / kg,) and exsanguinated.
  • the saphenous artery is removed and divided into 3 mm wide rings.
  • the rings are individually mounted on a triangular pair of hooks made of 0.3 mm special wire (Remanium®) that is open at the end.
  • Each ring is placed in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl: 119; KC1: 4.8; CaCl 2 x 2 H 2 O: 1; MgSO 4 x 7 H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Bovine serum albumin: 0.001%.
  • the contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich), and recorded in parallel on line recorders. Contractions are induced by adding phenylephrine.
  • the substance to be examined is added in increasing doses in each further run and the level of the contraction achieved under the influence of the test substance is compared with the level of the contraction achieved in the last previous run. From this, the concentration is calculated, which is necessary to achieve the contraction achieved in the pre-control Reduce 50% (IC 50 ).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l.
  • the DMSO proportion in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Stasch Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus / Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.
  • the heme-free guanylate cyclase was obtained by adding Tween 20 to the sample buffer (0.5% in the final concentration).
  • the activation of the sGC by a test substance is given as n-fold stimulation of the basal activity.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, include the inventive
  • the active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the carriers mentioned above.
  • the therapeutically active compounds in particular the compounds of the general formula (I), should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the one or more according to the invention
  • Active ingredients preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
  • BABA n-butyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / phosphate buffer pH 6
  • the mixture is heated to reflux for five hours. After cooling, it is acidified with dilute hydrochloric acid and briefly heated again (5 minutes). Then it is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether. The organic extract is dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering and spinning in, 14.2 g of a yellow waxy solid are obtained, which is only approx.
  • the toluene is then removed on a tot evaporator and the residue is taken up in methanol.
  • the methanolic solution is mixed with ice cooling with 2.34 g (61.77 mmol) of solid sodium borohydride. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture is neutralized with 5% sodium dihydrogenphosphate solution, diluted with water and extracted with ether. The organic phase is over
  • the crude product obtained is purified by column chromatography (dichloromethane / methanol acetic acid 100: 10: 1.5) and 325 mg (1.01 mmol, 10% yield) of a colorless oil are obtained.
  • Solvent B 0.3g HC1 (30%) / ll water gradient: A / B 2/98 to 95/5 within 2.5 min
  • UV detector DAD 208-400 nm

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze und Stereoisomere, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lösliche Guanylatcyclase auch über einen neuartigen, ohne Beteiligung der Häm- Gruppe des Enzyms verlaufenden Wirkmechanismus stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormoneile und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriureti- sche Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivie- rungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, wel- ehe auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophy- siologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt fuhren kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazol- derivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).
Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzentrum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzym- aktivität führende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett. 132(1981), 71), oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z.B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).
Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von
Fettsäuren, wie z. B. Arachidonsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäurehydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z.B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).
Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d.h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.
Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Proto- porphyrin IX beschrieben (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms fuhren dürfte. Dies wird auch durch die
Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47 ).
Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP-
Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln. Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm- Gruppe zu stimulieren.
Überraschend wurde gefunden, dass es Verbindungen gibt, welche die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im
Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, lH-l,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-l-on (ODQ), blockieren lässt.
Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Ηerz-Kreislaufer- krankungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar.
In der EP-A-0 345 068 ist unter anderem die Aminoalkancarbonsäure (1) als Zwischenprodukt bei der Synthese von GABA-Antagonisten beschrieben:
Figure imgf000007_0001
In der WO 93/00359 ist die Aminoalkancarbonsäure (2) als Intermediat in der Peptid- Synthese sowie dessen Verwendung als Wirkstoff zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems beschrieben:
Figure imgf000007_0002
In keiner dieser beiden Schriften ist jedoch beschrieben, dass derartige Aminoalkan- carbonsäuren einen von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen stimulierenden Effekt auf die lösliche Guanylatcyclase ausüben können.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnliche Substanzen sind darüber hinaus aus WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780 und WO 01/19778 bekannt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden zur von der im Enzym befindlichen Häm-
Gruppe unabhängigen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase Aminoalkan- carbonsäuren der Formel (I) eingesetzt:
Figure imgf000008_0001
woπn
Z für einen Phenylring, der mit einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Carba- oder Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O anneliert ist, oder einen teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet,
woπn
R unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes
Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
woπn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin
1 "
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CON , geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8
Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NRl4COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
woπn
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy,
Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gegebe- nenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus
C 6- Alkoxy, NR19R20, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, tragen kann, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2, NR19R20, SR17, SO2R17, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen, Halogenalkoxy Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17, NHCOR17, NHSO2R17, NHCONH2, OCONR17R17, OSO2R17, C2-i2-Alkenyl oder Cι.i2-Alkinyl bedeutet,
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S(O)q, NR21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet,
woπn
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 substituiert sein können, worin
99 9^
R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten. R2 Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten, oder R25 und R26 zusammen ein fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,
worin
R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S(O)r, NR28, CO oder
CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO , Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei be- liebige Atome der vorstehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind, woπn
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 Tetrazolyl, COOR30 oder CONR31R32 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten,
worin
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
sowie deren Stereoisomere und Salze.
Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
woπn
für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, NR4 , NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder S(O)0 bedeutet,
woπn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl- alkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
0, 1 oder 2 bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aroma- tischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10,
NR7CONR7R10 oder CONRπR12 substituiert sein können, woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu
8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechs gliedri gen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
woπn R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halo- gen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy,
Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit
1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder ver- zweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes
Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONRl5R16oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu
3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten
Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können,
R2 COOR24 bedeutet,
worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO
9Q oder CONR enthalten können,
woπn
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR30 bedeutet,
woπn
R , 30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet,
woπn
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, NR R , Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
woπn
R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R 10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7,
CONR , geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-
Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O anneliert sein können,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2) CH=CHCH2 bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t- Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
woπn R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I),
woπn
für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0004
Figure imgf000032_0003
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
O bedeutet,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
bedeutet, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRnR12 substituiert sein können, woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl,
Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl,
Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NRI4COR17 substituiert sein können,
wonn
R 14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-
Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet, woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
woπn
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 und R2 jeweils COOH bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q CH2 bedeutet,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Trifiuormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlorphenoxy, 4-Methoxy- phenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl ausgewählt ist,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet,
R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2) bedeutet,
R1 COOH bedeutet. Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000040_0001
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt,
Q CH2O bedeutet, das über sein Kohlenstoffatom an Z gebunden ist,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifmormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlorphenoxy, 4-Methoxy- phenoxy, 4-Trifiuormethylphenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl, 4-tert- Butylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2,4- Dichlorphenyl ausgewählt ist,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet,
R COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Posιtion zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- Stoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkylen steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen,
Propylen, α-Methylethylen, ß-Methylethylen, α-Ethylethylen, ß-Ethylethylen, Butylen, α-Methylpropylen, ß-Methylpropylen, γ-Methylpropylen, α-Ethylpropylen, ß-Ethylpropylen, γ-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Alkendiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Ethen-l ,2-diyl, Propen-1,3- diyl, Propen- 1,2-diyl, 1 -Buten- 1 ,4-diyl, l-Buten-l,3-diyl, l-Buten-l,2-diyl, 2-Buten-
1 ,4-diyl, 2-Buten-l,3-diyl, 2-Buten-2,3-diyl genannt. Alkindiyl steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethin-l,2-diyl, Propin-1,3- diyl, l-Butin-l,4-diyl, l-Butin-l,3-diyl, 2-Buten-l,4-diyl genannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohex oxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
— C— OAlkyl
II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl. Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Bei den in der vorliegenden Anmeldung gezeigten Heterocyclenstrukturen ist jeweils nur eine Bindung zur benachbarten Gruppe angedeutet, z.B. bei den Heterocyclenstrukturen, die für Y in Frage kommen, die Bindung zur Einheit Q. Unabhängig davon können diese Heterocyclenstrukturen jedoch wie angegeben weitere Substituenten tragen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[ A] Verbindungen der Formel (11)
Figure imgf000046_0001
mit Verbindungen der Formel (HI)
E-X-R (HI)
umsetzt,
woπn
Z, R , 1 , r R>2 ,
Figure imgf000046_0002
V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000047_0001
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000047_0002
umsetzt,
woπn
Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000048_0001
mit Verbindungen der Formel (VE)
E-U-A-R' (VE) umsetzt,
woπn
Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[D] Verbindungen der Formel (VHI),
Figure imgf000048_0002
worin Va für O oder S steht und
Z, R1, R2, R3, Y,Q,W,U, A, X und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (D )
Y (IX) umsetzt,
woπn
Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist:
oder
[E] Verbindungen der Formel (X),
Figure imgf000049_0001
woπn Z, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
R^ und R2 b jeweils unabhängig für CN oder COO Alk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die entsprechenden freien Carbonsäuren überfuhrt.
oder
[F] Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000050_0001
woπn
Z, R , R >2 , R , V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
für Br, I oder die Gruppe CF SO2-O steht,
mit Verbindungen der Formel (XU)
M-Z' (XII) woπn
M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Arylalkenyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
Z' für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder
[G] Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000051_0001
Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht,
E eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VTfl) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000052_0001
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend anhand beispielhafter, nicht einschränkender Ausführungsformen veranschaulicht:
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren A /E:
Figure imgf000052_0002
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/E:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren B/E:
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0004
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren C/E:
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Vorzugsweise ist R = t-Bu
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/F/E
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/G/E
Figure imgf000056_0001
Hydrierung
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
Alternativ kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) auch an einer festen Phase wie einem Polystyrolharz, insbesondere bevorzugt einem käuflich erhältlichen Wang-Polystyrolharz erfolgen. Das Harz wird hierbei zunächst in einem Lösungs- mittel wie Dimethylformamid (DMF) aufgequellt. Anschließend wird die als Ausgangsverbindung dienende entsprechende Carbonsäure durch Standardverfahren an das Harz gebunden. Beispielsweise kann die Bindung der Carbonsäure an das Harz in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem die Carboxyleinheit aktivierenden Reagens wie einem Säurehalogenid, beispielsweise Dichlorbenzoylchlorid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) erfolgen. Es können aber auch andere herkömmlich für diesen Zweck verwendete Reagenzien eingesetzt werden. Man lässt das Reaktionsgemisch mindestens 2 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, besonders bevorzugt etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck rühren, wobei die Carbonsäure bezüglich der Beladung der festen Phase im Überschuss, vorzugsweise im zwei- bis dreifachen Überschuss, eingesetzt wird.
Nach Entfernung gegebenenfalls nicht umgesetzter Reagenzien kann eine Deriva- tisierung der an das Harz gebundenen Carbonsäure erfolgen, ohne dass diese zuvor vom Harz abgetrennt zu werden braucht. So kann zum Beispiel ein entsprechendes 4- Aminobenzoesäure- oder 4-Formylbenzoesäurederivat an das Harz gebunden, anschließend über aufeinanderfolgende reduktive Aminierungsreaktionen, wie sie nachstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), (IV) und (VI) beschrieben sind, zu einer Verbindung der Formel (VUI) umgesetzt werden, die dann analog zum Verfahren [D] an der festen Phase in die Zielverbindungen umgesetzt werden kann.
Die Abspaltung vom Harz erfolgt nach dem gewünschten Aufbau der Zielverbindung an der festen Phase auf herkömmliche Weise im sauren Milieu. Das vom Harz abgetrennte Produkt kann nach Entfernung gegebenenfalls anwesender Lösungsmittel durch bekannte Reinigungsverfahren wie beispielsweise chromatographische Verfahren gereinigt werden. Die nachfolgenden Schemata veranschaulichen mögliche Festphasensynthesen von Verbindungen der Formel (I), wobei jedoch auch andere, dem Fachmann geläufige beziehungsweise literaturbekannte Synthesewege möglich sind:
Beispiel A für Festphasensynthese:
Figure imgf000058_0001
Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz. Beispiel B für Festphasensynthese:
Figure imgf000059_0001
2) r Z 1 * Br^ 1^ Pyr^ »- V ( - Z ) =c0 ^→ l Z ) ^OH -/*OH έ AICI3 _ -o DIBAH _^ 0
Figure imgf000059_0002
Lett , 1996 37 4819
Figure imgf000059_0003
Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz.
Für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, oder Wasser. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphos- phortriamid, oder l,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1 ,3-Dimethyl-tetrahydro- pyrimidin-2-on, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.
Die für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Basen umfassen herkömmlicherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugsweise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kali- ummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Carbonate wie Natri- umcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Organolithium-Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium oder Natriurnhexamethyldisilazan verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren A bis C können vorzugsweise in Acetonitril jeweils durch Reaktion der Verbindungen (II) und (UT), (TV) und (V) beziehungsweise (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +70°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren A bis C wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in einer der Verbindungen der
Formel (HI), (V) oder (VII) durch die Aminfunktion einer der Verbindungen der Formel (II), (IV) oder (VI) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage: Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion). Das erfindungsgemäße Verfahren D kann vorzugsweise in Acetonitril durch Reaktion der Verbindungen (VTH) und (IX) in Gegenwart einer Base wie Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren D wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in der Verbindung der Formel (LX) durch die Hydroxy- oder Thiolfunktion der Verbindung der Formel (Viπ) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage: Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).
Beim erfindungsgemäßen Verfahren E wird eine Verbindung der Formel (I), bei der R1 und R2 jeweils für eine freie Carboxylfunktion stehen, durch Überführung von Ester- und/oder Nitrilfunktionen der Verbindung (X) in die entsprechenden freien Carboxylfunktionen erhalten. Diese Reaktion kann beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen starker Säuren wie z.B. HC1 oder H2SO4, oder starker Basen wie z.B. NaOH, KOH oder LiOH erfolgen. Die Reaktion kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmitteln, in Wasser oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln mit Wasser durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist beispielsweise die
Durchführung der Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und Methanol oder Dioxan. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispiels- weise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei
Normaldruck ausgeführt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren F wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI), welche eine substituierbare Gruppe L enthält, mit einer Verbindung der Gruppe (XII) in Gegenwart einer Palladiumverbin- düng sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) dar, wie sie z.B. in L.S. Hegedus, Or- ganometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994, beschrieben ist.
Als substituierbare Gruppe L bei den Verbindungen der Formel (XI) kann beispielsweise ein Halogenrest wie Br oder I oder eine herkömmliche Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (XH) enthalten eine reaktive Gruppe Z, welche aus der Gruppe, bestehend aus -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3, ausgewählt werden kann.
Als Palladiumverbindung kann eine Palladium(II)-Verbindung wie z.B. Cl2Pd(PPh3)2 oder Pd(OAc)2 oder eine Palladium(O)- Verbindung wie z.B. Pd(PPh3)4 oder Pd2(dba)3 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu(I)Br, NBu4NCl, LiCl oder Ag3PO4 zugesetzt werden (vgl. hierzu T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bräse, A. deMejiere in „Metal- catalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH,
Weinheim 1998, 99-166).
Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z.B. Na2CO3, NaOH oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend genann- ten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Ether wie beispielsweise Di- methoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder veπingertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren G werden Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass Verbindungen der Formel (XIH), welche eine Abgangsgruppe E enthalten, mit Verbindungen der Formel (VIII) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren D umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV) anschließend hydriert.
Der erste Schritt des Verfahrens G verläuft somit analog zum Verfahren D, wobei anstatt der Verbindungen der Formel (IX) hier Verbindungen der Formel (XIH) mit den Alkoholen oder Thiolen der Formel (XIII) umgesetzt werden. Man erhält so die ungesättigten Verbindungen der Formel (XIV), die durch herkömmliche Hydrierungsverfahren in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Hydrierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Pd-Kohle oder PtO2.
Das Verfahren G kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt ist hierbei Essigsäureethylester. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.
Die neuen Verbindungen der Formel II, IV und VI können in allgemein bekannter Weise nach folgenden Methoden erhalten werden: urch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVπ)
Figure imgf000064_0001
NH2 (XVI)
*A— R'
NR, (XVII)
X
*R'
wobei die Reste R\ R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Y und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
mit Carbonylverbindungen der Formeln (XVm), (XIX), (XX)
(XVIII)
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000065_0001
wobei
Ua, Wa und Xa die Bedeutung von U, W und X haben, jedoch um eine Kohlenstoffeinheit verkürzt sind, und
T Wasserstoff oder eine Cι-C -Alkylfunktion darstellt, die auch mit Ua oder Xa zu einem Cyclus verbunden sein kann, und die anderen Reste wie vorstehend definiert sind,
zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln, wie z.B. NaBH , H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. H2/PαVC, NaCNBH3, NaH(OAc)3 umsetzt (vgl. Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, S. 276-293 und die dort zitierte Literatur);
b) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) mit Verbindungen der Formeln (ET), (V), (VE) (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 411 bzw. die dort zitierte Literatur).
Amine der Formel (ua) bzw. Verbindungen der Formel (VHI),
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
wobei Va für O oder S steht,
können in allgemein bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
Figure imgf000066_0002
(XXIII) (Ha)
" E-Q-Y(IX), Base Alkylierung
Figure imgf000066_0003
(XXII) 1 1 Abspaltung -PGo O, bzw. S- Schutzgruppe
Figure imgf000066_0004
(XVa) (XVIII)
E-X-R1 (III), Base Alkylierung
Figure imgf000066_0005
(VIII) (XXI) In obigem Schema steht PGo für eine gängige Phenol-, bzw. Thiophenolschutz- gruppe, wie z.B. CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCH2SiMe3, SiMe3, PGn für eine Aminschutzgruppe, wie z.B. tBuOCO, T für Wasserstoff oder eine C\- C -Alkylfunktion, die auch mit Ua zu einem Cyclus verbunden sein kann, und Ua hat die Bedeutung von U, ist jedoch um eine CH2-Gruppe verkürzt. Die anderen Reste sind wie vorstehend definiert.
(Ilb) erhält man beispielsweise, indem man zunächst (XVa) mit (XVIII) zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln, wie z.B. NaBH , H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven
Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. H2/Pd/C, NaCNBH3 oder NaH(OAc)3 umsetzt. Die Verbindung (üb) kann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (DI) in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel
(XXI) überführt werden (vgl. Verfahren A).
Eine O- bzw. S-Schutzgruppe in (Hb) oder (XXI) kann mit einem geeigneten Reagenz abgespalten werden (vgl. hierzu T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht beispielsweise in Formel (Ilb) oder (XXI) -Va-PGo für -O-CH3, so lässt sich die Methylgruppe unter Bil- düng des Phenols durch Bortribromid in Methylenchlorid bei -70 bis 20°C, durch
Trimethylsilyliodid in Chloroform bei 25-50°C oder durch Natriumethylthiolat in DMF bei 150°C abspalten.
Eine Verbindung der Formel (XXIII) lässt sich aus der so erhaltenen Verbindung der Formel (IIc) durch Schützen der Aminofunktion (vgl. hierzu T.W. Greene, P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) und anschließende Umsetzung der so erhaltenen amingeschützten Verbindung der Formel
(XXII) mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten (vgl. Verfahren D).
Eine N-Schutzgruppe wie in (XXII) kann nach gängigen Methoden eingeführt und wieder entfernt werden (vgl. hierzu T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht in Formel (XXII) PGn beispielsweise für fßuOCO, so lässt sich die Schutzgruppe durch Reaktion des Amins mit Pyrrokohlensäure-tert.-butylester in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln bei 0°C bis 25 °C einfuhren. Die Abspaltung der Schutzgruppe zu (Ila) kann mit zahlreichen Säuren, wie z.B. HC1, H2SO4 oder CF3COOH bei 0° bis 25°C durchgeführt werden (vgl. oben zitierte Literatur).
Substanzen der Formeln (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Chem. Soc. 1958, 3065).
Substanzen der Formeln (V) sind literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 1015; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Terahedron Lett. 1986, 37, 4327).
Substanzen der Formel (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981, 623).
Substanzen der Formel (IX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. prakt. Chem. 1960, 341; Farmaco Ed. Sei. 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951, 97. Liebigs Ann. Chem. 1954, 586,
52; EP-A-0 334 137). Insbesondere können 4-Chlormethylbiphenylverbindungen, die einen weiteren Substituenten in 4'-Position tragen, durch Kupplung von 4-(B(OH)2- Ph-CHO mit den entsprechenden in 4-Position substituierten Bromphenyl- verbindungen in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren wie beispielsweise Pd(PPh3) oder PdCl2(PPh3)2 und Natriumcarbonat zu den entsprechenden Biphenyl- verbindungen und anschließende Reduktion zum Alkohol mit NaBH4 und Überführung in das entsprechende Chlorid mit z.B. SOCl2 hergestellt werden.
Steht in den Formeln (III), (V), (VII) und (IX) E für Halogen, können die Verbin- düngen auch nach allgemein bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung eines Alkohols mit einem Chlorierungsreagenz, wie z.B. Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid hergestellt werden (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1274 bzw. die dort zitierte Literatur).
Amine der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med. Chem. 1984, 27, 1321; WO97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Beispielsweise können diese Verbindungen aus den entsprechenden Halogenidverbindungen und insbesondere Chloridverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-Hal steht, wobei W' einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, durch Substitution des Halogenidrestes durch eine Cyanogruppe unter Erhalt der entsprechenden Nitril- verbindungen und Reduktion der Nitrilgruppe oder durch Umsetzung entsprechender Aldehydverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-CHO steht, wobei W' einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, mit Nitromethan und anschließender Reduktion erhalten werden. Nachstehend sind einige beispielhafte Synthesewege für die Amine der Formel (XV) aufgeführt, wobei die angegebenen Reagenzien in der Regel nur eine von mehreren Möglichkeiten darstellen. So können beispielsweise Reduktions- reaktion von Aldehyd- zu Alkoholgruppen, Substitutionen von Alkohol- durch Halogengruppen, Substitutionen von Halogenfunktionen durch Nitrilgruppen, oder Reduktionen von Nitrilgruppen zu entsprechenden Aminogruppen mit allen herkömmlich für derartige Reaktionen eingesetzten Reaktionsmitteln durchgeführt werden (vgl. z.B. die entsprechenden Kaptiel in March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3,h ed., 1985). Bei den nachstehend aufgeführten beispielhaften Synthesewegen haben die angegebenen Reste die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.
Synthesewe :g a):
Figure imgf000070_0001
Syntheseweg b):
LiAIH4 oder BH3
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0004
Dieser Syntheseweg kann beispielsweise ausgehend von käuflichen oder literaturbekannten Hydroxycarbonsäuren angewendet werden:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Syntheseweg c):
LiAIH4 oder BH3
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000071_0004
Figure imgf000071_0005
Bei den Synthesewegen a) bis d) können anstatt den Hydroxyaldehyden auch die entsprechenden Hydroxycarbonsäuren oder Hydroxycarnonsäureester eingesetzt werden. Weiterhin kann bei diesen Synthesewegen die Überführung der primären Hydroxygruppe in die Nitrilgruppe statt über das entsprechende Halogenid auch über das entsprechende Bromid, Mesylat, Tosylat oder Acetat durchgeführt werden.
Syntheseweg d):
LiAIH4 oder BH3 CH OC1
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
Dieses Verfahren kann beispielsweise ausgehend von 2-Hydroxynaphth-l-aldehyd, l-Hydroxymethyl-2-methoxynaphthalin oder einem der folgenden käuflich erhältlichen oder literaturbekannten Hydroxyaldehyde angewendet werden:
Figure imgf000072_0004
Syntheseweg e):
Figure imgf000072_0005
Syntheseweg f):
Figure imgf000073_0001
LiAIH,/AICI,
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
Syntheseweg g)
KCN
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000073_0005
Das 2-Cyanomethyl-3-hydroxypyridin ist auch gemäß Desideri et al, J. Heterocycl.
Chem. 1988, 333-335 zugänglich.
Syntheseweg h):
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Amine der Formel (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998, 41, 5219; DE-2059922).
Amine der Formel (XVII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun. 1989, 19, 1787).
Amine der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) können auch nach allgemein bekannten
Verfahren, z.B. durch die Reduktion eines entsprechenden Nitrils, die Umsetzung eines entsprechenden Halogenids mit Phtalimid und nachfolgender Umsetzung mit Hydrazin oder die Umlagerung von Acylaziden in Gegenwart von Wasser hergestellt werden (vgl. z.B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1276 bzw. die dort zitierte Literatur).
Carbonylverbindungen der Formel (XVIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71, 335; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Carbonylverbindungen der Formel (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden,
(vgl. z.B. WO96/11902; DE-2209128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192).
Carbonylverbindungen der Formel (XX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden
(vgl. z.B. Synthesis 1983, 942; J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX) und (XX) können auch nach allgemein bekannten Verfahren, z.B. durch Oxidation von Alkoholen, die Reduktion von Säurechloriden, oder die Reduktion von Nitrilen hergestellt werden (vgl. z.B. J.
March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1270 bzw. die dort zitierte Literatur).
Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B. für aromatische Boronsäuren: J.Chem.Soc.C 1966, 566. J.Org.Chem., 38, 1973, 4016; oder für Tributylzinnverbindungen: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
Verbindungen der Formel (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z.B.
J. Chem. Soc. Chem. Commun.,17, 1994, 1919).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations- hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenital Systems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressions- zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittel- aufhahme. Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-
Him-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental -Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg,) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmi- gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10; Rinderserumalbumin: 0,001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.
Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl. Der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0,1%.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1 : Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Figure imgf000078_0001
Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro
Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor lH-l,2,4-Oxadiazol-(4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999): 14-23.
Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Probenpuffer (0,5% in der Endkonzentration) erhalten. Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen
Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfmdungs- gemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevor- zugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Beispiele
Abkürzungen
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase)
Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie:
T 1 E 1 : Toluol - Essigsäureethylester (1:1)
Tl EtOHl : Toluol - Methanol (1 :1)
C 1 E 1 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :1) C 1 E2 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
Ausgangsverbindungen
Beispiel I [4-(Chloromethyl)-2,5-dimethyl-3-thienyl]acetonitril
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 2,98 g (14,24 mmol) 3,4-Bis-(chloromethyl)-2,5-dimethylthiophen (Gärtner et al., J. Amer. Chem. Soc, 73, 1951, 5872) in 30 ml trockenem Acetonitril wird mit 1,9 ml (14,24 mmol) Trimethylsilylcyanid und 12,96 ml (14,42 mmol) einer 1-N-Tetra-n-butylammoniumfluoridlösung in THF langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Cyclo- hexan Essigester 10:1) aufgereinigt. Es werden 0,82 g (4,1 mmol, 28% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 2: 1): 0,39. 1H-NMR (200 MHz, CDC13, δ/ppm): 4,58 (2H, s), 3,64 (2H, s), 2,42 (3H, s), 2,39
(3H, s). MS (DCI, NH3): 234 (M+N2H7 +), 217 (M+NH4 +).
Beispiel II {4[(4-Bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl} acetonitril
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 800 mg (4,33 mmol) [4-(Chloromethyl)-2,5-dimethyl-3-thienyl]- acetonitril aus Bsp. I und 840 mg (4,83 mmol) 4-Bromphenol in 20 ml Acetonitril wird mit 830 mg (6,04 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Argon 12 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt und man erhält 1,149 g (3,42 mmol, 85% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs. Rf (Cyclohexan/Essigester 2:1): 0,45.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,48 (2H, d), 7,01 (2H, d), 4,98 (2H, s), 3,81 (2H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s). MS (DCI, NH3): 353,1 (M+NH4 +). Beispiel III
2- {4-[(4-Bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl} ethylamin
Figure imgf000082_0001
557 mg (4,18 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in 10 ml THF gelöst, unter Argon auf 0°C gekühlt und mit 2,81 ml einer Lithiumalumiumhydrid-Lösung (IM in THF) langsam versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 937 mg (2,79 mmol) {4[(4- Bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl} acetonitril aus Bsp. π in 10 ml THF langsam zu der Reaktionslösung zugetropft. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und mit Eiswasser gequenscht, mit Natronlauge basisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt und man erhält 693 mg (2,04 mmol, 73% Ausbeute) eines farblosen Öls.
Rf (Dichlormethan Methanol 10:1): 0,26.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,48 (2H, d), 7,0 (2H, d), 4,86 (2H, s), 3,3
(2H, s breit), 2,65-2,52 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
MS (DCI, NH3): 680,9 [2M+H+], 340,1 (M+H+). Beispiel IV
Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl}ethyl)- amino]methyl}benzoat
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 640 mg (1,88 mmol) 2-{4-[(4-Bromophenoxy)methyl]-2,5-di- methyl-3-thienyl}ethylamin aus Bsp. m und 308 g (1,88 mmol) 4-Formylbenzoe- säure-methylester in 5 ml Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abgezogen und der erhaltene Rückstand in 5 ml Methanol gelöst. Portionsweise werden insgesamt 142 mg (3,76 mmol) fester
NaBH4 zugesetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt. Es werden 897 mg (1,84 mmol, 97% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester, 1 :1): 0,57.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,01 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,42 (2H, d), 6,88 (2H, d), 4,81 (2H, s), 4,23 (2H, pt, darunter 1H, breit), 3,89 (3H, s), 3,05-2,90 (2H, m), 2,89-2,77 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,31 (3H, s).
MS (DCI, NH3): 488,1 (M+H+). Beispiel V
3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonsäure-methylester
Figure imgf000084_0001
Eine Lösung von 20 g (96,97 mmol) 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalin- carbonsäure-methylester (CAS 52888-73-0) und 25,45 g (101,8 mmol) 4-Brom- benzylbromid in 600 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 16,1 g (116,4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Nach 20 Stunden wird der Grossteil des Lösemittels abrotiert und der Rückstand zwischen Diethylether und
Phophatpuffer (pH 5,5) verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einrotieren wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Kristallisation aus Ether gereinigt wird. Es werden 20,2 g (56% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 5:1): 0,49.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,71 (dd, 4H), 2,63-2,77 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). MS (ESI): 375 und 377 (M+H+), 397 und 399 (M+Na+). Beispiel VI
{3 -[(4-Brombenzyl)oxy] -5,6,7 ,8-tetrahydro-2-naphthyl} methanol
Figure imgf000085_0001
Unter Argon und bei -78°C wird eine Lösung von 20,0 g (53,3 mmol) 3-[(4-Brom- benzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalincarbonsäure-methylester in 250 ml wasserf eiem Diethylester mit 40 ml (40 mmol) einer einmolaren LiAlH4-Lösung in Ether versetzt. Man lässt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Dann wird vorsichtig mit 2-molarer Salzsäure auf pH 1-2 gestellt und mit Ether extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einrotieren werden 16,4 g (89% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 5:1): 0,20. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,69 (dd, 4H), 2,60-2,68 (m, 4H), 4,47 (d,
2H), 4,90 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,59 (d, 2H). MS (DCI, NH3): 364 und 366 (M+NH4 +). Beispiel VII
6-[(4-Brombenzyl)oxy]-7-(chlormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Figure imgf000086_0001
Eine Lösung von 16,4 g (47,23 mmol) {3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl methanol in 35 ml Dichlormethan wird mit 35 ml (473 mmol) frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt. Nach Zusatz von einem Tropfen DMF wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Anschließend werden das Lösemittel und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ether mit wenig
Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 17,2 g (99% Ausbeute) eines gelben Feststoffs erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 1:1): 0,78. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,69 (dd, 4H), 2,60-2,70 (m, 4H), 4,67 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
MS (DCI, NH3): 382 (M+NH4 +). Beispiel VIII
{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl} acetonitril
Figure imgf000087_0001
Eine Lösung von 17,3 g (47,31 mmol) 6-[(4-Brombenzyl)oxy]-7-(chlormethyl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 850 ml Dimethylformamid wird mit 2,78 g (56,77 mmol) Natriumcyanid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Einrotieren werden 13,89 g (82% Ausbeute) Produkt erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 3:1): 0,51.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,69 (dd, 4H), 2,61-2,70 ( , 4H), 3,80 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,59 (d, 2H). MS (DCI, NH3): 373 und 375 (M+NH4 +).
Beispiel IX
2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}ethylamin
Figure imgf000088_0001
Eine Lösung von 13,5 g (37,89 mmol) {3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl} acetonitril in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird mit 38 ml einer 2-molaren Lösung von Boran-Dimethylsulfid-Komplex in THF versetzt. Das
Gemisch wird fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und erneut kurz (5 Minuten) erhitzt. Dann wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Ein- rotieren werden 14,2 g eines gelben wachsartigen Feststoffs erhalten, der zwar nur ca.
92% rein ist, aber dennoch ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. Rf (Cyclohexan/Essigester 3:1): 0,81.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,68 (dd, 4H), 2,03 (s breit, 2H), 2,57-2,70 (m, 8H), 5,01 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,59 (d, 2H). MS (DCI, NH3): 360 und 362 (M+H+).
Beispiel X
4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}ethyl)amino]- methyl } benzoesäure-methylester
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 14,84 g (41,18 mmol) 2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetra- hydro-2-naphthyl}ethylamin und 6,08 g (37,06 mmol) 4-Formylbenzoesäure-methyl- ester in 300 ml Toluol wird 30 Minuten am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt.
Anschließend wird das Toluol am Totationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Methanol aufgenommen. Die methanolische Lösung wird unter Eiskühlung mit 2,34 g (61,77 mmol) festem Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet. Das nach Filtrieren und Einrotieren erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 2:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 5,62 g (27% Ausbeute) erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 1:1): 0,26. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,68 (dd, 4H), 2,56-2,68 (m, 8H), 3,74 (s,
2H), 3,83 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). MS (ESI): 508 und 510 (M+H+).
Beispiel XI
4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}ethyl)(5-methoxy-5- oxopentyl)amino]methyl } benzoesäure-methylester
Figure imgf000090_0001
2,3 g (4,52 mmol) 4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}- ethyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester, 1,06 g (5,43 mmol) Bromvalerian- säure-methylester und 0,75 g (5,43 mmol) Kaliumcarbonat werden in 150 ml Butyro- nitril zum Rückfluss erhitzt. Nach 48 Stunden ist die Reaktion beendet. Es wird zur Trockne eingedampft. Anschließend wird der Rückstand mit Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einrotieren wird das Rohprodukt durch Flash- Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 6:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 622 mg (60% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 1 :1): 0,53.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,32-1,47 (m, 4H), 1,67 (dd, 4H), 2,17 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,50-2,69 (m, 8H), 3,54 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,82 (d, 2H). MS (ESI): 622 und 624 (M+H+).
Beispiel XII
{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl}methanol
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 3,86 g (37,73 mmol) 2-(Hydroxymethyl)-6-methyl-3-pyridinol und 8,32 g (33,27 mmol) 4-Brombenzylbromid in 50 ml Acetonitril wird mit 9,58 g (69,31 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Argon 12 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan/Essigester 2/1) und man erhält 7,205 g (23,38 mmol, 82% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,59 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,1 (1H, d), 5,14 (2H, s), 4,79 (1H, t), 4,55 (2H, d), 2,4 (3H, s). MS (DCI, NH3): 308/310 (M+H+).
Beispiel XIII
3-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(brommethyl)-6-methylpyridin
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von 9,2 g (35,07 mmol) Triphenylphosphin und 11,63 g (35,07 mmol) Tetrabrommethan in 320 ml THF wird mit einer Lösung von 7,205 g (23,38 mmol) {3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl}methanol in 160 ml THF versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 3,066 g Triphenylphosphin und 3,877g Tetrabrommethan (jeweils 0,5 Equivalente) fest hinzugegeben. Nach 12 Stunden wird der Ansatz zur Trockene eingedampft, in Ether aufgenommen, über Kieselgur filtriert, die organische Phase eingedampft und das erhaltene Produkt durch Flashchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) isoliert. Es werden 2,028 g (5,46 mmol, 23% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 1:1): 0,35.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,61 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,43 (1H, d), 7,19 (1H, d), 5,21 (2H, s), 4,64 (2H, s), 2,38 (3H, s). MS (DCI, NH3): 370/372 (M+H+).
Beispiel XIV
{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl} acetonitril
Figure imgf000093_0001
Zu einer Lösung von 5,55 g (14,97 mmol) 3-[(4-Brombenzyl)oxy]-2-(brommethyl)- 6-methylpyridin in 350 ml trockenem Acetonitril werden 2,99 ml (22,45 mmol) Trimethylsilylcyanid und 22,45 ml (22,45 mmol) einer 1-N-Tetra-n-butylammonium- fluoridlösung in THF langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und das erhaltene Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Cyclohexan/Essigester 1,5:1) aufgereinigt. Es werden 4,29 g (13,53 mmol, 90% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 2:1): 0,21.
Η-NMR (200 MHz, CDC13, δ/ppm): 7,59 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,42 (1H, d), 7,29 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,09 (2H, s), 2,4 (3H, s). MS (DCI, NH3): 632,7/634,8 (2M+H+), 317 (M+H+).
Beispiel XV
2- {3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl} ethylamin
Figure imgf000094_0001
In eine Lösung von 3,25 g (10,25 mmol) {3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2- pyridinyl} acetonitril in 50 ml THF bei 0°C werden langsam 525 μl (30,76 mmol) einer Boran-Dimethylsulfid-komplex-Lösung zugetropft. Nach Auftauen und zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 0°C gekühlt und mit einer 1-N-HCl-Lösung gequenscht. Anschließend wird der Ansatz bis zur
Trockene einrotiert, in Essigester aufgenommen und mit Natronlauge basisch gestellt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach
Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Säulen- Chromatographie (Dichlormethan/Methanol Essigsäure 100:10:1,5) gereinigt und man erhält 325 mg (1,01 mmol, 10% Ausbeute) eines farblosen Öls.
Rf (Dichlormethan/Methanol 10:1): 0,05.
LC-MS: Rt = 1,524 min, MS (ESI): 321 (M+H+).
LC-MS-Methode: Säule: Symmetry C 18; 21 mm x 150 mm; 5 μm
Ionisierung: ESI positiv/negativ
Ofentemperatur: 70°C
Lösungsmittel A: Acetonitril
Lösungsmittel B: 0,3g HC1 (30%)/ll Wasser Gradient: A/B 2/98 bis 95/5 innerhalb 2,5 min
Fluss: 0,9 ml/min bis 1 ,2 ml/min innerhalb 2 min
MS (DCI, NH3): 321,1/323,1 (M+H+). Beispiel XVI
4- {[(2- {3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl) ethyl)amino]methyl} ■ benzoesäure-methylester
Figure imgf000095_0001
Eine Lösung von 675 mg (2,10 mmol) 2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2- pyridinyljethylamin und 345 mg (2,10 mmol) 4-Formylbenzoesäure-methylester in 5 ml Ethanol wird zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abgezogen und der erhaltene Rückstand in 5 ml Methanol gelöst. Portionsweise werden insgesamt 159 mg (4,21 mmol) fester NaBH zugesetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalz- Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt mittels Präparativer-HPLC gereinigt. Es werden 351 mg (0,75 mmol, 35% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,90 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,29 (1H, d), 7,02 (1H, d), 5,08 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,41-3,12 (2H, s breit), 2,99-2,71 (4H m), 2,36(3H, s). MS (ESI): 469 (M+H+).
Beispiel XVII
4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl}ethyl)(5-ethoxy-5-oxo- pentyl)amino]methyl } benzoesäure-methylester
Figure imgf000096_0001
Eine Lösung von 298 mg (0,63 mmol) 4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2- pyridinyl}ethyl)amino]methyl} -benzoesäure-methylester und 150 μl (0,95 mmol) 5- Bromvaleriansäure-methylester in 3 ml Acetonitril wird mit 134 mg (1,27 mmol) wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt.
Anschließend wird der Ansatz eingedampft, mit Essigester aufgenommen und mit
Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO , Filtration und Einengen wird das
Produkt durch Präparative-HPLC gereinigt. Es werden 293 mg (0,49 mmol, 77% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,83 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,39-7,22 (5H, m), 7,0 (1H, d), 5,02 (2H, s), 3,99 (2H, q), 3,61 (2H, s), 3,29 (3H, s), 2,92-2,81 (2H, ), 2,76-2,64 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,12 (2H, t), 1,42-1,26 (4H, m),
1,18 (3H, t). LC-MS: Rt = 3,45 min; MS (ESIpos): 597/599 (M+).
LC-MS-Methode:
Gerätetyp HPLC: HP 1100
UV-Detektor DAD: 208-400 nm
Säule: Symmetry C18; 50 mm x 2,1 mm; 3,5 μm Ionisierung: ESI positiv/negativ
Ofentemperatur: 40°C
Lösungsmittel A: CH CN + 0,1 % Ameisensäure
Lösungsmittel B: H2O + 0,1 % Ameisensäure Gradient
Zeit A% B% Fluss
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
Synthesebeispiele
Beispiel 1
Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3-thienyl}ethyl)(5- ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoat
Figure imgf000098_0001
Eine Lösung von 842 mg (1,72 mmol) Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]- 2,5-dimethyl-3-thienyl}ethyl)amino]methyl}benzoat aus Bsp. IV und 409 μl
(2,59 mmol) 5 -Bromvaleriansäure-methylester in 10 ml Acetonitril wird mit 365 mg (3,45 mmol) wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft, mit Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO , Filtration und Einengen wird das Produkt durch Präparative-HPLC gereinigt. Es werden
1,058 g (1,71 mmol, 93% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 2:1): 0,44.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,99 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,43 (2H, d), 6,91 (2H, d), 4,83 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,03 (2H, q), 3,89 (3H, s), 3,18-2,78 (6H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,16 (2H, t), 1,72-1,51 (2H, m), 1,49-1,29 (2H, m), 1,19
(3H, t). MS (ESI): 616 (M+H+). Beispiel 2
Methyl-4- { [[2-(4-{(2' ,4' -dichloro-1 , 1 ' -biphenyl-4-yl)oxy]methy} -2,5-dimethyl-3- thienyl)ethyl](5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoat
Figure imgf000099_0001
120 mg (0,19 mmol) Methyl-4-{[(2-{4-[(4-bromophenoxy)methyl]-2,5-dimethyl-3- thienyl}ethyl)(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoat aus Bsp. 1 werden in 2 ml 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Argon mit 44 mg (0,23 mmol) 2,4- Dichlorphenylboronsäure, 7 mg (0,01 mmol) Bis(triphenylphoshin)palladium(II)- chlorid und mit 215 μl einer 2-molaren Na2C03-Lösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h unter Rückfluss gerührt. Nachfolgend wird der Ansatz abgekühlt und über lg Extrelute filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und einrotiert. Das erhaltene Produkt wird durch Präparative-HPLC gereinigt. Es werden 73 mg (0,11 mmol, 53% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Rf (Cyclohexan/Essigester 2:1): 0,51.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,01 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,49 (1H, dd), 7,41 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,00 (2H, d), 4,89 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,00 (2H, q), 3,84 (3H, s), 3,21-2,71 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,14 (2H, t), 1,69- 1,51 (2H, m), 1,48-1,31 (2H, ), 1,13 (3H, t).
MS (ESI): 681,9 (M+H+). Beispiel 3
4-({(4-Carboxybutyl)[2-(4-{[(2',4'-dichloro-l,l '-biphenyl-4-yl)oxy]methyl}-2,5- dimethyl-3-thienyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
Figure imgf000100_0001
Eine Lösung von 68 mg (0,1 mmol) Methyl-4-{[[2-(4-{(2',4'-dichloro-l,l'-biphenyl- 4-yl)oxy]methy}-2,5-dimethyl-3-thienyl)ethyl](5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]meth- yl}benzoat aus Bsp. 2 in 4,0 ml Dioxan und 2 ml Wasser wird mit 500 μl einer
45 %igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 2 Stunden lang bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wässrige Phase wird mit 1 -molarer Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 47 mg (0,07 mmol, 72% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Rf (Essigester/Methanol, 7:3): 0,22.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 12,4 (2H, breit), 7,84 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,53-7,29 (6H, m), 7,03 (2H, d), 4,82 (2H, s), 3,61 (2H, s), 2,71-2,38 (6H, m, teilweise verdeckt von DMSO), 2,35 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,08 (2H, t)), 1,48-1,28 (4H, m).
MS (ESI): 639,9 (M+H+). Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Bsp. Formel Analytische Daten
Η-NMR^ppm] (DMSO-d6):
(aus 1 und 4- 12,31 (1H, breit), 9,99 (1H, Trifluor- breit), 8,08-7,91 (2H, m), 7,89- methyl- 7,72 (6H, m), 7,67 (2H, d), 7,08 phenyl- (2H, d), 4,89 (2H, s), 3,45 (2H, boronsäure s), 3,22-2,88 (4H, m), 2,60-2,00 und dann (10H, m, darin 2,39 (3H, s), 2,27 analog Bsp. 2
Figure imgf000101_0001
(3H, s), 2,08 (2H, t)), 1,76-1,49 und 3) (2H, m), 1,48-1,29 (2H, m). (200 MHz)
Η-NMR:δ[ppm] (DMSO-d6):
(aus 1 und 4- 12,4 (2H, breit), 7,53 (6H, dd), Methoxy- 6,98 (6H, d), 4,81 (2H, s), 3,79 phenyl- (3H, s), 3,60 (2H, s), 2,71-2,02 boronsäure (16H, m, teilweise verdeckt von und dann DMSO, darin 2,37 (3H, s), 2,21
Figure imgf000101_0002
analog Bsp. 2 (3H, s), 2,09 (2H, t)), 1,48-1,28 und 3) (4H, m). (200 MHz)
Η-NMR:δ[ppm] (DMSO-d6):
(aus 1 und 12,2 (2H, breit), 7,82 (2H, d), 4-Chlor- 7,61 (4H, t), 7,49 (2H, d), 7,35 phenyl- (2H, d), 7,03 (2H, d), 4,71 (2H, boronsäure s), 3,60 (2H, s), 2,71-2,37 (6H, und dann m, teilweise verdeckt von
Figure imgf000101_0003
analog Bsp. 2 DMSO), 2,35 (3H, s), 2,19 (3H, und 3) s), 2,08 (2H, t)), 1,46-1,31 (4H, m). (200 MHz)
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0002
Beispiel 11
4-{[(2-{3-[(4'-Methoxy-l,l'-biphenyl-4-yl)methoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}- ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester
Figure imgf000103_0001
Eine Lösung von 200 mg (0,32 mmol) 4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl}ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure- methylester und 11,1 mg (3 mol%) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) in 10 ml Dimethoxyethan (DME) wird mit 56,5 mg (0,35 mmol) 4-Methoxyphenyl- boronsäure und 0,48 ml einer 2-molaren Natriumcarbonatlösung in Wasser versetzt. Es wird drei Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird mit pH5-Phosphatpuffer und Ether versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 8:1 als Laufmittel isoliert. Es werden 160 mg (77% Ausbeute) eines blass gelben Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 5:1): 0,10.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,58-1,72 (m, 8H), 2,16 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,55-2,59 (m, 4H), 2,63-2,69 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 5,00 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (2 d, 4H), 7,83 (d, 2H). MS (ESI): 650 (M+H+).
Beispiel 12
4-( {(5-Methoxy-5-oxopentyl)[2-(3- { [4'-(trifluormethyl)- 1 , 1 '-biρhenyl-4-yl]- methoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure- methylester
Figure imgf000104_0001
Auf analoge Art und Weise wie für Synthesebeispiel 1 1 beschrieben, werden aus 200 mg (0,32 mmol) 4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}- ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoesäure-methylester, 11,1 mg (3 mol%) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0), 70,6 mg (0,35 mmol) 4-(Tri- fluormethyl)phenylboronsäure und und 0,48 ml einer 2-molaren Natriumcarbonat- lösung in 10 ml DME nach Flash-Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 10:1) 170 mg (67% Ausbeute) eines hellgelben Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 5:1): 0,16.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,61-1,72 (m, 8H), 2,13 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,50-2,70 (m, 4H, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 3,50 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 6,78 (s, IH), 7,36 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79-7,86 (m, 6H). MS (ESI): 688 (M+H^.
Beispiel 13
4-{[(4-Carboxybutyl)(2-{3-[(4*-methoxy-l,r-biphenyl-4-yl)methoxy]-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl } ethyl)amino]methyl } benzoesäure
Figure imgf000105_0001
Eine Lösung von 140 mg (0,22 mmol) 4-{[(2-{3-[(4'-Methoxy-l,l'-biphenyl-4- yl)methoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl}ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]- methyl} benzoesäure-methylester in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol wird mit 8 ml 2-molarer Natronlauge versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird mit etwas Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2-molarer Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert.
Der Essigesterextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether aufgekocht und nach dem Abkühlen filtriert. Es werden 85 mg (63% Ausbeute) eines hell beigefarbenen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: > 240°C.
Rf (Essigester): < 0,05.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,39-1,47 (m, 4H), 1,67-1,70 (m, 4H), 2,11
(t, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 3,62 (s breit, 2H), 3,80 (s, 3H),
5,00 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 6,78 (s, IH), 7,01 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,58
(2 d, 4H), 7,83 (d, 2H), 12,38 (breit, 2H).
MS (ESI): 622 (M+H ).
Beispiel 14
4-( {(4-Carboxybutyl)[2-(3- {[4'-(trifluormethyl)-l ,1 '-biphenyl-4-yl] methoxy} -5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
Figure imgf000106_0001
Analog wie unter Synthesebeispiel 13 beschrieben werden aus 140 mg 4-({(5- Methoxy-5 -oxopentyl) [2-(3 - { [4'-(tri fluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl]methoxy} - 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure-methylester 79 mg (56% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,42 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 2,10 (dd, 2H),
2,42 (dd, 2H), 2,59 (m, 4H) 2,68 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,69 (s, IH),
6,78 (s, IH), 7,33 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,78-7,88 (m, 6H), 12,27 (breit,
2H).
MS (ESI): 660 (M+H+).
Beispiel 15
4-({(5-Ethoxy-5-oxopentyl)[2-(6-methyl-3-{[4'-(trifluormethyl)-l,l,-biphenyl-4- yl] methoxy } -2-pyridinyl)ethyl] amino } methyl)benzoesäure-methylester
Figure imgf000107_0001
134 mg (0,22 mmol) 4-{[(2-{3-[(4-Brombenzyl)oxy]-6-methyl-2-pyridinyl}ethyl)(5- ethoxy-5-oxo-pentyl)amino]methyl} benzoesäure-methylester werden in 2 ml 1,2- Dimethoxyethan gelöst und unter Argon mit 51 mg (0,27 mmol) 4-Trifluormethyl- phenylboronsäure, 8 mg (0,01 mmol) Bis(triphenylphoshin)palladium(II)chlorid und mit 250 μl einer 2-molaren Na2CO3-Lösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h unter Rückfluss gerührt. Nachfolgend wird der Ansatz abgekühlt und über 3 g Extrelute filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und einrotiert. Das erhaltene Produkt wird durch Säulenchromatographie (Dichlor- methan/Methanol, 100:5) gereinigt. Es werden 135 mg (0,20 mmol, 91% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten. Rf (Cyclohexan/Essigester 2:1): 0,28. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,92-7,42 (10H, m), 7,39-7,23 (3H, m), 7,01
(IH, d), 5,11 (2H, s), 3,98 (2H, q), 3,59 (2H, s), 3,32 (3H, s), 2,99-2,81 (2H, m),
2,79-2,62 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,33 (3H, s), 2,09 (2H, t), 1,48-1,21 (4H, m), 1,1
(3H, t).
MS (ESI): 663 (M+H+).
Beispiel 16
4-( {(4-Carboxybutyl)[2-(6-methyl-3- {[4'-(trifluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl-4- yl]methoxy}-2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)benzoesäure
Eine Lösung von 125 mg (0,19 mmol) 4-({(5-Ethoxy-5-oxopentyl)[2-(6-methyl-3- {[4'-(trifluormethyl)-l, -biphenyl-4-yl]methoxy}-2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)- benzoesäure-methylester in 1,0 ml Dioxan und 1 ml Wasser wird mit 51 μl einer 45 %igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 4 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wässrige Phase wird mit 1 -molarer Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 83 mg (0,13 mmol, 89% Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,4 (2H, breit), 7,93-7,78 (4H, m), 7,72 (2H, d), 7,68-7,46 (6H, m), 7,33 (IH, d), 7,03 (IH, d), 5,13 (2H, s), 3,75-3,52 (2H, s, breit), 3,04-2,88 (2H, m), 2,87-2,66 (2H, m), 2,57-2,49 (2H, m, teilweise verdeckt von DMSO), 2,32 (3H, s), 2,11 (2H, t), 1,51-1,29 (4H, m). MS (ESI): 621 (M+H*).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000110_0001
woπn
Z für einen Phenylring, der mit einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Carba- oder Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert ist, oder einen teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
V fehlt, O, NR4 , NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder
S(O)0 bedeutet,
worin
R unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen
Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl- alkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
woπn
R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlen- stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONRnR12 substituiert sein können,
woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R1 1 und R12 mit- einander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann, wonn
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder ver- zweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15 und R16 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
wonn
R 1 X geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy,
Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesät- tigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Cl-6-Alkoxy, NR19R20, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, tragen kann, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2, NR19R20, SR17,
SO2R17, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17, NHCOR17, NHSO2R17, NHCONH2, OCONR,7R17, OSO2R17 , C2-i2-Alkenyl oder C2.12-Alkinyl bedeutet,
woπn
R19 und R20 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S(O)q, NR21, CO oder CONR21 enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet,
worin
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy , Halogenalkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 substituiert sein können,
worin
R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten,
R2 Tetrazolyl, COOR24 oder CONR25R26 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten,
oder R25 und R26 zusammen ein fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,
woπn
R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder
Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S(O)r, NR28, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei- bis achtgliedri- gen Rings miteinander verbunden sind,
worin
r 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclo- alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 Tetrazolyl, COOR30 oder CONR31R32 bedeutet,
worin
R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R33 bedeuten,
wonn
R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder
Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
sowie deren Stereoisomere und Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, woπn
für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0003
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4SO2, COO, CONR4 oder
S(O)0 bedeutet,
woπn
R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen
Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl- alkyl mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
o 0, 1 oder 2 bedeutet,
Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S(O)p, NR5, CO, NR5SO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei- bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können,
worin R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
p 0, 1 oder 2 bedeutet,
Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10,
NR7CONR7R10 oder CONRuR12 substituiert sein können,
woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren
Rest R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradket- tiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der
Formel SO2R13 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann,
worin
R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch
Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR7, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7,
SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder ver- zweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR15R16oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R15 und R16 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten,
worin
R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch
Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R ,3 Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus C 1-6- Alkoxy, NR19R20, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, tragen kann, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2, NR19R20, SR17, SO2R17, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen- alkoxy Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17, NHCOR17, NHSO2R17, NHCONH2, OCONR17R17,
C2-ι 2- Alkenyl oder C2-ι2-Alkinyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus
Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten können,
woπn
R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR30 bedeutet,
woπn
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen nach Anspruch 1,
woπn
für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000129_0001
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet,
woπn
R >4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
H, NR8n R9 , Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0002
bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRπR12 substituiert sein können, worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t- Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF , OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, SO2NR7, CONR7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W CH2, -CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2 bedeutet,
U -CH2- bedeutet, A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOR24 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus
Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
woπn
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R >35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Verbindungen nach Anspruch 1,
woπn
Z für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000136_0001
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
bedeutet, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
wonn R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann,
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t- Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonyl- alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
worin
R 14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI
Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können,
R » 3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3,
Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann, R2 COOR24 bedeutet,
woπn
R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
woπn
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOR35 bedeutet,
woπn
R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1,
woπn für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können,
Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
bedeutet, wobei die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRπR12 substituiert sein können,
woπn
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8, R9, R11 und R12 unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n- Butyl, s- Butyl, i- Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3,
OCF oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder R11 und R12 miteinander unter Bildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann, R lö Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein- bis dreifach durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t- Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann;
und/oder die cyclischen Reste jeweils ein- bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2) geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sul- fonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein- bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, CI, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können,
woπn
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, CI Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können;
und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O anneliert sein können, R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3,
Methoxy, Ethoxy, F, CI, Br substituiert sein kann,
R2 COOH bedeutet,
X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können,
worin
R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n 1 oder 2 bedeutet;
R1 COOH bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000148_0001
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V O bedeutet,
Q CH2 bedeutet,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4-
Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlor- phenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4-Cyano- phenoxy, 4-Methylphenyl ausgewählt ist,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet,
R COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin für einen cyclischen Rest aus der Gruppe, bestehend aus
Figure imgf000150_0001
wobei die Reste V und W an jedes Kohlenstoffatom oder an jedes gegebenenfalls vorhandenes Stickstoffatom eines Rings gebunden sein können, ausgewählt ist;
V fehlt,
Q CH2O bedeutet, das über sein Kohlenstoffatom an Z gebunden ist,
Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4-
Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlor- phenoxy, 4-Methoxyphenoxy, 4-Trifluormefhylphenoxy, 4-Cyano- phenoxy, 4-Methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4- Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2,4-Dichlo henyl ausgewählt ist,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
W -CH2CH2- bedeutet,
U -CH2- bedeutet,
A Phenyl bedeutet,
R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist,
X (CH2)4 bedeutet,
R1 COOH bedeutet. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[ A] Verbindungen der Formel (IT)
Figure imgf000152_0001
mit Verbindungen der Formel (HI)
E-X-R' (HI)
umsetzt,
worin
Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer
Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000153_0001
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000153_0002
umsetzt,
woπn
Z, R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte
Hydroxyfunktion ist;
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000154_0001
mit Verbindungen der Formel (VH)
E-U-A-R' (VH)
umsetzt,
woπn
Z, R1, R , R V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte
Hydroxyfunktion ist;
oder
[D] Verbindungen der Formel (VIH),
Figure imgf000154_0002
woπn Va für O oder S steht und
Z, R1, R2, R3, Y, Q, W, U, A, X und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben
mit Verbindungen der Formel (IX)
,Q.
Υ (IX)
umsetzt,
woπn
Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer
Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist;
oder
[E] Verbindungen der Formel (X),
Figure imgf000155_0001
woπn
Z, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
R! b und R jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt.
oder
[F] Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000156_0001
woπn
Z, R , R , R , V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
L für Br, I oder die Gruppe CF3SO2-O steht, mit Verbindungen der Formel (XII)
M-Z' (XU)
worin
M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Arylalkenyl- oder einen Arylalkinylrest steht,
Z' für die Gruppierungen -B(OH)2, -CH≡CH, -CH=CH2 oder -Sn(nBu)3 steht
in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in
Gegenwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt;
oder
[G] Verbindungen der Formel (XIH)
Figure imgf000157_0001
worin Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht,
E eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird.
nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (Vm) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000158_0001
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Angina pectoris, Ischämien und Herzinsuffizienz.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie, thromboembohschen Erkrankungen, Arteriosklerose und venösen Erkrankungen.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
14. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die fibrotische
Erkrankung Leberfibrose ist.
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