EA028918B1 - Производные 5-аминотетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот и их применение в качестве активатора растворимой гуанилатциклазы - Google Patents

Abstract

Изобретение касается новых 5-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот, способа их получения, их применения в качестве активатора растворимой гуанилатциклазы для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение охватывает также все пригодные изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению подразумевают соединение, в котором по меньшей мере один атом заменяется внутри соединения согласно изобретению на другой атом того же порядкового номера, однако с другой атомной массой, чем обычная или преимущественно существующая в природе. Примерами изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединение согласно изобретению, являются водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³²Р, ³³Р, ³³δ, ³⁴δ, ³⁵δ, ³⁶§, ¹⁸Р, ³⁶С1, ⁸²Вг, ¹²³1, ¹²⁴1, ¹²⁹1 и ¹³¹1. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, в частности, такие, в которых один или несколько радиоактивных изотопов инкорпорированы, могут быть использованы, например, для исследования механизма воздействия или распределения действующего вещества в теле, на основании сравнительно легкого производства и определения для этого пригодны в частности, соединения, маркированные ³Н- или ¹⁴С-изотопами. Поэтому встраивание изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам как следствие большой метаболической стабильности соединения, как, например, к увеличению продолжительности периода полураспада в теле или к редукции необходимой эффективной дозы; такие модификации соединений согласно изобретению могут представлять, при необходимости, также предпочтительную форму осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению могут быть получены общеиспользуемыми известными специалисту способами, так, например, по нижеописанным методам и согласно примерам исполнения изобретения, причем используют соответствующие изотопные модификации соответствующих реагентов и/или исходных соединений.

Кроме того, настоящее изобретение включает в себя также пролекарства соединений согласно изобретению. Термин пролекарства обозначает при этом соединения, которые сами могут быть биологически активны или неактивны, однако во время их пребывания в теле могут быть преобразованы, например, метаболическим или гидролитическим путем в соединения согласно изобретению.

В частности, настоящее изобретение в качестве пролекарств включает гидролизующиеся дериваты эфира карбоновых кислот согласно изобретению формулы (I). При этом имеют в виду эфиры, которые могут быть гидролизированы в физиологических средствах, при условиях описанных далее биологических тестов и, в частности, ίη νίνο ферментативным или химическим путем до свободных карбоновых кислот, как биологически активных соединений. В качестве таких эфиров предпочтительны С₁-С₄-алкиловые эфиры, в которых алкильная группа неразветвленная или разветвленная. Особенно предпочтительны метил-, этил- или трет-бутиловый эфир.

В рамках настоящего изобретения заместители, если не указано другого, имеют следующие значения.

С₁-С₄-Алкил в рамках настоящего изобретения обозначает неразветвленную или разветвленную моновалентную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

С1-С6-Алкандиил и С3-С5-алкандиил означают в рамках настоящего изобретения неразветвленную, α,ω-дивалентную алкильную группу с 1-6 или 3-5 атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать метилен, этан-1,2-диил (1,2-этилен), пропан-1,3-диил (1,3-пропилен), бутан-1,4-диил (1,4-бутилен), пентан-1,5-диил (1,5-пентилен) и гексан-1,6-диил (1,6-гексилен).

С₁-С₄-Алкилкарбонил обозначает в рамках настоящего изобретения неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, соединенного с группой молекул при помощи карбонил-группы [-С(=О)-]. Например и предпочтительно, можно назвать ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-пентаноил и пивалоил.

С1-С4-Алкокси в рамках настоящего изобретения обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

С₃-С₆-Циклоалкил обозначает в рамках настоящего изобретения моноциклическое насыщенное карбоциклическое соединение с 3-6 кольцевыми атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

- 4 028918

4- 6-членный гетероциклил означает в рамках настоящего изобретения моноциклическое насыщенное гетероцикличное соединение всего с 4-6 кольцевыми атомами, которое содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома из ряда Ν, О, δ и/или δ(Ο)₂ и соединен кольцевым атомом углерода или, при необходимости, кольцевым атомом азота, предпочтительно 5- или 6-членный гетероциклил, который содержит кольцевой атом азота и таким образом, может содержать кольцевой гетероатом из ряда N или Ο. Например, можно назвать ацетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, пиразолидинил, тетра-гидрофуранил, тиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил,

1.3- тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил,

1.3- диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,2-оксазинанил, морфолинил и тиоморфолинил, предпочтительно пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.

5- членный гетероарил обозначает в рамках изобретения ароматическое гетероцикличное соединение (гетероароматическое соединение) всего с 5 кольцевыми атомами, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда Ν, О и/или δ и присоединен с помощью кольцевого атома углерода или, при необходимости, кольцевого атома азота, предпочтительно 5-членный гетероарил, который содержит кольцевой атом азота и один или два других кольцевых гетероатома из ряда Ν, О и/или δ. Например, можно назвать фурил, пирролил, тиэнил, пиразолил, имидазолил, 1,2-оксазолил (изоксазолил), 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил (изотиазолил), 1,3-тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил,

1.2.4- оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиа-диазолил и 1,3,4-тиадиазолил, предпочтительны 1,2-оксазолил (изоксазолил), 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил (изотиазолил), 1,3-тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,

1.3.4- оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил.

В рамках настоящего изобретения считается, что для всех группировок, которые появляются многократно, их значения независимы друг от друга. Если группировки в соединениях согласно изобретению замещаются, то группировки могут, если иное не определено, замещаться один или более раз. Замещение одним, или двумя, или тремя одинаковыми или различными заместителями предпочтительно. Особенно предпочтительно замещение одним или двумя одинаковыми или различными заместителями.

Особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой К¹ означает водород, а также их солей, сольватов и сольватов солей.

Другая особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой К¹ означает фтор, который находится в пара-позиции относительно АСН₂О-группы, а также их солей, сольватов и сольватов солей.

Другая особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой К¹ означает этан-1,2-диил, а также их солей, сольватов и сольватов солей.

Другая особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой Ь¹ означает 1,4-фенилен, а также их солей, сольватов и сольватов солей.

Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой К¹ означает водород или фтор;

Ь¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен;

А означает группу формулы

в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;

Ь³ означает связь, -СН₂-СН₂- или -СН=СН-;

К^3С означает фтор, хлор, метил или трифторметил;

К³⁰ означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси, или их соли, сольваты или сольваты солей.

Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой К¹ означает водород или фтор;

Ь¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен;

А означает группу формулы

- 5 028918

в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;

Ь³ означает связь, -СН₂-СН₂- или -СН=СН-;

К^3С означает фтор, хлор, метил или трифторметил;

К³⁰ означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил или трифторметокси, или их соли, сольваты или сольваты солей.

Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой

К¹ означает водород или фтор; к¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен;

А означает группу формулы

в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;

Ь³ означает связь или -СН₂-СН₂-;

3С

К означает хлор;

К³° означает водород, фтор или трифторметил, или их соли, сольваты или сольваты солей.

Определения группировок, указанные в соответствующих комбинациях или соответственно в предпочтительных комбинациях группировок, замещаются независимо от указанных комбинаций группировок любыми определениями группировок других комбинаций. Очень особенно предпочтительны комбинации двух или более вышеназванных предпочтительных областей.

Другим предметом настоящего изобретения является 5-{[2-(4-карбоксифенил)этил][2-(2-{[3-хлор4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы

или ее соли, сольваты или сольваты солей.

Другим предметом настоящего изобретения является 5-{(4-карбоксибутил)[2-(2-{[3-хлор-4'(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы

- 6 028918

или ее соли, сольваты или сольваты солей.

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединений согласно изобретению формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)

Т¹ и Т² являются одинаковыми или различными и означают С₁-С₄-алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

в которой А имеет значения, указанные в пп.1-4;

X¹ означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI)

^и (VI), в которой К¹, А, Ь¹, Т¹ и Т² имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -С(О)ОТ¹ и -С(О)ОТ² в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединений согласно изобретению формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (IV)

в которой К¹ и А имеют значения, указанные в пп.1-4;

Т² означает С₁-С₄-алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)

в которой Ь¹ имеет значения, указанные в пп.1-4;

Т¹ означает С₁-С₄-алкил;

X² означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI)

- 7 028918

О (VI), в которой К¹, А, Ь¹, Т¹ и Т² имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -С(О)ОТ¹ и -С(О)ОТ² в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).

Полученные таким образом соединения формулы (I), при необходимости, разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры и/или, при необходимости, превращают с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ΐΐ) оснований или кислот в их сольваты, соли и/или сольваты солей.

В качестве инертных растворяющих средств для технологических операций (II) + (III) (VI) и (IV) + (V) (VI) подходят, например, эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис-(2-метоксиэтил)эфир, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, гептан, циклогексан или фракции нефти, или диполярно-апротические растворяющие средства, как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΓ), Ν,Ν-диметилацетамид (□МА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ΌΜΡυ) или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ). Также можно использовать смеси таких растворяющих средств. Предпочтительно использовать ацетонитрил или диметилформамид.

Для технологических операций (II) + (III) (VI) и (IV) + (V) (VI) подходящими основаниями являются, в частности, углекислая щелочь, как карбонаты натрия, калия или цезия, щелочные алкоголяты, как метанолат натрия или калия, метанолат натрия или калия или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или калия, или диизопропиламид лития, или металлорганические соединения, как н-бутиллитий или фениллитий. В качестве основания предпочтительны карбонат натрия, калия или цезия. При необходимости, возможна добавка алкилирующего катализатора, как, например, бромида лития, иодид натрия или калия, тетра-н-бутиламмонийбромид или бензилтриэтиламмонийхлорид.

Реакции обменного разложения (II) + (III) (VI) и (IV) + (V) (VI) проводят обычно при температурах 0-150°С, предпочтительно при 50-100°С.

Гидролиз эфирных групп -С(О)ОТ¹ и -С(О)ОТ² в технологическом процессе (VI) (I) проводят обычными способами, причем эфир обрабатывают инертными растворителями, причем в последнем варианте полученные вначале соли при помощи обработки кислотой превращают в свободные карбоновые кислоты. В случае с трет-бутиловым эфиром расщепление эфира предпочтительно при помощи кислоты.

При различных группах Т¹ и Т² гидролиз может, при необходимости, проводиться одновременно с затухающей реакцией или в два отдельных реакционных процесса.

В качестве инертных растворяющих средств для данных реакций возможно использовать воду или обычные для расщепления эфира органические растворяющие средства. К ним относятся предпочтительно спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, или эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметилоксиэтан или другие растворяющие средства, как дихлорметан, ацетон, метилэтилкетон, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид. Также возможно использовать смеси данных растворяющих средств. В случае со щелочным гидролизом эфиров применяют предпочтительно смеси воды с диоксаном, тетрагидрофураном, метанолом, этанолом, диметилформамидом и/или диметилсульфоксидом. В случае реакции замещения трифторуксусной кислотой предпочтительно использовать дихлорметан, а в случае замещения хлороводородом предпочтительно использовать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или воду.

В качестве оснований пригодны обычные неорганические основания. К ним принадлежат, в частности, щелочные или щелочно-земельные гидроксиды, как, например, гидроксид лития, натрия, калия или бария, или щелочные или щелочно-земельные карбонаты, как карбонаты натрия, калия или кальция. Предпочтительно гидроксид лития, натрия или калия.

В качестве кислот для расщепления эфиров пригодны серная кислота, хлороводород/соляная кислота, бромводород/бромводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота или их смеси, при необходимости, с добавлением воды. Предпочтительны хлороводород или трифторуксусная кислота в случае с трет-бутиловым эфиром и соляная кислота в случае с метиловым эфиром.

Расщепление сложного эфира происходит в общем при температурах -20-120°С, предпочтительно при 0-80°С.

Вышеописанные технологические операции можно проводить при нормальном, при повышенном или при пониженном давлении (например, в диапазоне 0.5-5 бар); обычно работают при нормальном

- 8 028918 давлении.

Соединения формулы (II), со своей стороны, можно получить, если преобразовать 5-оксо-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбонитрил (VII)

'Ν' 'ΟΝ (VII) превращают путем редуктивного аминирования 2-(2-метоксифенил)этиламином формулы (VIII)

в которой К¹ имеет вышеуказанные значения, во вторичный амин формулы (IX)

в которой К¹ имеет вышеуказанные значения, далее в присутствии основания с соединением формулы (V) у-^т' о

*“* Т 1 Τ'¹1 А т2 в которой к , 1 и X имеют вышеуказанные значения, алкилируют в третичный амин формулы (IX) (V),

в которой Ь¹, К¹ и Т¹ имеют вышеуказанные значения, далее путем обработки бортрибромидом или бромводородом расщепляют фенольную группу метилового эфира и полученное соединение формулы (XI)

в которой Ь¹, К¹ и Т¹ имеют вышеуказанные значения, превращают при помощи кислотно гидролизованного сольволиза нитрил-группы со спиртом формулы (XII) т—ОН (XII),

- ·ι·2 в которой Т имеет вышеуказанные значения, в эфир дикарбоновой кислоты формулы (II).

Реакция обменного разложения (VII) + (VIII) (IX) проходит в обычном для редуктивного аминирования, инертного в реакционных условиях растворяющего средства, при необходимости, в присутствии кислоты и/или водоотнимающего средства в качестве катализатора. К таким растворяющим средствам относятся, например, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, Ν,Ν-диметилформамид и спирты, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол; также возможно использовать смеси таких растворяющих средств. Предпочтительно использовать толуол, метанол и/или этанол. В качестве катализатора рассматривают обычно органические кислоты, как уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

В качестве редукционного средства для данной реакции аминирования пригодны, в частности, боргидриды, как, например, боргидрид натрия, цианобор-гидрид натрия, тиацетоксиборгидрид натрия или тетра-н-бутиламмония боргидрид; предпочтительно использовать боргидрид натрия.

- 9 028918

Реакцию обменного разложения (VII) + (VIII) (IX) проводят предпочтительно в виде двухступенчатого процесса сначала при температурах 50-120°С (для имин-конденсации), а затем при 0-30°С (для боргидрид-редукции).

Алкилирование в технологическом процессе (IX) + (V) (X) происходит при аналогичных реакционных условиях относительно растворяющих средств, оснований и температуры, как описано для реакции (IV) + (V) (VI).

Расщепление фенольной метилэфир группы в технологическом процессе (X) (XI) происходит обычным способом путем обработки бортрибромидом в дихлорметане при -20-10°С или путем нагревания с раствором бромводорода в безводной уксусной кислоте или воде при 100-130°С. Если при данных реакционных условиях должна быть гидролизирована одновременно - полностью или частично - эфирная группировка -С(О)ОТ* и/или нитрит-группа, то полученную дикарбоновую кислоту формулы (XIII)

например, путем последующей обработки метанолом или этанолом в присутствии хлороводорода или тионилхлорида снова преобразуют в дикарбоновую кислоту формулы (II) [Т¹⁼ Т²= метил или этил в (II)].

Соединения формулы (IV) можно получить, если вышеописанное соединение формулы (IX)

в которой К¹ имеет вышеуказанные значения, превращают сначала с помощью жидкой бромводородной кислоты в гидроксикарбоновую кислоту формулы (XIV)

в которой К¹ имеет вышеуказанные значения, затем при кислотном катализе с помощью спирта формулы (XII)

Т—ОН (XII), о т-2 в которой Т имеет вышеуказанные значения, этерифицируют в соединение формулы (XV)

в которой К¹, Т² имеют вышеуказанные значения, затем амин-соединение (XV) превращают в дериват формулы (XVI)

- 10 028918 в которой К¹, Т² имеют вышеуказанные значения и

РО обозначает соответствующую временную аминозащитную группу, как, например, третбутоксикарбонил, затем в присутствии основания с помощью соединения формулы (III)

А^^Х¹ (III), в которой А и X¹ имеют вышеуказанные значения, алкилируют в соединение формулы (XVII)

в которой А, РО, К¹, и Т² имеют вышеуказанные значения, и затем снова расщепляют временную защитную группу РО.

Превращение (IX) (XIV) (XV) проводят аналогичным способом, который описан ранее в описании реакции (X) (XI) [или (XIII)] (II).

В качестве защитной группы РО в соединении (XVI) подходят общепринятые амино-защитные группы, в частности, небензольного карбаматного типа, как, например, аллилоксикарбонил (А11ос), третбутоксикарбонил (Вос) или 9-флуоренилметоксикарбонил (Ршос). Защитная группа РО при этом выбрана таким образом, что условия ее расщепления в технологическом процессе (XVII) (IV) совместимы с также используемой эфир-группой Т². Введение и удаление защитной группы происходят обычными методами [см., например, Т.Ш. Огеепе и Р.О.М. ШиК Рго1есбуе Огоирз ίη Огдашс δγηίΗβδίδ, Шйеу, Νο\ν Уогк, 1999]. Предпочтительно использовать трет-бутоксикарбонил-группу (Вос).

Алкилирование в технологическом процессе (XVI) + (III) (XVII) происходит при аналогичных реакционных условиях относительно растворяющих средств, оснований и температуры, как описано для реакции (II) + (III) (VI).

Вышеуказанное соединение формулы (VII)

новое и может быть получено путем палладиум-катализированного галоген/цианид-замещения исходя из известного в литературе хлорного соединения (XVIII)

(см. следующую схему реакции 1).

Реакцию проводят предпочтительно при помощи тетракис-(трифенилфосфолин)палладия в качестве катализатора в диполярно-апротическом растворителе, как Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид при температурах от 80 до 150°С.

Вышеописанные реакции можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в диапазоне 0.5-5 бар); обычно работают при нормальном давлении.

Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереомеры может происходить, при необходимости, в зависимости от целесообразности, также уже на стадии соединений (II), (IV), (VI), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) или (XVII), которые далее в отдельной форме соответственно преобразуют согласно вышеописанным способам. Такое разделение стереоизомеров проводят известными специалисту способами. В рамках настоящего изобретения предпочтительно использовать хроматографический способ в ахиральных или хиральных разделительных фазах; в случае с карбоновыми кислотами в качестве промежуточных или конечных продуктов может следовать альтернативно также разделение диастереомерных солей с помощью хиральных оснований.

Соединения формул (III), (V), (VIII), (XII) и (XVIII) либо коммерчески доступны или описаны в соответствующей литературе, или их можно получить известными специалисту способами по аналогии с опубликованными в литературе. Многочисленные детальные описания, а также библиографические ссылки по производству исходных материалов находятся в экспериментальной части раздела по производству исходных соединений и промежуточных продуктов.

- 11 028918

Производство соединений, соответствующих изобретению, можно представить следующими схемами реакций:

[см. также 8.1. 8!асйе1 е! а1., ΒΐοοΓβ. Мед. Сйеш. Ьей. 22, 240-244 (2012); М. Уапщетз е! а1., 1. Мед. СНет. 51 (3), 634-647 (2008); О.К Рейд е! а1., 1. Ог§. Сйеш. 33(3), 1089-1092 (1968)].

Схема 2

о [Х¹ = С1 или Вг].

- 12 028918

Схема 3

о [X¹ = С1 или Вг; X² = С1 или I].

Соединения согласно изобретению имеют ценные фармакологические свойства и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний у людей и животных.

В смысле настоящего изобретения понятие лечение или лечить включает подавление, замедление, задержку, смягчение, ослабление, ограничение, уменьшение, подавление, оттеснение или излечение болезни, страдания, заболевания, повреждения или нарушения здоровья, развития, протекания или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Понятие терапия при этом является синонимом понятия лечение.

Понятия предупреждение, профилактика или предотвращение в рамках настоящего изобретения используются синонимично и означают избежание или уменьшение риска получения болезни, недуга, заболевания, поражения или нарушения здоровья, развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.

Лечение или профилактика болезни, недуга, заболевания, поражения или нарушения здоровья могут происходить частично или полностью.

Соединения согласно изобретению представляют потенциальные активаторы растворимой гуанилатциклазы. Они ведут к релаксации сосудов, к подавлению агрегации тромбоцитов и к снижению кровяного давления, а также к повышению коронарного кровотока и микроциркуляции. Данные воздействия происходят путем прямой, гем-независимой активации растворимой гуанилатциклазы и интрацеллюлярного еОМР-повышения.

- 13 028918

Поэтому соединения согласно изобретению показывают следующие преимущественные характеристики, в особенно относительно их пульмоселективного действия (против системных), их времени пребывания в легких и/или их продолжительности действия после интрапульмонального приема.

Соединения согласно изобретению подходят, в частности, для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных, кардиопульмональных, тромбоэмболических, фиброзных и пульмональных заболеваний.

Соединения согласно изобретению могут применяться в лекарственных средствах для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний, как, например, высокое кровяное давление (гипертония), сердечная недостаточность, коронарное заболевание сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, пульмональная артериальная гипертония (РАН) и вторичные формы пульмональной гипертонии (РН), ренальная гипертония, периферические и кардиальные заболевания сосудов, аритмии, нарушения ритма предсердий и желудочков, а также нарушения движения крови, как, например, атриовентрикулярные блокады Ι-ΙΙΙ степени, суправентрикулярная тахиаритмия, мерцательная аритмия, мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, мерцание желудочков, вентрикулярная тахиаритмия, пируэтная тахикардия, экстрасистолы предсердия и желудочка, АУ-перекрестные экстрасистолы, синдром слабости синусового узла, синкопы, АУ-узловая-реципрокная-тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, острый коронарный синдром (АС8), аутоиммунные заболевания сердца (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатия), боксерская кардиомиопатия, аневризмы, шок - кардиогенный шок, септический шок и анафилактический шок, далее для лечения и/или профилактики тромбоэмболических заболеваний и ишемии, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, инсульт, гипертрофия сердца, транзисторные и ишемические атаки, преэклампсия, воспалительные кардиоваскулярные заболевания, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, образования отеков, как, например, пульмональный отек, отек мозга, ренальный отек или отек, обусловленный сердечной недостаточностью, периферические нарушения кровотока, реперфузионные повреждения, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, слабость сердечной мышцы, эндотелиальная дисфункция, микро- и макроваскулярные повреждения (васкулит), а также для предотвращения рестеноза, например, после лечения тромболиза, перкутанной-транслюминальной ангиопластики (РТА), перкутанной транс-люминальной коронарной ангиопластики (РТСА), трансплантаций сердца и операции по шунтированию.

В смысле настоящего изобретения термин включает пульмональную гипертонию, а также первичные и вторичные подформы, описанные по классификации Папа Ροίηΐ согласно их этиологии, определенные в [см. Ό. Мойапа и О. δίιηοηηοαιι. ίη: А.Т Реасоск с1 а1. (Ей§.), Ри1топагу Слгси1аОоп. Оюсахсх апй 1йе1т 1гса1теп1, 3^гй сй111оп, Ноййсг Агпо1й РиЫ., 2011, 8. 197-206; М.М. Носрег е1 а1., 1. Ат. Со11. Сагйю1. 2009, 54 (1), 885-896]. В частности, к ним относится в группе 1 пульмонально-артериальная гипертония (РАН), к которой, среди прочих, причисляют идиопатические и фамилиарные формы (1РАН Ь/\у. РРАН). В дальнейшем РАН включает также персистирующую пульмональную гипертонию у новорожденных, а также ассоциированную пульмонально-артериальную гипертонию (АРАН), которая ассоциируется с коллагенозами, конгенитальными системно-пульмональными шунтивитами, портальной гипертензией, Н1У-инфекциями, приемом определенных наркотиков и медикаментов (например, средства, снижающие аппетит), с заболеваниями с сигнификантным венозным/капиллярным поражением, как пульмональновеноокклюзивное заболевание и пульмонально-капиллярный гемангиоматоз, или с другими заболеваниями, как заболевания щитовидной железы, болезни накопителя гликогена, болезнь накопления липоидов, наследственная телеангиоэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные заболевания и спленэктомия. К группе 2 по классификации Папа Рот относятся РН-пациенты с причинным заболеванием левого сердца, как вентрикулярные, артериальные или вальвулярные заболевания. Группа 3 включает формы пульмональной гипертонии, которые ассоциируются с легочным заболеванием, как, например, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРП), интерстициальная легочная болезнь (ΙΕΌ), пневмофиброз (ТРР) и/или гипоксемия (например, синдром апноэ, альвеолярная гиповентиляция, хроническая высотная болезнь, обусловленные дефекты развития). К группе 4 относятся РН-пациенты с хронически-тромботическими и/или эмболическими заболеваниями, например, при тромбоэмболической обструкции проксимальных и дистальных легочных артерий (СТЕРН) или при нетромботических эмболизированиях (например, вследствие онкологических заболеваний, паразитов, инородных тел). Более редкие формы пульмональной гипертонии, как, например, у пациентов с саркоидозом, гистиоцитозом X или лимфангиоматозом, относятся к группе 5.

В смысле настоящего изобретения термин сердечная недостаточность обозначает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, а также специфические или родственные формы заболевания, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого сердца, недостаточность левого сердца, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофированная кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, дефект сердечного клапана, сердечная недостаточность при дефектах сердечного клапана, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, трикуспидальный стеноз, трикуспидальная недостаточность, стеноз пульмонального клапана, недостаточность пульмонального клапана, комбинированный

- 14 028918 дефект сердечного клапана, воспаление сердечной мышцы (миокарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, токсическая алкогольная кардиомиопатия, кардиальные заболевания, а также диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

Поэтому соединения согласно изобретению можно применять также для лечения и/или профилактики артериосклероза, нарушения липидного обмена, гиполипопротеинемий, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, комбинированных гиперлипидемий, гиперхолестеролемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии, ксантоматоза, болезни Тангира, ожирения (ΑάίροδίΙαδ). полноты (ОЬекЬак), а также метаболического синдрома.

Далее соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики первичного и вторичного феномена Рейнауда, нарушений микроциркуляции клаудикации, тиннитуса, периферической и автономной невропатии, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях, гангрены, СКЕБТ-синдрома, эритематоза, онихомикоза, а также ревматических заболеваний.

Соединения согласно изобретению находят применения для предотвращения ишемических и/или реперфузионные повреждения органов и тканей, а также в качестве дополнительных веществ для перфузионных и консервирующих растворов органов, частей органов, тканей и частей тканей человеческого или животного происхождения, в частности, при хирургических вмешательствах или в области трансплантации.

Соединения согласно изобретению подходят, кроме того, для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности почечной недостаточности и отказа почек. В смысле настоящего изобретения термины почечная недостаточность и отказ почек, а также острые, а также хронические формы их проявления, также их вызывающие или родственные заболевания почек, как ренальная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатии, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, рожа, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатические заболевания, как первичное и врожденное заболевание почек, воспаление почек, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантата почки и индуцированные иммунным комплексом заболевания почек, индуцированная токсическими субстанциями нефропатия, индуцированная контрастными препаратами нефропатия, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, почечный цистит, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые диагностически могут быть охарактеризованы, например, ненормально уменьшенным выделение креатинина и/или воды, ненормально повышенной концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активности энзимов почек, как, например, глутаминсинтетазы, измененной осмолярности или количества мочи, повышенной микроальбуминурии, макроальбуминурии, язвы гломерул и артериол, тубулярной дилатации, гиперфосфатемии и/или необходимостью диализа. Настоящее изобретение включает также использование соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики вторичных явлений почечной недостаточности, как, например, гипертония, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия) и нарушения в метаболизме костей и углеводного метаболизма.

Поэтому соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, как, например, доброкачественный синдром простаты (ВРБ), доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН), доброкачественное увеличение простаты (ВРЕ), нарушения опорожнения мочевого пузыря (ВОО), симптомы нижних мочевыводящих путей (ЬиТБ), нейрогенный сверхактивный мочевой пузырь (ОАВ), недержание, как, например, смешанное, императивное, стрессовое недержание или переполнение мочи (МИ, υυΐ, БШ, ОШ), боли в области таза, а также дисфункция эрекции и женская сексуальная дисфункция.

Соединения согласно изобретению подходят также для лечения и/или профилактики астматических заболеваний, хронически-обструктивных заболеваний дыхательных путей (СОРЭ), острого респираторного дистресс-синдрома (АКЭБ) и острого повреждения легких (АЫ), синдрома дефицита альфа-1антитрипсина (ΑΑΤΌ), фиброза легких, эмфиземы легких (например, эмфизема легких вследствие курения) и цистического фиброза (СЕ).

Соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют действующие вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, характеризующиеся нарушениями NО/сΟМР-системы. В частности, они предназначены для улучшения восприятия, способности концентрации, способности к учению или улучшению памяти после когнитивных нарушений, которые наступают, в частности, при ситуациях/заболеваниях/синдромах, как умеренные когнитивные нарушения, возрастные расстройства развития школьных навыков и расстройства памяти, возрастная потеря памяти, васкулярная деменция, черепно-мозговая травма, инсульт, деменция, наступающая после инсульта (постинсультная деменция), посттравматическая черепно-мозговая травма, общие нарушения концентрации, нарушения концентрации у детей с проблемами с учением и памятью, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с дегенерацией лобной доли, включая болезнь Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (АЬБ), болезнь Хантингтона, демиелинизация, рассеянный склероз, таламическая дегенерация, деменция

- 15 028918

Крейтцфельдта-Якоба, ВИЧ-деменция, шизофрения с деменцией или психоз Корсакова. Они также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, как состояние страха, напряжения и депрессии, сексуальной дисфункции и нарушений сна, а также для регулирования болезненных нарушений приема пищи, приема наркотических веществ.

Также соединения согласно изобретению подходят для регулирования церебрального кровотока и представляют собой эффективное средство для борьбы с мигренями. Также они подходят для профилактики и лечения последствий апоплексии мозга, как инсульт, церебральная ишемия и черепно-мозговая травма. Также соединения согласно изобретению могут быть использованы для борьбы с болевым синдромом.

Кроме того, соединения согласно изобретению имеют противовоспалительное воздействие и могут быть использованы в качестве противовоспалительного средства для лечения и/или профилактики сепсиса (синдрома системной воспалительной реакции организма), множественного отказа органов (СПОН, ПОН), воспалительных заболеваний почек, хронических воспалений кишечника (ΙΒΌ, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), панкреатита, перитонита, ревматоидных заболеваний, воспалительных заболеваний кожи и воспалительных заболеваний глаз.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики фиброзных заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологических фиброзов и фиброзных заболеваний глаз. В смысле настоящего изобретения термин фиброзные заболевания включает, в частности, такие заболевания, как фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга и подобные фиброзные заболевания, склеродермия, дерматосклероз, келоид, гипертрофированное рубцевание, невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витроретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения согласно изобретению могут быть также использованы для улучшения лечения ран, для борьбы с послеоперационным рубцеванием, например после операции глаукомы, и в косметических целях при стареющей или ороговевшей коже.

Благодаря профилю воздействия соединения согласно изобретению подходят, в частности, для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний, как первичные и вторичные формы пульмональной гипертонии, сердечная недостаточность, коронарная недостаточность и гипертония, а также тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Соединения согласно изобретению можно использовать в способе лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.

Соединения согласно изобретению можно использовать для производства лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.

Далее предметом настоящего изобретения является лекарственное средство, имеющее свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащее по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами.

Предпочтительно лекарственное средство можно использовать для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

Далее предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фибротических заболеваний и атеросклероза.

Далее предметом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза у людей и животных с применением эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или лекарственного средства согласно изобретению.

Далее предметом настоящего изобретения является активатор растворимой гуанилатциклазы, который представляет собой соединение формулы (I) согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы отдельно или, при необходимости, с другими действующими веществами. В качестве подходящих веществ для комбинирования можно, например, назвать следующие:

органические нитраты и ΝΟ-донаторы, как, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбод динитрат, молсидомин или 8ΙΝ-1, а также ингалятивный ΝΟ;

соединения, которые ингибируют распад циклического гуанозинмонофосфата (сОМР) и/или цикли- 16 028918 ческого аденозинмонофосфата (сАМР), как, например, ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности ΡΌΕ 4-ингибиторы, как рофлумиласт или ревамиласт, и ΡΌΕ 5-ингибиторы, как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дазантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;

ΝΟ-независимые, однако гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, как, в частности, риоцигуат, а также в \\'О 00/06568, \\'О 00/06569, \\'О 02/42301, \\'О 03/095451, \\'О 2011/147809, \\'О 2012/004258, \\'О 2012/028647 и \\'О 2012/059549 описанные соединения;

аналоги простациклина и антагонисты ΙΡ-рецептора, как, например и предпочтительно, илопрост, берапрост, трепростинил, эпопростенол или N8-304;

антагонисты рецептора эндотелина, как, например и предпочтительно, бозентан, дарусентан, амбрисентан или ситакссентан;

соединения, которые ингибируют человеческую нейтрофильную эластазу (ΗΝΕ), как, например и предпочтительно, сивелестат или ΌΧ-890 (релтран);

соединения, ингибирующие каскад сигнальной трансдукции, в частности, из группы ингибиторов тирозин-киназы, как, например и предпочтительно, дасатируб, нилотиниб, бозутиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, цедираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пели-тиниб, семаксаниб, мастиниб или тандутиниб;

соединения, ингибирующие КЬо-киназу, как, например и предпочтительно, фасудил, Υ-27632, 8Ьх-2119, ВР-66851, ВР-66852, ВР-66853, ΚΙ-23095 или ВА-1049;

антиобструктивно действующие средства, которые применяются, например, для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (СОРЭ) или бронхиальной астмы, как, например и предпочтительно, ингалятивные или системно применяемые бета-рецетпол-миметики (например, бедорадрин) или ингалятивно применяемые антимускариновые вещества;

противовоспалительные и/или иммуноподавляющие средства, которые применяют для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (СОРЭ). бронхиальной астмы или фиброза легких, как, например и предпочтительно, системно или ингалятивно применяемые кортикостероиды, флутиформ, пирфенидон, ацетилцистеин, азатиоприн или ΒΙΒΡ-1120;

химиотерапевтические препараты, которые используют для лечения новообразований (неоплазий) легких или других органов;

вещества, которые используют для системного и/или ингалятивного лечения заболеваний легких, как, например, при цистическом фиброзе (альфа-1-антирипсин, азтреонам, ивакафтор, лумакафтор, аталурен, амикацин, левофлоксацин), хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей (СОРЭ) (ЬА840464, РТ003, 8υΝ-101), острого респираторного дистресссиндрома (АКЭ8) и острых повреждений легких (АЬГ) (Интерферон-бета-1а, травмакин), обструктивного апноэ (УГ-0521), бронхиэктазии (маннитол, сипрофлоксацин), облитерирующий бронхиолит (циклоспорин, ацтреонам) и сепсис (пагибаксимаб, волувен, АКТ-123);

вещества, которые применяют для лечения мускульной дистрофии, как, например, идебенон; антитромботически действующие вещества, например и предпочтительно, из группы подавителей агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ;

вещества, понижающие кровяное давление, например и предпочтительно, из группы антагонистов кальция, антагонисты ангиотензина АН, АСЕ-ингибитор, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, блокаторы альфа рецепторов, блокаторы бета рецепторов, антагонисты рецепторов минералокортикоидов, а также диуретики; и/или вещества, изменяющие жировой обмен, например и предпочтительно, из группы антагонистов тироидрецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно, ингибиторы НМО-СоА-редуктазы; или скваленсинтеза, ингибиторов АСАТ, СЕТР, МТР, РРАК-альфа-, РРАК-гамма и/или РРАК-дельтаагонистов, подавители абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорбенты желчной кислоты, подавители реабсорбции желчной кислоты и антагонисты липопротеинов.

Под антитромботически действующими средствами преимущественно понимают соединения из группы подавителей агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических субстанций.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем агрегации тромбоцитов, как, например и предпочтительно, аспирин, клопидогрел, тиклопидин или дипиридамол.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин или клексан.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с 0Р1ГЬ/111аантагонистом, как, например и предпочтительно, тирофибан или абциксимаб.

Предпочтительно форме осуществления изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибиторов фактора Ха, как, например и предпочтительно, ривароксабан, апиксабан, фидексабан, разаксабан, фондапаринукс, идропаринукс, Ои-176Ь, РМО-3112, ΥМ-150, КРА-1982, ΕМ^-503982, МСМ-17, МЬ№1021, ΌΧ 9065а, ОРС 906, ЛУ 803, 88К-126512 или 88К-128428.

- 17 028918

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с гепарином или низкомолекулярным (ЬМА)-дериватом гепарина.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом витамина К, как, например и предпочтительно, коумарин.

Под средствами, понижающими кровяное давление, понимают преимущественно соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, АСЕ-подавителей, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов рецептора минералокортикоидов, а также диуретиков.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, нифедипин, амлодипин, верапамил или дилтиазем.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором рецепторов альфа-1, как, например и предпочтительно, працозин.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором бета рецепторов, как, например и предпочтительно, пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландиолол, небиволол, эпанолол или буциндолол.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом ангиотензина АП, как, например и предпочтительно, лозартан, кандезартан, валзартан, телмизартан или эмбурзатан.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем АСЕ, как, например и предпочтительно, эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, делаприл, фозиноприл, квиноприл, периндоприл или трандоприлом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например и предпочтительно, бозентан, дарузентан, амбризентан или ситаксзентан.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно, алискирен, 8РР-600 или 8РР-800.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом рецептора минералокортикоида, как, например и предпочтительно, спиронолактон или эплеренон.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с диуретиком, как, например и предпочтительно, фуросемид, буметанид, торсемид, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрозлортиазид, гидрофтуметиазид, метилклотиазид, политиазид, хлорталидон, индапамид, метолазон, квинэтазон, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннитол, амилорид или триамтерен.

Под средствами, изменяющими жировой обмен, понимают предпочтительно соединения из группы СЕТР-ингибиторов, антагонистов тироидрецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторы НМО-СоА-редуктазы или скваленсинтеза, ингибиторы АСАТ, МТР, РРАК-альфа-, РРАК-гамма- и/или РРАК-дельта-агонисты, подавители абсорбции холестерина, полимерные адсорбенты желчной кислоты, подавители реабсорбции желчной кислоты ингибиторы липазы, а также антагонисты липопротеина.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с СЕТР-ингибитором, как, например и предпочтительно, торцетрапиб (СР-529 414), ПТ-705 или СЕТР-вакцина (ΛναηΙ).

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом тироидрецептора, как, например и предпочтительно, Ό-тироксин, 3,5,3'-трииодотиронин (ТЗ), СО8 23425 или акситиром (СО8 26214).

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором НМОСоА-редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтеза, как, например и предпочтительно, ВМ8-188494 или ТАК-475.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с АСАТ-ингибитором, как, например и предпочтительно, авазимиб, мелинамид, пактимиб, эфлуцимиб или 8МР-797.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибиторов МТР, как, например и предпочтительно, ВМ8-201038, К-103757 или 1ТТ-130.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом РРАКгамма, как, например и предпочтительно, пиоглитазон или розиглитазон.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом РРАКдельта, как, например и предпочтительно, ОА 501516 или ΒΛΥ 68-5042.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем абсорбции холестерина, как, например и предпочтительно, Эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно, орлистат.

- 18 028918

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например и предпочтительно, холестирамин, колестипол, колесолвам, холестагель или колестимид.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем реабсорбции желчной кислоты, как, например и предпочтительно, А8ВТ (= 1ВАТ)-ингибиторы, как, например, ΑΖΌ-7806, 8-8921, АК-105, ВАКЫ741, 8С-435 или 8С-635.

Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например и предпочтительно, гемкабеном кальция (СХ-1027) или никотиновой кислотой.

Дальнейшим предметом настоящего изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, а также их применение для вышеуказанных целей.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели можно принимать их соответствующим образом, как, например, орально, парентерально, интрапульмонально, назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюктивально, оптически или в виде имплантанта или эндопротеза.

Для таких путей приема можно выдавать соединения согласно изобретению в подходящих формах применения.

Для орального приема подходят функционирующие по состоянию техники формы приема, быстро и/или модифицированно передающие соединения согласно изобретению, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворимой форме, как, например, таблетки (без оболочки или с оболочкой, например, с кишечнорастворимой или постепенно растворяющейся или нерастворимой оболочкой, которая контролирует освобождение соединений, соответствующих изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральный прием может происходить без поглощения (например, внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или интралюмбально) или с поглощением (например, интрамускулярно, подкожно, интракутанно, перкутанно или интраперитонально). Для парентерального приема подходят в качестве форм приема, кроме прочего, инъекции и инфузии в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других путей приема подходят, например, ингаляционные формы (кроме прочих, порошковые ингаляторы, небулайзеры), капли в нос, растворы или спреи, лингвально, сублингвально или буккально принимаемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные и глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, болтушки), липофильные суспензии, соли, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или эднопротезы.

Предпочтительно оральное, интрапульмональное (ингаляционное) и внутривенное применение.

Соединения согласно изобретению можно переводить в названные формы приема. Это может происходить известным способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворяющие средства (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и диспергирующие или увлажняющие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), вяжущие средства (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксид железа) и корректоры вкуса и/или запаха.

В общем, было обнаружено, что при парентеральном приеме необходимо предпочтительное количество примерно 0,01-0,5 мг/кг веса тела для получения эффективных результатов. При оральном применении дозировка составляет около 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,01-20 мг/кг и особенно предпочтительно около 0,1-10 мг/кг веса тела. При интрапульмональном применении количество составляет около 0,1-50 мг на ингаляцию.

Однако, несмотря на это, при известных условиях необходимо отступить от указанного количества, а именно в зависимости от веса тела, способа приема, индивидуальных особенностей определяется действующее вещество, способ приготовления и время или соответственно интервал приема. Так, в некоторых случаях может быть достаточно обойтись более малыми, чем указанные выше, минимальными дозами, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае приема больших количеств рекомендуется их разделить на несколько разовых доз в день.

Следующие примеры осуществления поясняют изобретение. Изобретение не может быть ограничено только этими примерами.

Процентные соотношения в следующих тестах и примерах, если иное не определено, показывают массовые проценты, а части - массовые части. Соотношения растворяющих средств, степень разбавления

- 19 028918 и концентрации жидких растворов касаются объема.

А. Примеры

Сокращения и аббревиатуры: аЬ8. - абсолютно;

Ас - ацетил;

ас|. - жидкий, жидкий раствор;

Вос - трет-бутоксикарбонил;

В8р. - пример;

Ви - бутил; с - концентрация; са. - сиса, примерно; са!. - каталитически;

С1 - химическая ионизация (при МС); б - день(дни);

ОС - тонкослойная хроматография;

ОС1 - прямая химическая ионизация (при МС); бе - диастереомерный избыток;

ОМА - Ν,Ν-диметилацетамид;

ЭМЕ - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

теор. вых. - теории (при химическом получении);

ее - энантиомерный избыток;

Е1 - ионизация столкновением электронов (при МС); еп! - без энантиомеров, энантиомер; ец. - эквиваленты;

Е81 - ионизация электроспреем (при МС);

Е! - этил;

ОС - газовая хроматография; де8. - насыщенный; й - час(ы);

ВЭЖХ - хроматография высокого давления/высокоэффективная жидкая хроматография;

1Рг - изопропил;

коп/. - концентрированный;

ЖХ-МС - жидкая хроматография совместно с массовой спектрометрией;

Ме - метил; шт - минута(ы);

МС - масс-спектроскопия;

NМК - спектроскопия ядерного резонанса; р - пара;

Рй - фенил;

Рг- пропил; гас - рацемат;

Кг - индекс удерживания (при ЭС);

КР - обратная фаза (при ВЭЖХ);

КТ - комнатная температура;

К_! - время удерживания (при ВЭЖХ или ОС);

8.о. - см. выше;

(Ви - трет-бутил;

ТРА - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

Т8 - толуолсульфонил (тосил);

ЙУ - ультрафиолетовая спектроскопия; об./об. - отношение объема к объему (раствора);

/и8. - вместе.

ГХ-МС- и ЖХ-МС-методы.

Метод 1 (ЖХ-МС).

Инструменты: ^а!ег8 Асцийу 8ЦЭ ИРЬС система; колонки: ^а!ег8 Асцийу ИРЬС Н88 Т3

1,8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрил + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; жидк.: 0.40 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210-400 нм.

- 20 028918

Метод 2 (ЖХ-МС).

Инструменты: микроразмер ОнаШо Ргет1ег с \\'а1егз СРРС Αс^и^!у; колонки: Тйегто НурегзП О0ЬО 1.9 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрил + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 97% А 0.5 мин 97% А 3.2 мин 5% А 4.0 мин 5% А; жидк.: 0.3 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 3 (ЖХ-МС).

Инструменты: \\'а1егз Αс^и^!у §О1) СРРС система; колонки: \\'а1егз Αс^и^ίу СРРС Н§§ Т3

1.8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрил + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; жидк.: 0.40 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Метод 4 (ЖХ-МС).

Инструменты: \\'а1егз Αс^и^!у §О1) Р’РРС система; колонки: \\'а1егз Αс^и^ίу Р’РРС Н§§ Т3

1.8 мкм, 30x2 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрил + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; жидк.: 0.60 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Метод 5 (ЖХ-МС).

Инструменты: термо ЭР§, Тгасе ОС и1!га; колонка: Кез!ек КТХ-35, 15 м х 200 мкм х 0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°С; ввод: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин 300°С (3.33 мин держать).

Метод 6 (ЖХ-МС).

Инструменты: \\'а1егз Αс^и^!у §О1) СРРС система; колонки: \\'а1егз Αс^и^ίу СРРС Н§§ Т3

1.8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрил + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А 6.0 мин 5% А 7.5 мин 5% А; жидк.: 0.35 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210-400 нм.

Исходные и промежуточные соединения

Пример 1А.

3-Аминоциклогекс-2-ен-1-он

Раствор из 250 г (2.2 моль) циклогексан-1,3-диона и 180.45 г (2.3 моль) ацетата аммония в 1.3 л толуола нагревали в течение 2 ч с использованием водоотделителя с противоточным охладителем при обратном потоке. Затем смесь выпарили досуха. Остаток взяли в 1.3 л этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл метанола и нагревали до 110°С. Раствор подвергли горячей фильтрации и медленно охладили до комнатной температуры. Затем раствор хранили в течение ночи при температуре 4°С в холодильнике. Полученный кристаллический осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Получили 66.59 г (0.60 моль) первой партии конечного продукта. Полученный фильтрат выпарили в вакууме до объема около 800 мл, добавили немного кристаллического продукта и хранили в течение 12 дней при температуре 4°С. Полученный кристаллический осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Таким образом, получили следующие 13.28 г (0.12 моль) конечного продукта. Полученный фильтрат выпарили в вакууме досуха. Остаток растворили в 100 мл смеси из этилового эфира уксусной кислоты и метанола (10:1), поместили на силикагель и хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 10:1). Таким образом, получили следующие 113.79 г (1.02 моль) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Получили 421 мг (78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [ррт] = 1.71-1.84 (т, 2Н), 2.01 (!, 2Н), 2.25 (!, 2Н), 4.91 (з, 1Н), 6.396.99 (Ьг. з, 2Н).

Пример 2А.

113.79 г (1.02 моль) 3-аминоциклогекс-2-ен-1-он и 114.37 мл (1.19 моль) метилового эфира пропиоловой кислоты нагревали в течение 1 ч при помешивании до 105°С. Полученный гомогенный темный раствор медленно нагревали далее до 170°С. Через 20 мин (температура: 135°С) получили вязкую массу, и началось явное газообразование. Через следующие 15 мин (температура: 160°С) реакционная масса стала еще более вязкой, в то время как газообразование уменьшилось. Всего через 42 мин температура

- 21 028918 достигла 170°С. Еще через 13 мин при данной температуре реакционную массу охладили до комнатной температуры. Затем смесь соединили с 200 мл дихлорметана, немного нагрели, поставили в ультразвуковую ванну и отфильтровали полученный кристаллический осадок. Данную процедуру повторили еще с 200 мл дихлорметана. Полученные таким образом кристаллические осадки соединили, взяли в 1.6 л метанола и далее нагревали при помешивании, пока твердое вещество полностью не растворилось. Данный раствор медленно охладили до комнатной температуры и затем хранили в течение 2 дней при температуре около 4°С в холодильнике. Кристаллический осадок отфильтровали и выпарили в вакууме. Получили 47.65 г (0.29 моль, 29% теор. вых.) конечного продукта.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [ррт] = 1.90-2.07 (т, 2Н), 2.42 (ί, 2Н), 2.78 (ί, 2Н), 6.23 (ά, 1Н), 7.76 (ά, 1Н), 12.06 (Ьг. δ, 1Н).

Пример 3А.

С азотом превратили в суспензию 21.02 г (0.13 моль) 7,8-дигидрохинолин-2,5(1Н, 6Н)-дион в 100 мл ацетонитрила (обезвоженный, <30 ррт Н₂О) и соединили с 135.28 мл (плотность 1.46 г/мл, 1.29 моль) фосфороксихлорида. Желтоватую суспензию далее нагревали до 75°С и перемешивали 1.25 ч при данной температуре. Затем желтый прозрачный раствор охладили до комнатной температуры и соединили с 150 мл толуола. Раствор выпарили далее в ротационном выпарном аппарате до 100 мл и еще раз соединили с 150 мл толуола. Затем раствор выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученное масло оранжевого цвета соединили с 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор осторожно (газообразование) добавили в 500 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивали в течение 15 мин. Фазы разделили и жидкую фазу дважды экстрагировали по 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы дважды промыли 250 мл воды и один раз 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили на сульфате натрия, фильтровали и выпарили в вакууме досуха. Получили 22.58 г (0.12 ммоль, 96% теор. вых.) исходного соединения в виде желтоватого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆): δ [ррт] = 2.06-2.17 (т, 2Н), 2.61-2.70 (т, 2Н), 3.05 (ί, 2Н), 7.51 (ά, 1Н), 8.18 (ά, 1Н).

Пример 4А.

5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрил

С азотом превратили в суспензию 42.25 г (0.23 моль) 2-хлор-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-он, 54.64 г (0.47 моль) цианида цинка и 13.44 г (0.01 моль) тетракис-(трифенилфосфолин)палладия в 200 мл обезвоженного Ν,Ν-диметилацетамида (содержание воды <0.01%, предварительно дегазована азотом), нагрели до 100°С и перемешивали при такой температуре в течение 2 ч. После окончательного замещения ЩС-контроль, растворитель петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 2:1) реакционную смесь (серая суспензия) охладили до комнатной температуры, фильтровали на целите и фильтровальную лепешку промыли 500 мл этилового эфира уксусной кислоты. Полученный органический раствор далее соединили с 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. При этом получили белый осадок, который отфильтровали и выбросили. Органическую фазу отделили, трижды промыли 200 мл насыщенным раствором хлорида натрия, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и спрессовали досуха. Полученный остаток распылили на 20 г силикагеля и очистили на силикагеле путем колоночной хроматографии (80 г-картуш; поток: 60 мл/мин; растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 95:5 60:40 в течение 40 мин, далее изократически петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 60:40 на 30 мин). Получили 26.35 г (0.15 ммоль, 66% теор. вых.) исходного соединения.

Μδ (Ы): т/ζ = 172 (М)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [ррт] = 2.19-2.30 (т, 2Н), 2.70-2.79 (т, 2Н), 3.20 (ί, 2Н), 7.67 (ά, 1Н), 8.39 (ά, 1Н).

- 22 028918

Пример 5А.

Рац-5-{[2-(2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрил

41.10 г (0.24 моль) 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила растворили в 500 мл толуола и соединили с 35.51 мл (0.25 моль) 2-(2-метоксифенил)этиламина и 4.54 г (0.024 моль) моногидратом р-толуолсульфонофой кислоты. После этого реакционный раствор перемешивали в течение 5 ч при обратном потоке (с применением водоотделителя). Затем реакционный раствор выпарили досуха, остаток взяли в 500 мл этанола (обезвоженный) и при помешивании охладили до 0°С. Реакционный раствор порциями соединили с 18.06 г (0.48 моль) хлорида натрия (осторожно: реакционная смесь пенится) и перемешивали в течение ночи. Далее реакционную смесь выпарили в ротационном выпарном аппарате до около 100 мл и соединили с 300 мл воды и 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Фазы разделили и жидкую фазу дважды экстрагировали по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы дважды промыли по 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и спрессовали до объема в 150 мл в ротационном выпарном аппарате. Полученный таким образом раствор поместили на 50 г силикагеля и очистили путем колоночной хроматографии на силикагеле (80 г-картуш; поток: 75 мл/мин; растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 85:15 50:50 в течение 45 мин). Получили 39.03 г (0.10 моль, содержание 80%, 43% теор. вых.) исходного соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [ррт] = 1.68-1.88 (т, 2Н), 1.98-2.10 (т, 2Н), 2.76-3.02 (т, 6Н), 3.80 (з, 3Н), 3.81-3.91 (т, 1Н), 6.81-6.93 (т, 2Н), 7.15 (άά, 1Н), 7.24 (11, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н).

Пример 6А.

Рац-этил-5-{(2-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)[2-(2-метоксифенил)этил]амино}пентаноат

Раствор из 31.22 г (0.10 моль) 5-{[2-(2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбонитрила в 300 мл сухого ацетонитрила соединили с 17.07 мл (0.11 моль) этил-5-бромпентаноата, 8.43 г (0.05 моль) йодида калия и 22.61 г (0.21 моль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение 4 дней при обратном потоке. Затем смесь выпарили до объема ок.50 мл в ротационном выпарном аппарате. Полученный раствор взяли в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты и 400 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и далее отделили органическую фазу. Жидкую фазу дважды экстрагировали по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток распылили на 25 г силикагеля и очистили на силикагеле путем колоночной хроматографии (80 г-картуш; поток: 60 мл/мин; растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 95:5 80:20; в течение 30 мин. Получили

28.89 г (0.05 моль, содержание 80%, 52% теор. вых.) исходного соединения в виде масла оранжевого цвета.

^ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.11-1.19 (т, 1Н), 1.16 (1, 3Н), 1.33-1.60 (т, 5Н), 1.61-1.79 (т, 1Н), 1.93-2.09 (т, 3Н), 2.23 (1, 2Н), 2.39-2.55 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.56-2.75 (т, 2Н), 2.77-2.88 (т, 2Н), 3.64 (з, 3Н), 3.96-4.09 (т, 4Н), 6.84 (1, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.07 (ά, 1Н), 7.17 (1, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н).

Пример 7А.

Рац-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин2-карбоксилат

- 23 028918

С азотом взяли 23.23 г (0.05 моль) этил-5-{(2-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)[2-(2метоксифенил)этил]амино}пентаноата в 175 мл бромводородной кислоты (48% в воде). Затем сироповидный раствор нагрели до 120°С и перемешивали в течение 5 ч при такой температуре. После этого прозрачный желтый реакционный раствор охладили до комнатной температуры и выпарили досуха. Полученный остаток соединили далее с 350 мл обезвоженного этанола и 25 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь спрессовали в ротационном выпарном аппарате до около 50 мл, осторожно соединили с 550 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток (коричневое масло) растворили в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, соединили с 65 г силикагеля и повторно выпарили досуха. Затем остаток очистили путем колоночной хроматографии на силикагеле (металлическая колонка 58x8 см, 1600 мл силикагель; растворитель: Этиловый эфир уксусной кислоты/петролейный эфир 1:5, через около 3 л 1:4, через 3.5 л 1:3). Получили 9.43 г (0.02 моль, 38% теор. вых.) исходного соединения в виде бесцветного масла.

М8 (ΕΙ): т/ζ = 468 (М)+.

11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ [ррт] = 1.12-1.19 (т, 1Н), 1.15 (I, 3Н), 1.31 (I, 3Н), 1.35-1.61 (т, 5Н), 1.61-1.79 (т, 1Н), 1.93-2.09 (т, 3Н), 2.22 (ΐ, 2Н), 2.40-2.62 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.62-2.78 (т, 1Н), 2.78-2.88 (т, 2н), 3.97-4.09 (т, 4Н), 4.32 (ς, 2Н), 6.62-6.75 (т, 2Н), 6.92-7.02 (т, 2н), 7.71 (ά, 1Н), 7.92 (ά, 1Н), 9.14 (δ, 1Н).

Пример 8А.

Рац-5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота

14.6 г (47.5 ммоль) 5-{[2-(2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбрнитрила взяли в 100 мл бромводородной кислоты (48% в воде) и перемешивали в течение 5 ч при температуре кипения. После этого реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили рН 6. Полученные кристаллы вынули, промыли водой и высушили на воздухе. Получили 14.6 г (46.76 ммоль, 98% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К₁ = 1.08 мин; т/ζ = 313 (М+Н)+.

Пример 9А.

Рац-этил-5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

25.8 г (82.59 ммоль) 5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты соединили с 645 мл обезвоженного этанола и 52 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. Затем реакционный раствор охладили до комнатной температуры и сначала соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты, затем медленно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Далее отделили органическую фазу, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 23.9 г (70.21 ммоль, 85% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 4): К₁ = 0.57 мин; т/ζ = 341 (М+Н)+.

^ХН-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ [ррт] = 1.42 (ΐ, 3Н), 1.85-2.02 (т, 4Н), 2.77-2.86 (т, 2Н), 2.86-3.05 (т, 2Н), 3.06-3.23 (т, 2Н), 3.92-4.00 (т, 1Н), 4.46 (ς, 2Н), 6.77 (ΐ, 1Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.14 (ΐ, 1Н),

7.89 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н).

- 24 028918

Пример 10А.

Рац-этил-5 - {(трет-бутоксикарбонил) [2-(2-гидроксифенил)этил] амино } -5,6,7,8-тетрагидрохинолин2-карбоксилат

23.85 г (70.06 ммоль) этил-5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксилата растворили в 530 мл дихлорметана и охладили при помешивании до 0°С. Затем медленно каплями добавили раствор из 16.06 г (73.56 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 30 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционный раствор выпарили досуха, и остаток перемешали с этанолом. После фильтрации фильтровальную лепешку несколько раз промыли этанолом и затем высушили на воздухе. Получили 27.2 г (61.74 моль, 88% теор. вых.) конечного продукта.

ЖХ-МС (метод 4): К_! = 1.19 мин; т/ζ = 441 (М+Н)+.

'Н-ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ [ррт] = 1.01-1.24 (т, 4Н), 1.24-1.37 (т, 3Н), 1.39-1.58 (т, 5Н), 1.651.90 (т, 1Н), 1.90-2.12 (т, 3Н), 2.64-3.00 (т, 5Н), 3.14-3.55 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.32 (ц, 2Н), 4.63-4.85 (т, 0.5Н), 5.08-5.30 (т, 0.5Н), 6.59-6.83 (т, 2Н), 6.91-7.14 (т, 2Н), 7.40-7.64 (т, 1Н), 7.79-7.87 (т, 1Н), 9.31 (8, 1Н).

Пример 11А.

4-(Хлорметил)Ш-(2-гидрокси-5-метилфенил)бензамид

г (406 ммоль) 2-амино-4-метилфенол в 250 мл 2-метоксиэтанола соединили при помешивании с 37.52 г (446.6 ммоль) гидрокарбоната натрия. Далее в раствор добавили каплями в течение 15 мин 84.4 г (446.6 ммоль) 4-хлорметилбензоилхлорида, растворенные в 250 мл 2-метоксиэтанола. В течение этого времени наблюдали повышение температуры реакции от комнатной температуры до 40°С. Через 4 ч перемешивания к реакционной смеси добавили 1 л воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный кристаллический осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Получили 116 г исходного соединения, которое обрабатывали далее без очищения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.10 мин; т/ζ = 276 (М+Н)+.

Пример 12А.

2-[4-(Хлорметил)фенил]-5-метил-1,3-бензоксазол

116 г (около 406 ммоль) 4-(хлорметил)Ш-(2-гидрокси-5-метилфенил)бензамида в 700 мл 1,2-дихлорбензола при помешивании соединили с 5 г (26.3 ммоль) р-моногидрата толуолсульфоновой кислоты. Далее реакционный раствор нагрели до 175°С (температура масляной бани) и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре при использовании водоотделителя. После этого реакционную смесь охладили до комнатной температуры, соединили с 200 мл гексана и смесь перемешивали еще около 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли гексаном и высушили на воздухе. Получили 56 г (217.29 ммоль, 53% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₍ = 1.29 мин; т/ζ = 258 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СОС1э): δ [ррт] = 2.45 (8, 3Н), 4.88 (8, 2Н), 7.26 (бб, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 7.67 (бб, 3Н), 8.20 (б, 2Н).

Пример 13А.

1-{4-[4-(Хлорметил)фенил]пиперидин-1 -ил}пропан-1 -он

г (23 ммоль) 1-(4-фенилпиперидин-1-ил)пропан-1-он, 4.84 г (161 ммоль) параформальдегида и 4.7 г (34.5 ммоль) хлорида цинка поместили в 200 мл дихлорметана. Далее при сильном помешивании в течение 30 мин через реакционную смесь пропустили газ-хлороводород. По окончании реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор соединили с водой, отделили органическую фазу и жидкую фазу экстрагировали с этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха в

- 25 028918 ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ. Во время концентрирования продукт частично гидролизировал в аналогичное 4-(гидроксиметил)-соединение. Далее полученную смесь продуктов (3.68 г) взяли при помешивании в 100 мл ТГФ и соединили с 500 мг хлорида цинка и далее с 2 мл хлорида тионила. Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления воды и этилового эфира уксусной кислоты к реакционному раствору отделили органическую фазу, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 3.4 г (12.79 моль, 56% теор. вых.) конечного продукта.

ЖХ-МС (метод 2): К = 2.18 мин; т/ζ = 266 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.00 (1, 3Н), 1.36-1.61 (т, 2Н), 1.69-1.84 (т, 2Н), 2.35 (ς, 2Н), 2.52-2.63 (т, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.82 (т, 1Н), 3.02-3.14 (т, 1Н), 3.91-3.99 (т, 1Н), 4.50-4.60 (т, 1Н), 4.73 (δ, 2Н), 7.25 (ά, 2Н), 7.36 (ά, 2Н).

Пример 14А.

1-(Бромметил)-4-[транс-4-(трифторметил)циклогексил]бензола

С аргоном растворили 2 г (7.74 ммоль) {4-[транс-4-(трифторметил)циклогексил]фенил}метанола [для получения см. патент ШО 2009/032249 А1, пример 8/Б1ерз С-Е] в 40 мл ТГФ и последовательно соединили с 2.437 г (9.29 ммоль) трифенилфосфина и 3.081 г (9.29 ммоль) тетрабромуглерода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Далее сначала добавили воду, затем этиловый эфир уксусной кислоты. После отделения органической фазы высушили ее на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1). Получили 2.07 г (6.44 ммоль, 83% теор. вых.) исходного соединения.

ГХ-МС (метод 5): К, = 6.14 мин; т/ζ = 422 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ [ррт] = 1.32-1.59 (т, 4Н), 1.68-1.78 (т, 1Н), 1.81-1.91 (т, 2Н), 1.912.01 (т, 2Н), 2.27-2.42 (т, 1Н), 4.68 (δ, 2Н), 7.22 (ά, 2Н), 7.37 (ά, 2Н).

Пример 15А.

Рац-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

С аргоном нагревали 500 мг (1.07 ммоль) этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата, 246 мг (1.07 ммоль) 1-(хлорметил)-4-(2-фенилэтил)бензола, а также 295 мг (2.13 ммоль) карбоната калия в 5 мл ОМЕ до 80°С и перемешивали в течение 6 ч при данной температуре. После охлаждения реакционную смесь соединили с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты и разделили фазы. Органическую фазу промыли дважды водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия и затем выпарили досуха. Получили 760 мг (1.01 моль, содержание 88%, 94% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 1): К = 1.37 мин; т/ζ = 663 (М+Н)+.

- 26 028918

По аналогии с примером 15А из соответственно указанного эдукта были получены следующие соединения:

- 27 028918

Пример 22А.

Рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

250 мг (0.57 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (пример 10А), 277 мг (0.68 ммоль) 4-(бромметил)-3-хлор-4'(трифторметил)бифенила и 118 мг (0.85 ммоль) карбоната кальция в 10 мл ацетонитрила нагрели до 110°С и перемешивали 4 ч при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом, и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Полученный таким образом продукт дополнительно очистили при помощи препаративной ВЭЖХ (элюент: метанол/вода 9:1). Получили 182 г (0.26 ммоль, 45% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К) = 1.70 мин; т/ζ = 709/711 (М+Н)+.

Пример 27А (вне пределов изобретения).

Этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-

581 мг (0.88 ммоль) (+)-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 25А) соединили с 5 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривали досуха и остаток сушили в течение ночи в глубоком вакууме. Получили 564 мг (0.88 ммоль, 100% теор. вых.) исходного соединения в виде бежевого твердого вещества.

ЖХ-МС (метод 3): К = 0.96 мин; т/ζ = 562 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.28 (), 3Н), 1.76-1.89 (т, 1Н), 1.97-2.10 (т, 2Н), 2.10-2.19 (т, 1Н), 2.80-2.92 (т, 1Н), 2.92-3.03 (т, 1Н), 3.05-3.14 (т, 2Н), 3.14-3.72 (т, 2Н), 3.54-3.61 (т, 1Н), 3.57 (δ, 3Н), 4.29 (ς, 2Н), 4.62-4.71 (т, 1Н), 5.26 (δ, 2Н), 6.96 (), 1Н), 7.12 (й, 1Н), 7.22-7.32 (т, 3Н), 7.62 (δ, 1Н), 7.65 (т, 3Н), 7.84 (й, 1Н), 8.20 (й, 3Н), 9.29-9.46 (Ьг. δ, 2Н).

- 28 028918

Пример 28А (вне пределов изобретения).

Этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси)фенил)этил]амино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)

620 мг (0.94 ммоль) (-)-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 26А) соединили с 6.1 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпарили досуха, и остаток сушили в течение ночи в глубоком вакууме. Получили 604 мг (около 0.95 ммоль, 100% теор. вых.) исходного соединения в виде бежевого твердого вещества.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.05 мин; т/ζ = 562 (М+Н)+.

Следующие соединения были получены по аналогии с примерами 27А и 28А:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
32А	ртш-этил-5- { [2-(2-{ [3-хлор-4'-(трифтор- метил)бифенил-4-ил] метокси )фенил)этил] - амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат-дигидрохлорид г° Λη о .ί х 2 НС1 ТЭД Г из этил-5- { (/и/?еш-бутокси карбон ил )[2-(2- {[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4- ил] метокси) фенил)этил] амино )-5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилата	ЖХ-МС (Метод 3): Щ = 1.05 мин; т/ζ = 609 (М+Н)+.

- 29 028918

Пример 35А (вне пределов изобретения).

(-)-Этил-5 - {(5-этокси-5 -оксопентил) [2-(2-{ [4-(5 -метил- 1,3-бензоксазол-2-ил)бензил] окси} фенил)этил] амино } -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1)

Раствор из 543 мг (0.86 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 1, пример 27А) в 10 мл сухого ацетонитрила соединили с 0.27 мл (1.70 ммоль) этил-5-бромпентаноата, 14 мг (0.09 ммоль) йодида калия, а также с 372 мг (2.57 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение ночи при обратном потоке. Далее добавили следующие 0.2 мл этил-5-бромпентаноата и смесь перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем снова добавили 0.2 мл этил-5-бромпентаноата, а также около 14 мг йодида калия и далее нагревали в течение ночи при обратном потоке. После еще одного добавления 0.2 мл этил-5-бромпентаноата снова перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем еще раз добавили ок.14 мг йодида калия и смесь да лее нагревали в течение ночи при обратном потоке. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:1). Получили 396 мг (0.57 ммоль, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.36 мин; т/ζ = 690 (М+Н)+.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά;): δ [ррт] = 1.10 (I, 3Н), 1.26 (I, 3Н), 1.30-1.70 (т, 7Н), 1.89-2.04 (т, 2Н), 2.09-2.20 (т, 2Н), 2.35-2.64 (т, 3Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.45 (δ, 3Н), 2.65-2.86 (т, 4Н), 3.92-4.02 (т, 3Н), 4.26 (ц, 2Н), 5.04-5.15 (т, 2Н), 6.87 (ί, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.09-7.21 (т, 2Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 2Н), 7.61 (δ, 1Н), 7.63-7.68 (т, 2Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.15 (ά, 2Н).

[α]_ο ²⁰ =-52.70°, с = 0.420, метанол.

Пример 36А (вне пределов изобретения).

(+)-Этил-5 - {(5-этокси-5-оксопентил) [2-(2-{ [4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-

Раствор из 564 мг (0.89 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 28А) в 10 мл сухого ацетонитрила соединили с 0.28 мл (1.78 ммоль) этил-5-бромпентаноата, 15 мг (0.09 ммоль) йодида калия, а также с 283 мг (2.67 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение ночи при обратном потоке. Далее добавили следующие 0.2 мл этил-5-бромпентаноата и смесь перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем снова добавили 0.2 мл этил-5-бромпентаноата, а также около 14 мг йодида калия и далее нагревали в течение ночи при обратном потоке. После еще одного добавления 0.2 мл этил-5-бромпентаноата снова перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем еще раз добавили около 14 мг йодида-калия и смесь да лее нагревали в течение ночи при обратном потоке. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:1). Получили 320 мг (0.46 ммоль, 52% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.37 мин; т/ζ = 690 (М+Н)+.

- 30 028918 ²Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [ррт] = 1.10 (1, 3Н), 1.26 (1, 3Н), 1.30-1.70 (т, 7Н), 1.89-2.04 (т, 2Н), 2.10-2.19 (т, 2Н), 2.38-2.64 (т, 3Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.45 (δ, 3Н), 2.65-2.87 (т, 4Н), 3.91-4.03 (т, 3Н), 4.26 (ς, 2Н), 5.04-5.15 (т, 2Н), 6.87 (1, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.09-7.21 (т, 2Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 2Н), 7.61 (δ, 1Н), 7.66 (άά, 2Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.15 (ά, 2Н).

[α]_ο ²⁰ = +54.95°, с = 0.330, метанол.

Следующие соединения были получены по аналогии с примерами 35А и 36А:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
40А	/адг/-этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифтор- метил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил](5- этокси-5-оксопентил)амино}-5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилат 9---ν о сн3 Р'ЛТ Р из этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифтор-метил)- бифенил-4-ил] метокси} фенил)этил] -амино } - 5,6,7,8 -тетрагид рохинолин-2-карбоксилат- дигидрохлорида и этил-5-бромпентаноата	ЖХ-МС (Метод 3): К( = 1.49 мин; т/ζ = 737 (М+Н)+.

Примеры 46А и 47А.

Этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил](5-этокси-5оксопентил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

мг (0.09 ммоль) рацемического этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил](5-этокси-5-оксопентил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 40А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Паюе1 СЫга1рак ΑΖ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: этанол/изогексан 50:50 + 0.2% диэтиламин (об./об.); поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

Пример 46А (энантиомер 1).

Выход: 28 мг.

К₁ = 4.34 мин; химическая чистота >99%; >99% ее [Колонка: Паюе1 СЫга1рак ΑΖ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: этанол/изогексан 50:50 + 0.2% диэтиламин (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.51 мин; т/ζ = 737 (М+Н)+.

[α]_ο ²⁰ = +61.09°, с = 0.275, метанол.

Пример 47А (энантиомер 2).

Выход: 29 мг.

К₁ = 5.14 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонки: Паюе1 СЫга1се1 ΟΖ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: этанол/изогексан 50:50 + 0.2%

- 31 028918 диэтиламин (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.50 мин; т/ζ = 737 (М+Н)+.

[α]ϋ²° =-81.21°, с = 0.330, метанол.

Примеры 50А и 51 А.

Этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

760 мг (1,15 ммоль) рацемического этил-5-[(5-этокси-5-оксопентил)(2-{2-[(2фенилэтил)бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 15А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Ба1се1 СЫга1рак АБ-Н, 5 мкм, 250x20 мм; элюирующее средство: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 50:50 (об./об.); поток: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм; температура: 20°С].

Пример 50А (энантиомер 1).

Выход: 261 мг.

К₁ = 8.78 мин; химическая чистота >98%; >99% ее.

[Колонки: Баюе1 СЫга1рак АБ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол/изогексан 15:85 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 20°С].

ЖХ-МС (метод 4): К = 1.40 мин; т/ζ = 663 (М+Н)+.

Пример 51А (энантиомер 2).

Выход: 276 мг.

К₁ = 9.89 мин; химическая чистота >86%; >98.5% ее.

[Колонки: Баюе1 СЫга1рак АБ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол/изогексан 15:85 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 20°С].

ЖХ-МС (метод 4): К. = 1.40 мин; т/ζ = 663 (М+Н)+.

Примеры 52А и 53А.

Этил-5 - [(5-этокси-5-оксопентил){2- [2-({4- [2-(4-фторфенил)этил] бензил} окси)фенил] этил} амино] 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

603 мг (0,89 ммоль) рацемического этил-5-[(5-этокси-5-оксопентил)(2-{2-[(2фторфенил)этил)бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 16А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Баюе1 СЫга1рак АБ-Н, 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изопропанол/изогексан 10:90 (об./об.); поток: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 25°С].

Пример 52А (энантиомер 1).

Выход: 70 мг.

К₁ = 10.83 мин; химическая чистота >97.5%; >99% ее.

[Колонки: Баюе1 СЫга1рак АБ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 10:90 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 4): К = 1.40 мин; т/ζ = 681 (М+Н)+.

- 32 028918

Пример 53А (энантиомер 2).

Выход: 72 м.

К, = 12.69 мин; химическая чистота >93.5%; >98% ее.

[Колонки: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 10:90 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.40 мин; т/ζ = 681 (М+Н)+.

Примеры 54А и 55А.

Этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

642 мг (0.91 ммоль) рацемического этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4'(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 17А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изопропанол/изогексан 20:80 (об./об.); поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

Пример 54А (энантиомер 1).

Выход: 161 мг.

К_! = 5.50 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонки: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 20:80 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.44 мин; т/ζ = 703 (М+н)+.

Пример 55А (энантиомер 2).

Выход: 168 мг.

К_! = 7.01 мин; химическая чистота >97.5%; >99% ее.

[Колонки: Эа1се1 СЫга1рак АЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 20:80 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.44 мин; т/ζ = 703 (М+Н)+.

Аналогично примеру 11А следующее соединение получили из указанных эдуктов:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
56А	У-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-(хлорметил)-	ЖХ-МС (Метод 3):
		бензамид	К( = 1.05 мин; ш/ζ =
		.ОН < О	296/298 (М+Н)+.
	1	1 и	'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-
		ίί [Ρ’Ί	б/б): δ [ррт] = 4.85 (ь, 2Н),
		жх1	6.93 (φ 1Н), 7.08 (άφ 1Н),
	из 2-амино-4-хлорфенола и	7.60 (φ 2Н), 7.83 (φ 1Н),
	4-(хлорметил)бензоилхлорида	7.96 (φ 2Н), 9.53 (δ, 1Н),
			10.17(8, 1Н).

- 33 028918

По аналогии с примером 12А из указанного эдукта было получено следующее соединение:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
57А	5 -хлор-2- [4-(хлорметил)фенил] -1,3-	ЖХ-МС (Метод 3):
	бензоксазола	Щ = 1.34 мин; т/ζ =
		278/280 (М+Н)+.
	из А-(5-хлор-2-гидроксифенил)- 4-(хлорметил)бензамида	Ί 1-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ- б/6): δ [ррт] - 4.89 (з, 2Н), 7.50 (аа, ιη), 7.70 (а, 2Н), 7.86 (а, 1Н), 7.95 (а, 1Н), 8.22 (а, 2Н).

Пример 69А.

Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксилат (энантиомер 2)

г (15.11 ммоль) (-)-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 26А) растворили в 500 мл этанола и соединили с 9.53 г (151.10 ммоль) формиата аммония, а также с 161 мг (1.51 ммоль) 10% палладиума на активированном угле. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Затем смесь охладили до комнатной температуры, еще раз соединили с 100 мг палладиевого катализатора и перемешивали 6 ч при 80°С. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры, отфильтровали и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:1 2:1). Получили 6,55 г (14,87 ммоль, 98% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.17 мин; т/ζ = 441 (М+Н)+.

Альтернативный способ осуществления, например 69А, показан в связи с описанием примера 147А.

- 34 028918

По аналогии с примером 11А из указанного эдукта было получено следующее соединение:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
70А	4-(хлорметил)-7У-[2-гидрокси-5-(трифтор-	ЖХ-МС (Метод 3):
	метил)фенил]бензамид	К( = 1.12 мин; ш/ζ = 330
		(М+Н)+. 'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-
		Д6): δ [ррт] =4.85 (8, 2Н),
	Р	7.09 (ά, 1Н), 7.40 (άά, 1Н),
	из 2-Амино-4-(трифторметил)фенол и	7.60 (ά, 2Н), 7.98 (ά, 2Н),
	4-(хлорметил)бензоилхлорида	8.12 (ά, 1Н), 9.62 (8, 1Н), 10.81 (з, 1Н).
71А	4-(хлорметил)-7У-[2-гидрокси-5-(трифтор-	ЖХ-МС (Метод 3):
	метокси)фенил] бензамид	К( = 1.14 мин; ш/ζ = 346
	р о	(М+Н)+.
		'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ3Ο- б/6): δ [ррт] = 4.85 (δ, 2Η),
		6.96-7.01 (т, ΙΗ), 7.02-7.08
	из 2-Амино-4-(трифторметокси)фенол и	(т, ΙΗ), 7.60 (ά, 2Η), 7.78-
	4-(хлорметил)бензоилхлорида	7.90 (т, ΙΗ), 7.97 (ά, 2Η), 9.54 (δ, ΙΗ), 10.31 (δ, ΙΗ).

По аналогии с примером 12А из указанного эдукта были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
72Α	2-[4-(хлорметил)фенил]-5-(трифторметил)- 1,3-бензоксазол	ЖХ-МС (Метод 3): К( = 1.32 мин; т/ζ = 312 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο- б/6): δ [ррт] =4.90 (δ, 2Н),
		7.71 (ά, 2Н), 7.82 (άά, ΙΗ),
	из 4-(хлорметил)-А-[2-гидрокси-5-(трифтор-	8.04 (ά, ΙΗ), 8.19-8.35 (т,
	метил)фенил]бензамида	ЗН).
73Α	2-[4-(хлорметил)фенил]-5-(трифторметокси)-	ЖХ-МС (Метод 3):
	1,3-бензоксазол	К( = 1.37 мин; т/ζ = 328
		(М+Н)+.
		'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Οб/6): δ [ррт] =4.89 (δ, 2Н),
	из 4-(хлорметил)-А-[2-гидрокси-5-(трифтор-	7.47 (άά, ΙΗ), 7.70 (ά, 2Η),
	метокси)фенил] бензамида	7.87-8.01 (т, 2Н), 8.23 (ά, 2Н).

- 35 028918

Пример 74А.

Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

Суспензию из 51.21 г (116.24 ммоль) этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 69А), 44.70 г (127.86 ммоль) 4-(бромметил)-3-хлор-4'-(трифторметил)бифенила и 40.16 г (290.60 ммоль) карбоната калия в 1420 мл ацетонитрила нагрели до 110°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (2.5 кг) (растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 4:1). Получили 79 г (111,39 ммоль, 96% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): Щ = 1.69 мин; т/ζ = 709 (М+Н)+.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [ррт] = 1.05-1.20 (т, 4Н), 1.21-1.34 (т, 4Н), 1.45 (δ, 6Н), 1.56-1.74 (т, 2Н), 1.75-1.93 (т, 2Н), 2.76-2.99 (т, 3Н), 4.30 (ц, 2Н), 5.00-5.24 (т, 3Н), 6.86-6.99 (т, 1Н), 7.03-7.16 (т, 1.5Н), 7.17-7.29 (т, 1.5Н), 7.38-7.45 (т, 0.5Н), 7.50-7.56 (т, 0.5Н), 7.58-7.68 (т, 1Н), 7.69-7.78 (т, 1.5Н), 7.79-7.93 (т, 5Н), 8.01-8.12 (т, 1.5Н).

Альтернативный способ осуществления, например 74А, показан в связи с описанием примера 148А.

По аналогии с примером 74А из указанного эдукта были получены соответственно следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
79А	этил-5-{(т/?е/и-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(2- фенилэтил)бензил] окси} фенил )этил] амино} - 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2) О СН, 9-м- ° из этил-5-{(щ/?еш-бутоксикарбонил)[2-(2- ги др оксиф ени л )эти л ] амино } - 5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, Пример 69А) и 1-(хлорметил)-4-(2-фенилэтил)бензола	ЖХ-МС (Метод 3): И( = 1.58 мин; т/ζ = 635 (М+Н)+.

- 36 028918

Пример 80А.

Этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-

г (111.39 ммоль) этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 74А) соединили с 557 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане, разбавленного еще 389 мл диоксана, и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпарили досуха и остаток сушили в течение ночи в глубоком вакууме. Получили 78 мг (111.39 ммоль, 100% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.07 мин; ш/ζ = 609/611 (М+Н)+.

По аналогии с примером 80А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
85А	этил-5-{[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)- бензил] окси} фенил)этил] амино} -5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилат- дигидрохлорид (энантиомер 2) X 0%.^=, 0 Х2НС1 из этил-5 - {(да/?е/и-бутокси карбон ил )[2-(2- {[4-(2-фенилэтил)бензил] окси} фенил)этил] - амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилата (энантиомер 2)	ЖХ-МС (Метод 3): К( = 1.03 мин; т/ζ = 535 (М+Н)+.

- 37 028918

Пример 86А.

Этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

г (111.39 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 80А) взяли в 1200 мл ТГФ, соединили с 47 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем выпавшие кристаллы триэтиламмониум хлорида отфильтровали и промыли ТГФ. Полученный фильтрат выпарили досуха. Остаток растворили в этиловом эфире уксусной кислоты, дважды промыли 10%-ным водным раствором хлорида натрия, высушили на сульфате магния, отфильтровали и снова выпарили досуха. Получили 69 г (111,24 моль, содержание 99.9%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К = 1.07 мин; т/ζ = 609/611 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.27 (), 3Н), 1.59-1.71 (т, 2Н), 1.76-1.87 (т, 1Н), 1.87-1.95 (т, 1Н), 1.96-2.06 (т, 1Н), 2.66-2.89 (т, 6Н), 3.75 (Ьг. δ, 1Н), 4.27 (ς, 2Н), 5.19 (δ, 2Н), 6.91 (), 1Н), 7.07 (й, 1Н), 7.16-7.27 (т, 2Н), 7.65-7.77 (т, 3н), 7.83 (й, 3Н), 7.88 (δ, 1Н), 7.94 (й, 2Н).

По аналогии с примером 86А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
87А	этил-5-({2-[2-({4-[5-(трифторметил)-1,3-	ЖХ-МС (Метод 3):
	бензоксазол-2-ил]бензил}окси)фенил]этил}-	К( = 1.06 мин; т/ζ = 616
	амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-	(М+Н)+.
	карбоксилат	Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ-
	(энантиомер 2)	ί/6, δ/ррт): 1.27 (ί, ЗН),
	А	1.61-1.79 (т, 2Н), 1.81-2.03
		(т, ЗН), 2.72-2.92 (т, 6Н),
	г Ап	3.73-3.86 (т, 1Н), 4.27 (ς,
	А /А Α/Ск /СН3	2Н), 5.24 (з, 2Н), 6.90 (ί,
		1Н), 7.05 (ά, 1Н), 7.15-7.27
	О	(т, 2Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.73
	О ΧΝ	(ά, 1Н), 7.82 (а, 1Н), 7.87
	И	(а, 1Н), 8.04 (а, 1Н), 8.18-
	Ή Р Р из этил-5-({2-[2-({4-[5-(трифторметил)-1,3- бензоксазол-2-ил] бензил} оке и)фенил]этил} - амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, Пример 81 А)	8.30 (т, ЗН).

- 38 028918

91А этил-5-{[2-(2-{[4-(2фени лэти л)бензил] окси } ф ени л)этил ] амино } 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер Т)

ЖХ-МС (Метод 3):

1С = 1,02 мин; ш/ζ = 535 (М+Н)⁺.

из этил-5-{[2-(2-( [4-(2-фенилэтил)бензил] окси } фенил)этил] амино } -5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилатдигидрохлорида (энантиомер 2, Пример 85А)

Пример 92А.

Этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

Суспензию из 69 г (111.24 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 86А), 129 г (444.98 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 17.68 г (166.87 ммоль) обезвоженного карбоната натрия в 1500 мл сухого ацетонитрила перемешивали при температуре ванны 110°С в течение ночи. Затем добавили следующие 65.54 г метил-4-(2-йодэтил)бензоата, а также 23,06 г (166,87 ммоль) порошкового карбоната калия и смесь еще раз нагревали в течение 24 ч при обратном потоке. После охлаждения реакционной смеси неорганические соли отфильтровали и полученный фильтрат выпарили досуха. Остаток растворили в этиловом эфире уксусной кислоты, дважды промыли 10%-ным водным раствором хлориданатрия, высушили на сульфате магния, отфильтровали и снова выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (3 кг) (растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 8:2 7:3. Получили 42 г (54,45 ммоль, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.69 мин; т/ζ = 771/773 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [ррт] = 1.27 (ί, 3Н), 1.37-1.52 (т, 1Н), 1.52-1.67 (т, 1Н), 1.85-1.95 (т, 1Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 2.56-2.79 (т, 10Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.97-4.09 (т, 1Н), 4.26 (ц, 2Н), 5.07 (т, 2Н), 6.88 (ί, 1Н), 7.01-7.16 (т, 4Н), 7.24 (ί, 1Н), 7.36-7.48 (т, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 2Н), 7.777.88 (т, 5Н).

- 39 028918

По аналогии с примером 92А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
97А	этил-5-({2-[4-(метоксикарбонил)фенил]-	ЖХ-МС (Метод 3):
	этил) [2-(2-{ [4-(2-фенилэтил)бензил]окси}-	К( = 1.58 мин; т/ζ = 697
	фенил)этил]амино)-5,6,7,8-	(М+Н)+.
	тетрагидрохинолин-2-карбоксилат	'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-
	(энантиомер 2)	ά6, δ/ррт): 1.29 (ΐ, ЗН),
		1.40-1.53 (т, ΙΗ), 1.53-1.68 (т, ΙΗ), 1.88-2.06 (т, 2Н),
		2.57-2.87 (т, 14Н), 3.83 (з,
	р° гтЭ	ЗН), 4.01-4.10 (т, 1Н), 4.29
	Α <Α/γ°^Η3 °	(д, 2Н), 4.91 (д, 2Н), 6.83 (1, 1Н), 6.95-7.07 (т, 2Н), 7.10-7.22 (т, ЮН), 7.237.29 (т, 2Н), 7.40 (ά, 1Н),
		7.46 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 2Н).
	Ча
	из этил-5-{ [2-(2-{ [4-(2-фенилэтил)-
	бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-
	тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
	(энантиомер 2, Пример 91 А) и метил-4-(2-
	йодэтил)бензоата

Пример 103А.

Рац-5-{[2-(5-Фтор-2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрил

21.98 г (127.66 ммоль) 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила, 21.6 г (127.66 ммоль) 2-(5-фтор-2-метоксифенил)этанамина [Рег. № САδ 1000533-03-8] и 3.64 г (19.15 ммоль) р-толуолсульфоновой кислоты-моногидрата растворили в 511 мл толуола и раствор перемешивали в течение ночи при обратном потоке с использованием водоотделителя. Затем 200 мл толуола дистиллировали и после охлаждения добавили свежий толуол. Затем реакционный раствор выпарили досуха и полученный остаток взяли в 511 мл обезвоженного этанола и 511 мл обезвоженного ТГФ. Раствор соединили порциями при помешивании при температуре от 15 до 20°С с 9.66 г (255.32 ммоль) гидрида натрия (осторожно: реакционная смесь пенится). После этого реакционный раствор перемешивали при такой же температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь осторожно соединили с 10%-ным водным раствором хлорида натрия и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный таким образом остаток очистили путем колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 2:1). Получили 19.5 г (59.93 ммоль, 46% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К₍ = 1.55 мин; т/ζ = 326 (М+Н)+.

Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.): δ [ррт] = 1.63-1.81 (т, 2Н), 1.84-2.04 (т, 2Н), 2.12 (Ьг. з, 1Н), 2.632.93 (т, 6Н), 3.74 (з, 3Н), 3.80 (Ьг. з, 1Н), 6.87-7.08 (т, 3Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.94 (ά, 1Н).

- 40 028918

Пример 104Α.

Рац-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота

72.8 г (223.73 ммоль) рац-5-{[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбонитрила взяли в 360 мл бромводородной кислоты (48% в воде) и сначала перемешивали 12 ч при температуре кипения, затем охладили до комнатной температуры и оставили на ночь при такой температуре. После этого реакционную смесь разбавили 400 мл воды и при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили рН 6. Полученные кристаллы вынули, промыли водой и высушили в вакууме при 50°С. Получили 59 г (178.59 ммоль, 80% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К! = 1.30 мин; т/ζ = 331 (М+Н)+.

Пример 105Α.

Рац-этил-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

1.93 г (5.84 ммоль) рац-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты соединили с 40 мл обезвоженного этанола и 4 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. Затем реакционный раствор охладили до комнатной температуры и сначала соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты, затем медленно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Далее отделили органическую фазу, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 1.67 г (4.66 ммоль, 80% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К! = 0.60 мин; т/ζ = 359 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [ррт] = 1.32 (1, 3Н), 1.69-1.82 (т, 2Н), 1.83-1.93 (т, 1Н), 1.94-2.08 (т, 1Н), 2.64-2.77 (т, 4Н), 2.79-2.91 (т, 2Н), 3.81-3.90 (т, 1Н), 4.33 (ц, 2Н), 6.68-6.75 (т, 1Н), 6.77-6.85 (т, 1Н), 6.87-6.94 (т, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.91 (б, 1Н), 10.56-10.73 (т, 1Н).

Пример 106Α.

Рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-

3.73 г (10.41 ммоль) рац-этил-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилата растворили в 30 мл дихлорметана и охладили при помешивании до 0°С. Затем медленно каплями добавили раствор из 2,95 г (13,53 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 10 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционный раствор выпарили досуха, и остаток перемешали с диэтиловым эфиром. После фильтрации фильтровальную лепешку несколько раз промыли диэтиловым эфиром и затем высушили на воздухе. Получили 4.17 г (9.09 моль, 87% теор. вых.) конечного продукта.

ЖХ-МС (метод 3): К! = 1.18 мин; т/ζ = 459 (М+Н)+.

‘Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ [ррт] = 1.12 (Ьг. з, 4Н), 1.31 (!, 3Н), 1.47 (з, 5Н), 1.67-1.90 (т, 1Н), 1.912.11 (т, 3Н), 2.63-2.98 (т, 5Н), 3.20-3.55 (т, 1Н, частично скрыт сигналом Н₂О), 4.32 (ς, 2Н), 4.64-4.87 (т, 0.5Н), 5.08-5.27 (т, 0.5Н), 6.65-7.00 (т, 3Н), 7.43-7.63 (т, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 9.37 (з, 1Н).

- 41 028918

Пример 107А (вне пределов изобретения).

Рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}-5фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

4.17 г (9.09 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата, 3.04 г (10.91 ммоль) 5-хлор-2-[4-(хлорметил)фенил]-1,3бензоксазола и 3.14 г (22.74 ммоль) карбоната калия нагревали в 120 мл ацетонитрила до 110°С и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильртовальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили 5.43 г (7.75 ммоль, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К = 1.60 мин; т/ζ = 700/702 (М+Н)+.

По аналогии с примером 107А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
110А	/?ш/-этил-5 - { (/и/?ет-бутокси карбонил) [2-(2-	Ίί-ЯМР (400 ΜΗζ, I )\1 $0-
	{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-	δ/ррш): 1.10 (Ьг. 8, 4Н),
	и л] метокси } - 5 -фторфени л)этил ] амино } -	1.21-1.34 (ш, ЗН), 1.43 (з,
	5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат	5Н), 1.56-1.76 (ш, 2Н),
	Р Ϊ	1.76-1.94 (ш, 2Н), 2.31-2.45
	ί*ιϊ 9 ?нз	(ш, 0.5Н), 2.58-2.73 (ш,
		2Н), 2.74-2.99 (ш, 2.5Н),
	.0 3	3.16-3.29 (ш, 0.5Н), 3.38-
		3.53 (ш, 0.5Н), 4.30 (ς, 2Н),
	о	4.39-4.65 (ш, 0.5Н), 5.005.22 (ш, 2.5Н), 6.93 (φ 1Н),
	ΠΙ	7.01-7.19 (т, 2Н), 7.41 (ф
	т	0.5Н), 7.52 (φ 0.5Н), 7.64 (ΐ, 1Н), 7.73 (Ьг. 8, 2Н),
	Е Р	7.79-7.93 (т, 4Н), 7.99-8.12
	из /?б/?/-этил-5 - { (трет-бутоксикарбонил)\2- (5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата и 4-(бромметил)-3 -хлор-4'- (трифторметил)бифенила	(т, 1Н).

- 42 028918

Примеры 111А и 112 А.

Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

2.59 г (3.56 ммоль) рацемического этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксилата (пример 110 А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (8РС) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Оа1се1 СЫгасе1 ОЭ, 20 мкм, 250x30 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/этанол 80:20 (об./об.); поток: 175 мл/мин; давление: 135 бар; УФ-анализ: 210 нм; температура: 40°С].

Пример 111А (энантиомер 1).

Выход: 1130 мг.

К_! = 2.24 мин; химическая чистота >85%; >99% ее.

[Колонки: СЙ1га1рак ОЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.65 мин; ш/ζ = 727/729 (М+Н)+.

Пример 112А (энантиомер 2).

Выход: 1170 мг.

К_! = 3.33 мин; химическая чистота >99%; >90% ее.

[Колонки: СЙ1га1рак ОЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.65 мин; ш/ζ = 727/729 (М+Н)+.

Пример 113А (вне пределов изобретения).

Этил-5-{[2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-

1025 мг (1.46 ммоль) этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 109А) соединили с 11 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в течение ночи в глубоком вакууме при 40°С. Получили 980 мг (1,46 ммоль, 99% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.01 мин; ш/ζ = 600/602 (М+Н)+.

- 43 028918

По аналогии с примером 113А были получены следующие соединения:

- 44 028918

Пример 123А.

Этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

Раствор из 740 мг (1.18 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 116А) в 20 мл сухого ацетонитрила соединили с 685 мг (2.36 ммоль) метил-4-(2-йонэтил)бензоата и 188 мг (1.77 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение ночи при обратном потоке. Затем добавили следующие 342 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата и смесь еще раз нагревали в течение ночи при обратном потоке. Процесс повторили дважды в течение следующих дней. Затем добавили следующие 342 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата, а также 188 мг карбоната натрия и смесь еще раз нагревали в течение ночи при обратном потоке. Реакционный раствор затем снова соединили с 342 мг метил-4-(2йодэтил)бензоата, нагревали в течение ночи при обратном потоке и затем охладили до комнатной температуры. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом и фильтрат выпарили досуха. Остаток поместили в этиловый эфир уксусной кислоты и соединили с водой. Органические фазы были отделены, высушены на сульфате магния, отфильтрованы и выпарены досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили 588 мг (0,40 ммоль, 63% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.68 мин; т/ζ = 789/791 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.27 (1, 3Н), 1.38-1.51 (т, 1Н), 1.51-1.68 (т, 1Н), 1.87-2.05 (т, 2Н), 2.57-2.80 (т, 10Н), 3.81 (δ, 3Н), 4.00-4.08 (т, 1Н), 4.26 (ц, 2Н), 5.00-5.10 (т, 2Н), 6.92-6.98 (т, 1Н), 7.01-7.15 (т, 4Н), 7.35-7.42 (т, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 2Н), 7.77-7.88 (т, 5Н).

- 45 028918

По аналогии с примером 123А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
124А	этил-5-([2-(2-{ [З-хлор-41-	ЖХ-МС (Метод 3):
	(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-	Щ = 1.68 мин; ш/ζ =
	фторфенил )этил] {2-[4-(метокси-	789/791 (М+Н)+
	карбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-	111-Я\1Р (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-
	тетрагидрохинолин-2-карбоксилат	ά6, δ/ррт): 1.27 (ί, ЗН),
	(энантиомер 7)	1.42-1.69 (т, 2Н), 1.86-2.05
	Λ гАСНз	(т, 2Н), 2.58-2.79 (т, ЮН), 3.81 (з, ЗН), 3.99-4.08 (т,
		1Н), 4.26 (ς, 2Н), 5.00-5.10
	г Лп	(т, 2Н), 6.91-6.99 (т, 1Н),
	С1хТ|| ιΓ°Ί О сн3	7.03-7.15 (т, 4Н), 7.35-7.42 (т, 2Н), 7.53 (б, 1Н), 7.587.64 (т, 1Н), 7.74 (б, 2Н),
	ί^ιΐ	7.77-7.89 (т, 5Н).
	ршЮ Р
	из этил-5-{[2-(2-{[З-хлор-41-
	(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-
	фторфенил)этил] амино )-5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-
	дигидрохлорида (энантиомер 1, Пример
	115А) и метил-4-(2-йодэтил)бензоата

Пример 125А.

Метил-4-[(Е/2)-2-(4-фторфенил)винил]бензоат

79.75 г (176.70 ммоль) (4-фторбензил)(трифенил)фосфониумбромида и 29.59 г (180.24 ммоль) метил-4-формилбензоата растворили в 250 мл метанола, охладили до 0°С и порциями соединили с 10.98 г (203.21 ммоль) метанолата натрия. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Затем реакционный раствор снова охладили до 0°С, порциями соединили со следующими 4.77 г (88.35 ммоль) метанолата натрия и после нагревания до комнатной температуры еще раз перемешивали в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровали, промыли метанолом и высушили в течение ночи в сушильном шкафу в вакууме при 40°С. Получили 21,08 г (82,25 ммоль, 46.5% теор. вых.) исходного соединения. Фильтрат выпарили досуха и полученный остаток очистили хроматографически на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1). Получили 23,75 г (92,67 ммоль,52% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К_! = 2.80 мин; т/ζ = 257 (М+Н)+ (фракция 1); К_! = 2.82 мин; т/ζ = 257 (М+Н)+ (фракция 2).

Пример 126А.

Метил-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензоат

г (171.70 ммоль) метил-4-[(Е/2)-2-(4-фторфенил)винил]бензоата в 500 мл ТГФ соединили с 2 г 10% палладиума на угле и в течение ночи при комнатной температуре перемешивали в водородной ат- 46 028918 мосфере при нормальном давлении. Затем еще раз добавили 1 г 10% палладиума на угле и смесь снова перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в водородной атмосфере при нормальном давлении. Затем реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат выпарили досуха. Получили 35 г (135,5 ммоль, 79% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К, = 2.76 мин; т/ζ = 259 (М+Н)+.

Пример 127А.

{4-[2-(4-Фторфенил)этил]фенил}метанол

К раствору из 35.4 г (136.98 ммоль) метил-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензоата в 500 мл сухого ТГФ при обратном потоке медленно добавили каплями 45 мл 3.5 М раствора гидрида литий-алюминия в толуоле. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при обратном потоке. Затем реакционную смесь охладили до 0°С и медленно и осторожно соединили с 500 мл охлажденной 1 М соляной кислоты. Затем добавили 750 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделили жидкую фазу и органическую фазу последовательно промыли один раз 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы были отделены, высушены на сульфате магния, отфильтрованы и выпарены досуха. Получили 31,5 г (136,7 ммоль, 99.9% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.05 мин; т/ζ = 213 (М+Н-Н₂О)+.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [ррт] = 2.84 (з, 4Н), 4.44 (ά, 2Н), 5.09 (I, 1Н), 7.08 (I, 2Н), 7.13-7.27 (т, 6Н).

Пример 128А.

1-(Хлорметил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензол

К раствору из 31.5 г (136.7 ммоль) {4-[2-(4-фторфенил)этил]фенил}метанола в 400 мл дихлорметана медленно добавили каплями при 0°С 14.96 мл тионилхлорида в 100 мл дихлорметана. По окончании добавления реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали 2 ч при такой температуре. Затем реакционную смесь снова охладили до 0°С и медленно и осторожно при сильном помешивании соединили с 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Далее раствор соединяли с маленькими порциями твердого гидрокарбоната натрия до тех пор, пока не установили значение рН 6. Фазы разделили и органическую фазу высушили на сульфате магния, фильтровали и выпарили досуха. Получили 28,5 г (114,5 ммоль, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [ррт] = 2.86 (з, 4Н), 4.72 (з, 2Н), 7.08 (I, 2Н), 7.19-7.28 (т, 4Н), 7.33 (ά, 2Н).

Пример 129А..

Рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино] -5,6,7,8 -тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

5.60 г (12.71 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилата, 3.79 г (15.25 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензола и 2.64 г (19.07 ммоль) карбоната калия в 200 мл ацетонитрила нагрели до 110°С и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили 6,8 г (10,42 ммоль, 82% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.62 мин; т/ζ = 653 (М+Н)+.

- 47 028918

Примеры 130А и 131А.

Этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомеры 1 и 2)

6.8 г (10.42 ммоль) рацемического этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 129А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (8ЕС) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: СЫгаее1 ОЭ-Н, 20 мкм, 250x30 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/этанол 83:17 (об./об.); поток: 185 мл/мин; давление: 135 бар; УФ-анализ: 210 нм; температура: 38°С].

Пример 130А (энантиомер 1).

Выход: 3240 мг.

К, = 2.83 мин; химическая чистота >99.9%; >99% ее.

[Колонки: СЫга1рак ОЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.57 мин; т/ζ = 653 (М+Н)+.

Пример 131А (энантиомер 2).

Выход: 3180 мг.

К, = 4.12 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонки: СЙ1га1рак ОЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.57 мин; т/ζ = 653 (М+Н)+.

Пример 132А.

Этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)

3180 мг (4.87 ммоль) этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 131А) соединили с 12 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 3290 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.

- 48 028918

По аналогии с примером 132А были получены следующие соединения:

пример	название /структура /эдукт	Аналитические данные
133А	этил-5-({2-[2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5 Д 7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 7) г όη Д7 о р Х2НС1 ф Р из этил-5-[(/7?/?сл7?-бутоксикарбонил)(2-[2- ({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)- фенил]этил } амино] -5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 130А)

Пример 134А.

Этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

3290 мг (5.58 ммоль) этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-фенил]этил}амино)5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 132А) взяли в 50 мл ТГФ соединили с 3.11 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 2150 мг (3,89 ммоль, содержание 70%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.06 мин; т/ζ = 553 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [ррт] = 1.30 (ΐ, 3Н), 1.60-1.74 (т, 2Н), 1.78-1.89 (т, 1Н), 1.89-2.06 (т, 2Н), 2.65-2.92 (т, 10Н), 3.76 (Ьг. δ, 1Н), 4.31 (ц, 2Н), 5.04 (δ, 2Н), 6.86 (ΐ, 1Н), 6.99-7.11 (т, 3Н), 7.137.27 (т, 6Н), 7.31 (ά, 2Н), 7.76 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н).

- 49 028918

По аналогии с примером 134А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
135А	этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-	ЖХ-МС (Метод 3):
	фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил } ам	К( = 1.02 мин; ш/ζ = 553
	ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-	(М+Н)+.
	карбоксилат (энантиомер /)	Ί 1-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-
	А	ά6, δ/ррш): 1.30 (ΐ, ЗН),
		1.60-1.75 (ш, 2Н), 1.79-1.89
		(ш, 1Н), 1.90-2.05 (ш, 2Н),
		2.65-2.91 (ш, ЮН), 3.76 (Ьг.
	Гн К ЧХ °	з, 1Н), 4.31 (ς, 2Н), 5.04 (з, 2Н), 6.87(1, 1Н), 6.98-7.11 (ш, ЗН), 7.13-7.27 (ш, 6Н),
		7.31 (ά, 2Н), 7.76 (а, 1Н),
	чх г из этил-5-({2-[2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 1, Пример 133А)	7.85 (а, 1Н).

Пример 136А.

Этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

Раствор из 1980 мг (3,58 ммоль) этил-5-({2-[2-(2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 134А) в 30 мл сухого ацетонитрила соединили с 3118 мг (10.75 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 570 мг (5,37 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. Затем добавили следующие 379 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата и смесь еще раз нагревали в течение ночи при обратном потоке. Затем снова добавили 379 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата. Смесь перемешивали в течение следующих трех дней при обратном потоке и затем охладили до комнатной температуры. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом, и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1 2:1). Получили 715 мг (2,40 ммоль, содержание 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.57 мин; ш/ζ = 715 (М+Н)+.

[α]_ο ²⁰ = +60.75°, с = 0.40, метанол.

- 50 028918

По аналогии с примером 136А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
137А	этил-5-({2-[2-({4-[2-(4- фторфенил)этил] бензил} окси)фенил]этил } {2 -[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат {энантиомер 7) О А СС+ 0 СНз Р из этил-5-({2-[2-({4-[2-(4- фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил } ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилата (энантиомер 1, Пример 135А) и метил-4-(2-йодэтил)бензоата	ЖХ-МС (Метод 3): Щ = 1.57 мин; т/ζ = 715 (М+Н)+. [ос]0 20 =-52.1°, с = 0.325, метанол.

Пример 138А.

Рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

г (21,81 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 106А), 5,98 г (23,99 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4фторфенил)этил]бензол и 4,52 г (32,71 ммоль) карбоната калия в 240 мл ацетонитрила нагрели до 110°С и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили

14,11 г (21,03 ммоль, 96% теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.57 мин; т/ζ = 671 (М+Н)+.

- 51 028918

Примеры 139А и 140 А.

Этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

14,11 г (21,03 ммоль) рацемического этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2-({4-[2-(4фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 138А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (8РС) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Ва1сс1 СЫга1рак А2-Н, 5 мкм, 250x50 мм; элюирующее средство: диоксидуглерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 200 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-анализ: 220 нм; температура: 15°С].

Пример 139А (энантиомер 1).

Выход: 5690 мг.

К, = 3.98 мин; химическая чистота >99.9%; >99% ее.

[Колонки: Ва1сс1 СЫга1рак А2-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.61 мин; т/ζ = 671 (М+Н)+.

Пример 140А (энантиомер 2).

Выход: 6080 мг.

К, = 6.41 мин; химическая чистота >99%; >99% ее.

[Колонки: Ва1сс1 СЫга1рак А2-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.61 мин; т/ζ = 671 (М+Н)+.

Пример 141А.

Этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)

6080 мг (9,06 ммоль) этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2({4-[2-(4фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 140А) соединили с 23 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 6240 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.

- 52 028918

По аналогии с примером 141А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
142А	этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 7) —'·Μ X /ХУ- р Х2НС1 γΊι Р из этил- 5 - [(/тг/?е/я-бутоксикарбонил) {2- [ 5 - фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}- окси)фенил]этил} амино] -5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 139А)

Пример 143А.

Этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

6240 мг (10,28 ммоль) этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 141 А) взяли в 103 мл ТГФ соединили с 5,7 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 3600 мг (6.31 ммоль, 61% теор. вых.) исходного соединения, которое без дальнейшей идентификации использовали далее.

- 53 028918

По аналогии с примером 143А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
144А	этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4- фторфенил)этил ] бензил} окси)ф енил]эти л } ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат (энантиомер 7) Ча ° Р из этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4- фторфенил)этил ] бензил} окси)ф енил]эти л } ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 1, Пример 142 А)

Пример 145А.

Этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

Раствор из 200 мг (0.35 ммоль) этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 143А) в 3 мл сухого ацетонитрила соединили с 305 мг (1.05 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 56 мг (0.53 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали в течение 4 ч при 140°С в микроволновом аппарате (Вю1аде ^Ша^т). Затем реакционный раствор охладили и очистили путем препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил /вода 9:1. Получили 75 мг (0,10 ммоль, 29% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.58 мин; т/ζ = 733 (М+Н)+.

^ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ₆): δ [ррт] = 1.29 (1, 3Н), 1.40-1.53 (т, 1Н), 1.53-1.67 (т, 1Н), 1.87-2.06 (т, 2Н), 2.56-2.86 (т, 14Н), 3.83 (з, 3Н), 4.00-4.09 (т, 1Н), 4.29 (ц, 2Н), 4.82-4.94 (т, 2Н), 6.91 (ά, 1Н), 6.96-7.02 (т, 2Н), 7.03-7.26 (т, 10Н), 7.34-7.44 (т, 2Н), 7.80 (ά, 2Н).

- 54 028918

По аналогии с примером 145А были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
146А	этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2 -[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 1) Ю,,хА X У-Ί 0 СНз 9 г из этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоксилата (энантиомер 1, Пример 144А) и метил-4-(2-йодэтил)бензоата	ЖХ-МС (Метод 3): Щ = 1.59 мин; ш/ζ = 733 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- ά6, δ/ррш): 1.29 (ί, ЗН), 1.39-1.52 (ш, ΙΗ), 1.53-1.68 (ш, ΙΗ), 1.88-2.07 (ш, 2Н), 2.57-2.85 (ш, 14Н), 3.83 (§, ЗН), 4.00-4.10 (ш, 1Н), 4.29 (ς, 2Н), 4.81-4.94 (ш, 2Н), 6.86-6.94 (ш, 1Н), 6.99 (ά, 2Н), 7.03-7.26 (ш, ЮН), 7.39 (ш, 2Н), 7.80 (ά, 2Н).

Примеры 147А и 69 А.

Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

г (56,74 ммоль) рацемического этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 10 А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (8ТС) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Ва1се1 СЫга1рак А2-Н, 5 мкм, 250x50 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/изопропанол 85:15 (об./об.); поток: 400 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-анализ: 220 нм; температура: 37°С].

Пример 147А (энантиомер 1).

Выход: 11.3 г.

К, = 5.98 мин; химическая чистота >99.9%; >99% ее.

[Колонки: Ва1ее1 СЫга1рак О2-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

Пример 69А (энантиомер 2).

Выход: 11.9 г.

К, = 4.36 мин; химическая чистота >99%; >92% ее.

[Колонки: Ва1ее1 СЫга1рак О2-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].

- 55 028918

Примеры 148А и 74А.

Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)

г (21,42 ммоль) рацемического этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксилата (пример 22А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (БЕС) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: СЫга1рак ОБ-Н, 20 мкм, 400x50 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/изопропанол 70:30 (об./об.); поток: 400 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-анализ: 220 нм; температура: 37°С].

Пример 148А (энантиомер 1).

Выход: 5830 мг.

К = 2.83 мин; химическая чистота >99.9%; >99% ее.

[Колонки: СЫга1рак ОБ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/изопропанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].

Пример 74А (энантиомер 2).

Выход: 6330 мг.

К = 5.30 мин; химическая чистота >99%; >98% ее.

[Колонки: СЫга1рак ОБ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/изопропанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].

Пример 149А.

Метил-4-{(Е/2)-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензоат

59,13 г (94,36 ммоль) (4-трифторметил)бензил)(трифенил)фосфоний бромида и 15,80 г (96,24 ммоль) метил-4-формилбензоата растворили в 160 мл метанола, охладили до 0°С и порциями соединили с 5,86 г (108,51 ммоль) метанолата натрия. Затем реакционную смесь медленно подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Затем реакционный раствор снова охладили до 0°С, порциями соединили со следующими 2,55 г (47,18 ммоль) метанолата натрия и после нагревания до комнатной температуры еще раз перемешивали в течение ночи. Фильтрат выпарили досуха и остаток очистили хроматографически на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1). Получили 12,39 г (4045 ммоль, 43% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К, = 2.87 мин; т/ζ = 307 (М+Н)+.

Пример 150А.

Метил-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензоат

12,3 г (40,16 ммоль) метил-4-[(Е/2)-2-(4-трифторметил)фенил)винил]бензоата в 150 мл ТГФ и 150 мл этанола соединили с 427 г 10% палладиума на угле и в течение ночи при комнатной температуре перемешивали в водородной атмосфере при нормальном давлении. Затем реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат выпарили досуха. Получили 11,52 мг (37,37 ммоль, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К, = 2.86 мин; т/ζ = 309 (М+Н)+.

^ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [ррт] = 2.93-3.05 (т, 4Н), 3.83 (δ, 3Н), 7.38 (ά, 2Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.63 (ά, 2Н), 7.87 (ά, 2Н).

- 56 028918

Пример 151А.

(4-{2- [4-(Трифторметил)фенил] этил} фенил)метанол

К раствору из 11,5 г (37,30 ммоль) метил-4-[2-(4-трифторметил)фенил)этил]бензоата в 150 мл сухого ТГФ при комнатной температуре медленно добавили каплями 12,3 мл 1 М раствора гидрида литий алюминия в ТГФ. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охладили до 0°С и медленно и осторожно соединили с 150 мл охлажденной 1 М соляной кислоты. Затем добавили 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделили жидкую фазу и органическую фазу последовательно промыли один раз 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическая фаза была высушена на сульфате магния, отфильтрована и выпарена досуха. Получили 9,69 г (34,57 ммоль, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 2): К, = 2.55 мин; т/ζ = 263 (М+Н-Н₂О)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 2.85-2.93 (т, 2Н), 2.93-3.02 (т, 2Н), 4.45 (й, 2Н), 5.09 (,, 1Н), 7.19 (ц, 4Н), 7.45 (й, 2Н), 7.62 (й, 2Н).

Пример 152А.

1-(Хлорметил)-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензол

К раствору из 9,69 г (34,57 ммоль) {4-[2-(4-трифторметил)фенил)этил]фенил}метанола в 100 мл дихлорметана медленно добавили каплями при 0°С 78 мл тионилхлорида в 30 мл дихлорметана. По окончании добавления реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали 2 ч при такой температуре. Затем реакционную смесь снова охладили до 0°С и медленно и осторожно при сильном помешивании соединили с 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, до тех пор, пока не установили значение рН-6. Фазы разделили и органическую фазу высушили на сульфате магния, фильтровали и выпарили досуха. Получили 8,64 г (28,92 ммоль, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 5): К, = 5.96 мин; т/ζ = 298/300 (М+Н)+.

Пример 153А.

Этил-5 - [(трет-бутоксикарбонил)(2- {2-[(4-{2- [4-(трифторметил)фенил] этил} бензил)окси] фенил} этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

г (2,27 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 69А), 746 мг (2,50 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2(4-(трифторметил)фенил)этил]бензола и 784 мг (5,68 ммоль) карбоната калия в 25 мл ацетонитрила нагрели до 110°С и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:1 10:1). Получили 1110 мг (1,48 ммоль, содержание 65%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.66 мин; т/ζ = 703 (М+Н)+.

- 57 028918

Пример 154А.

Этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)

1100 мг (1.57 ммоль) этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 153А) соединили с 12 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 1045 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.

Пример 155А.

Этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)-амино]-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

1045 мг (1.55 ммоль) этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 154А) взяли в 15 мл ТГФ, соединили с 0.65 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 800 мг (1,33 ммоль, содержание 86%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): к, = 1.03 мин; т/ζ = 603 (М+Н)+.

- 58 028918

Пример 156А

Этил-5-[{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил)этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)

Раствор из 208 мг (0.35 ммоль) этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 155А) в 3 мл сухого ацетонитрила соединили с 300 мг (1.04 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 55 мг (0.52 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали в течение 4 ч в микроволновом аппарате при 140°С (Β^о!адс 1пШа!ог). Затем реакционный раствор охладили и очистили путем препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил /вода 9:1). Получили 102 мг (0,13 ммоль, 39% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.64 мин; т/ζ = 765 (М+Н)+.

Пример 157Α.

Рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

г (4,36 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 106А), 1433 мг (4,80 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4(трифторметил)фенил)этил]бензола и 1507 мг (10,90 ммоль) карбоната калия в 50 мл ацетонитрила нагрели до 110°С и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:1 10:1).

Получили 2490 мг (3,29 ммоль, содержание 95%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К_! = 1.60 мин; т/ζ = 721 (М+Н)+.

- 59 028918

Пример 158А.

Рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид

500 мг (0,69 ммоль) рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 157А) соединили с 5,2 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 479 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.

Пример 159А.

Рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

479 мг (0,64 ммоль) рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (пример 158А) взяли в 4,7 мл ТГФ, соединили с 0.27 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 383 мг (0,62 ммоль, содержание 96%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К< = 1.04 мин; т/ζ = 621 (М+Н)+.

- 60 028918

Пример 160А.

Рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил){2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

Раствор из 380 мг (0.61 ммоль) рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 159А) в 5 мл сухого ацетонитрила соединили с 533 мг (1.84 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 97 мг (0.92 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали 4 ч при 140°С в микроволновом аппарате (Вю1а§е ^Ша^т). Затем реакционный раствор охладили и очистили путем препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил/вода 9:1). Получили 178 мг (0,23 ммоль, 37% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.62 мин; т/ζ = 783 (М+Н)+.

Примеры исполнения

Пример 1 (вне пределов изобретения).

(-)-5-{(4-Карбоксибутил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1)

752 мг (1.09 ммоль) (-)-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, пример 35А) взяли в 9 мл ТГФ и 4.6 мл воды и соединили с 137 мг (3.27 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Затем добавили уксусную кислоту до получения уровня рН 4-5 и несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 590 мг (0,93 ммоль, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.03 мин; т/ζ = 634 (М+Н)+.

Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,): δ [ррт] = 1.10-1.71 (т, 7Н), 1.89-2.04 (т, 2Н), 2.05-2.17 (т, 2Н), 2.352.64 (т, 3Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.45 (з, 3Н), 2.65-2.88 (т, 4Н), 3.94-4.05 (т, 1Н), 5.08 (д, 2Н), 6.87 (1, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.13 (ά, 1Н), 7.18 (1, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 2Н), 7.61 (з, 1Н), 7.68 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 1Н), 8.16 (ά, 2Н), 11.31-12.96 (Ьг. з, 2Н).

[α]_ο ²⁰ = -61.61°, с = 0.455, метанол.

- 61 028918

Пример 2 (вне пределов изобретения).

(+)-5-{(4-Карбоксибутил)[2-(2- {[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси} фенил)этил]амино}5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

75132 мг (1,07 ммоль) (+)-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, пример 36А) взяли в 9 мл ТГФ и 4.5 мл воды и соединили с 134 мг (3.20 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Затем добавили уксусную кислоту до получения уровня рН 4-5 и несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 617мг (0,97 ммоль, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в виде желтоватой пены.

ЖХ-МС (метод 3): К = 1.03 мин; т/ζ = 634 (М+Н)+.

^ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά δ [ррт]): = 1.32-1.70 (т, 7Н), 1.89-2.03 (т, 2Н), 2.07-2.16 (т, 2Н), 2.392.64 (т, 3Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.46 (δ, 3Н), 2.65-2.87 (т, 4Н), 3.95-4.03 (т, 1Н), 5.08 (ц, 2Н), 6.87 (ΐ, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.13 (ά, 1Н), 7.18 (ΐ, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 2Н), 7.61 (δ, 1Н), 7.67 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 1Н), 8.16 (ά, 2Н), 11.30-12.97 (Ьг. δ, 2Н).

[α]_ο ²⁰ = +62.89°, с = 0.380, метанол.

- 62 028918

По аналогии с примерами 1 и 2 были получены следующие соединения:

- 63 028918

Пример 13.

5-{(4-Карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1)

259 мг (0.39 ммоль) этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, пример 50А) взяли в 4 мл диоксана, соединили с 2 мл 2 М раствора гидроксида калия в воде и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь подкислили 0.75 мл уксусной кислоты и 1н. соляной кислоты и затем выпарили досуха. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ. Получили 183 мг (0,30 ммоль, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 4): К, = 1.02 мин; т/ζ = 607 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ [ррт] = 1.30-1.68 (т, 6Н), 1.89-2.04 (т, 2Н), 2.08-2.18 (т, 2Н), 2.392.47 (т, 2Н), 2.47-2.58 (т, 1Н, уегйеск, йигсН ДМСО-81§па1), 2.58-2.84 (т, 5Н), 2.86 (δ, 4Н), 3.92-4.01 (т, 1Н), 4.82-4.97 (т, 2Н), 6.84 (ί, 1Н), 6.97 (й, 1Н), 7.10 (й, 1Н), 7.13-7.21 (т, 6Н), 7.21-7.30 (т, 4Н), 7.66 (й, 1Н), 7.83 (й, 1Н), 11.20-13.00 (Ьг. δ, са. 2Н).

По аналогии с примером 13 были получены следующие соединения:

Пример

Название / Структура / Эдукт

Аналитические данные

- { (4-карбоксибутил) [2-(2- {[4-(2фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота (энантиомер 2)

из этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)эти л] амино } - 5,6,7,8 -тетрагидрохинолин-2карбоксилата (энантиомер 2)

ЖХ-МС (Метод 1):

= 1.08 мин; ш/ζ = 607 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-<4):

δ [ррт] = 1.31-1.69 (т, 6Н), 1.90-2.02 (т, 2Н), 2.08-2.17 (т, 2Н), 2.39-2.46 (т, 2Н), 2.46-2.58 (т, 1Н, уегйескТ йигсЬ ΌΜδΟ-δΐ§ηΗΐ), 2.58-2.83 (т, 5Н), 2.86 (8, 4Н), 3.92-4.01 (т, 1Н), 4.83-4.97 (т, 2Н), 6.84 (ί, 1Н), 6.97 (й, 1Н), 7.10 (й, 1Н), 7.13-7.21 (т, 6Н), 7.217.30 (т, 4Н), 7.66 (й, 1Н), 7.82 (й, 1Н), 11.36-12.90 (Ьг. 8, са. 2Н).

- 64 028918

5-[(4-карбоксибутил){2-[2-({4-[2-(4фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил }амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота (энантиомер 7)

из этил-5 - [(5 -этокси-5 -оксопентил) { 2-[2( { 4-[2-(4-фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 7)

ЖХ-МС (Метод 4):

К( = 1.03 мин; т/ζ = 625 (М+Н)⁺.

'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ί/б): δ [ррт] = 1.31-1.54 (т, 5Н), 1.54-1.69 (т, 1Н), 1.89-2.02 (т, 2Н), 2.08-2.17 (т, 2Н), 2.37 (з, 2Н), 2.40-2.70 (т, 2Н, частично скрыт сигналом ΌΜ8Ο), 2.71 (з, 2Н), 2.77-2.83 (ш, 2Н), 2.85 (з, 4Н), 3.92-4.00 (ш, 1Н), 4.82-4.97 (ш, 2Н), 6.84 (ΐ, 1Н), 6.97 (ά, 1Н), 7.04-7.12 (ш, ЗН), 7.13-7.21 (ш, 5Н), 7.22-7.29 (ш, 2Н), 7.66 (б, 1Н), 7.82 (ά, 1Н).

5-[(4-карбоксибутил){2-[2-({4-[2-(4фторфенил)этил] бензил } окси)фенил ]этил } амино] -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоновая кислота (энантиомер 2)

ЖХ-МС (Метод 4):

Κι = 1.03 мин; ш/ζ = 625 (М+Н)⁺.

из этил-5 - [(5 -этокси-5 -оксопентил) { 2-[2( { 4- [2-(4-фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2)

- 65 028918

- 66 028918

Пример 20 (вне пределов изобретения).

- {[2-(4-Карбоксифенил)этил] [2-(2-{ [4-(5 -хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил] окси} фенил)этил] амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

мг (0.06 ммоль) этил-5-([2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил} амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 64А) взяли в 4 мл ТГФ и 2 мл воды и соединили с 8 мг (0.18 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Затем добавили уксусную кислоту до получения уровня рН 4-5 и несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 13 мг (0,02 ммоль, 32% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К = 1.26 мин; т/ζ = 702/704 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [ррт] = 1.40-1.55 (т, 1Н), 1.55-1.70 (т, 1Н), 1.88-2.08 (т, 2Н), 2.582.87 (т, 10Н), 4.02-4.13 (т, 1Н), 5.01-5.15 (т, 2Н), 6.86 (1, 1Н), 7.02 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.14 (ά, 2Н), 7.20 (ΐ, 1Н), 7.42-7.57 (т, 5Н), 7.76 (ά, 2Н), 7.84 (ά, 1Н), 7.93 (ά, 1Н), 8.11 (ά, 2Н), 11.69-13.84 (Ьг. δ, са. 2Н).

Пример 23.

- {[2-(4-Карбоксифенил)этил] [2-(2-{ [3 -хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил] метокси}фенил)этил] амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

г (54.46 ммоль) этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]{2[4-(метоксикарбонил)фенил]этил} амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 92А) растворили в 429 мл диоксана, соединили с 163 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили около 750 мл воды. Добавили уксусной кислоты до получения уровня рН 4-5. Выпавший осадок отделили и несколько раз промыли водой (всего около 250 мл воды). Затем твердое вещество взяли в 750 мл воды и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После повторного отделения твердого вещества еще раз промыли водой и высушили в течение ночи в глубоком вакууме на этоксиде фосфора в качестве сушильного средства. Затем сушильное средство удалили и твердое вещество сушили следующие 24 ч при 40°С. Таким образом, получили 35 г (48 ммоль, 88% теор. вых.) указанного в заголовке вещества.

ЖХ-МС (метод 3): К = 1.39 мин; т/ζ = 729/731 (М+Н)+.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [ррт] = 1.37-1.68 (т, 2Н), 1.85-2.06 (т, 2Н), 2.59-2.83 (т, 10Н), 3.98-4.10 (т, 1Н), 4.99-5.15 (т, 2Н), 6.87 (1, 1Н), 7.05 (ά, 2Н), 7.12 (ά, 2Н), 7.23 (1, 1Н), 7.38-7.48 (т, 2Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.71-7.91 (т, 7Н), 11.60-13.85 (Ьг. δ, са. 2Н).

[α]_ο ²⁰ = +61.75°, с = 0.420, метанол.

- 67 028918

По аналогии с примерами 20 и 23 были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
33	5 - {[2-(4-карбоксифенил)этил] [2-(2- {[3 -хлор- 4'-(трифторметил)бифенил-4-ил] метокси } -5- фторфенил)этил] амино )-5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1) ф---0% Цш ° Р'/'Р Р из этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'- (трифторметил)бифенил-4-ил] метокси) -5 - фторфенил)этил]{2-[4- (метоксикарбонил)фенил]этил ) амино)- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 124А)	ЖХ-МС (Метод 3): К( = 1.39 мин; ш/ζ = 747/749 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ- ί/6): δ [ррт] = 1.38-1.67 (т, 2Н), 1.84-2.05 (т, 2Н), 2.57-2.80 (т, ЮН), 3.984.08 (т, 1Н), 5.00-5.11 (т, 2Н), 6.90-7.00 (т, 1Н), 7.01-7.15 (т, 4Н), 7.41 (з, 2Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.63 (άά, 1Н), 7.72-7.89 (т, 7Н), 12.07-13.44 (Ьг. з, са. 2Н).

- 68 028918

- {[2-(4-карбоксифенил)этил] [2-(2- {[3 -хлор4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5фторфенил)этил] амино )-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

из этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси)-5фторфенил)этил]{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил)амино)5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, Пример ЮЗА)

ЖХ-МС (Метод 3):

= 1.39 мин; т/ζ =

747/749 (М+Н)⁺.

^ХН-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ30<4): δ [ррт] = 1.38-1.66 (т, 2Н), 1.85-2.06 (т, 2Н), 2.57-2.79 (т, ЮН), 3.994.08 (т, 1Н), 5.00-5.11 (т, 2Н), 6.92-7.00 (т, 1Н), 7.01-7.16 (т, 4Н), 7.41 (з, 2Н), 7.54 (φ 1Н), 7.63 (άά, 1Н), 7.72-7.90 (т, 7Н), 12.21-13.18 (Ьг. 8, са. 2Н).

Пример 38.

5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил] [2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

3.64 г (5.22 ммоль) этил-5-({2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}[2-(2-{[4-(2фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 97А) взяли в 40 мл диоксана и 20 мл воды, соединили с 658 мг (15.67 ммоль) моногидрата гидроксида лития и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня рН 4-5. Выпавший осадок отделили и несколько раз промыли водой. Затем твердое вещество взяли в воде и перемешивали при комнатной температуре. После повторного отделения твердого вещества еще раз промыли водой и высушили в течение ночи в глубоком вакууме 40°С. Получили 3,24 г (4,95 ммоль, содержание 95%, теор. вых.) исходного соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К, = 1.27 мин; т/ζ = 655 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆): δ [ррт] = 1.38-1.53 (т, 1Н), 1.54-1.68 (т, 1Н), 1.89-2.08 (т, 2Н), 2.572.87 (т, 14Н), 4.01-4.10 (т, 1Н), 4.90 (ц, 2Н), 6.83 (,, 1Н), 6.93-7.06 (т, 2Н), 7.09-7.30 (т, 12Н), 7.39-7.50 (т, 2Н), 7.80 (д, 2Н), 12.03-13.45 (Ьг. §, са. 2Н).

- 69 028918 [α]_ο ²⁰ = +64.36°, с = 0.380, метанол.

Пример 40.

5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

1,76 г (2,46 ммоль) этил-5-([2-(2-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]-этил}{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 136А) растворили в 50 мл диоксана, соединили с 7,4 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили следующие 0,2 мл 1 М раствора едкого натра и смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня рН 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°С. Получили 673 мг (2,31 ммоль, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₍ = 1.33 мин; т/ζ = 673 (М+Н)+.

‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [ррт] = 1.39-1.53 (т, 1Н), 1.54-1.70 (т, 1Н), 1.87-2.07 (т, 2Н), 2.572.89 (т, 14Н), 3.98-4.11 (т, 1Н), 4.90 (ц, 2Н), 6.84 (I, 1Н), 6.96-7.28 (т, 13Н), 7.38-7.50 (т, 2Н), 7.79 (б, 2Н), 11.79-13.60 (Ьг. з, са. 2Н).

[α]ο²⁰ = +85.73°, с = 0.285, ДМСО.

- 70 028918

По аналогии с примером 40 были получены следующие соединения:

Пример	Название / Структура / Эдукт	Аналитические данные
41	5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2- карбоновая кислота {энантиомер 7) ф Р из этил-5-({2-[2-({4-[2-(4- фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил } { 2 -[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 137А)	ЖХ-МС (Метод 3): К( = 1.33 мин; ш/ζ = 673 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ3Ο- ί/6): δ [ррт] = 1.40-1.53 (т, 1Н), 1.53-1.69 (т, 1Н), 1.88-2.08 (т, 2Н), 2.57-2.88 (т, 14Н), 4.00-4.10 (т, 1Н), 4.90 (ς, 2Н), 6.83 (ΐ, 1Н), 6.94-7.28 (т, 13Н), 7.397.50 (т, 2Н), 7.80 (ά, 2Н), 12.08-13.73 (Ьг. 8, са. 2Н). [ос]о20 =-84.29°, с = 0.305, ΌΜ3Ο.

- 71 028918

42	5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[5-фтор-2-	ЖХ-МС (Метод 3):
	({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-	Ю = 1.29 мин; ητ/ζ = 691
	фенил]этил}амино)-5,6,7,8- тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер /)	(М+Н)+. ХН-ЯМР (400 ΜΗζ, ϋΜδΟ- Д): δ [ррт] = 1.40-1.53 (т,
	р о 1 11	1Н), 1.54-1.68 (т, 1Н),
	Α Αι он	1.87-2.08 (т, 2Н), 2.57-2.88
		(т, 14Н), 3.97-4.11 (т, 1Н),
	Ап	4.88 (д, 2Н), 6.92 (ά, 1Н),
	ДД Д ДД ^он	6.99 (ά, 2Н), 7.03-7.29 (т,
	ΓΪ1 ЦА °	ЮН), 7.42 (δ, 2Н), 7.79 (ф 2Н), 11.93-13.43 (Ьг. 8, са. 2Н).
	А	[ос]о20 = -79.32°, с = 0.295,
	т Р из этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4- фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2 -[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)- 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 146А)	ΌΜδΟ.

Пример 43.

5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

мг (0,10 ммоль) этил-5-([2-5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2-[4(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 145А) растворили в 2 мл диоксана, соединили с 0,3 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня рН 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°С. Получили 58 мг (0,08 ммоль, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (метод 3): к, = 1.29 мин; т/ζ = 691 (М+Н)+.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [ррт] = 1.41-1.53 (т, 1Н), 1.54-1.69 (т, 1Н), 1.88-2.07 (т, 2Н), 2.582.88 (т, 14Н), 3.99-4.10 (т, 1Н), 4.88 (ц, 2Н), 6.92 (ά, 1Н), 6.99 (ά, 2Н), 7.03-7.27 (т, 10Н), 7.41 (δ, 2Н), 7.79 (ά, 2Н), 12.25-13.34 (Ьг. δ, са. 2Н).

- 72 028918 [α]_ο ²⁰ = +77.21°, с = 0.335, ДМСО.

Пример 44.

- {[2-(4-Карбоксифенил)этил] (2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил} бензил)окси] фенил}этил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)

мг (0.13 ммоль) этил-5-[{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}(2-{2-[(4-{2-[4(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 156А) растворили в 2,5 мл диоксана, соединили с 0,4 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня рН 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°С. Получили 71 мг (73% теор. вых.) указанного в заголовке продукта.

ЖХ-МС (метод 3): К1 = 1.33 мин; т/ζ = 723 (М+Н)+.

‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ₆): δ [ррт] = 1.40-1.43 (т, 1Н), 1.54-1.69 (т, 1Н), 1.88-2.09 (т, 2Н), 2.572.99 (т, 14Н), 3.97-4.11 (т, 1Н), 4.90 (ц, 2Н), 6.83 (1, 1Н), 7.00 (άά, 2Н), 7.09-7.27 (т, 7Н), 7.37-7.52 (т, 4Н), 7.61 (ά, 2Н), 7.80 (ά, 2Н), 11.77-13.56 (Ьг. з, са. 2Н).

Пример 45.

Рац-5-{ [2-(4-карбоксифенил)этил] (2-{5 -фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил} бензил)окси] фенил}этил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота

173 мг (0.22 ммоль) рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил){2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2карбоксилата (пример 160А) растворили в 4 мл диоксана, соединили с 0.7 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня рН 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°С. Получили 134 мг (75% теор. вых.) указанного в заголовке объединения.

ЖХ-МС (метод 3): К₁ = 1.34 мин; т/ζ = 741 (М+Н)+.

‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [ррт] = 1.37-1.70 (т, 2Н), 1.85-2.09 (т, 2Н), 2.57-2.98 (т, 14Н), 3.96-4.15 (т, 1Н), 4.80-4.99 (т, 2Н), 6.85-7.05 (т, 3Н), 7.16 (Ьг. з, 6Н), 7.42 (Ьг. з, 4Н), 7.61 (ά, 2Н), 7.79 (ά, 2Н).

- 73 028918

В. Оценка фармакологической эффективности

Фармакологическое воздействие соединений согласно изобретению показано в следующем анализе.

В-1. Стимуляция рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (зОС) ΐη νίΐτο.

Исследования для стимуляции рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (зОС) соединений согласно изобретению с и без нитропруссида натрия, а также с и без гем-зависимого ингибитора зОС 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он (ОИЦ) проводят по методам, детально описанным в следующих литературных источниках: М. Ноетска, Е.М. Вескег, Н. Аре1ег, Т. 8тсЬоке, Н. 8сЬтоейег, К. Оетет и Е-Р. 81азсЬ, РигШей зо1иЪ1е диапу1у1 сус1азе ехргеззей ΐη а Ъаси^пиз/8Г9 система: 8йти1айоп Ъу Υ^1, т1лс ох1йе, апй сагЪоп ох1Йе, 1. Мо1. Мей. 77 (1999), 14-23. Гем-свободную гуанилатциклазу получают путем добавления Твин 20 в испытуемый буферный раствор (0.5% в конечной концентрации).

Активация зОС при помощи контрольной субстанции проводится как х-кратная стимуляция базальной активности. Результат для примера 2 представлен в табл. 1А, для примера 23 - в табл. 1В и для примера 39 - в табл. 1С.

Таблица 1А

Стимуляция (х-кратная) рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (зОС) ΐη νίΐΐΌ посредством примера 2

Концентрация Пример 2 (вне пределов изобретения) [мкм]	Гем-содержащая зСС	Гем-свободная зСС Основной (п=6)
Основной (п=7)	+ 0.01 мкм ϋΕΑ/ΝΟ (п=5)	+ 10 мкм ΟϋΟ (п=6)
0	1.0 ±0.0	7.0± 1.3	2.8 ±0.3	1.0 ±0.0
0:01	13.7 ± 1.9	20.2 ±3.8	63.9 ± 12.2	5.2 ±0.6
0.1	31.2 + 3.5	42.7 ±7.2	129.2 ± 18.9	19.9 ±2.2
1.0	40.2 ±4.0	56.5 ± 10.5	172.2 ±26.3	82.7 ± 10.5
10	51.6±6.4	62.7 ± 11.0	189.5 ±28.2	169.5 ±23.6

Таблица 1В

Стимуляция (х-кратная) рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (зОС) ΐη νίΐΐΌ посредством примера 23

Концентрация Пример 23 [мкм]	Гем- Основной (п=7)	содержащая + 0.01 мкм ϋΕΑ/ΝΟ (п=5)	зСС + 10 мкм ΟϋΟ (п=6)	Гем-свободная зСС Основной (п=7)
0	1.0 ±0.0	14.4 ±3.0	2.0 ±0.8	1.0 ±0.0
0:01	8.3 ± 1.1	24.5 ±4.4	16.9 ±3.3	52.5 ±3.8
0.1	54.2 ± 11.9	77.1 ±9.2	105.4 ± 18.0	184.3 ± 15.4
1.0	108.7 ± 16.3	155.2 ±20.7	216.1 ±28.9	284.7 ± 18.8
10	135.7 ±20.0	180.4 ±22.9	227.0 ±31.7	310.4 ±22.6
100	180.5 ±21.2	241.0 ±34.4	261.7 ±32.1	342.0 ±27.6

- 74 028918

Таблица 1С

Стимуляция (х-кратная) рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (зОС) ίη уйго посредством примера 39

Концентрация Пример 39 (вне пределов изобретения) [мкм]	Гем-содержащая $СС	Гем-свободная зСС Основной (п=6)
Основной (п=6)	+ 0.01 мкм ϋΕΑ/ΝΟ (п=5)	+ 10 мкм ОБО (п=6)
0	1.0 ±0.0	33.4±2.1	1.7 ±0.2	1.0 ±0.0
0:01	17.4 ±2.4	46.5 ±2.8	42.0 ±4.9	39.0 ±5.8
0.1	73.0 ±7.7	115.5 ± 11.9	145.6 ± 14.7	176.9 ±29.9
1.0	96.6 ±8.5	145.2 ± 15.9	182.5 ± 17.6	284.9 ±54.5
10	108.6 ±9.0	159.4 ± 17.9	188.7 ± 16.5	311.5 ± 55.9
100	143.6 ± 13.4	192.1 ±24.6	208.5 ± 19.0	309.4 ±54.8

Ι)ΗΆ··\0 = 2-(НХ-диэтиламино)диазенолат-2-оксид;

0ΌΡ = 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он.

Из табл. 1А, 1В и 1С видно, что стимуляция гем-содержащего, а также гем-свободного энзима достигнута. Далее комбинация примеров 2, 23 и 39 с 2-(Ы,Ы-диэтиламино)диазенолат-2-оксидом (ЭЕА/Ы0), Ы0-донором не показала синергетического эффекта, т.е. воздействие ЭЕА/Ы0 не увеличено, как это ожидали от активатора зОС, действующего на основе гем-зависимого механизма. Поэтому действие активатора зОС согласно изобретению через 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он (0Ώ9), гемзависимый ингибитор растворимой гуанилатциклазы, не блокируется, а даже повышается. Результаты в табл. 1А, 1В и 1С показывают механизм воздействия соединения согласно изобретению в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы.

В-2. Эффективность рекомбинантной гуанилатциклазы репортерной клеточной линии.

Целлюлярное действие соединений согласно изобретению определяют у рекомбинантной гуанилатциклазы репортерной клеточной линии, как описано у Р. Аипбег е! а1., Апа1. Вюсйет. 339, 104-112 (2005).

Характерные результаты к соединениям согласно изобретению приведены в табл. 2.

Таблица 2 зОС-активирующее действие в СН0-клетках репортерах ίη уйго

тивная концентрация.

- 75 028918

В-3. Сосудо-расслабляющее воздействие ΐπ νΐΐΓο.

Кроликов усыпили при помощи внутривенной инъекции тиопентал-натрия (около 50 мг/кг) и извлекли кровь. Аг1епа ЗарЬепа извлекли и распределили на кольца шириной 3 мм. Кольца по отдельности поместили на треугольные пары крючков с отверстием на конце из специальной прочной проволоки 0.3 мм (Кетапшт®). Каждое кольцо при предварительном натяжении поместили в 5-мл ванну с 37°С обработанным карбогеном раствором Кребса-Хенселейта следующего состава: ЫаС1 - 119 мМ; КС1 - 4.8 мМ; СаС1₂х2Н₂О - 1 мМ; МдЗО₄х7Н₂О - 1.4 мМ; КН₂РО₄ - 1.2 мМ; ЫаНСО₃ - 25 мМ; глюкоза 10 мМ; говяжий сывороточный альбумин - 0.001%. Силу сжатия фиксировали З1а1Ьат иС2-клеток, усилили и дигитализировали через Α/Ό-преобразователь (ΌΑ3-1802 НС, КеНЫеу 1пз1гитеп18, Мюнхен), а также параллельно регистрировали на линейном самописце. Сжатия индуцировали путем добавления фенилэфрина.

После нескольких (всего 4) контрольных циклов исследуемую субстанцию в каждой следующей попытке добавляли в повышенной дозировке и сравнивали величину полученного под влиянием тестовой субстанции сжатия с величиной предыдущей попытки. Таким образом, рассчитали концентрацию, которая необходима, чтобы снизить концентрацию, полученную при предварительном контроле на 50% (1С₅₀-значение). Стандартный объем дозы составляет 5 мкл. ДМСО-часть в растворе соответствует 0.1%.

Характерные результаты к соединениям согласно изобретению приведены в табл. 3.

Таблица 3

Сосудо-расслабляющее воздействие ΐη νΐΐΓο

В-4. Бронходилатирующее действие ιη νΐΐΓο и ιη νίνο.

В-4.1. Бронхорелаксация ιη νΐΐΓο.

Взяли бронхиальные кольца (2-3 сегмента) крысы, мыши или морской свинки и отдельно поместили на треугольные пары крючков с отверстием на конце из специальной проволоки толщиной 0,3 мм (Кетапшт®). Каждое кольцо при предварительном натяжении поместили в 5-мл ванну с 37 °С, обработанным карбогеном раствором Кребса-Хенселейта Бронхиальные кольца предварительно сжали метахолином (1 мкм), чтобы исследовать бронхорелаксацию после добавления повышенной концентрации (от 10^-9 до 10^-6 М) соответствующей тестовой субстанции. Результаты оценивали в виде процентной релаксации по отношению к предварительному сжатию при помощи метахолина.

В-4.2. Эксперимент на животных для исследования бронхосжатия в модели астмы.

Все животные (крысы, мыши) перед началом теста прошли обработку при помощи желудочного зонда или ингалятивно. При этом животные групп лечения получали проверяемую субстанцию, животные контрольной группы - соответственно вяжущий раствор. По окончании фазы ожидания зверей усыпили и интубировали. После установки желудочного катетера и достижения устойчивого состояния дыхания измеряют сначала функцию легких перед провокацией. Измерительные параметры - кроме прочего, легочная резистенция (КЬ) и динамическая эластичность (Сάуη), а также объем вдоха (УТ) и частота дыхания (ί). Сохранение данных и статистическая оценка проводились с использованием специально разработанных для данных тестов легочной функции компьютерных программ (ΝοΚκοιτΙ НЕМ).

Затем следует определенная ингалятивная экспозиция подопытных животных против метахолина (МСЬ)-аэрозола (модель неспецифически индуцированного астматического бронхосжатия). Во время и 3 мин после экспозиции продолжают фиксирование параметров легочной функции. МСЬ-концентрацию и дозу в ингаляционном воздухе регулировали развернутой обратной системой контроля дозировки и наблюдали (при помощи измерений аэрозольной концентрации и объема в минуту). После достижения целевой дозы тест закончили. На основании повышения резистенции по сравнению с очевидным позитивным контролем установили ингибиторное действие тестовой субстанции.

Исследование аллергической модели астмы.

Все животные системно сенсибилизированы аллергеном овальбумин и аджуванс (алюм). Негативная контрольная группа получает вместо этого физиологический раствор поваренной соли (ЖС1). Затем все группы провоцировали овальбумином. В исследовании использовали 6 групп лечения - 2 проверочные субстанции по 3 дозировочные группы, также одна эталонная группа, получающая дексаметазон и обрабатываемая и провоцируемая группа, негативная контрольная группа и одна обрабатываемая и провоцируемая овальбумином позитивная контрольная группа. Протокол чувствительности, лечения и челендж-протокол. В день 0, 14 и 21 все животные сенсибилизированы овальбумином и аджувансом ΐ/р.,

- 76 028918 группа негативного контроля получала №С1. В день 28 и 29 животных провоцировали внутритрахеальным добавлением раствора овальбумина. Проверочные субстанции ввели за 1 ч перед каждой внутритрахеальной аллерген-провокацией интрагастрально или ингалятивно. Эталонная группа получала за 18 и за 1 ч перед каждой интратрахеальной аллерген-провокацией дексаметазон 1.р.. позитивная и негативная контрольная группы получали соответственно вяжущее средство.

Гиперреактивность дыхательных путей и ответ на воспаление.

Вначале животных исследовали на гиперреактивность дыхательных путей по отношению к неспецифическому стимулу. Для этого провели через 24 ч после овальбумин-челенджа тест гиперреактивности в форме ступенчатой повышающейся ингалятивной метахолин-провокации.

Животных усыпили, интубировали трахеально и измерили легочную функцию до провокации при помощи плезмографа (включая параметры, как объем вдоха, частота дыхания, динамический комплианс и легочная резистенция). По окончании измерений для каждого животного составили кривую воздействия доз и определили гиперреактивность позитивного контроля относительно негативного контроля или его замедления в исследуемых группах.

После этого животных безболезненно умертвили, взяли пробы крови и провели лаваж легких (ВЛЬ). В лаважной жидкости определили общее число клеток и дифференциацию клеточного профиля вкл. количество эозинофилов в (ВЛЬ). Оставшееся количество ВЛЬ-жидкости сначала заморозили. При необходимости, можно позднее определить и другие параметры (например, цитокины). Легочную ткань сохранили для дополнительного гистопатологического исследования.

В-5. Изолированно перфузированное сердце по Лангендорфу.

Самцы Вистар крыс (штамм ШбСрЪ:^И) весом тела 200-250 г наркотизировали Наркореном (100 мг/кг). После открытия торакса препарировали сердце, вырезали и подключали аорту к аппарату Лангендорфа при помощи канюль. Сердце ретроградно перфузировали раствором Кребса-Хенселейта (обработано газом с 95% О₂ и 5% СО₂, рН 7.4, 35°С; состав в ммоль/л: ИаС1 118; КС1 3; ИаНСО₃ 22; КН₂РО₄ 1.2; М§§О₄ 1.2; СаС1 1.8; глюкоза 10; Иа-пириват 2) с 9 мл/мин постоянной скоростью потока. Для определения силы сжатия сердца через отверстие в левом ушке сердца закрепили РЕ-шланг и ввели наполненный водой баллон из тонкой пластиковой пленки в левый желудочек. Баллон соединили с датчиком давления, конечное диастолическое давление установили на 5-10 мм рт. ст. через объем баллона. Перфузионное давление определили при помощи второго датчика давления. Данные были переданы через мостовой усилитель на компьютер и зарегистрированы.

Через 40 мин времени балансировки добавили соответствующую тестовую субстанцию в конечной концентрации 10^-7 моль/л перфузионного раствора на 20 мин, что, как показатель коронарной дилатации, ведет к снижению перфузионного давления. После этого сердца перфузировали в течение 120 мин без тестовой субстанции (фаза промывки). Для определения обратимости снижения перфузионного давления (показатель вымывания) значение перфузионного давления через 60 мин после фазы промывки соотнесли с максимальным снижением перфузионного давления при помощи тестовой субстанции и представили в процентном соотношении. Полученный таким образом показатель вымывания считается показателем для длительности пребывания тестовой субстанции на месте воздействия.

В-6. Гемодинамика в усыпленном поросенке/

Использовали здоровых гетингенских мини-пигов® весом 2-6 кг, Элигард (Элигард, Дания) обоих полов. Животным провели седацию путем введения внутримышечно около 25 мг/кг кетамина и около 10 мг/кг азаперона. Введение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 2 мг/кг кетамина и около 0,3 мг/кг мидазолама. Получение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 7.5-30 мг/кг/ч кетамина и около 1-4 мг/кг/ч мидазолама (скорость введения 1-4 мл/кг/ч), а также около 150 мкг/кг/ч панкуроний бромида (например, Раηси^οη^ит-Αсίаν^δ). После интубации животным ввели воздух при помощи аппарата для вентиляции легких с постоянным объемом дыхания (10-12 мл/кг, 35 вдохов/мин; Ауеа®, νί;·ΐδνδ НеаННсаге. США или ΕηβδίΓοιη Са^еδίаί^оη, СЕ НеаННсаге, Фрейбург, Германия), чтобы достигнуть конечно-тидальной концентрации СО2 около 5%. Вентиляция легких проводилась комнатным воздухом, насыщенным около 40% кислородом (нормоксемия). Для измерения гемодинамических параметров, как, например, пульмонально-артериальное давление (РАР), кровяное давление (ВР) и ритм сердца (НК), ввели катетеры в А. сагоШ (общую сонную артерию) для измерения кровяного давления и катетер Сван-Ганца® через V. щщйаШ (внутреннюю яремную вену) в пульмональную артерию. Гемодинамические сигналы записаны и обработаны при помощи датчиков давления (СотЪйгаикбисег, В. Вгаип, МеПиидеи, Германия)/усилителей и РопетаН® в качестве программного обеспечения для сбора информации.

По окончании установки контрольно-измерительной аппаратуры на животных для повышения пульмонально-артериального давления запускают длительную инфузию Тромбоксан А₂-аналгона. Вводят около 0.3-0.75 мкг/кг/мин 9,11-дидеокси-9а,11а-эпоксиметанопростагландин Ρ₂α (И-44069; §1§та, Ό0400, или Саутаи СНетюа1 Сотрапу, 16440), растворенный в физиологическом растворе поваренной соли, чтобы достичь повышения среднего пульмонально-артериального давления до значения более 25 мм рт. ст. Через 30 мин после начала инфузии устанавливается плато и начинается эксперимент.

- 77 028918

Тестовую субстанцию вводят внутривенно или ингалятивно. Производство ингаляционного раствора происходит следующим образом. Для животного весом 4 кг для производства исходного раствора (300 мкг/кг) 1.2 кг тестового соединения взвешивают и растворяют в 3 мл общего объема (1% ДМСО, 99% 0.2%-ный раствор лимонной кислоты, 1н. раствор едкого натра для регулирования рН до 8). Раствор затем разбавляют 0,2%-ной лимонной кислотой, в которой предварительно при помощи раствора едкого натра установили рН-8, до назначенной концентрации. На одну попытку для животного весом 4 кг распыляют 3 мл тестового соединения при помощи АегоиеЬ® Рго-системы распыления в систему дыхания. Среднее время распыления составляет около 7 мин после начала распыления.

В-7. Ингалятивное введение зОС-активаторов в РАН-моделях животных.

Эксперименты проводят на усыпленных геттингенских мини-пигах, крысах или бодрствующих телеметрически подготовленных собаках. Острую пульмональную гипертонию индуцируют, например, при помощи инфузии аналога тромбоксана А₂, путем лечения острой или многонедельной гипоксии и/или введением монокроталина. Распыление тестовой субстанции происходит с применением распылительной системы №Ьи1ес® или АегоиеЬ® Рго, через порошковые и/или растворимые аппликаторы для экспериментальной интратрахеальной аппликации (Έ·κ.]ΐιίύ МютоЗртауе®, Оту Ро^йет 1изий1а1ог™, МютоЗртаует®, Репи-Сеи1шу 1пс., ^уийшоот, РА, США) или путем распыления твердого вещества, который включают в вещество для вдыхания. Субстанции используют в зависимости от молекулярной структуры в виде твердого вещества или раствора. Гемодинамические сигналы фиксируют и обрабатывают при помощи датчиков давления/усилителей (СотМтапзйисег В. Вгаии, Ме1зии§еи, Германия или СатйюМЕМЗ 1ис., А11айа, ОА, США) и Роиетак® или СагйюМетз® в качестве программного обеспечения для сбора информации. После долгосрочных экспериментов (например, крысы с монокроталиновой ЛГ) может следовать гистологический анализ.

В-8. Радиотелеметрическое измерение кровяного давления и ритма сердца на бодрствующих крысах.

Для описанных далее измерений на бодрствующих крысах используют коммерчески доступные телеметрические системы фирмы Эа1а Зшеисез Ό3Ι, США. Система состоит из 3 основных компонентов: (1) Имплантируемый датчик (РЬузю1е1® телеметрический трансмиттер), (2) приемник (РЬузю1е1® КесеАет), которые через мультиплексор (Ό3Ι Эа1а Ехскаиде Майтх) связаны с (3) компьютером для сбора данных. Телеметрическое устройство позволяет постоянно получать данные о кровяном давлении, ритме сердца и движениях бодрствующих животных в их обычной среде обитания.

Исследования проводились на взрослых самках Вистар крыс весом тела от >200 г. Подопытных животных после имплантации датчиков держали по одному в макролоновых клетках типа 3. У них был свободный доступ к стандартной пище и воде. Ритм день/ночь в исследовательской лаборатории сменялся при помощи комнатного освещения с 6:00 ч утра до 19:00 ч вечера.

Имплантация датчиков.

Используемые телеметрические датчики (ТА11 РА-С40, Ό3Ι) хирургически имплантировали подопытным животным по меньшей мере за 14 дней до первого проведения опытов в асептических условиях. Подготовленные таким образом животные готовы для использования после заживления раны и приживления имплантата.

Для имплантации животных натощак усыпили фенобарбиталом (№тЬи1а1®, Заиой, 50 мг/кг 1.р.), побрили и дезинфицировали на животе. После вскрытия полости брюшка вдоль Ьшеа а1Ьа (белой линии) наполненный жидкостью измерительный катетер системы вводят сверху бифуркации брюшной аорты и закрепляют тканевым клеем (УеШоиЭ™, 3М). Коробку датчика фиксируют внутриперитонеально в мускулатуре брюшной полости и рану послойно закрывают. Послеоперационно для профилактики инфекций вводят антибиотик (окситетрациклин® 10%, 60 мг/кг з.с, 0.06 мл/100 г веса, ООО Ве1а-РЬатта, Германия), а также анальгетик (римадил®, 4 мг/кг з.с, РП/ег. Германия).

Субстанции и растворы.

Если не описано иное, исследуемые субстанции вводятся группе животных (и=6) через желудочный зонд орально. Соответственно объему приема в 5 мл/кг веса тестовые субстанции превращают в суспензию в соответствующих смесях с растворителями или в 0.5%-ной тилозе. Группа, получившая растворяющее вещество, используется как контрольная.

Ход эксперимента.

Телеметрическое измерительное устройство рассчитано на 24 животных. Каждое испытание регистрируется под отдельным номером.

Каждой крысе, находящейся в устройстве, соответствует собственная приемная антенна (1010 Кесещет, Ό3Ι). Имплантированные магнитные датчики можно активировать извне и при проведении опыта включают на передачу. Излучаемые сигналы можно при помощи системы сбора данных (Эа1асщез!™ А.К.Т. для ^ийотез, Ό3Ι) получить онлайн и соответственно обработать. Сохранение данных происходит в открытой для этого папке, именем которой является номер опыта.

Стандартно измеряют в течение 10 с: (1) систолическое кровяное давление (3ВР), (2) диастолическое кровяное давление (ЭВР), (3) артериальное среднее давление (МАР), (4) ритм сердца (НК) и (5) ак- 78 028918 тивность (АСТ).

Сохранение измерительных данных происходит автоматически с 5-минутным интервалом. Исходные данные, сохраненные как абсолютное значение, корректируются в диаграмме с актуально полученным давлением барометра (АтЫеШ ΡϊΌδδΐιΐΌ КеГегепсе МопИог, АРК-1) и сохраняются как отдельные данные. Дальнейшие технические детали приведены в обширной документации фирмы-производителя (Ό8Ι).

Если не описано иное, введение тестовых субстанций происходит в день опыта в 9:00. В связи с аппликацией вышеописанные параметры рассчитаны на 24 ч.

Анализ.

После окончания опыта сохраненные отдельные данные сортируют при помощи аналитического программного обеспечения (ОаЦкц.^!™ А.К.Т. 4.1 Αηа1уδ^δ). В качестве пустого значения берут время за 2 ч до приема субстанции, так что выбранный набор данных охватывает временной промежуток с 7:00 дня проведения опыта до 9:00 следующего дня.

Данные выравниваются по заранее установленному времени (15 мин среднее значение) и в виде текстового файла переносятся на носитель. Таким образом, предварительно сортированные и сжатые данные переносят в Эксель-файл и представляют в таблицах. Хранение полученных данных происходит в день проведения опыта в соответствующей папке с номером опыта. Результаты и протоколы опытов в бумажном варианте сортируют по номерам и складывают в папки.

Литература

К. \УШе, К. Ни, 1. 8Ма1ек, С. Μϋδδίβ. О. Ег11 и В. Ьешшег, Ехрептеп1а1 йеай Гайиге ίη πιΐδ: еГГес^ оп саг'ю\л^си1аг агсаФап гНу'шъ ап' оп туосаг'1а1 β-а'гепегдю δί8ηη1ίη8, Са^'^оνаδс. ^δ. 47(2), 350-358 (2000).

В-9. Тестирование десатурирующего потенциала субстанций (вентиляционно-перфузионное несоответствие).

Использовали здоровых гетингенских мини-пигов® весом 4-6 кг, Элигард (Элигард, Дания) обоих полов. Животным провели седацию путем введения внутримышечно около 25 мг/кг кетамина и около 10 мг/кг азаперона. Введение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 2 мг/кг кетамина и около 0,3 мг/кг мидазолама. Получение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 7.5-30 мг/кг/ч кетамина и около 1-4 мг/кг/ч мидазолама (скорость введения 1-4 мл/кг/ч), а также около 150 мкг/кг/ч панкуроний бромида (например, Раηси^оη^иш-Αс1аν^δ). После интубации животным ввели воздух при помощи аппарата для вентиляции легких с постоянным объемом дыхания (50-60 мл/кг, 30 вдохов/мин; Ауеа®, νίηδΥδ НеаИйсаге, США или Еп^1гош Са1^1а1юп, ОЕ НеаИйсаге, Фрейбург, Германия), чтобы достигнуть конечно-тидальной концентрации СО₂ около 5%. Вентиляция легких осуществляется комнатным воздухом, насыщенным около 40% кислорода (нормальное содержание), и подбирается таким образом, чтобы достичь позитивного конечно-экспираторного давления в 5 см водяного столба. Для измерения гемодинамических параметров, как, например, пульмонально-артериальное давление (РАР), кровяное давление (ВР) и ритм сердца (НК), ввели катетеры в А. са^о1^δ (общую сонную артерию) для измерения кровяного давления и катетер Сван-Ганца® через V. |и8и1аШ (внутреннюю яремную вену) в пульмональную артерию. Гемодинамические сигналы записаны и обработаны при помощи датчиков давления (СошЪйгащ'исег, В. Вгаип, МеЬипдеп, Германия)/усилителей и Ропешай® в качестве программного обеспечения для сбора информации. 4 Ргепсй-оксиметрических катетера (Έ'\Υ3Γ'δ υΚδ^ικ+δ, 1гуше, СА, США) устанавливают в левой бедренной артерии и соединяют с монитором МдЛапсе (Έ'\Υ3Γ'δ υΚδ^ικχδ, 1гуше, СА, США), чтобы измерять артериальное насыщение кислородом (§аО₂).

Все гемодинамические параметры постоянно измеряют, для анализа создают средние значения стабильных интервалов 1 мин (при экстремальных значениях, например, максимальное РАР-увеличение) и/или 3 мин (при базальных условиях). Газы крови (§1а1 Ргой1е рНОх р1ш Ь; Ыоуа Вюте'юак ХУаННат, МА, США) определяют 3 мин после начала каждого одностороннего бронхоокклюзионного цикла. Правосторонняя отдельная вентиляция легких достигается тем, что трахеальный тубус вводят в правый главный бронх, а левое легкое перекрывается для вентиляции путем раздувания баллона. Расположение тубуса подтверждается при помощи аускультации. В каждом животном провели несколько циклов 10минутной унивентиляции, прерываемые 30 мин бивентиляции. Первые циклы использовали как контрольные циклы, чтобы обеспечить репродуктивность циклов. Затем воздействием растворяющего средства (вяжущего средства) и растворенной в нем тестовой субстанции после внутривенного и/или ингалятивного введения измеряют следующие параметры: кровяное давление (ВР), пульмональное давление (РАР) и артериальное кислородное насыщение (8аО₂). Целью данной животной модели является то, чтобы идентифицировать субстанцию, которая вызывает по возможности большую редукцию РАР или обусловленного гипоксией РАР-подъема (желаемое действие), не приводя при этом путем дилатации пульмональных артерий в невентилируемых областях легких к повышению насыщения кислородом (нежелательное действие).

- 79 028918

Литература

Е.М. Вескег е! а1., У/Ц ш18та!сй Ье1 8екипбагег ри1топа1ег Нурепоте-Кюс1диа! 1т Уегд1еюй, Рпеито1од1е, 65 (8ирр1. 2), 8122-8123 (2011).

С. Примеры исполнения для фармацевтических соединений

Соединения согласно изобретению можно переводить следующим образом в фармацевтические лекарственные вещества.

Таблетки.

Состав:

100 мг соединения согласно изобретению, мг лактозы (моногидрат), мг кукурузного крахмала (натуральный), мг поливинилпирролидон (РУР 25) (Ра. ВА8Р, Людвигсхафен, Германия) и мг стеарата магния.

Вес таблетки - 212 мг, диаметр - 8 мм, радиус свода - 12 мм.

Производство.

Смесь из соединения согласно изобретению лактозы и крахмала гранулировали с 5%-ным раствором (мас./мас.) РУР в воде. Гранулят смешали после сушки со стеаратом магния в течение 5 мин. Смесь спрессовали на обычном таблеточном прессе (формат таблетки см. выше). В качестве рекомендованного значения для спрессовки использовали силу пресса 15 кН.

Орально принимаемая суспензия.

Состав:

1000 мг соединения согласно изобретению,

1000 мг этанола (96%),

400 мг Кйоб1де1® (Хап!йап дит фирмы РМС, Репп8у1уата, США) и г воды.

Одной разовой дозе в 100 мг соединения согласно изобретению соответствуют 10 мл орального раствора.

Производство.

КЬоб1де1 суспендируют в этанол, соединение согласно изобретению добавляют к суспензии. При помешивании происходит добавление воды. До окончания набухания КЬоб1де1 перемешивают около 6 ч.

Орально принимаемый раствор.

Состав:

500 мг соединения согласно изобретению,

2.5 г полисорбата и г полиэтиленгликоля 400.

Одной разовой дозе в 100 мг соединения согласно изобретению соответствуют 20 г орального раствора.

Производство.

Соединение согласно изобретению суспендируют в смесь из полиэтиленгликоля и полисорбата при помешивании. Помешивание продолжается до полного растворения соединения согласно изобретению.

Внутривенный раствор.

Соединение согласно изобретению растворяют в концентрации ниже растворения насыщения в физиологически безопасном растворяющем средстве (например, изотонический раствор поваренной соли, раствор глюкозы 5% и/или раствор РЕО 400 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и наполняют стерильные апирогенные емкости для инъекций.

- 80 028918

‘. Соединение формулы (I)

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К¹ означает водород или фтор;

   Б¹ означает этан-‘,2-диил или ‘,4-фенилен; А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;

   Б³ означает связь, -0-, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -СН=СН-;

   К^3С означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, С‘-С₄-алкила, дифторметила, трифторметила, С‘-С₄-алкокси, дифторметокси и трифторметокси;

   К^3С означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, С‘-С₄-алкила, дифторметила, трифторметила, С‘-С₄-алкокси, дифторметокси и трифторметокси;

   К³⁰ означает водород или заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, С‘-С₄-алкила, дифторметила, трифторметила, С‘-С₄-алкокси, дифторметокси и трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей.
2. 2. Соединение формулы (I) по п.‘, в которой К¹ означает водород или фтор;

   Б¹ означает этан-‘,2-диил или ‘,4-фенилен;

   А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;

   Б³ означает связь, -СН₂-СН₂- или -СН=СН-;

   К^3С означает фтор, хлор, метил или трифторметил;

   К³⁰ означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей.
3. 3. Соединение формулы (I) по п.‘ или 2, в которой А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; Б³ означает связь, -СН₂-СН₂- или -СН=СН-,

   - 81 028918

   К^3С означает фтор, хлор, метил или трифторметил;

   К³⁰ означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил или трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей.
4. 4. Соединение формулы (Ι) по пп.1, 2 или 3, в которой К¹ означает водород или фтор;

   Ь¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен;

   А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;

   Ь³ означает связь или -СН₂-СН₂-;

   К^3С означает хлор;

   К³⁰ означает водород, фтор или трифторметил, или его соли, сольваты или сольваты солей.
5. 5. 5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил][2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы или ее соли, сольваты или сольваты солей.
6. 6. 5 -{ (4-Карбоксибутил) [2-(2-{ [3 -хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы или ее соли, сольваты или сольваты солей.
7. 7. Способ получения соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (ΙΙ) в которой К¹ и Ь¹ имеют значения, указанные в пп.1-4;

   - 82 028918

   Т¹ и Т² являются одинаковыми или различными и означают С₁-С₄-алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) в которой А имеет значения, указанные в пп.1-4;

   X¹ означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI) в которой К¹, А, Ь¹, Т¹ и Т² имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -С(О)ОТ¹ и -С(О)ОТ² в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).
8. 8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в которой К¹ и А имеют значения, указанные в пп.1-4;

   Т² означает С₁-С₄-алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) (V), в которой Ь¹ имеет значения, указанные в пп.1-4;

   Т¹ означает С₁-С₄-алкил;

   X² означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI) в которой К¹, А, Ь¹, Т¹ и Т² имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -С(О)ОТ¹ и -С(О)ОТ² в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).
9. 9. Способ по любому из пп.7 и 8, в котором соединение формулы (I) дополнительно разделяют на энантиомеры и/или диастереомеры и/или дополнительно превращают с помощью соответствующих (ΐ) растворителей и/или (ίί) оснований или кислот в сольваты, соли и/или сольваты солей.
10. 10. Применение соединения по одному из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фибротических заболеваний и атеросклероза.
11. 11. Фармацевтический состав, имеющий свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащий соединение формулы (I) по одному из пп.1-6 в эффективном количестве.
12. 12. Лекарственное средство, имеющее свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение по одному из пп.1-6, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами.
13. 13. Лекарственное средство по п.12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почеч- 83 028918 ной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
14. 14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза у людей и животных путем приема действующего количества по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-6 или лекарственного средства по одному из пп.12 и 13.
15. 15. Активатор растворимой гуанилатциклазы, который представляет собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-6.