TWI598338B - 新穎之５－胺基四氫喹啉－２－羧酸類及其用途 - Google Patents

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Description

新穎之5-胺基四氫喹啉-2-羧酸類及其用途
本申請案係有關一種新穎之5-胺基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸類、其製法、其於治療及/或預防疾病上之用途、及其於製造醫藥上之用途，供治療及/或預防疾病，尤其供治療及/或預防心血管與心肺病變。
哺乳動物細胞中最重要的一種細胞傳遞系統為環狀鳥苷單磷酸(cGMP)。其與自內皮釋出並傳遞激素與機轉信號之一氧化氮(NO)共同形成NO/cGMP系統。鳥嘌呤核苷酸環化酶催化鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知此酵素家族之代表可依據結構特徵與配體類型分成兩大類：可受排鈉性利尿肽刺激之粒狀鳥嘌呤核苷酸環化酶及可受NO刺激之可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶。可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶由兩個子單位組成，且每個雜二聚體包含一個血紅素，其係調節位置之一部份。後者對活化機轉具有中心重要性。NO可以結合血紅素之鐵原子，藉以顯著提高酵素之活性。無血紅素之製劑反而不會被NO刺激。一氧化碳(CO)亦會結合血紅素之中心鐵原子，但CO之刺激程度遠低於NO。
透過形成cGMP與所造成之磷酸二酯酶、離子通道與蛋白質激酶之調 節作用，鳥嘌呤核苷酸環化酶在不同生理過程中，更特定言之在平滑肌細胞之鬆弛與增生中、在血小板凝集與血小板附著中、及在神經元訊號遞中、且亦在基於上述過程紊亂所造成之病變中，均扮演關鍵角色。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可能受到壓抑，其可造成例如：肺高血壓、高血壓、血小板活化、增加細胞增生、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心臟衰竭、血栓形成、中風與心肌梗塞。
基於期望有高度效果及低度副作用，有一種不依賴NO但以影響生物體中cGMP訊號途徑為標靶來針對此等病變之可能治療法為可靠之方法。
目前醫療上刺激可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之方法係獨特地採用如有機硝酸鹽之化合物，其作用即來自NO。NO係由可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶附著於血紅素中心鐵原子後，經過生物轉化及活化後所形成。除了副作用外，耐受性之發展亦為此治療模式之重要缺點之一。[O.V.Evgenov等人，Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755]。
近年來，已判別幾種直接刺激(亦即不會先釋出NO)之可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之物質。吲唑衍生物YC-1為文獻說明之第一種不依賴NO但依賴血紅素之sGC刺激劑[Evgenov等人，如上述文獻]。基於YC-1，進一步發現其他比YC-1強效但對磷酸二酯酶(PDE)沒有相關抑制作用之物質。結果判別出吡啶唑并吡啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543與BAY 63-2521(利希奎特(riociguat))。連同最近公開之不同結構物質CMF-1571與A-350619，此等化合物已形成一類新穎之sGC刺激劑[Evgenov等人，如上述文獻]。此類物質之共同特徵在於其依賴NO，並選擇性活化含血紅素之sGC。此外，sGC刺激劑與NO組合時，對依據亞硝基-血紅素複合物之穩定作用之sGC活化作用具有協同效應。若脫除可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之血紅素基團時，該酵素仍具有可檢測之基礎催化活性，亦即仍可形成cGMP。上述任何刺激劑均無法刺激無血紅素之酵素之殘留基礎催化活性[Evgenov等人，如 上述文獻]。
此外，已判別出不依賴NO-與血紅素之sGC活化劑，其以BAY 58-2667(希納奎特(cinaciguat))作為此類物質之原型。此等物質之共同特徵在於當與NO組合時，其僅對酵素活化作用具有加成效應，而對氧化或無血紅素酵素之效應則顯著高於對含血紅素之酵素[Evgenov等人，如上述文獻；J.P.Stasch等人，Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552]。光譜試驗顯示，BAY 58-2667置換氧化之血紅素基團，由於鐵-組胺酸鍵結減弱，因此僅可微弱附接sGC。亦顯示，帶負電價之丙酸與血紅素基團之交互作用及BAY 58-2667之作用二者均絕對需要特徵性之sGC血紅素結合基元Tyr-x-Ser-x-Arg。與此相反之說法則認為sGC上之BAY 58-2667之結合位置與血紅素基團之結合位置相同[J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552]。近年來，使用Nostoc H-NOX結構域(其係與sGC具有高度序列同質性之原核生物血紅素結合結構域)之結晶學試驗已顯示BAY 58-2667結合在血紅素結合位置上[F.van den Akker等人，J.Biol.Chem.285(2010),22651]。
肺高血壓(PH)為一種漸進式肺病，若未治療可能在診斷後幾年內死亡。 其定義為慢性肺高血壓病例之平均肺動脈壓(mPAP)為靜止時之>25mmHg或在用力時>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺高血壓之病理生理學特徵為血管收縮及肺血管再造。慢性PH中，主要出現非肌型肺血管之新肌肉形成，且肌型血管周邊之血管肌肉增加。這種肺循環之管腔閉合增加之結果造成逐漸壓迫右心室，降低右心室輸出量，最後造成右心室衰竭[M.Humbert等人，J.Am.Coll.Cardiol.2004,43,13S-24S]。特發性(或原發性)肺動脈高血壓(IPAH)為極罕見之病變，而續發性肺高血壓(非PAH PH)則極常見，目前後者被認為係繼冠心病與全身性高血壓之後之第三大心血管病變族群。從2008年起，依據Dana Point分類法，肺高血壓依據病因分成各種不同子群 [M.Humbert與V.V.McLaughlin,J.Am.Coll.Cardiol.2009,54(1),S1-S2；D.Montana與G.Simonneau，於：A.J.Peacock等人(編輯)之肺循環學-疾病與其治療(Lung Circulation.Diseases and their treatment)，第3版，Hodder Amold Publ.,2011,pp.197-206]。
儘管PH之療法已有進展，但仍然無法治癒這種嚴重疾病。市面上可取得之標準療法(例如：前列環素類似物、內皮肽受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑)可以改善生活品質、運動耐力與患者之預後。其治療原則為全身性投藥，並藉由調控血管張力來影響血液動力學。此等藥物之用法受到副作用(其中有些副作用嚴重)與/或複雜投藥型式之限制。患者接受特定單一療法以改善或穩定臨床狀態之時間期很有限(例如：因為會發展出耐受性)。最後該療法只好不斷升級，因而採用組合療法，必需同時投與許多種藥物。目前，此等標準療法僅核准用於治療肺動脈高血壓(PAH)。若為續發型PH(如：PH-COPD)，此等治療原則(例如：昔多芬(sildenafil)、波生坦(bosentan))則因為其非選擇性舒張血管之作用，造成患者動脈氧含量下降(不飽和)而未成功用於臨床試驗。其可能歸因於全身性投與非選擇性血管舒張劑，在各種不同肺病中對肺部適當換氣及灌流有不利影響[I.Blanco等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010,181,270-278；D.Stolz等人，Eur.Respir.J.2008,32,619-628]。
新穎之組合療法為目前治療肺高血壓之醫療法中最可靠的一種。因此有關治療PH之新穎醫藥機轉之發現特別受到重視[Ghofrani等人，Herz 2005,30,296-302；E.B.Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs 2006,11,609-619；T.Ito等人，Curr.Med.Chem.2007,14,719-733]。特定言之，已在市面上以醫療觀念組合之新穎醫療法可成為更有效治療法之基礎，因此對患者大有助益。此外，此等選擇性應用在肺部之新穎作用原理可提供不僅可用於PAH之選項，而且更尤其成為罹患續發型PH患者之首要選項。
在肺高血壓之動物模式中，已證實以吸入法投與微粒型sGC活化劑BAY 58-2667(希納奎特(cinaciguat))時，造成肺動脈壓隨劑量變化出現選擇性下降。此模式中，經靜脈內投與之1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹啉-1-酮(ODQ)(其氧化sGC之血紅素輔基)會降低所吸入NO(iNO)之血管舒張效力，而BAY 58-2267卻可提高此效力。由此等結果推斷，經吸入投與sGC活化劑可能代表一種肺高血壓患者之新穎有效治療法，特別當此等患者因缺少NO或因sGC氧化而降低對iNO與/或對PDE5抑制劑之反應時[O.V.Evgenov等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2007,176,1138-1145]。然而，在此模式中，希納奎特(cinaciguat)本身並沒有充份作用期效，而且提高劑量會產生不期望之副作用。
因此，本發明一項目的在於提供一種新穎之化合物，如上所述，其作用為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之活化劑，可特別用於治療與預防心血管病變。此外，此等新穎化合物應具有改善之選擇性肺部作用，因此特別適合治療肺高血壓與其續發型。因此，應可能組合該新穎化合物與PAH標準療法，但亦可能與續發型PH之基礎療法組合。
用於治療心血管病變之各種不同胺基二羧酸衍生物已揭示於專利申請案WO 01/19780-A2、WO 02/070459-A1、WO 02/070460-A1、WO 02/070461-A1、WO 02/070462-A1與WO 02/070510-A2中。WO 2009/023669-A1說明經取代之5,6,7,8-四氫喹啉作為C5a受體調控劑，供治療發炎與免疫病變。WO 95/18617-A1與WO 00/35882-A1說明1-胺基-1,2,3,4-四氫萘衍生物，供治療神經病變。WO 2006/104826-A2揭示醯基化5-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-羧醯胺作為升糖素受體拮抗劑，供治療糖尿病。
本發明提供通式(I)化合物
其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A 代表如下式基團
其中* 代表與其餘分子之各附接點，L2 代表直鏈(C1-C6)-烷二基，L3 代表一個鍵結、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-，R2 代表(C1-C4)-烷基，其可經氟取代至多6次，或 代表(C3-C6)-環烷基，其可經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、二氟甲基、三氟甲基與(C1-C4)-烷基，或代表4-至6-員雜環基，其包含一個或兩個選自下列各物所組成群中之相同或相異雜環組員：N(R4)、O、S與S(O)2，其中R4 代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基，或若N(R4)代表用於附接該雜環基與相鄰苯基之環氮原子時，則R4不存在，或代表5-員雜芳基，其包含一、二或三個選自由N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且可視需要苯基環稠合，其中該雜芳基環與該視需要稠合之苯基環可分別經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基與(C1-C4)-烷氧基，或代表氯，且R3A、R3B、R3C與R3D分別獨立代表氫或選自下列各物所組成群中之取代基：氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
根據本發明化合物為式(I)化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；下文所述及化學式中及包括在式(I)中之化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；及如下文述及作為具體實施例及包括在式(I) 中之化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；以及包括在式(I)中及下文述及但尚未呈其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物之化合物。
本發明目的中，較佳鹽類為根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類。亦包括本身不適用於醫藥，但可用於例如：單離、純化或儲存根據本發明化合物之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、苯甲酸與雙羥萘酸之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括習知鹼類之鹽類，如，例如：較佳為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣與鎂鹽類)、鋅鹽類與衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽類，如，例如：較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基三丁醇、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、膽鹼、普魯卡因、二環己基胺、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、精胺酸、離胺酸與1,2-乙二胺。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等由根據本發明化合物與溶劑分子配位形成之固態或液態錯合物。水合物為與水配位之特定溶劑合物型式。本發明內容中之較佳溶劑合物為水合物。
根據本發明化合物基於其結構可能出現不同立體異構物型式，亦即呈組態異構物，或若適當時，亦可呈構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。本發明因此包括對映異構物與非對映異構物、及其各混合物。可依已知方式，從此等對映異構物與/或非對映異構物之混 合物中單離出立體化學上均一之組成份；較佳係採用層析法，特定言之於非對掌性或對掌性相上進行之HPLC層析法。
若根據本發明化合物出現互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
本發明亦涵蓋根據本發明化合物之所有合適之同位素變異體。咸了解，根據本發明化合物之同位素變異體意指根據本發明化合物中至少一個原子被另一個與天然界經常出現或主要出現之原子序數相同，但原子質量不同之原子置換。可進入根據本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I與131I。根據本發明化合物之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個放射性同位素者可能比較有利於例如：用於探討作用機轉或體內之活性成份分佈；基於相對容易之製法及可檢測度，尤以標記3H或14C同位素之化合物適合本目的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；因此根據本發明化合物之此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施例。根據本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝之人士習知之方法製備，例如：下文說明之方法及操作實例中說明之方法，在其中採用經過相應同位素修飾之特定試劑及/或起始化合物製備。
本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。“前藥”一詞係指其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於體內轉化(例如：經過代謝或水解途徑)成根據本發明化合物之化合物。
本發明特別包括根據本發明式(I)羧酸之可水解酯類衍生物作為前藥。咸了解，其係指可在生理介質中，於後文說明之生物試驗條件下，特定言 之在活體內經過酵素或或化學途徑水解成游離羧酸(其係具有主要生物活性之化合物)之酯類。此等較佳酯類為(C1-C4)-烷基酯類(其中烷基可為直鏈或分支鏈)。特別佳為甲酯、乙酯或第三丁酯。
本發明內容中，除非另有說明，否則取代基之定義如下：本發明內容中，(C1-C4)-烷基代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈單價烷基。可述及下列較佳實例：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基與第三丁基。
本發明內容中，(C1-C6)-烷二基與(C3-C5)-烷二基代表具有1至6個或3至5個碳原子之直鏈α,ω-二價烷基。可述及下列較佳實例：亞甲基、乙烷-1,2-二基(1,2-伸乙基)、丙烷-1,3-二基(1,3-伸丙基)、丁烷-1,4-二基(1,4-伸丁基)、戊烷-1,5-二基(1,5-伸戊基)與己烷-1,6-二基(1,6-伸己基)。
發明內容中，(C1-C4)-烷基羰基代表利用羰基[-C(=O)-]附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。可述及下列較佳實例：乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基與特戊醯基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷氧基代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。可述及下列較佳實例：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、與第三丁氧基。
本發明內容中，(C3-C6)-環烷基代表具有3至6個環碳原子之單環狀飽和碳環，可述及下列較佳實例：環丙基、環丁基、環戊基與環己基。
本發明內容中，4-至6-員雜環基代表共具有4至6個環原子，其中包含一或兩個選自N、O、S與S(O)2所組成群中之相同或相異環雜原子且利用碳原子或可視需要利用環氮原子附接之單環狀飽和雜環。較佳為包含一個環氮原子且可再包含另一個選自N與O所組成群中之環雜原子之5-或6-員雜環基。可述及之實例為：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、1,2-唑啶基、1,3- 唑啶基、1,3-噻唑啶基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,2-氧氮雜環己烷基、嗎啉基與硫嗎啉基、較佳為吡咯啶基、哌啶基、哌基與嗎啉基。
本發明內容中，5-員雜芳基代表共具有5個環原子且包含至多三個選自：N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子且經由環碳原子或可視需要經由環氮原子附接之芳香系雜環(雜芳香環)。較佳為包含一個環氮原子且可再包含另一或兩個選自N、O與S所組成群中之環雜原子之5-員雜芳基。可述及之實例為：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2-唑基(異唑基)、1,3-唑基、1,2-噻唑基(異噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基與1,3,4-噻二唑基。較佳為1,2-唑基(異唑基)、1,3-唑基、1,2-噻唑基(異噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基與1,3,4-噻二唑基。
本發明內容中，所有出現超過一次之基團之定義均分別獨立。若根據本發明化合物中之基團經取代時，該基團可經取代一次或多次，除非本文中另有說明。較佳為經1、2或3個相同或相異取代基取代。特別佳為經1或2個相同或相異取代基取代。
本發明之特定具體實施例包括式(I)化合物，其中R1 代表氫，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特定具體實施例包括式(I)化合物，其中R1 代表氟，其可位於相對於ACH2O基團之對位，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特定具體實施例包括式(I)化合物，其中L1 代表乙烷-1,2-二基， 及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特定具體實施例包括式(I)化合物，其中L1 代表1,4-伸苯基，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳式(I)化合物為其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A 代表如下式基團 其中* 代表與其餘分子之各附接點，L2 代表直鏈(C3-C5)-烷二基，L3 代表一個鍵結、-CH2-CH2-或-CH=CH-，R2 代表(C1-C4)-烷基，其可經氟取代至多3次，或代表環戊基或環己基，其可經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、甲基與三氟甲基，或 代表如下式之5-或6-員雜環基
其中** 代表與相鄰苯基之各附接點及R4 代表甲基、乙醯基或丙醯基，或代表選自下列各物所組成群中之5-員雜芳基：1,2-唑基、1,3-唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基與1,3,4-噻二唑基，其中上述雜芳基可分別經甲基或三氟甲基取代，及其中1,2-唑基、1,3-唑基、1,2-噻唑基與1,3-噻唑基可與苯基稠合，該苯基部份可經氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，R3A 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，R3B 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，R3C 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，及R3D 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳式(I)化合物為其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A 代表如下式基團
其中* 代表與其餘分子之各附接點，L2 代表直鏈(C3-C5)-烷二基，L3 代表一個鍵結、-CH2-CH2-或-CH=CH-,R2 代表(C1-C4)-烷基，其可經氟取代3次，或代表環戊基或環己基，其可經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、甲基與三氟甲基，或代表如下式之6-員雜環基 ，其中 ** 代表與相鄰苯基之附接點及R4 代表甲基、乙醯基或丙醯基，或代表1,3-苯并唑-2-基、1,2-苯并唑-3-基或1,3-苯并噻唑-2-基，其可經選自下列各物所組成群中之基團取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基與三氟甲氧基，R3A 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，R3B 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，R3C 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，及R3D 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，極特別佳式(I)化合物為其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A 代表如下式基團
其中* 代表與其餘分子之各附接點，L3 代表一個鍵結或-CH2-CH2-，R2 代表第三丁基、環己基、4-(三氟甲基)環己基或1,3-苯并唑-2-基，其可經氯、氰基、甲基或三氟甲基取代，R3C 代表氫或氯，及R3D 代表氫、氟或三氟甲基，及其鹽類、溶劑合物與該等鹽類之溶劑合物。
在基團之特定組合或較佳組合中分別指示之基團定義亦可依需要被其他組合之基團定義置換，不受所指示基團之特別組合影響。極特別佳為上述二種或更多種較佳範圍之組合。
本發明進一步提供一種製備根據本發明式(I)化合物之方法，其特徵在於由式(II)化合物 其中R1與L1如上述定義，及T1與T2相同或相異，且代表(C1-C4)-烷基，於鹼之存在下，與式(III)化合物反應 其中A如上述定義，及X1 代表脫離基，如，例如：氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、 或甲苯磺酸根，或[B]由式(IV)化合物 其中R1與A如上述定義，及T2 代表(C1-C4)-烷基，於鹼之存在下，與式(V)化合物反應 其中L1如上述定義，T1 代表(C1-C4)-烷基，及X2 代表脫離基，如，例如：氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、或甲苯磺酸根，且由分別所得式(VI)化合物 其中R1、A、L1、T1與T2如上述定義，水解酯基團-C(O)OT1與-C(O)OT2，轉化成相應之式(I)二羧酸，依此方式得到之式(I)化合物可視需要分離成其對映異構物與/或非對映異構物，及/或可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)鹼或酸類轉化成為其溶劑合物、鹽類與/或該等鹽類之溶劑合物。
適合製程步驟(II)+(III)→(VI)與(IV)+(V)→(VI)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙-(2-甲氧基乙基)醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、環己烷或礦物油餾份，或雙極性非質子性溶劑，如：丙酮、甲基乙基酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用乙腈或二甲基甲醯胺。
適合製程步驟(II)+(III)→(VI)與(IV)+(V)→(VI)之鹼類特定言之為鹼金屬碳酸鹽類，如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或氫化鉀，胺化物，如：胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰，或有機金屬化合物，如：正丁基-鋰或苯基鋰。較適用之鹼為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。某些例子中，宜添加烷化觸媒，如，例如：溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀、四-正丁基銨化溴或苯甲基三乙基銨化氯。
反應(II)+(III)→(VI)與(IV)+(V)→(VI)通常在0℃至+150℃之溫度範圍內進行，較佳為+50℃至+100℃。
製程步驟(VI)→(I)中，酯基團-C(O)OT1與-C(O)OT2之水解反應係依習知方法，於惰性溶劑中，使用酸或鹼類處理酯，後項例子中，先形成之鹽類係經過酸處理，轉化成游離羧酸。若為第三丁基酯時，較佳係使用酸類裂解該酯。
若基團T1與T2相異時，該水解反應可視需要在單鍋反應中同時進行或分成兩個反應步驟進行。
適合此等反應之惰性溶劑為水或常用於裂解酯之有機溶劑。其較佳者包括醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或醚類，如：乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷或其他溶劑，如：二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。亦可能使用此等溶劑之混合物。若為鹼性酯水解反應時，較佳係使用水與二烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及/或二甲亞碸之混合物。若與三氟乙酸反應時，較佳係使用二氯甲烷，若與鹽酸反應時，較佳係使用四氫呋喃、乙醚、二烷或水。
合適鹼類為習知之無機鹼類。特定言之包括包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如，例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
適合酯裂解反應之酸類通常為硫酸、氯化氫/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，若適當時可添加水。較佳係氯化氫或三氟乙酸(用於第三丁基酯)與氫氯酸(用於甲基酯)。
酯裂解反應通常在-20℃至+120℃之溫度範圍內進行，較佳為0℃至+80℃。
上述反應步驟可在常壓、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)範圍內進行；通常，所有反應均在大氣壓下進行。
針對此部份，式(II)化合物製法可由5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈(VII) 經由與式(VIII)2-(2-甲氧基苯基)乙基胺進行還原性胺化反應 其中R1如上述定義，轉化成式(IX)二級胺 其中R1如上述定義，然後在鹼之存在下，與式(V)化合物進行烷化反應 其中L1,T1與X2如上述定義，產生式(X)之三級胺 其中L1、R1與T1如上述定義，然後使用三溴化硼或溴化氫處理，脫除酚系甲基醚基團，最後使所得式(XI)化合物 其中L1、R1與T1如上述定義與式(XII)醇類進行酸催化之溶劑分解腈基反應T2-OH (XII)， 其中T2如上述定義，轉化成式(II)二羧酸酯。
反應(VII)+(VIII)→(IX)係於常用於還原性胺化反應且對反應條件惰性之溶劑中進行，若適當時在作為觸媒之酸與/或脫水劑之存在下進行。該等溶劑包括例如：四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺與醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；亦可能使用此等溶劑之混合物。較佳係使用甲苯、甲醇與/或乙醇。合適觸媒為常用之有機酸類，如：乙酸或對甲苯磺酸。
適合此等胺化反應之還原劑特定言之為氫硼化物，如，例如：氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或四-正丁基氫硼化銨；較佳係使用氫硼化鈉。
反應(VII)+(VIII)→(IX)較佳係分兩步驟製程，先在+50℃至+120℃(用於亞胺縮合反應)，然後在0℃至+30℃(用於氫硼化物還原反應)之溫度範圍內進行。
在溶劑、鹼與溫度方面，製程步驟(IX)+(V)→(X)之烷化反應係在類似上述反應(IV)+(V)→(VI)說明之反應條件下進行。
在製程步驟(X)→(XI)中，酚系甲基醚基團之裂解反應係依習知方法進行，其係使用三溴化硼，在二氯甲烷中，於-20℃至+10℃之溫度下處理，或與溴化氫之冰醋酸溶液或水溶液加熱至+100℃至+130℃。若在此等反應條件下，酯基團-C(O)OT1與/或腈基同時(完全或部份)水解時，則使依此方式產生之式(XIII)二羧酸 其中L1與R1如上述定義，再度酯化形成式(II)二羧酸酯，例如：接著使用甲醇或乙醇，於氯化氫或亞硫醯氯之存在下處理[(II)中T1=T2=甲基或乙基]。
式(IV)化合物製法為由上述式(IX)化合物 其中R1如上述定義，利用氫溴酸水溶液之助，轉化成式(XIV)羥基羧酸 其中R1如上述定義，然後在酸催化下，使用式(XII)醇類進行酯化反應T2-OH (XII)，其中T2如上述定義產生式(XV)化合物 其中R1與T2如上述定義，然後轉化胺化合物(XV)形成式(XVI)之受保護衍生物 其中R1與T2如上述定義，及PG 代表合適之臨時胺基保護基，如，例如：第三丁氧基羰基，隨後在鹼之存在下，使用式(III)化合物進行烷化反應 其中A與X1如上述定義，產生式(XVII)化合物 其中A、PG、R1與T2如上述定義， 最後再脫除臨時之保護基PG。
轉化法(IX)→(XIV)→(XV)係類似上述反應順序(X)→(XI)[或(XIII)]→(II)之方式進行。
化合物(XVI)中之合適保護基PG係習知胺基保護基，特定言之彼等非胺甲酸苯甲基酯型者，如，例如：烯丙氧羰基(Alloc)、第三丁氧基羰基(Boc)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。此時，所選用之保護基PG應使其在製程步驟(XVII)→(IV)中之脫除條件與所使用之各酯基團T2相容。保護基之引進與脫除係依據習知方法進行[參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley,New York,1999]。較佳係使用第三丁氧基羰基(Boc)。
在溶劑、鹼與溫度方面，製程步驟(XVI)+(III)→(XVII)之烷化反應係在類似上述反應反應(II)+(III)→(VI)說明之反應條件下進行。
如下式(VII)化合物 本身係新穎化合物且可採用鈀催化之鹵素/氰離子交換反應，由氯化合物(XVIII)為起始物製備 其係自文獻中已知(參見下列反應圖1)。該反應較佳係使用氰化鋅，利用肆(三苯基膦)鈀作為觸媒之助，於雙極性非質子性溶劑(如：N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)中，於+80℃至+150℃之溫度範圍內進行。
上述反應可在常壓、加壓或減壓(例如：0.5至5巴之範圍內)進行；通常所有反應係在大氣壓下進行。
根據本發明化合物若合宜時，甚至可在化合物(II)、(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)階段分離成相應對映異構物與/或非對映異構物，其再呈分離型式依據上述製程進行反應。此等立體異構物分離法可依熟悉此相關技術者習知方法進行。本發明內容中，較佳係採用於非對掌性或對掌性相上進行之層析法；若以羧酸類為中間物或終產物時，亦可能利用對掌性鹼類形成非對映異構物來分離。
式(III)、(V)、(VIII)、(XII)與(XVIII)化合物可自商品取得或自文獻中已知，或可依文獻中已知之類似製法製造。製備起始物之許多詳細製程與參考文獻亦可參見實驗部份中有關起始物與中間物製法之章節。
下列反應圖舉例說明根據本發明化合物製法： 參見S.J.Stachel等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.22,240-244(2012)；M.Vanejevs等人，J.Med.Chem.51(3),634-647(2008)；G.R.Pettit等人，J.Org.Chem.33(3),1089-1092(1968)]。
反應圖2 [X1=Cl或Br]。
反應圖3 [X1=Cl或Br；X2=Cl或I]。
根據本發明化合物具有有用之醫藥性質，可用於預防及治療人類與動物之病變。
本發明內容中，術語“治療”或“處理”包括抑制、延遲、遏止、減緩、減弱、限制、降低、壓制、逆轉或治癒疾病、病症、病變、損傷或健康傷害、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展。咸了解，此時術語"療法"係術語"治療"之同義字。
在本發明內容中，術語"預防"、"防止"或"排除"係以同義字使用，並意指避免或降低染上、經歷、罹患或患有疾病、病症、病變、損傷或健康傷害、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展或進展。
可以部份或完全治療或預防疾病、病症、病變、損傷或健康傷害。
根據本發明化合物為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之強效活化劑。其可舒張血管、抑制血小板凝集及降低血壓，並增加冠狀動脈之血流與微循環。此等活性係經由可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶不依賴血紅素之直接活化作用及提高之細胞內cGMP含量所介導。
此外，根據本發明化合物亦具有其他有利性質，特定言之在其肺選擇性作用方面(相對於其全身性作用)、其肺滯留時間與/或其在肺內投藥後之作用效期。
根據本發明化合物特別適合治療與/或預防心血管、心肺、血栓性栓塞、纖維素化與肺部等病變。
因此根據本發明化合物可用於供治療及/或預防心血管與心肺病變之醫藥，如，例如：高血壓、心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定性與不穩定性心絞痛、肺動脈高血壓(PAH)與續發型肺高血壓(PH)、腎臟高血壓、周邊與心血管病變、心律不整、心房與心室心律不整與傳導障礙(如，例如：房室傳導第I-III級阻滯)、上心室心搏過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、心室心搏過速、尖端扭轉性室性心搏過速、心房與心室期前收 縮、AV-交界區性期前收縮、病竇症候群、昏厥、AV結折返性心動過速、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀動脈症候(ACS)、自體免疫性心臟病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌症)、拳擊手心肌病、動脈瘤、休克(如：心源性休克、敗血性休克與過敏性休克)；供治療及/或預防血栓性栓塞病變與絕血，如：心肌絕血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫性與缺血發作、子癇前症、發炎性心血管病變、冠狀動脈與周邊動脈痙攣、水腫形成(如，例如：肺水腫、腦水腫、腎水腫或因心臟衰竭造成之水腫)、周邊灌流受損、再灌流傷害、動脈與靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心臟衰竭、內皮功能障礙、大血管與微血管傷害(脈管炎)；亦供預防術後再狹窄(例如：經過溶栓術療法、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮血管腔內冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植與繞道手術後)。
本發明內容中，術語"肺高血壓"包括其原發性與續發性亞型，其係依據Dana Point分類法基於其各病因分類[參見D.Montana與G.Simonneau之(A.J.Peacock等人編輯)，肺循環學-疾病與其治療法(Lung Circulation.Diseases and their treatment)，第3版，Hodder Arnold Publ.,2011,pp.197-206；M.M.Hoeper等人，J.Am.Coll.Cardiol.2009,54(1),S85-S96]。其特定言之包括第1類肺動脈高血壓(PAH)，其特別包括特發型與家族型(分別為IPAH與FPAH)。此外，PAH亦包括新生兒之持續性肺高血壓及與下列因素相關之關聯性肺動脈高血壓(APAH)：與膠原性疾病、先天全身性肺分流病變、門脈高血壓、HIV感染、服用某些藥物與醫藥(例如：食慾抑制劑)有關；與具有顯著靜脈/微血管組份之病變有關，如：肺靜脈阻塞性疾病與肺微血管血紅素血管瘤病有關；或與其他病變有關，如：甲狀腺病變、肝糖儲積疾病、高雪氏症(Gaucher disease)、遺傳性血管擴張症、血紅素蛋白病、骨髓增生性病變與脾切除術。Dana Point分類法第2類包括患有成因性左心臟病 變之PH患者，如：心室、心房或瓣膜病變。第3類包括與肺病變相關之肺高血壓型式，例如：與慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病(ILD)、肺纖維素化(IPF)及/或血中缺氧(例如：睡眠呼吸中止症候群、肺泡通氣不足、慢性高山病、遺傳性變形)有關。第4類包括具有慢性血栓性與/或栓塞性病變之PH患者，例如：近端與遠端肺動脈血栓性栓塞性阻塞(CTEPH)或非血栓性栓塞(例如：因腫瘤病變、寄生蟲、外來物體造成者)。較少見之肺高血壓型式，如：罹患結節病、組織球增生性疾病X或淋巴血管瘤病之患者則歸於第5類。
本發明內容中，”心臟衰竭”一詞亦包括心臟衰竭之急性型與慢性型，及更專一性或相關之疾病型態，如：急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、絕血心肌病變、擴張型心肌病變、肥大型心肌病變、特發性心肌病變、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變、及舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭。
此外，根據本發明化合物亦可用於治療及/或預防動脈硬化症、脂質代謝紊亂、低脂蛋白血症、血脂異常症、高三酸甘油酯血症、高血脂症、混合型高血脂症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症、黃瘤症、丹吉爾(Tangier)症、肥胖症、肥胖、及代謝症候群。
此外，根據本發明化合物可用於治療及/或預防原發性與續發性雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、微循環病變、跛行、耳鳴、周邊與自律神經病變、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性胺端潰爛、壞疽、CREST症候群、紅斑、灰指甲與風濕性病變。
根據本發明化合物亦可用於預防器官或組織之絕血性與/或與灌流相關之傷害，亦可作為人類或動物來源之器官、部份器官、組織或部份組織之灌流與保存溶液，特定言之用於手術干預法或用於移植醫學領域。
此外，根據本發明化合物適合治療及/或預防腎病變，尤指腎功能不全與腎衰竭。本發明內容中，腎功能不全與腎衰竭一詞包括其急性與慢性癥兆二者，及本身或相關腎疾病，如：腎灌流不足、透析中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質腎炎疾病、腎病變疾病(如：原發性與先天性腎臟疾病)、腎炎、免疫性腎臟疾病(如：腎臟移植排斥與免疫複合誘發之腎臟疾病)、由毒性物質誘發之腎病變、由顯影劑誘發之腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化，及可採用診斷法判別其特徵之腎病症候群，例如：異常降低之肌酸酐與/或水排泄、血中異常升高之尿素、氮、鉀與/或肌酸酐濃度、腎酵素(如，例如：麩胺醯基合成酶)活性改變、尿液滲透壓或尿液體積改變、微量白蛋白尿增加、大量微蛋白尿、腎絲球與小動脈損傷、細管擴張、高磷酸血症與/或需要洗腎。本發明亦涵括一種根據本發明化合物之用途，其係用於治療及/或預防腎功能不全後遺症，例如：高血壓、肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質異常(例如：高血鈣症、低血鈉症)及骨骼與碳水化合物代謝障礙。
此外，根據本發明化合物適合治療泌尿科病變，例如：良性攝護腺症候群(BPS)、良性攝護腺增生(BPH)、良性攝護腺肥大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS)、神經性膀胱過動症(OAB)、尿失禁(例如：混合型、急迫性、應力性或溢流型尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、骨盆腔疼痛、及勃起功能障礙與女性性功能障礙。
根據本發明化合物亦適合治療與/或預防氣喘病變、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸困難症候群(ARDS)與急性肺傷害(ALI)、α1-抗胰蛋白酶 缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如：因吸煙引起之肺氣腫)與囊腫纖維化(CF)。
本發明說明之化合物亦為控制其特徵在於NO/cGMP系統紊亂之中樞神經系統病變之活性化合物。其特別適合在認知力受損之後改善感受性、注意力、學習力或記憶力，彼等認知力受損特定言之係與情境/疾病/症候群有關者，如：輕度認知力受損、與老化有關之學習與記憶力受損、與老化有關之記憶力喪失、血管性失智症、顱腦創傷、中風、中風後發生之失智症(中風後失智症)、創傷後顱腦創傷、普遍注意力受損、患有學習與記憶力障礙之兒童之注意力受損、阿茲海默症、路易體(Lewy body)性失智症、額顯葉退化型失智症(包括皮克氏(Pick's)症候群)、巴金森氏(Parkinson’s)症、進行性核上麻痺症、與皮質基底退化有關之失智症、肌萎縮性硬化症(ALS)、亨丁頓氏(Huntington's)症、脫髓鞘症、多發性硬化症、視丘退化症、庫賈氏(Creutzfeld-Jacob)失智症、HIV性失智症、與失智症相關之精神分裂症或科爾薩科夫精神病(Korsakoff’s psychosis)。其亦適合治療及/或預防中樞神經系統病變，如：焦慮、緊張與抑鬱狀態、CNS相關之性功能障礙與睡眠障礙，及用於控制攝取食物、刺激劑及上癮物質之病變性障礙。
此外，根據本發明化合物亦適合調節腦部血流，因此為有效控制偏頭痛之藥劑。其亦適合預防與控制腦梗塞(腦溢血)之後遺症，如：中風、腦絕血與顱骨-腦創傷。根據本發明化合物同樣可用於控制疼痛狀態。
此外，根據本發明化合物具有抗發炎作用，因此可用為消炎劑，供治療及/或預防敗血病(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎性病變、慢性腸部發炎(IBD、克隆氏(Crohn's)症、UC)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕病變、發炎性皮膚病變與發炎性眼腈病變。
此外，根據本發明化合物適合治療及/或預防內部器官之纖維變性病變，例如：肺、心臟、腎臟、骨髓及尤其指肝臟，及皮膚纖維化與眼腈之纖維 變性病變。本發明內容中，"纖維變性病變"術語尤其包括下列病變，如：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌內膜纖維化、腎病變、腎絲球腎炎、腎間質纖維化、因糖尿病造成之纖維變性傷害、骨髓纖維化與類似纖維變性病變、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、肥厚疤、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織病變(例如：類肉瘤病)。根據本發明化合物同樣亦適合促進傷口癒合，控制手術後結疤，例如：青光眼手術後，及用在老化及角質化皮膚之美容。
基於其活性型態，根據本發明化合物特別適合治療與/或預防心血管與心肺病變，如：原發型與續發型肺高血壓、心臟衰竭、心絞痛與高血壓，亦可治療與/或預防血栓性栓塞性病變、絕血、血管病變、微循環受損、腎功能不足、纖維化病變與動脈粥樣硬化。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於治療與/或預防病變，特定言之上述病變上之用途。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於製備供治療與/或預防病變，特定言之上述病變之醫藥上用途。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種根據本發明化合物，供治療與/或預防病變，特定言之上述病變。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於治療與/或預防病變，特定言之上述病變之方法上之用途。
本發明進一步提供一種治療與/或預防病變，特定言之上述病變之方法，其係使用有效量之至少一種根據本發明化合物。
根據本發明化合物可單獨使用或若需要時，可與其他活性化合物組合使用。本發明進一步有關一種醫藥，其包含至少一種根據本發明化合物與一或多種其他活性化合物，特定言之供治療及/或預防上述疾病。適合組合之活性化合物之較佳實例可述及： ˙有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，與吸入性NO；˙抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4與/或5之抑制劑，尤指PDE4抑制劑(如：羅氟司特(roflumilast)或利凡斯特(revamilast))與PDE5抑制劑(如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、優地那非(udenafil)、達生他非(dasantafil)、阿伐那非(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)或樂丹那非(lodenafil))；˙不依賴NO，但依賴血紅素之鳥苷酸環化酶刺激劑，特定言之利希奎特(riociguat)與說明於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647與WO 2012/059549之化合物；˙前列環素類似物與IP受體促效劑，其較佳實例係伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)或NS-304；˙內皮肽受體拮抗劑，其較佳實例係波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安立生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)；˙人嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，其較佳實例係西維來司(sivelestat)或DX-890(Reltran)；˙抑制連串訊號轉導之化合物，特定言之選自酪胺酸激酶抑制劑之群中，其較佳實例係達沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、蕾莎瓦(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布利菲尼(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉 尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡奈替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、培利替尼(pelitinib)、希馬薩尼(semaxanib)、馬賽替尼(masitinib)或坦度替尼(tandutinib)；˙Rho激酶抑制劑，其較佳實例係法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；˙抗阻塞劑，其用於例如：治療慢性阻塞性肺病(COPD)或支氣管性哮喘，其較佳實例係吸入性或全身性投藥之β-受體擬似劑(例如：貝朵拉君(bedoradrine))或吸入性投藥之抗蕈毒鹼型物質；˙消炎與/或免疫抑制劑，其用於例如：治療慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管性哮喘或肺纖維化，其較佳實例係吸入性或全身性投藥之皮質類固醇、氟替福莫(flutiform)、吡非尼酮(pirfenidone)、乙醯基半胱胺酸、硫唑嘌呤(azathioprine)或BIBF-1120；˙化療劑，其用於例如：治療肺或其他器官之增生；˙用於全身性與/或吸入性治療肺病變之活性化合物，例如：囊性纖維化(α-1-抗胰蛋白酶、氨曲南(aztreonam)、抑維克(ivacaftor)、樂麻克(lumacaftor)、艾特崙(ataluren)、阿米卡星(amikacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin))、慢性阻塞性肺病(COPD)(LAS40464、PT003、SUN-101)、急性呼吸困難症候群(ARDS)與急性肺傷害(ALI)(干擾素-β-1a、特馬干尼(traumakines))、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(VI-0521)、支氣管擴張症(甘露糖醇、環丙沙星(ciprofloxacin))、阻塞性細支氣管炎(環孢素、氨曲南(aztreonam))與敗血病(帕格單抗(pagibaximab)、量能靜脈輸注液(Voluven)、ART-123)；˙用於治療肌肉萎縮之活性化合物，例如：艾地苯(idebenone)；˙抗血栓劑，其較佳實例係選自下列之群中：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質； ˙降血壓活性化合物，其較佳實例係選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與利尿劑；及/或˙改變脂肪代謝之活性化合物，其較佳實例係選自甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群中，如，其較佳實例係：HMG-CoA還原酶或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ與/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑。
咸了解，抗血栓劑較佳係指選自下列群中之化合物：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促溶血因子物質。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與血小板凝集抑制劑，其較佳實例係阿斯匹靈、氯吡多(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與凝血酶抑制劑，其較佳實例係希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、伐盧定(bivalirudin)或克立生(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與GPIIb/IIIa拮抗劑，其較佳實例係替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與Xa因子抑制劑，其較佳實例係利伐沙(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與維生素K拮抗劑，其較佳實例係香豆素。
咸了解，降血壓劑較佳係指選自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑與利尿劑之群中之化合物。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與鈣拮抗劑，其較佳實例係硝苯地平(nifedipin)、氨氯地平(amlodipin)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與α-1受體阻斷劑，其較佳實例係哌唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與β受體阻斷劑，其較佳實例係：普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、汀洛爾(timolol)、本得洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與血管收縮素AII拮抗劑，其較佳實例係氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、特米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與ACE抑制劑，其較佳實例係依那普利(enalapril)、卡特普利(captopril)、利希普利(lisinopril)、阮米普利(ramipril)、得拉普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、普靈普利(perindopril)或散得普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與內皮肽拮抗劑，其較佳實例係波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與腎素抑制劑，其較佳實例係阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與礦物皮質酮受體拮抗劑，其較佳實例係螺旋內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenon)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與利尿劑，其較佳實例係樂泄錠(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(Torsemide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、甲苯喹唑酮(metolazone)、喹噻酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇酯(isosorbide)、甘露糖醇、阿米洛利(amiloride)或三胺蝶呤(triamterene)。
咸了解，改變脂質代謝之藥劑較佳為選自下列各物所組成群中之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，如：HMG-CoA還原酶或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制 劑、脂酶抑制劑、與脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與CETP抑制劑，其較佳實例係托徹普(torcetrapib)、(CP-5294/4)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與甲狀腺受體促效劑，其較佳實例係D-甲狀腺素(thyroxin)、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與選自斯達汀類抑制素(statin)之HMG-CoAc還原酶抑制劑，其較佳實例係羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛瓦斯達汀(simvastatin)、普瓦斯達汀(pravastatin)、弗瓦斯達汀(fluvastatin)、艾瓦斯達汀(atorvastatin)、樂瓦斯達汀(rosuvastatin)或必瓦斯達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與鯊烯合成抑制劑，其較佳實例係BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與ACAT抑制劑，其較佳實例係阿伐麥布(avasimibe)、美利胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與MTP抑制劑，其較佳實例係英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與PPAR-γ促效劑，其較佳實例係皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與PPAR-δ促效劑，其較佳實例係GW 501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與膽固醇吸收抑制劑，其較佳實例係依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷 (pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與脂酶抑制劑，其較佳實例係羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與聚膽酸吸附劑，其較佳實例係消膽胺(cholestyramine)、膽利泊(colestipol)、膽利凡(colesolvam)、考來維他(CholestaGel)或考來替麥(colestimide)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與膽酸再吸收抑制劑，其較佳實例係ASBT(=IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合投與脂蛋白(a)拮抗劑，其較佳實例係健卡本鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸酸。
本發明進一步係有關一種醫藥，其包含至少一種根據本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒醫藥上合適之賦形劑，且其係供上述目的之用途。
根據本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺內、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜、經耳朵等途徑或呈植入物或人工支架投藥。
針對此等用途，根據本發明化合物可呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型可依據先前技藝發揮功能且可為快速釋放或依修飾形式釋放根據本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆腸溶性包衣或可延緩溶解之包衣或不溶解之包衣，以控制根據本發明化合物之釋放)、可於口腔迅速崩解之錠劑或膜衣錠/粉片、膜衣錠/冷凍乾燥物、膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣丸、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、 氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可避開生物吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內)，或包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內)。適合非經腸式投藥之投藥劑型特別為呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液製劑。
其他合適投藥途徑為例如：吸入式醫藥型式(特別指粉劑吸入器、噴霧劑、氣霧劑)、鼻滴劑、溶液、噴液；供舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/粉片或膠囊、栓劑、耳朵或眼腈用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以經口、肺內(吸入式)及靜脈內投藥較佳。
根據本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合進行。此等賦形劑特別包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，如，例如：氧化鐵)與遮味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1mg/kg體重，較佳為約0.01至0.5mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.01至100mg/kg，較佳為約0.01至20mg/kg體重，極特別佳為約0.1至10mg/kg體重。經肺內投藥時，其用量通常為每次吸入約0.1至50mg。
儘管如此，仍可能有必要偏離上述劑量，亦即依體重、投藥途徑、個人對活性化合物之反應、製劑型態及投藥時間與間隔而定。例如：有時候 可能低於上述最低劑量已足夠，但其他時候可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，宜在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百分比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例與液體/液體溶液之濃度數值分別以體積表示。
A.實例
縮寫與縮語：
GC-MS與LC-MS方法：
方法1(LC-MS)：儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；流速：0.40ml/min；烘箱：50℃；UV檢測：210-400nm。
方法2(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier加裝Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ,50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.5ml 50%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5ml 50%強度甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；流速：0.3ml/min；烘箱：50℃；UV檢測：210nm。
方法3(LC-MS)：儀器：Waters Acquity SQD UPLC System：管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；流速：0.40ml/min；烘箱：50℃；UV檢測：208-400nm。
方法4(LC-MS)： 儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,30mm x 2mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A：流速：0.60ml/min；烘箱：50℃；UV檢測：208-400nm。
方法5(GC-MS)：儀器：Thermo DFS,Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；恆定氦流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(維持3.33min)。
方法6(LC-MS)：儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ,50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；流速：0.35ml/min；烘箱：50℃；UV檢測：210-400nm。
起始物與中間物： 實例1A 3-胺基環己-2-烯-1-酮
取含250g(2.2mol)環己烷-1,3-二酮與180.45g(2.3mol)乙酸銨之1.3升甲苯溶液，使用加裝回流冷凝器之水分離器，於回流下加熱2小時。反應隨後濃縮至乾。殘質溶於1.3升乙酸乙酯與100ml甲醇中，並加熱至110℃。溶液隨後趁熱過濾，並慢慢冷卻至室溫。溶液隨後保存於約4℃冰箱中一夜。濾出所得結晶沉澱物，減壓乾燥。產生66.59g(0.60mol)第一批目標產物。取回收之濾液在減壓下濃縮至體積約800ml。添加少量結晶產物作為晶種，然後保存在約4℃下12天。濾出所得結晶沉澱物，減壓乾燥。再產生13.28g(0.12mol)目標產物。取回收之濾液在減壓下濃縮至乾。殘質溶於100ml乙酸乙酯與甲醇(10：1)混合物中，加至矽膠上，經矽膠層析法純化(移動相：乙酸乙酯/甲醇10：1)。再產生113.79g(1.02mol)所需產物之黃色固體。依此方式，共得到193.66g(1.74mol,78%理論值)目標產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,δ/ppm)：1.71-1.84(m,2H),2.01(t,2H),2.25(t,2H),4.91(s,1H),6.39-6.99(br.s,2H)。
實例2A 7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮
在攪拌下，取113.79g(1.02mol)3-胺基環己-2-烯-1-酮與114.37ml(1.19mol)丙酸甲基酯於105℃下加熱1小時。隨後慢慢加熱所形成深色均勻溶液至170℃。20min後(溫度：135℃)，形成黏稠物質，有氣體顯著釋出。再經過15min後(溫度：160℃)，反應物轉呈更黏稠，同時氣體停止釋出。共經過42min後，已達到170℃之溫度。於此溫度下再經過13min後，冷卻反應物至室溫。添加200ml二氯甲烷，短暫加熱混合物，置入超音波槽中，濾出所形成之結晶殘質。使用200ml二氯甲烷再重覆此製程一次。合併依此方式得到之結晶殘質，溶於1.6升甲醇後，攪拌加熱至固體完全溶解為止。隨後慢慢冷卻此溶液至室溫，然後保存在約4℃之冰箱中2天。濾出結晶沉澱物，減壓乾燥。產生47.65g(0.29mol,29%理論值)目標產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,δ/ppm)：1.90-2.07(m,2H),2.42(t,2H),2.78(t,2H),6.23(d,1H),7.76(d,1H),12.06(br.s,1H)。
實例3A 2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮
於氮蒙氣下，取21.02g(0.13mol)7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮懸浮於100ml乙腈(無水，<30ppm H2O)中，添加135.28ml(密度1.46g/ml,1.29mol)磷醯氯。該黃色懸浮液隨後加熱至75℃，於此溫度下攪拌1.25小時。黃色澄清溶液隨後冷卻至室溫，添加150ml甲苯。溶液隨後於旋轉蒸發器上濃縮至約100ml，再添加150ml甲苯。溶液隨後於旋轉蒸發器上濃縮至乾。添加300ml乙酸乙酯至所得橙色油中。隨後小心添加該溶液(有氣體釋出)至500ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，並攪拌15min。分相，水相使用200ml 乙酸乙酯萃取。合併之有機相使用250ml水洗滌2次，使用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌1次，經硫酸鈉脫水，過濾，及減壓濃縮至乾。產生22.58g(0.12mmol,96%理論值)目標化合物之淺黃色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：2.06-2.17(m,2H),2.61-2.70(m,2H),3.05(t,2H),7.51(d,1H),8.18(d,1H)。
實例4A 5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈
於氮蒙氣下，取42.25g(0.23mol)2-氯-7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮、54.64g(0.47mol)氰化鋅與13.44g(0.01mol)肆(三苯基膦)鈀懸浮於200ml無水N,N-二甲基乙醯胺(水含量<0.01%，事先經過氮氣脫氣)中，並加熱至100℃，於此溫度下攪拌2小時。完全轉化後(採用TLC追蹤，移動相：石油醚/乙酸乙酯2：1)，反應混合物(灰色懸浮液)冷卻至室溫，通過寅氏鹽(Celite)過濾，濾餅使用500ml乙酸乙酯洗滌。添加200ml飽和氯化鈉水溶液至所得有機溶液中。形成白色沉澱，濾出並棄置不要。分離有機相，使用各200ml飽和氯化鈉溶液洗滌3次，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮至乾。所得殘質加至20g矽膠上，經矽膠管柱層析法純化(80g卡管；流速：60ml/min；移動相：石油醚/乙酸乙酯，經過40分鐘由95：5→60：40，然後在等濃度石油醚/乙酸乙酯60：40下維持30min)。產生26.35g(0.15mmol,66%理論值)目標化合物。
MS(EI)：m/z=172(M)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：2.19-2.30(m,2H),2.70-2.79(m,2H),3.20(t,2H),7.67(d,1H),8.39(d,1H)。
實例5A 消旋性-5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈
取41.10g(0.24mol)5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈溶於500ml甲苯中，添加35.51ml(0.25mol)2-(2-甲氧基苯基)乙基胺與4.54g(0.024mol)對甲苯磺酸單水合物。反應溶液隨後於回流下攪拌5小時(使用水分離器)。隨後，反應溶液蒸發至乾，殘質溶於500ml乙醇(無水)，且在攪拌下冷卻至0℃。然後取18.06g(0.48mol)氫硼化鈉分少量添加(小心：反應混合物會起泡)至反應溶液中，混合物攪拌一夜。隨後，反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮至約100ml，添加300ml水與300ml乙酸乙酯。分相，水相使用各150ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用各250ml飽和氯化鈉溶液洗滌2次，經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮至體積約150ml。取依此方式得到之溶液加至50g矽膠上，經矽膠管柱層析法純化(80g卡管；流速：75ml/min；移動相：石油醚/乙酸乙酯，經過45分鐘由85：15→50：50)。
產生39.03g(0.10mol，含量80%,43%理論值)目標化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.68-1.88(m,2H),1.98-2.10(m,2H),2.76-3.02(m,6H),3.80(s,3H),3.81-3.91(m,1H),6.81-6.93(m,2H),7.15(dd,1H),7.24(tt,1H),7.43(d,1H),7.82(d,1H)。
實例6A 消旋性-5-{(2-氰基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}戊酸乙酯
取17.07ml(0.11mol)5-溴戊酸乙酯、8.43g(0.05mol)碘化鉀與22.61g(0.21mol)無水碳酸鈉加至含31.22g(0.10mol)5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈之300ml無水乙腈溶液中，混合物於回流下加熱4天。反應隨後於旋轉蒸發器上濃縮至體積約50ml。所得溶液溶於250ml乙酸乙酯與400ml飽和氯化鈉水溶液中，隨後排除有機相。水相使用各150ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮至乾。所得殘質加至25g矽膠上，經矽膠管柱層析法純化(80g卡管；流速：60ml/min；移動相：石油醚/乙酸乙酯經過30分鐘由95：5→80：20)。產生28.89g(0.05mol，含量80%,52%理論值)目標化合物之橙色油。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.11-1.19(m,1H),1.16(t,3H),1.33-1.60(m,5H),1.61-1.79(m,1H),1.93-2.09(m,3H),2.23(t,2H),2.39-2.55(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.56-2.75(m,2H),2.77-2.88(m,2H),3.64(s,3H),3.96-4.09(m,4H),6.84(t,1H),6.88(d,1H),7.07(d,1H),7.17(t,1H),7.65(d,1H),7.84(d,1H)。
實例7A 消旋性-5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
於氮蒙氣下，取23.23g(0.05mol)5-{(2-氰基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}戊酸乙酯溶於175ml氫溴酸(48%水溶液)中。隨後取漿狀溶液加熱至120℃，於此溫度下攪拌5小時。隨後取透明黃色反應溶液冷卻至室溫與濃縮至乾。隨後，添加350ml無水乙醇與25ml 4N氯化氫之二烷溶液至所得殘質中，混合物於65℃下攪拌一夜。反應混合物隨後於旋轉蒸發器上濃縮至約50ml，小心添加550ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物使用各150ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮至乾。所得殘質(褐色油)溶於100ml乙酸乙酯中，添加65g矽膠，混合物再濃縮一次至乾。殘質隨後經矽膠管柱層析法純化(金屬管柱58 x 8cm,1600ml矽膠；移動相：乙酸乙酯/石油醚1：5，通過約3升後為1：4，通過約3.5升後為1：3)。產生9.43g(0.02mol,38%理論值)目標化合物之無色油。
MS(EI)：m/z=468(M)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.12-1.19(m,1H),1.15(t,3H),1.31(t,3H),1.35-1.61(m,5H),1.61-1.79(m,1H),1.93-2.09(m,3H),2.22(t,2H),2.40-2.62(m,2H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.62-2.78(m,1H),2.78-2.88(m,2H),3.97-4.09(m,4H),4.32(q,2H),6.62-6.75(m,2H),6.92-7.02(m,2H),7.71(d,1H),7.92(d,1H),9.14(s,1H)。
實例8A 消旋性-5-{[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸
取14.6g(47.5mmol)5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈溶於100ml氫溴酸(48%水溶液)，於沸點下攪拌5小時。反應溶液隨後冷卻至室溫，加水稀釋，使用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH 6。抽吸濾出所形成之結晶，使用水洗滌與風乾。產生14.6g(46.76mmol,98%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.08min；m/z=313(M+H)+。
實例9A 消旋性-5-{[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
添加645ml無水乙醇與52ml 4N氯化氫之二烷溶液至25.8g(82.59mmol)5-{[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸中，混合物於回流下攪拌一夜。反應溶液隨後冷卻至室溫，先添加乙酸乙酯，然後慢慢添加飽 和碳酸氫鈉水溶液。隨後，分離有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮至乾。產生23.9g(70.21mmol,85%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.57min；m/z=341(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.42(t,3H),1.85-2.02(m,4H),2.77-2.86(m,2H),2.86-3.05(m,2H),3.06-3.23(m,2H),3.92-4.00(m,1H),4.46(q,2H),6.77(t,1H),6.91(d,1H),7.00(d,1H),7.14(t,1H),7.89(d,1H),7.96(d,1H)。
實例10A 消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取23.85g(70.06mmol)5-{[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯溶於530ml二氯甲烷，在攪拌下冷卻至0℃。隨後慢慢滴加含16.06g(73.56mmol)二碳酸二-第三丁酯之30ml二氯甲烷溶液，反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液隨後濃縮至乾，殘質使用乙醇磨製。過濾後，濾餅使用乙醇重覆洗滌後，風乾。產生27.2g(61.74mmol,88%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.19min；m/z=441(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.01-1.24(m,4H),1.24-1.37(m,3H),1.39-1.58(m,5H),1.65-1.90(m,1H),1.90-2.12(m,3H),2.64-3.00(m,5H), 3.14-3.55(m,1H，被H2O訊號部份遮蔽)，4.32(q,2H),4.63-4.85(m,0.5H),5.08-5.30(m,0.5H),6.59-6.83(m,2H),6.91-7.14(m,2H),7.40-7.64(m,1H),7.79-7.87(m,1H),9.31(s,1H)。
實例11A 4-(氯甲基)-N-(2-羥基-5-甲基苯基)苯甲醯胺
在攪拌下，添加37.52g(446.6mmol)碳酸氫鈉至含50g(406mmol)2-胺基-4-甲基苯酚之250ml 2-甲氧基乙醇中。然後以15分鐘時間滴加溶於250ml 2-甲氧基乙醇中之84.4g(446.6mmol)4-氯甲基苯甲醯氯至含該溶液中。此期間，觀察到反應溫度從室溫上升至40℃。攪拌4小時後，添加1升水與10ml濃鹽酸至反應混合物中。濾出所形成之結晶，減壓乾燥。產生116g目標化合物，其未進一步純化即用於下一個反應。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；m/z=276(M+H)+。
實例12A 2-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-1,3-苯并唑
在攪拌下，添加5g(26.3mmol)對甲苯磺酸單水合物至含116g(約406mmol)4-(氯甲基)-N-(2-羥基-5-甲基苯基)苯甲醯胺之700ml 1,2-二氯苯中。隨後加熱反應溶液至175℃(油浴溫度)，於此溫度下，在水分離器上攪拌3小時。反應溶液隨後冷卻至室溫，添加200ml己烷，攪拌混合物約1小時。濾出 沉澱固體，使用己烷洗滌與風乾。產生56g(217.29mmol,53%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；m/z=258(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：2.45(s,3H),4.88(s,2H),7.26(dd,1H),7.61(s,1H),7.67(dd,3H),8.20(d,2H)。
實例13A 1-{4-[4-(氯甲基)苯基]哌啶-1-基}丙烷-1-酮
先添加5g(23mmol)1-(4-苯基哌啶-1-基)丙烷-1-酮、4.84g(161mmol)多聚甲醛與4.7g(34.5mmol)氯化鋅至200ml二氯甲烷中。在激烈攪拌下，讓氯化氫氣體通過反應混合物30min。引進氣體結束後，反應混合物於室溫下攪拌一夜。隨後加水至反應溶液中，分離出有機相，使用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾，於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經製備性HPLC純化。濃縮期間，有些產物水解成類似之4-(羥基甲基)化合物。所得產物混合物(3.68g)隨後攪拌溶於100ml THF中，依序添加500mg氯化鋅與2ml亞硫醯氯。此混合物隨後於室溫下攪拌1小時。添加水與乙酸乙酯至反應溶液中後，分離有機相，經硫酸鈉脫水，過濾，與濃縮至乾。產生3.4g(12.79mmol,56%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.18min；m/z=266(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.00(t,3H),1.36-1.61(m,2H),1.69-1.84(m,2H),2.35(q,2H),2.52-2.63(m,1H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.70-2.82(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.91-3.99(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.73(s,2H),7.25(d,2H),7.36(d,2H)。
實例14A 1-(溴甲基)-4-[反式-4-(三氟甲基)環己基]苯
於氬蒙氣下，取2g(7.74mmol){4-[反式-4-(三氟甲基)環己基]苯基}甲醇[其製法可參見專利申請案WO 2009/032249-A1，實例8/步驟C-E]溶於40ml THF中，依序添加2.437g(9.29mmol)三苯基膦與3.081g(9.29mmol)四溴化碳。反應混合物於室溫下攪拌一夜。隨後，先後添加水與乙酸乙酯。分離有機相後，經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1)。產生2.07g(6.44mmol,83%理論值)目標化合物。
GC-MS(方法5)：Rt=6.14min；m/z=422(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.32-1.59(m,4H),1.68-1.78(m,1H),1.81-1.91(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.27-2.42(m,1H),4.68(s,2H),7.22(d,2H),7.37(d,2H)。
實例15A 消旋性-5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
於氬蒙氣下，取500mg(1.07mmol)5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯、246mg(1.07mmol)1-(氯甲基)-4-(2-苯基乙基)苯與295mg(2.13mmol)碳酸鉀於5ml DMF中加熱至80℃，於此溫度下攪拌6小時。冷卻後，添加水與乙酸乙酯至反應混合物中，分相。有機相使用水洗滌2次，使用飽和氯化鈉溶液洗滌1次後，濃縮至乾。產生760mg(1.01mmol，含量88%,94%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；m/z=663(M+H)+。
類似實例15A，由分別指示之起始物製備下列化合物：
實例18A 消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取含5g(11.35mmol)5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯、3.51g(13.62mmol)2-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-1,3-苯并唑與3.92g(28.37mmol)碳酸鉀之50ml乙腈加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯4：1→2：1)。產生6.59g(9.96mmol,87%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=662(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.01-1.21(m,4H),1.22-1.35(m,3H),1.37-1.59(m,5.5H),1.60-1.74(m,0.5H),1.74-1.97(m,3H),2.46(s,3H),2.57-2.79(m,2H),2.79-3.04(m,3H),3.16-3.30(m,0.5H),3.40-3.54(m,0.5H),4.27(q,2H),4.44-4.64(m,0.5H),5.03-5.28(m,2.5H),6.83-6.95(m,1H),6.97-7.04(m,0.5H),7.04-7.14(m,1H),7.14-7.29(m,3H),7.40-7.49(m,0.5H),7.49-7.72(m,4H),7.82(d,1H),8.06(d,1H),8.14(d,1H)。
類似實例18A，由分別指示之起始物製備下列化合物：
實例22A 消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}-苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取250mg(0.57mmol)消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例10A)、277mg(0.68mmol)4-(溴甲基)-3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯與118mg(0.85mmol)碳酸鉀於10ml乙腈中加熱至110℃，於此溫度下攪拌4h。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1)。取依此方式製得之產物經製備性HPLC再純化(移動相：甲醇/水9：1)。產生182mg(0.26mmol,45%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；m/z=709/711(M+H)+。
亦類似實例18A，由分別指示之起始物製備下列化合物：
實例25A與實例26A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)-乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取6.59g(9.96mmol)消旋性5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例18A)利用超臨界液相層析法(SFC)之對掌相分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiracel OD-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：二氧化碳/乙醇75：25(v/v)；流速：125ml/min；壓力：150巴；UV檢測：210nm；溫度：38℃]：
實例25A(對映異構物1)： (+)-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
產量：2864mg
Rt=2.92min；化學純度>99%；>99.9% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇75：25(v/v)；流速：4ml/min；溫度：34.3℃；UV檢測：210nm]。
[α]D 20=+6.345°,c=0.415,甲醇。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=662(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.01-1.21(m,4H),1.22-1.35(m,3H),1.37-1.59(m,5.5H),1.60-1.74(m,0.5H),1.74-1.97(m,3H),2.46(s,3H),2.57-2.79(m,2H),2.79-3.04(m,3H),3.16-3.30(m,0.5H),3.40-3.54(m,0.5H),4.27(q,2H),4.44-4.64(m,0.5H),5.03-5.28(m,2.5H),6.83-6.95(m,1H),6.97-7.04(m,0.5H),7.04-7.14(m,1H),7.14-7.29(m,3H),7.40-7.49(m,0.5H),7.49-7.72(m,4H),7.82(d,1H),8.06(d,1H),8.14(d,1H)。
實例26A(對映異構物2)： (-)-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
產量：2359mg
Rt=4.52min；化學純度>99%；>99.9% ee[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇75：25(v/v)；流速：4ml/min；溫度：34.3℃；UV檢測：210nm]。
[α]D 20=-6.082°,c=0.589，甲醇。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=662(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：0.98-1.20(m,4H),1.21-1.33(m,3H),1.37-1.59(m,5.5H),1.60-1.74(m,0.5H),1.74-1.98(m,3H),2.46(s,3H),2.58-2.79(m,2H),2.79-3.03(m,3H),3.17-3.30(m,0.5H),3.40-3.54(m,0.5H),4.27(q,2H),4.44-4.64(m,0.5H),5.02-5.27(m,2.5H),6.83-6.96(m,1H), 6.96-7.04(m,0.5H),7.04-7.13(m,1H),7.14-7.30(m,3H),7.40-7.49(m,0.5H),7.49-7.72(m,4H),7.82(d,1H),8.06(d,1H),8.14(d,1H)。
實例27A 5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物1)
取5ml 4N氯化氫之二烷溶液加至581mg(0.88mmol)(+)-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例25A)中，混合物於室溫下攪拌4h。反應溶液隨後濃縮至乾，殘質真空乾燥一夜。產生564mg(0.88mmol,100%理論值)目標產物之米色固體。
LC-MS(方法3)：Rt=0.96min；m/z=562(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.28(t,3H),1.76-1.89(m,1H),1.97-2.10(m,2H),2.10-2.19(m,1H),2.80-2.92(m,1H),2.92-3.03(m,1H),3.05-3.14(m,2H),3.14-3.72(m,2H),3.54-3.61(m,1H),3.57(s,3H),4.29(q,2H),4.62-4.71(m,1H),5.26(s,2H),6.96(t,1H),7.12(d,1H),7.22-7.32(m, 3H),7.62(s,1H),7.65(m,3H),7.84(d,1H),8.20(d,3H),9.29-9.46(br.s,2H)。
實例28A 5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2)
取6.1ml 4N氯化氫之二烷溶液加至620mg(0.94mmol)(-)-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例26A)中，混合物於室溫下攪拌4h。反應溶液隨後濃縮至乾，殘質真空乾燥一夜。產生604mg(約0.95mmol，約100%理論值)目標產物之米色固體。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；m/z=562(M+H)+。
類似實例27A與28A，製備下列化合物：
實例35A (-)-5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1)
取0.27ml(1.70mmol)5-溴戊酸乙酯、14mg(0.09mmol)碘化鉀與372mg(2.57mmol)無水碳酸鈉加至含543mg(0.86mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物1，實例27A)之10ml無水乙腈溶液中，混合物於回流下加熱一夜。隨後再添加0.2ml 5-溴戊酸乙酯，混合物於回流下攪拌8小時。再添加0.2ml 5-溴戊酸乙酯與約14mg碘化鉀，混合物再次於回流下加熱一夜。再添加0.2ml 5-溴戊酸乙酯，混合物於回流下再攪拌8小時。最後，再添加約14mg碘化鉀，混合物再於回流下加熱一夜。反應隨後過濾，濾餅使用乙腈洗滌，濾液濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯3：1)。產生396mg(0.57mmol,67%理論值)標題化合物之無色油。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；m/z=690(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.10(t,3H),1.26(t,3H),1.30-1.70(m,7H),1.89-2.04(m,2H),2.09-2.20(m,2H),2.35-2.64(m,3H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.45(s,3H),2.65-2.86(m,4H),3.92-4.02(m,3H),4.26(q,2H), 5.04-5.15(m,2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.09-7.21(m,2H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.63-7.68(m,2H),7.87(d,1H),8.15(d,2H).
[α]D 20=-52.70°,c=0.420，甲醇。
實例36A (+)-5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取0.28ml(1.78mmol)5-溴戊酸乙酯、15mg(0.09mmol)碘化鉀與283mg(2.67mmol)無水碳酸鈉加至含564mg(0.89mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例28A)之10ml無水乙腈溶液中，混合物於回流下加熱一夜。隨後再添加0.2ml 5-溴戊酸乙酯，混合物於回流下再攪拌8小時。再添加0.2ml 5-溴戊酸乙酯與約14mg碘化鉀，混合物於回流下再加熱一夜。再添加0.2ml 5-溴戊酸乙酯後，混合物於回流下再攪拌8小時。最後，再添加約14mg碘化鉀，混合物再於回流下加熱一夜。隨後過濾反應，濾餅使用乙腈洗滌，濾液濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動 相：環己烷/乙酸乙酯3：1)。產生320mg(0.46mmol,52%理論值)標題化合物之無色油。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；m/z=690(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.10(t,3H),1.26(t,3H),1.30-1.70(m,7H),1.89-2.04(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.38-2.64(m,3H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.45(s,3H),2.65-2.87(m,4H),3.91-4.03(m,3H),4.26(q,2H),5.04-5.15(m,2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.09-7.21(m,2H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.66(dd,2H),7.87(d,1H),8.15(d,2H)。
[α]D 20=+54.95°,c=0.330，甲醇。
類似實例35A與36A，製備下列化合物：
實例43A 消旋性-5-[(2-{2-[(4-第三丁基苯甲基)氧]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取129mg(0.65mmol)4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯與91mg(0.86mmol)無水碳酸鈉加至含210mg(0.43mmol)5-[(2-{2-[(4-第三丁基苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽之4ml無水乙腈溶液中，混合物先於回流下加熱4小時。隨後再添加0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯，混合物於回流下攪拌4小時。再量取添加0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯，混合物隨後於回流下加熱一夜。隨後，再添加0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯與100mg無水碳酸鈉，混合物於回流下再攪拌5小時。最後，再添加0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯與0.2ml 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，反應混合物於回流下攪拌2天。反應隨後濃縮至乾。所得殘質經製備性HPLC純化。產生38mg(0.06mmol，含量92%,14%理論值)標題化合物之無色油。
LC-MS(方法4)：Rt=1.66min；m/z=649(M+H)+。
實例44A與實例45A 5-[(2-{2-[(4-第三丁基苯甲基)氧]苯基}乙基)(5-乙氧基-5-側氧基戊基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取765mg(1.24mmol)消旋性5-[(2-{2-[(4-第三丁基苯甲基)氧]苯基}乙基)(5-乙氧基-5-側氧基戊基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例38A)利用製備性HPLC，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：於球狀SH矽膠上基於選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-苯基丙胺酸-D-新甲基醯胺)之對掌性矽膠相，10μm,250mm x 20mm；移動相：乙酸乙酯/異己烷20：80(v/v)；流速：20ml/min；UV檢測：270nm；溫度：25℃]：
實例44A(對映異構物1)：
產量：318mg
Rt=2.84min；化學純度>98%；>99.9% ee
[管柱：於球狀SH矽膠上基於選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-苯基丙胺酸-D-新甲基醯胺)之對掌性矽膠相，5μm,250mm x 4mm；移動相：乙酸乙酯/異己烷20：80(v/v)；流速：1.5ml/min；UV檢測：260nm；溫度：25℃]。
實例45A(對映異構物2)：
產量：316mg
Rt=3.50min；化學純度>98%；>99% ee
[管柱：於球狀SH矽膠上基於選擇劑聚(N-甲基丙烯醯基-L-苯基丙胺酸-D- 新甲基醯胺)之對掌性矽膠相，5μm,250mm x 4mm；移動相：乙酸乙酯/異己烷20：80(v/v)；流速：1.5ml/min；UV檢測：260nm；溫度：25℃]。
實例46A與實例47A 5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基](5-乙氧基-5-側氧基戊基)胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取69mg(0.09mmol)消旋性5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基](5-乙氧基-5-側氧基戊基)胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例40A)利用製備性HPLC，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：乙醇/異己烷50：50+0.2%二乙胺(v/v)；流速：15ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]：
實例46A(對映異構物1)：
產量：28mg
Rt=4.34min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：乙醇/異己 烷50：50+0.2%二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；m/z=737(M+H)+。
[α]D 20=+61.09°,c=0.275，甲醇。
實例47A(對映異構物2)：
產量：29mg
Rt=5.14min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：乙醇/異己烷50：50+0.2%二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；m/z=737(M+H)+。
[α]D 20=-81.21°,c=0.330，甲醇。
實例48A與實例49A 5-[(5-乙氧基-5-側氧基戊基)(2-{2-[(5-苯基戊基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取67mg(0.11mmol)消旋性5-[(5-乙氧基-5-側氧基戊基)(2-{2-[(5-苯基戊基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例41A)利用製備性HPLC，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：乙醇/異己烷15：85(v/v)；流速：15ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]：
實例48A(對映異構物1)：
產量：14mg
Rt=5.84min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：乙醇/異己烷15：85+0.2%二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.38min；m/z=615(M+H)+。
實例49A(對映異構物2)：
產量：10mg
Rt=7.30min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：乙醇/異己烷15：85+0.2%二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；m/z=615(M+H)+。
實例50A與實例51A 5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取760mg(1.15mmol)消旋性5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基-乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例15A)利用製備性HPLC，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：異丙醇(+0.2%二乙胺)/異己烷50：50(v/v)；流速：20ml/min；UV檢測：210nm；溫度：20℃]：
實例50A(對映異構物1)：
產量：261mg
Rt=8.78min；化學純度>98%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異丙醇/異己烷15：85(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：230nm；溫度：20℃]。
LC-MS(方法4)：Rt=1.40min；m/z=663(M+H)+。
實例51A(對映異構物2)：
產量：276mg
Rt=9.89min；化學純度>86%；>98.5% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異丙醇/異己烷15：85(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：230nm；溫度：20℃]。
LC-MS(方法4)：Rt=1.40min；m/z=663(M+H)+。
實例52A與實例53A 5-[(5-乙氧基-5-側氧基戊基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取603mg(0.89mmol)消旋性5-[(5-乙氧基-5-側氧基戊基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例16A)利用製備性HPLC，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：異丙醇/異己烷10：90(v/v)；流速：20ml/min；UV檢測：230nm；溫度：25℃]：
實例52A(對映異構物1)：
產量：70mg
Rt=10.83min；化學純度>97.5%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異丙醇(+0.2%二乙胺)/異己烷10：90(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：230nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt=1.40min；m/z=681(M+H)+。
實例53A(對映異構物2)：
產量：72mg
Rt=12.69min；化學純度>93.5%；>98% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異丙醇(+0.2%二乙胺)/異己烷10：90(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：230nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt=1.40min；m/z=681(M+H)+。
實例54A與實例55A 5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取642mg(0.91mmol)消旋性5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例17A)利用製備性HPLC，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：異丙醇/異己烷20：80(v/v)；流速：15ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]：
實例54A(對映異構物1)：
產量：161mg
Rt=5.50min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異丙醇(+0.2%二乙胺)/異己烷20：80(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt=1.44min；m/z=703(M+H)+。
實例55A(對映異構物2)：
產量：168mg
Rt=7.01min；化學純度>97.5%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異丙醇(+0.2%二乙胺)/異己烷20：80(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm；溫度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt=1.44min；m/z=703(M+H)+。
類似實例11A，由指示之起始物製備下列化合物：
類似實例12A，由指示之起始物製備下列化合物：
類似實例18A，由指示之起始物製備下列化合物：
實例59A與實例60A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取494mg(0.72mmol)消旋性5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例58A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiracel OD-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：100ml/min；壓力：100巴；UV檢測：210nm；溫度：40℃]：
實例59A(對映異構物1)：
產量：247mg
Rt=4.47min；化學純度>99.9%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=682/684(M+H)+。
實例60A(對映異構物2)：
產量：213mg
Rt=9.22min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=682/684(M+H)+。
實例61A 5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1)
取10ml 4N氯化氫之二烷溶液加至247mg(0.36mmol)5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1，實例59A)中，混合物於室溫下攪拌4h。反應溶液隨後濃縮至乾，殘質真空乾燥一夜。產生210mg標題化合物之鹽酸鹽固體。取此固體溶於5ml THF中，添加0.13ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌一小時。添加水與乙酸乙酯至混合物中，分相。水相使用乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾後，濃縮至乾。產生149mg(0.26mmol,72%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；m/z=582/584(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.63-1.77(m,2H),1.81-2.02(m,2H),2.71-2.91(m,6H),3.44-3.54(m,0.5H),3.64-3.74(m,0.5H),3.75-3.84(br.s,1H),4.27(q,2H),5.23(s,2H),6.90(t,1H),7.05(d,1H),7.14-7.24(m,2H),7.49(dd,1H),7.67(d,2H),7.74(d,1H),7.82-7.90(m,2H),7.95(d,1H),8.20(d,2H)。
類似實例61A，製備下列化合物：
實例63A 5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1)
取112mg(0.39mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與41mg(0.39mmol)無水碳酸鈉加至含149mg(0.26mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1，實例61A)之10ml無水乙腈溶液中，混合物於回流下加熱一夜。再添加112mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，混合物再於回流下加熱一夜。反應隨後蒸發至乾，殘質溶於水與乙酸乙酯，分相。有機相蒸發至乾，與所得殘質經製備性HPLC純化。產生72mg(0.10mmol,38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；m/z=744/746(M+H)+。
類似實例63A，製備下列化合物：
實例65A 5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1)
取3.8g(5.99mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物1，實例27A)溶於50ml THF中，添加2.5ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌1h。添加水與乙酸乙酯至混合物中，分相。水相使用乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生2.48g(4.42mmol,74%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；m/z=562(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.59-1.79(m,2H),1.99(s,3H),2.01-2.16(m,1H),2.69-2.92(m,6H),3.42-3.55(m,1H),3.64-3.87(m,1H),3.98-4.07(m,1H),4.28(q,2H),5.22(s,2H),6.84-6.95(m,1H),7.00-7.09(m,1H),7.20(s,3H),7.58-7.70(m,4H),7.71-7.79(m,1H),7.83-7.94(m,1H),8.18(d,2H)。
類似實例65A，製備下列化合物：
類似實例63A，製備下列化合物：
實例69A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取10g(15.11mmol)(-)-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例26A)溶於500ml乙醇中，添加9.53g(151.10mmol)甲酸銨與161mg(1.51mmol)10%鈀/活性碳。反應混合物隨後加熱至80℃，並於此溫度下攪拌一夜。混合物隨後冷卻至室溫，再添加100mg鈀觸媒，混合物於80℃下再攪拌6h。反應混合物隨後再次冷卻至室溫與過濾，濾液蒸發至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯20：1→2：1)。產生6.55g(14.87mmol,98%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；m/z=441(M+H)+。
另一種製備實例69A之途徑示於(參見)實例147A之相關說明中。
類似實例11A，由指示之起始物製備下列化合物：
類似實例12A，由指示之起始物製備下列化合物：
實例74A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取含51.21g(116.24mmol)5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例69A)、44.70g(127.86mmol)4-(溴甲基)-3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯與40.16g(290.60mmol)碳酸鉀之1420ml乙腈懸浮液加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至 乾。所得殘質經矽膠層析法純化(2.5kg)(移動相：石油醚/乙酸乙酯4：1)。
產生79g(111.39mmol,96%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；m/z=709(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,δ/ppm)：1.05-1.20(m,4H),1.21-1.34(m,4H),1.45(s,6H),1.56-1.74(m,2H),1.75-1.93(m,2H),2.76-2.99(m,3H),4.30(q,2H),5.00-5.24(m,3H),6.86-6.99(m,1H),7.03-7.16(m,1.5H),7.17-7.29(m,1.5H),7.38-7.45(m,0.5H),7.50-7.56(m,0.5H),7.58-7.68(m,1H),7.69-7.78(m,1.5H),7.79-7.93(m,5H),8.01-8.12(m,1.5H)。
另一種製備實例74A之途徑示於(參見)實例148A之相關說明中。
類似上述實例74A，由分別指示之起始物製備下列化合物：
實例80A 5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2)
取557ml 4N氯化氫之二烷溶液進一步經389ml二烷稀釋，加至79g(111.39mmol)5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例74A)中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液隨後濃縮至乾，殘質真空乾燥一夜。產生78g(111.39mmol，約100%理論值)目標產物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；m/z=609/611(M+H)+。
類似實例80A，製備下列化合物：
實例86A 5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取78g(111.39mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例80A)溶於1200ml THF，添加47ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌1h。然後濾出沉澱之三乙基氯化銨結晶，使用THF洗滌。所得濾液蒸發至乾。殘質溶於乙酸乙酯，使用10%強度氯化鈉水溶液洗滌2次，經硫酸鎂脫水，過濾，再次蒸發至乾。產生69g(111.24mmol,99.9%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；m/z=609/611(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.59-1.71(m,2H),1.76-1.87(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.96-2.06(m,1H),2.66-2.89(m,6H),3.75(br.s,1H),4.27(q,2H),5.19(s,2H),6.91(t,1H),7.07(d,1H),7.16-7.27(m,2H),7.65-7.77(m,3H),7.83(d,3H),7.88(s,1H),7.94(d,2H)。
類似實例86A，製備下列化合物：
實例92A 5-([2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取含69g(111.24mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例86A)、129g(444.98mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與17.68g(166.87mmol)無水碳酸鈉之1500ml無水乙腈懸浮液於槽溫110℃下攪拌一夜。再添加65.54g 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與23.06g(166.87mmol)碳酸鉀粉末，混合物再於回流下加熱48h。反應混合物冷卻後，濾出無機鹽，所得濾液蒸發至乾。所得殘質溶於乙酸乙酯，使用10%強度氯化鈉水溶液洗滌2次，經硫酸鎂脫水，過濾，再次蒸發至乾。所得殘質經矽膠(3kg)層析法純化(移動相：石油醚/乙酸乙酯8：2→7：3)。產生42g(54.45mmol,49%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；m/z=771/773(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.37-1.52(m,1H),1.52-1.67(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.96-2.05(m,1H),2.56-2.79(m,10H),3.80(s,3H),3.97-4.09(m,1H),4.26(q,2H),5.07(m,2H),6.88(t,1H),7.01-7.16(m,4H),7.24(t,1H),7.36-7.48(m,2H),7.53(d,1H),7.61(d,1H),7.74(d,2H),7.77-7.88(m,5H)。
類似實例92A，製備下列化合物：
類似實例35A與36A，製備下列化合物：
實例103A 消旋性-5-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈
取21.98g(127.66mmol)5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈、21.6g(127.66mmol)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙胺[CAS Reg.-No.1000533-03-8]與3.64g (19.15mmol)對甲苯磺酸單水合物溶於511ml甲苯中，溶液使用水分離器於回流下攪拌一夜。蒸餾排除200ml甲苯，冷卻後，改換成新鮮甲苯。反應溶液隨後蒸發至乾，所得殘質溶於511ml無水乙醇與511ml無水THF中。於15°至20℃之溫度下攪拌，取9.66g(255.32mmol)氫硼化鈉分少量添加至溶液中(小心：反應混合物會起泡)。反應溶液隨後於相同溫度下攪拌一夜。隨後小心添加10%強度氯化鈉水溶液，反應混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾後，濃縮至乾。取依此方式所得殘質經矽膠管柱層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯2：1)。產生19.5g(59.93mmol,46%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.55min；m/z=326(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.63-1.81(m,2H),1.84-2.04(m,2H),2.12(br.s,1H),2.63-2.93(m,6H),3.74(s,3H),3.80(br.s,1H),6.87-7.08(m,3H),7.78(d,1H),7.94(d,1H)。
實例104A 消旋性-5-{[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸
取72.8g(223.73mmol)消旋性-5-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲腈溶於360ml氫溴酸(48%水溶液)中，先於沸點下攪拌12小時後，冷卻至室溫，於此溫度下靜置一夜。反應溶液隨後使用400ml水稀釋，使用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH 6。抽吸濾出所形成之結晶， 使用水洗滌，於50℃下減壓乾燥。產生59g(178.59mmol,80%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.30min；m/z=331(M+H)+。
實例105A 消旋性-5-{[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取40ml無水乙醇與4ml 4N氯化氫之二烷溶液加至1.93g(5.84mmol)消旋性-5-{[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸中，混合物於回流下攪拌一夜。反應溶液隨後冷卻至室溫，先添加乙酸乙酯後，慢慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機相，經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生1.67g(4.66mmol,80%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.60min；m/z=359(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.32(t,3H),1.69-1.82(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.94-2.08(m,1H),2.64-2.77(m,4H),2.79-2.91(m,2H),3.81-3.90(m,1H),4.33(q,2H),6.68-6.75(m,1H),6.77-6.85(m,1H),6.87-6.94(m,1H),7.83(d,1H),7.91(d,1H),10.56-10.73(m,1H)。
實例106A 消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯
取3.73g(10.41mmol)消旋性-5-{[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯溶於30ml二氯甲烷中，在攪拌下冷卻至0℃。隨後慢慢滴加含2.95g(13.53mmol)二碳酸二-第三丁酯之10ml二氯甲烷溶液，反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應溶液隨後濃縮至乾，殘質使用乙醚磨製。過濾後，濾餅使用乙醚重覆洗滌後，風乾。產生4.17g(9.09mmol,87%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；m/z=459(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.12(br.s,4H),1.31(t,3H),1.47(s,5H),1.67-1.90(m,1H),1.91-2.11(m,3H),2.63-2.98(m,5H),3.20-3.55(m,1H，被H2O訊號部份遮蔽)，4.32(q,2H),4.64-4.87(m,0.5H),5.08-5.27(m,0.5H),6.65-7.00(m,3H),7.43-7.63(m,1H),7.83(d,1H),9.37(s,1H)。
實例107A 消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取4.17g(9.09mmol)消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯、3.04g(10.91mmol)5-氯-2-[4-(氯甲基)苯基]-1,3-苯并唑與3.14g(22.74mmol)碳酸鉀於120ml乙腈中加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1)。產生5.43g(7.75mmol,85%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；m/z=700/702(M+H)+.
實例108A與實例109A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取2.5g(3.57mmol)消旋性5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例107A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiracel OD-H,5μm,250mm x 20mm；移動相：二氧化碳/乙醇75：25(v/v)；流速：100ml/min；壓力：80巴；UV檢測：220nm；溫度：40℃]：
實例108A(對映異構物1)：
產量：1020mg
Rt=3.497min；化學純度>99.9%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；m/z=700/702(M+H)+。
實例109A(對映異構物2)：
產量：1040mg
Rt=4.97min；化學純度>99%；>95% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；m/z=700/702(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.09(br.s,4H),1.27(m,3H),1.43(s,5H),1.50-1.62(m,0.5H),1.63-1.75(m,0.5H),1.76-1.97(m,3H),2.59-2.80(m,2H),2.81-3.04(m,3H),3.20-3.40(m,0.5H，被H2O訊號部份遮蔽)，3.42-3.57(m,0.5H),4.27(q,2H),4.39-4.60(m,0.5H),5.00-5.11(m,0.5H),5.11-5.26(m,2H),6.90-6.98(m,0.5H),6.99-7.17(m,2.5H),7.44(d,0.5H),7.51(d,1.5H),7.59(d,1H),7.69(d,1H),7.76-7.89(m,2H),7.93(d,1H),8.06(d,1H),8.16(d,1H)。
類似實例107A，製備下列化合物：
實例111A與實例112A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取2.59g(3.56mmol)消旋性5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例110A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiracel OD,20μm,250mm x 30mm；移動相：二氧化碳/乙醇80：20(v/v)；流速：175ml/min；壓力：135巴；UV檢測：210nm；溫度：40℃]：
實例111A(對映異構物1)：
產量：1130mg
Rt=2.24min；化學純度>85%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；m/z=727/729(M+H)+。
實例112A(對映異構物2)：
產量：1170mg
Rt=3.33min；化學純度>99%；>90% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；m/z=727/729(M+H)+。
實例113A 5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2)
取11ml 4N氯化氫之二烷溶液加至1025mg(1.46mmol)5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例109A)中，混合物於室溫下攪拌2h。濾出沉澱固體，使用乙醚重覆洗滌後，於40℃下真空乾燥一夜。產生980mg(1.46mmol，約99%理論值)目標產物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01min；m/z=600/602(M+H)+。
類似實例113A，製備下列化合物：
實例117A 5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取980mg(1.46mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例113A)溶於20ml THF，添加0.81ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌1h。添加乙酸乙酯與水至反應溶液中，分相。有機相再使用乙酸乙酯萃取一次。合併之有機相使用水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾後，蒸發至乾。產生760mg(1.27mmol,87%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；m/z=600/602(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.28(t,3H),1.62-1.78(m,2H),1.80-2.01(m,2H),2.03-2.17(m,1H),2.70-2.92(m,6H),3.65-3.89(m,1H),4.28(q,2H),5.21(s,2H),6.94-7.15(m,3H),7.48(dd,1H),7.66(d,2H),7.71-7.79(m,1H),7.85(d,2H),7.94(d,1H),8.19(d,2H)。
類似實例117A，製備下列化合物：
類似實例35A與36A，製備下列化合物：
實例121A 5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取含375mg(0.63mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]-氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例117A)、272mg(0.94mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與99mg(0.94mmol)無水碳酸鈉之10ml無水乙腈懸浮液於槽溫110℃下攪拌一夜。再添加272mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與99mg碳酸鈉，混合物再次於回流下加熱一夜。再添加272mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與99mg碳酸鈉，混合物再於回流下加熱一夜。反應混合物冷卻後，添加乙酸乙酯與水，分離有機相，水相再使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與蒸發至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：石油醚/乙酸乙酯4：1→2：1)。產生324mg(0.42mmol,68%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.63min；m/z=762/764(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.26(t,3H),1.41-1.55(m,1H),1.55-1.69(m,1H),1.89-2.08(m,2H),2.57-2.83(m,10H),3.76(s,3H),4.02-4.12(m,1H),4.26(q,2H),5.02-5.12(m,2H),6.95(d,1H),7.03(d,2H),7.11(d,2H),7.41(d,1H),7.45-7.56(m,4H),7.72(d,2H),7.82(d,1H),7.92(d,1H),8.09(d,2H)。
類似實例121A，製備下列化合物：
實例123A 5-([2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取685mg(2.36mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與188mg(1.77mmol)無水碳酸鈉加至含740mg(1.18mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]-甲氧基}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例116A)之20ml無水乙腈溶液中，混合物於回流下加熱一夜。再添加342mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，混合物於回流下攪拌一夜。第二天再重覆此製程兩次。然後再添加342mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與188mg無水碳酸鈉，再於回流下攪拌混合物一夜。再添加342mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯至反應溶液中，混合物於回流下加熱一夜後，冷卻至室溫。反應過濾，濾餅使用乙腈洗滌，濾液濃縮至乾。殘質溶於乙酸乙酯，添加水。分離有機相，經硫酸鎂脫水，過濾，與蒸發至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1)。產生588mg(0.40mmol,63%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；m/z=789/791(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.38-1.51(m,1H),1.51-1.68(m,1H),1.87-2.05(m,2H),2.57-2.80(m,10H),3.81(s,3H),4.00-4.08(m,1H),4.26(q,2H),5.00-5.10(m,2H),6.92-6.98(m,1H), 7.01-7.15(m,4H),7.35-7.42(m,2H),7.53(d,1H),7.61(d,1H),7.74(d,2H),7.77-7.88(m,5H)。
類似實例123A，製備下列化合物：
實例125A 4-[(E/Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯
取79.75g(176.70mmol)(4-氟苯甲基)(三苯基)溴化鏻與29.59g(180.24mmol)4-甲醯基苯甲酸甲酯溶於250ml甲醇中，溶液冷卻至0℃，取10.98g(203.21mmol)甲醇鈉分少量添加。反應混合物隨後慢慢冷卻至室溫，並於此溫度下攪拌一夜。反應溶液隨後再次冷卻至0℃，再次分批添加4.77g(88.35mmol)甲醇鈉，回升至室溫後，混合物再次攪拌一夜。濾出沉澱固體，使用甲醇洗滌，於40℃烘箱中減壓乾燥一夜。產生21.08g(82.25mmol,46.5%理論值)目標化合物。取濾液蒸發至乾，所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1)。再產生23.75g(92.67mmol,52%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.80min；m/z=257(M+H)+(fraction 1)；Rt=2.82min；m/z=257(M+H)+(第2份)。
實例126A 4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲酸甲酯
取2g of 10%鈀/碳加至含44g(171.70mmol)4-[(E/Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯之500ml THF中，混合物於室溫與標準壓力氫蒙氣下攪拌一夜。隨後再添加1g 10%鈀/碳，混合物再次於室溫與標準壓力氫蒙氣下攪拌一夜。反應混合物隨後過濾，所得濾液濃縮至乾。產生35g(135.5mmol,79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.76min；m/z=259(M+H)+。
實例127A {4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯基}甲醇
於回流下，慢慢滴加含45ml 3.5M氫化鋰鋁之甲苯溶液至含35.4g(136.98mmol)4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲酸甲酯之500ml無水THF溶液中。添加完畢後，反應混合物於回流下攪拌一小時。反應混合物隨後冷卻至0℃，慢慢小心添加500ml冰冷卻之1M鹽酸。然後添加750ml乙酸乙酯，排除水相，有機相依序分別經1M鹽酸與飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相隨後經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生31.5g(136.7mmol,99.9%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；m/z=213(M+H-H2O)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：2.84(s,4H),4.44(d,2H),5.09(t,1H),7.08(t,2H),7.13-7.27(m,6H)。
實例128A 1-(氯甲基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯
於0℃下，慢慢滴加含14.96ml亞硫醯氯之100ml二氯甲烷溶液至含31.5g(136.7mmol){4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯基}甲醇之400ml二氯甲烷溶液中。添加完畢後，讓反應混合物回升至室溫，於此溫度下再攪拌2小時。反應混合物隨後再次冷卻至0℃，在激烈攪拌下小心慢慢添加200ml飽和碳酸 氫鈉水溶液。隨後，分少量添加碳酸氫鈉固體至溶液中，直到pH調至6為止。分相，有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生28.5g(114.5mmol,84%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：2.86(s,4H),4.72(s,2H),7.08(t,2H),7.19-7.28(m,4H),7.33(d,2H)。
實例129A 消旋性-5-[(第三丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取5.60g(12.71mmol)消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯、3.79g(15.25mmol)1-(氯甲基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯與2.64g(19.07mmol)碳酸鉀於200ml乙腈中加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1)。產生6.8g(10.42mmol,82%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=653(M+H)+。
實例130A與實例131A 5-[(第三丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取6.8g(10.42mmol)消旋性5-[(第三丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例129A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Chiracel OD-H,20μm,250mm x 30mm；移動相：二氧化碳/乙醇83：17(v/v)；流速：185ml/min；壓力：135巴；UV檢測：210nm；溫度：38℃]：
實例130A(對映異構物1)：
產量：3240mg
Rt=2.83min；化學純度>99.9%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；m/z=653(M+H)+。
實例131A(對映異構物2)：
產量：3180mg
Rt=4.12min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；m/z=653(M+H)+。
實例132A 5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2)
取12ml 4N氯化氫之二烷溶液加至3180mg(4.87mmol)5-[(第三丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例131A)中，混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物隨後濃縮至乾。產生3290mg目標產物，其未進一步分析其特徵即繼續反應。
類似實例132A，製備下列化合物：
實例134A 5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取3290mg(5.58mmol)5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例132A)溶於50ml THF中，添加3.11ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌一小時。然後添加乙酸乙酯與水至反應溶液中，分相。水相再次使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相再次使用水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾後，蒸發至乾。產生2150mg(3.89mmol,70%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；m/z=553(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.30(t,3H),1.60-1.74(m,2H),1.78-1.89(m,1H),1.89-2.06(m,2H),2.65-2.92(m,10H),3.76(br.s,1H),4.31(q,2H),5.04(s,2H),6.86(t,1H),6.99-7.11(m,3H),7.13-7.27(m,6H),7.31(d,2H),7.76(d,1H),7.85(d,1H)。
類似實例134A，製備下列化合物：
實例136A 5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取3118mg(10.75mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與570mg(5.37mmol)無水碳酸鈉加至含1980mg(3.58mmol)5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例134A)之30ml無水乙腈溶液中，混合物於回流下加熱一夜。再添加379mg4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，混合物再次於回流下攪拌一夜。隨後，再添加379mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯。混合物隨後再於回流下攪拌3天，最後冷卻至室溫。反應過濾，濾餅使用乙腈洗滌，取濾液濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1→2：1)。產生715mg(2.40mmol，含量97%,67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；m/z=715(M+H)+。
[α]D 20=+60.75°,c=0.40，甲醇。
類似實例136A，製備下列化合物：
實例138A 消旋性-5-[(第三丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)-苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取10g(21.81mmol)消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例106A)、5.98g(23.99mmol)1-(氯甲基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯與4.52g(32.71mmol)碳酸鉀於240ml乙腈中加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1)。產生14.11g(21.03mmol,96%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；m/z=671(M+H)+。
實例139A與實例140A 5-[(第三丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取14.11g(21.03mmol)消旋性5-[(第三丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例138A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250mm x 50mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：200ml/min；壓力：80巴；UV檢測：220nm；溫度：15℃]：
實例139A(對映異構物1)：
產量：5690mg
Rt=3.98min；化學純度>99.9%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；m/z=671(M+H)+。
實例140A(對映異構物2)：
產量：6080mg
Rt=6.41min；化學純度>99%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/乙醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；m/z=671(M+H)+。
實例141A 5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2)
取23ml 4N氯化氫之二烷溶液加至6080mg(9.06mmol)5-[(第三丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例140A)，混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物隨後濃縮至乾。產生6240mg目標產物，其未進一步分析特徵即繼續反應。
類似實例141A，製備下列化合物：
實例143A 5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取6240mg(10.28mmol)5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例141A)溶於103ml THF中，添加5.7ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌一小時。然後添加乙酸乙酯與水至反應溶液中，分相。水相再次使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相再使用水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，最後蒸發至乾。產生3600mg(6.31mmol,61%理論值)目標化合物，其未進一步分析特徵即繼續反應。
類似實例143A，製備下列化合物：
實例145A 5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取305mg(1.05mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與56mg(0.53mmol)無水碳酸鈉加至含200mg(0.35mmol)5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例143A)之3ml無水乙腈溶液中，混合物於微波裝置(Biotage Initiator)中，在140℃下攪拌4小時。反應溶液隨後冷卻，直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水9：1)。產生75mg(0.10mmol,29%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.58min；m/z=733(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：1.29(t,3H),1.40-1.53(m,1H),1.53-1.67(m,1H),1.87-2.06(m,2H),2.56-2.86(m,14H),3.83(s,3H),4.00-4.09(m,1H),4.29(q,2H),4.82-4.94(m,2H),6.91(d,1H),6.96-7.02(m,2H),7.03-7.26(m,10H),7.34-7.44(m,2H),7.80(d,2H)。
類似實例145A，製備下列化合物：
實例147A與實例69A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取25g(56.74mmol)the消旋性5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例10A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250mm x 50mm；移動相：二氧化碳/異丙醇85：15(v/v)；流速：400ml/min；壓力：80巴；UV檢測：220nm；溫度：37℃]：
實例147A(對映異構物1)：
產量：11.3g
Rt=5.98min；化學純度>99.9%；>99% ee
[管柱：Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異己烷/乙醇80：20(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
實例69A(對映異構物2)：
產量：11.9g
Rt=4.36min；化學純度>99%；>92% ee
[管柱：Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異己烷/ 乙醇80：20(v/v)；流速：1ml/min；UV檢測：220nm]。
實例148A與實例74A 5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1與2)
取15g(21.42mmol)消旋性5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)-聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例22A)利用超臨界液相層析法(SFC)，於對掌相上分離成對映異構物[管柱：Chiralpak OD-H,20μm,400mm x 50mm；移動相：二氧化碳/異丙醇70：30(v/v)；流速：400ml/min；壓力：80巴；UV檢測：220nm；溫度：37℃]：
實例148A(對映異構物1)：
產量：5830mg
Rt=2.83min；化學純度>99.9%；>99% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/異丙 醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
實例74A(對映異構物2)：
產量：6330mg
Rt=5.30min；化學純度>99%；>98% ee
[管柱：Chiralpak OD-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：二氧化碳/異丙 醇70：30(v/v)；流速：3ml/min；UV檢測：210nm]。
實例149A 4-{(E/Z)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯
取59.13g(94.36mmol)[4-(三氟甲基)苯甲基](三苯基)鏻化溴與15.80g(96.24mmol)4-甲醯基苯甲酸甲酯溶於160ml甲醇中，混合物冷卻至0℃，取5.86g(108.51mmol)甲醇鈉分少量添加。反應混合物隨後慢慢回升至室溫，並於此溫度下攪拌一夜。反應溶液隨後再次冷卻至0℃，再取2.55g(47.18mmol)甲醇鈉分批添加，混合物回溫至室溫後，再次攪拌一夜。反應混合物隨後濃縮至乾，殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1)。產生12.39g(40.45mmol,43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.87min；m/z=307(M+H)+。
實例150A 4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
取427mg 10%鈀/碳加至含12.3g(40.16mmol)4-{(E/Z)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯之150ml THF與150ml乙醇中，於室溫與標準壓力之氫蒙氣下攪拌混合物一夜。反應混合物隨後過濾，所得濾液濃縮至乾。產生11.52g(37.37mmol,93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.86min；m/z=309(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：2.93-3.05(m,4H),3.83(s,3H),7.38(d,2H),7.45(d,2H),7.63(d,2H),7.87(d,2H)。
實例151A (4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)甲醇
於室溫與氬蒙氣下，慢慢滴加12.3ml 1M氫化鋰鋁之THF溶液至含11.5g(37.30mmol)4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯之150ml無水THF溶液中。添加完畢後，反應混合物於室溫下再攪拌一小時。反應混合物隨後冷卻至0℃，慢慢小心添加150ml冰冷之1M鹽酸。然後添加約250ml乙酸乙酯，分離水相，有機相依序分別經1M鹽酸與飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相隨後經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生9.69g(34.57mmol,93%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.55min；m/z=263(M+H-H2O)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,δ/ppm)：2.85-2.93(m,2H),2.93-3.02(m,2H),4.45(d,2H),5.09(t,1H),7.19(q,4H),7.45(d,2H),7.62(d,2H)。
實例152A 1-(氯甲基)-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯
於0℃下，慢慢滴加含3.78ml亞硫醯氯之30ml二氯甲烷至含9.69g(34.57mmol)(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)甲醇之100ml二氯甲烷溶液中。 添加完畢後，反應混合物回升至室溫，於此溫度下攪拌2小時。反應混合 物隨後再次冷卻至0℃，於激烈攪拌下慢慢小心添加100ml飽和碳酸氫鈉水溶液至達到pH 6為止。然後分相，有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生8.64g(28.92mmol,84%理論值)標題化合物。
GC-MS(方法5)：Rt=5.96min；m/z=298/300(M+H)+。
實例153A 5-[(第三丁氧基羰基)(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}-乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取1g(2.27mmol)5-{(第三丁氧基羰基)[2-(2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例69A)、746mg(2.50mmol)1-(氯甲基)-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯與784mg(5.68mmol)碳酸鉀於25ml乙腈中加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯20：1→10：1)。產生1110mg(1.48mmol,65%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.66min；m/z=703(M+H)+。
實例154A 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2)
取12ml 4N氯化氫之二烷溶液加至1100mg(1.57mmol)5-[(第三丁氧基羰基)(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例153A)中，混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物隨後濃縮至乾。產生1045mg目標產物，其未進一步分析特徵即繼續反應。
實例155A 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取1045mg(1.55mmol)5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]-苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(對映異構物2，實例154A)溶於15ml THF中，添加0.65ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌一小時。然後添加乙酸乙酯與水至反應溶液，分相。水相再次經乙酸乙酯萃取。合併之有機相再次使用水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾後，濃縮至乾。 產生800mg(1.33mmol,86%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；m/z=603(M+H)+。
實例156A 5-[{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2)
取300mg(1.04mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與55mg(0.52mmol)無水碳酸鈉加至含208mg(0.35mmol)5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例155A)之3ml無水乙腈溶液中，混合物於微波裝置(Biotage Initiator)中，於140℃下攪拌4h。反應溶液隨後冷卻，直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水9：1)。產生102mg(0.13mmol,39%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；m/z=765(M+H)+。
實例157A 消旋性-5-[(第三丁氧基羰基)(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取2g(4.36mmol)消旋性-5-{(第三丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羥基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例106A)、1433mg(4.80mmol)1-(氯甲基)-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯與1507mg(10.90mmol)碳酸鉀於50ml乙腈中加熱至110℃，並於此溫度下攪拌一夜。冷卻後，反應混合物過濾，濾餅使用乙腈重覆洗滌，合併之濾液於旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得殘質經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯20：1→10：1)。產生2490mg(3.29mmol,95%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；m/z=721(M+H)+。
實例158A 消旋性-5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽
取5.2ml 4N氯化氫之二烷溶液加至500mg(0.69mmol)消旋性-5-[(第三丁氧基羰基)(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例157A)中，混合物於室溫下攪拌2h。反應混合物隨後濃縮至乾。產生479mg目標產物，其未進一步分析特徵即繼續反應。
實例159A 消旋性-5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取479mg(0.64mmol)消旋性-5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(實例158A)溶於4.7ml THF中，添加0.27ml三乙胺，混合物於室溫下攪拌一小時。然後添加乙酸乙酯與水至反應溶液中，分相。水相再次使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相再使用水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾後，濃縮至乾。產生383mg(0.62mmol,96%理論值)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.04min；m/z=621(M+H)+。
實例160A 消旋性-5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯
取533mg(1.84mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯與97mg(0.92mmol)無水碳酸鈉加至含380mg(0.61mmol)消旋性-5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)-苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例159A)之5ml無水乙腈溶液中，混合物於微波裝置(Biotage Initiator)中，於140℃下攪拌4h。反應溶液隨後冷卻，直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水9：1)。產生178mg(0.23mmol,37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；m/z=783(M+H)+。
操作實例： 實例1 (-)-5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物1)
取752mg(1.09mmol)(-)-5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1，實例35A)溶於9ml THF與4.6ml水中，添加137mg(3.27mmol)氫氧化鋰單水合物。反應於60℃下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除THF，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5，使用乙酸乙酯重覆萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生590mg(0.93mmol,86%理論值)標題化合物之黃色泡沫狀物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；m/z=634(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.10-1.71(m,7H),1.89-2.04(m,2H),2.05-2.17(m,2H),2.35-2.64(m,3H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.45(s,3H),2.65-2.88(m,4H),3.94-4.05(m,1H),5.08(q,2H),6.87(t,1H),6.99(d, 1H),7.13(d,1H),7.18(t,1H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.68(d,2H),7.85(d,1H),8.16(d,2H),11.31-12.96(br.s,2H)。
[α]D 20=-61.61°,c=0.455，甲醇。
實例2 (+)-5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取735mg(1.07mmol)(+)-5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例36A)溶於9ml THF與4,5ml水中，添加134mg(3.20mmol)氫氧化鋰單水合物。反應於60℃下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除THF，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5，使用乙酸乙酯重覆萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生617mg(0.97mmol,91%理論值)標題化合物之黃色泡沫狀物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；m/z=634(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.32-1.70(m,7H),1.89-2.03(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.39-2.64(m,3H，被DMSO訊號部份遮蔽)，2.46(s,3H),2.65-2.87(m,4H),3.95-4.03(m,1H),5.08(q,2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.13(d,1H),7.18(t,1H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.67(d,2H),7.85(d,1H),8.16(d,2H),11.30-12.97(br.s,2H)。
[α]D 20=+62.89°,c=0.380，甲醇。
類似實例1與2製備下列化合物：
實例12 消旋性-5-{(2-{2-[(4-第三丁基苯甲基)氧]苯基}乙基)[2-(4-羧基苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸
取35mg(0.05mmol)5-[(2-{2-[(4-第三丁基苯甲基)氧]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例43A)溶於1ml THF與1ml水中，添加7mg(0.16mmol)氫氧化鋰單水合物。反應於50℃下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除THF，殘留之混合物加水稀釋，混合物隨後使用1M鹽酸酸化，使用1：1乙酸乙酯與二氯甲烷混合物重覆萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。產生29mg(0.04mmol，含量91%,81%理論值)標題化合物之黃色固體。
LC-MS(方法4)：Rt=1.29min；m/z=607(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=0.77-0.90(m,0.5H),1.12-1.31(m,10H),1.42-1.87(m,2H),1.88-2.14(m,2H),2.22-2.34(m,0.5H),2.41-3.07(m,7H，被DMSO訊號部份遮蔽)，3.98-4.11(m,0.5H),4.84-5.13(m,2H),5.13-5.26(m,0.5H),6.79-6.89(m,0.5H),6.95-7.52(m,11H),7.55-7.62(m,0.5H),7.74-7.88(m,2H),7.90-8.00(m,1H),8.54-8.68(m,0.5H),10.39-10.58(m,0.5H),11.69-14.09(br.s，約1H)。
實例13 5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物1)
取259mg(0.39mmol)5-{(5-乙氧基-5-側氧基戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1，實例50A)溶於4ml二烷中，添加2ml 2M氫氧化鉀水溶液，混合物於室溫下攪拌一夜。反應完成後，反應混合物使用0.75ml乙酸與1N鹽酸稍微酸化後，濃縮至乾。所得殘質經製備性HPLC純化。產生183mg(0.30mmol,77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.02min；m/z=607(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.30-1.68(m,6H),1.89-2.04(m,2H),2.08-2.18(m,2H),2.39-2.47(m,2H),2.47-2.58(m,1H,obscured by DMSO signal),2.58-2.84(m,5H),2.86(s,4H),3.92-4.01(m,1H),4.82-4.97(m,2H),6.84(t,1H),6.97(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.21(m,6H),7.21-7.30(m,4H),7.66(d,1H),7.83(d,1H),11.20-13.00(br.s，約2H)。
類似實例13製備下列化合物：
實例19 5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)-乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物1)
取68mg(0.09mmol)5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物1，實例63A)溶於4ml THF與2ml水中，添加12mg(0.27mmol)氫氧化鋰單水合物。反應於60℃下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除THF，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5，使用乙酸乙酯重覆萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。 產生33mg(0.04mmol,48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；m/z=702/704(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.41-1.55(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.89-2.08(m,2H),2.59-2.87(m,10H),4.01-4.14(m,1H),5.01-5.15(m,2H),6.86(t,1H),7.01(d,1H),7.06(d,1H),7.14(d,2H),7.20(t,1H),7.42-7.57(m,5H),7.76(d,2H),7.83(d,1H),7.93(d,1H),8.11(d,2H),12.03-13.45(br.s，約2H)。
實例20 5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)-乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取45mg(0.06mmol)5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例64A)溶於4ml THF與2ml水中，添加8mg(0.18mmol)氫氧化鋰單水合物。反應於60℃下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除THF，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5，使用乙酸乙酯重覆萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾，與濃縮至乾。 產生13mg(0.02mmol,32%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；m/z=702/704(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.40-1.55(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.88-2.08(m,2H),2.58-2.87(m,10H),4.02-4.13(m,1H),5.01-5.15(m,2H),6.86(t,1H),7.02(d,1H),7.06(d,1H),7.14(d,2H),7.20(t,1H),7.42-7.57(m,5H),7.76(d,2H),7.84(d,1H),7.93(d,1H),8.11(d,2H),11.69-13.84(br.s，約2H)。
類似實例20製備下列化合物：
實例23 5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)-乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取42g(54.46mmol)5-([2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例92A)溶於429ml二烷中，添加163ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物使用約750ml水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌(共約250ml水)。固體隨後溶於750ml水中，於室溫下攪拌一夜。再次抽吸過濾後，固體再使用水洗滌，然後使用五氧化磷乾燥劑真空乾燥一夜。隨後排除乾燥劑，固體再於40℃下乾燥24h。依此方式得到35g(48mmol,88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.39min；m/z=729/731(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.37-1.68(m,2H),1.85-2.06(m,2H),2.59-2.83(m,10H),3.98-4.10(m,1H),4.99-5.15(m,2H),6.87(t,1H),7.05(d,2H),7.12(d,2H),7.23(t,1H),7.38-7.48(m,2H),7.54(d,1H),7.62(d,1H),7.71-7.91(m,7H),11.60-13.85(br.s，約2H)。
[α]D 20=+61.75°,c=0.420，甲醇。
類似實例20與實例23製備下列化合物：
實例38 5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取3.64g(5.22mmol)5-({2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苯甲基]氧}苯基)乙基]胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例97A)溶於40ml二烷與20ml水中，添加658mg(15.67mmol)氫氧化鋰單水合物，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌。固體隨後溶於水中，於室溫下攪拌。再抽吸過濾一次，固體再次使用水洗滌後，於40℃下真空乾燥一夜。產生3.24g(4.95mmol,95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；m/z=655(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.38-1.53(m,1H),1.54-1.68(m,1H),1.89-2.08(m,2H),2.57-2.87(m,14H),4.01-4.10(m,1H),4.90(q,2H),6.83(t,1H),6.93-7.06(m,2H),7.09-7.30(m,12H),7.39-7.50(m,2H),7.80(d,2H),12.03-13.45(br.s，約2H)。
[α]D 20=+64.36°,c=0.380，甲醇。
實例39 5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取5.4g(7.08mmol)5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并唑-2-基)苯甲基]氧}-5-氟苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例121A)溶於50ml二烷中，添加21ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌後，風乾一夜。產生4.8g(6.66mmol,94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；m/z=720/722(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.40-1.72(m,2H),1.88-2.11(m,2H),2.59-2.84(m,10H),4.02-4.13(m,1H),5.00-5.14(m,2H),6.96(d,1H),7.02(d,2H),7.13(d,2H),7.41-7.57(m,5H),7.75(d,2H),7.83(d,1H),7.93(d,1H),8.11(d,2H),12.05-13.41(br.s，約2H)。
[α]D 20=+58.77°,c=0.405,DMSO。
實例40 5-([2-(4-羧基苯基)乙基]{2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}-胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取1.76g(2.46mmol)5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例136A)溶於50ml二烷，添加7.4ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物於室溫下攪拌一夜。再量取添加0.2ml 1M氫氧化鈉水溶液，混合物於室溫下攪拌2小時。反應完成後，於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌後，於40℃烘箱中減壓乾燥3天。產生673mg(2.31mmol,94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；m/z=673(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.39-1.53(m,1H),1.54-1.70(m,1H),1.87-2.07(m,2H),2.57-2.89(m,14H),3.98-4.11(m,1H),4.90(q,2H),6.84(t,1H),6.96-7.28(m,13H),7.38-7.50(m,2H),7.79(d,2H),11.79-13.60(br.s，約2H)。
[α]D 20=+85.73°,c=0.285,DMSO。
類似實例40製備下列化合物：
實例43 5-([2-(4-羧基苯基)乙基]{2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]-乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取75mg(0.10mmol)5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲基}氧)苯基]-乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例145A)溶於2ml二烷中，添加0.3ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物於室溫下攪拌一夜。反應完成後。於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌後，於40℃烘箱中減壓乾燥3天。產生58mg(0.08mmol,78%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；m/z=691(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.41-1.53(m,1H),1.54-1.69(m,1H),1.88-2.07(m,2H),2.58-2.88(m,14H),3.99-4.10(m,1H),4.88(q,2H),6.92(d,1H),6.99(d,2H),7.03-7.27(m,10H),7.41(s,2H),7.79(d,2H),12.25-13.34(br.s，約2H)。
[α]D 20=+77.21°,c=0.335,DMSO。
實例44 5-{[2-(4-羧基苯基)乙基](2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸(對映異構物2)
取98mg(0.13mmol)5-[{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(對映異構物2，實例156A)溶於2.5ml二烷中，添加0.4ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。反應完成後。於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌後，於40℃烘箱中減壓乾燥3天。產生71mg(73%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；m/z=723(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.40-1.43(m,1H),1.54-1.69(m,1H),1.88-2.09(m,2H),2.57-2.99(m,14H),3.97-4.11(m,1H),4.90(q,2H),6.83(t,1H),7.00(dd,2H),7.09-7.27(m,7H),7.37-7.52(m,4H),7.61(d,2H),7.80(d,2H),11.77-13.56(br.s，約2H)。
實例45 消旋性-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基](2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-苯甲基)氧]苯基}乙基)胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸
取173mg(0.22mmol)消旋性-5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲基)氧]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}胺基]-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸乙酯(實例160A)溶於4ml二烷中，添加0.7ml 1N氫氧化鈉水溶液，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。反應完成後。於旋轉蒸發器上排除二烷，殘留之混合物加水稀釋。混合物隨後使用乙酸酸化至pH 4-5。 抽吸濾出沉澱固體，使用水重覆洗滌後，於40℃烘箱中減壓乾燥3天。產生134mg(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；m/z=741(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=1.37-1.70(m,2H),1.85-2.09(m,2H),2.57-2.98(m,14H),3.96-4.15(m,1H),4.80-4.99(m,2H),6.85-7.05(m,3H),7.16(br.s,6H),7.42(br.s,4H),7.61(d,2H),7.79(d,2H)。
B.藥理活性分析法 下列分析法出示根據本發明化合物藥理效應： B-1. 於活體外刺激重組可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(sGC)
依下列參考文獻說明之方法，採用含或不含硝普鈉(sodium nitroprusside)，及含或不含依賴血紅素之sGC抑制劑1H-1,2,4-二唑并[4,3a]喹啉-1-酮(ODQ)之根據本發明化合物探討重組可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(sGC)之刺激作用：M.Hoenicka,E.M.Becker,H.Apeler,T.Sirichoke,H.Schroeder,R.Gerzer與J.-P.Stasch之"桿狀病毒/Sf9系統中所表現之純化可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶：以YC-1、氧化氮與二氧化碳刺激(Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：Stimulation by YC-1,nitric oxide,and carbon oxide)",J. Mol.Med.77(1999),14-23。添加Tween 20至樣本緩衝液(終濃度0.5%)中，可得到無血紅素之鳥嘌呤核苷酸環化酶。
試驗物質對sGC之活化作用係以基礎活性之x倍刺激作用表示。實例2之結果示於表1A，實例23之結果示於表1B，及實例39之結果示於表1C：
[DEA/NO=2-(N,N-二乙基胺基)二氮烯(diazenolate)2-氧化物；ODQ=1H-1,2,4-二唑并-[4,3a]喹啉-1-酮]。
由表1A、1B與1C可見，含血紅素酵素與無血紅素酵素二者均具有刺激作用。此外，實例2，實例23或實例39與2-(N,N-二乙基胺基)二氮烯2-氧化物(DEA/NO)(一種NO供體)之組合則未展現協同效應，亦即DEA/NO之效應如所預期並未受到sGC活化劑經由依賴血紅素機轉之作用而強化。此外，根據本發明sGC活化劑之效應並未被1H-1,2,4-二唑并[4,3a]喹啉-1-酮(ODQ)(係可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶之依賴血紅素抑制劑)阻斷，反而會提高。因此表1A、1B與1C中之結果證實根據本發明化合物具有作為可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶活化劑之作用機轉。
B-2. 對重組鳥嘌呤核苷酸環化酶報導體細胞株之作用
依F.Wunder等人，Anal.Biochem.339,104-112(2005)之說明，在重組鳥嘌呤核苷酸環化酶報導體細胞株上測定根據本發明化合物之細胞作用。
根據本發明化合物之代表性結果示於表2：
B-3. 活體外之血管舒張效力
在兔子靜脈內注射戊硫代巴比妥鈉(約50mg/kg)麻醉及安樂死，並放血。取出隱動脈，切成寬度3mm之環狀。該等環分開置於一對由厚度0.3mm特製絲線(Remanium®)製造之開放末端之三角鉤上。每個環在初始張力下分置於經過含有二氧化碳的氧氣(carbogen)通氣之37℃克氏-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液之5ml器官浴中，其組成如下：NaCl 119mM；KCl 4.8mM；CaCl2 x 2 H2O 1mM；MgSO4 x 7 H2O 1.4mM；KH2PO4 1.2mM； NaHCO3 25mM；葡萄糖10mM；牛血清白蛋白0.001%。採用Statham UC2裝置測定收縮力，使用A/D傳導器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)放大及數據化，並於連線記錄器上平行記錄。添加去氧腎上腺素誘發收縮。
經過數次(通常4次)對照週期後，添加待試驗之物質，逐次提高劑量，由在試驗物質影響下所達成之收縮程度與前一次試驗之收縮程度比較。由此計算使收縮程度下降至對照組之50%時所需之濃度(IC50)。標準施加體積為5μl。槽浴溶液中之DMSO比例相當於0.1%。
根據本發明化合物之代表性數據示於表3：
B-4. 活體外與活體內之支氣管擴張效應 B-4.1 活體外支氣管舒張效應
自大鼠、小鼠或天竺鼠取出支氣管環(2-3個節段)，分別置於一對由直徑0.3mm特製絲線(Remanium®)製造之開放末端之三角鉤上。每個環在預先施加張力下分置於5ml含有經過含二氧化碳的氧氣通氣之37℃溫度之緩衝液(例如：克氏-漢氏溶液)之器官浴中。支氣管環先經過甲基膽鹼 (methacholine)(1μM)預先收縮，以檢測在添加逐漸提高濃度(10-9至10-6M)之各試驗物質下之支氣管舒張作用。其結果係以相對於甲基膽鹼預先收縮程度之舒張百分比表示。
B-4.2 於氣喘模式中檢測對支氣管收縮效應之動物實驗
在激發試驗之前，所有動物(大鼠、小鼠)均經由胃管接受胃內投藥或吸入投藥處理。此時，處理組接受試驗物質，對照組動物對應地接受媒劑溶液。經過等待期後，麻醉動物並插管。一旦插入食道管且呼吸達到平穩狀態時，先測量肺部功能後，再進行激發。測量參數特別為肺阻力(RL)與動態順應性(Cdyn)，及潮氣容積(VT)與呼吸頻率(f)。數據存檔與統計分析係採用特別為肺功能試驗所開發之計算軟體進行(Notocord HEM)。
然後讓試驗動物侷限於吸入甲基膽鹼(MCh)氣霧劑(非專一性誘發氣喘型支氣管收縮之模式)。在處理期間及處理之後3分鐘持續記錄肺功能參數。控制所吸入空氣中之MCh濃度與劑量，並使用所開發之反饋劑量控制系統追蹤(經由測定氣霧劑濃度與每分鐘通氣量)。當達到目標劑量時即停止試驗。由所增加之阻力與偽處理之陽性對照組比較，測定試驗物質之抑制效應。
過敏性氣喘模式試驗：
除了陰性對照組以外，所有動物均接受過敏原卵蛋白與輔劑(鋁(alum))進行全身性敏化。而陰性對照組則接受生理食鹽水(NaCl)。所有組別隨後接受卵蛋白激發。本試驗採用6個處理組(2種試驗物質各採用3種劑量)；此外，有一個經腹膜內使用地塞美松(dexamethasone)處理之參考組、一個接受偽處理及偽攻毒陰性對照組、與一個接受偽處理及卵蛋白激發陽性對照組。敏化、處理與攻毒程序：於第0、14與21天，所有動物均經腹膜內接受卵蛋白與輔劑敏化，陰性對照組接受NaCl處理。於第28與29天，動物經氣管內接受投與卵蛋白溶液。經胃內或吸入投與試驗物質1小時後，分別經氣管內投與過敏原進行攻毒。參考組係先經腹膜內接受地塞美松處理18小 時與1小時後，分別經氣管內投與過敏原進行激發。陽性與陰性對照組則對應地使用媒劑處理。
呼吸道過度反應與發炎反應：
先檢測動物對非特異性刺激之呼吸道過度反應。因此在卵蛋白攻毒後約24小時，以逐漸提高吸入性甲基膽鹼之激發方式進行過度反應試驗。
麻醉動物並經口氣管內插管。先採用身體-體積描記器測量肺部功能(包括參數如：潮氣容積、呼吸頻率、動態順應性與肺阻力)後，再進行激發。一旦取得測定數，則為每隻動物畫出劑量/活性曲線，評估陽性對照組相對於陰性對照組之過度反應性或其在處理組中之抑制性。
動物經過無痛安樂死後，取得血樣，灌洗肺部(BAL)。使用灌洗液測定總細胞數及血球分類計數，包括BAL中之嗜伊紅白血球數。其餘BAL液先冷凍。若需要時，以後再測定其他參數(例如：細胞素)。保存肺部組織，視需要供組織病理學檢測。
B-5. 依據蘭道夫(Langendorff)法單離灌流之心臟
取體重200-250g之雄性威斯塔大鼠(Wistar rats)(品系HsdCpb：WU)接受Narcoren®(100mg/kg)麻醉。打開胸腔，露出心臟，切下，將導管置入大動脈中，連接蘭道夫裝置(Langendorff apparatus)。使用克氏-漢氏緩衝液(使用95% O2與5% CO2通氣，pH 7.4，35℃；組成(mmol/l)：NaCl 118；KCl 3；NaHCO3 22；KH2PO4 1.2；MgSO4 1.2；CaCl2 1.8；葡萄糖10；丙酮酸鈉2)，以逆行方式，依9ml/min之恆定速度灌流心臟。測定心臟收縮力時，由一個塑膠薄膜製造之氣球連接至PE管並充水，經由左心耳開口進入左心室。氣球連接壓力傳感器。利用氣球體積調整心舒末期壓力至5-10mmHg。利用第二個壓力傳感器之助檢測灌流壓力。利用橋式放大器傳送數據至電腦並註冊。
經過40分鐘平衡時間後，添加所需試驗物質至終濃度為10-7mol/l灌流溶液20分鐘，冠狀動脈舒張之症狀將導致灌流壓力下降。然後在沒有試驗物質下再灌流心臟120分鐘(洗清期)。為了測定灌流壓力下降之可逆性(洗清值)，依據試驗物質所造成灌流壓力之最大下降程度取得60分鐘洗清期後之灌流壓力值，並以百分比表示。依此方式得到之洗清值即作為試驗物質在作用位點之滯留時間之測定值。
B-6. 麻醉豬仔之血液動力學
採用兩種性別之健康科廷根迷你豬(Göttingen Minipigs®)Ellegaard(丹麥Ellegaard)，體重2-6kg。經肌內投與約25mg/kg氯胺酮(ketamine)與約10mg/kg阿扎哌隆(azaperone)鎮定豬仔。經靜脈內投與約2mg/kg氯胺酮與約0.3mg/kg咪達唑侖(midazolam)開始麻醉。利用靜脈內投與約7.5-30mg/kg/h氯胺酮與約1-4mg/kg/h咪達唑侖(輸注速率1-4ml/kg/h)與約150μg/kg/h哌庫溴銨(pancuronium bromide)(例如：Pancuronium-Actavis)維持麻醉。插管後，動物利用呼吸器，在恆定呼吸體積(10-12ml/kg，35次呼吸/分鐘；Avea®,Viasys Healthcare,USA，或Engström Carestation,GE Healthcare,Freiburg，德國)下呼吸，以達到末端吐氣CO2濃度約5%。呼吸室內空氣(富含約40%氧氣(正常含氧量))。測定血液動力學參數，如：肺動脈壓(PAP)、血壓(BP)與心跳速率(HR)時，將導管插入頸動脈，供測定血壓，將Swan-Ganz®導管在血流引導下經由頸靜脈進入肺動脈。記錄血液動力學訊號，並利用壓力傳感器(Combitransducer,B.Braun,Melsungen，德國)/放大器及以Ponemah®作為資料擷取軟體進行評估。
儀器置入動物體內後，開始連續輸注血栓素A2類似物，以增加肺動脈壓。輸注約0.3-0.75μg/kg/min之溶於生理食鹽水中之9,11-二去氧-9α,11α-環氧亞甲基前列腺素F2α(U-44069；Sigma，目錄編號D0400，或Cayman Chemical Company，目錄編號16440)，使平均肺動脈壓上升至超過25mmHg。開始輸注30分鐘後，達到平頂期，開始進行實驗。
經靜脈內輸注或經吸入投與試驗物質。採用下列製程製備供吸入之溶液：針對體重4kg之動物製備母液(300μg/kg)時，稱取1.2mg試驗化合物，溶於總體積3ml(1% DMSO，99% 0.2%強度檸檬酸溶液，以1N氫氧化鈉水溶液調至pH 8)。然後使用已先使用氫氧化鈉水溶液調至pH 8之0.2%強度檸檬酸稀釋至該濃度。各試驗中，每隻4kg體重之動物使用3ml試驗化合物溶液，利用Aeroneb® Pro霧化器，在呼吸迴路之吸入臂中氣霧化。從霧化開始之平均霧化時間為約7分鐘。
B-7. sGC活化劑於PAH動物模式中之吸入式投藥
採用麻醉之科廷根迷你豬、麻醉之大鼠及有意識但連接遙測儀器之狗進行實驗。例如：藉由輸注血栓素A2類似物、急性缺氧處理或連續數週缺氧處理與/或投與野百合鹼誘發急性肺高血壓。試驗物質使用Nebutec®或Aeroneb® Pro霧化系統霧化，利用粉末與/或溶液施藥器進行實驗性氣管內投藥(Liquid MicroSprayer®、Dry Powder InsufflatorTM、MicroSprayer®，Penn-Century Inc.,Wyndmoor,PA,USA)或待固體霧化後嵌入呼吸器之吸氣臂內後投藥。所使用之物質呈固體或溶液端賴分子結構決定。記錄血液動力學訊號，利用壓力傳感器/放大器(Combitransducer B.Braun,Melsungen,德國或CardioMEMS Inc.,Atlanta,GA,USA)及以Ponemah®或CardioMems®作為資料擷取軟體進行評估。經過長期實驗(例如：野百合鹼大鼠)後，亦可能進行組織分析。
B-8.對有意識之大鼠之血壓與心跳速率之無線遙測法
採用美國Data Sciences International DSI之遙測系統商品，如下說明來測定有意識之大鼠。該系統包括3個主要組件：(1)可植入式發射器 (Physiotel®遙測發射器)，(2)接收器(Physiotel®接收器)，其利用多路轉接器(DSI Data Exchange Matrix)連接到(3)資料擷取電腦。該遙測系統可以為有意識的動物，在其一般習性下連續記錄血壓、心跳速率與身體活動。
本試驗法係採用體重>200g之雌性成年威斯塔大鼠進行。植入發射器後，實驗動物單獨置於第3型Makrolon飼養籠內。可以自由取用標準飼料與飲水。實驗室之白天/夜晚循環改為室內照光時間為6.00am與7.00pm。
發射器之植入
所使用之遙測發射器(TA11 PA-C40,DSI)係在實驗動物接受第一次實驗前至少14天，在無菌條件下，利用外科手術植入。依此方式植入儀器之動物可在傷口癒合後且植入物穩定後重覆利用。
進行植入時，讓禁食之動物接受戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal®，Sanofi，50mg/kg經腹膜內)麻醉，在其腹部剔毛及大面積消毒。沿著白線打開腹腔，將填充液體之系統測量導管插入顱內下行大動脈分枝的上方並使用組織黏膠(VetBonDTM,3M)固定。發射器盒固定在腹膜內腹部壁肌肉上，並逐層縫合傷口。在手術後投與抗生素(Oxytetracyclin® 10%，皮下60mg/kg，0.06ml/100g體重，德國Beta-Pharma GmbH)與止痛劑(Rimadyl®，皮下4mg/kg，德國Pfizer)，以預防感染。
物質與溶液
除非另有說明，否則試驗物質係利用胃管經口投與各組動物(n=6)。依據投藥體積為5ml/kg體重，將試驗物質溶於合適溶劑混合物或懸浮於0.5%纖基乙酸鈉(tylose)中。以溶劑處理組動物作為對照組。
實驗法
遙測單位之組態係用於24隻動物。每個實驗均以實驗編號記錄。
每一隻生活在系統中接受儀器測量之大鼠均分別配置一個接收天線(1010 Receiver,DSI)。植入之發射器可利用內建之磁性開關從外部啟動，實驗開始時即啟動發射器。利用連線之數據接收系統(DataquestTM A.R.T.，用於WINDOWS，DSI)檢測發出之訊號，並進行適當處理。數據分別儲存在為此目的而開啟並以實驗編號命名之檔案。
標準程序中，分別測定下列各項10秒鐘：(1)收縮血壓(SBP)，(2)舒張血壓(DBP)，(3)平均動脈壓(MAP)，(4)心跳速率(HR)與(5)活動力(ACT)。
在電腦控制下，每間隔5分鐘重覆測定取得數據。所得之原始數據為絕對值，並經過同時測量之大氣壓圖校正(環境大氣壓參考監視器(Ambient Pressure Reference Monitor)；APR-1)並分別儲存。進一步之詳細技術資料則來自製造商公司(DSI)之研究文獻。
除非另有說明，否則於實驗當天9.00 am投與試驗物質。投藥後，測定24小時期間之上述所說明之參數。
評估法
實驗結束後，所取得之個別數據利用分析軟體(DataquestTM A.R.T. 4.1 Analysis)分類。以投與物質前2小時之數值作為空白值，因此所選擇之數據組涵括在實驗當天7.00 am至隔日9.00 am之數據。
在一段可調整期間藉由測定平均值(15-分鐘平均值)來修正數據，並以文字檔(text file)儲存在記憶體中。取依此方式預先分揀且壓縮之測量數據轉成Excel檔，並製成表格。實驗每一天所得之數據均以實驗編號命名之專用檔案格式儲存。結果與試驗過程係依編號順序存檔。
文獻
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Müssig, G. Ertl and B. Lemmer,Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2), 350-358 (2000).
B-9. 物質之脫飽和可能性試驗(換氣/灌流配合錯誤)
採用兩種性別之健康科廷根迷你豬(Göttingen Minipigs®)Ellegaard(丹麥Ellegaard)，體重4-5kg。經肌內投與約25mg/kg氯胺酮與約10mg/kg阿扎哌隆鎮定豬仔。經靜脈內投與約2mg/kg氯胺酮與約0.3mg/kg咪達唑侖開始麻醉。利用靜脈內投與約7.5-30mg/kg/h氯胺酮與約1-4mg/kg/h咪達唑侖(輸注速率1-4ml/kg/h)與約150μg/kg/h哌庫溴銨(例如：Pancuronium-Actavis)維持麻醉。插管後，動物利用呼吸器，在恆定呼吸體積(50-60ml，35次呼吸/分鐘；Avea®,Viasys Healthcare,USA，或Engström Carestation,GE Healthcare,Freiburg，德國)下呼吸，以達到末端吐氣CO2濃度約5%。呼吸室內空氣(富含約40%氧氣(正常含氧量))，並調整至吐氣末正壓達水柱5cm。測定血液動力學參數，如：肺動脈壓(PAP)、血壓(BP)與心跳速率(HR)時，將導管插入頸動脈，供測定血壓，將Swan-Ganz®導管在血流引導下經由頸靜脈進入肺動脈。記錄血液動力學訊號，並利用壓力傳感器(Combitransducer,B.Braun,Melsungen，德國)/放大器及以Ponemah®作為資料擷取軟體進行評估。
取4支血氧飽和度分析導管(French oximetry catheter)(Edwards Lifesciences,Irvine,CA,USA)置入左股動脈中，並連接Vigilance監視器(Edwards Lifesciences,Irvine,CA,USA)，供測定動脈氧飽和度(SaO2)。
連續測定所有血液動力學參數；評估時，取最後1分鐘(若測定極端數值，例如：PAP最大增加量)與/或最後3分鐘(針對基礎狀條件)之穩定間隔之平均值。每次開始進行單側支氣管閉鎖循環後，測定血液氣體含量(Stat Profile pHOx plus L；Nova Biomedical,Waltham,MA,USA)3分鐘。將氣管 導管深入右主支氣管中，並藉由氣球膨脹阻斷左肺換氣，即可達到右肺單側呼吸。由聽診確認導管位置。每隻動物均進行數次10分鐘循環之單側呼吸，每次穿插30分鐘之雙側呼吸。採用第一個循環作為對照循環，以確認循環之再現性。以溶劑(媒劑)與溶於其中之試驗物質經過靜脈內與/或吸入投藥後，由下列主要參數測定其效應：血壓(BP)、肺壓力(PAP)與動脈氧飽和度(SaO2)。採用此動物模式來判別會造成PAP或缺氧所誘發增加之PAP相當大幅下降(所需效應)但不會因肺部非換氣區域中之肺動脈舒張而提高氧氣脫飽和度(不要之效應)之物質。
文獻：
E.M. Becker et al., "V/Q mismatch" bei sekundärer pulmonaler Hypertonie - Riociguat im Vergleich, Pneumologie 65 (Suppl. 2), S122-S123(2011).
C. 醫藥組合物之操作實例
本發明化合物可如下方式轉換成醫藥調配物：
錠劑： 組成：
100mg根據本發明化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(來自德國Ludwigshafen市BASF)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：
取含根據本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用5%強度PVP之水溶液(m/m)製成顆粒。顆粒乾燥後，與硬脂酸鎂混合5分鐘。採用傳統壓錠機(錠劑格式參見上文說明)壓縮此混合物。壓錠用之建議值為15 kN之壓縮力。
經口投藥之懸浮液： 組成：
1000mg根據本發明化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel®(來自美國賓州FMC之黃原膠)與99g水。
10ml口服懸浮液相當於單劑100mg根據本發明化合物。
製法：
取Rhodigel懸浮於乙醇中，添加根據本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。攪拌混合物約6h，直到Rhodigel完全膨脹為止。
經口投藥之溶液： 組成：
500mg根據本發明化合物、2.5g聚山梨酸酯與97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當於單劑100mg根據本發明化合物。
製法：
取根據本發明化合物攪拌懸浮於含聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌直到根據本發明化合物完全溶解為止。
i.v.溶液：
取根據本發明化合物於生理上可接受之溶劑(例如：等滲性生理食鹽水、5%葡萄糖溶液及/或30%PEG 400溶液)中溶解至低於飽和溶解度之濃度。溶液經過無菌過濾，並用於填充無菌且無熱原之注射容器中。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A代表如下式基團 其中* 代表與其餘分子之各附接點，L3 代表一個鍵結、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH=CH-，R3C代表選自下列所組成群中之取代基：氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，及 R3D代表氫或選自下列所組成群中之取代基：氫、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，及其鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A代表如下式基團 其中* 代表與其餘分子之各附接點，L3 代表一個鍵結、-CH2-CH2-或-CH=CH-，R3C 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，及R3D 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽類。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1 代表氫或氟， L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A代表如下式基團 其中* 代表與其餘分子之各附接點，L3 代表一個鍵結、-CH2-CH2-或-CH=CH-，R3C 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，及R3D 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，及其鹽類。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1 代表氫或氟，L1 代表乙烷-1,2-二基或1,4-伸苯基，及A代表如下式基團或 其中* 代表與其餘分子之各附接點，L3 代表一個鍵結或-CH2-CH2-，R3C 代表氯，及R3D 代表氫、氟或三氟甲基，及其鹽類。
  5. 一種具下式之5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}-苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸 及其鹽。
  6. 一種具下式之5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]胺基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸 及其鹽。
  7. 一種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物 其中R1與L1如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義及T1與T2相同或相異，且代表(C1-C4)-烷基，於鹼之存在下與式(III)化合物反應 其中A如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義及 X1 代表脫離基，或[B]由式(IV)化合物 其中R1與A如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義及T2 代表(C1-C4)-烷基，於鹼之存在下與式(V)化合物反應 其中L1如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義，T1 代表(C1-C4)-烷基，及X2 代表脫離基，且所得各式(VI)化合物 其中R1、A、L1、T1與T2如上述定義，再經過酯基團-C(O)OT1與-C(O)OT2水解，轉化成相應式(I)二羧酸， 依此方式得到之式(I)化合物可視需要分離成其對映異構物與/或非對映異構物與/或可視需要使用適當(i)溶劑與/或(ii)鹼或酸類轉化成其鹽類。
  8. 根據申請專利範圍第7項所定義之製備式(I)化合物之方法，其中脫離基X1及X2彼此獨立選自包含氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根之群組。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項所定義之化合物，其係供治療與/或預防疾病。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項所定義之化合物，其係用於治療與/或預防原發性與續發性肺高血壓、心臟衰竭、心絞痛、高血壓、血栓性栓塞性病變、絕血、血管病變、微循環受損、腎功能不足、纖維化病變與動脈粥樣硬化。
  11. 一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物的用途，供製備治療與/或預防原發性與續發性肺高血壓、心臟衰竭、心絞痛、高血壓、血栓性栓塞性病變、絕血、血管病變、微循環受損、腎功能不足、纖維化病變與動脈粥樣硬化的藥物。
  12. 一種醫藥品，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，與一或多種惰性無毒之醫藥用合適輔劑組合。
  13. 一種醫藥品，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，與一或多種選自下列所組成群中之其他活性化合物組合：有機硝酸鹽、NO供體、PDE 5抑制劑、前列環素類似物、IP受體促效劑、內皮肽受體拮抗劑、鳥嘌呤核苷酸環化酶刺激劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗阻塞劑、消炎與/或免疫抑制劑、抗血栓劑、降血壓劑與改變脂質代謝製劑。
  14. 根據申請專利範圍第12或13項之醫藥，其係供治療與/或預防原發性與續發性肺高血壓、心臟衰竭、心絞痛、高血壓、血栓性栓塞性病變、絕血、血管病變、微循環受損、腎功能不足、纖維化病變與動脈粥樣硬化。
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